CN1026322C - 苯并哑唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种分子式为
的新颖苯并唑衍生物及其药物上可接受的盐的制备方法。

Description

本发明涉及一种新颖的苯并噁唑衍生物及其制备方法。更具体地说，它涉及一种分子式为
的苯并噁唑衍生物或其药学上可接受的盐，式中，R是取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的环烷基、或者是取代或未取代的杂环基;Alk是单键、取代或未取代的低亚烷基、低亚链烯基或低亚炔基;而噁基是分子式为-CH2-或-CH＝的基团。
各种双胍衍生物和磺酰脲类衍生物至今一直用于治疗糖尿病。但是这些抗糖尿病的药剂仍然不能令人满意，其原因是双胍和磺酰脲类衍生物会分别产生诸如乳酸中毒和严重低血糖之类的副作用。
本发明的新颖苯并噁唑衍生物（Ⅰ）及其盐类因能提高胰岛素的灵敏度，并显现出有效的降低血糖的活性，为此适用于对糖尿病的治疗。
本发明的苯并噁唑衍生物的例子如分子式（Ⅰ）所示的化合物，式中R是苯基、萘基、环己基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噁唑-4-基、吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、喹啉基或苯并呋喃基[这些基团可以任选地具有一个或几个选自下列基团的取代基，即：（低烷氧基）羰基、低烷氧基、 低烷基、三卤代低烷基、低烷硫基、低烷基亚硫酰基、低烷基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基-低烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、低链烷酰基氨基（Lower    alkanoylamino）二（低烷）氨基、环烷基、吡咯烷基（pyrrolidino）、哌啶基、吗啉基（morphorino）和吡咯基];而Alk是单键、直链或带有支链的低亚烷基、低亚链烯基或低亚炔基[所说的低亚烷基可以任选地用羟基、氧原子、苯基或环烷基取代]。
其中，本发明之苯并噁唑衍生物的较佳例子是当分子式Ⅰ中的R为下述基团时的该分子式的化合物，亦即当R为：
（1）苯基，它可以任选地具有1至3个选自上述基团的取代基;
（2）萘基，它可以任选地用低烷氧基、低烷基、卤素原子或硝基所取代;
（3）环己基或吡啶基，它们可以任选地用低烷基取代;
（4）1，3-噻唑-4-基或1，3-噁唑基-4-基，它们可以任选地具有1至2个选自低烷基、低烷硫基、环烷基和苯基中任一基团的取代基;
（5）1，3-苯并噁唑基，它可以任选地用苯基取代;
（6）噻吩基;
（7）喹啉基;或
（8）苯并呋喃基。
本发明化合物的更佳例子是当分子式Ⅰ中的R为下述基团时的该分子式的化合物，亦即R是：
（1）苯基，它可以任选地具有1至3个选自低烷氧基、低烷基、三卤代低烷基、低烷硫基、低烷基亚硫酰基、低烷基磺酰基、苯基、卤素原子、硝基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、吡咯基和二（低烷基）氨基中任一基团的取代基;
（2）萘基，它可以任选地用低烷氧基、低烷基、卤素原子或硝基取代;
（3）吡啶基，它可以任选地用低烷基取代;或者
（4）1，3-噻唑-4-基或1，3-噁唑-4-基，它们可以任选地具有1至二个选自低烷基、低烷硫基、环烷基和苯基中任一基团的取代基。
本发明之苯并噁唑衍生物的其他较佳例子是当分子式（Ⅰ）中的Alk是直链或带支链的低亚烷基，和/或二氧代噻唑烷-5-基[或叉（ylidene）]-甲基，它在苯并噁唑环的5号位或6号位处（特别是在5号位处）与之相连结，而由此所构成的分子式（Ⅰ）的化合物。
在上述苯并噁唑衍生物（Ⅰ）的例子中，低烷氧基、低烷基、低链烷酰基、环烷基、低亚烷基、低亚链烯基和低亚炔基分别包括1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烷酰基、3至9个碳原子的环烷基、1至4个碳原子的亚烷基、2至4个碳原子的亚链烯基、以及2至4个碳原子的亚炔基。这些基团的较佳例子是1至4个碳原子的烷基、链烯基、炔基或2至5个碳原子的链烷酰基、以及4至7个碳原子的环烷基。
另一方面，当本发明的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）中的2，4-二氧代噻唑烷通过亚甲基与苯并噁唑环相结合时（即
Figure 881015423_IMG15
基团是亚甲基的化合物），则因其上面的不对称碳原子，该苯并噁唑衍生物（Ⅰ）可以二种旋光异构体的形式存在。而当本发明的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）中的2，4-二氧代噻唑烷通过分子式为-CH＝的基团与苯并噁唑环相连接时（即
Figure 881015423_IMG16
基是-CH＝的化合物），则该苯并噁唑衍生物（Ⅰ）可以以两种几何异构体的形式存在。本发明包括在其范围内的这些旋光或几何异构体中的任一种，及其混合物。
按照本发明，化合物（Ⅰ）可用下述步骤制备：
（1）使分子式为
Figure 881015423_IMG17
的化合物或其盐与分子式为
Figure 881015423_IMG18
的二氧化噻唑烷化合物或其盐进行缩合反应，式Ⅱ中的R′是羟基、低烷氧基或活性残基，Y是氧原子或亚氨基，R和Alk的定义同上，而式Ⅲ中符号的定义同上;
（2）使分子式为
的酰胺或其盐脱水，式中符号的定义同上;或者
（3）使分子式为
Figure 881015423_IMG20
的甲亚胺基化合物或其盐脱氢，式中符号的定义同上。
在本发明的化合物（Ⅰ）中，分子式为
Figure 881015423_IMG21
的烯属化合物（式中符号的定义同上）也可通过使分子式为
的醛类化合物（式Ⅵ中符号的定义同上）或其盐与2，4-二氧代噻唑烷或其盐进行反应而制备。
另外，分子式为
的化合物（式中符号的定义同上）可以通过分子式为
Figure 881015423_IMG24
的亚氨基化合物（式中符号的定义同上）或其盐的水解;或者将化合物（Ⅰ-b）或其盐还原而制备。
根据需要，起始化合物（Ⅱ）（Y是氧原子），起始化合物（Ⅲ）至（Ⅴ）和（Ⅶ），化合物（Ⅰ-b），以及2，4-二氧代噻唑烷可以以无机酸盐（例如盐酸化物）、碱金属盐或碱土金属盐的形式用于上述反应。若有需要，起始化合物（Ⅱ）（其中Y是亚氨基）和起始化合物（Ⅳ）可以以无机酸（例如盐酸）盐的形式用于上述反应。
当Y基团是氧原子时，起始化合物（Ⅱ）或其盐与二氧代噻唑烷化合物（Ⅲ）或其盐的缩合反应可在有或没有缩合剂的情况下进行。活性残基（R′）的较佳例子包括氯原子或溴原子之类的卤素原子。最好使用多磷酸三甲基甲硅烷酯、多磷酸乙酯及其类似物作为缩合剂。若需要，可使反应在诸如二氯苯、二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯之类惰性溶剂中进行。另一方面，当Y基团是亚氨基时，起始化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）的缩合反应可在溶剂中进行。二噁烷、四氢呋喃、乙醇或甲醇均是合适的溶剂。上述任一反应均可在40℃至260℃的温度范围内进行。
酰胺（Ⅳ）或其盐的脱水反应可在有或没有脱水剂或酸的情况下进行。最好在诸如以上提到的这些惰性溶剂中进行反应。但若反应系在无脱水剂或酸的情况下进行，则并不一定需要使用溶剂。脱水剂和酸的较佳例子包括磷酰氯、亚硫酰氯、多磷酸三甲基甲硅烷酯、多磷酸乙酯、对甲苯磺酸等。最好使反应在50℃至250℃的范围内进行。
甲亚胺化合物（Ⅴ）或其盐的脱氢反应可在脱氢剂的存在下进行。这类脱氢剂的例子包括四乙酸铅、过氧化镍等。反应宜在0℃-100℃的温度下，和在诸如二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸、吡啶、以及它们的混合物之类溶剂中进行。
醛类化合物（Ⅵ）或其盐与2，4-二氧化噻唑烷或其盐的反应可在有或没有碱的条件下进行。哌啶、吡啶、三（低烷基）胺、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙胺锂等可用作碱。用于化合物（Ⅱ） （其中Y是亚氨基）缩合反应的溶剂可用于此反应。最好使反应在0℃-150℃的温度范围内进行。
亚氨基化合物（Ⅲ）或其盐的水解反应可按常规方法在惰性溶剂中进行。例如，最好用诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸之类的酸所处理的化合物（Ⅶ）来进行所说的水解反应。而且最好在50℃至150℃的温度下进行。此外，烯属化合物（Ⅰ-b）或其盐的还原可在催化剂存在下，在氢气气氛中进行。钯碳、钯、氧化铂或阮内镍可用作催化剂。还原反应宜在10℃至80℃的温度下进行。二噁烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇、1，2亚乙基二醇-甲基醚、乙酸以及它们的混合物适合用作这些水解和还原反应的溶剂。
同时，当Alk是用桥氧基取代的低亚烷基时的本发明之苯并噁唑衍生物（Ⅰ），可被转化成Alk是羟基-低亚烷基的相应化合物。通过在0℃-100℃的温度下，并在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃和它们的混合物之类的惰性溶剂存在下，用诸如氢硼化钠之类还原剂还原前一衍生物，即可实现这一转化过程。另一方面R是低烷基亚硫酰基或低烷基磺酰基苯基的苯并噁唑衍生物（Ⅰ），可通过氧化R是低烷基硫代苯基的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）而得到。最好在-70℃至100℃温度下，以及在诸如低链烷醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、水和它们的混合物之类的惰性溶剂存在下，用诸如间氯代过苯甲酸、过苯甲酸或过乙酸之类的氧化剂处理，而进行所说的转化。此外，R是羟基苯基的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）可通过使R是苄氧基苯基的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）的脱苄基反应而得到。所述的脱苄基反应最好在0℃-100℃温度下，并在诸如乙酸之类惰性溶剂存在下，用诸如盐酸或氢溴酸之类的酸处理。
本发明的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）及其盐显示出有效的降低血糖的活性，适用于糖尿病的治疗和/或预防，尤其适用于治疗不依赖胰岛素的糖尿病患者。与已知的抗糖尿病药剂不同，化合物（Ⅰ）的这种疗效是基于提高细胞中胰岛素的灵敏度，所说化合物的优点在于它能用作抗糖尿病的药剂，而不会影响血中葡萄糖浓度正常的病人。然而，本发明的苯并噁唑衍生物（Ⅰ）的毒性是低的。例如，给小鼠口服给药剂量为100毫克/公斤[羧甲基纤维素（CMC）悬浮剂]的5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-[（2-苯基噻唑-4-基）甲基）苯并噻唑，在72小时的观察期内无一小鼠死亡。
苯并噁唑衍生物（Ⅰ）可以游离形式或盐的形式用于药用目的。例如，药用的化合物（Ⅰ）的合适盐类包括诸如碱金属盐（例如钠盐、钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐）和酸加成盐（盐酸盐或硫酸盐）之类药学上可接受的盐。这类盐可以按常规方法，用化学计量的等摩尔量的酸或碱处理化合物（Ⅰ）而得到。
化合物（Ⅰ）及其盐可以用口服或非肠道给药，也可以以含有同样化合物的药剂形式使用，所说化合物与适合口服或非肠道施用的药物赋形剂相混合。药剂可以成固体状，如片剂、胶囊或栓剂，也可以是液状，如溶液、悬浮液或乳浊液。而且，在非肠道施用时，所说药剂可以以注射剂形式使用。
化合物（Ⅰ）或其盐的剂量大小取决于患者的年令、体质和体重，所治疗的疾病种类和严重程度，以及给药途径等，但一般每天约为0.005至100毫克/公斤，最好是每天约0.01-10毫克/公斤。
本发明的所有起始化合物（Ⅲ）至（Ⅶ）均是新颖的。其中，
Figure 881015423_IMG25
基团是亚甲基的二氧代噻唑烷化合物（Ⅲ）可由下列步骤制备：
以使分子式为
的化合物水解;
（2）用浓硝酸硝化上一步的产物;
（3）在钯-碳之类催化剂存在下，温度为0℃-100℃，用次磷酸钠之类的还原剂进行还原。另一方面，
Figure 881015423_IMG27
基团是分子式为-CH＝的二氧代噻唑烷化合物（Ⅲ）可通过下述方法制备：
（1）在碱存在下（例如哌啶），使4-羟基-3-硝基苯甲醛或3-羟基-4-硝基苯甲醛与2，4-二氧代噻唑烷进行缩合反应;然后
（2）在催化剂存在下（例如钯碳），用还原剂（例如次磷酸钠）处理上一步的产物。
酰胺（Ⅳ）可在温和的条件下，例如在双环己基碳化二亚胺之类缩合剂存在下，使二氧代噻唑烷化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）进行缩合而制备。甲亚胺化合物（Ⅴ）可在有或没有催化剂（例如盐酸）存在下，使分子式为
R-Alk-CHO
的化合物（式中符号的定义同上）或其盐与二氧化噻唑烷化合物（Ⅲ）进行缩合而制备。醛类化合物（Ⅵ）可按化合物（Ⅳ）脱水的同样条件，使分子式为
Figure 881015423_IMG28
的化合物（式中符号的定义同上）或其盐脱水而制得。此外，亚氨基化合物（Ⅵ）或其盐可用下述步骤制备：
（1）在卤化氢存在下，使分子式为
Figure 881015423_IMG29
的苯胺化合物或其盐进行重氮化（分子式Ⅷ中的符号定义同上）;
（2）在铜催化剂存在下[例如氧化亚铜]，使上一步产物与丙烯酸甲酯反应;然后
（3）在乙酸钠之类的碱存在下，使第二步的产物与硫脲反应。
实验
本实验使用因遗传原因肥大的，并患有糖尿病的小鼠KK-A（Tokyo    Laboratory    Animals    Science    Corp.，东京，日本，1.5至11月令）。将小鼠分成组，每组4只，由于先给小鼠喂食粉状食物（CE-2，Clea    Japan    Inc.，东京，日本），所以小鼠的体重及血液中葡萄糖浓度大致相同。随意地给小鼠喂食5天浓度为0.5毫克百分数[即每100克食物中有0.5毫克（0.5mg%）]试验化合物的粉状食物。5天后，从小鼠的尾尖采血样。用酶测定法确定血液中葡萄糖浓度。试验化合物的降低血糖的活性计算如下：
（1- (接受治疗组的小鼠血液中葡萄糖浓度)/(不接受治疗组的小鼠血液中葡萄糖浓度) ）×100
结果如表1所示。
表1见文后
实施例1
（1）在冰冷却下，将1.76克亚硝酸钠在5毫升水中的混合物滴加到由4.87克5-氨基-2-苯基苯并噁唑、6毫升浓盐酸和50毫升丙酮所组成的混合物中。上述混合物在相同温度下经10分钟搅拌后，再向其加入12.1克丙烯酸甲酯。接着在40℃温度下渐渐加入150毫克氧化亚铜。俟氮气停止释放后，使混合物在35℃温度下保持20分钟。加水后，用乙酸乙酯萃取该水质混合液，萃取液用水洗涤、干燥，并蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法提纯（氯仿溶剂），由此得到5.13克3-（2-苯基苯并噁唑-5-基）-2-氯代丙酸甲酯，为淡褐色油状物。
红外V纯 最大（cm-1）：1740
（2）在100℃温度下，将以上所得的5.13克产物与2.30克硫脲、1.50克乙酸钠及35毫升1，2-亚乙基二醇-甲基醚组成的混合物加热8小时。然后蒸出溶剂，在残留物中加入水和正己烷。通过过滤收集沉淀晶体，再经洗涤、干燥，最终得到4.35克无色粉末状5-[（2-亚氨基-4-氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-苯基苯并噻唑。熔点281℃-283℃（分解）。
（3）将上一步所得的3.18克产物溶于50毫升，1，2亚乙基二醇-甲基醚中，然后向此溶液加入2.05克甲苯磺酸-水合物和6毫升水。使混合物回流1小时45分钟后，蒸出溶剂。向残留物加水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液经洗涤、干燥，并蒸发除去溶剂后，用硅胶柱色层分离法提纯残留物（溶剂为∶氯仿∶甲醇＝20∶1），由此得到1.83克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-苯基苯并噁唑。产物的熔点为192℃-194℃;质谱（m/e）为324（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：3180，1745，1680
实施例2至4
按实施例1所述的同样方法处理相应的起始化 合物，所得的化合物如表2所示。
表2见文后
实施例5
在0℃下，将含有2.38克2-苯基-4-噻唑乙酰氯和10毫升四氢呋喃滴加到由3.10克5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷、3.63克N，N-二甲基苯胺、25毫升四氢呋喃和5毫升二甲基甲酰胺所组成的混合液中，并在室温下搅拌20分钟。反应后，将上述混合液倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥，并通过蒸发除去溶剂后，使残留物在乙酸乙酯中结晶，由此得到3.35克N-[5-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基-2-羟基苯基]-2-苯基噻唑-4-乙酰胺。收率为76%;产物熔点为227-229℃（分解）;质谱（m/e）：439（M+），202;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1740，1690，1670
（2）将3.2克五氧化二磷、6.6毫升六甲基二硅氧烷及12.5毫升1，2-二氯乙烷配制成三甲基甲硅烷多磷酸酯溶液。并将上一步制得的产品1.5克加入其中。该混合物在100℃下加热30分钟后，将其倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥和蒸发除去溶剂。残留物在甲醇中重结晶，由此得到880毫克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-[（2-苯基-1，3-噻唑-4-基）甲基]苯并噁唑。收率61%;产物熔点为86-89℃;质谱（m/e）：421（M+），305;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1750，1690。
实施例6
（1）在室温下，将2.03克2-苯基-4-噁唑乙酸、2.38克5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷、2.06克双环己基碳化二亚胺、2毫升二甲基甲酰胺和20毫升四氢呋喃所组成的混合物搅拌18小时。反应后，滤去未溶解的物质。将滤液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取此溶液。萃取液用水洗涤、干燥，并经蒸发除去溶剂后，残留物用硅胶柱色层分离法（溶剂为∶氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯，由此得到2.83克N-[5-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）-甲基-2-羟基苯基]-2-苯基噁唑-4-乙酰胺。收率为67%;产物熔点;197.5℃-199.5℃;质谱（m/e）;423（M+），186;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1740，1690，1670。
（2）将以上所得的635毫克产物在230℃下加热40分钟。冷却后，用硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯反应产物，并在乙腈中重结晶，由此得到383毫克5-[（2，4-二氧化噻唑烷-5-基）甲基]-2-[（2-苯基-1，3-噁唑-4-基）甲基]苯并噁唑。收率为63%;产物熔点为174-177.5℃;质谱（m/e）405（M+），289;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1730，1710
实施例7-30
按实施例5-（1）和（2）或6（1）和（2）中所述的同样方法处理相应的起始化合物，所得化合物示于表3（下表分子式中Y是氧原子;R1是氢原子;而
Figure 881015423_IMG30
基团是亚甲基）。
表3见文后
实施例31
将4.0克五氧化二磷、10毫升六甲基二硅氧烷和20毫升1，2-二氯苯所组成的混合物加热回流5分钟，由此得到三甲基甲硅烷多磷酸酯溶液。然后加入1.52克2-苯基-5-甲基-4-噁唑乙酸和2.17克5-（3氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷，并使此混合物在150℃下加热2小时。接着将上述反应混合物倾入冰水中，继后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥，并经蒸发除去溶剂后，用硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝100∶1）提纯残留物，再在乙酸乙酯和正己烷混合液中重结晶后，即得到1.99克5-[（2，4-二氧化噻唑烷-5-基）甲基]苯并噁唑。收率为68%;产物的熔点为175-178℃;质谱（m/e）为419（M+），348，303;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1745，1700，1640
实施例32-72
按实施例31中所述的同样方法处理相应的起始化合物，所得化合物示于表4（表中第一部分内Y 是氧原子;R1是氢原子，而
Figure 881015423_IMG31
基团是亚甲基;第二部分中Y是氧原子，R1是氢原子，而 基团是次甲基）。
表4见文后
实施例73
将500毫克5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷、405毫克2-苯基-4-甲酰噻唑和30毫升乙醇所组成的混合物回流加热20分钟后，蒸出溶剂。将所得的840毫克4-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基-2-[（苯基噻唑-4-基）次甲基]氨基酚粗产品溶于40毫升苯中，并加入1.26克四乙酸铅。上述混合物在室温下经15分钟搅拌后，蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯和水，接着用水洗涤乙酸乙酯层，并使之干燥和蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝100∶1）提纯后，得到400毫克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（2-苯基-1，3-噻唑-4-基）苯并噁唑。这一产物的质谱和红外光谱测定数据与实施例8中所得产物的相应数据同。
实施例74
（1）按实施例-（1）至（3）中所述的同样方法处理9.47克N-（5-氨基-2-羟基苯基）-2-（4-氯代苯基）乙酰胺，得到5.64克淡黄色粉末状N-[5-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基-2-羟基苯基]-2-（4-氯代苯基）乙酰胺。产物的熔点为207-209℃;质谱（m/e）：392，390（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1750，1720
（2）将以上所得的5.64克产物在220℃下加热50分钟。冷却后，用硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝50∶1）对产品进行提纯，接着再在乙醚中重结晶，由此得到4.0克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-氯代苄基）苯并噁唑。产物的熔点为169.5-170.5℃;质谱（m/e）：374，372（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1750，1690。
实施例75
按实施例74中所述的同样方法处理N-（5-氨基-2-羟基苯基）-4-羟基-3，5-二（叔丁基）苯甲酰胺，得到5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-[4-羟基-3，5-二（叔丁基）苯基]苯并噁唑。产物的熔点为213-216℃;质谱（m/e）：452（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1750，1700。
实施例76
按实施例74中所述的同样方法处理N-（4-氨基-2-羟基苯基）-2-（4-氯代苯基）乙酰胺，得到6-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-[4-氯代苄基]苯并噁唑。产物的熔点为219.5-220.5℃;质谱（m/e）：374，372（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1745，1695。
实施例77
将3.48克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基]-2-（4-硝基苄基）苯并噁唑溶于由70毫升四氢呋喃和70毫升甲醇所组成的混合液中，并向其加入2.5克10%的钯-碳。上述混合物在氢气气氛中进行常压催化氢化反应。滤去不溶性物质后，使滤液浓缩。残留物经硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝20∶1）提纯后，再在乙酸乙酯中重结晶，由此得到1.86克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-氨基苄基）苯并噁唑。产物的熔点为180-183℃;质谱（m/e）：353（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1735，1700。
实施例78
由0.99克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-氨基苄基）苯并噁唑、2毫升乙酐和10毫升吡啶所组成的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入10%盐酸，接着用乙酸乙酯萃取上述溶液。萃取液用水洗涤，干燥，并蒸发除去溶剂。残留物在乙酸乙酯中重结晶后，即得到0.56克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-乙酰氨基苄基）苯并噁唑。产物的熔点为233-236℃;质谱（m/e）：395（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1745，1690。
实施例79
将1.0克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-甲基硫代苄基）苯并噁唑、0.58克80%间氯过苯甲酸和25毫克二氯甲烷所组成的混合物在室温下搅拌10分钟。然后蒸出溶剂，并在残留物中加入乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液经洗涤、干燥，以及蒸发除去溶剂后，再用硅胶柱色层分离法（溶剂为：氯仿∶甲醇＝20∶1）提纯残留物，由此得到0.67克无色泡沫状5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-甲基亚硫酰基）苯并噁唑。收率为64%;质谱（m/e）：400（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：1750，1690。
实施例80
将1.2克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-甲基硫代苄基）苯并噁唑、2.1克80%的间氯过苯甲酸和30毫升二氯甲烷所组成的混合物在室温上搅拌20分钟。上述反应混合物按实施例79中所述的同样方法进行处理后，再在四氢呋喃和正己烷的混合液中重结晶后，即得到1.2克无色粉未状5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-甲基磺酰基苄基）苯并噁唑。收率为69%;熔点为168-169℃。
实施例81
将1.3克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（苯甲酰基）苯并噁唑）溶于由30毫升甲醇和6毫升四氢呋喃所组成的混合液中，并加入0.14克氢硼化钠。上述混合物在室温下搅拌5分钟后，再加入水。用乙酸乙酯萃取此溶液，所得萃取液通过蒸发，除去溶剂。残留物在乙醚中结晶后，即得0.64克无色晶体状5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（α-羟基苄基）苯并噁唑。产物熔点为210℃-212℃（分解）。
实施例82
将由0.95克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-苄氧基苄基）苯并噁唑，10毫升25%的溴化氢在乙酸中的溶液，以及10毫升乙酸所组成的混合物在室温下搅拌过夜。然后在上述反应混合物中加入乙酸乙酯和水。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥，并经蒸发除去溶剂。残留物先在正己烷中结晶，接着再在乙酸乙酯和正己烷的混合液中重结晶，由此得到0.42克无色针状的5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-羟基苄基）苯并噁唑。收率为55%;产物熔点为201-204℃;质谱（m/e）：354（M+）;
红外V液体石蜡 最大（cm-1）：3340，1730，1690。
实施例83
（1）按实施例5-（1）中所述的同样方法处理5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷和4-（N，N-二甲基氨基）苯基乙酰氯（由4-（N，N-二甲氨基）苯基乙酸和草酰氯制备得到），由此得到N-[5-（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基-2-羟基苯基]-2-（4-二甲基氨基苯基）乙酰胺。产物熔点为215.5℃-217.5℃。
（2）将以上所得的6.0克产物与0.3克对甲苯磺酸-水合物与35毫升二乙基苯胺所组成的混合物回流加热1.5小时。冷却后，经由过滤收集沉淀析出的晶体。所得晶体洗涤后，再从四氢呋喃和甲醇所组成的混合液中重结晶，由此得到4.9克5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-二甲氨基苄基）苯并噁唑。收率为78%;产物熔点为217-218℃。
（制备起始化合物）
制备例1
（1）将6.16克2-氨基-4-硝基苯酚和4.77克苯甲醛在乙醇中的溶液进行回流加热。反应液经浓缩和冷却后，经由过滤收集晶状沉淀，得到2-亚苄基氨基-4-硝基苯酚。然后将15.5克四乙酸铅加到以上所得产物的苯悬浮液中，并对混合物进行搅拌。反应后，滤去不溶性物质。滤液予以洗涤和浓缩。残留物经硅胶柱色层分离法提纯后，再在乙醇中重结晶，由此得到5.08克5-硝基-2-苯基苯并噁唑。产物的熔点为169-171.5℃。
（2）将3克10%的钯-碳加到8.85克以上所得产物的乙酸溶液中，然后使此混合物在氢气气氛中进行催化氢化。滤去不溶性物质，并使滤液浓缩。残留物在氯仿和正己烷的混合液中进行重结晶，由此得到7.02克5-氨基-2-苯基苯并噻唑。产物的熔点为150.5-153℃。
制备例2在冰冷却下，将16.0克（1-甲基环己基）碳酰氯滴加到14.7克2-氨基-4-硝基苯酚和12.1克N，N-二甲基苯胺在四氯呋喃的溶液中，并将此混合物在室温下进行搅拌。然后向反应混合物中加入10%盐酸，并予以过滤，以收集所析出的晶体。将所得的晶体加到260毫升亚硫酰氯中，并对混合物进行回流加热。蒸出未反应的亚硫酰氯，剩下的残留液用硅胶柱色层分离法提纯，由此得到21.7克2-（1-甲基环己基）-5-硝基苯并噁唑。产物的熔点为57-59℃。
（2）按制备例1-（2）中所述的同样方法处理以上所得的产物，由此得到无色油状5-氨基-2-（1-甲基环己基）苯并噁唑。质谱（m/e）：230（M+）。
制备例3和4
按制备例1或2中所述的同样方法处理相应的起始化合物，所得的化合物示于表5。
表5见文后
制备例5
（1）将8.55克4-氯代苯乙酸和35毫升亚硫酸氯所组成的混合物进行加热。反应后，蒸出亚硫酰氯。将残留物加到含有7.70克2-氨基-4-硝基苯酚和6.65克N，N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液中，并在室温下对此混合物进行搅拌。蒸出溶剂后，在残留物中加入稀盐酸。然后经由过滤收集所析出的晶体，由此得到14.2克N-（5-硝基-2-羟基苯基）-2-（4-氯苯基）乙酰胺。产物的熔点为250-252℃（分解）。
（2）将13.93克上述产物加到二氯化锡的乙醇-乙酸乙酯悬浮液中，并对此混合物进行加热。反应后，蒸出溶剂，用氢氧化钠中和残留物。然后用乙酸乙酯进行萃取。萃取液经蒸发除去溶剂后，使残留物在乙酸乙酯中重结晶，由此得到9.86克N-（5-氨基-2-羟基苯基）-2-（4-氯苯基）乙酰胺。产物的熔点为164-167℃。
制备例6
按制备例5-（1）和制备例1-（2）中所述的相同方法处理4-羟基-3，5-二（叔丁基）苯甲酸和2-氨基-4-硝基苯酚，即可得到N-（5-氨基-2-羟基苯基）-4-羟基-3，5-二（叔丁基）苯甲酰胺。产物的熔点为222℃-225℃（分解）。
制备例7
（1）按实施例1-（1）至（3）中所述的同样方法处理4-氨基苯酚，得到5-（4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。产物的熔点为157-158.5℃
（2）在冰冷却下，将以上所得的5.19克产物加到50毫升70%硝酸中，并将此混合物搅拌5分钟。然后将反应混合物倾入冰水中，接着用乙酯乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥，并经蒸发除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和正己烷的混合液中进行重结晶，由此得到4.85克5-（4-羟基-3-硝基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。收率为78%;产物的熔点为141℃-143.5℃。
（3）将10%钯-碳、4M次磷酸钠溶液和水加到1.0克上述所得产物的二甲基甲酰胺溶液中，并将此混合物在室温下进行搅拌。反应后，滤去不溶性物质。在滤液中加水，并用乙酸乙酯萃取此溶液。萃取液经蒸发除去溶剂，接着使残留液在异丙醇中重结晶，由此得到755毫克5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。产物熔点为215-217.5℃（分解）。
制备例8
将18.0克4-羟基-3-硝基苯甲醛、12.74克2，4-二氧代噻唑烷、2.2毫升哌啶、以及180毫升二噁烷所组成的混合物回流加热13小时。冷却后，再加入100毫升水和10毫升10%的盐酸。经由过滤收集晶状沉淀物，干燥后，在四氢呋喃与正己烷的混合液中重结晶，由此得到14.8克5-（4-羟基-3-硝基亚苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。收率为52%，产物的熔点为256.5-258℃。
（2）按制备例7-（3）中所述的同样方法处理12.85克上一步所得的产物，并将滤液倾入水中。经由过滤收集晶状沉淀，由此得到10.86克5-（3-氨基-4-羟基亚苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。收率为95%;产物熔点为260.5-261.5℃。
制备例9
（1）将13.3克在左旋4-羟基-3-硝基-苯丙氨酸、35克溴化钾和170毫升3N硫酸（用水配制）所形成的溶液置于冰浴中冷却。然后向此混合液滴加由4.95克亚硝酸钠和10毫水所组成的溶液，并持续30分钟。在同一温度下反应10分钟后，用乙酸乙酯萃取上述混合物。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥，并通过蒸发除去溶剂，由此得到15.2克2-溴-3-（4-羟基-3-硝基苯基）丙酸， 呈褐色固体。
（2）将15.1克上述所得的产物、6.14克硫脲、5.51克乙酸钠和150毫升乙醇所组成的混合物加热回流3小时。蒸出溶剂后，在残留物中加水。通过过滤收集沉淀，并予以洗涤、干燥，由此得到12.2克黄色粉末状5-（4-羟基-3-硝基苄基）-2-亚氨基-4-氧代噻唑烷。产物熔点为221℃-223℃（分解）。
（3）将12.1克上一步所得的产物、15.6毫升浓盐酸、125毫升1，2-亚乙基二醇一甲基醚和12.5毫升水所组成的混合物加热回流4小时后，使反应混合物浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥，并经蒸发除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和正己烷的混合液中重结晶后，即得到10.4克黄色粉末状5-（4-羟基-3-硝基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷。产物熔点为141℃-143℃。
（4）将10.3克以上所得的产物溶于170毫升四氢呋喃和甲醇混合液中，并加入2.5克10%钯-碳。上述混合物进行常压催化氢化。滤去催化剂后，将滤液浓缩。在残留物中加入异丙醇，由此得到8.77克5-（3-氨基-4-羟基苄基）-2，4-二氧代噻唑烷，呈淡黄色粉末。产物熔点为215-217.5℃。

Claims (11)

1、一种制备分子式为
Figure 881015423_IMG2
的苯并噁唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法，上式中R是苯基、萘基、环己基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噁唑-4-基、吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、喹啉基或苯并呋喃基[这些基团可以任选地具有一个或一个以上选自下列基团的取代基，即：低烷氧羰基、低烷氧基、低烷基，三卤代低烷基、低烷硫基、低烷基亚硫酰基、低烷基磺酰基、苯基、苯氧基、苯基-低烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、低链烷酰基氨基、双低烷基氨基、C3-9环烷基、吡咯烷基哌啶基、吗啉代基和吡咯基]；而AlK是单键、直链或带支链的低亚烷基、低亚链烯基或低亚炔基(所说的亚烷基可以任选地被羟基、氧原子、苯基或C3-9环烷基取代)，
Figure 881015423_IMG3
基是分子式为-CH2或-CH=的基团；其特征在于该方法包括下列步骤：
[A](1)使分子式为
Figure 881015423_IMG4
(式中R1是羟基、低烷氧基或活性残基，Y是氧原子或亚氨基；而R和AlK的定义同上)的化合物或其盐与分子式为
Figure 881015423_IMG5
(式中符号的定义同上)的二氧代噻唑烷化合物或其盐进行缩合反应；
(2)使分子式为
Figure 881015423_IMG6
(式中符号的定义同上)的酰胺或其盐脱水；或
(3)使分子式为
Figure 881015423_IMG7
(式中符号的定义同上)的甲亚胺基化合物或其盐进行脱氢反应；
或者
[B]当
Figure 881015423_IMG8
基是分子式为-CH=的基团时，使分子式为
Figure 881015423_IMG9
(式中符号的定义同上)的醛类化合物或其盐与2，4-二氧代噻唑烷或其盐进行反应；或者
[C]当
Figure 881015423_IMG10
基是分子式为-CH2-的基团时，
(1)使分子式为
Figure 881015423_IMG11
(式中符号的定义同上)的亚胺基化合物或其盐进行水解；或
(2)将分子式为
Figure 881015423_IMG12
(式中符号的定义同上)的化合物或其盐进行还原；或者
[D]如果需要，进一步将上述方法制得的产物转化为一种药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中所说的R是：
（1）苯基，该苯基可任选地具有1至3个选自下列基团的取代基，即：低烷氧基、低烷基、三卤代低烷基、低烷硫基、低烷基亚硫酰基、低烷基磺酰基、苯基、卤素原子、硝基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、吡咯基和双低烷基氨基;
（2）萘基，它可任选地被低烷氧基、低烷基、卤素原子或硝基取代;
（3）吡啶基，它可任选地被低烷基取代;或
（4）1，3-噻唑-4-基或1，3-噁唑-4-基，这些基团可任选地具有1至2个选自下列基团的取代基，即：低烷基、低烷硫基、C4-7环烷基和苯基。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中所说的R是：
（1）苯基，它可任选地具有1至2个选自下列基团的取代基，即：C1-4烷氧基、C1-4三卤代烷基、卤素原子、硝基和双（C1-4烷基）氨基;
（2）萘基，或
（3）1，3-噻唑-4-基或1，3-噁唑-4-基，这些基团可具有1至2个选自下列基团的取代基，即：C1-4烷基和苯基。
4、根据权利要求1，2或3所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中所说Alk是直链或带支链的亚烷基。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中的2，4-二氧化噻唑烷-5-基[或叉]-甲基与苯并噁唑环的5号位或6号位相连结。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中的2，4-二氧代噻唑烷-5-基[或叉]-甲基与苯并噁唑环的5号位相连结。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中所说R是被C1-4烷氧基、双（C1-4烷基）氨基或萘基取代的苯基;Alk是直链C1-4亚烷基，而
Figure 881015423_IMG13
基团是亚甲基。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于该方法中所述化合物或其药学上可接受的盐中所述R是甲氧基苯基、二甲基氨基苯基或萘基;所说Alk是亚甲基。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所制备的化合物为5-[2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（4-甲氧基苄基）苯并噁唑或其药学上可接受的盐。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所制备的化合物为5-[（2，4-二氧化噻唑烷-5-基）甲基-2-（4-二甲基氨基苄基）苯并噁唑或其药学上可接受的盐。
11、根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所制备的化合物为5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-（2-萘基）甲基]苯并噁唑或其药学上可接受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH02167224A (ja) * 1988-09-13 1990-06-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPH03173874A (ja) * 1989-09-29 1991-07-29 Mitsubishi Kasei Corp 新規複素環化合物
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
DK0591252T3 (da) * 1991-06-25 1996-09-30 Pfizer Thiazolidindionhypoglykæmiske midler
TW222626B (zh) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
EP0535269A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
US5860902A (en) * 1996-02-09 1999-01-19 Jang; Bor-Zeng Bohr Paint roller frame with an adjustable handle
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
TWI279401B (en) 1999-08-31 2007-04-21 Incyte San Diego Inc Heterocyclic derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
CO5261573A1 (es) 1999-11-19 2003-03-31 Novartis Ag Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) * 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
EP1354602B1 (en) * 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
WO2002072009A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
JP2004523571A (ja) * 2001-03-08 2004-08-05 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｒｘｒ活性化分子
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
AU2003248630A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7230016B2 (en) 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
DE10331675A1 (de) * 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005080387A2 (en) 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
WO2005100331A2 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Antidiabetic agents
US20080093981A1 (en) * 2004-08-23 2008-04-24 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Electron Injecting Composition, and Light Emitting Element and Light Emitting Device Using the Electron Injecting Composition
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
JP2012528184A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチンアゴニスト化合物の投与の方法
ES2668310T3 (es) 2012-11-05 2018-05-17 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico
US9246108B2 (en) 2012-12-28 2016-01-26 Dow Global Technologies Llc Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS6212776A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ロ−ダニン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
ATE139531T1 (de) * 1989-04-07 1996-07-15 Lilly Co Eli Arylsubstituierte rhodaninderivate

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Publication number Publication date
ES2037752T3 (es) 1993-07-01
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AU600805B2 (en) 1990-08-23

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