HU211019B

HU211019B - Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU211019B
Application number: HU913747A
Authority: HU
Inventors: Bela Hegedues; Attila Csehi; Bela Kiss; Judit Laszy; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Sandor Szabo; Tibor Gizur; Eva Palosi; Csongor Eva Againe; Egon Karpati; Pap Marta Kapolnasne; Sohonyai Anna Kallayne; Eva Csizer; Zsolt Szentirmai; Kalman Harsanyi; Katalin Csomor; Erzsebet Lapis; Mihaly Bodo; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1991-12-02
Filing date: 1991-12-02
Publication date: 1995-09-28
Also published as: CN1072927A; HU913747D0; CA2123216A1; TW222266B; WO1993011107A1; EP0642497A1; US5589486A; JPH07501338A; HUT63384A; ZA929011B

Description

I hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy G és I együttesen egyszeres kémiai kötést,

E hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trilfuor-metil-csoportot jelent és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzil- vagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha A jelentése 2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1 - és savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidinszármazékok - ahol A hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, benzil-, egy halogénatommal helyettesített fenil- vagy benzil-, a fenilcsoporton egy halogénatommal helyettesített 2-fenil-etilvagy 2-pikolil-csoportot,

B hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoportot,

D hidrogén- vagy halogénatomot egy vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoportot, vagy

B és D együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot,

R hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,

G hidrogénatomot,

E hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trilfuor-metil-csoportot jelent és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzil- vagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha A jelentése 2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1 - és savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére a találmány szerinti (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridinszármazékok vagy savaddíciós sóik gyógyászatilag hatékony dózisát vagy dózisait juttatjuk be a kezelendő emlősök - az embert is beleértve - szervezetébe.

A leírásban alkil-csoporton - önmagukban vagy más csoportok részeiként - egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos, telített szénhidrogén-csoportokat értünk. Ilyenek például a metil-, az etil- a n- és az i-propil-, a η-, az i-, a szék- és a terc-butil-csoportok, a különböző pentil-, hexil-, és heptilcsoportok. Az alkil-csoportok előnyös képviselői az 1-6 szénatomos alkil-csoportok, legelőnyösebbek az 1-4 szénatomos alkil-csoportok. Különösen előnyös alkilcsoport a metilcsoport.

Halogénatom a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatom lehet.

Hasonló szerkezetű tetrahidropiridin-származékok ismeretesek a 208 118 sz. magyar szabadalmi leírásból, azonban az ott ismertetett vegyületekben -CO- csoport áll a jelen bejelentés célvegyületeiben szereplő -CH(OH)- csoport helyén. A kémiai szerkezet ezen különbözősége a biológiai hatás különbözőségében is tükröződik. Míg az ismert vegyületek főleg az agyműködést védik a különböző károsító hatásokkal (például hipoxiával) szemben, addig a jelen bejelentés szerinti célvegyületek azon felül, hogy fenti hatásukban felülmúlják az ismert vegyületeket, még különösen hatékonynak mutatkoznak a kálium-cianiddal indukált citotoxikus hipoxia és a hipobárikus hipoxia kivédésében is.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek megvédik az agyat a különböző károsító tényezők (például hipoxia és/vagy iszkémia) kognitív funkciókat károsító hatásától, illetve alkalmasak a hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degenetarív és funkcionális zavarok kezelésére.

A találmányunk szerinti vegyületek biológiai hatását az alábbi tesztekkel szemléltetjük.

A vizsgálatainkhoz 24-26 g-os, hím ivarú (CFLP LATI) egereket, és 160-180 g-os, hím ivarú, spontán hipertenzív (SH) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat a kísérletek előtt 1 órával orálisan 10 ml/kg térfogatban adagoltuk.

Antihipoxiás hatás egéren

1. Citotoxikus hipoxia

Az állatokat 1 órás előkezelés után kálium-cianid 5 mg/kg i. v. dózisával kezeltük. A túlélési időt a káliumcianid beadásától az utolsó légzőmozgásig mértük. Az anyagokkal kezelt, 10-10 állatból álló csoportoknál védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a placeboval kezelt csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább éltek. A túlélő állatok %-ából probit analízissel kiszámítottuk az 50%-os hatásos dózist (ED₅o).

2. Hipobárikus hipoxia órás éheztetés és 1 órás előkezelés után az állatokat 61-es exszikkátorba helyeztük, és 20 másodperc alatt a nyomást 22,66 kPa-ra (170 Hgmm-re) csökkentettük. Ez időtől kezdve az állatok utolsó légző mozgásáig mértük a túlélési időt. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a kontroll csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább éltek. A védett állatok %-ából probit analízissel kiszámítottuk az 50%-os hatásos dózist (ED₅₀). Eredményeinket az I. táblázatban foglaljuk össze.

HU 211 019 Β

I. táblázat

Anyag jele	ED₅₀ [mg/kg] p. o.
	citotoxikus hipoxia	hipobárikus hipoxia SHR
A	11,9	18,5
B	19,8	11,5
C	18,8	7,3
D	50,0	3,7
E	>50,0	8,3
Vincamin	27,0	27,9
Piracetam	131,5	293,0

A táblázatban jelölt vegyületek kémiai nevét az alábbiakban adjuk meg.

, A” 2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -[4-(4klór-benzil)-fenil]-etanol ,3” 3-(4-fenil-l-piperidil)-l-[4-(4-klór-benzil)-fenil]propanol „C” 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 - [4-(4klór-benzil)-fenil]-butanol „D” 3-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperidil]-l-[4-(4-fenil)-fenil]-propanol ,3” 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(2,4-diklór-fenil)-propanol

A hatóanyagok vizsgálatánál a hipoxiák különböző formáit alkalmaztuk. Hipobárikus hipoxiában a hemoglobin oxigén telítettségének csökkentése, citotoxikus hipoxiánál a mitochondriális légző enzim gátlása okozza az egyébként egészséges egereken a sejtek funkcionális diszorganizációját és pusztulását, illetve a halált. A spontán hipertenvíz patkányok érzékenyebbek a hipoxiás behatásokkal szemben, mint a normotenzív állatok, mint ahogy a hipertenzióban szenvedő ember túlélési esélye is rosszabb hipoxiás behatások elszenvedése után.

Referencia anyagként vincamint [(+)-14p-hidroxi14a-metoxi-karbonil-14,15-dihidro-eburnamenint] és piracetamot [2-oxo-l-pirrolidinil-ecetsav-amidot] alkalmaztunk. A vincamin növeli az oxigén kínálatot (vazodilatátor) és modulálja az agy anyagcsere folyamatait (cerebropropektív), a piracetam elsősorban az agy adaptációs képességét javítja patológiás állapotokban.

A vincamin antihipoxiás hatása citotoxikus hipoxiában a legkifejezettebb, valamint az SH patkányok toleranciáját fokozó hatása kiemelkedő hipobárikus hipoxiás állapotban. Lényegében a piracetam is e két módszeren hatásos.

A találmány szerinti vegyületek mindkét teszten hatásosabbak, mint a referencia vegyületek. Különösen előnyös, hogy az antihipoxiás hatás a spontán hipertenzív állatokon a legjobb, ami a patológiás állapotokban jelentős terápiás előny.

Az ,A” jelű vegyület antihipoxiás hatása a legjobb, mert hatása azonos a különböző hipoxiás teszteken, és a vincaminhoz hasonlítva kétszer-háromszor hatásosabb.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pilula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd hatóanyag mennyisége a gyógyászati készítmény egy egységnyi (tabletta, kapszula, egy kiszerelési egység oldat, stb.) belül széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.

Az alkalmazásra kerülő dózis nagysága a kezelendő személy vagy állat testtömegétől, reagálóképességétől, a befolyásolni kívánt állapot súlyosságától, a dózisok beadásának gyakoriságától és módjától függően széles határok között változhat. A célszerű dózis nagyságát a kezelőorvos szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja.

A találmány szerint az új, (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű oxo-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti vagy savaddíciós sóját szerves oldószeres közegben valamely redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származékokat e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - ásványi vagy szerves savval reagáltatva kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

Redukálószerként valamely komplex fémhidrid, előnyösen nátrium-(tetrahidro-borát) használható. A redukció azonban végrehajtható például a MeerweinPonndorf-Verley-redukció [Ann. Chem., 444, 221. (1926); Angew. Chem., 39, 138. (1926)] körülményei között is, például izopropanolos közegben egy alumínium-alkoxiddal.

A (Π) általános képletű oxo-származékok nátrium(tetrahidrido-borát)-os redukcióját előnyösen úgy folytatjuk le, hogy valamely (Π) általános képletű vegyület savaddíciós sójából indulunk ki és a reakcióközegben szabadítjuk fel a bázist. A redukciót valamely rövid szénláncú alkoholban vagy egy ilyen alkohol és víz elegyében hajtjuk végre. A reakció teljessé tétele érdekében a redukálószert fölöslegben alkalmazzuk vagy a reakció hőfokát az utóreakció stádiumában forrásig emeljük.

A termék kinyerését szűréssel vagy extrakcióval végezzük. A teljesebb kiválás érdekében célszerű az az al3

HU 211 019 B koholos reakcióközeg vizes hígítása. Extrakció esetén az alkohol egy részét bepároljuk, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket vízzel nem elegyedő szénhidrogén, klórozott szénhidrogén, etil-acetát, vagy éter oldószerrel extraháljuk. A végterméket átkristályosítással tisztíthatjuk. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen szerves vagy szervetlen savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk a sóképzésnél ismert szokásos módon eljárva. Előnyösek a sósavval képezett savaddíciós sók.

A (II) általános képletű oxo-származékok és savaddíciós sóik is újak. Előállításuk önmagában ismert kémiai reakcióval valamely (ΙΠ) általános képletű hidrogénezett piridin-származékból kiindulva - e képletben G, I és E jelentése a fenti - előnyösen az alábbi két módszerrel történhet:

a. ) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, 1 vagy 2, egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű halogénezett ketonnal - e képletben A, B, D és R jelentése a fenti és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - savmegkötőszer jelenlétében alkilezünk, vagy

b. ) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0 vagy 1 egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű - e képletben A, B, D és R jelentése a fenti és R¹jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - acetovagy propiofenon-származékkal reagáltatunk formaldehid jelenlétében a Mannich-reakció [Arch. Pharm., 250, 647. (1912)] körülményei között.

A (IV) általános képletű vegyületek jelentős része ismert az irodalomból például a fenacilhaloidok, az alfabróm-propiofenon [J. Chem. Soc. 725 2343 (1924)] vagy a dezilbromid, a 2-bróm-acetofenon [Ann. 755 68 (1870)]. E két vegyület előállítása a megfelelő keton brómozásával, illetve elsősorban olyan (IV) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében m értéke 2 valamely (V) általános képletű aromás vegyületből - e képletben A jelentése a fenti, B és D jelentése előnyösen hidrogénatom - 4-klór-vajsavkloriddal végzett FriedelCrafts reakcióval képezzük.

A (VI) általános képletű vegyületek előállításának zárólépése nem feltétlenül a keton szintézis, hanem lehet például az aromás gyűrű egyik szubsztituensének kialakítása is.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy azok a találmányt bármilyen mértékben is korlátoznák.

7. példa

3-[4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-]-piperidil)]-l-(4klór-fenil)-propanol

1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot oldunk 50 ml 50 tf%-os etanol-víz elegyében. Hozzáadunk 12,41 g (0,03 mól) 3-[4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-l-piperidil)]l-(4-klór-fenil)-propanon-hidrogén-kloridot, majd 1 óra alatt 1,17 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot. A végig csapadékos oldatot további 2 órán át 50 °C hőmér10 sékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, vízzel mossuk. 11,45 g 129-132 °C-on olvadó anyagot kapunk.

215 ml acetonitrilből kristályosítva 9,1 g cím szerinti terméket kapunk.

Elemanalízis:

Összegképlet: C20H23CI2NO2 Molekulatömeg: 380,30

C szám.: 63,16% Hszám.: 6,10%

Cl szám.: 18,65% N szám.: 3,68%

C tál.: 62,94% H tál.: 6,17%

Citál.: 18,41% N tál.: 3,48%

2. példa

3-[4-( 4-klór-fenil )-1,2,3,6-tetrahidro-l -piperidil) ]1 -(2,4-diklór-fenil)-propanol

1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot oldunk 50 ml metanolban, és az oldathoz 12,93 g (0,03 mól) 3-[4(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piperidil)]-l-(2,4diklór-fenil)-propanon-hidrogén-kloridot adunk, majd részletekben összesen 1,17 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adagolunk. 1 órás adagolás után 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntve olajos kiválás történik, melyből a metanol nagy részét kihajtjuk, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer bepárlása után 12,3 g bepárlási maradékhoz jutunk, melyből 50 ml diizopropil-éter alatt kristályos termék keletkezik.

A cím szerinti termék tömege 8,32 g, melyet 28 ml izopropanolból kristályosítva 6,3 g 96-98 °C hőmérsékleten olvadó végterméket kapunk.

Elemanalízis:

Összegképlet: C20H20CI3NO Molekulatömeg: 396,74

C szám.: 60,54%	Ctal.: 60,80%
H szám.: 5,08%	Htal.: 5,03%
Cl szám.: 26,81%	Cl tál.: 26,62%
N szám.: 3,53%	Ntal.: 3,60%

A fentiekben leírt módon a megfelelő (II) általános képletű propanon-származék felhasználásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket is. A hidrogén-kloridsókat a megfelelő bázisból etanolos hidrogén-kloridoldattal állítjuk elő.

1. ) 2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -[4-(4-klórb enzi I)-fen il ] -etanol, kitermelés: 93,2%, olvadáspont: 135-137 ’C;

2. ) 3-(4-fenil-1 -piperidil)- l-[4-(4-klór-benzil)-fenil]propanol, kitermelés: 93,8%, olvadáspont: 98-101 ’C;

3. ) 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -[4-(4-klórbenzil)-fenil]-butanol, kitermelés: 78,5%, olvadáspont: 108-111 °C;

4. ) 3-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperidil]-1 -(1,1 ’ -bifenil-4il)-propanol, kitermelés: 90,7%, olvadáspont: 129-132 °C;

5. ) 2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidro-lpiridil} -1 -fenil-etanol, kitermelés: 80,5%, olvadáspont: 188-190 ’C;

6. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-2metil-1 -fenil-propanol, kitermelés: 80,9%, olvadáspont: 103-105 ’C;

7. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l4 (4-klór-fenil)-propanol, kitermelés: 82,8%, olvadáspont: 154-155 °C;

8. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-2metil-1 -(4-klór-fenil)-propanol, kitermelés: 84,0%, olvadáspont: 110-112 ’C;

9. ) 2-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(4-klór-fenil)-etanol, kitermelés: 60,4%, olvadáspont: 152-153 ’C;

10. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (3-metoxi-fenil)-propanol, kitermelés: 87,4%, olvadáspont: 100-102 °C;

11. )3- [4-(4-klór-fenil)-1 -piperidil]-1 -(4-klór-fenil)propanol, kitermelés: 84,7%, olvadáspont: 152-154 ’C;

12. ) 3-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperidil]-l-(4-klór-fenil)propanol, kitermelés: 70,5%, olvadáspont: 108-110 ’C;

13. ) 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro- 1-piridil)-1 -(4-klórfenil)-propanol, kitermelés: 74,1%, olvadáspont: 141 ’C;

14. ) 3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)-l-piperidil]-l-(4-fluorfenil)-propanol, kitermelés: 93,4%, olvadáspont: 116-118 ’C;

15. )3- [4-hidroxi-(4-klór-fenil)-1 -piperidil] -1 -(2,4-diklór-fenil)-propanol, kitermelés: 78,8%, olvadáspont: 146-148 ’C;

16. ) 3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)-1 -piperidil]-1 -(2,4-dimetoxi-fenil)-propanol, kitermelés: 69,2%, olvadáspont: 129-130 ’C;

17. )4- [4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-fluor-fenil)-butanol, kitermelés: 90,1%, olvadáspont: 103-105 ’C;

18. ) 4-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l[4-(4-klór-benzil)-fenil]-butanol, kitermelés: 90,7%, olvadáspont: 104-105 ’C;

19. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-ciano-fenil)-propanol, kitermelés: 76,5%, olvadáspont: 117-118 ’C;

20. ) 3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro- 1-piridil)-1 - {4-[2-(4klór-fenil)-etil]-fenil}-propanol, kitermelés: 83,1%, olvadáspont: 158-160 ’C;

21. ) 3-[4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]1 -(4-ciano-fenil)-propanol, kitermelés: 74,7%, olvadáspont: 144-145 ’C;

22. ) 3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)-l-piperidil]-l,2-difenilpropanol, kitermelés: 68,7%, olvadáspont: 150-151 ’C;

23. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l -piridil]-1[4-(2-pikolil)-fenil]-propanol, kitermelés: 40,0%, olvadáspont: 129-131 ’C;

24. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]1,2-difenil-propanol, kitermelés: 82,7%, olvadáspont: 135-137 ’C;

25. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(4-metoxi-fenil)-propanol, kitermelés: 82,9%, olvadáspont: 116-118 ’C;

26. ) 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -(1 -naftil)propanol, kitermelés: 88,8%, olvadáspont: 93-94 ’C;

27. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l -piridil]-1(l-naftil)-propanol, kitermelés: 75,4%, olvadáspont: 122-123 ’C;

28. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(2,4-dimetoxi-fenil)-propanol, kitermelés: 54,7%, olvadáspont: 112-114 ’C;

29. ) 3 - [4-(4-kl ór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-fluor-3-nitro-fenil)-propanol, kitermelés: 30,0%, olvadáspont: 154-156 ’C;

30. ) 3-[4-(4-fluor-fenil)-l -piperidil]-l-[4-(4-klór-benzil)-fenil]-propanol, kitermelés: 83,4%, olvadáspont: 94-95 ’C;

31. ) 3-(4-fenil-1 -piperidil]-1 -(1,1 ’ -bifenil-4-il)-propanol, kitermelés: 87,7%, olvadáspont: 99-101 ’C;

32. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-fluor-fenil)-propanol, kitermelés: 90,5%, olvadáspont: 130-132 ’C;

33. ) 2-[4-(4-klór-fenil )-l ,2,3,6-tetrahidro- l-piridil]-l[4-(4-klór-benzil)-fenil]-etanol, kitermelés: 87,3%, olvadáspont: 149-152 ’C;

34. ) 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-1-piridil)-1-(2,4-diklór-fenil)-propanol, kitermelés: 57,3%, olvadáspont: 103-104 ’C;

35. ) 2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-l-(l,r-bifenil-4-il)-etanol, kitermelés: 68,8%, olvadáspont: 190-197 ’C;

36. ) 2-[4-(4-fluor-fenil)~ 1,2,3,6-tetrahidro-l -piridil]-1(1,1’-bifenil-4-il)-etanol, kitermelés: 76,9%, olvadáspont: 202-207 ’C;

37. ) 2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -(4’-fluor1,1’-bifenil-4-il)-etanol, kitermelés: 96,6%, olvadáspont: 207-210 ’C;

38. ) 4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro- l-piridil)-l-[4-(4-fluor-benzil)-fenil]-1 -butanol, kitermelés: 76,2%, olvadáspont: 164-167 ’C;

3. példa

A tabletták előállítását az alábbiakkal szemléltetjük: a) 150 mg-os tabletták, 5 mg hatóanyagtartalommal g

hatóanyag 5 zselatin 3 magnézium-sztearát 2 talkum 5 burgonyakeményítő 40 laktóz 95

b) 300 mg-os tabletták, 50 mg hatóanyagtartalommal g

hatóanyag 50 polividon 6 magnézium-sztearát 3 talkum 9 burgonyakeményítő 84 laktóz 148

Az a), illetve b) alatt megadott összetételű porkeverékből a szokásos módon nedves granulálás és préselés

HU 211 019 Β útján 150, illetve 300 mg-os tablettákat sajtolunk. Ezek mindegyike 5, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, N-(hidroxi-alkil)csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidinszármazékok - e képletben

A hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, benzil-, egy halogénatommal helyettesített fenil- vagy benzil-, a fenilcsoporton egy halogénatommal helyettesített 2-fenil-etilvagy 2-pikolil-csoportot,

B hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoportot,

D hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoportot, vagy

B és D együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot,

R hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,

G hidrogénatomot,

I hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy G és I együttesen egyszeres kémiai kötést,

E hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trilfuor-metil-csoportot jelent és m értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzil- vagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha Ajelentése 2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1 - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű oxo-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - vagy savaddíciós sóját szerves oldószeres közegben valamely redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidinszármazékokat - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - ásványi vagy szerves savval reagáltatva kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
2. Eljárás az (I) általános képletű, N-(hidroxi-alkil)csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidinszármazékok - e képletben

A hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi-, ciano-, fenil-, benzil-, egy halogénatommal helyettesített fenil- vagy benzil-, a fenilcsoporton egy halogénatommal helyettesített 2-fenil-etilvagy 2-pikolil-csoportot,

B hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoportot,

D hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoportot, vagy

B és D együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot,

R hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,

G hidrogénatomot,

I hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy G és I együttesen egyszeres kémiai kötést,

E hidrogén- vagy halogénatomot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trilfuor-metil-csoportot jelent és m értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzil- vagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha A jelentése 2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1 - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű oxo-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - vagy savaddíciós sóját szerves oldószeres közegben valamely redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidinszármazékokat - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - ásványi vagy szerves savval reagáltatta kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 09.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként valamely komplex fémhidridet használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként valamely 1-4 szénatomos alkanolt, vagy valamely 1-4 szénatomos alkanol és víz elegyét használjuk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként izopropil-alkoholos közegben valamely alumínium-alkoxidot használunk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
7. Eljárás antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású, hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6tetrahidropiridin- és -piperidin-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I és E jelentése és m értéke az 1. igénypontban megadott - és/vagy savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítunk.

(Elsőbbsége: 1991. 12. 02.)
8. Eljárás antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású, hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok ke6

HU 211 019 Β zelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű, N-(hidroxialkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridinés piperidin-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I és E jelentése és m értéke a 2. igénypontban megadott

- és/vagy savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyásza5 tii készítményekké alakítunk.

(Elsőbbsége: 1992. 06. 09.)