JPH07626B2 - 置換トリアジン化合物 - Google Patents
置換トリアジン化合物Info
- Publication number
- JPH07626B2 JPH07626B2 JP63017512A JP1751288A JPH07626B2 JP H07626 B2 JPH07626 B2 JP H07626B2 JP 63017512 A JP63017512 A JP 63017512A JP 1751288 A JP1751288 A JP 1751288A JP H07626 B2 JPH07626 B2 JP H07626B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- triazin
- definition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な多置換３−フエニル−7H−チアゾロ〔3,
2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン、該化合物の製
法および医薬特にリウマチ性疾患に対する活性化合物と
してのその使用に関するものである。更に、本発明はま
た、前記化合物の製造において形成される中間体に関す
るものである。
2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン、該化合物の製
法および医薬特にリウマチ性疾患に対する活性化合物と
してのその使用に関するものである。更に、本発明はま
た、前記化合物の製造において形成される中間体に関す
るものである。
これまでリウマチ治療に好適に使用された非−ステロイ
ド性消炎剤は殆んどもつぱら、炎症および苦痛−促進プ
ロスタグランジンへのアラキドン酸の内因性分解を阻止
する比較的強力なシクロオキシゲナーゼ阻止剤である。
しかしながら、特に通常長期間の治療が必要な場合にし
ばしば治療を中止させる原因となる胃腸病状、腎機能障
害およびアレルギー性反応（例えば皮膚アレルギーおよ
び喘息発作）のような多くの重大な副作用は、シクロオ
キシゲナーゼ活性の過度な阻止と原因的に関係がある。
〔例えば、K.Brune「Eur.J.Rheumatol.Inflam.」５巻33
5〜349頁（1982年）を参照されたい〕。
ド性消炎剤は殆んどもつぱら、炎症および苦痛−促進プ
ロスタグランジンへのアラキドン酸の内因性分解を阻止
する比較的強力なシクロオキシゲナーゼ阻止剤である。
しかしながら、特に通常長期間の治療が必要な場合にし
ばしば治療を中止させる原因となる胃腸病状、腎機能障
害およびアレルギー性反応（例えば皮膚アレルギーおよ
び喘息発作）のような多くの重大な副作用は、シクロオ
キシゲナーゼ活性の過度な阻止と原因的に関係がある。
〔例えば、K.Brune「Eur.J.Rheumatol.Inflam.」５巻33
5〜349頁（1982年）を参照されたい〕。
更に前述の作用機構と原因からみて関係があるこれらの
古典的な非−ステロイド性消炎剤の他の不利点は、これ
らの化合物が苦痛、炎症および膨化症状の除去および軽
減を可能にはするが、炎症性リウマチ疾患の基礎をなす
免疫病理学プロセスには何ら影響を与えずそしてそれ故
に疾患の進行を止めることができないという点にある。
古典的な非−ステロイド性消炎剤の他の不利点は、これ
らの化合物が苦痛、炎症および膨化症状の除去および軽
減を可能にはするが、炎症性リウマチ疾患の基礎をなす
免疫病理学プロセスには何ら影響を与えずそしてそれ故
に疾患の進行を止めることができないという点にある。
従つて、有利な作用効果によつて、一方においてはより
良好な耐性と他方においてはリウマチ病理学的プロセス
において根本的に介入することにより既知の非−ステロ
イド性消炎剤とは有利に異なつている治療上に有用な抗
リウマチ薬の緊急な要請がある。このような医薬のため
の有望な出発点としては、例えば５−リポキシゲナーゼ
を阻止することによりアラキドン酸分解における交代経
路に相当程度関与し、すなわち炎症前駆体ロイコトリエ
ンの過度な形成を抑制し、炎症メジエーターとして炎症
性リウマチ関節における細胞および組織破壊を継続する
高い反応性の高い酸素ラジカルを不活性化し、および
（または）損傷された免疫系を回復することによりリウ
マチ疾患をより原因から治療する医薬を使用する可能性
の道を開く調合薬である。
良好な耐性と他方においてはリウマチ病理学的プロセス
において根本的に介入することにより既知の非−ステロ
イド性消炎剤とは有利に異なつている治療上に有用な抗
リウマチ薬の緊急な要請がある。このような医薬のため
の有望な出発点としては、例えば５−リポキシゲナーゼ
を阻止することによりアラキドン酸分解における交代経
路に相当程度関与し、すなわち炎症前駆体ロイコトリエ
ンの過度な形成を抑制し、炎症メジエーターとして炎症
性リウマチ関節における細胞および組織破壊を継続する
高い反応性の高い酸素ラジカルを不活性化し、および
（または）損傷された免疫系を回復することによりリウ
マチ疾患をより原因から治療する医薬を使用する可能性
の道を開く調合薬である。
驚くべきことにある３−置換５−第３ブチル−４−ヒド
ロキシフエニル基を場合によつては２−および（また
は）６−置換された7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オンの３−位に導入することによつ
て、それらの薬理学性質のために前述の要求を満たすリ
ウマチ性疾患の治療に非常に適した新規な化合物が得ら
れることが判つた。
ロキシフエニル基を場合によつては２−および（また
は）６−置換された7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オンの３−位に導入することによつ
て、それらの薬理学性質のために前述の要求を満たすリ
ウマチ性疾患の治療に非常に適した新規な化合物が得ら
れることが判つた。
既知の非−ステロイド性消炎剤とは異なつて非常に胃液
に良好な耐性を有する化合物はシクロオキシゲナーゼに
対する作用は検出され得ないけれども、アラキドン酸−
分解酵素である５−リポキシゲナーゼを阻止する。酸素
ラジカルを不活性化する化合物の能力は例えばアドリア
マイシン（Ｒ）（フアーミタリア社製）誘起炎症のモデ
ルにおいておよび脂質過酸化の阻止によつて明らかであ
る。
に良好な耐性を有する化合物はシクロオキシゲナーゼに
対する作用は検出され得ないけれども、アラキドン酸−
分解酵素である５−リポキシゲナーゼを阻止する。酸素
ラジカルを不活性化する化合物の能力は例えばアドリア
マイシン（Ｒ）（フアーミタリア社製）誘起炎症のモデ
ルにおいておよび脂質過酸化の阻止によつて明らかであ
る。
更に、これらの化合物は、アルチユス反応を抑制するこ
とによつておよびフロインドアジユバントまたはタイプ
IIコラーゲンによつて誘起された関節炎の病理学的モデ
ルにおける抑制された免疫活性を正常化することによつ
て証明できるように、不調な免疫系に有利に関与する。
とによつておよびフロインドアジユバントまたはタイプ
IIコラーゲンによつて誘起された関節炎の病理学的モデ
ルにおける抑制された免疫活性を正常化することによつ
て証明できるように、不調な免疫系に有利に関与する。
7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オ
ンのいくらかは既に文献により知られている。このよう
に、F.Soliman等は抗腫瘍活性を有する化合物について
研究しているときに６−（３−ヨードスチリル）−３−
メチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕−トリアジ
ン−５−オンを製造したがその薬理学的性質については
報告していない〔「Pharmazie」34巻（1979年）392〜39
4頁〕。６−位にアルキルまたはフエニル基を有する同
じ環系がW.Klose等によつて製造されている〔「Liebigs
Ann.Chem.」〕19841302〜1307頁〕。これらの化合物は
除草作用を有することが記載されている。最後に、部分
的に水素添加された7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オンの全系のほかに3,6−ジフエニル
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オンが西独公開公報3,146,300に記載されている。そし
て相当する３−メチル−６−フエニル誘導体が記載され
そしてこの化合物は同様に除草活性を有する旨記載され
ている。
ンのいくらかは既に文献により知られている。このよう
に、F.Soliman等は抗腫瘍活性を有する化合物について
研究しているときに６−（３−ヨードスチリル）−３−
メチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕−トリアジ
ン−５−オンを製造したがその薬理学的性質については
報告していない〔「Pharmazie」34巻（1979年）392〜39
4頁〕。６−位にアルキルまたはフエニル基を有する同
じ環系がW.Klose等によつて製造されている〔「Liebigs
Ann.Chem.」〕19841302〜1307頁〕。これらの化合物は
除草作用を有することが記載されている。最後に、部分
的に水素添加された7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オンの全系のほかに3,6−ジフエニル
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オンが西独公開公報3,146,300に記載されている。そし
て相当する３−メチル−６−フエニル誘導体が記載され
そしてこの化合物は同様に除草活性を有する旨記載され
ている。
これらの化合物とは著しく異なつて、本発明は３−位に
３−置換５−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル基を
有し、そしてもし適当な場合は２−および（または）６
−位に更に置換分を有する新規な7H−チアゾロ〔3,2−
ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オンに関するものであ
る。しかしながら、二環式系の６−位に対するフエニル
基の導入は作用の完全な喪失を招く。これらの化合物の
前述した薬理学的性質のために、本発明の化合物は特に
炎症性リウマチ性疾患に必要な医薬に使用するのに適し
ている。
３−置換５−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル基を
有し、そしてもし適当な場合は２−および（または）６
−位に更に置換分を有する新規な7H−チアゾロ〔3,2−
ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オンに関するものであ
る。しかしながら、二環式系の６−位に対するフエニル
基の導入は作用の完全な喪失を招く。これらの化合物の
前述した薬理学的性質のために、本発明の化合物は特に
炎症性リウマチ性疾患に必要な医薬に使用するのに適し
ている。
このように、本発明は一般式（Ｉ） を有する置換された３−フエニル−7H−チアゾロ〔3,2
−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オンおよびR1および
（または）R3の位置に式（II）を有する構造置換分を有
する化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するも
のである。
−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オンおよびR1および
（または）R3の位置に式（II）を有する構造置換分を有
する化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するも
のである。
式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（II） を有するアミノメチル基を示し、 R2は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、そして R3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（I
I）を有するアミノメチル基を示し、 R4およびR5は同一または異なり、そして水素原子または
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を示すかまたは２個の基がこれらが結合している
窒素原子と一緒になつて４〜６個の炭素原子を有するか
または４または５個の炭素原子を有しそして更にＯ、Ｓ
またはNR6〔式中、R6は水素または（C1〜C4）−アルキ
ルを示す〕の形態の異種原子を有する５〜７員飽和環を
形成する。
枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（II） を有するアミノメチル基を示し、 R2は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、そして R3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（I
I）を有するアミノメチル基を示し、 R4およびR5は同一または異なり、そして水素原子または
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基を示すかまたは２個の基がこれらが結合している
窒素原子と一緒になつて４〜６個の炭素原子を有するか
または４または５個の炭素原子を有しそして更にＯ、Ｓ
またはNR6〔式中、R6は水素または（C1〜C4）−アルキ
ルを示す〕の形態の異種原子を有する５〜７員飽和環を
形成する。
R4およびR5がこれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて４または５個の炭素原子を有し、そして更に異種原
子を有する飽和環を形成する場合は、異種原子は少なく
とも１個の炭素原子によつて互いに分離されていなけれ
ばならない。
つて４または５個の炭素原子を有し、そして更に異種原
子を有する飽和環を形成する場合は、異種原子は少なく
とも１個の炭素原子によつて互いに分離されていなけれ
ばならない。
式（Ｉ）の好適な化合物はR1が第３ブチル基または式
（II）を有するアミノメチル基を示しまたはR2およびR3
が互いに独立して水素またはメチルを示す化合物であ
る。更に、特に強調しなければならない式（Ｉ）を有す
る化合物はR1が第３ブチル基を示しそして同時にR2およ
びR3が互いに独立して水素またはメチルを示す化合物、
例えば３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オンである。
（II）を有するアミノメチル基を示しまたはR2およびR3
が互いに独立して水素またはメチルを示す化合物であ
る。更に、特に強調しなければならない式（Ｉ）を有す
る化合物はR1が第３ブチル基を示しそして同時にR2およ
びR3が互いに独立して水素またはメチルを示す化合物、
例えば３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オンである。
R1およびR3〜R6基に対する適当なアルキル基はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチルおよび第３ブチルであり、そして
R2基に対する適当なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピルおよびイソプロピルである。
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第２ブチルおよび第３ブチルであり、そして
R2基に対する適当なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−
プロピルおよびイソプロピルである。
式（II）を有する構造置換分に対する適当な環式アミノ
メチル基はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノお
よびホモピペラジノメチル（これらは何れも場合により
第２の窒素原子においてアルキル化されていてもよい）
である。
メチル基はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノお
よびホモピペラジノメチル（これらは何れも場合により
第２の窒素原子においてアルキル化されていてもよい）
である。
更に、本発明は新規な7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,
4〕トリアジン−７−オンの製法に関するものである。
4〕トリアジン−７−オンの製法に関するものである。
一つの実施態様（ａ）は、例えば式（III） （式中R3は前述した意義を有す）を有する３−メルカプ
ト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オンを式（IV） （式中、R1は前述したアルキル基を示し、R2は前述した
定義を有し、そしてＸはハロゲン原子好適には塩素また
は臭素を示す）を有する２−ハロ−１−フエニルアルカ
ノンと反応させて本発明の式（Ｉ）を有する相当する化
合物を得ることからなる。
ト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オンを式（IV） （式中、R1は前述したアルキル基を示し、R2は前述した
定義を有し、そしてＸはハロゲン原子好適には塩素また
は臭素を示す）を有する２−ハロ−１−フエニルアルカ
ノンと反応させて本発明の式（Ｉ）を有する相当する化
合物を得ることからなる。
他の実施態様（ｂ）は塩基性条件下で式（III）を有す
る化合物を式（IV）〔式中、R1＝（C1〜C4）アルキル〕
を有する化合物と反応させてはじめに式（Ｖ） を有するＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−
オンを得、次に脱水によつて後者の化合物を本発明の式
（Ｉ）を有する相当する化合物に変換することからな
る。式（Ｖ）を有する中間体は新規な化合物である。
る化合物を式（IV）〔式中、R1＝（C1〜C4）アルキル〕
を有する化合物と反応させてはじめに式（Ｖ） を有するＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−
オンを得、次に脱水によつて後者の化合物を本発明の式
（Ｉ）を有する相当する化合物に変換することからな
る。式（Ｖ）を有する中間体は新規な化合物である。
他の実施態様（ｃ）は式（IV）〔式中R1＝（C1〜C4）−
アルキル〕を有する２−ハロ−１−フエニルアルカノン
をはじめにチオセミカルバジドと反応させて式（VI） を有する相当する同様に新規な２−アミノ−6H−1,3,4
−チアジアジンを得、そして後者の化合物を酸性条件下
で転位させて式（VII） を有する３−アミノ−２−イミノ−2,3−ジヒドロチア
ゾールとなし、次にこの化合物を式（VIII） （式中、R3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基またはヒドロキシメチル
基を示し、そしてR7は水素原子または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）を有するα−ケトカルボ
ン酸またはそのアルキルエステルとシクロ縮合させて本
発明の式（Ｉ）を有する関連する化合物を得ることから
なる。
アルキル〕を有する２−ハロ−１−フエニルアルカノン
をはじめにチオセミカルバジドと反応させて式（VI） を有する相当する同様に新規な２−アミノ−6H−1,3,4
−チアジアジンを得、そして後者の化合物を酸性条件下
で転位させて式（VII） を有する３−アミノ−２−イミノ−2,3−ジヒドロチア
ゾールとなし、次にこの化合物を式（VIII） （式中、R3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基またはヒドロキシメチル
基を示し、そしてR7は水素原子または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）を有するα−ケトカルボ
ン酸またはそのアルキルエステルとシクロ縮合させて本
発明の式（Ｉ）を有する関連する化合物を得ることから
なる。
同様に実施できる実施態様（ｄ）はR1および（または）
R3の位置にヒドロキシメチル基を有する本発明の式
（Ｉ）を有する化合物から出発して、はじめに後者の化
合物のヒドロキシル基をハロゲンによつて置換するか、
またはヒドロキシル基を活性化スルホネートまたはホス
フエートに変換しそして次に生成物を式（IX） （式中、R4およびR5は前述した定義を有す）を有するア
ミンと反応させてR1および（または）R3の位置に式（I
I）を有する構造置換分を有する本発明の式（Ｉ）を有
する化合物を得ることからなる。これらのアミノメチル
化合物を遊離形態で単離するかまたは適当な酸によつて
生理学的に許容し得る付加塩に変換することができる。
R3の位置にヒドロキシメチル基を有する本発明の式
（Ｉ）を有する化合物から出発して、はじめに後者の化
合物のヒドロキシル基をハロゲンによつて置換するか、
またはヒドロキシル基を活性化スルホネートまたはホス
フエートに変換しそして次に生成物を式（IX） （式中、R4およびR5は前述した定義を有す）を有するア
ミンと反応させてR1および（または）R3の位置に式（I
I）を有する構造置換分を有する本発明の式（Ｉ）を有
する化合物を得ることからなる。これらのアミノメチル
化合物を遊離形態で単離するかまたは適当な酸によつて
生理学的に許容し得る付加塩に変換することができる。
R1の位置に式（II）を有する構造特徴を有するかまたは
ヒドロキシメチル基を有する式（Ｉ）を有する化合物の
製造に適した他の実施態様（ｅ）は、ヒドロキシメチル
基を導入するためにR1が水素を示す式（Ｉ）を有する化
合物をホルムアルデヒドと反応させ、式（II）（R4およ
びR5は同時に水素を示さないものとする）を有するＮ−
置換アミノメチル基を導入するためにこの反応の生成物
をホルムアルデヒドの存在下で式（IX）を有する適当な
アミンと反応させ、または未置換アミノメチル基（R4＝
R5＝Ｈ）を導入するためにはじめに酸性条件下および水
の除去下でこれらの生成物を式（Ｘ） R8-CO-NH-CH2OH （Ｘ） （式中、R8はトリフルオロメチル、トリクロロメチルま
たはクロロメチルを示す）を有するＮ−ヒドロキシメチ
ルアセトアミドと縮合させ、そして次に加水分解により
アシル基R8-CO-を除去することからなる。このようにし
て得られたアミノメチル化合物は遊離形態で単離するか
または適当な酸によつて生理学的に許容し得る付加塩に
変換することができる。
ヒドロキシメチル基を有する式（Ｉ）を有する化合物の
製造に適した他の実施態様（ｅ）は、ヒドロキシメチル
基を導入するためにR1が水素を示す式（Ｉ）を有する化
合物をホルムアルデヒドと反応させ、式（II）（R4およ
びR5は同時に水素を示さないものとする）を有するＮ−
置換アミノメチル基を導入するためにこの反応の生成物
をホルムアルデヒドの存在下で式（IX）を有する適当な
アミンと反応させ、または未置換アミノメチル基（R4＝
R5＝Ｈ）を導入するためにはじめに酸性条件下および水
の除去下でこれらの生成物を式（Ｘ） R8-CO-NH-CH2OH （Ｘ） （式中、R8はトリフルオロメチル、トリクロロメチルま
たはクロロメチルを示す）を有するＮ−ヒドロキシメチ
ルアセトアミドと縮合させ、そして次に加水分解により
アシル基R8-CO-を除去することからなる。このようにし
て得られたアミノメチル化合物は遊離形態で単離するか
または適当な酸によつて生理学的に許容し得る付加塩に
変換することができる。
例えば、硫酸または燐酸またはハロゲン化水素酸特に臭
化水素酸および塩酸のような鉱酸そしてまた有機酸例え
ば一塩基性〜三塩基性カルボン酸例えば酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸または
他の許容される酸例えばスルホン酸（ベンゼンスルホン
酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメチルスルホン酸、シクロヘキシルアミドスル
ホン酸など）がこれらの酸付加塩の製造に適している。
化水素酸および塩酸のような鉱酸そしてまた有機酸例え
ば一塩基性〜三塩基性カルボン酸例えば酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸または
他の許容される酸例えばスルホン酸（ベンゼンスルホン
酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメチルスルホン酸、シクロヘキシルアミドスル
ホン酸など）がこれらの酸付加塩の製造に適している。
本発明の方法の出発物質として使用される式（III）を
有する３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−
オンは既知である〔Neunhoeffer他による「複素環式化
合物の化学」33巻（1978年）430〜465頁〕かまたは同様
な方法で製造することができる。
有する３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−
オンは既知である〔Neunhoeffer他による「複素環式化
合物の化学」33巻（1978年）430〜465頁〕かまたは同様
な方法で製造することができる。
同様に出発物質として使用される式（IV）を有する２−
ハロ−１−フエニルアルカノンはまた文献から既知であ
るかまたはHouben-WeylによるV/4巻171〜189頁（1960
年）に記載されている方法によつて適当なハロゲン化剤
との反応によつて例えば１−（３−アルキル−５−第３
ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−アルカノンから容
易に製造することができる。
ハロ−１−フエニルアルカノンはまた文献から既知であ
るかまたはHouben-WeylによるV/4巻171〜189頁（1960
年）に記載されている方法によつて適当なハロゲン化剤
との反応によつて例えば１−（３−アルキル−５−第３
ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−アルカノンから容
易に製造することができる。
あげることのできる適当な化合物（IV）は、例えば２−
ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−（３−メチル
−５−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノ
ンである。これらの化合物は、L.C.King他による「J.Or
g.Chem.」29巻（1964年）3459〜3461頁の方法によつて
元素状の臭素および臭化銅（II）を使用して相当する置
換１−フエニルアルカノンをハロゲン化することによつ
て製造することができる。
ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）エタノンおよび２−ブロモ−１−（３−メチル
−５−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノ
ンである。これらの化合物は、L.C.King他による「J.Or
g.Chem.」29巻（1964年）3459〜3461頁の方法によつて
元素状の臭素および臭化銅（II）を使用して相当する置
換１−フエニルアルカノンをハロゲン化することによつ
て製造することができる。
Ｘが塩素原子を示す式（IV）を有する化合物を得るため
には、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような
不活性溶剤の存在下において約10〜30℃の間の温度で好
適には塩化スルフリルを適当な１−フエニルアルカノン
と反応させる。他の製造方法は、好適には例えば塩化ア
ルミニウムまたは三弗化硼素のようなルイス酸の存在下
で塩化クロロアセチルを使用して２−アルキル−６−第
３ブチルフエノールをフリーデル−クラフツアシル化す
ることからなる。
には、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような
不活性溶剤の存在下において約10〜30℃の間の温度で好
適には塩化スルフリルを適当な１−フエニルアルカノン
と反応させる。他の製造方法は、好適には例えば塩化ア
ルミニウムまたは三弗化硼素のようなルイス酸の存在下
で塩化クロロアセチルを使用して２−アルキル−６−第
３ブチルフエノールをフリーデル−クラフツアシル化す
ることからなる。
操作（ａ）による３−メルカプト−2H−1,2,4−トリア
ジン−５−オン（III）と２−ハロ−１−フエニルアル
カノン（IV）との反応においては、等モル量の反応剤を
通常分配剤または溶剤中で使用する。溶剤としては、と
りわけ極性溶剤例えば低級脂肪族カルボン酸例えば蟻酸
または酢酸またはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール、種々なプロパノールまたはブタノールが適当であ
る。しかしながら、エチレングリコールおよびそのエー
テル、酢酸エチル、アセトン、ブタン−２−オン、ジメ
チルホルムアミド、またはアセトニトリルそしてまた上
述した溶剤の混合物またはこれら溶剤と水との混合物も
また使用することができる。反応温度は一般に約20℃と
使用する特定の反応媒質の沸点との間である。反応は好
適には、約70〜100℃の間の酢酸中で実施される。反応
時間は、一般に、１時間未満から約６時間の間である。
ジン−５−オン（III）と２−ハロ−１−フエニルアル
カノン（IV）との反応においては、等モル量の反応剤を
通常分配剤または溶剤中で使用する。溶剤としては、と
りわけ極性溶剤例えば低級脂肪族カルボン酸例えば蟻酸
または酢酸またはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール、種々なプロパノールまたはブタノールが適当であ
る。しかしながら、エチレングリコールおよびそのエー
テル、酢酸エチル、アセトン、ブタン−２−オン、ジメ
チルホルムアミド、またはアセトニトリルそしてまた上
述した溶剤の混合物またはこれら溶剤と水との混合物も
また使用することができる。反応温度は一般に約20℃と
使用する特定の反応媒質の沸点との間である。反応は好
適には、約70〜100℃の間の酢酸中で実施される。反応
時間は、一般に、１時間未満から約６時間の間である。
方法（ｂ）における中間体として必要な式（Ｖ）を有す
るＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−オンは
塩基性剤例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、水素
化物またはアルコレートまたはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、水素化物またはアルコレートまたは有機
塩基例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンの
ようなトリアルキルアミンの存在下で式（III）を有す
る３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン
を好都合には等モル量の式（IV）を有する２−ハロ−１
−フエニルアルカノンと反応させることによつて製造す
ることができる。反応は好適には反応剤に対して不活性
な分配剤または溶剤またはその混合物中で実施される。
例えば水、アルコール例えばメタノール、エタノール、
種々のプロパノールおよびブタノール、エーテル例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサン、ニトリル例えばアセトニ
トリル、ケトン例えばアセトンおよびブタノンそしてま
たジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび
ジメチルスルホキシドが適当である。反応は、一般に、
約０℃と反応媒質の沸点との間、好適には約30〜90℃の
間で行われる。平均して１〜数時間の反応時間が必要で
ある。
るＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−オンは
塩基性剤例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、水素
化物またはアルコレートまたはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、水素化物またはアルコレートまたは有機
塩基例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンの
ようなトリアルキルアミンの存在下で式（III）を有す
る３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン
を好都合には等モル量の式（IV）を有する２−ハロ−１
−フエニルアルカノンと反応させることによつて製造す
ることができる。反応は好適には反応剤に対して不活性
な分配剤または溶剤またはその混合物中で実施される。
例えば水、アルコール例えばメタノール、エタノール、
種々のプロパノールおよびブタノール、エーテル例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサン、ニトリル例えばアセトニ
トリル、ケトン例えばアセトンおよびブタノンそしてま
たジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび
ジメチルスルホキシドが適当である。反応は、一般に、
約０℃と反応媒質の沸点との間、好適には約30〜90℃の
間で行われる。平均して１〜数時間の反応時間が必要で
ある。
本発明の式（Ｉ）を有する化合物を形成させる環化を行
う化合物（Ｖ）の次の脱水は好適には、約０〜80℃特に
約10〜40℃の温度でそして約１時間〜数日間の反応時間
エーテル例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン、アルコール例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパノールまたはこれらの溶剤
と水との混合物中で酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ポリ燐酸または酢酸の存在下
において実施される。
う化合物（Ｖ）の次の脱水は好適には、約０〜80℃特に
約10〜40℃の温度でそして約１時間〜数日間の反応時間
エーテル例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン、アルコール例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパノールまたはこれらの溶剤
と水との混合物中で酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ポリ燐酸または酢酸の存在下
において実施される。
操作（ｃ）は文献から知られている方法により式（IV）
を有する２−ハロ−１−フエニルアルカノンおよびチオ
セミカルバジドから容易に製造される中間体としての式
（VI）を有する２−アミノ−6H−1,3,4−チアジアジン
を経て進行する。式（VII）を有する相当する３−アミ
ノ−２−イミノ−2,3−ジヒドロチアゾールへのこれら
の中間体の転位は好適には例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸または酢酸およびこれらの混合物またはこれらと水と
の混合物のような酸性媒質中で行われる。
を有する２−ハロ−１−フエニルアルカノンおよびチオ
セミカルバジドから容易に製造される中間体としての式
（VI）を有する２−アミノ−6H−1,3,4−チアジアジン
を経て進行する。式（VII）を有する相当する３−アミ
ノ−２−イミノ−2,3−ジヒドロチアゾールへのこれら
の中間体の転位は好適には例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸または酢酸およびこれらの混合物またはこれらと水と
の混合物のような酸性媒質中で行われる。
式（Ｉ）を有する化合物を与える次のシクロ縮合は一般
に、中間体として形成された３−アミノ−２−イミノ−
2,3−ジヒドロチアゾール（VII）の中間単離を行わない
で反応混合物に等モル量の２倍までの量で例えばグリオ
キシル酸またはピルビン酸またはそのメチルまたはエチ
ルエステルのような式（VIII）を有するα−ケトカルボ
ン酸またはそのアルキルエステルを加えることによつて
実施される。この反応中の温度は好適には、約50℃と使
用した特定の反応媒質の沸点との間にある。反応時間は
一般に約５〜30時間になし得る。
に、中間体として形成された３−アミノ−２−イミノ−
2,3−ジヒドロチアゾール（VII）の中間単離を行わない
で反応混合物に等モル量の２倍までの量で例えばグリオ
キシル酸またはピルビン酸またはそのメチルまたはエチ
ルエステルのような式（VIII）を有するα−ケトカルボ
ン酸またはそのアルキルエステルを加えることによつて
実施される。この反応中の温度は好適には、約50℃と使
用した特定の反応媒質の沸点との間にある。反応時間は
一般に約５〜30時間になし得る。
実施態様（ｄ）に対応する式（Ｉ）を有するアミノメチ
ル化合物へのR1および（または）R3の位置にヒドロキシ
メチル基を有する本発明の式（Ｉ）を有する化合物の変
換は在来の方法で実施される。このように、ヒドロキシ
ル基を例えば塩化チオニル、三塩化燐または三臭化燐の
ようなハロゲン化剤との反応によつて活性化してハロメ
チル化合物を得ることができるかまたはエステル化によ
つて例えばメタンスルホニルクロライドまたはトルエン
−４−スルホニルクロライドを使用して活性化すること
ができる。式（IX）を有するアミンとの次の縮合反応は
有利には誘導したヒドロキシメチル基当り使用した特定
のアミンの少なくとも２倍のモル量の存在下で実施され
る。相当する量の両反応剤を使用することも可能である
が、少なくとも化学量論的な量の酸−結合剤例えばアル
カリ金属の水酸化物または炭酸塩またはアルカリ土類金
属の水酸化物または炭酸塩またはトリエチルアミンまた
はピリジンのような有機塩基の添加が有利である。反応
は好適には、反応剤に対して不活性である溶剤または分
配剤中で実施される。例えば、アルコール例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、種々なブタノールおよびこれらの混合物またはこれ
らとテトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエー
テルとの混合物、炭化水素例えばベンゼン、トルエンお
よびキシレンそしてまた非プロトン性溶剤例えばピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシドおよびヘキサメチル燐酸トリアミド
がこの目的に適している。反応は一般に、約０℃と特定
の溶剤の沸点との間、好適には約20〜100℃の間の温度
で実施される。反応時間は数時間まで可能である。
ル化合物へのR1および（または）R3の位置にヒドロキシ
メチル基を有する本発明の式（Ｉ）を有する化合物の変
換は在来の方法で実施される。このように、ヒドロキシ
ル基を例えば塩化チオニル、三塩化燐または三臭化燐の
ようなハロゲン化剤との反応によつて活性化してハロメ
チル化合物を得ることができるかまたはエステル化によ
つて例えばメタンスルホニルクロライドまたはトルエン
−４−スルホニルクロライドを使用して活性化すること
ができる。式（IX）を有するアミンとの次の縮合反応は
有利には誘導したヒドロキシメチル基当り使用した特定
のアミンの少なくとも２倍のモル量の存在下で実施され
る。相当する量の両反応剤を使用することも可能である
が、少なくとも化学量論的な量の酸−結合剤例えばアル
カリ金属の水酸化物または炭酸塩またはアルカリ土類金
属の水酸化物または炭酸塩またはトリエチルアミンまた
はピリジンのような有機塩基の添加が有利である。反応
は好適には、反応剤に対して不活性である溶剤または分
配剤中で実施される。例えば、アルコール例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、種々なブタノールおよびこれらの混合物またはこれ
らとテトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエー
テルとの混合物、炭化水素例えばベンゼン、トルエンお
よびキシレンそしてまた非プロトン性溶剤例えばピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシドおよびヘキサメチル燐酸トリアミド
がこの目的に適している。反応は一般に、約０℃と特定
の溶剤の沸点との間、好適には約20〜100℃の間の温度
で実施される。反応時間は数時間まで可能である。
操作（ｅ）においてR1が水素を示す式（Ｉ）の化合物に
対して式（II）を有するアミノメチル基を導入するため
に、文献〔Houben-WeylによるXI/1巻（1957年）755〜76
3頁〕から十分に知られているマンニツヒ反応が式（I
X）を有する第１特に第２アミンとの反応の場合に有利
に使用される。反応に関与するホルムアルデヒドは水溶
液のような単量体形態でまたは固体（例えばパラホルム
アルデヒド）のような重合体形態で使用することができ
る。一般に、反応は４〜10倍のモル量のホルムアルデヒ
ドおよび40倍モル過剰までの特定のアミン（これはまた
そのハロゲン化水素酸の形態で反応させることができ
る）を用いて実施される。好適な反応媒質は水またはア
ルコール例えばメタノール、エタノールまたはプロパノ
ールまたはこれらの混合物である。反応は好適には約20
〜100℃の間の温度で実施されそして１時間〜数日の反
応時間が必要である。
対して式（II）を有するアミノメチル基を導入するため
に、文献〔Houben-WeylによるXI/1巻（1957年）755〜76
3頁〕から十分に知られているマンニツヒ反応が式（I
X）を有する第１特に第２アミンとの反応の場合に有利
に使用される。反応に関与するホルムアルデヒドは水溶
液のような単量体形態でまたは固体（例えばパラホルム
アルデヒド）のような重合体形態で使用することができ
る。一般に、反応は４〜10倍のモル量のホルムアルデヒ
ドおよび40倍モル過剰までの特定のアミン（これはまた
そのハロゲン化水素酸の形態で反応させることができ
る）を用いて実施される。好適な反応媒質は水またはア
ルコール例えばメタノール、エタノールまたはプロパノ
ールまたはこれらの混合物である。反応は好適には約20
〜100℃の間の温度で実施されそして１時間〜数日の反
応時間が必要である。
式（Ｘ）を有するＮ−ヒドロキシメチルアセトアミドと
の縮合は窒素原子に対して置換されていないアミノメチ
ル基を導入する好適な方法である。適当な縮合剤は酸例
えばメタンスルホン酸または濃硫酸および氷酢酸の混合
物（これは同時に反応媒質として働く）である。反応は
一般に約０℃と室温との間で進行し、そして30分〜６時
間で完了する。形成されたＮ−アシル化アミノメチル化
合物からのアシル基の除去は当該技術に精通した者に十
分知られている標準法により酸加水分解によつて行われ
る。上昇した温度は好適には特定の反応媒質の沸点にお
いて水性塩酸、臭化水素酸または硫酸中で実施すること
が特に有利であることが証明された。
の縮合は窒素原子に対して置換されていないアミノメチ
ル基を導入する好適な方法である。適当な縮合剤は酸例
えばメタンスルホン酸または濃硫酸および氷酢酸の混合
物（これは同時に反応媒質として働く）である。反応は
一般に約０℃と室温との間で進行し、そして30分〜６時
間で完了する。形成されたＮ−アシル化アミノメチル化
合物からのアシル基の除去は当該技術に精通した者に十
分知られている標準法により酸加水分解によつて行われ
る。上昇した温度は好適には特定の反応媒質の沸点にお
いて水性塩酸、臭化水素酸または硫酸中で実施すること
が特に有利であることが証明された。
式（Ｉ）を有する7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オンおよび相当する酸付加塩はそれらの
価値ある薬理学性質および同時にそれらのすぐれた耐性
のために、医薬の活性化合物として特に炎症性リウマチ
疾患の治療に対する活性化合物として使用するのに特に
適している。これらの化合物は、例えばマイクロカプセ
ルの形態で単独で、お互いの混合物でまたは適当な補助
剤および（または）賦形剤との混合物で投与することが
できる。
リアジン−７−オンおよび相当する酸付加塩はそれらの
価値ある薬理学性質および同時にそれらのすぐれた耐性
のために、医薬の活性化合物として特に炎症性リウマチ
疾患の治療に対する活性化合物として使用するのに特に
適している。これらの化合物は、例えばマイクロカプセ
ルの形態で単独で、お互いの混合物でまたは適当な補助
剤および（または）賦形剤との混合物で投与することが
できる。
このように、本発明はまた式（Ｉ）を有する化合物の少
なくとも１種および（または）その相当する酸付加塩の
少なくとも１種からなるまたは製薬上適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤および（または）その
他の補助剤のほかにこれらの活性化合物の少なくとも１
種を含有する医薬に関するものである。
なくとも１種および（または）その相当する酸付加塩の
少なくとも１種からなるまたは製薬上適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤および（または）その
他の補助剤のほかにこれらの活性化合物の少なくとも１
種を含有する医薬に関するものである。
本発明による医薬は経口的に、局所的に直腸的にまたは
もし適当ならば非経口的に投与することができるが経口
投与が好ましい。
もし適当ならば非経口的に投与することができるが経口
投与が好ましい。
適当な固形または液状のガレノス処方は例えば、顆粒、
粉剤、被覆錠剤、錠剤、（微小）カプセル、坐剤、シユ
ロツプ、エリキシル、懸濁液、乳剤、点滴剤または注射
液そしてまた活性化合物の放出を遅延させる製剤であ
る。これらの製剤においては、補助剤例えば賦形剤、崩
かい剤、結合剤、被覆剤、膨湿剤、滑走剤、潤滑剤、風
味料、甘味料または溶解剤が通常使用される。炭酸マグ
ネシウム、二酸チタン、ラクトース、マンニトールおよ
びその他の糖類、タルク、ラクタルブミン、ゼラチン、
殿粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物
油、ポリエチレングリコールおよび溶剤例えば滅菌水お
よび一価または多価アルコール例えばグリセロールをし
ばしば使用される補助剤の例としてあげることができ
る。
粉剤、被覆錠剤、錠剤、（微小）カプセル、坐剤、シユ
ロツプ、エリキシル、懸濁液、乳剤、点滴剤または注射
液そしてまた活性化合物の放出を遅延させる製剤であ
る。これらの製剤においては、補助剤例えば賦形剤、崩
かい剤、結合剤、被覆剤、膨湿剤、滑走剤、潤滑剤、風
味料、甘味料または溶解剤が通常使用される。炭酸マグ
ネシウム、二酸チタン、ラクトース、マンニトールおよ
びその他の糖類、タルク、ラクタルブミン、ゼラチン、
殿粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物
油、ポリエチレングリコールおよび溶剤例えば滅菌水お
よび一価または多価アルコール例えばグリセロールをし
ばしば使用される補助剤の例としてあげることができ
る。
医薬製剤は好適には、活性成分として式（Ｉ）を有する
化合物の少なくとも１種および（または）相当する酸付
加塩の少なくとも１種のある投与量を含有する使用単位
に製造しそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤
または坐剤のような固形の使用単位の場合には、この投
与量は約800mgまで好適には約100〜500mgとすることが
できる。
化合物の少なくとも１種および（または）相当する酸付
加塩の少なくとも１種のある投与量を含有する使用単位
に製造しそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤
または坐剤のような固形の使用単位の場合には、この投
与量は約800mgまで好適には約100〜500mgとすることが
できる。
炎症性リウマチ疾患を病んだ成人患者の治療に対して
は、式（Ｉ）を有する化合物および（または）相当する
酸付加塩のヒトにおける活性度によつて、経口投与の場
合、活性化合物の約100〜2,000mg、好適には300〜1,000
mgの一日当りの投与量が適用される。しかしながら、情
況によつては、より高いかまたはより低い一日当りの投
与量が適当である。一日当りの投与量の投与は単一の使
用単位またはいくつかのより小さな使用単位の形態で一
回の投与によつて、またはある時間的間隔をおいて投与
量を分けて多数回で投与することによつて行うことがで
きる。
は、式（Ｉ）を有する化合物および（または）相当する
酸付加塩のヒトにおける活性度によつて、経口投与の場
合、活性化合物の約100〜2,000mg、好適には300〜1,000
mgの一日当りの投与量が適用される。しかしながら、情
況によつては、より高いかまたはより低い一日当りの投
与量が適当である。一日当りの投与量の投与は単一の使
用単位またはいくつかのより小さな使用単位の形態で一
回の投与によつて、またはある時間的間隔をおいて投与
量を分けて多数回で投与することによつて行うことがで
きる。
最後に、式（Ｉ）を有する化合物および相当する酸付加
塩はまた、前述したガレノス処方の製造において、他の
適当な活性化合物例えば抗尿酸疾患、栓球−凝集阻止
剤、鎮痛剤および他のステロイド性または非ステロイド
性消炎薬と一緒に処方することができる。
塩はまた、前述したガレノス処方の製造において、他の
適当な活性化合物例えば抗尿酸疾患、栓球−凝集阻止
剤、鎮痛剤および他のステロイド性または非ステロイド
性消炎薬と一緒に処方することができる。
以下に記載したすべての化合物の構造は元素分析および
IRおよび1H-NMRスペクトルによつて確認した。以下の例
１〜５および12および13により製造した式（Ｉ）を有す
る化合物および同様な方法で製造した化合物を第１表に
示した。
IRおよび1H-NMRスペクトルによつて確認した。以下の例
１〜５および12および13により製造した式（Ｉ）を有す
る化合物および同様な方法で製造した化合物を第１表に
示した。
例１ ３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オン 操作（ａ）による （a1）２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）−エタノン １−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
エタノン206g（0.83モル）を攪拌しながら塩化メチレン
415mlに溶解し、混合物を加熱沸騰させそして臭素144g
（0.9モル）を30分にわたり滴加する。次に、混合物を
更に２時間還流しそして冷却し、水400mlを加え次に有
機相を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤
を減圧下で除去した後、得られた固形の粗生成物をメチ
ルシクロヘキサン540mlから再結晶する。
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オン 操作（ａ）による （a1）２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）−エタノン １−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
エタノン206g（0.83モル）を攪拌しながら塩化メチレン
415mlに溶解し、混合物を加熱沸騰させそして臭素144g
（0.9モル）を30分にわたり滴加する。次に、混合物を
更に２時間還流しそして冷却し、水400mlを加え次に有
機相を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤
を減圧下で除去した後、得られた固形の粗生成物をメチ
ルシクロヘキサン540mlから再結晶する。
収量191g（理論値の67％） 融点 105〜108℃ C16H23BrO2（分子量＝327.3） （a2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 工程（a1）からの２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン197g（0.6モ
ル）および３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−
５−オン80g（0.62モル）を、氷酢酸700ml中で90℃で４
時間攪拌する。次に、反応混合物を徐々に冷却しそして
形成した結晶性沈殿を吸引下で過し、次に水で洗浄
し、そして次に水1,000ml中で30分最高90℃で攪拌する
ことによつて洗浄する。水でなお湿つている結晶をエタ
ノール7,000mlから再結晶させる。
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 工程（a1）からの２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン197g（0.6モ
ル）および３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−
５−オン80g（0.62モル）を、氷酢酸700ml中で90℃で４
時間攪拌する。次に、反応混合物を徐々に冷却しそして
形成した結晶性沈殿を吸引下で過し、次に水で洗浄
し、そして次に水1,000ml中で30分最高90℃で攪拌する
ことによつて洗浄する。水でなお湿つている結晶をエタ
ノール7,000mlから再結晶させる。
収量 171.6g（理論値の80％） 融点 257℃（分解） C19H23N3O2S（分子量＝357.5） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 63.84 6.49 11.75 8.99 実測値 63.55 6.44 12.03 9.00 操作（ｂ）による （b1）３−〔（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
エナシル）−チオ〕−2H−1,2,4−トリアジン−５−オ
ン 炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）を、水250ml中の３−
メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン12.9g
（0.1モル）の懸濁液に加え、混合物を30分攪拌し、次
にメタノール250ml中の２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３
ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン32.7g
（0.1モル）の溶液を滴加しそして反応混合物を１時間7
5℃に保持する。冷却後、生成した沈殿を過しそして
酢酸エチルから再結晶させる。
エナシル）−チオ〕−2H−1,2,4−トリアジン−５−オ
ン 炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）を、水250ml中の３−
メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン12.9g
（0.1モル）の懸濁液に加え、混合物を30分攪拌し、次
にメタノール250ml中の２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３
ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン32.7g
（0.1モル）の溶液を滴加しそして反応混合物を１時間7
5℃に保持する。冷却後、生成した沈殿を過しそして
酢酸エチルから再結晶させる。
収量 26.6g（理論値の71％） 融点 209〜211℃ C19H25N3O3S（分子量＝375.5） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 60.78 6.71 11.19 8.54 実測値： 60.45 6.82 11.06 8.68 （b2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 工程（b1）からの３−〔（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエナシル）−チオ〕−2H−1,2,4−トリアジ
ン−５−オン3.7g（0.01モル）を、テトラヒドロフラン
60mlおよび2N塩酸50mlの混合物中で室温で36時間攪拌す
る。徐々に沈殿するシクロ縮合生成物を過しそしてテ
トラヒドロフラン／エタノール（3:2）から１〜３回再
結晶させる。
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 工程（b1）からの３−〔（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエナシル）−チオ〕−2H−1,2,4−トリアジ
ン−５−オン3.7g（0.01モル）を、テトラヒドロフラン
60mlおよび2N塩酸50mlの混合物中で室温で36時間攪拌す
る。徐々に沈殿するシクロ縮合生成物を過しそしてテ
トラヒドロフラン／エタノール（3:2）から１〜３回再
結晶させる。
収量 1.5g（理論値の42％） 融点 256〜257℃（分解） C19H23N3O2S（分子量＝357.5） 分析および分光学的データは、操作（ａ）によつて製造
された化合物としての得られた生成物の同定を確認す
る。
された化合物としての得られた生成物の同定を確認す
る。
操作（ｃ）による （c1）２−アミノ−５−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）−6H−1,3,4−チアジアジン臭化水
素酸塩 氷酢酸250ml中の２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン〔例１（a1）〕
32.7g（0.1モル）およびチオセミカルバジド9.1g（0.1
モル）の溶液を、室温で１時間攪拌しそして沈降した沈
殿を過しそして熱エタノール500mlに溶解する。冷
後、結晶を吸引過し、酢酸エチルで反復洗浄しそして
真空乾燥する。
ドロキシフエニル）−6H−1,3,4−チアジアジン臭化水
素酸塩 氷酢酸250ml中の２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン〔例１（a1）〕
32.7g（0.1モル）およびチオセミカルバジド9.1g（0.1
モル）の溶液を、室温で１時間攪拌しそして沈降した沈
殿を過しそして熱エタノール500mlに溶解する。冷
後、結晶を吸引過し、酢酸エチルで反復洗浄しそして
真空乾燥する。
収量 27.2g（理論値の68％） 融点 255〜257℃ C17H26BrN3OS（分子量＝400.4） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Br％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 51.00 6.55 19.96 10.49 8.01 実測値： 50.71 6.52 19.92 10.46 8.17 （c2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 水75ml中のグリオキシル酸−水化物4.8g（0.05モル）
を、氷酢酸250ml4N塩酸25ml中の工程（c1）からの２−
アミノ−５−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−6H−1,3,4−チアジアジン臭化水素酸塩10.0g
（0.025モル）の溶液に80℃で滴加する。混合物を80℃
で20時間攪拌した後、それを減圧下で蒸発させる。有利
には、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（25:1）
を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー処
理を行いそして次にエタノールから再結晶させることに
よつて固形残留物を精製することができる。分析および
分光学的調査から、生成物は操作（ａ）および（ｂ）に
より製造した生成物と同一であることが証明された。
ニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン
−７−オン 水75ml中のグリオキシル酸−水化物4.8g（0.05モル）
を、氷酢酸250ml4N塩酸25ml中の工程（c1）からの２−
アミノ−５−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−6H−1,3,4−チアジアジン臭化水素酸塩10.0g
（0.025モル）の溶液に80℃で滴加する。混合物を80℃
で20時間攪拌した後、それを減圧下で蒸発させる。有利
には、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（25:1）
を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー処
理を行いそして次にエタノールから再結晶させることに
よつて固形残留物を精製することができる。分析および
分光学的調査から、生成物は操作（ａ）および（ｂ）に
より製造した生成物と同一であることが証明された。
収量 3.9g（理論値の42％） 融点 255〜256℃（分解） C19H23N3O2S（分子量＝357.5） 例２ ３−（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジ
ン−７−オン （a1）２−ブロモ−１−（３−第３ブチル−５−メチル
−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン クロロホルム360ml中の１−（３−第３ブチル−５−メ
チル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン82.5g（0.4
モル）の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチル360ml中の
臭化銅（II）179g（0.8モル）の加熱沸騰した懸濁液に
滴加する。次に、混合物を、臭化水素の発生が完了する
まで、４時間還流する。混合物を室温に冷却した後、銅
塩を吸引去し、液残留物を酢酸エチルで反復洗浄
し、液を減圧下で蒸発しそして固形残留物をシクロヘ
キサンから再結晶させる。
エニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジ
ン−７−オン （a1）２−ブロモ−１−（３−第３ブチル−５−メチル
−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン クロロホルム360ml中の１−（３−第３ブチル−５−メ
チル−４−ヒドロキシフエニル）−エタノン82.5g（0.4
モル）の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチル360ml中の
臭化銅（II）179g（0.8モル）の加熱沸騰した懸濁液に
滴加する。次に、混合物を、臭化水素の発生が完了する
まで、４時間還流する。混合物を室温に冷却した後、銅
塩を吸引去し、液残留物を酢酸エチルで反復洗浄
し、液を減圧下で蒸発しそして固形残留物をシクロヘ
キサンから再結晶させる。
収量 81.9g（理論値の72％） 融点 90〜92℃ C13H17BrO2（分子量＝285.2） （a2）３−（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オン エタノール250ml中の（a1）からの２−ブロモ−１−
（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−エタノン28.5g（0.1モル）および３−メルカプト
−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン12.9g（0.1モル）
の溶液を、８時間還流する。溶剤を真空除去した後、固
形の残留物を沸騰酢酸エチル200mlに溶解しそして熱時
過する。液を濃縮して、無色の結晶を得これを再び
イソプロパノールから再結晶させる。
キシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オン エタノール250ml中の（a1）からの２−ブロモ−１−
（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−エタノン28.5g（0.1モル）および３−メルカプト
−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン12.9g（0.1モル）
の溶液を、８時間還流する。溶剤を真空除去した後、固
形の残留物を沸騰酢酸エチル200mlに溶解しそして熱時
過する。液を濃縮して、無色の結晶を得これを再び
イソプロパノールから再結晶させる。
収量 18.9g（理論値の61％） 融点 225〜226℃（分解） C16H17N3O2S（分子量＝315.4） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 59.23 8.08 12.95 9.88 実測値： 59.51 8.17 12.83 9.82 例３ ３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−６−ヒドロキシメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン （a1）６−ヒドロキシメチル−３−メルカプト−2H−1,
2,4−トリアジン−５−オン 硼水素化リチウム4.0g（0.18モル）を無水のテトラヒド
ロフラン100mlに懸濁しそして無水テトラヒドロフラン4
0ml中の６−エトキシカルボニル−３−メルカプト−2H
−1,2,4−トリアジン−５−オン19.0g（0.094モル）の
溶液を攪拌および氷冷却しながら滴加する。次に、反応
混合物を４時間還流する。冷後、水を更に攪拌しながら
小量ずつ加えそして混合物を水素の発生が完了した後10
％強度の硫酸を使用してpH1に調整する。テトラヒドロ
フランを減圧蒸発によつて除去した後、溶液を穿孔器に
よつて酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして固形残留物を水から再結晶
させて黄色針状晶の形態で生成物を得る。
−６−ヒドロキシメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン （a1）６−ヒドロキシメチル−３−メルカプト−2H−1,
2,4−トリアジン−５−オン 硼水素化リチウム4.0g（0.18モル）を無水のテトラヒド
ロフラン100mlに懸濁しそして無水テトラヒドロフラン4
0ml中の６−エトキシカルボニル−３−メルカプト−2H
−1,2,4−トリアジン−５−オン19.0g（0.094モル）の
溶液を攪拌および氷冷却しながら滴加する。次に、反応
混合物を４時間還流する。冷後、水を更に攪拌しながら
小量ずつ加えそして混合物を水素の発生が完了した後10
％強度の硫酸を使用してpH1に調整する。テトラヒドロ
フランを減圧蒸発によつて除去した後、溶液を穿孔器に
よつて酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして固形残留物を水から再結晶
させて黄色針状晶の形態で生成物を得る。
収量 9.5g（理論値の63％） 融点 233〜235℃ C4H5N3O2S（分子量＝159.2） （a2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−６−ヒドロキシメチル−7H−チアゾロ〔3,2−
ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン ２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキ
シフエニル）−エタノン〔例１（a1）〕14.4g（0.044モ
ル）および工程（a1）からの６−ヒドロキシメチル−３
−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン7.0g
（0.044モル）を、エタノール300ml中で４時間加熱沸騰
する。反応混合物を減圧下で蒸発し、クロロホルム300m
lに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで
処理する。クロロホルム相を最後に分離し、乾燥しそし
て蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール
（99:1）を使用したシルカゲル上の粗生成物のクロマト
グラフイー処理で無色針状晶が生成された。
ニル）−６−ヒドロキシメチル−7H−チアゾロ〔3,2−
ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン ２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキ
シフエニル）−エタノン〔例１（a1）〕14.4g（0.044モ
ル）および工程（a1）からの６−ヒドロキシメチル−３
−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オン7.0g
（0.044モル）を、エタノール300ml中で４時間加熱沸騰
する。反応混合物を減圧下で蒸発し、クロロホルム300m
lに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで
処理する。クロロホルム相を最後に分離し、乾燥しそし
て蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール
（99:1）を使用したシルカゲル上の粗生成物のクロマト
グラフイー処理で無色針状晶が生成された。
収量 11.1g（理論値の65％） 融点 215〜217℃ C20H25N3O3S（分子量＝387.5） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 61.99 6.50 10.84 8.27 実測値： 61.98 6.65 10.75 8.25 例４ ３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−６−ピロリジノメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（ｄ）に
よる） （d1）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−６−クロロメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン 例３（a2）に前述したチアゾロトリアジノン9.5g（0.02
5モル）を乾燥塩化メチレン230mlに溶解しそしてピリジ
ン2.1mlの添加後、塩化チオニル7.0g（0.06モル）を滴
加する。混合物を１時間還流しそして室温に冷却した
後、ジエチルエーテル200mlを加えそして混合物を冷却
器中で一夜放置する。沈殿した結晶を吸引取しそして
次に真空乾燥する。
−６−ピロリジノメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（ｄ）に
よる） （d1）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−６−クロロメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン 例３（a2）に前述したチアゾロトリアジノン9.5g（0.02
5モル）を乾燥塩化メチレン230mlに溶解しそしてピリジ
ン2.1mlの添加後、塩化チオニル7.0g（0.06モル）を滴
加する。混合物を１時間還流しそして室温に冷却した
後、ジエチルエーテル200mlを加えそして混合物を冷却
器中で一夜放置する。沈殿した結晶を吸引取しそして
次に真空乾燥する。
収量 6.7g（理論値の66％） 融点 238〜240℃ C20H24ClN3O2S（分子量＝405.9） （d2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−６−ピロリジノ−メチル−7H−チアゾロ〔3,2
−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩 塩化メチレン100ml中の工程（d1）からのクロロメチル
化合物6.7g（0.017モル）の溶液を、ピロリジン2.5g
（0.035モル）の添加後に、2.5時間加熱沸騰する。次に
混合物を冷却し、水で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に等モル量のエタノール性塩酸を加えて塩
酸塩を形成させる。結晶性形態で生成された粗生成物を
取しそしてイソプロパノール／酢酸エチル混合物（1:
1）から再結晶する。
ニル）−６−ピロリジノ−メチル−7H−チアゾロ〔3,2
−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩 塩化メチレン100ml中の工程（d1）からのクロロメチル
化合物6.7g（0.017モル）の溶液を、ピロリジン2.5g
（0.035モル）の添加後に、2.5時間加熱沸騰する。次に
混合物を冷却し、水で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に等モル量のエタノール性塩酸を加えて塩
酸塩を形成させる。結晶性形態で生成された粗生成物を
取しそしてイソプロパノール／酢酸エチル混合物（1:
1）から再結晶する。
収量 4.2g（理論値の52％） 融点 222〜223℃ C24H33ClN4O2S（分子量＝477.1） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 60.42 6.97 7.43 11.74 6.72 実測値： 60.46 7.25 7.24 11.49 6.45 例５ ３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−2,6−ジメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オン （a1）２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）−プロパノン クロロホルム300ml中の１−（3,5−ジ第３ブチル−４−
ヒドロキシフエニル）−プロパノン82.0g（0.31モル）
の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチル300ml中の臭化銅
（II）139.0g（0.62モル）の沸騰懸濁液に滴加する。次
に、混合物を、臭化水素の発生が完了するまで３時間還
流する。混合物を室温に冷却した後、銅塩を吸引下で
去し、液残留物を酢酸エチルで２回洗浄しそして次に
液を減圧下で蒸発する。固形の残留物を石油エーテル
（40〜60℃）から再結晶させる。
−2,6−ジメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕
トリアジン−７−オン （a1）２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニル）−プロパノン クロロホルム300ml中の１−（3,5−ジ第３ブチル−４−
ヒドロキシフエニル）−プロパノン82.0g（0.31モル）
の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチル300ml中の臭化銅
（II）139.0g（0.62モル）の沸騰懸濁液に滴加する。次
に、混合物を、臭化水素の発生が完了するまで３時間還
流する。混合物を室温に冷却した後、銅塩を吸引下で
去し、液残留物を酢酸エチルで２回洗浄しそして次に
液を減圧下で蒸発する。固形の残留物を石油エーテル
（40〜60℃）から再結晶させる。
収量 87.5g（理論値の82％） 融点 130〜132℃ C17H25BrO2（分子量＝341.3） （a2）３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）−2,6−ジメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,
2,4〕トリアジン−７−オン 工程（a1）からの２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）−プロパノン17.1g（0.0
5モル）および３−メルカプト−６−メチル−2H−1,2,4
−トリアジン−５−オン7.2g（0.05モル）を、氷酢酸60
ml中で90℃で４時間攪拌する。減圧下で蒸発した反応混
合物をクロロホルム300mlに溶解しそして飽和炭酸水素
ナトリウム溶液100mlで処理する。クロロホルム相を分
離し、乾燥しそして蒸発した後、固形物をイソプロパノ
ールから２回再結晶させる。
ニル）−2,6−ジメチル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,
2,4〕トリアジン−７−オン 工程（a1）からの２−ブロモ−１−（3,5−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル）−プロパノン17.1g（0.0
5モル）および３−メルカプト−６−メチル−2H−1,2,4
−トリアジン−５−オン7.2g（0.05モル）を、氷酢酸60
ml中で90℃で４時間攪拌する。減圧下で蒸発した反応混
合物をクロロホルム300mlに溶解しそして飽和炭酸水素
ナトリウム溶液100mlで処理する。クロロホルム相を分
離し、乾燥しそして蒸発した後、固形物をイソプロパノ
ールから２回再結晶させる。
収量 10.8g（理論値の56％） 融点 256〜257℃ C21H27N3O2S（分子量＝385.5） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 65.42 7.06 10.90 8.32 実測値： 65.11 7.15 10.75 8.16 例12 ３−（３−アミノメチル−５−第３ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オン塩酸塩 （操作（ｂ）による） （e1）３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−
７−オン臭化水素酸塩 操作（a2）によつて、氷酢酸190ml中の２−ブロモ−１
−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタ
ノン47.5g（0.175モル）および３−メルカプト−2H−1,
2,4−トリアジン−５−オン20.6g（0.16モル）を90℃で
１時間攪拌する。冷却によつて形成した沈殿を吸引下で
過しそして酢酸エチル／エタノールの混合物から再結
晶させる。
キシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オン塩酸塩 （操作（ｂ）による） （e1）３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニ
ル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−
７−オン臭化水素酸塩 操作（a2）によつて、氷酢酸190ml中の２−ブロモ−１
−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−エタ
ノン47.5g（0.175モル）および３−メルカプト−2H−1,
2,4−トリアジン−５−オン20.6g（0.16モル）を90℃で
１時間攪拌する。冷却によつて形成した沈殿を吸引下で
過しそして酢酸エチル／エタノールの混合物から再結
晶させる。
収量 44.0g（理論値の72％） 融点 250〜252℃（分解） C15H16BrN3O2S（分子量＝382.3） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Br％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 47.13 4.22 20.89 10.98 8.36 実測値： 47.22 4.25 20.43 11.17 8.60 （e2）３−（３−アミノメチル−５−第３ブチル−４−
ヒドロキシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,
2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−ア
セトアミド7.1g（0.005モル）を小量ずつメタンスルホ
ン酸240ml中の３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリア
ジン−７−オン15.1g（0.05モル）の５℃に冷却した溶
液に加えそして次に混合物を室温で更に３時間攪拌す
る。次に、反応混合物を氷水１に攪拌混合しそして結
晶を吸引下で過する。
ヒドロキシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,
2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−ア
セトアミド7.1g（0.005モル）を小量ずつメタンスルホ
ン酸240ml中の３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシ
フエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリア
ジン−７−オン15.1g（0.05モル）の５℃に冷却した溶
液に加えそして次に混合物を室温で更に３時間攪拌す
る。次に、反応混合物を氷水１に攪拌混合しそして結
晶を吸引下で過する。
トリフルオロアセチル基を除去するために、得られたＮ
−アシル化アミノメチル化合物を6N塩酸600ml中で１時
間還流する。塩酸を含有する溶液を熱時過し、液を
蒸発乾涸しそして残留物を酢酸エチル／メタノールから
分別再結晶させる。
−アシル化アミノメチル化合物を6N塩酸600ml中で１時
間還流する。塩酸を含有する溶液を熱時過し、液を
蒸発乾涸しそして残留物を酢酸エチル／メタノールから
分別再結晶させる。
収量 8.4g（理論値の46％） 融点 210〜212℃ C16H19ClN4O2S（分子量＝366.9） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 52.38 5.22 9.66 15.27 8.74 実測値： 51.55 5.40 9.17 14.98 8.54 例13 ３−（３−ジメチルアミノメチル−５−第３ブチル−４
−ヒドロキシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（ｅ）に
よる） 40％強度のジメチルアミン水溶液12.8ml（0.28モル）
を、氷冷下において、37％強度のホルムアルデヒド水溶
液6.4ml（0.086モル）に滴加する。例12の工程（e1）か
らの３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オン臭化水素酸塩4.2g（0.011モル）およびエタノール7
0mlを加えた後、混合物を19時間加熱沸騰させる。冷
後、2N水酸化ナトリウム溶液を、マンニツヒ塩基が沈殿
するまで滴加する。後者の物質を吸引下で過し、等モ
ル量のエタノール性塩酸を加えて塩酸塩を形成させそし
て後者の物質を最終的に水から再結晶させる。
−ヒドロキシフエニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（ｅ）に
よる） 40％強度のジメチルアミン水溶液12.8ml（0.28モル）
を、氷冷下において、37％強度のホルムアルデヒド水溶
液6.4ml（0.086モル）に滴加する。例12の工程（e1）か
らの３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフエニル）
−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕トリアジン−７−
オン臭化水素酸塩4.2g（0.011モル）およびエタノール7
0mlを加えた後、混合物を19時間加熱沸騰させる。冷
後、2N水酸化ナトリウム溶液を、マンニツヒ塩基が沈殿
するまで滴加する。後者の物質を吸引下で過し、等モ
ル量のエタノール性塩酸を加えて塩酸塩を形成させそし
て後者の物質を最終的に水から再結晶させる。
収量 3.0g（理論値の69％） 融点 260〜261℃ C18H23ClN4O2S（分子量＝394.9） 分析値： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 54.75 5.87 8.98 14.19 8.12 実測値： 54.58 5.89 9.22 13.90 8.11 薬理学的試験および結果 本発明の化合物を、以下に記載する動物モデルにおい
て、消炎作用、免疫病理学的プロセスに対する影響、酸
素ラジカル−不活性化力価、潰瘍発生活性および急性毒
性について試験した。リウマチ治療における第一の選択
標準化合物の一つである消炎薬ナプロキセン〔２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸〕を比較物
質として調査に含めた。
て、消炎作用、免疫病理学的プロセスに対する影響、酸
素ラジカル−不活性化力価、潰瘍発生活性および急性毒
性について試験した。リウマチ治療における第一の選択
標準化合物の一つである消炎薬ナプロキセン〔２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸〕を比較物
質として調査に含めた。
1.アジユバンド関節炎 この調査はPearson〔「Arthrit.Rheum.」２巻（1959
年）44頁〕の方法によつて実施した。使用した実験動物
は130〜200gの間の体重を有するウイスタ−リユイス系
の雄のラツトである。試験すべき化合物は体重1Kg当り5
0mgの投与量で１〜５日の実験期間に毎日１回経口的
（P.O.）に投与した。比較対照群の動物に対してはベヒ
クルのみを与えた。それぞれの化合物投与および比較対
照群は、８匹の動物からなる。作用を測定するために使
用した基準は未処理の比較対照群の足の容積と比較した
化合物投与群の足の容積の増加の減少％である。
年）44頁〕の方法によつて実施した。使用した実験動物
は130〜200gの間の体重を有するウイスタ−リユイス系
の雄のラツトである。試験すべき化合物は体重1Kg当り5
0mgの投与量で１〜５日の実験期間に毎日１回経口的
（P.O.）に投与した。比較対照群の動物に対してはベヒ
クルのみを与えた。それぞれの化合物投与および比較対
照群は、８匹の動物からなる。作用を測定するために使
用した基準は未処理の比較対照群の足の容積と比較した
化合物投与群の足の容積の増加の減少％である。
2.急性胃潰瘍発生 この調査はそれぞれの場合において胃粘膜が空腹ストレ
スによつて感受性を刺激された10匹の雄のスプラグ−ダ
ウレーラツトに対して行つた。それらの体重は200g〜30
0gであつた。動物を犠牲にするまで試験化合物の投与前
48時間前から飲料水に自由に接近させながら飼料を与え
ないようにする。薬物の投与後24時間後にラツトを犠牲
にし、そして胃を取り出し、水道水できれいにしそして
粘膜損傷について詳しく調べる。すべての肉眼による可
視損傷を潰瘍とみなす。潰瘍を有する動物の数をそれぞ
れの投与量について測定しそしてUD50値即ち損傷が動物
の50％で起る投与量をLitchfieldおよびWilcoxon〔「J.
Pharmacol.Exp.Ther.」96巻（1949年）99頁〕の方法に
よつてこの数から計算する。
スによつて感受性を刺激された10匹の雄のスプラグ−ダ
ウレーラツトに対して行つた。それらの体重は200g〜30
0gであつた。動物を犠牲にするまで試験化合物の投与前
48時間前から飲料水に自由に接近させながら飼料を与え
ないようにする。薬物の投与後24時間後にラツトを犠牲
にし、そして胃を取り出し、水道水できれいにしそして
粘膜損傷について詳しく調べる。すべての肉眼による可
視損傷を潰瘍とみなす。潰瘍を有する動物の数をそれぞ
れの投与量について測定しそしてUD50値即ち損傷が動物
の50％で起る投与量をLitchfieldおよびWilcoxon〔「J.
Pharmacol.Exp.Ther.」96巻（1949年）99頁〕の方法に
よつてこの数から計算する。
3.急性毒性 LD50値を、単一の腹腔内的（i.p.）投与後NMRI（Naval
Medical Research Institute）マウス（１回の投与量当
り６匹の動物）において７日以内に起る死亡率から標準
方法によつて測定した。
Medical Research Institute）マウス（１回の投与量当
り６匹の動物）において７日以内に起る死亡率から標準
方法によつて測定した。
標準化合物ナプロキセン以上の本発明の式（Ｉ）を有す
る化合物の優位性を明らかに確認させるこれらの調査の
結果は以下の第２表に示される通りである。
る化合物の優位性を明らかに確認させるこれらの調査の
結果は以下の第２表に示される通りである。
アジユバント関節炎のモデルにおける投与量／作用曲線
は、例えば、例１からの化合物については、明らかに標
準化合物ナプロキセンに対する17.5mg/Kgの相当する比
較値より優れた10.9mg/KgのED50値を与える。急性潰瘍
発生についてみた場合、UD50割るED50は例１の化合物に
対して＞36.7の治療範囲を与える。この範囲は比較化合
物ナプロキセンに対しては1.3にすぎない。これは、特
に本発明の化合物の非常に良好な胃液に対する耐性とそ
の大きな重要性を明白に示している。同様に、比較化合
物との優位性は治療範囲を計算する場合のLD50測定値を
基に商LD50/ED50を計算することにより明白であり、例
１の化合物については110より大きく、一方ナプロキセ
ンについては28.6である。
は、例えば、例１からの化合物については、明らかに標
準化合物ナプロキセンに対する17.5mg/Kgの相当する比
較値より優れた10.9mg/KgのED50値を与える。急性潰瘍
発生についてみた場合、UD50割るED50は例１の化合物に
対して＞36.7の治療範囲を与える。この範囲は比較化合
物ナプロキセンに対しては1.3にすぎない。これは、特
に本発明の化合物の非常に良好な胃液に対する耐性とそ
の大きな重要性を明白に示している。同様に、比較化合
物との優位性は治療範囲を計算する場合のLD50測定値を
基に商LD50/ED50を計算することにより明白であり、例
１の化合物については110より大きく、一方ナプロキセ
ンについては28.6である。
本発明の化合物は、また更に他の特定の実験において
も、明らかに標準化合物ナプロキセンより優れているこ
とが判つた。
も、明らかに標準化合物ナプロキセンより優れているこ
とが判つた。
4.免疫病理学的プロセスの阻止 現在、一般に、炎症リウマチ性疾患の進行は主として免
疫系の機能障害によつて起りそしてその根源的治療はこ
れらの免疫病理学的プロセスを阻止することのできる医
薬を使用することによつてなされるということが認めら
れている。
疫系の機能障害によつて起りそしてその根源的治療はこ
れらの免疫病理学的プロセスを阻止することのできる医
薬を使用することによつてなされるということが認めら
れている。
（ａ）アジユバンド関節炎 フロインドアジユバンドによつて誘起された関節炎の１
に記載したラツトモデルにおいて、コンカバリンＡ、植
物性血球凝集素Ａおよびデキストランサルフエートのよ
うなあるミトゲンに対するリンパ球の免疫活性は通常激
烈に減少する。それ故に、この非常に抑制された免疫応
答に対する刺激作用を調査した。この調査研究におい
て、例えば例１の化合物は3.15および6.3mg/Kgの経口投
与後免疫活性を実質的に正常化する。これに反して、25
mg/Kgまでの投与量で試験したナプロキセンは有効でな
かつた。
に記載したラツトモデルにおいて、コンカバリンＡ、植
物性血球凝集素Ａおよびデキストランサルフエートのよ
うなあるミトゲンに対するリンパ球の免疫活性は通常激
烈に減少する。それ故に、この非常に抑制された免疫応
答に対する刺激作用を調査した。この調査研究におい
て、例えば例１の化合物は3.15および6.3mg/Kgの経口投
与後免疫活性を実質的に正常化する。これに反して、25
mg/Kgまでの投与量で試験したナプロキセンは有効でな
かつた。
（ｂ）タイプIIコラーゲンによつて誘起された関節炎 この実験においては、子牛の鼻中隔からMillerおよびRh
odes〔「Meth.Enzymol.」82巻（1982年）33頁〕の標準
方法によつて得られたタイプIIコラーゲンを使用し、フ
ロインド不完全アジユバントと混合しそして皮内的に動
物に注射することによつて関節炎を雄のウイスターラツ
トに誘起させる。この免疫化プロセスを７日後に反復す
る。初期の免疫化後20日後に冒されたラツトをそれぞれ
７匹の動物からなるグループに分け、そして次の20日の
処理段階において毎日一回特定の試験物質または純粋な
ベヒクル（比較対照群）を経口投与する。実験の41日目
即ち物質の最終投与後１日目に、両後足の容積の増加を
測定した。
odes〔「Meth.Enzymol.」82巻（1982年）33頁〕の標準
方法によつて得られたタイプIIコラーゲンを使用し、フ
ロインド不完全アジユバントと混合しそして皮内的に動
物に注射することによつて関節炎を雄のウイスターラツ
トに誘起させる。この免疫化プロセスを７日後に反復す
る。初期の免疫化後20日後に冒されたラツトをそれぞれ
７匹の動物からなるグループに分け、そして次の20日の
処理段階において毎日一回特定の試験物質または純粋な
ベヒクル（比較対照群）を経口投与する。実験の41日目
即ち物質の最終投与後１日目に、両後足の容積の増加を
測定した。
この実験において、例えば例１の化合物は25mg/Kg（P.
O.）の投与量から十分に有意であり、足の容積の増加は
投与量を増加させることによつて阻止される。これに対
して、同じ使用量のナプロキセンについては有意でない
阻止値が得られるにすぎなかつた。
O.）の投与量から十分に有意であり、足の容積の増加は
投与量を増加させることによつて阻止される。これに対
して、同じ使用量のナプロキセンについては有意でない
阻止値が得られるにすぎなかつた。
リンパ球の免疫状態はまた、コラーゲン関節炎のこのモ
デルにおいて敏感に妨害される。このために、実験動物
の脾臓からリンパ球を得、そしてミトゲンに対するその
免疫活性を調査した。再び本発明の化合物について非常
に弱くなつた免疫系に対する投与量−依存治療効果が検
出できる。これに反して、ナプロキセンは効果を示さな
い。このように、例えば、例１の化合物は12mg/Kg（P.
O.）の投与量においてＴおよびＢリンパ球の免疫機能を
完全に正常化する。
デルにおいて敏感に妨害される。このために、実験動物
の脾臓からリンパ球を得、そしてミトゲンに対するその
免疫活性を調査した。再び本発明の化合物について非常
に弱くなつた免疫系に対する投与量−依存治療効果が検
出できる。これに反して、ナプロキセンは効果を示さな
い。このように、例えば、例１の化合物は12mg/Kg（P.
O.）の投与量においてＴおよびＢリンパ球の免疫機能を
完全に正常化する。
（ｃ）活性アルチユス反応 使用した実験動物は、80gと100gとの間の体重を有する
雌および雄のスプラグ−ダウレーラツトである。パラフ
イン油中の百日咳ワクチンおよび卵白アルブミンの乳濁
液0.5mlを尾の根本に皮下的に注射する。２週間後に、
ラツトをそれぞれ８匹の動物群に分ける。右後足に0.4
％強度の卵白アルブミン溶液0.1mlを注射することによ
つてアルチユス反応を誘起する前24時間および１時間前
にそれぞれ試験物質または純粋なベヒクル（陽性比較対
照）を経口的に投与する。塩化ナトリウム溶液を左足に
注射する。蛋白に対する非−特異的反応を除去すること
ができるように非−感作動物（陰性比較対照）の群を、
同様に卵白アルブミンで処理する。化合物の作用に関し
て使用した測定パラメーターは、膨化が最高に達した時
点での感作させたが未処理の比較対照群（陽性比較対
照）との卵白アルブミンによる誘発４時間後の足の容積
の増大の阻止である。
雌および雄のスプラグ−ダウレーラツトである。パラフ
イン油中の百日咳ワクチンおよび卵白アルブミンの乳濁
液0.5mlを尾の根本に皮下的に注射する。２週間後に、
ラツトをそれぞれ８匹の動物群に分ける。右後足に0.4
％強度の卵白アルブミン溶液0.1mlを注射することによ
つてアルチユス反応を誘起する前24時間および１時間前
にそれぞれ試験物質または純粋なベヒクル（陽性比較対
照）を経口的に投与する。塩化ナトリウム溶液を左足に
注射する。蛋白に対する非−特異的反応を除去すること
ができるように非−感作動物（陰性比較対照）の群を、
同様に卵白アルブミンで処理する。化合物の作用に関し
て使用した測定パラメーターは、膨化が最高に達した時
点での感作させたが未処理の比較対照群（陽性比較対
照）との卵白アルブミンによる誘発４時間後の足の容積
の増大の阻止である。
ナプロキセンを包含する非−ステロイド性消炎薬はこの
実験において有効でない。これに反して、例えば10およ
び15mg/Kgの間のED50を有する例１の化合物の経口投与
後アルチユス反応を印象的に阻止することが可能であ
る。
実験において有効でない。これに反して、例えば10およ
び15mg/Kgの間のED50を有する例１の化合物の経口投与
後アルチユス反応を印象的に阻止することが可能であ
る。
5.抗酸化作用 一般に知られている見解によれば、慢性炎症プロセス中
に過剰に形成されそして高度に有毒な炎症メジエーター
それ自体として細胞膜の不可逆性脂質過酸化を経て進行
する結合組織の破壊を継続する攻撃酸素ラジカルは永久
的にリウマチ性関節炎および他の炎症性疾患の多数のフ
アクターによつて起る進行経過に包含される。結果とし
て、これらの非常に細胞毒性の酸素ラジカルを不活化す
る能力を有する抗酸化的に活性な調合薬は、炎症の慢性
経過における特異的介入を可能にする。酸素ラジカルに
よつて起るこの型の組織破壊に対する適当な動物モデル
は、ラツトにおけるアドリアマイシン（ドキソルビシ
ン）誘起炎症である。
に過剰に形成されそして高度に有毒な炎症メジエーター
それ自体として細胞膜の不可逆性脂質過酸化を経て進行
する結合組織の破壊を継続する攻撃酸素ラジカルは永久
的にリウマチ性関節炎および他の炎症性疾患の多数のフ
アクターによつて起る進行経過に包含される。結果とし
て、これらの非常に細胞毒性の酸素ラジカルを不活化す
る能力を有する抗酸化的に活性な調合薬は、炎症の慢性
経過における特異的介入を可能にする。酸素ラジカルに
よつて起るこの型の組織破壊に対する適当な動物モデル
は、ラツトにおけるアドリアマイシン（ドキソルビシ
ン）誘起炎症である。
（ａ）アドリアマイシン−誘起炎症 この調査は、それぞれ７匹の動物からなるグループの20
0gと230gとの間の体重を有する雄のスプラグ−ダウレー
ラツトに対してD.M.Siegel等〔「Inflammation」４巻
（1980年）233頁〕の方法によつて実施した。0.9％強度
の塩化ナトリウム溶液0.1mlに溶解したアドリアマイシ
ン0.1mgを、左後足に皮下注射することによつて投与す
る。その後72時間後に足の容積の増加を炎症の程度の測
定値として容量変動記録法測定によつて測定する。
0gと230gとの間の体重を有する雄のスプラグ−ダウレー
ラツトに対してD.M.Siegel等〔「Inflammation」４巻
（1980年）233頁〕の方法によつて実施した。0.9％強度
の塩化ナトリウム溶液0.1mlに溶解したアドリアマイシ
ン0.1mgを、左後足に皮下注射することによつて投与す
る。その後72時間後に足の容積の増加を炎症の程度の測
定値として容量変動記録法測定によつて測定する。
試験化合物は、アドリアマイシン注射の日から４日間毎
日一回１％強度の水性カルボキシメチルセルロース懸濁
液として経口的に投与する。第３表から判るように、例
えば例１の化合物はアドリアマイシンにより誘起された
組織破壊に対するこの試験において、強力な投与量−依
存保護作用を示す。ナプロキセンを包含するステロイド
性および非−ステロイド性消炎薬はこの実験において有
効でない。
日一回１％強度の水性カルボキシメチルセルロース懸濁
液として経口的に投与する。第３表から判るように、例
えば例１の化合物はアドリアマイシンにより誘起された
組織破壊に対するこの試験において、強力な投与量−依
存保護作用を示す。ナプロキセンを包含するステロイド
性および非−ステロイド性消炎薬はこの実験において有
効でない。
（ｂ）脂質過酸化の試験管内阻止 更に攻撃酸素ラジカルに対する本発明の化合物のはつき
りした保護作用が確信できる証拠はA.Ottolenghi〔「Ar
ch.Biochem.Biophys.」79巻（1959年）355〜363頁〕の
チオバルビツール酸試験によつて与えられる。この試験
管内法を使用することによつて抗酸化的に活性な化合物
による顆粒および糸粒体脂質過酸化に対する作用は、膜
−結合したポリ不飽和脂肪酸の酸化分解によつて生成さ
れるマロノジアルデヒドから測定することができる。
りした保護作用が確信できる証拠はA.Ottolenghi〔「Ar
ch.Biochem.Biophys.」79巻（1959年）355〜363頁〕の
チオバルビツール酸試験によつて与えられる。この試験
管内法を使用することによつて抗酸化的に活性な化合物
による顆粒および糸粒体脂質過酸化に対する作用は、膜
−結合したポリ不飽和脂肪酸の酸化分解によつて生成さ
れるマロノジアルデヒドから測定することができる。
これに関して、式（Ｉ）を有する化合物は、強力か阻止
作用を示す。例えば、例１の化合物については、それぞ
れラツト肝臓から顆粒（microsome）および糸粒体（mit
ochondria）を使用して６×10-7および３×10-6モル/l
のIC50値が得られる。
作用を示す。例えば、例１の化合物については、それぞ
れラツト肝臓から顆粒（microsome）および糸粒体（mit
ochondria）を使用して６×10-7および３×10-6モル/l
のIC50値が得られる。
6.5−リポキシゲナーゼの阻止 アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ−接触分解に対す
る本発明の化合物の阻止作用を、通常のように単離され
た多形核ヒト顆粒球に対する試験管内実験において調査
した。この目的に対して、カルシウムイオノフア−〔Ca
lbiochem GmbH.「生化学および免疫化学カタログ」（19
85年）284頁〕により刺激した細胞を14C−標識アラキド
ン酸と一緒に培養しそして生体内変化により37℃で15分
後に形成された特に強力な炎症前駆作用を有するアラキ
ドン酸の主な放射性分解生成物である５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸（5-HETE）およびロイコトリエン84
(LTB4)を、高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）による
分離後ラジオモニターを用いることによつて定量的に測
定する。
る本発明の化合物の阻止作用を、通常のように単離され
た多形核ヒト顆粒球に対する試験管内実験において調査
した。この目的に対して、カルシウムイオノフア−〔Ca
lbiochem GmbH.「生化学および免疫化学カタログ」（19
85年）284頁〕により刺激した細胞を14C−標識アラキド
ン酸と一緒に培養しそして生体内変化により37℃で15分
後に形成された特に強力な炎症前駆作用を有するアラキ
ドン酸の主な放射性分解生成物である５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸（5-HETE）およびロイコトリエン84
(LTB4)を、高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）による
分離後ラジオモニターを用いることによつて定量的に測
定する。
この実験においてLTB4および5-HETEの形成そして従つて
５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の分解は、例
えば10-5および10-6モル/lの濃度範囲の例１の化合物と
ともに顆粒球を15分間前培養することによつて有意に阻
止された。
５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の分解は、例
えば10-5および10-6モル/lの濃度範囲の例１の化合物と
ともに顆粒球を15分間前培養することによつて有意に阻
止された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルードルフ・シユライアーバハ ドイツ連邦共和国デー‐6238ホフハイム・ アム・タウヌス．フインケンヴエーグ10 (72)発明者 ローベルト・エル・バールトレツト ドイツ連邦共和国デー‐6100ダルムシユタ ツト．ザントベルクシユトラーセ20 (56)参考文献 特開 昭49−110696（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−148096（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−42693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−51489（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−67584（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−79694（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−20289（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−175171（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130567（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−192765（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−100080（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−82380（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−88889（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−92394（ＪＰ，Ａ)
Claims (13)
- 【請求項１】式（Ｉ） を有する置換３−フェニル−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕
〔1,2,4〕トリアジン−７−オンまたはR1および／また
はR3の位置に式（II）で表される構造置換分を有する化
合物の生理学的に許容し得る酸付加塩。 式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（II） を有するアミノメチル基を示し、 R2は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、そして R3は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは式
（II）を有するアミノメチル基を示し、 R4およびR5は同一または異なっていて、水素原子または
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基を示すか、またはこれらの２個の基がこれらが
結合している窒素原子と一緒になって、４〜６個の炭素
原子を有するかまたは４または５個の炭素原子を有しそ
して更にＯ、ＳまたはNR6〔式中R6は水素または（C1〜C
4）アルキルを示す〕 の形態の異種原子を有する５〜７員の飽和環を形成す
る。 - 【請求項２】ａ）R1が第３ブチル基または式（II）を有
するアミノメチル基を示す、 ｂ）R2およびR3が互に独立して水素またはメチルを示す のうちの少なくとも１つの定義を有する請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】R1が第３ブチル基を示しそして同時にR2お
よびR3が互に独立して水素またはメチルを示す請求項１
または２記載の化合物。 - 【請求項４】R1が第３ブチルでありそしてR2およびR3が
水素を示す（＝３−（3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−7H−チアゾロ〔3,2−ｂ〕〔1,2,4〕ト
リアジン−７−オン）請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】（ａ）式（III） （式中、R3は後述する定義を有する）を有する３−メル
カプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−オンを式（IV） （式中、R1およびR2は後述する通りであり、そしてＸは
ハロゲン原子を示す）を有する２−ハロ−１−フェニル
アルカノンと反応させて式（Ｉ）（式中、R1は請求項１
に定義した（C1〜C4）アルキル基を示し、そしてR2およ
びR3は請求項１に記載の定義を有する）で表される化合
物を得るか、または （ｂ）塩基性の条件下で式（III）を有する化合物を式
（IV）（R1、R2は後述する意義を有し、そしてＸはハロ
ゲン原子を示す）を有する化合物と反応させてはじめに
式（Ｖ） （式中、R1、R2およびR3は後述する意義を有する）を有
するＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−オン
を得、次いでその化合物を脱水によって式（Ｉ）（式中
R1は請求項１に定義した（C1〜C4）アルキル基を示し、
そしてR2およびR3は請求項１に記載の定義を有する）の
化合物に変換させる ことからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項６】式（IV） （式中、R1およびR2は後述する通りであり、そしてＸは
ハロゲン原子を示す）を有する２−ハロ−１−フェニル
アルカノンをはじめにチオセミカルバジドと反応させて
式（VI） （式中、R1およびR2は後述する意義を有する）を有する
相当する２−アミノ−6H−1,3,4−チアジアジンを得、
次にその化合物を酸性条件下で式（VII） （式中、R1およびR2は後述する定義を有する）を有する
３−アミノ−２−イミノ−2,3−ジヒドロチアゾールに
転位させ、そして次にこれを式（VIII） （式中、R3は後述する定義を有しそしてR7は水素原子ま
たは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す）を
有するα−ケトカルボン酸またはそのアルキルエステル
とシクロ縮合させて式（Ｉ）（式中、R1は請求項１に定
義した（C1〜C4）アルキル基を示し、R2は請求項１に記
載した定義を有し、そしてR3は水素原子、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基また
はヒドロキシメチル基を示す）を有する化合物を得るこ
とからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】（ｄ）R1および（または）R3の位置にヒド
ロキシメチル基を有する式（Ｉ）の化合物から出発し
て、はじめにその化合物のヒドロキシル基をハロゲンに
より置換するかまたはヒドロキシル基を活性化スルホネ
ートまたはホスフェートに変換し、そして次にこの反応
の生成物を式（IX） （式中、R4およびR5は後述する定義を有する）を有する
アミンと反応させてR1および（または）R3の位置に式
（II） の構造置換分を有する式（Ｉ）（式中、R2、R4、R5そし
てもし適当ならばまたR1およびR3は請求項１に記載の定
義を有する）を有する化合物を得、そして次にこのアミ
ノメチル化合物を遊離形態で単離するかまたはそれを適
当な酸によって生理学的に許容し得る付加塩に変換する
か、または、 （ｅ）R1の位置に式（II）を有する構造式を有するかま
たはヒドロキシメチル基を有する式（Ｉ）の化合物を製
造するために、R1が水素を示す式（Ｉ）を有する化合物
から出発しそしてヒドロキシメチル基を導入するために
その化合物をホルムアルデヒドと反応させ、式（II）を
有するＮ−置換アミノメチル基を導入するために式
（Ｉ）を有する化合物をホルムアルデヒドの存在下で式
（IX）を有する適当なアミンと反応させるかまたは未置
換アミノメチル基を導入するためにはじめに式（Ｉ）を
有する化合物を式（Ｘ） R8-CO-NH-CH2OH （式中、R8はトリフルオロメチル、トリクロロメチルま
たはクロロメチルを示す）を有するＮ−ヒドロキシメチ
ルアセトアミドと酸性条件下で縮合させ、そして次にア
シル基R8-CO-を加水分解により除去し（前記生成物にお
いてR2〜R5は請求項１に述べた定義を有する）そして得
られたアミノメチル化合物を遊離形態で単離するかまた
はそれを適当な酸によって生理学的に許容し得る付加塩
に変換させる ことからなる請求項１記載の化合物またはその生理学的
に許容しうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項８】請求項１に記載された式（Ｉ）を有する少
なくとも１種の化合物および（または）その少なくとも
１種の生理学的に許容し得る酸付加塩を含有する抗炎症
剤。 - 【請求項９】炎症性リウマチ疾患用の請求項８記載の抗
炎症剤。 - 【請求項１０】式（Ｖ） （式中、R1は（C1〜C4）−アルキルを示しそしてR2およ
びR3は請求項１の式（Ｉ）におけると同じ定義を有す
る）で表されるＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン
−５−オン。 - 【請求項１１】塩基性条件下において式（III） （式中、R3は式（Ｉ）におけると同じ定義を有する）を
有する３−メルカプト−2H−1,2,4−トリアジン−５−
オンを式（IV） （式中、R1は（C1〜C4）アルキルを示しそしてR2は式
（Ｉ）におけると同じ定義を有し、そしてＸはハロゲン
である）を有する２−ハロ−１−フェニルアルカノンと
反応させることからなる請求項10記載の式（Ｖ）で表さ
れるＳ−アルキル化2H−1,2,4−トリアジン−５−オン
の製造方法。 - 【請求項１２】式（VI） （式中、R1は（C1〜C4）アルキルを示しそしてR2は請求
項１の式（Ｉ）におけると同じ定義を有する）で表され
る２−アミノ−6H−1,3,4−チアジアジン。 - 【請求項１３】式（IV） （式中、R1は（C1〜C4）アルキルを示しそしてR2は式
（Ｉ）におけると同じ定義を有しそしてＸはハロゲンで
ある）を有する２−ハロ−１−フェニルアルカノンをチ
オセミカルバジドと反応させることからなる請求項12記
載の式（VI）で表される２−アミノ−6H−1,3,4−チア
ジアジンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702758 DE3702758A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| DE3702758.1 | 1987-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63192782A JPS63192782A (ja) | 1988-08-10 |
| JPH07626B2 true JPH07626B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=6319856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63017512A Expired - Lifetime JPH07626B2 (ja) | 1987-01-30 | 1988-01-29 | 置換トリアジン化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908364A (ja) |
| EP (1) | EP0276805B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07626B2 (ja) |
| CN (1) | CN88100518A (ja) |
| AT (1) | ATE87002T1 (ja) |
| AU (1) | AU600080B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317293C (ja) |
| CS (1) | CS268194B2 (ja) |
| DD (1) | DD287506A5 (ja) |
| DE (2) | DE3702758A1 (ja) |
| DK (1) | DK47988A (ja) |
| ES (1) | ES2053590T3 (ja) |
| FI (1) | FI880385A (ja) |
| HU (1) | HU197752B (ja) |
| IE (1) | IE880246L (ja) |
| IL (1) | IL85231A0 (ja) |
| MX (1) | MX10256A (ja) |
| NO (1) | NO880405L (ja) |
| NZ (1) | NZ223333A (ja) |
| PH (1) | PH24501A (ja) |
| PT (1) | PT86654B (ja) |
| SU (2) | SU1579462A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA88639B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3941438A1 (de) * | 1989-12-15 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| TW213468B (ja) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| US5510361A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4988889A (ja) * | 1972-12-29 | 1974-08-24 | ||
| DE3042295A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-09 | Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. | Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| DE3146300A1 (de) * | 1981-11-17 | 1983-08-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung |
| JPS5921672A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−アリル−１，２，４−トリアジン−５（２ｈ）−オン−３−チオン誘導体およびその製造法 |
| US4522944A (en) * | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
| JPS60130567A (ja) * | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702758 patent/DE3702758A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 AT AT88101057T patent/ATE87002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DE DE8888101057T patent/DE3879234D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 EP EP88101057A patent/EP0276805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 ES ES88101057T patent/ES2053590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 US US07/149,603 patent/US4908364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 NZ NZ223333A patent/NZ223333A/xx unknown
- 1988-01-28 PH PH36420A patent/PH24501A/en unknown
- 1988-01-28 CS CS88536A patent/CS268194B2/cs unknown
- 1988-01-28 DD DD88312515A patent/DD287506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880385A patent/FI880385A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-01-28 IL IL85231A patent/IL85231A0/xx unknown
- 1988-01-28 PT PT86654A patent/PT86654B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 HU HU88391A patent/HU197752B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 NO NO880405A patent/NO880405L/no unknown
- 1988-01-29 IE IE880246A patent/IE880246L/xx unknown
- 1988-01-29 AU AU10996/88A patent/AU600080B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 JP JP63017512A patent/JPH07626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-29 ZA ZA88639A patent/ZA88639B/xx unknown
- 1988-01-29 SU SU884355085A patent/SU1579462A3/ru active
- 1988-01-29 DK DK047988A patent/DK47988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 CA CA000557744A patent/CA1317293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 CN CN198888100518A patent/CN88100518A/zh active Pending
- 1988-11-09 SU SU884356771A patent/SU1591808A3/ru active
-
1989
- 1989-01-29 MX MX1025689A patent/MX10256A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS53688A2 (en) | 1989-04-14 |
| FI880385A0 (fi) | 1988-01-28 |
| ZA88639B (en) | 1988-10-26 |
| DK47988A (da) | 1988-07-31 |
| CN88100518A (zh) | 1988-08-10 |
| PT86654B (pt) | 1992-02-28 |
| US4908364A (en) | 1990-03-13 |
| NO880405L (no) | 1988-08-01 |
| NZ223333A (en) | 1989-08-29 |
| HUT46921A (en) | 1988-12-28 |
| AU1099688A (en) | 1988-08-11 |
| FI880385A (fi) | 1988-07-31 |
| ES2053590T3 (es) | 1994-08-01 |
| PT86654A (pt) | 1988-02-01 |
| PH24501A (en) | 1990-07-18 |
| DD287506A5 (de) | 1991-02-28 |
| SU1579462A3 (ru) | 1990-07-15 |
| AU600080B2 (en) | 1990-08-02 |
| HU197752B (en) | 1989-05-29 |
| DK47988D0 (da) | 1988-01-29 |
| EP0276805A2 (de) | 1988-08-03 |
| EP0276805A3 (en) | 1989-03-22 |
| ATE87002T1 (de) | 1993-04-15 |
| NO880405D0 (no) | 1988-01-29 |
| CA1317293C (en) | 1993-05-04 |
| IE880246L (en) | 1988-07-30 |
| JPS63192782A (ja) | 1988-08-10 |
| CS268194B2 (en) | 1990-03-14 |
| EP0276805B1 (de) | 1993-03-17 |
| DE3879234D1 (de) | 1993-04-22 |
| MX10256A (es) | 1993-11-01 |
| DE3702758A1 (de) | 1988-09-29 |
| SU1591808A3 (ru) | 1990-09-07 |
| IL85231A0 (en) | 1988-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| RU2197481C2 (ru) | Производные хинолина | |
| JP3028628B2 (ja) | 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 | |
| EP0420762B1 (en) | Heterocyclic compounds having lipoxygenase inhibiting activity | |
| NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
| EP0088109A1 (en) | ANTIINFLAMMATORY SUBSTITUTED-1,2,4-TRIAZOLO(4,3-b)-1,2,4-TRIAZINES | |
| RU2021264C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов | |
| US4940790A (en) | 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines | |
| HU195211B (en) | Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| JPH07626B2 (ja) | 置換トリアジン化合物 | |
| EP0592664B1 (en) | Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity | |
| NL8800606A (nl) | Nieuwe pyridineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding en verkregen nieuwe tussenprodukten, hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die hen bevatten. | |
| PL88789B1 (en) | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses[gb1477302a] | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| CA1333801C (en) | Heterazole dialkanoic acids | |
| NZ195596A (en) | 1-oxo-1h-thiazolo(3,2-a)pyramidine-2-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE921816A1 (en) | Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions containing them | |
| CS268198B2 (en) | Method of new substituted 2-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4)triazine-7-ons production |