CN1219931A - 制备用作cox－2抑制剂的苯基杂环类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括制备用于治疗环加氧酶－2介导的疾病的式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物的方法。
Description
本发明的背景
本发明涉及制备某些抗炎化合物的方法。具体地讲，本申请涉及制备在下面公开的式Ⅰ和Ⅰa化合物的方法，这些化合物为有效的环加氧酶-2抑制剂。
非甾体抗炎药物具有抗炎、镇痛或解热活性，并且通过抑制前列腺素G/H合成酶(也已知为环加氧酶)从而抑制激素诱导的子宫收缩和部分类型的癌的生长。到目前为止，仅仅鉴定了一种形式的环加氧酶，这相当于环加氧酶-1或构成酶，最初在牛精囊中鉴定。最近，已经克隆、测序并鉴定了鸡、鼠和人来源的第二种诱导形式的环加氧酶(环加氧酶-2)基因。该酶同环加氧酶-1显著不同，也已经克隆、测序并鉴定了羊、鼠和人来源的环加氧酶-1。第二种形式的环加氧酶，即环加氧酶-2可被多种试剂如促细胞分离素、内毒素、激素、细胞因子和生长因子快速并容易地诱导。因为前列腺素具有生理和病理作用，我们得出结论构成酶，即环加氧酶-1在大部分上负责前列腺素的内源性基础释放，因此在生理功能如维持胃肠道的完整性和肾血流方面起重要作用。相反，我们得出结论诱导形式环加氧酶-2主要负责前列腺素的病理作用，其中该酶的快速诱导相应于因子如炎症因子、激素、生长因子和细胞因子。因此，对于环加氧酶-2的选择性抑制剂与常规非甾体抗炎药具有相似的抗炎、解热和镇痛特性，此外可以抑制激素诱导的子宫收缩并具有有效的抗癌作用，而且对于诱导该机理-基础的副作用具有降低的能力。特别是，此类化合物对于胃肠毒性具有降低的潜力、对肾副作用具有降低的潜力、对出血时间具有降低的作用并且在对阿斯匹林敏感的哮喘患者中减少诱导哮喘发作的能力。
WO94/15932(1994年7月21日公开)公开通过双芳基-内酯制备双芳基呋喃的多步骤方法，该方法利用酮-酯内环化为内酯。我们发现由于外环化反应与所需的内环化反应竞争，因此使用公开的流程产生了大量的非所需的副产物。尽管这些副产物可以用适当的分离和纯化技术去除，我们仍寻找另外的方法以避免这些麻烦。
本发明的概述
本发明包括制备用于治疗炎症和其它环加氧酶-2介导的疾病的式Ⅰ和式Ⅰa化合物的方法。
本发明的详述
一方面，本发明包括制备用于治疗炎症和其它环加氧酶-2介导的疾病的式Ⅰ化合物的方法：
ⅠR1选自：
(a)直链或支链C1-6烷基，(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-3烷氧基，
(4)CN,
(5)C1-3氟代烷基，
(6)C1-3烷基，
(7)-CO2H，该方法包括：
(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷
1与异丁酰氯反应得到化合物22
在该说明书中，非反应性溶剂包括卤化碳和多卤烃溶剂，例如一或二卤代C1-4烷基，包括二氯甲烷；芳香溶剂例如硝基苯或卤代芳香类和C6-10直链、支链或环状烃溶剂，包括己烷、环己烷或甲基环己烷或CS2。在该步骤中，所述非反应性溶剂优选为环己烷或邻二氯代苯。适合的Lewis酸包括(但不限于)AlCl3、FeCl3、TiCl4和SnCl4。
苯硫基甲烷化合物1与异丁酰氯的摩尔比一般为1∶1.5-1.5∶1；优选为1∶1-1.5。一般使用过量的异丁酰氯。同样，苯硫基甲烷化合物1与Lewis酸的摩尔比一般为1∶1.5-1.5∶1。优选的苯硫基甲烷化合物1与Lewis酸的摩尔比为1∶1-1.5。该反应步骤可以在温度0-25℃范围内，优选在5-15℃方便地进行，使反应进行30分钟-4小时基本完成，一般为1-2小时。
该反应优选在无水下进行，优选在氮气下。
(b)在第二种溶剂例如乙酸乙酯存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，使化合物2与溴化剂产生溴化反应得到化合物3
3
在该说明书中，溴化剂包括Br2、N-溴代琥珀酰亚胺和二溴代二甲基乙内酰脲。溴可以在位产生。第二种溶剂包括酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸tetrabutyl以及醚制溶剂，例如乙醚溶剂如乙醚二正丁基和二异丙基醚、环醚例如四氢吡喃和四氢呋喃。一般而言，化合物2与溴化剂的摩尔比为约1∶1。常常使用过量的溴化剂。该反应步骤可以在温度0-50℃范围，优选5-20℃范围内进行，一般使反应进行30分钟-2小时至基本完成，一般为45-90分钟。
在另一方面，用相同的方法可以使化合物2氯化而不是溴化。在该说明书中，氯化剂包括Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺和二氯二甲基乙内酰脲。
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
氧化可以用本领域可行的多种方法完成。见例如Can.J.Chem.59,720(1981),Can.J.Chem.60,618(1982),J.Chem.Soc.(C)1969,233,J.Org.Chem.,28,1140(1963),Org.Prep.Proceed.Int,13,137(1981),J.Org.Chem.,50,1544,(1985),Chem.Ber.,119,269,(1986)和Synthesis,1015,1987。我们发现用过氧化氢的催化氧化具有令人吃惊的优越性，因为不需要的副反应氧化减至最小，对于环境的影响以及副产物的去除也有利，因为水为副产物。
适当的催化剂包括钨酸钠二水化物和钨酸。
化合物3与氧化剂的摩尔比一般为约1-2∶4，即优选过量的氧化剂。该反应步骤在0-70℃或90℃温度范围内进行，优选10-65℃或75℃，进行1-5小时基本完成反应，一般2-4小时。
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5
5反应产生式6化合物
6
在该说明书中，所述链烷醇溶剂包括(但不限于)乙醇。在该说明书中，所述适当的碱包括二异丙基乙胺(DIEA)。化合物4与化合物5的摩尔比一般为1.5∶1-1∶1.5，优选为1∶1-1.2。一般使用过量的化合物5。化合物4与适当的碱的比一般为1∶1-2，优选约1∶1.8。该反应步骤可以在0-80℃温度范围内进行，优选10-70℃，使反应进行2-20小时至基本完全，一般为8-16小时。
通过向异丙氧化钠的异丙醇溶液中加入氯代乙酸钠制备异丙氧基乙酸，通过氢氧化钠和异丙醇的反应产生。该反应一般在回流4-5小时后完成。通过加入水骤冷该反应物，真空去除异丙醇。酸化水溶液，用氯化钠饱和，将异丙氧基乙酸萃取到甲基叔丁基醚中。一般而言，由于水解作用，该反应产率仅为一般(约75％)。有关异丙氧基乙酸的制备，亦见J.Chem.Soc.(c)1969,2698；J.Am.Chem.Soc.1949,71,3372和J.Chem Soc.Perkin.Trans.I 1983,2479。
通过式溴代砜与异丙氧基乙酸反应形成前末端基酯6，反应优选在乙醇中，用DIPEA作为碱。副产物包括乙醇、烯烃和酮醇，如下面所示，它们均可以通过从乙醇中结晶酯有效地去除，分离产率为70-78％
(e)在非质子传递溶剂中，使化合物6与强碱反应得到环化的式7化合物
7在水清除剂存在下脱水后得到式Ⅰ化合物。
就环化而言，在酯(6)形成后需要强碱以阻止所述反应的停止。因此，在该说明书中，强碱定义为包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在该说明书中，所述水清除剂定义为包括三氟乙酸酯例如三氟乙酸异丙酯、三氯乙酸酯和烷基或芳基磺酸酯。非质子传递溶剂定义为包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲基亚砜、丙腈和硝基甲烷。通过加热(回流)完成脱水反应。酯与强碱的摩尔比一般为约1∶1-1∶2，优选1∶1.5。酯与水清除剂的摩尔比一般为1∶1-1∶2，优选1∶1.2。使所述反应在0-25℃进行1-14小时至基本完成。碱例如双(三甲基硅烷基)酰氨钾或二异丙基酰氨锂(LDA)可以引起上述酯的裂解，可能通过形成乙烯酮，因此不优选使用。形成大量的上述醇副产物以及数种未鉴定的副产物，似乎衍生自乙烯酮。在酸性条件下，环化不能进行，因为酯裂解为观察到的主要反应。
当所述反应在醇的溶剂中进行时，酯6经历温和的酯交换。在＞60％的IPA中形成醇，不包括在乙醇中。因此，所述反应必须在非质子传递溶剂中进行。即使在乙腈中，在反应结束时形成约40％的醇。在反应中，产生的1当量的水可使酯副产物迅速水解。因此，有效的水清除剂是非常重要的。可以选择三氟乙酸酯，因为它们在DBU存在下可以快速水解。因此，加入1.2当量的三氟乙酸乙酯减少醇的形成至约5％。所述反应在回流下在1.2当量的三氟乙酸异丙酯和1.5当量的DBU(需要一当量以中和TFA)的乙腈混合液中进行较有利。所述反应一般在14小时内完成，在部分去除乙腈后，加入水使产物结晶。分离产率为94％(分析产率98％)，纯度在210nm处大于99A％。酯化和环化的总产率为65％。
流程1
流程1．用6步骤方法中的3步骤，用氯代乙酸钠、异丙醇和溴代砜中间体为原料制备式Ⅰ化合物。氯代乙酸钠与异丙氧化钠反应产生异丙氧基乙酸，它可以与溴代砜偶合形成酯。在水清除剂存在下，用强碱使所述酯环化和脱水形成式Ⅰ化合物。
在另一个方法中，根据流程2和实施例2所示制备化合物4。
流程2
本发明的第二方面包括制备用于治疗炎症和其它的环加氧酶-2介导疾病的式Ⅰ化合物的方法
Ⅰa
X为氟或氯；该方法包括：
(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷1与异丁酰氯反应得到化合物2
2
在另一个实施方案中，在苯基上可以具有一个以上的“X”基团，X可以定义为包括H、F和Cl。
在该说明书中，非反应性溶剂包括卤化碳和多卤烃溶剂，例如一或二卤代C1-4烷基，包括二氯甲烷；芳香溶剂例如硝基苯或卤代芳香类和C6-10直链、支链或环状烃溶剂，包括己烷、环己烷或甲基环己烷或CS2。在该步骤中，所述非反应性溶剂优选为环己烷或邻二氯代苯。适合的Lewis酸包括(但不限于)AlCl3、FeCl3、TiCl4和SnCl4。
苯硫基甲烷化合物1与异丁酰氯的摩尔比一般为1∶1.5-1.5∶1；优选为1∶1-1.5。一般使用过量的异丁酰氯。类似地，苯硫基甲烷化合物1与Lewis酸的摩尔比一般为1∶1.5-1.5∶1。优选的苯硫基甲烷化合物1与Lewis酸的摩尔比为1∶1-1.5。该反应步骤可以在温度0-25℃范围内，优选在5-15℃方便地进行，使反应进行30分钟-4小时基本完成，一般为1-2小时。
该反应优选在无水下，优选在氮气下进行。
(b)在第二种溶剂例如乙酸乙酯存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，使化合物2与溴化剂产生溴化反应得到化合物3
3
在该说明书中，溴化剂包括Br2、N-溴代琥珀酰亚胺和二溴代二甲基乙内酰脲。溴可以在位产生。第二种溶剂包括酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸tetrabutyl以及醚的溶剂，例如乙醚二正丁基和二异丙基醚、环醚例如四氢吡喃和四氢呋喃。一般而言，化合物2与溴化剂的摩尔比为约1∶1。常常使用过量的溴化剂。该反应步骤可以在温度0-50℃范围，优选5-20℃范围内进行，一般使反应进行30分钟-2小时至基本完成，一般为45-90分钟。
在另一方面，用相同的方法可以使化合物2氯化而不是溴化。在该说明书中，氯化剂包括Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺和二氯二甲基乙内酰脲。
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
氧化可以用本领域可行的多种方法完成。见例如Can.J.Chem.59,720(1981),Can.J.Chem.60,618(1982),J.Chem.Soc.(C)1969,233,J.Org.Chem.,28,1140(1963),Org.Prep.Proceed.Int,13,137(1981),J.Org.Chem.,50,1544,(1985),Chem.Ber.,119,269,(1986)和Synthesis,1015,1987。我们发现用过氧化氢的催化氧化具有令人吃惊的优越性，因为不需要的副反应氧化减至最小，对于环境的影响以及副产物的去除也有利，因为水为副产物。
适当的催化剂包括钨酸钠二水化物和钨酸。
化合物3与氧化剂的摩尔比一般为约1-2∶4，即优选过量的氧化剂。该反应步骤在0-70℃或90℃温度范围内进行，优选10-65℃或75℃，进行1-5小时基本完成反应，一般2-4小时。
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5a
5a其中X为F或Cl；反应产生下式化合物
Ⅰa
在该说明书中，所述链烷醇溶剂包括(但不限于)乙醇。在该说明书中，所述适当的碱包括二异丙基乙胺。化合物4与化合物5a的摩尔比一般为1.5∶1-1∶1.5，优选为1∶1-1.2。一般使用过量的化合物5a。化合物4与适当的碱的比一般为1∶1-2，优选约1∶1.8。该反应步骤可以在0-80℃温度范围内进行，优选10-70℃，使反应进行2-20小时至基本完全，一般为8-16小时。
我们发现在反应步骤(d)中，至少部分反应物反应产生下列环氧化物A(中间体)(其中R为C1-6烷基)：
见JOC.27,4392(1962)；JACS.76,4402(1952)和Chem.Ber.116(11)3631(1983)。然后如步骤(d)所述，使反应物与式5a反应将环氧化物A转化为式Ⅰa化合物。在碱例如碳酸钾存在下，在C1-6链烷醇中使式4化合物反应也可以制备环氧化物A。参见上述参考文献。
另一方面，可以根据下列Friedel-Crafts反应制备式3化合物和其氯代的对应物：
流程2a和实施例4描述了制备化合物4的另外的条件设定。
流程2a
式Ⅰ和Ⅰa化合物可以用于缓解下列各种疾病疼痛、发烧和炎症，所述疾病包括风湿热、与流感或其它病毒性感染有关的症状、感冒、下背部疼痛和颈部疼痛、腹泻、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎退化性关节病(骨关节炎)、痛风和僵直性脊椎炎、粘膜囊炎、烧伤、创伤、外科和牙科手术术后。此外，此类化合物可以抑制细胞瘤转变和转移瘤生长，因此可以用于治疗癌症。式Ⅰ化合物也可以用于治疗痴呆包括早老和老年性痴呆，特别是与Alzherimer病有关的痴呆(即Alzheimer氏痴呆)。
由于所述化合物对于环加氧酶-2(COX-2)的高活性和/或对于环加氧酶-2的优于环加氧酶-1(COX-1)的选择性(如上述所定义)，证明式Ⅰ和式Ⅰa化合物为常规非甾体抗炎药(NSAID’S)的有效的替代药物，特别是当此类非甾体抗炎药可能是禁忌时，例如具有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有胃肠损害复发史；GI出血、凝血性疾病包括贫血、如血凝血酶原过少、haemophilia或其它出血问题(包括与血小板功能降低或损害有关的疾病)；肾脏疾病(如肾功能受损)的病人；手术前使用抗凝剂的病人和那些易于产生NSAID诱导哮喘的病人。
本发明的化合物为环加氧酶-2的抑制剂，因此用于治疗上述列举的环加氧酶-2介导的疾病。它们优于环加氧酶-1的对于环加氧酶-2的选择性抑制的能力说明了它们的活性。因此，在一个测定中，可以通过测定在花生四烯酸、环加氧酶-1或环加氧酶-2和式Ⅰ化合物以及式Ⅰa化合物存在下，前列腺素E2(PGE2)合成的量来证明本发明的化合物治疗环加氧酶介导的疾病的能力。IC50值代表使PGE2合成恢复至与无抑制的对照相比时获得的值的50％时所需的抑制剂的浓度。在说明该方面时，我们发现所述实施例的化合物在抑制COX-2时，比它们在抑制COX-1时有效性大于100倍。此外，它们的COX-2的IC50值为1nM-1μM。作为比较，布洛芬的COX-2的IC50值为1μM，消炎痛的COX-2的IC50值约为100nM。
在治疗这些环加氧酶介导的任何疾病时，式Ⅰ和式Ⅰa化合物可以以含有常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的剂量单位的形式口服、局部、胃肠外、喷雾吸入或直肠给药。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明的化合物对于人的治疗也有效。
现在根据下列非限定性实施例对本发明进行说明(除特别指明外)：
(i)所有的操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃温度范围内；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)下，在浴温达60℃下用旋转蒸发仪进行；反应的进行程度用薄层层析(TLC)或高压液相层析(HPLC)检测，给出反应时间仅仅为说明；熔点未校正，‘d’代表分解；给出的熔点为由按所述制备的物质获得的熔点；多晶可能导致在部分制备中不同熔点的物质的分离；所有的终产物的结构和纯度用至少一种下列技术证实：TLC、质谱、核磁共振(NMR)光谱或微量分析数据；给出产率仅仅为说明；当给出NMR数据时，以delta(δ)值给出主要的鉴别质子，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，在300MHz或400MHz处用指定的溶剂测定；用于表示信号形状的常规缩写为：s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多峰；br.宽峰等；此外“Ar”代表芳香信号；化学符号具有它们通常的意义；也使用下列缩写：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eg(当量)。
下列缩写具有指定的意义：
烷基的缩写
Me=甲基
Et=乙基
n-Pr=正丙基
i-Pr=异丙基
n-Bu=正丁基
i-Bu=异丁基
s-Bu=仲丁基
t-Bu=叔丁基
c-Pr=环丙基
c-Bu=环丁基
c-Pen=环戊基
c-Hex=环己基
实施例14-硫代甲基-异丁基苯基酮2苯硫基甲烷1(MW=124.2d=1.058) 312g(2.51mol)异丁酰氯(MW=106.55,d=1.017) 286ml(2.61mol)氯化铵(98％,MW=133.34) 345g(2.59mol)邻-二氯苯 1L
于氮气环境下，向5L的烧瓶中加入AlCl3和ODCB。将剧烈搅拌的淤浆冷却至8℃并用30分钟加入异丁酰氯，同时保持温度在10-15℃。
异丁酰氯的加入微微放热。
使AlCl3/异丁酰氯复合物在7℃老化30分钟。进行充分的冷却，用120分钟向该反应混合物中加入苯硫基甲烷1，同时保持内部温度8-13℃。
苯硫基甲烷的加入放热剧烈。加入约一半的化合物1后，形成浓黄色沉淀。沉淀同时伴随放热。在该反应中形成气体HCl，因此在释放入环境前应用氢氧化钠水溶液吸收排出物气流。
用1小时将该反应物加热至16℃。
此时，该反应混合物为浓黄色淤浆。HPLC分析骤冷(EtOAc/H2O)样品表明反应完成。
将该反应混合物冷却至10℃，用45分钟加入1.6L 5％的HCl水溶液。
加入反应放热剧烈，特别是在最初加入时需要小心监测温度。
将双相混合物剧烈搅拌60分钟。取出下层有机相。
对有机相的定量分析表明98％的产率。
4-硫代甲基-α-溴代异丙基苯基酮3
4-硫代甲基-异丙基苯基酮2的ODCB溶液 2.46mol
溴(MW=159.8,d-3.102133ml(2.58mol)
向5L烧瓶中加入2的溶液。加入约10％的溴，45分钟后搅拌该反应混合物至红色扩散。用60分钟加入其余的溴。
该反应为放热反应，温度升至约32℃。
该反应释放气体HBr，因此在释放入大气前用氢氧化钠水溶液吸收排出物气流。
于30℃使该反应混合物老化2小时，此时HPLC分析表明反应完成。
加入略微过量的溴导致部分硫化物氧化为亚砜。
通过加入1.6L水骤冷该反应物，将产生的1820ml有机相直接用于氧化反应(95％分析产率)。
4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮44-硫代甲基-α-溴代异丁基苯基酮2的 990ml溶液(约1.27mol)ODCB溶液钨酸钠二水合物(MW=329.86) 4.50g(0.014mol)Aliquat 336(MW=404) 22g(0.054mol)过氧化氢30％(MW=34) 390ml(3.44mol)
于氮气环境下，向带有加热套、回流冷凝器和底部阀的2L反应容器中的3的ODCB溶液中加入钨酸钠和Aliquat336的30ml水溶液。在剧烈搅拌下将不均一的反应混合物加热至35℃，加入约30ml过氧化氢。
该氧化反应放热剧烈。约3分钟后，温度快速升至50-65℃。用1小时，加入其余的过氧化氢。加入完毕后，HPLC分析表明反应完成。
将该反应混合物加热至80℃，取出下面的有机相，用1小时冷却至6℃。
在没有种晶的情况下，该产物在约50℃时沉淀。
过滤淤浆，用250ml ODCB和300ml己烷洗涤，用200ml的60℃的水洗涤三次。干燥后，得到为白色粉末的4,378g(97％的产率，由苯硫基甲烷的总产率约为91％)。
异丙氧基乙酸的制备材料 用量 摩尔 当量氯代乙酸钠(98％) 159g 1.34 1.00氢氧化钠(97％) 60g 1.45 1.08异丙醇 6L浓盐酸(约12.1M) 125ml 1.50 1.12氯化钠 约90g叔丁基甲基醚(MTBE) 2.5L甲苯 0.6L产物异丙氧基乙酸 158g 1.34 1.00
向配备有机械搅拌、热电偶探针和氮气入口的5L-容器中加入2.0L异丙醇(K.F.220μg/ml)和氢氧化钠(60g,1.45mol)。于回流下加热该混合物至固体氢氧化钠溶解。
回流3小时后，产生均一的溶液。
于约70℃冷却该溶液，加入甲苯(150ml)。蒸馏至收集到约1L蒸馏物。加入IPA/甲苯(85∶15,1L)的混合物，蒸馏出约1L液体(重复3x)。蒸馏结束后(收集到约4L蒸馏物)，用IPA稀释该溶液至约3.0L体积。
分析蒸馏物以测定去除的水的量。如果去除的水＜75％的理论量(K.F.的IPA+氢氧化钠中的+1当量产生的)，那么继续蒸馏。然后于60-70℃冷却该溶液，用5分钟分次加入氯代乙酸钠(159g,1.34mol)。在加入过程中没有观察到放热反应。
于回流下加热该混合物3小时，取淤浆样品进行测定。
反应后进行1H NMR。取一份(约0.2ml)该混合物并蒸发至干。将残留物溶于D2O中进行1H NMR测定。当原料与产物的比例＜3％时，认为反应完成。δ3.82(s),i-PrO-CH2-CO2- 产物δ4.03(s),Cl-CH2-CO2- 原料δ3.90(s),HO-CH2-CO2- 水解产物
通过加入600ml水骤冷该反应物，减压(150-200mBr,50-60℃)浓缩至收集到约2.5L蒸馏物。加入更多的水(400ml)，在常压下蒸馏该溶液至该批的温度达到约103℃(残留约1L溶液，去除约3L溶剂)。于10-20℃冷却该溶液，通过加入浓盐酸(125ml,1.5mol)中和。
在酸加入过程中，可能需要外部冷却。终pH应大于2.3，优选约2。
加入MTBE(800ml)。用氯化钠(约90g)饱和该水溶液，于10-15℃剧烈搅拌该两相混合物。分离各层，用2×600ml的MTBE回萃取水层。合并有机层，用2×100ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。
第二次盐水洗涤的pH应大于2.5。
用4A分子筛(100g)干燥该溶液14小时并过滤。用3×150ml的MTBE洗涤分子筛。减压(约200mBar,40-50℃)去除MTBE。得到为微黄色液体的异丙氧基乙酸。
产率：118g，残留MTBE校正的产率75％(1H NMR)。
酯化作用材料 用量 摩尔 当量溴代砜 50.0g .16 1.00异丙氧基乙酸 23.2 .20 1.20二异丙基乙胺 45.8ml .28 1.70乙醇(200proof) 450ml产物酯 56.0g .16 1.00
向配备有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的1L-容器中依次加入无水乙醇(K.F.＜100μg/ml)、异丙氧基乙酸(23.2g)、二异丙基乙胺(48.5ml)和溴代砜(50.0g)。将该混合物加热至回流直到检测不出溴代砜(HPLC，反应时间为12-14小时)。
当溴代砜与产物的比＜0.05A％时认为该反应完成。
反应完成后，使该溶液冷却，于42℃种晶。结晶立即开始，将该混合物冷却至1℃并老化1小时。过滤酯产物，用乙醇洗涤(0℃,50ml洗涤)。于真空炉中干燥后，将白色结晶物质用于下一步骤。
产率：41.5g,74％。纯度：210nm处，99A％。ML丢失一般为4-6％。
酯6的结晶
酯 中间体 Ⅰa材料 用量 摩尔 当量酯 5500g 16.1 1.00DBU 3670g 24.1 1.50三氟乙酸异丙酯 3010g 19.3 1.20乙腈 35L水 60L产物Ⅰa 5220g 16.1 1.00
向配备有机械搅拌器、氮气入口和热电偶探针的100L-容器中加入无水乙腈(32.2L,K.F.＜100μg/ml)、三氟乙酸异丙酯(3010g,19.3mol)和DBU(3670g,24.1mol)。于20℃将该溶液搅拌15分钟，加入酯(5500g,16.1mol)。于氮气回流下加热该溶液，用HPLC监测该反应的进行。
当中间体峰与产物的比＜0.2A％时，认为该反应完成。
该反应完成后，于约40℃冷却该溶液并过滤(1μ的胶囊)。然后于40-50℃减压浓缩该溶液至收集到约20L蒸馏物。于约45℃缓慢加入水(35L)。加入约13L水后，该溶液变浑浊(40-45℃)，加入约2g结晶的Ⅰa种晶。使该混合物老化30分钟，加入其余的水。于20℃使该混合物老化6小时，然后过滤。用2×6.5L的1∶4乙腈/水和3×6.5L水洗涤滤饼。空气干燥产物并真空干燥(35℃,200mBar)。
产率：约4800g,92％。纯度：在210nm处＞99.9LCAP。TG:0.1％。
实施例2(化合物4的另外的制备方法)
4-硫代甲氧基-异丁基苯基酮2苯硫基甲烷1(MW=124.2,d=1.058) 2.34Kg(18.86mol)异丁酰氯(MW=106.55,d=1.017) 2.421Kg(22.73mol)三氯化铝(98％,MW=133.34) 3.03Kg(22.73mol)环己烷 20L
于氮气下，向带有内部冷却/加热线圈和底部排放阀的100L反应器中加入三氯化铝和环己烷。将剧烈搅拌的淤浆冷却至7℃，用30分钟加热异丁酰氯，同时保持温度7-12℃。
异丁酰氯的加入略微放热并导致澄清溶液的形成。
于10℃使三氯化铝/异丁酰氯复合物老化30分钟。进行充分的冷却，用30分钟向该反应混合物中加入苯硫基甲烷1，同时保持温度8-12℃。
苯硫基甲烷的加入过程放热剧烈并导致形成深黄色淤浆。伴随酰化反应释放HCl气体，在排放至大气前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。在温度低于约5℃时，观察不到该反应的进行。
用2小时将该反应物加热至19℃，然后于22℃老化2小时。
该反应混合物为稠状黄色淤浆，此时HPLC分析骤冷样品(乙酸乙酯/水)表明反应完成。
将该反应混合物冷却至10℃，用45分钟加入8L水。
该加入过程放热剧烈，特别是在最初加入过程中需要小心监测温度。
向该反应容器内加入32L乙酸乙酯，将该反应混合物搅拌30分钟。去除水相，用8L约1N的盐酸水溶液将有机相洗涤两次，用8L水洗涤一次。经硫酸钠干燥有机溶液用于下一反应。
4-硫代甲氧基-α-溴代丁基苯基酮34-硫代甲氧基-丁基苯基酮2的 约31mol32L环己烷和32L乙酸乙酯溶液溴(MW=159.8,d=3.102) 5.20Kg(32.5mol)
向带有内部冷却/加热线圈和底部排放阀的100L反应器中加入2的溶液。用90分钟缓慢向该溶液中加入溴。
该反应为放热反应，温度升至约35℃。在低于15℃时溴化非常缓慢。
从反应物中释放气体HBr，因此在排放入大气前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。
在溴化前，不必干燥2的乙酸乙酯/环己烷溶液。发现在水饱和的体系中3的形成进行的同样良好，过量的溴将硫化物氧化为亚砜。
在加入后，HPLC分析显示反应完成。
用15L水、8L饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物，用4L水洗涤两次。
4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮4
4-硫代甲氧基-α-溴代丁基苯 约15.5mol基酮3的16L环己烷和16L乙酸乙酯溶液钨酸钠二水合物(MW=329.86) 51g(0.155mol)Aliquat 336(MW=404) 190g().47mol)过氧化氢，30％(MW=34) 4.8L(42.5mol)
于氮气环境下，向带有内部加热/冷却线圈。双回流冷凝器和底部阀的100L反应容器中的3的乙酸乙酯溶液中加入2L水、钨酸钠和Aliquat336。在剧烈搅拌下将不均一的反应混合物加热至59℃，加入约300ml过氧化氢。
该氧化反应放热剧烈。约3分钟后，温度快速升至65℃，此时开始回流。
用1小时，以维持轻微回流的速率加入其余的过氧化氢。加入完毕后，于62℃使反应混合物老化1小时，HPLC分析表明反应完成。
于62℃去除水相，于62℃用4L水将有机相洗涤两次。在大气压下，从该溶液中蒸馏去除5L溶剂。
在蒸馏过程中，内部温度升至75℃。蒸馏共沸干燥该溶液并因此简化分离的4的干燥。
用3小时将该溶液冷却至10℃。
在没有种晶的情况下，该产物在约50℃时沉淀。
过滤淤浆，用8L乙酸乙酯/环己烷(50/50)和8L环己烷洗涤。于氮气下干燥后，得到为白色粉末的3.79kg4。
用相同条件进行同体积的批的反应得到3.75Kg4。
实施例3
4-硫代甲氧基-异丁基苯基酮2苯硫基甲烷1(MW=124.2,d=1.058) 2.34Kg(18.86mol)异丁酰氯(MW=106.55,d=1.017) 2.421Kg(22.73mol)三氯化铝(98％,MW=133.34) 3.03Kg(22.73mol)环己烷 20L
于氮气下，向带有内部冷却/加热线圈和底部排放阀的100L反应器中加入三氯化铝和环己烷。将剧烈搅拌的淤浆冷却至7℃，用30分钟加热异丁酰氯，同时保持温度7-12℃。
异丁酰氯的加入略微放热并导致澄清溶液的形成。
于10℃使三氯化铝/异丁酰氯复合物老化30分钟。进行充分的冷却，用30分钟向该反应混合物中加入苯硫基甲烷1，同时保持温度8-12℃。
苯硫基甲烷的加入过程放热剧烈并导致形成深黄色淤浆。伴随酰化反应释放HCl气体，在排放至环境前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。在温度低于约5℃时，在适宜的速率下观察不到该反应的进行。
用2小时将该反应物加热至19℃，然后于22℃老化另外2小时。
该反应混合物为稠状黄色淤浆，此时HPLC分析骤冷样品(乙酸乙酯/水)表明反应完成。
将该反应混合物冷却至10℃，用45分钟加入8L水。
该加入过程放热剧烈，特别是在最初加入过程中需要小心监测温度。
向该反应容器内加入32L乙酸乙酯，将该反应混合物搅拌30分钟。去除水相，用8L约1N的盐酸水溶液将有机相洗涤两次，用8L水洗涤一次。有机溶液经硫酸钠干燥后用于下一反应。
4-硫代甲氧基-α-溴代丁基苯基酮3
4-硫代甲氧基-丁基苯基酮2约31mol的32L环己烷和32L乙酸乙酯溶液溴(MW=159.8,d=3.102) 5.20Kg(32.5mol)
向带有内部冷却/加热线圈和底部排放阀的100L反应器中加入2的溶液。用90分钟缓慢向该溶液中加入溴。
该反应为放热反应，温度升至约35℃。在低于15℃时溴化非常缓慢。
从反应物中释放气体HBr，因此在排放入大气前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。
在溴化前，不必干燥2的乙酸乙酯/环己烷溶液。发现在水饱和的体系中3的形成进行的同样良好，过量的溴将硫化物氧化为亚砜。
在加入后，HPLC分析显示反应完成。
用15L水、8L饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该反应混合物，用4L水洗涤两次。
4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮44-硫代甲氧基-α-溴代丁基苯基酮3约15.5mol的16L环己烷和16L乙酸乙酯溶液钨酸钠二水合物(MW=329.86) 51g(0.155mol)Aliquat 336(MW=404) 190g().47mol)过氧化氢，30％(MW=34) 4.8L(42.5mol)
于氮气环境下，向带有内部加热/冷却线圈、双回流冷凝器和底部阀的100L反应容器中的3的乙酸乙酯和环己烷溶液中加入2L水、钨酸钠和Aliquat 336。在剧烈搅拌下将不均一的反应混合物加热至59℃，加入约300ml过氧化氢。
该氧化反应放热剧烈。约3分钟后，温度快速升至65℃，此时开始回流。
用1小时，以维持轻微回流的速率加入其余的过氧化氢。加入完毕后，于62℃使该反应混合物老化1小时，HPLC分析表明反应完成。
于62℃去除水相，于62℃用4L水将有机相洗涤两次。在大气压下，从该溶液中蒸馏去除5L溶剂。
在蒸馏过程中，内部温度升至75℃。蒸馏共沸干燥该溶液并因此简化分离的4的干燥。
用3小时将该溶液冷却至10℃。
在没有种晶的情况下，该产物在约50℃时沉淀。
过滤淤浆，用8L乙酸乙酯/环己烷(50/50)和8L环己烷洗涤。于氮气下干燥后，得到为3.79kg白色粉末的4。
用相同条件进行同体积的批的反应得到3.75Kg4。
化合物1a4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮 3.63kg(11.9mol)4(MW=305.2)3-氟代苯基乙酸(MW=154.1)5a 2.02kg(13.1mol)二异丙基乙胺(MW=129.2, 3.52L(20.2mol)d=0.742)乙醇，精密200proof 24L
于氮气下向50L烧瓶中加入4和5a。于22℃加入乙醇和DIEA，将产生的淤浆加热至72℃16小时。
在60℃反应物变为均一。在反应过程中化合物1a从该反应混合物中沉淀出来。
HPLC分析上清液表明反应完成。
于回流下将该溶液加热1小时，用30分钟加入1.2L水。然后用6小时将淤浆冷却至15℃，过滤并用8L乙醇/水(95/5)、8L乙醇/水(50/50)和8L精密的乙醇洗涤。于氮气流下干燥产生的白色结晶产物得到化合物1a 3.34Kg(78％产率)。
实施例4
4-硫代甲基-异丁基苯基酮2苯硫基甲烷1(MW=124.2,d=1.058) 312g(2.51mol)异丁酰氯(MW=106.55,d=1.017) 286ml(2.61mol)三氯化铝(98％,MW=133.34) 345g(2.59mol)邻-二氯苯 1L
于氮气下，向5L烧瓶中加入三氯化铝和ODCB。将剧烈搅拌的淤浆冷却至8℃，用30分钟加入异丁酰氯，保持温度10-15℃。
异丁酰氯的加入略微放热。
于7℃使三氯化铝/异丁酰氯复合物老化30分钟。进行充分的冷却，用120分钟向该反应混合物中加入苯硫基甲烷1，同时保持温度8-13℃。
苯硫基甲烷的加入过程放热剧烈。加入约一半的1后，形成深黄色沉淀。沉淀过程伴有放热。在反应中形成气体HCl，因此在排放至大气前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。
用1小时将该反应物加热至16℃。
该反应混合物为深黄色稠状淤浆，此时HPLC分析骤冷样品(乙酸乙酯/水)表明反应完成。
将该反应混合物冷却至10℃，用45分钟加入1.6L 5％的HCl水溶液。
该加入过程放热剧烈，特别是在最初加入过程中需要小心监测温度。
将该两相混合物剧烈搅拌60分钟。取出下层有机相。
对有机相的定量分析表明98％的产率。
4-硫代甲基-α-溴代异丁基苯基酮3在ODCB中的4-硫代甲基-异丁基2.46mol苯基酮2溴(MW=159.8,d-3.102133ml 2.58mol)
向5L烧瓶中加入2的溶液。加入约10％的溴，45分钟后搅拌该反应混合物至红色扩散。用60分钟加入其余的溴。
该反应为放热反应，温度升至约32℃。
从反应物中释放气体HBr，因此在排放入大气前用氢氧化钠水溶液吸收流出物气流。
于30℃使该反应混合物老化2小时，此时HPLC分析显示反应完成。
略微过量的溴的加入导致部分硫化物氧化为亚砜8。
8
加入1.6L水骤冷该反应物，将产生的1820ml有机相直接用于氧化反应(95％分析产率)。
4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮44-硫代甲基-α-溴代异丁基苯基酮3 990ml溶液，(约1.27mol
的ODCB溶液)钨酸钠二水合物(MW=329.86) 4.50g(0.014mol)Aliquat 336(MW=404) 22g(0.054mol)过氧化氢30％(MW=34) 390ml(3.44mol)
于氮气环境下，向带有加热套、回流冷凝器和底部阀的2L反应容器中的3的ODCB溶液中加入钨酸钠和Aliquat 336的30ml水溶液。在剧烈搅拌下将不均一的反应混合物加热至35℃，加入约30ml过氧化氢。
该氧化反应放热剧烈。约3分钟后，温度快速升至50-65℃。
用1小时，加入其余的过氧化氢。加入完毕后，HPLC分析表明反应完成。
将该反应混合物加热至80℃，取出下面的有机相，用1小时冷却至6℃。
在没有种晶的情况下，该产物在约50℃时沉淀。
过滤淤浆，用250ml ODCB和300ml己烷洗涤，用200ml的60℃的水洗涤三次。干燥后，得到为白色粉末的4,378g(97％的产率，由苯硫基甲烷的总产率约为91％)。
化合物1a4-甲磺酰基-α-溴代异丙基苯基酮28.37g(0.093mol)4(MW=305.2)3-氟代苯基乙酸(MW=154.1)5a 15.8g(0.102mol)二异丙基乙胺(MW=129.2,d=28ml(0.16mol)0.742)乙醇，2BAT 160ml
于氮气下向500ml烧瓶中加入4和5a。于22℃加入乙醇和DIEA，将产生的淤浆加热至76℃ 14小时。
在60℃反应物变为均一。在老化过程中产物沉淀出来。
用4小时将淤浆冷却至25℃，过滤并用150ml 2BAT乙醇洗涤。于氮气流下干燥产生的白色结晶产物得到化合物1a 25.02g(75％产率)。
实施例5
化合物A(R=乙基)
向4-甲磺酰基-α-溴代异丁基苯基酮(814mg,2.67mmol)的13ml乙醇溶液中加入2.54g固体碳酸钾。3小时后，过滤该反应混合物，蒸发有机滤液得到为澄清油状物的化合物A 744mg(R=乙基)。
1H NMR(CDCl3)7.9(2H,d),7.5(2H,d),3.9(1H,dt),3.2(1H),2.5(3H,s),1.5(3H,s),1.0(3H,t),0.8(3H,s)。
Claims (26)
1．制备式Ⅰ化合物的方法：
ⅠR1选自：
(a)线性或支链C1-6烷基，
(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-3烷氧基，
(4)CN,
(5)C1-3氟代烷基
(6)C1-3烷基
(7)-CO2H，
该方法包括：
(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷
1与异丁酰氯反应得到化合物2
2
(b)在第二种溶剂例如乙酸乙酯存在下，在非反应性溶剂(如上所义)中，使化合物2与溴化试剂产生溴化反应得到化合物3
3
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所义)中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5
反应得到化合物6
6
(e)在非质子溶剂中，使化合物6与强碱反应得到环化的式7化合物7此后，在水清除剂存在下脱水得到式Ⅰ化合物。
2．制备式Ⅰ化合物的方法：
R1选自：
(a)线性或支链C1-6烷基，
(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-3烷氧基，
(4)CN,
(5)C1-3氟代烷基
(6)C1-3烷基
(7)-CO2H，
该方法包括：
(e)在非质子溶剂中，使化合物66与强碱反应得到环化的式7的化合物
7
此后，在水清除剂存在下脱水得到式Ⅰ化合物。
3．权利要求2的方法，其中所述水清除剂为三氟乙酸异丙酯。
4．权利要求2的方法，其中所述非质子溶剂为乙腈。
5．权利要求2的方法，其中所述强碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯。
6．权利要求2的方法，其中所述水清除剂为三氟乙酸异丙酯；所述非质子溶剂为乙腈和所述强碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯。
7．权利要求6的方法，其中R1为异丙基。
8．权利要求2或7的方法，制备式Ⅰ化合物的方法包括下列步骤
(d)在链烷醇溶剂中，在适当的碱存在下，使化合物4
4与化合物5反应
5得到式6化合物6
(e)在非质子溶剂中，使化合物6与强碱反应得到环化的式7化合物
7此后，在水清除剂存在下，脱水得到式Ⅰ化合物。
9．权利要求8的制备式Ⅰ化合物的方法，包括Ⅰ的步骤
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3
3得到化合物4
4
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物55反应得到化合物6
6
(e)在非质子溶剂中，使化合物6与强碱反应得到环化的式7化合物
7
此后，在水清除剂存在下脱水得到式Ⅰ化合物。
10．权利要求9的方法用于制备式Ⅰ化合物，包括下列步骤
(b)在第二种溶剂例如乙酸乙酯存在下，在非反应性溶剂中，使化合物2
2与溴化试剂产生溴化反应得到化合物33
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5
5反应得到化合物6
6
(e)在非质子溶剂中，使化合物6与强碱反应得到环化的式7化合物此后，在水清除剂存在下脱水得到式Ⅰ化合物。
11．下式的化合物
5或
6或
7R1选自：
(a)线性或支链C1-6烷基，
(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-3烷氧基，
(4)CN,
(5)C1-3氟代烷基
(6)C1-3烷基
(7)-CO2H，
12．权利要求11的化合物，其中R1为异丙基。
13．制备式Ⅰa化合物的方法
ⅠaX为H、氟或氯，其中有1、2或3个基团X；该方法包括：
(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷
1与异丁酰氯反应
得到化合物2
2
(b)在第二种溶剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用溴化试剂使化合物2溴化得到化合物33或
在第二种溶剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氯化试剂使化合物2氯化得到化合物3
3a
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3或3a得到化合物44或
4a
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4或4a与化合物5
5a反应得到式Ⅰa化合物Ⅰa
14．制备式Ⅰa化合物的方法
ⅠaX为氟或氯；该方法包括：
(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷
1与异丁酰氯反应得到化合物2
2
(b)在第二种溶剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用溴化试剂使化合物2溴化得到化合物33
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5a
5a其中X为F或Cl；反应得到式Ⅰ化合物
Ⅰa
15．制备式Ⅰa化合物的方法
ⅠaX为氟或氯；该方法包括：
(d)在链烷醇溶剂中，在适当的碱存在下，使化合物44与化合物5
5其中X为F或Cl；反应得到式Ⅰa化合物Ⅰa
16．权利要求15的方法用于制备式Ⅰa化合物
ⅠaX为氟或氯；该方法包括：
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂中，用氧化剂氧化化合物3
3得到化合物4
4(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5a
5a反应得到下式化合物
Ⅰa
17．权利要求16的方法用于制备式Ⅰa化合物
ⅠaX为氟或氯；该方法包括：
(b)在第二溶剂存在下，在非反应性溶剂中，用溴化剂溴化化合物22得到化合物3
3
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物4
4
(d)在适当的碱存在下，在链烷醇溶剂中，使化合物4与化合物5a5a反应得到下式化合物
Ⅰa
18．权利要求14、15、16或17的方法，其中X为3-氟代。
19．制备式4或4a化合物的方法4或
4a该方法包括：(a)在Lewis酸存在下，在非反应性溶剂中，使苯硫基甲烷
1与异丁酰氯
反应，得到化合物22
(b)在第二种溶剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，使化合物2与溴化试剂产生溴化反应得到化合物33
(c)任选在适当的催化剂存在下，在非反应性溶剂(如上所定义)中，用氧化剂氧化化合物3得到化合物44
20．权利要求19的方法，其中所述非反应性溶剂为环己烷或邻-二氯苯。
21．权利要求19的方法，其中所述Lewis酸为三氯化铝。
22．权利要求19的方法，其中所述溴化剂为溴。
23．权利要求19的方法，其中所述氧化剂为过氧化氢。
24．权利要求19的方法，其中X为3-氟代。
25．下式的化合物
其中R为C1-6烷基。
26．权利要求25的化合物，其中R为乙基。
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