JP2002511855A - Ｔｇｆ−ベータ１に作用する医薬製造用の４−置換テトラヒドロピリジンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、循環、細胞および細胞外のＴＧＦ−β１の比率を増進するようにデザインされた医薬組成物製造のための式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】ＴＧＦ−ベータ１に作用する医薬製造用の４−置換テトラヒドロピリジンの使用 本発明は、ＴＧＦ−β１（トランスフォーミング成長因子−β１）のレベルを 増進させることのできる医薬を製造するためのある種の１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の 使用に関する。 ＴＧＦ−β１は、その活性形態において、ジスルフィド橋により結合された２ つの同じサブユニットからなる、多機能で広く分布するペプチドである。 P.BedesseおよびV.Paradis(Journal of Hepatology,1995,22,37-42)により説 明されているように、ＴＧＦ−β１は、形質転換された線維芽細胞における細胞 成長を誘発する因子として同定されているが、その他の多くの細胞機能が逐次発 見されている。 ＷＯ93/09808号出願は、中枢神経系に対する損傷の治療のためのＴＧＦ−β１ の使用を記載している。 ＷＯ96/34881号およびＷＯ94/17099号出願は、ＴＧＦ−β１に類似の活性を有 し、かつ幾つかの病状の治療用に使用され得る新規なペプチドをクレームしてい る。 ＴＧＦ−β１は、例えば、細胞周期の調整、脈管形成、細胞分化、胚形成、組 織修復およびアポトーシスに関係している。 これらの活性の中で、ＴＧＦ−β１の抗アポトーシス効果は、その薬理学的な 意味のために非常に重要である。 「アポトーシス」（apoptosis）または「プログラムされたアポトーシ ス」は、細胞の死に関連する生理学的なプロセスの全体を示している。その終末 の相において、アポトーシスは、インターヌクレオソーム部における２本鎖ＤＮ Ａを裂くエンドヌクレアーゼを活性化させ、それによりヒストンと複合するモノ −およびオリゴ−ヌクレオソームの発生により特徴づけられる。ヒストンに結合 したオリゴ−およびモノ−ヌクレオソームの高まりが、アポトーシスの細胞質に おいて観察されている。 この現象は生理学的であるが、懐死と対照的に、病理学上の刺激によっても起 こり得る。 D.A.CarsonおよびJ.M.Ribeiro（The Lancet 1993，341，1251−1254）は、Ａ ＩＤＳ、細胞老化および変質疾患にかかっている患者における免疫抑制、免疫不 全のようなある種の病状におけるアポトーシスの役割を報告している。 J.Mathieuら（Ann．pharmaceutiques francaises 1996,54,5,193-201）は、フ リーラジカルおよびイオン化放射のような化学および物理的な試剤によりひき起 こされる病理学上の影響が、これらの試剤のプロ−アポトーシス効果に起因する ことを明らかにした。 アポトーシス調節剤がＷＯ96/21449号特許出願に記載されている。一般式は、 アポトーシスの阻害剤および刺激剤の両方を含むが、それら相互を区別する手段 は示されていない。 ある種のテトラヒドロピリジン類が、ＴＧＦ−β１の循環および細胞および細 胞外のレベルを増進させることが見出された。 かくして、本発明の目的は、式（Ｉ）： ［式中、 −R₁はハロゲンまたはＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシ基を表わし； −Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わし； −Ｚ’およびＺ”はそれぞれ水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表わすか、あ るいは一方が水素を表わし、他方がヒドロキシ基を表わすか、あるいは両者が一 緒になってオキソ基を表わし； −Ｚは： ◆フェニル基； ◆置換基Ｘによりモノ置換されたフェニル基、［ここで、Ｘは、 ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）カルボキシ アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃− Ｃ₇）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ基； ｂ）（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₃ −Ｃ₇）シクロアルキルメチル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルアミノおよびシク ロヘキセニル基から選択される基(これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノ 、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノにより置換されていてもよい )； ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルフェニ ルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチ オ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたはスチリルから選択される 基(これらの基は、そのフェニル基においてハロゲン、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄） アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボ ニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルによりモノ−またはポリ置換されていてもよい)； ◆置換基Ｒ₂[ここで、Ｒ₂はハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ₃ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基であ る]および置換基Ｘ（ここで、Ｘで上で定義されたとおりである）によりジ置換 されたフェニル基； ◆１−ナフチルまたは２−ナフチル基； ◆５、６、７および／または８位において、１つまたは２つのヒドロキシ基、１ つまたは２つの（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基または６，７−メチレンジオキシ基に より置換された、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表わすか； −またはＺ”が水素であり、ＺおよびＺ’がそれぞれ独立して非置換またはモノ −、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル基を表わす] の４−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはその薬学的に許容され る塩および溶媒和物の一つの、ＴＧＦ−β１の循環および細胞および細胞外レベ ルの増進を可能ならしめる医薬組成物製造のための使用にある。 一つの有利な視点によれば、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙ はＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−ＣＦ₃である）の使用にある。 好ましい視点によれば、ＹはＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−ＣＦ₃であり、 Ｚ’およびＺ"は水素である。 もう一つの好ましい視点によれば、ＹはＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−Ｃ Ｆ₃であり、Ｚ’およびＺ"はオキソ基を表わし、Ｚは４−ビフェ ニルである。 さらに有利な視点によれば、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｙ はＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−ＣＦ₃であり、Ｚ’およびＺ"は水素であり 、Ｚは置換基Ｘでモノ置換されたフェニル基（ここで、Ｘはａ）、ｂ）、ｃ）で ある］、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用にある。 もう一つの好ましい視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｙ はＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−ＣＦ₃であり、Ｚ’およびＺ"は水素であり 、Ｚは置換基Ｘ’でモノ置換されたフェニル基（ここで、Ｘ’は非置換または1 〜3のハロゲン、1〜3のＣＦ₃、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、1〜3のシアノ、1〜3のアミノ、1〜3のモノ−もしくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄）アシルアミノ、1〜3のカルボキシ 、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、1〜3のアミノカルボニル、1〜3の モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカルボニル、1〜3のアミノ(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキル、1〜3のヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは1〜3のハロ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル基で置換されたフェニル）；または置換基Ｒ₂（ここで、Ｒ₂は ハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）および置換基Ｘ'(ここ で、Ｘ’は上で定義されたとおりである)でジ置換されたフェニル基のいずれか を表わす］、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用に関 する。 もう一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｙは ＣＨであり、Ｒ₁はｏ−もしくはｍ−ＣＦ₃であり、Ｚ’およびＺ"は水素であり 、そしてＺは３−および４−位において（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されたフ ェニル基である］、またはその薬学的に許容される 塩または溶媒和物の一つの使用に関する。 もう一つの好ましい視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｙ はＣＨであり、Ｒ₁はｏ−またはｍ−ＣＦ₃であり、Ｚ"は水素であり、ＺとＺ'は 同一であって、それぞれフェニル基；２、３または４位においてフッ素もしくは 塩素原子で、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキ シ、メチルチオ、メチルスルホニル、エトキシ、エチルチオ、エチルスルホニル 、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノカ ルボニル基で置換されたフェニル基；２，４；３，４；３，５または２，６位に おいて、塩素もしくはフッ素原子で、またはメチル、エチル、トリフルオロメチ ル、シアノもしくはメトキシ基でジ置換されたフェニル基；または３，４，５； ２，４，５または２，４，６位において、塩素もしくはフッ素原子で、またはメ チル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基でトリ置換され たフェニル基を表わす］、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の一 つの使用に関する。 特に好ましい視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＹはＣＨ であり、Ｒ₁はｍ−トリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"は水素であり、Ｚ はナフチル、６，７−ジメトキシ−２−ナフチルまたは６，７−メチレンジオキ シ−２−ナフチル基を表わす］、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和 物の一つの使用に関する。 特に有利な本発明の化合物は、以下の化合物から選択される： -１−（２−ナフト(naphth)−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（６，７−ジメトキシナフト−２−イル）エチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン； -１−［２−（６，７−メチレンジオキシナフト−２−イル）エチル］−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［（２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２'−（２−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４'−フルオロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３'−トリフルオロメチル−４−ビフェニリル）エチル］−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ビフェニリル）−２−エチル］−４−（４−フルオロフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ビフェニリル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−エチル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド −２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン； -１−［２，２−（４，４'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（６−クロロ ピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ； -１−［２−（２'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ； -１−［２−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ； -１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３ −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４'−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン； -１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン； -１−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエ チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン； -１−［２−（２，３'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３'，５'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（２'，４'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（２−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３'−クロロ−４−ビフェニリル）−２−メチルプロピル］−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ； -１−［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−メトキシ−３−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−メトキシ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４'−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４'−エトキシカルボニルブトキシ−４−ビフェニリル）エチル］ −４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン； -１−［２−（３−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−４−ビフェニリル）エチル］−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン； -１−［２−（２'−トリフルオロメチル−４−ビフェニリル）エチル］−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（ビフェニリル−４−イル）エチル］−４−（２−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−シクロヘキセニルフェニル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３，４−ジイソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（３，４−ジプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリ ド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（６−クロロピリド −２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエ チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン； -１−［２−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソ エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン； およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物。 実験コードＳＲ57746により知られている１−(２−ナフト−２−イルエチル) −４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジンならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、特にその塩酸塩（Ｓ Ｒ57746Ａ）が、この発明の使用に特に好ましい化合物である。 式（Ｉ）のある種の化合物は、新規物質である。したがって、もう一つの視点 によれば、この発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。 -１−［２−（６，７−メチレンジオキシナフト−２−イル）エチル］−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； -１−［２−（４−シクロヘキセニルフェニル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 および -１−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにそれらの薬学的 に許容される塩および溶媒和物。 薬学的に許容される塩基との塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ ム、マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩であり、 また、アミン、塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、トロメタ モル（trometamol）、Ｎ−メチルグルタミンなどのような有機塩基との塩である 。 薬学的に許容される酸との塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩（hydrobromi de）、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩のような鉱酸と の塩、およびクエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン 酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、 イセチオネート（isethionate）、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸 塩、グルコース-1-リン酸塩などのような有機酸との塩である。 Ｚ'およびZ"が水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基である式（Ｉ）の化合物は 、ＷＯ97/01536に記載されているようにして製造される。 Ｚ'およびZ"の一方が水素であり、他方がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物 およびＺ'およびZ"が一緒になってオキソ基を表わす化合物は、ＷＯ93/11107に 記載されているようにして製造することができる。 Ｚ"が水素であり、ＺおよびＺ’がそれぞれ独立して非置換またはモノ−、ジ −もしくはトリ−置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により 製造される。 （ａ）式（II）のアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン： ［式中、ＹおよびＲ₁は、上で定義されたとおりである］ を、式（III）の酸： ［式中、ＺおよびＺ’は上で定義されたとおりである］ またはその機能性誘導体の一つと反応させ、 （ｂ）式（IV）のカルボニル中間体： を還元し、そして （ｃ）このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、そして所望によりそ の塩または溶媒和物の一つに変換する。 工程（ａ）の反応は、有機溶媒中、−１０℃から反応混合物の還流温度の間の 温度で簡便に行うことができる；この反応は好ましくは低温で行われる。 使用される反応溶媒は、好ましくは、メチレンクロライド、ジクロロエタン、 １，１，１−トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化溶媒、ま たはメタノールもしくはエタノールのようなアルコールであるが、例えばジオキ サン、テトラヒドロフランまたはヘキサンのような炭化水素のように、用いられ る反応試剤に適したその他の有機溶媒を使用することもできる。 この反応は、例えば炭酸アルカリまたは３級アミンのような電子受容体の存在 下で都合よく行うことができる。式（III）の酸の好適な機能性誘導体として、 （例えば、ＢＯＰで）任意に活性化された遊離酸、酸無水物、混合酸無水物、活 性エステルまたは酸ハライド好ましくは、クロライドもしくはブロマイドを用い ることができる。活性エステルのうち、ｐ−ニトロフェニルエステルが特に好ま しいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルエステルおよび同様のエ ステルも好ましい。 工程（ｂ）の還元は、水素化アルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウム のような適当な還元剤を用いて、不活性有機溶媒中、０℃から反応混合物の還流 温度までの間の温度で、通常の技術により都合よく行うことができる。 「不活性有機溶媒」は、反応を阻害しない溶媒を意味するものと理解される。 そのような溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン または１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類である。 得られる式（Ｉ）の化合物は、通常の技術により単離され、所望により酸付加 塩の一つに変換され、あるいは酸基が存在するときは、化合物の両性の性質が酸 または塩基のいずれかとの塩の分離を可能にする。 ＹがＣＨである式（II）の原料アミンは、公知化合物であるか、または公知化 合物を製造するのに用いられているのと同様の方法により製造することができる 。 ＹがＮである式（II）の原料アミンは、式（ｐ）： ［式中、Ｒ₁は上で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］ の適当な２−ハロピリジンを、式（ｑ）： ［式中、P^oは例えばベンジル基のような保護基を表わし、Ｚはピリジンのハロゲ ンの求核置換を可能ならしめる置換基を表わす］ の１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させることにより製造すること ができる。そのような置換基は、例えばトリブチルスタンナンのようなトリアル キルスタンナンまたはグリニャル化合物である。 １，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、次いで、適当な条件下で保護基を 脱離することにより脱保護される。 式（III）の酸は、ウィティッヒ反応により製造される。この方法では式（ｒ ）： ［式中、ＺおよびＺ’は上で定義されたとおりである］ の適当なベンゾフェノンを、トリメチルスルホキソニウムヨウダイド／ＢＦ₃− Ｅｔ₂Ｏと反応させ、そして式（Ｗ）のアルデヒド中間体： をJ.Am．Chem．Soc.,1990，112（18）：6690−6695に記載された方法により酸化 して、相当する酸を得る。 もう一つの方法によれば、Ｚ”が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（II）： ［式中、Ｒ₁およびＹは上で定義されたとおりである］ のアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、上記の式（ｗ）のアル デヒドと、ナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下に、公知 の技術によって反応させることによっても製造できる。 Ｒ₁がｍ−トリフルオロメチルであり、ＹがＣＨであり、Ｚ’およびＺ"が水素 であり、そしてＺが１つもしくは２つのアルコキシ基またはメチレンジオキシ基 で置換されたナフチル基である式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ0458697に記載のよう にして製造される。 １−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび薬学的に許容されるその塩 および溶媒和物、特に塩酸塩はＥＰ0101381に従って製造できる。 有利な方法によれば、２−（２−ブロモエチル）ナフタレンを４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させ 、好ましくは１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（ＳＲ57746Ａ ）を単離し、これを次いで約66／34の比率で２つの結晶形の混合物が得られるよ うに、エタノール／水混液中 で加熱し、攪拌速度400ｒ.ｐ.ｍ.で、10℃／時間の割合で５℃に冷却することに より結晶化する。 １−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩は、好ましくは、微粒子形 態、例えば噴霧により得られる本質的に非晶質の形態または微細化により得られ る微結晶の形態で用いられる。 ＴＧＦ−β１のレベルの増進における式（Ｉ）の化合物の効果は、平滑筋細胞 、ならびにこの発明の代表的な化合物の投与後のラットの血液レベルおよび横隔 膜における試験により評価された。 潜在性のＴＧＦ−β１および活性化ＴＧＦ−β１の両方が、塩酸で培養するこ とにより平滑筋細胞において測定された。 これらの試験では、式（Ｉ）の代表的な化合物がＴＧＦ−β１のレベルの増進 を示した。 Del Bino G．ら（Experimental Cell Research 193，27，1991および195，48 5，1991）またはDarZynkiewicz Aら（Cytometry 13，795，1992）に記載された 方法に従って、血清中、奪取のプロ−アポトーシス活性に関連して、同じ細胞で 、またはビンクリスチンのような毒性のある化合物または神経成長因子（ＮＧＦ ）のような成長因子の添加後、細胞内におけるその存在がプログラムされた細胞 の死（アポトーシス）に特有のマーカーであるオリゴヌクレオソームの存在を検 知する、特殊なエリザ（ＥＬＩＳＡ、酸素−関連免疫吸着剤検査）測定キットを 用いて抗アポトーシス活性が測定された。 ３つのケースで、本発明の代表的な化合物、特に： １−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物Ａ）； １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物Ｂ ）； １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物Ｃ）； １−［２−（６，７−メチレンジオキシナフト−２−イル）エチル］−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ 化合物Ｄ）； １−［２−（４−シクロヘキセニルフェニル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物Ｅ）； １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物Ｆ）；および -１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＳＲ57746）ならびにそれらの 薬学的に許容される塩は、時間および投与量の関数として、血清中の奪取により 、またはＮＧＦもしくはビンクリスチンの添加により誘発されるプロ−アポトー シス効果を阻害する。 したがって、さらなる視点によれば、本発明は式（Ｉ）のテトラヒドロピリジ ン、上で引用された有利なもしくは好ましい化合物、またはそれらの薬学的に許 容される塩および溶媒和物の、ＴＧＦ−β１のレベルを増進させることにより治 療できる疾患治療用の医薬の製造のための使用に関する。 そのような病状は、例えば、異常なアポトーシス活性、白内障や緑内 障のような眼性疾患、骨粗鬆症、骨折、皮膚の損傷、再発狭窄症、平滑筋細胞の 不正な増殖もしくは移動に関連した症状、呼吸器系の炎症、石綿症、珪肺症、狼 瘡エリテマトーサス、グッドパスチャー症候群、肉芽腫症、好酸性肉芽腫、胃お よび十二指腸潰瘍、食道炎、腸炎、胃炎、敗血症、血液形成および／またはリン パ球形成の機能障害、嚢胞性線維症に関連する疾患である。 特に有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン、上で 引用された有利なもしくは好ましい化合物、またはそれらの薬学的に許容される 塩および溶媒和物の、アポトーシスを阻害できる医薬の製造のための使用に関す る。 この抗−アポトーシス活性の効力により、本発明の化合物は、癌およびその転 移、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１および２（ヒトの免疫不全ウイルスおよびヒトのＴリン パ球ウイルス）ならびにＡＴＬ（成人−細胞 白血病）のようなそれらの結果の ような抗ウイルスによる感染、白血病、脊髄障害および関節障害、肺炎（Ｃ、Ａ 、Ｂ、Ｆ）、ＡＩＤＳ、免疫不全、細胞老化、組織変性現象、炎症、細胞増殖、 感染症、移植拒絶、急性もしくは慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、血小板減少 性紫斑病、自己免疫エリスロン破壊性貧血、若年（タイプ１）糖尿病（インスリ ン依存性）、脊髄形成異常症候群、ハンチングトン病、プリオン疾患、ARDS、前 立腺肥大症、喘息、アテローム性動脈硬化症およびその血栓塞栓性合併症、腎臓 病、糸球体腎炎、心筋梗塞症、心筋虚血症、冠状血管痙攣、狭心症および心不全 のような虚血性病状、慢性膵炎、自己免疫性胃炎、原発性胆汁性肝硬変症の治療 用薬剤製造のために使用される。 有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロピリジン、上で引用 された有利なもしくは好ましい化合物の一つまたはそれらの薬学的に許容される 塩および溶媒和物の、移植拒絶または急性もしくは慢 性関節リウマチのような疾患を治療できる医薬製造のための使用に関する。 本発明の目的によれば、「疾患の治療」は、これが可能な場合は、疾患の治療 および予防の両方を意味するものと理解される。したがって、例えば、移植拒絶 が考えられる場合、医薬組成物は予防の目的に使用され得る。 さらなる視点によれば、本発明は、循環および細胞および細胞外のＴＧＦ−β １のレベルを増進するための方法に関する。 もう一つの視点によれば、本発明は、アポトーシスを阻害する方法に関する。 その方法は、式（Ｉ）の化合物、上で引用された有利なもしくは好ましい化合物 の一つ、またはそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つ、有利には ＳＲ57746もしくはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの有効量を 、必要とする哺乳動物に投与することからなる。 好ましい視点によれば、ＳＲ57746およびその薬学的に許容される塩および溶 媒和物は、微粒子の形態で、好ましくは塩酸塩の微粒子の形態で投与される。 式（Ｉ）の化合物、上で引用された有利なもしくは好ましい化合物の一つまた はそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口投与される 。 投与されるべき有効成分の量は、疾患の進行度合ならびに、患者の年齢および 体重に依存する。しかしながら、単位投与量は、通常、0.25〜700ｍｇ、有利に は0.5〜300ｍｇ、好ましくは1〜150ｍｇからなり、例えば、有効成分2〜50ｍｇ の間である。これらの単位投与量は、通常、１日に１回または複数回、好ましく は１日に１〜３回投与され、ヒトにおける全投与量は、１日当たり0.5〜1,400ｍ ｇ、例えば１日当たり１〜900 ｍｇ、有利には１日当たり２〜500ｍｇ、さらに便宜的には、１日当たり2〜200 ｍｇの間で変動し得る。投与される有効成分が例えばＳＲ57746である場合、単 位投与量は、通常、0.5〜10ｍｇ、有利には１〜５、好ましくは１〜３ｍｇ、例 えば、有効成分１−1.5−２−2.5−３ｍｇからなる。これらの単位投与量は、通 常、１日に１回または複数回、好ましくは１日に１〜３回投与され、ヒトにおけ る全投与量は、１日当たり0.5〜50ｍｇ、例えば１日当たり１〜20ｍｇ、有利・ こは１日当たり２〜10ｍｇの間で変動し得る。 上記の投与および量は、塩になっていない形態での式（Ｉ）の化合物または上 で引用された有利なもしくは好ましい化合物の一つについて言及している。 経口投与される本発明の医薬組成物において、有効成分は、上記の疾患の治療 のために、伝統的な医薬担体との混合物で、哺乳動物、動物およびヒトに、単位 投与形態として投与され得る。好適な単位投与形態は、例えば、所望により刻み 目をつけた錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口投与される液剤 または懸濁液剤からなる。 固形の組成物が錠剤の形態に調製されるとき、主な活性成分はゼラチン、澱粉 、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたはそれら の類似物などのような医薬担体と混合される。錠剤は蔗糖または他の適当な物質 でコーティングすることができ、あるいはそれらは活性を維持または遅延させる ように、また所定量の有効成分を連続的に放出するように処理することができる 。 ゼラチンカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られる混合物をソ フトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。 シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を甘味料、好ま しくは無カロリー甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベ ンならびに着香料および適当な着色料と共に含むことができる。 水に分散し得る散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤もしくは湿潤剤、あ るいはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、ならびに甘味剤または矯味剤と の混合物中に含むことができる。 有効成分は、任意に１つまたはそれ以上の担体または添加剤と共に、マイクロ カプセルの形態で製剤化することもできる。 本発明の医薬組成物では、有効成分はシクロデキストリン、それらのエーテル またはそれらのエステル中の包接錯体の形態であることもできる。以下の製造例 および実施例は、本発明をよりよく説明する。 製造例１ ＤＭＥＭ（グルコース4.5ｇ／ｌ、ＮａＨＣＯ₃ 3.7ｇ／ｌを含み、Ｌ−グル タミンまたはＮａ−ピルビン酸塩のいずれをも含まないDulbecco Modified Eagl e Medium）２ｍｌを含む媒体中の、ヒトの大動脈（供給者：CLONETICS）から単 離した平滑筋細胞40,000を、35ｍｍシャーレに入れる。80℃で30分間脱補助され た牛の胎児の20％ｖ／ｖ血清、Ｌ−グルタミン４ｍＭ、ペニシリン50Ｕ／ｍｌお よびストレプトマイシン50μｇ／ｍｌを加える。後述する実施例により、これら を試験に付す前に、細胞を３日間の成長期間この媒体中に放置する。 製造例２ 細胞を含むシャーレを、製造例１に記載されたようにして製造する。製造例１ に記載された媒体を、牛の胎児の血清0.2％のみを含む同じ媒体に代えることに より、アポトーシスを誘発する。潜在性および活性化ＴＧＦ−β１のレベルに対 する本発明の化合物の効果を、細胞外の媒質中で、細胞との接触の２４時間後に 、対照（牛の胎児の血清0.2％および牛の胎児の血清20％）と比較して測定する 。活性化ＴＧＦ−β１は、培養 の上澄み中で直接測定されるが、潜在性ＴＧＦ−β１は活性化の後で測定される 。活性化のために、培養の上澄0.5ｍｌを、１Ｍ ＨＣｌ 0.1ｍｌの存在下、室 温で10分間培養する。この混合物を次いで1.2M ＮａＯＨを含む0.5Ｍのヘペス （Hepes）緩衝液0.1ｍｌで中和する。ＴＧＦ−β１の測定は特定のＥＬＩＳＡ試 験で行われる。 製造例３ 約280ｇの５匹のスプラグ ダウレイ（Sprague Dawley）ラット［イファ ク レド（Iffa Credo）、フランス］を、試験すべき化合物で３日間毎日経口投与し て処理した。最後の強制給餌から24時間後に、ラットを麻酔した。腹部大動脈か らＥＤＴＡ上に血液を採取し、試料を遠心分離し、上澄（血小板中の血漿が多い ）を冷凍する。横隔膜も取り出し、冷ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中で数回すす ぎ、遠心分離する。さらなる超遠心分離により、プラグをＰＢＳ中に取り出し、 冷凍する。血漿および基質横隔膜中の潜在性および活性化ＴＧＦ−β１の測定は 、製造例２に記載の技術を用いてなされる。循環、潜在性ＴＧＦ−β１レベルに おける増進を、対照ラットと比較して、本発明の化合物で処理したラットにおい て記録する。本発明の化合物で処理したラットの横隔膜における活性ＴＧＦ−β １レベルの増進も記録する。 製造例４ 細胞を含むシャーレを製造例１のとおりに製造する。アポトーシスは３つの異 なる方法により誘発される： ａ)製造例１の媒体を牛の胎児の血清0.2％のみを含む同じ媒体に代えることによ る； ｂ）ＮＧＦ（0.01ｎｇ／ｍｌ〜100ｎｇ／ｍｌ）の増加する投与量を製造例１に 記載の媒体に加えることによる； ｃ）ビンクリスチン（0.1ｐｇ／ｍｌ〜10ｎｇ／ｍｌ）の増加する投与 量を製造例１に記載の媒体に加えることによる。 洗浄および細胞溶解後の、細胞質ヒストンを伴ったモノ−およびオリゴ−ヌク レオソームのELISA測定試験により、生成物（最大アポトーシスレベル）の非存 在下、または牛の胎児の血清20％（最小アポトーシスレベル）の存在下で得られ たアポトーシスと比較して、細胞と接触させてから２４時間後に、アポトーシス に対する本発明の化合物の効果を測定する。 実施例１ １−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 １ａ／１−（α，α−ジフェニルアセチル）−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩化メチレン50ｍｌ中のα，α−ジフェニルアセチルクロライド８ｇを、４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ８ｇ（0.035モル）、塩化メチレン50ｍｌおよびトリエチルアミン4.96ｍｌの混 合物に0／＋5℃の温度で滴下する。室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し 、残渣をエチルエーテル中に採取し、0.2Ｍ塩酸水溶液、水、炭酸ナトリウム水 溶液、次いで水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留 去して、標題の化合物5ｇを得る。 １ｂ／１−（2，2−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 エチルエーテル50ｍｌ中の前工程で得られた生成物5ｇ（0.012モル）の溶液を 、エチルエーテル10ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム0.7ｇの混合物に、25 ℃で滴下する。室温で１時間攪拌し、水5ｍｌを滴下す る。２相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する 。このようにして、１−（2，2−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩はエ チルエーテル中の塩酸飽和溶液を用いて製造される。酢酸エチル150ｍｌから結 晶化する。融点（塩酸塩）207−210℃。 実施例２ １−［２，２−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそのシ ュウ酸塩 2ａ／α，α−（4，4'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒド 油中の80％水素化ナトリウム0.75ｇ（0.025モル）を、無水テトラヒドロフラ ン10ｍｌ中のトリメチルスルホキソニウムヨーダイド5.5ｇ（0.025モル）の混合 物に注ぐ。この混合物を55℃で６時間加熱し、無水テトラヒドロフラン10ｍｌ中 の4，4'−ジクロロベンゾフェノン6ｇ（0.025モル）を加える。混合物を55℃で 一夜攪拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をトルエン32ｍｌに溶解し、ＢＦ₃−Ｅｔ₂ Ｏ 3ｍｌをこれに加える。混合物を２分間攪拌し、次いで３分間放置する。炭 酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下に留去する。油状物を得、ヘキサン／酢酸エチル9／1混液を用いて溶出 するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物を得る 。 2ｂ／１−［2，2−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその シュウ酸塩 前工程の生成物1.3ｇ（0.0045モル）、４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン1.2ｇ（0.0053モル）、 メタノール21ｍｌ、氷酢酸0.8ｍｌおよび無水酢酸ナトリウム0.5ｇを、0／＋5℃ の温度で混合する。シアノボロハイドライドナトリウム０．７６ｇ（0.0121モル ）をこの混合物に同温度で加え、低温で1.5時間攪拌し、次いで室温で一夜攪拌 する。濃塩酸５ｍｌを滴下し、10分間攪拌し、メタノールを留去し、残渣を酢酸 エチル／NH₄OH希水溶液の混液中で採取する。２相を分離し、有機相を硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物を、ヘキサン／酢酸 エチル9／１混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す る。標題の化合物を塩基として得る。シュウ酸塩はイソプロパノール中のシュウ 酸を用いて製造される。融点（シュウ酸塩）187−189℃。 実施例３ １−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］− ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジンおよびそのシュウ酸塩 3ａ／α，α−（3，3'−ビストリフルオロメチルジフェニル）アセトアルデヒ ド ３，３'−ビストリフルオロメチルベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ ａ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。 3ｂ／１−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル ］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジンおよびそのシュウ酸塩 α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前 工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物 を得る。融点（シュウ酸塩）194−196℃。 実施例４ １−［２，２−（4，4'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその 塩酸塩 4ａ／α，α−（4，4'−ジメトキシジフェニル）アセトアルデヒド 4，4'−ジメトキシベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ａ／に記載の手 順に従って標題の化合物を得る。 4ｂ／１−［２，２−（4，4'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび その塩酸塩 α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前 工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物 を得る。融点（塩酸塩）214−216℃。 実施例５ １−［２−（4−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそ の塩酸塩 5ａ／α−4−フルオロフェニル−α−フェニルアセトアルデヒド 4−フルオロベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ａ／に記載の手順に従 って表標題の化合物を得る。 5ｂ／１−［２，２−（4−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン およびその塩酸塩 α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前 工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物 を得る。融点（塩酸塩）206−208℃。 実施例６ １−（3，3−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、市販の3，3−ジフェニルプロピオン酸（ アルドリッチ、参照D21，165−6）を用いる以外は、実施例１ｂ／に記載の手順 に従って標題の化合物を得る。融点（塩酸塩）１７６−１７８℃。 実施例７ １−［２，２−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（6−クロロピ リド−2−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジンの代わりに、4−（6−クロロピリド−2−イル）−１，２，３，６−テト ラヒドロピリジンを用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化 合物を得る。融点（塩酸塩）230−232℃。 実施例８ １−［２−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 8ａ／１−ブロモ−2−（3，4−ジエチルフェニル）エタン 3，4−ジエチルベンゼン4.4ｇ（0.033モル）、塩化メチレン50ｍｌ、ブロモア セチルブロマイド8.8ｇ（0.044モル）の混合物を0−5℃に冷却し、これに三塩化 アルミニウム5.0ｇ（0.037モル）を加える。この混合物を0−5℃で１時間攪拌し 、次いで室温で一夜放置する。これを水／氷混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出 し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状 物2.9ｇ（0.011モル）を、トリフルオロ酢酸6ｍｌ（0.079モル）およびトリエチ ルシラン6.7ｍｌ （0.057モル）と混合し、この混合物を80℃で４時間加熱する。次いで、炭酸水 素ナトリウム飽和水溶液をｐＨが塩基性になるまで加え、エチルエーテルで抽出 し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた粗油 を、シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 する。標題の化合物を得る。 8ｂ／1−［2−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン2.6ｇ（0.001モル）、ブタノール60ｍｌ、粉砕した無水炭酸カリウム4.1ｇ （0.025モル）および前工程の生成物2.6ｇ（0.00113モル）の混合物を５時間還 流する。溶媒を減圧下に留去し、それを酢酸エチル中に採取し、水洗し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。イソプロパノール中の塩酸飽和溶 液で処理することにより、上で得られた油状物の塩酸塩を製造する。標題の化合 物１.６ｇを得る。融点220−222℃。 実施例９ １−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１− ［２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそれらのシュ ウ酸塩 9ａ／1−メチル−2−ペンチルベンゼン フタルアルデヒド4.7ｇ（0.035モル）を、ＴＨＦ中のｎ−ブチルマグネシウム クロライド２Ｍ溶液50ｍｌ（0.1モル）に窒素雰囲気下で滴下する。この混合物 は40−45℃まで自然に昇温する。これを室温で１時間 攪拌し、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽 出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油 状物を、シクロヘキサン／酢酸エチル7／3混液で溶出するシリカゲルカラムクロ マトグラフィーにより精製する。最も高いＲｆを有する生成物を単離する。油状 物2.0ｇを得る。粗反応混合物をエタノール25ｍｌに溶解し、これに濃硫酸1ｍｌ および10％Ｐｄ／Ｃ 0.15ｇを加える。室温で７時間水素化する。触媒を濾去し 、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル中に採取する。この混合物を炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。標題の化合物 1.35gを得る。 9ｂ／1−ブロモ−２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エタンおよび１ −ブロモ−２−（4−メチル−３−ペンチルフェニル）エタン 前工程の生成物1.17ｇ（0.0054モル）およびブロモアセチルブロマイド0.62ｍ ｌ（0.0072モル）の混合物を0−5℃に冷却し、これに三塩化アルミニウム0.81ｇ （0.006モル）を加える。0−5℃で1時間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌する。 この混合物を氷の中に注ぎ、２相を分離し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減 圧下に留去する。残渣をトリフルオロ酢酸2.9ｍｌに溶解し、これにトリエチル シラン3.1ｍｌ（0.0267モル）を加え、混合物を80℃で５時間加熱する。これを 炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナ トリウムで乾燥する。標題化合物の混合物を得る。 9ｃ／1−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび 1−［２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそれらの シュウ酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン0.7ｇ（0.0031モル）、ブタノール16ｍｌ、粉砕した無水炭酸カリウム0.9 ｇ（0.0065モル）および前工程で得られた生成物（理論量0.0054モル）の混合物 を６時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。このようにして得られ た油状物を、シクロヘキサン／酢酸エチル7／3混液で溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製する。近似するＲｆを有する２つの生成物を単離 する。最も高いＲｆを有する生成物は、1−［２−（3−メチル−４−ペンチルフ ェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジンに相当する。そのシュウ酸塩をアセトン中で製造する。 生成物0.12ｇを得る。融点140−143℃。最も低いＲｆを有する生成物は、1−［ ２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン異性体に相当する。そ のシュウ酸塩をアセトン中で製造する。生成物の結晶化をアセトンで行う。生成 物0.08ｇを得る。融点167−169℃。 実施例１０ １−［２−（3，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（6−クロロピリド− ２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 10ａ／（1−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−4−イル）トリ ブチルスタンナン 無水ジメトキシエタン140ｍｌ中の1−ベンジル−4−ピペリドン15.85ｇ（0.08 37モル）、および無水ジメトキシエタン140ｍｌ中のトリシリドラジン（trisili drazine）25ｇ（0.0837モル）の混合物を、室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧 下に留去する。残渣を無水ヘキサン420 ｍｌ中に採取し、これに無水テトラメチルエチレンジアミン420ｍｌを加える。 この混合物を−78℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム256ｍｌ（0.25モル） （1.6Ｍヘキサン溶液）を滴下する。約30分後、温度が０℃まで上がり、15分間 攪拌する。次いで、トリブチルスタニルクロライド45ｍｌ（0．167モル）を反応 混合物に加える。１時間後、水／水の混合物を十分に注意しながら加える。混合 物をエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下に留去する。得られた粗生成物70ｇを、シクロヘキサン／酢酸エチル95 ／5混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題 の化合物を油として得る。 10ｂ／１−ベンジル−4−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン 前工程の化合物18.5ｇ（0.04モル）を、無水ジメチルホルムアミド200ｍｌに 窒素雰囲気下で溶解する。2，6−ジクロロピリジン11.8ｇ（0.08モル）、Pd(II ）（Ph₃P）₂Cl₂ 0.64ｇ、テトラメチルアンモニウムクロライド4.38ｇ（0.04モ ル）および炭酸カリウム2.76ｇ（0.02モル）を、上記の溶液に加える。混合物を 110℃で６時間加熱し、次いで5％硫酸溶液100ｍｌ中に注ぐ。エチルエーテルで 抽出し、水酸化アンモニウムをｐＨが塩基性になるまで水相に加え、酢酸エチル で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す る。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル1／1混液で溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物を得る。融点100−102℃。 10ｃ／4−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン塩酸塩 ジクロロエタン110ｍｌ中の前工程の化合物7.0ｇ（0.024モル）の溶液を、0− 5℃に冷却し、これにクロロギ酸のクロロエチルエステル5.8ｍｌ（0.054モル） を加える。５分間攪拌し、次いで1.5時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残 渣をメタノール100ｍｌ中で採取し、１時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣 をイソプロパノール中で採取し、固体を濾取する。標題の化合物を得、これを90 ％エタノール中で結晶化する。融点305−307℃。 10ｄ／1−［２−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−4−（6−クロロピリ ド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 ４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジンの代わりに、前工程の生成物を用いる以外は、実施例８ｂ／に記載の手順 に従って標題の化合物を得る。融点234−236℃。 実施例11−20 適当なハロゲン化マグネシウムを用いる以外は、実施例９に記載の手順に従っ て以下の化合物を得る。： 1−［２−（3−エチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例11 1−［２−（4−エチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例12 1−［２−（3−エチル−4−プロピルフェニル）エチル］−4−（3−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例13 1−［２−（4−エチル−3−プロピルフェニル）エチル］−4−（3−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例14 1−［２−（3−ブチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例15 1−［２−（4−ブチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例16 1−［２−（３−イソブチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例17 1−［２−（4−イソブチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例18 1−［２−（3−イソブチル−4−エチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例19 1−［２−（4−イソブチル−3−エチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例20 実施例21 1−［２−（6−メチル−3−ビフェニリル）エチル］−4−（3−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルリチウムを用いる以外 は、実施例９に記載の手順に従って標題の化合物を得る。 実施例22 1−［２−（3'−クロロビフェニル−4−イル）−2−オキソエチル］−4−（3 −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸 塩 22ａ／1−ブロモ−２−（3'−クロロビフェニル−４−イル）エタノン 3−クロロビフェニル5ｇ（0.026モル）、塩化メチレン50ｍｌ、ブロモアセチ ルブロマイド6.95ｇ(0.034モル)の混合物を0−5℃に冷却し、これに三塩化アル ミニウム4ｇ（0.030モル）を加える。5℃で１時間攪拌し、次いで室温で４時間 攪拌する。この混合物を氷／水混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を 1N ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣を減圧下に蒸留した。 標題の化合物4.5ｇを得る。融点63−65℃。 22ｂ／1−［2−（3'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］− ４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン塩酸塩 前工程の生成物0.4ｇ（0.013モル）、4−（3−トリフルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン2.95ｇ（0.013モル）、エタノール80 ｍｌおよび粉砕した無水炭酸カリウム2.32ｇ（0.0167モル）の混合物を１時間還 流する。塩を濾去し、溶液にエタノール中の塩酸飽和溶液を加えて酸性化する。 これを約40ｍｌになるまで減圧下に濃縮し、残渣を5℃で一夜放置する。沈殿物 を濾取し、水、次いでイソプロパノールで洗浄する。標題の化合物4.9ｇを得る 。融点217−220℃。 実施例23 1−［2−（2'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（ 3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩 酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに2−クロロビフェニルを用いる以外は、実施例 22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点200−202℃（イソプロパノー ル中で結晶化）。 実施例24 1−［2−（4'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（ 3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩 酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに4−クロロビフェニルを用いる以外は、実施例 22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点210−215℃。 実施例25 1−［2−（4−イソブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに4−イソブチルベンゼンを用いる以外は、実施 例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点224−228℃（イソプロパノ ール中で結晶化）。 実施例26 1−［2−（4−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりにジフェニルエーテルを用いる以外は、実施例2 2に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点205−210℃。 実施例27 1−［2−（4−シクロヘキシルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−ト リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベンゼンを用いる以外は、実 施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点209−213℃（イソプロパ ノール中で結晶化）。 実施例28 1−［2−（4'−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４− （3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに4−フルオロビフェニルを用いる以外は、実施 例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点123−125℃（イソプロパノ ール中で結晶化）。 実施例29 1−［2−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりにビフェニルを用いる以外は、実施例22に記載 の手順に従って標題の化合物を得る。融点145−147℃（塩基）；融点240−243℃ （塩酸塩）。 実施例30 1−［2−（4−ｎ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに4−ｎ−ブチルベンゼンを用いる以外は、実施 例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点218-221℃。 実施例31 1−［2−（4−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3 −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸 塩 3−クロロビフェニルの代わりに4−ｔ−ブチルベンゼンを用いる以外は、実施 例22に記載手順に従って標題の化合物を得る。融点97−99℃(塩基)。 実施例32 1−［2−（3，4−ジエチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリ フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 3−クロロビフェニルの代わりに3,4−ジエチルベンゼンを用いる以外は、実施 例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点232−234℃。 実施例33 1−［２−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−2−オキソエチ ル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン塩酸塩 33ａ／2−（4−ブロモフェニル）−2，2−ジメトキシエタン 4−ブロモアセトフェノン2ｇ（0.01モル）、オルトギ酸トリメチル5.6ｍｌ、 メタノール5.6ｍｌおよびアンバーライト（登録商標）ＩＲ120 0.67ｇの混合物 を３時間還流する。冷却後、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発する。 標題化合物2.4ｇを油として得る。 33ｂ／2，2−ジメトキシ−2−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル ）エタン 水19ｍｌ中の前工程の生成物4.9ｇ（14ミリモル）、2−トリフルオロメチルベ ンゼンホウ酸2.45ｇ（16ミリモル）、酢酸パラジウム63ｍｇ（0.28ミリモル）、 炭酸カリウム4.84ｇ（35ミリモル）およびテトラブ チルアンモニウムブロマイド4.5ｇ（14ミリモル）の混合物を70℃で１時間攪拌 する。これを放冷し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。標題の化合物を油として得る。 33ｃ／4−（2−トリフルオロフェニル）アセトフェノン トリフルオロ酢酸4ｍｌおよび水4ｍｌの溶液を、塩化メチレン4ｍｌ中の前工 程の生成物4.6ｇ（0.0105モル）の溶液に0℃で加える。この混合物を室温で２時 間攪拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、溶 媒を減圧下に留去する。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル9／1混液で溶 出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物1.97 ｇを得る。 33ｄ／α−ブロモ−４−（2−トリフルオロメチルフェニル）アセトフェノン 臭素0.38ｍｌ（7.5ミリモル）を、メタノール5.4ｍｌ中の前工程の生成物1.97 ｇ（7.5ミリモル）の溶液に0℃で滴下する。室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発し 、残渣を水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。標題化合物を油として得る。 33ｅ／1−［2−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−2−オキソ エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン塩酸塩 4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン0.74ｇ（0.0028モル）、エタノール14ｍｌおよび粉砕した無水炭酸カリウム 1.27ｇ（0.0092モル）の混合物を１時間還流する。これにエタノール3ｍｌ中の 前工程の油状物1.2ｇ（0.0035モル）の溶液を加え、この混合物を30分間還流す る。塩を濾去し、溶液を1Ｍ塩酸水溶 液を加えて酸性化する。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルムで抽出し、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。塩基を濃アンモ ニア水溶液で遊離にし、酢酸エチルで抽出し、生成物をシクロヘキサン／酢酸エ チル8／2混液で溶出するシリカゲルカラムロマトグラフィーにより精製する。標 題の化合物を得る。イソプロパノール中の塩酸飽和溶液で塩酸塩を製造する。融 点195−197℃。 実施例34 1−［2−（3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−２−オキソエチ ル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン塩酸塩 工程３３ｂ／における2−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸の代わりに、3− トリフルオロメチルベンゼンホウ酸を用いる以外は、実施例33に記載の手順に従 って標題の化合物を得る。融点232−234℃。 実施例35 1−［2−（4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−２−オキソエチ ル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン塩酸塩 工程３３ｂ／における2−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸の代わりに、4− トリフルオロメチルベンゼンホウ酸を用いる以外は、実施例33に記載の手順に従 って標題の化合物を得る。融点245−247℃。 実施例36 2−（2−ブロモエチル）ナフタレン12.5ｇ、4−（3−トリフルオロメチルフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩14ｇ、水酸化ナトリウム 4.34ｇ、水１３５ｍｌおよび95％のエタノール95ｍｌの混合物を５時間加熱還流 し、反応混合物を次いで室温で一夜放冷する。この混合物を25℃以下に冷却し、 次いで濾過し、このようにして単離し た生成物を、水洗し、次いで真空下、50℃で乾燥する。1−［2−（2−ナフチル ）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン塩基を、出発物質4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩から計算して収率９０％で得る。 実施例37 粗1−［2−（2−ナフチル）エチル]−4−（3−トリフルオロ−メチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩19.5ｇ、無水エタノール95ｍ ｌおよび37％塩酸4.65ｍｌの混合物を、完全に溶解するまで攪拌しながら加熱還 流し、次いで攪拌しながら放冷する。最初の結晶が（約６３℃で）生成し始めた とき、攪拌を止め、反応混合物を0−5℃で一夜保つ。濾過後、生成物を無水エタ ノール30ｍｌで２回膨潤させ、次いで真空下に４０℃で一夜乾燥する。 このような条件で、1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォーム Ｉ 12.8ｇを得た。この製造法で得られたフォームＩは示差走査型熱量分析で、 ・148−149℃の固体−固体遷移温度 ・26.4Ｊ／ｇの遷移エンタルピー を示す。 実施例38 直径8ｃｍの回転翼を備えたメトラ−ＲＣ１熱量反応器中で、粗1−[2−（2− ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン塩酸塩70ｇおよび無水エタノール１lの混合物を、物質 が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、攪拌速度500ｒ.ｐ.ｍ.で、１ 時間に80℃の割合で、10℃に冷却する。こ のようにして得られた沈殿物を濾取し、真空下に45℃で一夜乾燥する。 このような条件で、1−［2−（2−ナフチル）エチル］−４−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォーム IIを得る。 この製造法で得られたフォームIIは、示差走査型熱量分析で、 ・153−155℃の固体−固体遷移温度 ・24.1Ｊ／ｇの遷移エンタルピー を示す。 実施例39 1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩2ｇおよびジメチルスルホキサ イド50ｍｌの混合物を、完全に溶解するまで還流し、これを一夜放冷し、次いで 結晶性の生成物を回収し、真空下に45℃で一夜乾燥する。 このような条件で、1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォーム IIIを得る。 この製造法で得られたフォームIIIは、示差走査型熱量分析で、 ・141−142℃の固体−固体遷移温度 ・17.6Ｊ／ｇの遷移エンタルピー を示す。 実施例40 エタノール／水90／10混液11中の1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3 −トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸 塩100ｇ混合物を、物質が完全に溶解するまで攪拌しながら還流する。このよう にして得られた溶液を、400ｒ.ｐ.ｍ.の回転翼 で攪拌しながら、10℃／時間の冷却速度で還流温度から５℃まで冷却する。この ようにして得られた結晶性の生成物を濾取し、真空下に45℃で一夜乾燥する。 このような条件で、1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を、65.7／ 34.3の割合にあるフォームＩ／フォームIIIの混合物として得る。 この製造法で得られたフォームＩ／IIIは、示差走査型熱量分析で、フォーム ＩおよびIIIに相当する２つの特徴的なピークのみを示すサーモグラムを示す。 実施例41 エタノール300ｍｌ中の1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩3ｇの溶 液を、並行流出パイプによる噴霧原理に従った「ビューチ（Ｂｕｃｈｉ）小型噴 霧乾燥機」で、ポンプの流速、吸気、加熱および流れの速さを、入口温度172℃ 、出口温度107℃および減圧40ｍｂａｒとなるように調節して噴霧した。これら の条件で、最高145℃で幅広いＤＳＣ単一ピークの生成物を得る。得られた粒子 は球状であり、非常に均質な集団は、平均サイズで5μｍを超えない。 実施例42 実施例40に記載された1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォー ムＩ／III 24ｋｇを、アルパイン200ＡＳマイクロナイザーの微粉化チャンバー （直径200ｍｍ）中に、25ｋｇ／時間の速さで、作動圧力6.5ｂａｒで導入し、こ のようにして微粉化された生成物をフィルター篩中に回収する。このようにして 得られた微粉化生成物は、全て の粒子が20μｍより小さいサイズを有し、粒子の85％が10μｍより小さいサイズ を有するという粒子分布を有する。 このようにして得られた微粉化生成物の示差走査型熱量分析は、遷移温度が微 粉化により影響を受けていないことを示す。この遷移は、固体−固体タイプのも のである。化合物は溶融前に分解し、250℃で溶け始める。 実施例43 活性成分として、上記の実施例42による、1−［2−（2−ナフチル）エチル］ −4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン塩酸塩フォームＩ／III（微粉化されている）を含む医薬組成物： 有効成分 2.192mg コーンスターチ 141.208mg 微結晶セルロース 26.000mg 無水コロイダルシリカ 0.200mg ステアリン酸マグネシウム 0.400mg 有効成分を0.2ｍｍを通してふるいにかけ、次いで添加剤と予め混合する。こ の混合物を0.315ｍｍを通してふるいにかけ、再び混合し、次いで0.315ｍｍを通 して再びふるいにかける。最後の混合の後、この組成物を、1−［2−（2−ナフ チル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン塩基2ｍｇに相当する量の、１−［2−（2−ナフチル）エチ ル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン塩酸塩−フォームＩ／IIIを含む組成物170ｍｇの割合で、３号ゼラチ ンカプセル中に入れる。 実施例44 細胞を含むシャーレを、製造例１のとおりに製造する。ＴＧＦ−β１ のレベルを製造例２に記載されたようにして測定する。製造例２に記載された方 法により、対照（牛の胎児の血清0.2％および牛の胎児の血清20％）と比較して 、活性化ＴＧＦ−β１のレベルを、細胞外媒質中、ＳＲ57746Ａの存在下で、細 胞と接触してから１、３、14、24および48時間ならびに７日後に測定する。ＳＲ 57746は、細胞外媒質中で、細胞との接触の14時間後に、活性化ＴＧＦ−β１の レベルにおける顕著な増進を誘発する。 実施例45 細胞を含むシャーレを製造例１のとおりに製造し、アポトーシスが方法ａ）に 従った製造例４のようにして誘発される。ＳＲ57746および化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、 Ｄ、ＥおよびＦの抗−アポトーシス効果を、製造例４に記載された方法により、 対照（牛の胎児の血清0.2％および牛の胎児の血清20％）と比較して、細胞と接 触後、１、３、14、24、48時間および７日後に測定する。 試験された化合物は、細胞との接触の24時間後に、そして少なくとも７日間、 血清の奪取により誘発されるアポトーシスを顕著に抑制する。 実施例46 細胞を含むシャーレを、製造例１のとおりに製造する。アポトーシスが製造例 ４の方法ｂ）に従って誘発する。アポトーシスのレベルを、製造例４に記載され た方法により、細胞との接触から24時間後に測定する；製造例４と同じ対照を用 いる。ＳＲ57746および化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは、ＮＧＦのアポト ーシス効果を顕著に阻害する。 実施例47 細胞を含むシャーレを、製造例１のとおりに製造する。アポトーシスを製造例 ４の方法ｃ）に従って誘発する。アポトーシスのレベルを、製造例４に記載され た方法により、細胞との接触から24時間後に測定す る；製造例４と同じ対照を用いる。ＳＲ57746および化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ およびＦは、ビンクリスチンのプロ−アポトーシス効果を顕著に阻害する。 実施例48 1−１−［2−（6，7−メチレンジオキシナフト-2-イル）エチル］−4−（3− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 2−（6，7−ジメトキシナフト-2-イル）酢酸1.1ｇ（0.0048モル）、塩化メチ レン20ｍｌ、トリエチルアミン2ｍｌ（0.0144モル）、4−（3−トリフルオロメ チルフェニル）−4−ピペリジノール1.35ｇ（0.0048モル）およびＢＯＰ2.15ｇ （0.0048モル）を室温で攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ溶液で、次いでＮａＨＣＯ₃飽 和溶液で、次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去 する。このようにして得られた油状物1.5ｇをＴＨＦ18ｍｌに溶解する。この混 合物を加熱還流し、これにＴＨＦ12ｍｌ中のジメチルスルフィド／ボランの溶液 0.97ｍｌ（0.0102モル）を滴下する。この混合物を４時間還流し、０℃に冷却し 、メタノール15mlを加える。これを再び還流下で30分加熱し、次いで減圧下に蒸 発する。残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下に蒸発する。得られた油状物を氷酢酸22ｍｌに溶解し、これに濃硫酸1.2ｍｌ を加え、この混合物を60℃で４時間加熱する。これを水／ＮａＯＨ混合物中に注 ぎ、酢酸エチルで抽出する。標題化合物を得るのにＨＣｌで飽和されたイソプロ パノールを用いて、塩酸塩を製造する（融点277−280℃）。 実施例49 49ａ／4−（2−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン塩酸塩 ベンジルピペリドン、2−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼンおよびマ グネシウムを反応させ、次いで水素化して製造された4−（2−トリフルオロメチ ルフェニル）−4−ピペリジノール２ｇ（0.0071モル）、氷酢酸12ｍｌおよび濃 硫酸3ｍｌの混合物を、100℃で２時間加熱する。これを氷／ＮａＯＨ混合物中に 注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発する。塩酸で飽 和されたイソプロパノールを用いて塩酸塩を製造する。融点213−215℃。 49ｂ／1−［2−（ビフェニル−4−イル）エチル］−4−（2−トリフルオロメ チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジンの代わりに前工程の生成物を用い、工程８ａにおける生成物の代わりに1− ブロモ−2−ビフェニリルエタンを用いる以外は、実施例８ｂに記載の手順に従 って標題の化合物を得る。融点273−275℃。 実施例50 1−［2−（4−シクロヘキセニルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 水7ｍｌ中の2−（4−ブロモフェニル）エタノール1ｇ（0.005モル）、1−シク ロヘキセンホウ酸0.7ｇ(0.0055モル)、酢酸パラジウム25ｍｇ、炭酸カリウム1.7 3ｇ（0.0012モル）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド1.61ｇ（0.005モ ル）の混合物を、70℃で３時間攪拌する。これを放冷し、酢酸エチルで抽出する 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発する。粗反応 生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル７／３混液で溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製する。標題化合物を油として得る。塩化メチレン 0.5ｍｌ中の前工程の生成物1.35ｇ（6.67ミリモル）、メシルクロライド0.93ｍ ｌ （6.67モル）の溶液を0.5℃に冷却する。この混合物を0℃で30分間攪拌し、次い で室温で一夜攪拌する。この混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有 機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をイソプロパノール8ｍｌ中に採 取し、これにトリエチルアミン0.46ｍｌ(4.6ミリモル)および4−（3−トリフル オロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン0.45ｇ（1.7ミ リモル）を加える。混合物を４時間還流し、溶媒を留去し、水洗する。これを塩 化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を、シク ロヘキサン／酢酸エチル８／２混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにより精製する。ＨＣｌで飽和されたイソプロパノールを用いて塩酸塩を製 造する。標題の化合物を得る。融点244−245℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/04 37/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/06 405/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 ハーバート，ジーン−マーク フランス、エフ―31170 トルネフェウイ ル、ル デ ル’アマンディア、10 (72)発明者 ラマーチ，イサベル フランス、エフ―31330 ラーラ、“レ クロス”（無番地) (72)発明者 グジィ，ウンベルト イタリア、アイ―20148 ミラン、ヴィア ドン グノッチ、28

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 −R₁はハロゲンまたはＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシ基を表わし； −Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わし； −Ｚ’およびZ”は、それぞれ水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表わすか、 あるいは一方が水素を表わし、他方がヒドロキシ基を表わすか、あるいは２つが 一緒になってオキソ基を表わし； −Ｚは： ◆フェニル基； ◆置換基Ｘでモノ置換されたフェニル基、（ここで、Ｘは ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）カルボキシ アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃− Ｃ₇）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ基； ｂ）（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₃ −Ｃ₇）−シクロアルキルメチル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルアミノおよびシ クロヘキセニル基から選択される基であり、これらの基は、ハロゲン、ヒドロキ シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル 、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノで置換されてい てもよい； ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル フェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェ ニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたはスチリルから選択 される基であり、これらの基はそのフェニル基において、ハロゲン、ＣＦ₃、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしく はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アシルアミノ、カルボキシ、 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキ シ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルによりモノ−またはポ リ−置換されていてもよい）； ◆置換基Ｒ₂（Ｒ₂はハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ₃−Ｃ₆） アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）およ び置換基Ｘ（Ｘは上で定義されたとおりである）によりジ置換されたフェニル基 ； ◆１−ナフチルまたは２−ナフチル基； ◆５、６、７および／または８位において、１つもしくは２つのヒドロキシ基、 １つもしくは２つの（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基または６，７−メチレンジオキシ 基により置換された、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基であるか； −あるいはＺ”が水素であり、そしてＺおよびＺ’がそれぞれ独立して非置換ま たはモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル基を表わす］； の化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の１つの、循環およ び細胞および細胞外のＴＧＦ−β₁のレベルを増進させ得る医薬組成物製造のた めの使用。 ２． 式（Ｉ）の化合物において、ＹがＣＨであり、Ｒ₁がｏ−またはｍ −ＣＦ₃であることを特徴とする請求項１の使用。 ３． Ｚ’およびＺ"が水素であることを特徴とする請求項２の使用。 ４． Ｚ’およびＺ"が一緒になってオキソ基を形成し、Ｚが４−ビフェニルで あることを特徴とする請求項２の使用。 ５． Ｚが2−ナフチル、6，7−ジメトキシ−２−ナフチルまたは6,7−メチレン ジオキシ−2−ナフチル基を表わすことを特徴とする請求項３の使用。 ６． Ｚが置換基Ｘ（Ｘは請求項１で定義されたとおりである）でモノ置換され たフェニル基であることを特徴とする請求項３の使用。 ７． Ｚが基Ｘ’［Ｘ’は非置換または1〜3のハロゲン、1〜3のＣＦ₃、1〜3の （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、1〜3のシアノ、1〜3の アミノ、1〜3のモノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、1〜3の（Ｃ₁ −Ｃ₄）アシルアミノ、1〜3のカルボキシ、1〜3の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、1〜3のアミノカルボニル、1〜3のモノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルアミノカルボニル、1〜3のアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、1〜3のヒドロキシ （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは1〜3のハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基で置換されたフ ェニル］でモノ置換されたフェニル基；または置換基Ｒ₂（Ｒ₂は請求項１で定義 されたとおりである）および置換基Ｘ'(Ｘ'は上で定義されたとおりである)でジ 置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項３の使用。 ８． Ｚが3−および4−位において、メチル、エチルまたは（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキ ル基でジ置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項３の使用。 ９． Ｚ"が水素であり、ＺおよびＺ’が同一であって、それぞれフェニル基；2 、３または４位において、フッ素もしくは塩素原子で、またはメ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブ チル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチ ルスルホニル、エトキシ、エチルチオ、エチルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコ キシカルボニルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノカルボニル基で置換され たフェニル基；2，4；3，4；3，5または2，6位において、塩素もしくはフッ素原 子で、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基 でジ置換されたフェニル基；あるいは３，４，５；２，４，５または２，４，６ 位において、塩素もしくはフッ素原子で、またはメチル、エチル、トリフルオロ メチル、シアノもしくはメトキシ基でトリ置換されたフェニル基であることを特 徴とする請求項２の使用。 10. 式（Ｉ）の化合物が、1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフ ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩である ことを特徴とする請求項３の使用。 11. 1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が噴霧されまたは微粉化され ていることを特徴とする請求項10の使用。 12. 1−［2−（2−ナフチル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が、約６６／３４の割合にあ る結晶形ＩおよびIIIの微粉化された混合物であることを特徴とする請求項10の 使用。 13. 医薬組成物が、循環および細胞および細胞外のＴＧＦ−β１のレベルを増 進させることにより、治療できる疾患の治療用に指示されていることを特徴とす る請求項１〜12のいずれか一つの使用。 14. 医薬組成物が、異常アポトーシス活性；白内障や緑内障のような眼性疾患 ；骨粗鬆症；骨折；皮膚の損傷；再発狭窄症；平滑筋細胞の不正 な増殖もしくは移動に関連した症状；呼吸器系の炎症；石綿症；珪肺症；狼瘡エ リテマトーサス；グッドパスチャー症候群；肉芽腫症；好酸性肉芽腫症；胃およ び十二指腸潰瘍；食道炎；腸炎；胃炎；敗血症；血液形成および／もしくはリン パ球形成の機能障害；ならびに嚢胞性線維症に関連する病状から選択される疾患 の治療用に指示されていることを特徴とする請求項13の使用。 15. 医薬組成物が、異常アポトーシス活性に関連した病状の治療用に指示さ れていることを特徴とする請求項13の使用。 16. 医薬組成物が、癌およびその転移；ＨＩＶ、ＨＩＴＶ１および２ならびに ＡＴＬのようなその結末のような抗ウイルスによる感染；白血病；脊髄障害およ び関節障害；肺炎（Ｃ、Ａ、Ｂ、Ｆ）；ＡＩＤＳ；免疫不全；細胞老化；組織変 性現象；炎症；細胞増殖；感染症；移植拒絶；急性もしくは慢性関節リウマチ； 潰瘍性大腸炎；血小板減少性紫斑病；自己免疫エリスロン破壊性貧血；若年（タ イプ１）糖尿病（インスリン依存性）；脊髄形成異常症候群；ハンチングトン病 ；プリオン疾患；ＡＲＤＳ；前立腺肥大症；喘息；アテローム性動脈硬化症およ びその血栓塞栓性合併症；腎臓病、糸球体腎炎、慢性膵炎、自己免疫胃炎、原発 性胆汁性肝硬変症から選択される疾患の治療用に指示されていることを特徴とす る請求項15の使用。 17. 医薬組成物が、移植拒絶または急性もしくは慢性関節リウマチの治療用に 指示されていることを特徴とする請求項16の使用。 18. Ｚ'およびＺ”がそれぞれ水素を表わし、Ｚが１−ナフチルまたは２−ナフ チルを表わす化合物以外の式（Ｉ）の化合物の、心筋梗塞症、心筋虚血症、冠状 血管痙攣、アンギナおよび心不全を治療できる医薬製造のための請求項15の使用 。 19. 1−［2−（6,7−メチレンジオキシナフト−2−イル）エチル］−4−（3− トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、1− ［2−（4−シクロヘキセニルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチル フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび1−［2−（ビフェニ ル−4−イル）エチル］−4−（2−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒 和物から選択される化合物。