CN1051545C - 5－(芳氧基甲基)噁唑啉,其制备方法和含它们的药物组合物 - Google Patents

5－(芳氧基甲基)噁唑啉,其制备方法和含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

5－(芳氧基甲基)唑啉，其制备方法和含有它们的药用组合物
式(Ⅰ)化合物：
其中A，R1和R2如说明书所述。

Description

5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制备方法和含它们的药用组合物
本发明涉及新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制备方法和含它们的药用组合物。
从文献中已知抗抑郁剂5-[(2，4，6-三卤代苯氧基)甲基]-2-噁唑啉(专利US-A-3,818,028，和抗菌剂5-[(3，4-二卤代苯氧基)甲基]-2-噁唑啉(专利US-A-3,637,726)。
C.Jarry et al(Eur.J.Med.Chem，25(4)，(1990)，379-382)出版物中介绍了用作合成苯甲酰甲基亚氨基-噁唑烷起始物的苯氧基甲基噁唑啉。
专利说明书EP-A-392929中也描述了具有抗抑郁性质的5-(苯基苯氧基甲基)-2-噁唑啉。
最后，C.Jarry et al(Bull.Soc.Pham.Bordeaux，(1981)，120，153-162)证明了某些2-氨基-2-噁唑啉的抗高血压性。然而，那些化合物另外有引起中枢起端(Central origin)兴奋的作用。
本发明的目的是寻找新的具有抗高血压性而不具有中枢起端第二作用的化合物。
因此，本发明涉及与咪唑啉I1-受体(I1-受体)具有强亲和力的新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉。
令人惊奇的是该亲和力具有选择性，因为本发明化合物与咪唑啉I2-受体(I2-受体)或具有中枢起端第二作用的α1和α2肾上腺受体无类似的亲和力。
结果，在治疗学上，本发明化合物有助于治疗与I1-受体有关的疾病，特别是高血压。
与α受体无亲和力可以避免在该种治疗中常遇到的不需要的中枢神经药理作用。
本发明涉及式(I)化合物及其光学异构体纯品或混合物，和其与酸或碱加成的可药用盐。
Figure C9511812500071
其中：
-R1和R2彼此独立地选自氢和烷基，
-A选自下列基团：
Figure C9511812500072
其中：
-R3选自卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，
-R4，R5，R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，
-R9代表硝基，
其条件为A不能选自：二卤代苯基，三卤代苯基，4-甲基苯基，4-氯代苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁基苯基和3-(二甲基氨基)苯基，
可理解为：
术语“烷基”和“烷氧基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链基。
本发明尤其涉及其中A代表式(I)定义的式(A1)基的式I化合物。
本发明尤其涉及其中A代表式(I)定义的式(A2)基的式I化合物。
本发明尤其涉及其中A代表式(A4)基的式I化合物：
Figure C9511812500081
其中R3，R4和R5如式(I)定义。
本发明还尤其涉及其中A代表式(A6)基的式(I)化合物：
Figure C9511812500082
此基为式(I)定义的其中R4和R5都代表氢的(A1)基的特例。
例如，本发明涉及式(I)化合物，其中A代表式A6基并且R3选自卤素，烷基和烷氧基，尤其是烷基。
在与本发明化合物形成加成盐的可药用酸中，通过非限定实施例的方式来介绍下列酸：盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。
在与本发明化合物形成加成盐的可药用碱中，通过非限定实施例的方式来介绍下列碱：钠，钾，钙和铝的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸盐和有机碱，如三乙胺，苄胺，二羟乙基胺，叔丁胺，二环乙胺和精氨酸。
尤其，式(I)的烷基选自甲基，乙基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
式(I)中的卤素选自溴，氯，氟和碘。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于式(II)化合物：其中A如式I定义，与氰氨基钠反应，得到式(I/a)化合物：
Figure C9511812500092
其中A如前文所定义，将式(I/a)化合物在伯胺处单烷基化或二烷基化，得到与式(I)化合物相对应的式(I/b)化合物，其中R1
Figure C9511812500093
和/或R2代表烷基，式(I/a)和(I/b)化合物形成全部式(I)化合物，
如果需要，可将式(I)化合物
—根据一种或多种选自结晶，硅胶层析，萃取，过滤和通过碳或树脂的纯化方法来纯化，
—用常规分离技术，以纯品或混合物形式分离成其可能存在的光学异构体，
—或用酸或碱转变为可药用盐。
制备式(I)化合物的方法中使用的起始物是商品化产物或是本领域技术人员容易制备的。
例如，按常规方法，从苯酚或相应的吡啶醇和表氯醇来制备式(I)化合物。
为制备氰氨基钠，在乙醇中将乙醇钠(Soo1ium ethanolate)和氨基氰反应。
从临床医师和医生的观点看，式(I)化合物具有相当价值的药理性质。
证明在治疗与I1受体有关的疾病中本发明化合物和含有它们的药用组合物是有用的。
事实上，如研究利美尼定的作用中所证实的，已知I1-受体是中枢型低血压作用的介质。
也已知在刺激胰腺β细胞释放胰岛素涉及I1-受体(Schulz etal Nauuyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.(1989)，340(6)，712-714)。
在贫血特别是镰刀形细胞性贫血中和在癌扩散中也牵涉到I1-受体。
目前，本发明化合物的药理学研究已证明它们无毒并且与I1-受体有极强选择性亲和力。
由此证明本发明化合物可用于治疗心血管疾病尤其是高血压，特别是原发型动脉高压，并且也可用于治疗糖尿病，贫血，特别是镰刀形细胞性贫血和癌。
本发明化合物优选用于治疗原发型动脉高压。
本发明也涉及含有与一种或多种可药用赋型剂混合的式(I)化合物或(合适时)与酸或碱加成的可药用盐的药用组合物。
本发明药用组合物中，尤其涉及那些适于口服，非肠道，鼻腔，经或透皮，直肠，经舌(perlingual)眼睛或呼吸给药的并且尤其是片剂，糖衣药丸，舌下片，小药袋，小药盒，明胶胶囊，glossetles，锭剂，栓剂，霜剂，软膏剂，橡皮膏，可以口服或注射的安瓿
剂量根据病人的性别，年龄和体重，给药方式，治疗适应症的性质和可能有关的治疗而变化，并且变化范围为0.1mg-100mg/24小时，分1或2次服，特别是1-10mg，例如1-2mg。
下列实施例说明本发明但不以任何方式限定本发明。实施例1-25：
按常规操作方法中所述的方法，使用适当取代的环氧化物来制备下列实施例化合物。常规操作方法：
通过氰氨基钠的作用，打开环氧化物的环来形成噁唑啉杂环。该反应在甲醇中进行，这有利于提供均一的溶媒并且防止氰氨基钠水解。产率是令人满意的。
将0.2mole氰氨基钠和200cm3无水甲醇加入反应器中，溶解后，滴加0.2mole环氧化物；将温度保持20℃以下，搅拌12小时后，随时分离出固体状态的4，5-二氢-噁唑-2-基胺。通过分级结晶来纯化，当反应溶媒保持均一时，蒸馏除去甲醇。固体残留物是4，5-二氢-噁唑-2-基胺和甲醇钠的混合物。通过用水洗涤除去后者，得到与上述相同的化合物。
Figure C9511812500121
实施例1：5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
白色结晶性粉末
熔点(m.p)＝130℃(庚烷)，PKa＝8.54，log Po/w＝1.69
偶极矩： 苯：1.80D    二噁烷：2.07D
IR(cm-1KBr片：V(NH)：3410；V(C≡N)：1680
1HNMR(CDCL3)内标TMS，σ(PPm)：7.0(m，4H，arom)；4.91(m，1H，CH-O)；4.88(s，2H，NH2)；3.86(m，4H，CH2)；2.3(s，3H，CH3)
元素分析：C11H14N2O2  (M＝206)
         ％C    ％H     ％N计算值：    64.08    6.80    13.59实测值：    64.09    6.84    13.52
制备：环氧化物：沸点(b.P.)：88℃(53.31Pa)
      产率：49％
       产率(噁唑啉)：51％实施例2：5-[(3-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
Figure C9511812500131
白色结晶性粉末
m.p.＝130℃(C2HCL3)
IR(cm-1KBr片：V(NH)：3420；Y(C≡N)：1685
1H NMR(CDCL3)，内标TMS，(PPm)：7.00(m，4H，arom)；4.90(m，1H，CH-O)；4.30(s，2H，NH2)；3.82(m，4H，CH2)；2.34(s，3H，CH3)
元素分析：C11H14N2O2(M＝206)
         ％C    ％H     ％N计算值：    64.08    6.80    13.59实测值：    64.07    6.77    13.44
制备：环氧化物：b.P.100℃(66.64Pa)
      产率：72％
      产率(噁唑啉)：43％实施例3：5-[(2-氯代苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C10H11N2O2CL  (M＝226.45)
m.p.＝142℃   (C2HCL3)
产率：21％实施例4：5-[(3-氯代苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C10H11N2O2CL(M＝226.45)
m.p.＝128℃  (CCL4)
产率：24％实施例5：5-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C11H14N2O3  (M＝222)
m.p.＝110℃  (C2HCL3)
产率：13％实施例6：5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C11H14N2O3  (M＝222)
m.p.＝110℃
产率：28％实施例7：5-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C12H16N2O3  (M＝236)
m.p.＝130℃  (CCL4)
产率：21％实施例8：5-[(4-乙基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C12H16N2O2  (M＝220)
m.p.＝172℃  (C2H5OH)
产率：45％实施例9：5-[(2，6-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C12H16N2O2  (M＝220)
m.p.＝114℃  (庚烷)
产率：24％实施例10：5-[(2，4-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C12H16N2O2  (M＝220)
m.p.＝116℃  (庚烷)
产率：31％实施例11：5-[(3，4-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C12H16N2O2  (M＝220)
m.p.＝144℃  (C2HCL3)
产率：21％实施例12：5-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基]甲基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
C15H22N2O2  (M＝262)
m.p.＝104℃  (庚烷)
产率：11％实施例13：5-[(2，3-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝175℃  (C2H5OH)
实施例14：5-[(3-硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
实施例15：5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
实施例16：5-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝131℃  (C2HCL3)
实施例17：5-[(4-氯-2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝130℃  (C2CL4)
实施例18：5-[(2-乙基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝109℃  (C2CL4)
实施例19：5-[(2-异丙基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝134℃  (C2CL4)
实施例20：5-[(2-氟代苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝124℃  (CHCL3)
实施例21：5-[(2-硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝166℃  (甲苯)
实施例22：5-[(2-氰基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝146℃  (甲苯)
实施例23：5-[(2-乙酰基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝142℃  (C2CL4)
实施例24：5-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝10℃  (庚烷)
实施例25：5-[(2，6-二甲氧基甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
m.p.＝180℃  (C2HCL3)
实施例26：N-正丙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
在反应器中，加入0.01mol 5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和100ml丙酮溶解后，加入005mol1-溴丙烷(1-bromopropyl)并将整个溶液加热至沸48小时，滤除形成的固体并蒸去溶剂后，通过柱层析分离所要产品的粗品(洗脱液∶氯仿/氨，95∶5)。
C14H20N2O2    M＝248
白色结晶状粉末
m.p.＝108℃  (庚烷)
实施例27：N-乙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
按类似于实施例26所述方法，用1-溴乙烷(1-bromoethyl)代替1-溴丙烷，得到标题化合物。
F＝126℃  (庚烷)
实施例28：5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例1化合物的异构体1)
在下列条件下，通过层析法分离，从实施例1化合物(外消旋的)得到其异构体：
柱子：CHIRALCEL  OD
洗脱液∶正庚烷/乙醇/＝乙胺∶900/100/0.4
流速：1ml/min
注射：4ul的4mg/ml溶液(二氯甲烷/异丙醇混合物：50/50)
检测波长：220nm。
实施例29：5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例1化合物的异构体2)
按同样的方法，从实施例1化合物(外消旋的)开始制备实施例28所述化合物的对映体。
                  药理学研究实施例A：与咪唑啉的I1-和I2-受体结合的情况(体外研究)目的：
通过测定本发明化合物取代咪唑啉的I1-和I2-受体的特异性放射配体的能力来测定本发明化合物与I1-和I2-受体体外结合的亲和力。实验方案
下表列出了标记受体所用的放射性配体，化合物和测定非特异部分所选择的浓度和选择的组织。
  受体或位置 放射性配体 非特异部分 结构
I1 [3H]-1可乐定+10μM of去甲肾上腺素 10-5M冷的可乐定 牛外侧网状核
I2 [3H]-i咪唑克生+10μM去甲肾上腺素 10-5M咪唑克生 兔肾皮质
结果：
体外并在我们的实验条件下得到的中心或外周受体的结果证明本发明化合物与I1位置有很强的亲和力(见表1)，同时只与兔子肾皮质的I2-受体有很弱的亲和力。
                        表1
                与I1-和I2受体的结合情况
实施例号                Ki(M)
       I1         I2
    1     8.5×10-9     9.2×10-7
    9     5.7×10-8     2.1×10-6
    10     1.6×10-7     3.9×10-6
    13     6.4×10-8     4.5×10-7
    16     8.5×10-8     1.6×10-6
    17     1.2×10-7     1.0×10-6
    18     1.0×10-7     1.8×10-6
    19     1.2×10-7     2.1×10-6
    20     2.1×10-7     1.3×10-6
    21     5.0×10-7     3.9×10-6
    22     4.8×10-8     2.4×10-6
    23     1.7×10-7     7.7×10-6
    26     6.7×10-7     1.4×10-6
    27     1.7×10-7     1.0×10-6
    28     3.7×10-7     1.3×10-5
    29     5.8×10-9     7.5×10-6
实施例B：与中心α1-和α2-肾上腺素能受体的结合情况(体外研究)目的：
通过确定本发明化合物取代那些受体的特异性放射性配体来测定本发明化合物对中心α1-和α2受体的结合亲和力。结果：
在我们的实验条件下，体外在肾上腺素能受体上所获得的结果证明本发明化合物对α1-肾上腺素能受体(K：＞7uM)和α2-肾上腺素能受体(K：＞10uM)仅有很弱的亲和力。实验方案：
下表列出标记受体所用的放射性配体，化合物和选择确定非特异部分的浓度和所选择的组织。
 受体或位置 放射性配体  非特异部分 结构
    α1 [3H]-哌唑嗪  10-5M酚妥拉明 非肠前皮质
    α2 [3H]-R×821002  10-5M育弯宾 非肠前皮质
实施例C：药用组合物：片剂
每片含有1mg 5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。
                                      1g小麦淀粉                                 20g谷淀粉                                   20g乳糖                                     30g硬脂酸镁                                  2g二氧化硅                                  1g羟丙基纤维素                              2g

Claims (13)

1.式(I)化合物或其纯品形式或混合形式的光学异构体或其与酸或碱加成的可药用盐，其中：-R1和R2彼此独立地选自氢和烷基，
-A选自下列基团：
Figure C9511812500022
其中
-R3选自卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，
-R4、R4、R6、R7和R8各自独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，
-R9代表硝基，其条件是A不为选自下列的基团：二卤代苯基，三卤代苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁基苯基和3-(二甲基氨基)苯基，
上述“烷基”和“烷氧基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链基团。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(A4)基：
Figure C9511812500031
其中R3，R4和R5如式(I)所定义。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(A6)基：
Figure C9511812500032
其中R3如权利要求1所定义。
4.权利要求1的化合物为5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。
5.权利要求1的化合物为(+)-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。
6.权利要求1的化合物为5-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。
7.权利要求1的化合物为5-[(2，6-(二甲基)苯氧基甲基]-2-氨基-2-噁唑啉。
8.权利要求1的化合物为N-正丙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基]胺。
9.权利要求1的化合物为N-乙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基]胺。
10.权利要求1式(I)化合物的制备方法，其特征在于将式(II)化合物：
Figure C9511812500041
其中A如权利要求1定义，与氰氨基钠反应得到式(I/a)化合物：
Figure C9511812500042
其中A如上文所定义，再将式(I/a)化合物在伯胺处单或二烷基化，得到符合式(I)化合物的式(I/b)化合物，其中R1和/
Figure C9511812500043
或R2代表烷基，式(I/a)化合物和式(I/b)化合物形成全部式(I)化合物，
如果需要，可将式(I)化合物
—根据一种或多种选自结晶，硅胶层析，萃取，过滤和通过碳或树脂的纯化方法来纯化，
—用常规分离技术，以纯品或混合物形式分离成其可能存在的光学异构体，
—或用酸或碱转变为可药用盐。
11.含权利要求1-9中任一式(I)化合物或其与酸或碱的可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药用组合物。
12.权利要求11的药用组合物用于制备用于治疗与I1-受体有关的疾病的药物。
13.权利要求11的药用组合物用于制备用于治疗原发型动脉高压的药物。
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