CN88100518A - 取代的3-苯基-7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮、制备它们的方法含有它们的药剂和应用以及在该类化合物制备中涉及的某些中间体 - Google Patents
取代的3-苯基-7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮、制备它们的方法含有它们的药剂和应用以及在该类化合物制备中涉及的某些中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN88100518A CN88100518A CN198888100518A CN88100518A CN88100518A CN 88100518 A CN88100518 A CN 88100518A CN 198888100518 A CN198888100518 A CN 198888100518A CN 88100518 A CN88100518 A CN 88100518A CN 88100518 A CN88100518 A CN 88100518A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ketone
- triazine
- definition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本文公开了各种制备式I的新的取代的3-苯基 -7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮(式中R1、R2 和R3的定义见说明书)及在R1和/或R2位置上有 式II(式中R4、R5和R6的定义见说明书)结构的生理 上可以接受的酸加成盐的方法。上面所制得的化合 物主要适用于预防和治疗炎症，特别是炎性风湿症。 在制备式I中所用的一些中间体，即S-烷基化的 2H-1，2，4-三嗪-5-酮和2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪 也是新的化合物。
Description
本发明是关于新的多取代的3-苯基-7H-噻唑〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮类，制备它们的方法和作为药剂中有效成分的应用，尤其是在治疗风湿性疾病中的应用;此外，本发明还涉及制备上述化合物所用的某些中间体。
在风湿性疾病治疗中，迄今应用的较好的非甾族类抗炎药几乎均为较强的环氧合酶抑制剂，这些抑制剂可阻止花生四烯酸内原降解成引起炎症和疼痛的前列腺素。但是，许多严重的副作用〔例如胃肠道疾病、肾机能障碍和变态反应（如皮肤过敏症和气喘发作）〕往往使治疗中止（特别在通常需要长期治疗的情况下），上述副作用的产生是与环氧合酶的活性被过分抑制有关（参见K.Brune，Eur.J.Rheumatol gnflam.5，335-349，1982）。
虽然上述经典的非甾族抗炎药有可能消除或减轻疼痛、炎症和肿胀症状，但是它们的缺点还在于，它们对构成风湿性炎症基础的免疫病理过程不起作用，因此它们不能中止该类疾病的发展，这是与上述的作用机理相联系的。
因此，在治疗上迫切需要一种有用的抗风湿病药物，它不同于已知的非甾族类抗炎药，一方面它具有满意的作用、耐受性好，另一方面对于风湿性的病理过程更具有病因性治疗作用。为此，希望研制出的药物应在很大的程度上能改变花生四烯酸降解的途径，例如抑制5-脂肪氧合酶，从而抑制炎性前体物质白三烯的过量形成，使高活性的氧自由基失活，活性氧自由基本身为炎症介质，患风湿性关节炎时，它会不断损伤细胞和组织。另外，这种药物还应可能修复受损伤的免疫系统，从而开创病因性药物治疗风湿性疾患的可能性。
现在令人惊奇地发现，将某些3-取代的5-叔丁基-4-羟基苯基引入到2-和/或6-有选择取代的7H-噻唑并〔3.2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮的3位上得到的新化合物，由于其药理学性质符合上述要求，因此该类新化合物非常适用于风湿性疾病的治疗。
同已知的非甾族抗炎药相比较，虽然对环氧合酶的作用未能测出，但本发明的化合物可抑制花生四烯酸降解酶-5-脂肪氧合酶，而且胃对其具有极好的耐受性。例如，由引起炎症的阿霉素〔Adriamycin（Messrs.Far.mitqlial）〕模型的试验和对类脂过氧化作用的抑制可以看出，本发明化合物能使氧自由基失活的作用是明显的。
另外，该类新化合物有助于使受损免疫系统功能的恢复。例如，由弗罗因德佐剂（Freund′s adjuvant）或Ⅱ型胶原蛋白引起的关节炎病理模型中，它们可以抑制阿图斯反应（Arthusreaction）并使受抑制的免疫活性恢复正常。
某些7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮在文献中是已知的。于是在寻找具有抗炎作用的化合物时，F.Soliman等制备了6-（3-碘代苯乙烯基）-3-甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-5-酮，但未报道它的药理作用（Pharmagie 34（1979），PP.392-394）。W.Klose等制备了在6位有烷基或苯基取代的上述环系统（Liebigs Ann、Chem.1979PP.1302-1307），认为这些化合物有除草作用。最后，西德专利3，146，300叙述了3，6-二苯基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮，此外还有一系列部分氢化的7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮及相应的3-甲基-6-苯基衍生物，它们同样有除草作用。
相反，本发明涉及在3位带有3-取代的5-叔丁基-4-羟基苯基的7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮新化合物，如果合适，在2-和/或6位上还可以进一步取代;但是在双环系先导化合物的6位上引入苯基则完全失去活性。由于本发明化合物具有上述药理作用，因此它们适合作为药物，特别是可用于治疗炎性风湿症。
因此，本发明是关于通式Ⅰ的取代的3-苯基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮，及式Ⅰ中在R1和/或R3位置上有式Ⅱ结构的生理上可以接受的酸加成盐，
式Ⅰ中R1代表有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基、羟甲基或式Ⅱ的氨甲基，
R2代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，
R3代表氢原子、有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基、羟甲基或式Ⅱ的氨甲基，
式Ⅱ中，R4和R5可以相同或不同，可以代表氢原子或有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基，或者R4和R5与其所连接的氮原子一起形成五员-七员饱和环，该饱和环有4-6个碳原子或有4或5个碳原子，并且另外还有O、S或NR6形式的杂原子，R6代表氢或C1-C4烷基。
如果R4和R5与其所连接的氮原子一起形成有4或5个碳原子并且另外还有一个杂原子的饱和环，这些杂原子互相之间必须被至少1个碳原子隔开。
式Ⅰ的优选化合物是R1为叔丁基或式Ⅱ的氨基甲基，或者R2和R3互相独立地为氢或甲基的化合物。此外，需要特别强调的是式Ⅰ化合物中R1为叔丁基，R2和R3互相独立地为氢或甲基的化合物，例如3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮。
R1和R3-R6合适的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，R2合适的烷基有甲基、乙基、正丙基和异丙基。式Ⅱ合适的环氨甲基有吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉代、硫代吗啉代，在其第二个氮原子上均有可选择烷基化的哌嗪基和高哌嗪基甲基。
本发明还涉及新的7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮的制备方法
方法a）包括（例如）使3巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅲ）与2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）反应，得到本发明式Ⅰ相应的化合物
在式Ⅲ中，R3的定义同前，
在式Ⅳ中，R1代表前面定义的烷基，R2的定义同前，X代表卤原子，最好为氯或溴，
方法b）包括使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物（其中R1＝C1-C4烷基）在碱性条件下反应，首先得到S-烷基化的2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅴ）;
经脱水，式Ⅴ化合物转变为本发明式Ⅰ相应的化合物;中间体式Ⅴ是新化合物。
方法c）包括使2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ，其中R1＝C1-C4烷基）首先与氨基硫脲反应，得到新的相应化合物2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪（式Ⅵ），
在酸性条件下式Ⅵ化合物重排，得3-氨基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑（式Ⅷ），
然后使式Ⅶ化合物与α-酮羧酸或其烷基酯（式Ⅷ）进行环化缩合，得到本发明式Ⅰ有关的化合物，
式中R3代表氢原子、有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基或羟甲基，R7代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基。
方法d）包括以R1和/或R3位置上有羟甲基的本发明式Ⅰ化合物为起始原料，首先用卤素取代羟甲基中的羟基，或者将羟基转变成活性的磺酸酯或磷酸酯，然后再使其与胺（或Ⅸ）反应，得到在R1和R3位置上有式Ⅱ结构的本发明式Ⅰ化合物，
式中R4和R5的定义同前该氨甲基化合物或者以游离形式分离，或者用合适的酸将其转变成生理上可以接受加成盐。
方法e）适用于制备在R1位置上带有式Ⅱ结构或为羟甲基的式Ⅰ化合物，该方法包括使其中R1为氢的式Ⅰ化合物与甲醛反应，以便引入羟甲基，然后在甲醛存在下使该步反应产物与式Ⅸ合适的胺反应，以便引入式Ⅱ中R4和R5不同时为氢的N-取代的氨甲基;或者引入未被取代的氨甲基（R4＝R5＝H）;首先，在酸性条件下将上述产物与式Ⅹ的N-羟甲基乙酰胺脱水缩合，然后水解脱去酰基R8-CO-，得到的氨甲基化合物或者以游离形式分离，或用合适的酸将其转变成生理上可以接受的加成盐，
其中R8为三氟甲基、三氯甲基或氯甲基。
适用于制备上述酸加成盐的酸有无机酸，例如硫酸、磷酸、氢卤酸，尤其是氢溴酸和盐酸;有机酸，例如一元或三元羧酸如乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、柠檬酸或其他合适的酸，如磺酸（苯磺酸、4-甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、环己基氨基磺酸等）。
本发明中用作起始原料的3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅲ）是已知的（H.Neunhoeffer and P.L.Wiley：The chemistry of Heterocyc-lic Compounds（由A.Weisberger and E.C.Taylor编著），Wiley Interscien-ce，New York，Vol.33（1978）PP.430-465），或者可按类似的方法制得。
同样，用作起始原料的2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）也可以从文献中找到，或可以容易地制得，例如可以按Houken-weyl Vol.V/4PP.171-189（1960）所述方法，从1-（3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-链烷酮与合适的卤化剂反应制得。
可提及的合适化合物Ⅳ有例如2-溴-1-（3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基）乙酮和2-溴-1-（3-甲基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮，可以按L.C.King和K.G.Os-trum，J.org.Chem.29（1964）PP.34593461所述的方法，应用溴素或溴化铜（Ⅱ）使相应取代的1-苯基链烷酮卤化而制得。
为了得到式Ⅳ中X为氯原子的化合物，宜使用硫酰氯，最好于约10-30℃，在惰性溶剂（例如二氯甲烷或氯仿）存在下，使硫酰氯与合适的1-苯基链烷酮反应。下一步制备方法是2-烷基-6-叔丁基苯酚类的弗瑞德-克来福特酰化作用，最好应用氯代乙酰氯在路易斯酸（例如氯化铝或三氟化硼）存在下进行。
按照方法a），3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅲ）与2-卤代-1-苯基链烷酮（Ⅳ）的反应，通常在分散剂或溶剂中应用等摩尔量的反应剂。尤其合适的溶剂有极性溶剂，如低级脂肪族羧酸（例如甲酸或乙酸），或醇类（例如甲醇、乙醇、各种丙醇或丁醇）。但是也可以用乙二醇及其醚、乙酸乙酯、丙酮、丁-2-酮、二甲基甲酰胺或乙腈，以及上述溶剂的混合物或它们与水的混合物。反应温度一般为20℃到所用具体反应介质的沸点。反应最好在乙酸中于约70-100℃之间进行，反应时间通常约为小于1小时-6小时之间。
方法b）中所需的中间体S-烷基化的2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅴ）可以通过3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅲ）与等摩尔量的2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）反应方便地制得，反应是在碱性试剂，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐、氢化物或醇化物，或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、氢化物或醇化物，或有机碱（例如三烷基胺，如三乙胺或三丁胺）存在下进行的。反应最好在分散剂或溶剂或它们的混合物中进行，分散剂或溶剂对于反应剂是不重要的。合适的分散剂或溶剂有水，醇类（如甲醇、乙醇、各种丙醇和丁醇），醚类（如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或二噁烷），腈类（如乙腈），酮类（如丙酮和丁酮），还有二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和二甲基亚矾。反应一般在约0°到反应介质的沸点之间进行，最好在约30-90℃进行，平均反应时间为1小时-数小时。
式Ⅴ化合物环合脱水，生成本发明式Ⅰ化合物，环合脱水最好在酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、对-甲苯磺酸、多聚磷酸或乙酸）存在下，于醚（例如二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷）或醇（例如甲醇、乙醇或丙醇）或它们与水的混合物中，在温度约0-80℃，尤其是在约10-40℃进行，反应时间约为1小时-几天。
方法c）由中间体2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪（式Ⅵ）开始，式Ⅵ可以从2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）与氨基硫脲经文献已知的方法容易地制备。该中间体Ⅵ重排成相应的3-氨基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑（式Ⅶ），重排最好在酸性介质（例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸或它们的混合物，或它们与水的混合物）中进行。
接着进行环化缩合，得到式Ⅰ化合物，进行环化缩合，无需分离出作为中间体的3-氨基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑（式Ⅶ）;通常是向反应混合物中加入直到2倍摩尔量的α-酮羧酸或其烷基酯（式Ⅷ），例如二羟乙酸、丙酮酸或它们的甲酯或乙酯。反应的温度最好为约50℃-所用具体反应介质的沸点，而反应时间一般约为5-30小时。
可以用常规方法将式Ⅰ中R1和/或R3为羟甲基的本发明化合物转变成相应于方法d）的式Ⅰ氨甲基化合物。羟基的活化可以通过例如与卤化剂（如亚硫酰氯、三氯化磷或三溴化磷）反应生成卤代甲基化合物，或通过酯化（如用甲基磺酰氯或甲苯-4-磺酰氯）。然后与胺（式Ⅸ）进行缩合反应，每个衍生的羟甲基应用至少2倍摩尔量的特定胺，有利于进行缩合反应。二个反应物也可以用等当量的，但需要加入至少为化学计算量的酸结合剂，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐，或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，或有机碱（例如三乙胺或吡啶）。反应可以方便地在对反应物呈惰性的溶剂或分散剂中进行。适用的分散剂或溶剂有醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、各种丁醇，或它们的混合物，或它们与醚类（例如四氢呋喃和二噁烷）的混合物，或烃类，例如苯、甲苯和二甲苯，也可以是非质子传递溶剂，例如吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚矾和六甲基磷三酰胺。通常在约0°-具体溶剂的沸点之间进行反应，最好在约20-100℃进行，反应时间可以达数小时。
为了按方法e）将式Ⅱ的氨甲基引入到R1为氢的式Ⅰ化合物中，可以用文献上（例如Houben-Weyl，Vol.XI/1（1957），PP.755-763）熟知的曼尼希反应方便地与伯胺，尤其是仲胺（式Ⅸ）反应。参与该反应的甲醛，可以是水溶液的单体形式，或者是聚合物固体形式（例如多聚甲醛）。进行该反应一般要用4-10倍摩尔量的甲醛和高达40倍摩尔过量的特定胺，该胺也可用其氢卤化物的形式参加反应。最好的反应介质是水或醇类，例如甲醇、乙醇或丙醇，或它们的混合物。反应最好在约20-100℃进行，反应时间需1小时-数天。
与N-羟甲基乙酰胺（式Ⅹ）进行缩合反应，是在未取代的氮原子上引入氨甲基的最好方式。合适的缩合剂是酸，例如甲磺酸或浓硫酸与冰醋酸的混合物，缩合剂同时也作为反应介质，一般在约0°-室温进行，在30分钟-6小时可完成反应。从首先形式的N-酰化的氨甲基化合物中除去酰基的反应，可用对本领域技术人员熟知的标准的水解方法进行。已经证明，在盐酸、氢溴酸或硫酸水溶液中，在升高的温度下，尤其是在具体反应介质的沸点，进行水解反应是非常成功的。
由于7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮（式Ⅰ）及其相应的酸加成盐具有有用的药理学性质和单越的耐受性，所以它们特别适于在药剂中作为有效成分，尤其适合作为治疗炎性风湿疾病的药物。它们可以单独服用，例如以微胶囊的形式，或者与其他药物作成混合物形式使用，或者与合适的辅助剂和/或赋形剂共同使用。
因此，本发明还涉及至少含有1个式Ⅰ化合物和/或至少1个相应的式Ⅰ酸加成盐的药物，或除了含有至少1个上述有效化合物之外还含有药学上合适的以及生理上可以接受的赋形剂、稀释剂和/或其他辅助剂的药剂。
本发明的药物可以口服、局部给药、直肠给药，或者如果合适，也可以用胃肠外给药，最好为口服。
合适的固体或液体的格林制剂有颗粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、（微）胶囊剂、栓剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射剂，也可以是有效化合物的长效制剂，通常用于上述制剂的辅助剂有赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、芳香剂、甜味剂或助溶剂。常用辅助剂的实例有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其他糖类、滑石、乳清蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂（例如灭菌水、一羟基或多羟基醇，如甘油）。
药用制剂最好以剂量单位形式配制和服用，每个剂量单位至少含有一定剂量的式Ⅰ化合物和/或其相应的酸加成盐作为有效成分。固体剂型（例如片剂、胶囊剂、包衣片剂或栓剂）中，剂量可以直到约800毫克，但最好为约100～500毫克。
对于患有炎性风湿症的成年病人的治疗，每天口服的剂量为约100～2，00毫克有效成分，最好为约300～1，000毫克-这要取决于式Ⅰ化合物和/或相应的酸加成盐在人体内的活性。但是在某些情况下，高于或低于每天剂量也是可以的。一天剂量可以用单次剂量或分成几个较小的剂量单位一次服用，或者在一定时间间隔多次服用均分剂量。
最后，在配制上述格林制剂中，式Ⅰ化合物和相应的酸加成盐也可以与其他适宜的有效化合物（例如抗尿酸生成剂、血小板凝聚抑制剂、止痛剂和其他甾族或非甾族抗炎剂）配伍使用。
下面所有化合物的结构均经元素分析，红外光谱和1H核磁共振谱确证。按下面实例1～5和12～13的方式制备式Ⅰ化合物，并且将按类似制备的化合物列于表Ⅰ中。
实例1：3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
方法a）
a1）2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮
在搅拌下将206克（0.83摩尔）1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）乙酮溶于415毫升二氯甲烷中，混合物加热至沸，在30分钟内滴入144克（0.9摩尔）溴素。然后，再将混合物回流2小时，冷却，加入400毫升水，分出有机相，经硫酸镁干燥，减压除去溶剂后，所得固体粗产物用540毫升甲基环己烷重结晶，得191克（理论产率的67%），溶点105～108℃，C16H23BrO2（MW＝327.3）。
a2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
将197克（0.6摩尔）由步骤a1）得到的2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮和80克（0.62摩尔）3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮置于700毫升冰醋酸中，于90℃搅拌4小时。然后使反应混合物慢慢冷却，抽滤收集生成的结晶形沉淀，用水洗涤，然后将其置于1000毫升水中搅拌洗涤30分钟，温度最高可为90℃。带有水仍潮湿的结晶用7000毫升乙醇重结晶，得171.6克（理论产率的80%），溶点257℃（分解），C19H23N3O2S（MW＝357.5）
元素分析（%）：
计算值：C63.84，H6.49，N11.75，S8.99
实测值：C63.55，H6.44，N12.03，S9.00
方法b）
b1）3-〔（3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰甲基）-硫代〕-2H-1，2，4-三嗪-5-酮
将5.3克（0.05摩尔）碳酸钠加到12.9克（0.1摩尔）3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮和250毫升水的混悬液中，混合物搅拌30分钟，然后滴入32.7克（0.1摩尔）2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）乙酮在250毫升甲醇中的溶液，反应混合物在75℃保持1小时。冷却后，过滤收集生成的沉淀，并用乙酸乙酯重结晶，得26.6克（理论产率的71%），熔点209～211℃，C19H25N3O3S（MW＝375.5）。
元素分析（%）
计算值：C60.78，H6.71，N11.19，S8.54
实测值：C60.45，H6.82，N11.06，S8.68
b2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕-三嗪-7-酮
将3.7克（0.01摩尔）由步骤b1）得到的3-〔（3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰甲基）-硫代〕-2H-1，2，4-三嗪-5-酮置于60毫升四氢呋喃和50毫升2N盐酸的混合液中，于室温下搅拌36小时。滤出慢慢析出的环化缩合产物，并用四氢呋喃/乙醇（3∶2）重结晶1～3次，得1.5克（理论产率的42%），熔点256～257℃（分解），C19H23N3O2S（MW＝357.5）
元素分析和光谱数据确证所得产物与由方法a）制得的化合物相同。
方法c）
c1）2-氨基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6H-1，3，4-噻二嗪溴酸盐
将32.7克（0.1摩尔）由实例1a1得到的2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮和9.1克（0.1摩尔）氨基硫脲于250毫升冰醋酸溶液在室温下搅拌1小时，滤出沉淀，溶于500毫升热乙醇中。冷却后，过滤收集结晶，用乙酸乙酯反复洗涤，真空干燥，得27.2克（理论产率的68%），熔点255～257℃，C17H26BrN3OS（MW＝400.4）。
元素分析（%）：
计算值：C51.00，H6.55，Br19.96，N10.49，S8.01;
实测值：C50.71，H6.52，Br19.92，N10.46，S8.17
c2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
于80℃将4.8克（0.05摩尔）二羟乙酸一水合物与75毫升水的溶液滴加到10.0克（0.025摩尔）由步骤c1得到的2-氨基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6H-1，3，4-噻二嗪氢溴酸盐在250毫升冰醋酸和25毫升4N盐酸的溶液中。混合物在80℃搅拌20小时，减压蒸发。固体残余物可方便地用硅胶柱进行层析纯化，以二氯甲烷/甲醇（25∶1）为洗脱剂，然后用乙醇重结晶，元素分析和光谱研究证明，产物与方法a）和b）制得的相同。得3.9克（理论产率的42%），熔点255-256℃（分解），C19H23N3O2S（MN＝357.5）。
实例2：3-（3-叔丁基-5-甲基-4-羟基苯基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮。
a1）2-溴-1-（3-叔丁基-5-甲基-4-羟基苯基）乙酮
将82.5克（0.4摩尔）1-（3-叔丁基-5-甲基-4-羟基苯基）-乙酮在360毫升氯仿中的溶液搅拌下滴加到由179克（0.8摩尔）溴化酮（Ⅱ）于360毫升乙酸乙酯并加热至沸的混悬液中。接着，混合物回流4小时，直到溴化氢挥散完毕。混合物冷至室温后，抽滤除去铜盐，滤渣用乙酸乙酯反复洗涤，滤液经减压蒸发，固体残留物用环己烷重结晶，得81.9克（理论产率的72%），熔点90-92℃，C13H17BrO2（MW＝285.2）。
a2）3-（3-叔丁基-5-甲基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
将28.5（0.1摩尔）由步骤a1得到的2-溴-1-（3-叔丁基-5-甲基-4-羟基苯基）-乙酮和12.9克3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮在250毫升乙醇中的溶液回流8小时。真空除去溶剂后，固体残余物溶于200毫升沸腾的乙酸乙酯中，趁热过滤。滤液经浓缩，得无色结晶，用异丙醇再次重结晶，得18.9克（理论产率的61%），熔点225-226℃（分解），C16H17N3O2S（MW＝315.4）
元素分析（%）：
计算值：C59.23，H8.08，N12.95，S9.88
实测值：C59.51，H8.17，N12.83，S9.82
实例3：3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6-羟甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕-三嗪-7-酮
a1）6-羟甲基-3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮
在搅拌和冰冷却下，将19.0克（0.094摩尔）6-乙氧基羰基-3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮在40毫升绝对无水四氢呋喃中的溶液，滴加到由4.0克（0.18摩尔）硼氢化锂与100毫升无水四氢呋喃的混悬液中。反应混合物回流4小时。冷却后，进一步搅拌下分次加入水，在氢气挥散完后用10%硫酸将混合物PH调到1。减压蒸去四氢呋喃之后，用分液漏斗以乙酸乙酯萃取溶液。蒸发有机相，以硫酸钠干燥，固体残余物用水重结晶，得黄色针状产物9.5克（理论产率的63%），熔点233-235℃，C4H5N3O2S（MW＝159.2）。
a2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6-羟甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
将14.4克（0.044摩尔）由实例1a1得到的2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮和7.0克（0.044摩尔）由步骤a1）得到的6-羟甲基-3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮置于300毫升乙醇中，加热至沸4小时。减压蒸发后将反应混合物溶于300毫升氯仿，并用100毫升饱和碳酸氢钠溶液处理。最后分出氯仿相，干燥并蒸发。粗产物经硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇（99∶1）为洗脱剂，得无色针状产物11.1克（理论产率的65%），熔点215-217℃，C20H25N3O3S（MN＝387.5）
元素分析（%）：
计算值：C61.99，H6.50，N10.84
S8.27
实测值：C61.98，H6.65，N10.75
S8.25
实例4：3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6-吡咯烷基甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮盐酸盐
方法d：
d1）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6-氯甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
将9.5克（0.025摩尔）上述实例3a2得到的噻唑并三嗪溶于230毫升无水二氯甲烷中，加入2.1毫升吡啶之后，滴入7.0克（0.06摩尔）亚硫酰氯。混合物回流1小时并冷至室温后，加入200毫升乙醚，混合物在冰箱中放置过夜。过滤收集析出的结晶，真空干燥，得6.7克（理论产率的66%），熔点238-240℃，C20H24ClN3O2S（MW＝405.9）。
d2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-6-吡咯烷基甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮盐酸盐
将2.5克（0.035摩尔）吡咯烷加到6.7克（0.017摩尔）由步骤d1得到的氯甲基化合物的100毫升二氯甲烷溶液中，加热回流2.5小时，然后混合物冷却，用水洗涤二次，以硫酸钠干燥，加入等摩尔量的盐酸乙醇，以便生成盐酸盐。过滤收集结晶形式的粗产物，用异丙醇/乙酸乙酯混合溶剂（1∶1）重结晶，得4.2克（理论产率的52%），熔点222-223℃，C24H33ClN4O2S（MW＝477.1）。
元素分析（%）：
计算值：C60.42，H6.97，Cl7.34 N11.74，S6.72
实测值：C60.46，H7.25，Cl7.24 N11.49，S6.45
实例5：3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2，6-二甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
a1）2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-丙酮
在搅拌下，将82.0克（0.31摩尔）1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-丙酮的300毫升氯仿溶液滴加到由139.0克（0.62摩尔）溴化酮（Ⅱ）和300毫升乙酸乙酯所组成的，加热至沸的混悬液中。然后混合物回流3小时，直到溴化氢挥发完。在混合物冷至室温后，吸滤出铜盐，滤液用乙酸乙酯洗涤二次，减压蒸发滤液。固体残余物用石油醚（40-60℃）重结晶，得87.5克（理论产率的82%），熔点130-132℃，C17H25BrO2（MW＝341.3）。
a2）3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-2，6-二甲基-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮
将17.1克（0.05摩尔）由步骤a1）得到的2-溴-1-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-丙酮和7.2克（0.05摩尔）3-巯基-6-甲基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮置于60毫升冰醋酸中，在90℃搅拌4小时。减压蒸发后，将反应混合物溶于300毫升氯仿，并用100毫升饱和碳酸氢钠溶液处理。分出氯仿相，干燥并蒸发，固体用异丙醇重结晶，得10.8克（理论产率的56%），熔点256-257℃，C21H27N3O2S（MW＝385.5）。
元素分析（%）：
计算值：C65.42，H7.06，N10.90，S8.32
实测值：C65.11，H7.15，N10.75，S8.16
实例12：3-（3-氨甲基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮盐酸盐（方法e）
e1）3-（3-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮氢溴酸盐
按照步骤a2），将47.5克（0.175摩尔）2-溴-1-（3-叔丁基-4-羟基苯基）-乙酮和20.6克（0.16摩尔）3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮置于190克升冰醋酸中，于90℃搅拌1小时。过滤收集冷却后形成的沉淀，用乙酸乙酯/乙醇混合溶剂重结晶，得44.0克（理论产率的72%），熔点250-252℃（分解），C15H16BrN3O2S（MW＝382.3）。
元素分析（%）：
计算值：C47.13，H4.22，Br20.89 N10.98，S8.36
实测值：C47.22，H4.25，Br20.43 N11.17，S8.60
e2）3-（3-氨甲基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮盐酸盐
将7.1克（0.005摩尔）2，2，2-三氟-N-（羟甲基）乙酰胺分次加到已冷至5℃的由15.1克（0.05摩尔）3-（3-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮和240毫升甲磺酸组成的溶液中。然后，混合物于室温下再搅拌3小时。接着将反应混合物置于1升冰水中搅拌，过滤收集结晶。
为了除去三氟乙酰基，将得到的N-酰化的氨甲基化合物置于600毫升6N盐酸中，回流1小时。趁热过滤含盐酸的溶液，滤液蒸发至干，残余物分次用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得8.4克（理论产率的46%），熔点210-212℃，C16H19ClN4O2S（MW＝366.9）。
元素分析（%）：
计算值：C52.38，H5.22，Cl9.66 N15.27，S8.74
实测值：C51.55，H5.40，Cl9.17 N14.98，S8.54
实例13：3-（3-二甲基氨甲基-5-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮盐酸盐（方法e）
在冰冷却下，将12.8毫升（0.28摩尔）40%二甲胺水溶液滴加到6.4毫升（0.086摩尔）37%甲醛水溶液中。在加入4.2克（0.011摩尔）由实例12步骤e1）得到的3-（3-叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕三嗪-7-酮氢溴酸盐和70毫升乙醇之后，混合物加热至沸腾19小时。冷却后，滴入2N氢氧化钠溶液，直至析出曼尼希碱。过滤收集沉淀，加入等当量的盐酸乙醇，以便形成盐酸盐，最后用水重结晶，得3.0克（理论产率的69%），熔点260-261℃，C18H23ClN4O2S（MW＝394.9）。
元素分析（%）：
计算值：C54.75，H5.87，Cl8.98 N14.19，S8.12
实测值：C54.58，H5.89，Cl9.22 N13.90，S8.11
用下面所论述的动物模型，试验本发明式Ⅰ化合物的抗炎作用、对免疫病理学过程的影响、使氧基失活的能力、致溃疡作用以及急性毒性，用风湿病治疗中首选标准药物之一萘普生〔（2-（6-甲氧基-2-萘基）-丙酸〕作为对照品。
1.佐剂性关节炎
用Peanson介绍的方法进行试验（Arthrit.Rheum.2（1959）P.44），试验动物为Wister-Lewis雄性大鼠，体重130-200克，从试验的第1天到第5天，灌胃给予受试化合物，1天1次，剂量为每公斤体重50毫克。对照组动物仅给予赋形剂，每组8只大鼠。评价标准是与未给药的对照组相比，测定动物脚爪肿胀度降低的百分数。
2.急性致胃溃疡作用
每组10只Sprague-Dawley雄性大鼠，用饥饿性应激法使胃粘膜致敏。大鼠体重为200～300克。自由饮水，给试药前48小时开始断食，直到动物处死都不给予饲料。口服给药后24小时处死动物，取出胃，用流水冲洗干净，检查胃粘膜的损伤程度。所有肉眼可见的损伤都可看成溃疡。记录各剂量组出现胃溃疡的动物数并根据Litchfield和Wilcoxon推荐的方法（J.Pharmacol Exp.Ther.96（1949）P.99）计算UD50值，即使50%的动物产生溃疡的剂量。
3.急性毒性
每个剂量组6只NMRI（NaVal Medical Research Institute）小白鼠，记录腹腔单次给药后7天内各剂量组的死亡数，用标准的方法计算LD50值。
上述试验结果表明，本发明式Ⅰ化合物明显优于标准品萘普生，详细结果列于表2。
＊均为给予最大剂量
分析化合物1抗佐剂性关节炎的剂量-作用曲线，例如，实例1化合物ED50值为10.9mg/Kg，明显优于标准对照品萘普生，其ED50值为17.5mg/Kg。实例1化合物的治疗指数（UD50/ED50）大于36.7，而对照品萘普生的治疗指数仅1.3，胃粘膜对本发明的化合物又具有极好的耐受性。因此，本发明化合物的优点，给人以极深刻的印象。用LD50值来计算治疗指数（LD50/ED50），本发明实例1化合物的治疗指数大于110，而标准对照品萘普生的治疗指数才28.6，也表明本发明的化合物明显优于标准对照品萘普生。
4.对免疫病理过程的抑制作用
目前，一般认为，炎性风湿疾患的发展过程，主要由免疫系统障碍所致，只有应用药物进行病因性治疗才能见效，而用于病因性治疗的药物应能抑制免疫病理过程。
a）佐剂关节炎
下面论述的用弗罗因德佐剂引起的大鼠关节炎模型中，某些致有丝分裂剂，例如刀豆球蛋白A、植物血球凝集素A和硫酸葡聚糖，可使淋巴细胞的免疫活性明显降低。因此对这种受抑免疫反应的刺激作用进行了研究。结果发现，灌胃给予实例1化合物（剂量为3.15和6.3mg/Kg）后，可使免疫活性恢复到正常水平，而萘普生剂量达25mg/Kg也未显出作用。
b）Ⅱ型胶原蛋白引起的关节炎
在此试验中，用Ⅱ型胶原蛋白引起雄性Wister大鼠的关节炎，Ⅱ型胶原蛋白是用Millec和Rhodes（Meth.Engymol.82（1982）P.33）的标准方法，由小牛的鼻中膈提取的，将其与弗罗因德不全佐剂混合，皮内注射试验动物，免疫过程重复7天，初始免疫后20天，将免疫动物分为试药组和对照组（给赋形剂），每组7只。每天灌胃给药1次，持续20天，在试验的第41天，即最后1次给药后的第一天，测定两后脚爪肿胀度的增加情况。
在本试验中，实例1化合物对脚爪肿度的增加显示出与剂量相关的抑制作用，灌胃25mg/Kg组的抑制效果在统计学上具有显著意义。而在相同剂量条件下，萘普生则未显出有意义的抑制作用。
在胶原蛋白的关节炎模型中，淋巴细胞的免疫状况也受到了影响。因此，由试验动物的脾脏获取淋巴细胞，研究其对致有丝分裂剂的免疫活性。结果发现，本发明的化合物对明显减弱的免疫系统的治疗作用，显出剂量效应关系，例如实例1化合物，在12mg/Kg剂量灌胃，可使T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫功能完全恢复正常，而萘普生则无任何作用。
c）活性阿图斯反应
试验动物为雌雄Sprague-Dawley大鼠，体重80～100克，于尾部皮下注射0.5ml百日咳菌苗和卵白蛋白石腊油乳剂，两周后，把动物分成试药组和赋形剂组（阳性对照组），每组8只于右后肢脚爪注射0.1ml0.4%卵白蛋白溶液引起阿图斯反应之前24和1小时，灌胃给予试药或赋形剂，左后肢脚爪注射氯化钠溶液。一组未经致敏的作为阴性对照的动物，同样注射卵白蛋白，以便排除对蛋白质的非特异反应。卵白蛋白激发后4小时，脚爪的肿胀达最大，比较致敏的但未给药的对照组和各处理组脚爪肿胀的程度，确定试药对肿胀的抑制情况。
非甾族类抗炎药，包括萘普生，对这种反应是无效的。相反，口服本发明的化合物，却可明显抑制阿图斯反应。例如，实例1化合物的ED50为10～15mg/Kg。
5.抗氧化作用
根据现代的观点，在慢性炎症过程中形成的过量的具有攻击性的氧自由基，其本身就是一种非常有毒的炎症介质，它通过引发细胞膜不可逆的脂质过氧化过程，不断破坏结缔组织。这种氧基通过多种因素明显的影响到风湿性关节炎及其它炎性疾患的发展过程。因此，在研究慢性炎症的治疗时，对那些能使具有强细胞毒素的氧自由基失活的抗氧化药物应予特别的关注。阿霉素引起的大鼠炎症，可作为由氧自由基引起上述类型组织损伤的动物模型。
a）阿霉素引起的炎症
参照D.M.Siegel等（Inflammation4（1980）P.233）的方法进行试验，雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200～230克，每组7只，将0.1mg阿霉素，溶于0.1ml0.9%氯化钠溶液中，皮下注入左后脚爪，72小时后，用体积描记法测定脚爪的容积，以脚爪的肿胀程度作为炎症变化的指标。
试药用1%羧甲基纤维素水混悬液灌胃给药，由注射阿霉素这天开始1天1次，连续4天。
由表3可见，实例1化合物对阿霉素所引起的组织损伤，有明显的保护作用，剂量相关性良好。而甾族和非甾族类抗炎剂（包括萘普生），在本试验中未显出作用。
＊P＜0.05
b）脂质过氧化的体外抑制作用
本发明的化合物对该氧自由基所致损伤的明显保护作用，可以由A.ottolenghi关于硫巴比妥酸的试验（Arch.Biochem.Biophys.79（1959）PP.355～363）进一步确证。在这种体外试验中，可通过丙二醛法来测定抗氧化剂对微粒体和线粒体脂质过氧化的影响，该丙二醛是由膜结合的多聚非饱和脂肪酸氧化降解所产生的。
在这方面，式Ⅰ化合物显示出很强的抑制作用。例如实例1化合物，在大鼠肝脏的试验中，对微粒体和线粒体的IC50分别为6×10-7和3×10-6摩尔/升。
6.对5-脂氧合酶的抑制作用
用分离的人体多形核粒细胞进行体外试验，研究本发明化合物对5-脂氧合酶催化花生四烯酸降解的抑制作用。为此，将钙离子载体A23187（Calbiochem GmbH，FranKf-urtlMain FRG，Biochemical and Immunochemical Catalog 1985，P.284）刺激的细胞，同14C标记的花生四烯酸一起于37℃保温15分钟，经生物转化而形成的花生四烯酸的主要放射性降解产物5-HETE（5-羟基二十碳四烯酸）和白三烯B4（LTB4，一种很强的炎性前体物质），经高压液相色谱（HPLC）分离后，用放射检测仪进行定量测定。
在本试验中，予先将粒细胞同实例1化合物保温15分钟，对LTB4、5-HETE的形成及经5-脂氧合酶催化花生四烯酸的降解，均有明显的抑制作用。例如，实例1化合物的浓度范围在10-5和10-6摩尔/升之间。
Claims (15)
1、制备取代的3-苯基-7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮(式I)，或在R1和/或R3位置上有式Ⅱ结构的生理上可以接受的酸加成盐的方法，
式中：
R1代表有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基、羟甲基或式Ⅱ的氨甲基，
R2代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，
R3代表氢原子、有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基、羟甲基或式Ⅱ的氨甲基，
式Ⅱ中，
R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢原子或有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成有4-6个碳原子，或者有4个或5个碳原子，此外还有O、S或NR6形式杂原子的五员-七员饱和环，并且R6代表氢或(C1-C4)烷基，
该方法包括：
a)使3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮(式Ⅲ)
与2-卤代-1-苯基链烷酮(式Ⅳ)反应，
得到式I化合物，式中R1代表权利要求1定义的(C1-C4)烷基，R2和R3的定义同上述权利要求1，X代表卤原子，或者
b)使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在碱性条件下反应(R1、R2和X的定义同上)，首先得到S-烷基化的2H-1，2，4-三嗪-5-酮(式Ⅴ)，
并且通过脱水，将式Ⅴ转变成式I化合物，其中R1代表式I定义的(C1-C4)烷基，R2和R3同上述式I中的定义，
c)使2-卤代-1-苯基链烷酮(Ⅳ)(R1、R2和X的定义同上)首先与氨基硫脲反应，得到相应的2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪(式Ⅵ)，
在酸性条件下使式Ⅵ重排，得3-氨基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑(式Ⅶ)，
然后，式Ⅶ与α-酮羧酸或其烷基酯(式Ⅷ)环化缩合，
生成式I化合物，其中R1代表权利要求1中定义的(C1-C4)烷基，R2的定义同上述权利要求1，R3代表氢原子、有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基、或羟甲基，R7代表氢原子或有1-3个碳原子的烷基，
d)用R1和/或R3位置上有羟甲基的式I化合物作原料，首先用卤素取代羟基，或者将羟基转变成活化的磺酸酯或磷酸酯，然后使该反应产物与胺(式Ⅸ)反应，
得到在R1和/或R3位置上有式II结构的式I化合物，其中R2、R4、R5的定义与上述权利要求1相同，如果合适，R1和R3的定义也同上述权利要求1，上述氨甲基化合物可以游离的形式分离出，或加入合适的酸将其转变成生理上可以接受的加成盐，
e)为了制备在R1位置上有式II结构或有羟甲基的式I化合物，用R1代表氢的式I化合物作原料，使其与甲醛反应，以便引入羟甲基，在甲醛存在下使上述式I化合物与合适的胺(式IX)反应，以便引入式IIN-取代的氨甲基，为了引入未取代的氨甲基，首先使上述式I化合物与N-羟甲基乙酰胺(式X)在酸性条件下缩合，
其中R8代表三氟甲基、三氯甲基或氯甲基，然后水解脱去酰基R8CO-，R2到R5的定义同上述权利要求1，生成的氨甲基化合物可以游离的形式分离出，或加入合适的酸将其转变成生理上可以接受的加成盐。
2、权利要求1所述的方法，其中制得的式Ⅰ化合物至少有一个特点，即R1代表叔丁基或式Ⅱ的氨甲基，并且R2和R3互相独立地代表氢或甲基。
3、权利要求1或2的方法，制得其中R1代表叔丁基，并且R2和R3互相独立地代表氢或甲基的式Ⅰ化合物。
4、权利要求3的方法，制得其中R1＝叔丁基，并且R2和R3代表氢的式Ⅰ化合物（＝3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-7H-噻唑并〔3，2-b〕〔1，2，4〕-三嗪-7-酮）。
5、按权利要求1-4所述，制备用作为药物的式Ⅰ化合物，或在其R1和/或R3位置上有式Ⅱ结构的生理上可以接受的酸加成盐的方法。
6、制备药剂的方法，该药剂其中至少含有1个如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，和/或至少1个在其R1和/或R3位置上有式Ⅱ结构的生理上可以接受的酸加成盐，和/或将至少1个由权利要求1-4所述方法得到的化合物与生理上可以接受的赋形剂一起生成适宜服用的形式，如果合适，还可加入添加剂和/或辅助剂。
7、按权利要求6所述的方法，其中按该方法制备的药物可以用于预防和治疗疾病，其中它们可作为炎症抑制剂、免疫调节剂、氧自由基失活剂和/或引起花生四烯酸降解的5-脂肪氧合酶的抑制剂。
8、权利要求7所述的方法，其中按该方法制备的药物可用于预防和治疗炎症，尤其是炎性风湿症。
9、应用权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，或由权利要求1-4所述方法得到的化合物，和（或）如果合适，应用生理上可以接受的酸加成盐制备可以预防和治疗权利要求7和8所述疾病的药物。
10、由权利要求1-4所述方法制备的式Ⅰ化合物或在其R1和/或R3上有式Ⅱ结构的生理上可以接受的酸加成盐。
11、由权利要求6-8所述方法制备的药物。
12、5-烷基化的2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅴ），
其中R1代表（C1-C4）烷基，R2和R3同权利要求1式Ⅰ中的定义。
13、制备权利要求12所述的S-烷基化的2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅴ）的方法，该方法包括使3-巯基-2H-1，2，4-三嗪-5-酮（式Ⅲ）与2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）在碱性条件下反应，
式Ⅲ中，R3的定义同式Ⅰ，
式Ⅳ中，R1代表（C1-C4）烷基，R2的定义同式Ⅰ，X代表卤素。
14、2-氨基-6H-1，3，4-噻二嗪（式Ⅵ），
其中R1代表（C1-C4）烷基，R2与权利要求1式Ⅰ中的定义相同。
15、制备权利要求14所述2-氨基-6H-1，3，4-三嗪（式Ⅵ）的方法，该方法是使2-卤代-1-苯基链烷酮（式Ⅳ）
与氨基硫脲反应，
其中R1代表（C1-C4）烷基，R2的定义同式Ⅰ，X为卤素。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP3702758.1 | 1987-01-30 | ||
| DE19873702758 DE3702758A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN88100518A true CN88100518A (zh) | 1988-08-10 |
Family
ID=6319856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN198888100518A Pending CN88100518A (zh) | 1987-01-30 | 1988-01-29 | 取代的3-苯基-7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮、制备它们的方法含有它们的药剂和应用以及在该类化合物制备中涉及的某些中间体 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908364A (zh) |
| EP (1) | EP0276805B1 (zh) |
| JP (1) | JPH07626B2 (zh) |
| CN (1) | CN88100518A (zh) |
| AT (1) | ATE87002T1 (zh) |
| AU (1) | AU600080B2 (zh) |
| CA (1) | CA1317293C (zh) |
| CS (1) | CS268194B2 (zh) |
| DD (1) | DD287506A5 (zh) |
| DE (2) | DE3702758A1 (zh) |
| DK (1) | DK47988A (zh) |
| ES (1) | ES2053590T3 (zh) |
| FI (1) | FI880385A (zh) |
| HU (1) | HU197752B (zh) |
| IE (1) | IE880246L (zh) |
| IL (1) | IL85231A0 (zh) |
| MX (1) | MX10256A (zh) |
| NO (1) | NO880405L (zh) |
| NZ (1) | NZ223333A (zh) |
| PH (1) | PH24501A (zh) |
| PT (1) | PT86654B (zh) |
| SU (2) | SU1579462A3 (zh) |
| ZA (1) | ZA88639B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3941438A1 (de) * | 1989-12-15 | 1991-06-20 | Hoechst Ag | Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| TW213468B (zh) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| US5510361A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4988889A (zh) * | 1972-12-29 | 1974-08-24 | ||
| DE3042295A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-09 | Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. | Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| DE3146300A1 (de) * | 1981-11-17 | 1983-08-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung |
| JPS5921672A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−アリル−１，２，４−トリアジン−５（２ｈ）−オン−３−チオン誘導体およびその製造法 |
| US4522944A (en) * | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
| JPS60130567A (ja) * | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702758 patent/DE3702758A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 DE DE8888101057T patent/DE3879234D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 AT AT88101057T patent/ATE87002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 ES ES88101057T patent/ES2053590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88101057A patent/EP0276805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 PT PT86654A patent/PT86654B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 DD DD88312515A patent/DD287506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 HU HU88391A patent/HU197752B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880385A patent/FI880385A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-01-28 IL IL85231A patent/IL85231A0/xx unknown
- 1988-01-28 NZ NZ223333A patent/NZ223333A/xx unknown
- 1988-01-28 CS CS88536A patent/CS268194B2/cs unknown
- 1988-01-28 US US07/149,603 patent/US4908364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 PH PH36420A patent/PH24501A/en unknown
- 1988-01-29 AU AU10996/88A patent/AU600080B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 ZA ZA88639A patent/ZA88639B/xx unknown
- 1988-01-29 CA CA000557744A patent/CA1317293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 DK DK047988A patent/DK47988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 NO NO880405A patent/NO880405L/no unknown
- 1988-01-29 IE IE880246A patent/IE880246L/xx unknown
- 1988-01-29 SU SU884355085A patent/SU1579462A3/ru active
- 1988-01-29 CN CN198888100518A patent/CN88100518A/zh active Pending
- 1988-01-29 JP JP63017512A patent/JPH07626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 SU SU884356771A patent/SU1591808A3/ru active
-
1989
- 1989-01-29 MX MX1025689A patent/MX10256A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE87002T1 (de) | 1993-04-15 |
| AU1099688A (en) | 1988-08-11 |
| HU197752B (en) | 1989-05-29 |
| PH24501A (en) | 1990-07-18 |
| MX10256A (es) | 1993-11-01 |
| DE3879234D1 (de) | 1993-04-22 |
| EP0276805A3 (en) | 1989-03-22 |
| DK47988D0 (da) | 1988-01-29 |
| CA1317293C (en) | 1993-05-04 |
| DE3702758A1 (de) | 1988-09-29 |
| SU1591808A3 (ru) | 1990-09-07 |
| PT86654B (pt) | 1992-02-28 |
| HUT46921A (en) | 1988-12-28 |
| CS268194B2 (en) | 1990-03-14 |
| PT86654A (pt) | 1988-02-01 |
| EP0276805B1 (de) | 1993-03-17 |
| ZA88639B (en) | 1988-10-26 |
| DK47988A (da) | 1988-07-31 |
| SU1579462A3 (ru) | 1990-07-15 |
| NZ223333A (en) | 1989-08-29 |
| JPS63192782A (ja) | 1988-08-10 |
| FI880385A (fi) | 1988-07-31 |
| CS53688A2 (en) | 1989-04-14 |
| AU600080B2 (en) | 1990-08-02 |
| IE880246L (en) | 1988-07-30 |
| DD287506A5 (de) | 1991-02-28 |
| NO880405L (no) | 1988-08-01 |
| FI880385A0 (fi) | 1988-01-28 |
| US4908364A (en) | 1990-03-13 |
| IL85231A0 (en) | 1988-07-31 |
| EP0276805A2 (de) | 1988-08-03 |
| ES2053590T3 (es) | 1994-08-01 |
| JPH07626B2 (ja) | 1995-01-11 |
| NO880405D0 (no) | 1988-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1157378C (zh) | 喹啉衍生物 | |
| RU2017736C1 (ru) | 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью | |
| JPS61286376A (ja) | チアゾリジン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
| FR2463774A1 (fr) | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole | |
| CN1015256B (zh) | 取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法 | |
| CN1019491B (zh) | 用作治疗剂的新的噻吩并吡啶酮类的制备方法 | |
| CN1330069A (zh) | 新的取代的2－苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
| CN88100518A (zh) | 取代的3-苯基-7H-噻唑并[3，2-b][1，2，4]三嗪-7-酮、制备它们的方法含有它们的药剂和应用以及在该类化合物制备中涉及的某些中间体 | |
| CN1015457B (zh) | 5-(3-烷基-5-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氨基-6h-1，3，4-噻二嗪的制备方法 | |
| CN87107427A (zh) | 取代的氨甲基-5，6，7，8-四氢萘氧代乙酸，新的中间体产物，它们的制备过程及其作为药物的应用 | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CN1219931A (zh) | 制备用作cox－2抑制剂的苯基杂环类化合物的方法 | |
| CH649299A5 (fr) | Acides 1-oxo-1h-thiazolo(3,2-a)pyrimidine-2-carboxyliques et leurs derives. | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS6243993B2 (zh) | ||
| JPH0138791B2 (zh) | ||
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
| JPS638954B2 (zh) | ||
| US20060194830A1 (en) | Method for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone) | |
| HU191639B (en) | Process for pruducing of 6-anilino-5,8-chinoxalindion derivates | |
| FR2503140A1 (fr) | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0663903B1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0357901B2 (zh) | ||
| JPH03130252A (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |