CN1072927A

CN1072927A - 新的n-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶和哌啶衍生物

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Publication number: CN1072927A
Application number: CN92113583A
Authority: CN
Inventors: K·哈萨尼; T·基苏; E·A·N·寿高; A·K·N·奥浩亚; M·K·N·帕泊; E·思泽; B·荷格玉; L·泼尼; B·科思; E·卡帕逖; E·帕劳思; Z·奥穆巴思里; A·萨卡迪; A·基里; M·宝岛; K·草茂; J·拉兹; Z·森特美; E·拉皮斯; S·萨宝
Original assignee: Chemical Works of Gedeon Richter Ltd
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1991-12-02
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1993-06-09
Also published as: WO1993011107A1; ZA929011B; HUT63384A; EP0642497A1; US5589486A; HU913747D0; TW222266B; HU211019B; JPH07501338A; CA2123216A1

Abstract

本发明涉及制备式I新的N-羟烷基取代的1， 2，3，6-四氢吡啶和哌啶的衍生物及其酸加合盐的方法，式I中的A、B、D、R、G、I、E及M的定义详见说明书。本发明还涉及含有这些化合物作为有效成分的药物组合物及式I化合物中间体的方法。式I化合物用来增强哺乳类(包括人)对于缺氧和(或)缺血状态的耐受能力并用来治疗由于缺氧和(或)缺血损伤所造成的变性的和功能性障碍。

Description

本发明涉及新的N-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶和哌啶衍生物、其制备方法和中间体、含有它们的药物组合物及其医疗用途。

国际专利申请PCT/HU90/00076叙述了结构上与据称具有抗遗忘症活性的本发明化合物相关的四氢吡啶衍生物。但这些化合物与本发明的化合物相反，可认为是β-或γ-氨基酮化合物，其氮原子是该取代的四氢吡啶环中的一员。

本发明涉及新的有治疗活性的式Ⅰ的N-羟烷基取代的1、2、3、6-四氢吡啶和哌啶衍生物及它们的酸加合盐。

式中

A代表氧或卤素;烷氧基;氰基;苯基;被卤素单取代的苯基;苄基;被卤素单取代的苄基;在苯环上被卤素单取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基;

B代表氢;烷氧基或硝基;

D代表氢或卤素;或烷氧基;或者

B和D共同代表-CH＝CH-CH＝CH-基;

R代表氢;烷基或苯基;

G是氢;

I代表氢或羟基;或者

G和I共同代表一个单键;

E代表氢或卤素，烷氧基或三氟甲基;以及

m是0，1或2，其前提是：

当A代表苄基或卤素单取代的苄基时，m是0或2，或者G和I都是氢;以及

当A代表2-甲基吡啶基时，m是1。

这里所用的烷基本身或作为其它基团的一部分时，代表含有1-10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，正-和异丙基;正-，异-，仲-和叔丁基以及各种戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。优选为C_1-6烷基，更为优选的是C_1-4烷基，最为优选的是甲基。

卤素的含义是氟、氯、溴或碘。

尤其选择的是如下的化合物：

1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇，

1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-3-（4-苯基-1-哌啶基）丙醇，

1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丁醇，

3-[4-（4-氯代苄基）-1-哌啶基]-1-（1，1′-联苯-4-基）丙醇，

3-[4-（4-氯苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（2，4-二氯代苯基）丙醇。

本发明涉及治疗缺氧和缺血症候的药物组合物，该组合物是由治疗这些症候的有效量的式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐和药用载体组成。

此外，本发明还涉及制备式Ⅰ化合物以及其酸加合盐的方法和中间体。

本发明还涉及含有式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐的药物组合物的制备方法。

本发明也涉及一种治疗方法，该方法是给包括人在内的哺乳类以有效治疗量的式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐，以增强其对缺氧和（或）缺血状态的耐受性，并用来治疗由于缺氧和（或）缺血损害所造成的变性的和功能性障碍。

令人意外地发现式Ⅰ化合物能够保护大脑免受各种有害情况下所造成的认知功能的损伤，例如缺氧和（或）缺血造成的有害情况;这些化合物对缺氧和（或）缺血情况分别有增强耐受性的用途，以及对于由于缺氧和缺血造成的变性的和功能性障碍有治疗用途。

后面所述的本发明化合物的生物学作用用如下试验方法测定。

每只体重为24-26g雄性CFLP小鼠（匈牙利种系LATI）和每只体重为160-180g原发性高血压（SH）雄性大鼠分别用于这些研究。实验开始前一小时，口服受试化合物，服用量为10ml/kg。

对小鼠的抗缺氧作用

1.细胞毒性缺氧试验

1小时预处理后，给动物静脉注射5mg/kg氰化钾，测定由给氰化钾后到最后呼吸运动之间持续的时间。10只用化合物处理的组，其存活时间比安慰剂处理组的平均存活时间长30%时，认为是有保护作用。ED₅₀值（即半数动物的有效剂量）由存活动物的百分率用概率值分析计算得出。

2.低气压缺氧试验

停食16小时并预处理1小时后，将动物置于容积为6升的干燥器内，在20秒内将干燥器中压力降低到170mmHg，记录动物由减压时间点到呼吸运动停止的存活时间。处理组的动物存活时间比对照组动物平均存活时间长30%认为具有保护作用。由被保护动物的百分率用概率值分析计算ED₅₀值。

结果列于表1内。

表1中所列化合物的化学名称如下：

“A”：1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇，

“B”：1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-3-（4-苯基-1-哌啶基）丙醇，

“C”：1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丁醇，

“D”：3-[4-（4-氯代苄基）-1-哌啶基]-1-（1，1′-联苯-4-基）丙醇，

“E”：3-[4-（4-氯代苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（2，4-二氯代苯基）丙醇。

各种形式的缺氧症用来研究本化合物。健康小鼠由于低气压缺氧引起血红素的氧饱和性降低和由于细胞毒性缺氧引起线粒体呼吸酶的抑制，分别会使细胞功能性组织障碍和细胞破坏以及死亡。原发性高血压（SH）大鼠比正常血压动物对缺氧状态更加敏感;高血压患者在受到缺氧损伤后存活的机遇较小。

长春胺（化学名为（+）-14β-羟基-14-α-甲氧羰基-14，15-二氢象牙烯宁）和吡乙酰胺（化学名为2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺）用作对照药。长春胺可增加氧供给量（血管扩张作用）并调节大脑的代谢过程（脑保护作用），而吡乙酰胺主要是改善病理状态下大脑的适应能力。

对细胞毒性缺氧症长春胺的抗缺氧作用非常显著;此外，对低气压缺氧症也有显著的增加耐受性作用。吡乙酰胺主要也是有这两种作用。

与对照药比较，本发明化合物在这两种试验中有较强的活性。尤其是对原发性高血压动物有非常强的抗缺氧作用，这对病理状态下有重大的治疗优点。

化合物“A”的抗缺氧作用最为优良，因为它在各种缺氧试验中的作用是相同的，其有效性是长春碱的2或3倍。

对小鼠急性毒性研究

用体重19-21g雌雄兼有的OF-1小鼠。受试化合物经插管灌胃。制备一系列溶液，选定的浓度得到的剂量固定为0.1ml/10g。处理后观察72小时。由6个量效关系按Litchfield和Wilcoxon方法计算LD₅₀值（口服最大剂量为1000mg/kg，n＝10）。

化合物 LD₅₀（mg/kg，口服）

A ＞1000

E ＞1000

B 697

可将式Ⅰ的活性物质制成药物组合物，制备方法是将它们与胃肠外或经胃肠道给药治疗中常用的无毒性的、惰性的固体或液体载体和（或）助剂相混合。适用的载体例如是水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，滑石，植物油，如花生油，橄榄油等等。活性物质可以制成任何种常规的药物组合物，特别是固体组合物，例如，圆形或带棱片剂，糖锭剂或胶囊剂，如明胶胶囊，丸剂，栓剂等等。组合物（片剂，胶囊剂和一个单位的配方溶液等等）的剂型单位中的固体活性成分的含量可有很宽的变动范围，优选约为24mg-1g。这些化合物也可任选地含有其它药用常规助剂，例如稳定剂，防腐剂，润湿剂等等。组合物可用已知的方法制备，例如在固体组合物的情况下将组分过筛、混合、制粒和压片。组合物可用其它常用于制药的工艺方法处理，例如灭菌。

所用的剂量可在较宽的范围内变动，这取决于接受治疗的人或动物的体重和反应性，以及疾病的严重性，给药的频度和途径;不过有经验的医生可以容易地确定适宜的剂量。

本发明化合物经口或胃肠道给药用来治疗前面谈到的疾病的每日剂量建议为每公斤体重用有效成分0.1-50mg;不过，因为本发明化合物的毒性低，根据受治疗的病理状态的严重性可以超过这个限度。受治疗的患者每日应用的活性化合物的剂量可以一次给药，或分数次给药。

本发明的另一方面是提供了制备式Ⅰ化合物的方法，该方法是在一有机溶剂中用还原剂处理式Ⅱ的氧代衍生物，然后若需要，将得到的式IN-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶或哌啶衍生物与一无机酸或有机酸反应生成它的酸加合盐。

式中A、B、D、R、G、I、E和m的定义如上。

为此目的可用的还原剂是复合的金属氢化物，优选为硼氢化钠，不过该还原反应也可用例如麦尔外因-庞道夫-维尔勒还原法进行[Ann.Chem.444，221（1926）;Angew.Chem.39，138（1926）];例如在异丙醇介质中使用醇铝进行反应。

硼氢化钠还原式Ⅱ的氧代衍生物时最好是这样进行：起始原料用式Ⅱ化合物的酸加合盐，在反应介质中就地将碱释出。该还原反应在低碳醇或该醇与水的混合物中进行。为使反应完全，用过量的还原试剂或在反应后期将反应温度提高到沸腾温度。

生成的产物经过滤或萃取法分离出。用水稀释反应介质使产物完全析出是适宜的。用萃取法时，将醇部分地蒸发掉，然后用水稀释反应混合物，并将产物萃取到与水不相混的烃、氯代烃、乙酸乙酯或乙醚中。终产物用重结晶法纯化。若需要，可将生成的游离碱形式的式Ⅰ化合物与一种有机酸或无机酸以已知的生成盐的方法反应转化成酸加合盐。优选的盐是盐酸盐。

式Ⅱ的氧代化合物及其酸加合盐也是新化合物。这些化合物可方便地由式Ⅲ的氢化的吡啶衍生物作为起始原料按照以下两种方法之一制得：

（式中G、I和E的定义同上所述）

a）用式Ⅳ的卤代酮烷基化式Ⅲ化合物，得到式Ⅱ（m为0或2）化合物，

式中A、B、D和R的定义同前，X代表卤素，优选为氯或溴;

b）式Ⅲ化合物与式Ⅵ的苯乙酮或苯丙酮反应，

（式中A、B、D和R的定义同前，R¹代表氢或甲基）。反应是在甲醛的存在和Mannich反应条件下进行[Arch.Pharm.250，647（1912）]，得到式Ⅱ化合物（m为1）。

式Ⅳ的许多物质是文献中已知化合物，例如苯酰卤，α-溴代苯丙酮[J.Chem.Soc.125，2343（1942）]，α-苯基苯乙酰溴或2-溴代苯乙酮[Ann.155，68（1870）]。后面两个化合物都可由适当的酮经溴化制取;而式Ⅳ的m＝2的化合物的制备则主要是在弗瑞德-克来福特反应条件下，使式Ⅴ芳香化合物与4-氯丁酰氯反应。

式中A的定义同前，B和D最好是氢。

式Ⅴ的起始化合物是可以买到的产品。

式Ⅵ化合物可在弗瑞德-克来福特反应条件下将式Ⅴ化合物与适宜的酰氯反应制取。酮的合成未必是制备式Ⅵ化合物的最后一步，在芳环上引入取代基也可是最后一步。

下列非限制性实施例对本发明作详细说明。

实施例1

制备1-（4-氯代苯基）-3-[4-羟基-（4-氯苯基）-1-哌啶基]丙醇

将12.41g（0.03mol）1-（4-氯苯基）-3-[4-羟基-（4-氯苯基）-1-哌啶基]丙酮盐酸盐加到50ml50%（体积）乙醇/水混合物中含有1.2g（0.03mol）氢氧化钠的溶液中，然后在1小时内加入1.17g硼氢化钠，悬浮液在50℃下加热2小时。冷却后，过滤反应混合物，水洗，得到11.45g产物，mp：129-132℃。用215ml乙腈重结晶产物，得本标题化合物9.1g。

元素分析C₂₀H₂₃Cl₂No₂（分子量380.30）：

计算值：C63.16;H6.10;Cl18.65;N3.68%

实测值：C62.94;H6.17;Cl18.41;N3.48%

实施例2

制备3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）-1-（2，4-二氯代苯基）丙醇

将12.93g（0.03mol）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（2，4-二氯代苯基）丙酮盐酸盐加到1.2g（0.03mol）氢氧化钠于50ml甲醇的溶液后，在1小时内将1.17g硼氢化钠分次加到上述混合物中。反应混合物加热回流3小时，然后将反应混合物倒入150ml水中。蒸除大部分甲醇后，得到的油状沉淀物用乙酸乙酯萃取2次，每次50ml。蒸除溶剂后，12.3g剩余物中加入50ml二异丙醚得到结晶性产物，为8.32g本标题化合物，用28ml异丙醇重结晶，得到6.3g本标题化合物，mp：96-98℃

元素分析：C₂₀H₂₀Cl₃NO（分子量396.74）：

计算值：C60.54;H5.08;Cl26.81;N3.53%

实测值：C60.80;H5.03;Cl26.62;N3.60%

后面所列的化合物是用式Ⅱ的适当的丙酮衍生物作为原料如上所述制取的，将氯化氢的乙醇溶液加到游离碱中得到相应的盐酸盐。

1）1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇，收率93.2%;mp：135-137℃;

2）1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-3-（4-苯基-1-哌啶基）丙醇，收率93.8%;mp：98-101℃;

3）1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丁醇;收率78.5%;mp：108-111℃;

4）3-[4-（4-氟代苯基）-1-哌啶基]-1-（1，1′-联苯-4-基）丙醇，收率90.7;mp：129-132℃;

5）1-苯基-2-[4-（3-三氟甲基苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙醇，收率80.5%;mp：188-190℃;

6）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）-2-甲基-1-苯基-丙醇，收率80.9%;mp：103-105℃;

7）1-（4-氯代苯基）-3-[（4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]丙醇，收率82.8%;mp：154-155℃;

8）1-（4-氯代苯基）-3-[（4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-2-甲基丙醇，收率84.0%;mp：110-112℃;

9）1-（4-氯代苯基）-2-[（4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙醇，收率60.4%;mp：152-153℃;

10）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（3-甲氧基苯基）丙醇，收率87.4%;mp：100-102℃;

11）1-（4-氯代苯基）-3-[（4-（4-氯代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率84.7%;mp：152-154℃;

12）1-（4-氯代苯基）-3-[（4-（4-氟代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率70.5%;mp：108-110℃;

13）1-（4-氯代苯基）-3-[（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率74.1%;mp：141℃;

14）1-（4-氟代苯基）-3-[（4-羟基-（4-氯代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率93.4%;mp：116-118℃;

15）1-（2，4-二氯代苯基）-3-[4-羟基-（4-氯代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率78.8%;mp：146-148℃;

16）1-（2，4-二甲氧基苯基）-3-[4-羟基-（4-氯代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率69.2%;mp：129-130℃;

17）4-（4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（4-氟代苯基）丁醇，收率90.1%;mp：103-105℃;

18）1-[4-（4-氟基苄基）苯基]-4-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]丁醇，收率90.7%;mp：104-105℃;

19）1-（4-氰代苯基）-3-[（4-氯代苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率76.5%;mp：117-118℃;

20）1-[4-[2-（4-氯代苯基）乙基]苯基]-3-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率83.1%;mp：158-160℃;

21）1-（4-氰代苯基）-3-[4-（4-甲氧基苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率74.7%;mp：144-145℃;

22）1，2-二苯基-3-[4-羟基-（4-氯代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率68.7%;mp：150-151℃;

23）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-[4-（2-甲基吡啶基）苯基]丙醇，收率40.0%;mp：129-131℃;

24）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1，2-二苯基丙醇，收率82.7%;mp：135-137℃;

25）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（4-甲氧基苯基）丙醇，收率82.9%;mp：116-118℃;

26）1-（1-萘基）-3-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率88.8%;mp：93-94℃;

27）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（1-萘基）丙醇，收率75.4%;mp：122-123℃;

28）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（2，4-二甲氧基苯基）丙醇，收率54.7%;mp：112-114℃;

29）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（4-氟代-3-硝基苯基）丙醇，收率30.0%;mp：154-156℃;

30）1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-3-[4-（4-氟代苯基）-1-哌啶基]丙醇，收率83.4%;mp：94-95℃;

31）1-（1，1′-联苯-4-基）-3-（4-苯基-1-哌啶基）丙醇，收率87.7%;mp：99-101℃;

32）3-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-1-（4-氟代苯基）丙醇，收率90.5%;mp：130-132℃;

33）1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-2-[4-（4-氯代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙醇，收率87.3%;mp：149-152℃;

34）1-（2，4-二氯代苯基）-3-[4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丙醇，收率57.3%;mp：103-104℃;

35）1-（1，1′-联苯-4-基）-2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇，收率68.8%;mp：190-197℃;

36）1-（1，1′-联苯-4-基）-2-[4-（4-氟代苯基）-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇，收率76.9%;mp：202-207℃;

37）2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）-1-（4′-氟代-1，1′-联苯-4-基）乙醇，收率96.6%;mp：207-210℃;

38）2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）-1-（4-（4-氟代苄基）苯基]丁醇，收率76.2%;mp：164-167℃。

实施例3

片剂的制备

a）每片中含有效成分5mg，重量为150mg的片剂：

有效成分 5g

明胶 3g

硬脂酸镁 3g

滑石 5g

马铃薯淀粉 40g

乳糖 95g

b）每片含有效成分50mg、重量为300mg的片剂：

有效成分 50g

聚乙烯吡咯烷酮 6g

硬脂酸镁 3g

滑石 9g

马铃薯淀粉 84g

乳糖 148g

含有上述a）和b）项中给出的有效成分的粉状混合物制成湿粒后分别压制成片。每片重量分别为150mg或300mg，每片各含有效成分5或50mg。

Claims

1、一种制备式I的新的N-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶或哌啶衍生物及其酸加合盐的方法，

式中

A代表氧或卤素；烷氧基；氰基；苯基；被卤素单取代的苯基；苄基；被卤素单取代的苄基；在苯环上被卤素单取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基；

B代表氢；烷氧基或硝基；

D代表氢或卤素；或烷氧基；或者

B和D共同代表-CH=CH-CH=CH-基；

R代表氢；烷基或苯基；

G是氢；

I代表氢或羟基；或者

G和I共同代表一个单键；

E代表氢或卤素，烷氧基或三氟甲基；

m是0，1或2，其前提是：

若A是苄基或被卤素单取代的苄基时，m为0或2或者G和I都是氢；

若A是2-甲基吡啶时，m是1，

该方法包括在有机溶剂中用一种还原剂处理式Ⅱ的氧代衍生物(式中A、B、D、R、G、I、E及m的定义同前)或其酸加合盐，然后若需要，将生成的式I的N-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶或哌啶衍生物(式中A、B、D、R、G、I、E及m的定义同前)与一种无机酸或有机酸反应生成酸加合盐。

2、按照权利要求1的方法，该方法包括用复合的金属氢化物作为还原剂。

3、按照权利要求2的方法，该方法包括用硼氢化钠作为复合的金属氢化物。

4、按照权利要求2的方法，该方法包括用C_1-4烷醇或C_1-4烷醇与水的混合物作为有机溶剂。

5、按照权利要求1的方法，该方法包括用在异丙醇介质中的醇铝作为还原剂。

6、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-2-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）乙醇或其酸加合盐。

7、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-3-（4-苯基-1-哌啶基）丙醇或其酸加合盐。

8、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是1-[4-（4-氯代苄基）苯基]-4-（4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丁醇或其酸加合盐。

9、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-[4-（4-氟代苯基）-1-哌啶基]-1-（1，1′-联苯-4-基）丙醇或其酸加合盐。

10、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是3-[4-（4-氯代苄基）苯基]-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）-1-（2，4-二氯代苯基）丙醇或其酸加合盐。

11、一种制备药物组合物的方法，该方法包括将式Ⅰ的新的N-羟烷基取代的1，2，3，6-四氢吡啶或哌啶衍生物（式中A、B、D、R、G、I、E和m的定义同前）或其药用酸加合盐与制药工业中常用的一种或多种载体和（或）添加剂混合，并将该混合物制成药物组合物制剂。

12、一种制备式Ⅱ的新化合物及其酸加合盐的方法，

式中

A代表氢或卤素;烷氧基;氰基;苯基;被卤素单取代的苯基;苄基;被卤素单取代的苄基;在苯环上被卤素单取代的2-苯乙基或2-甲基吡啶基;

B代表氢;烷氧基或硝基;

D代表氢或卤素;或烷氧基;或者

B和D共同代表-CH＝CH-CH＝CH-基;

R代表氢;烷基或苯基;

G是氢;

I代表氢或羟基;或者

G和I共同代表一个单键;

E代表氢或卤素，烷氧基或三氟甲基;

m是0，1或2，其前提是：

若A代表苄基或被卤素单取代的苄基时，m为0或2或者G和I都是氢;

若A是2-甲基吡啶时，m是1，

该方法包括：

a）用式Ⅳ的卤代酮烷基化式Ⅲ化合物，

（式中A、B、D和R的定义同前，X代表卤素，最好是氯或溴），得到式Ⅱ化合物，式中m为0或2;或者

b）在Mannnich反应条件下和有甲醛的存在下将式Ⅱ化合物与式Ⅵ的苯乙酮或苯丙酮反应，得到式Ⅱ化合物（m＝1）。

式中A、B、D和R的定义同前，R¹代表氢或甲基。