NO324074B1 - Anvendelse av 4-substituerte tetrahydropyridiner for fremstilling av farmasoytiske preparater som virker pa TGF-<beta>1, samt en forbindelse - Google Patents
Anvendelse av 4-substituerte tetrahydropyridiner for fremstilling av farmasoytiske preparater som virker pa TGF-<beta>1, samt en forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO324074B1 NO324074B1 NO19995821A NO995821A NO324074B1 NO 324074 B1 NO324074 B1 NO 324074B1 NO 19995821 A NO19995821 A NO 19995821A NO 995821 A NO995821 A NO 995821A NO 324074 B1 NO324074 B1 NO 324074B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- ethyl
- group
- trifluoromethylphenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- -1 4-substituted tetrahydropyridines Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 36
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 title 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 title 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XKDINLRSAXQMSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XKDINLRSAXQMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPNOPIRQIVSHKK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(cyclohexen-1-yl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3CCCCC=3)CC=2)=C1 CPNOPIRQIVSHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FMGSTXSBZFEKMC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzo[f][1,3]benzodioxol-6-ylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=C5OCOC5=CC4=CC=3)CC=2)=C1 FMGSTXSBZFEKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 abstract description 9
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LYDPETMRVJXFJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 LYDPETMRVJXFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-4-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methyl-3-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOMKZKJEJBZBJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-phenylbenzene Chemical group ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl XOMKZKJEJBZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIQDCJGLXOVAF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diphenylpropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 FHIQDCJGLXOVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJJMVDRVSGWUNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 XJJMVDRVSGWUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLGWRPLTALOCHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 FLGWRPLTALOCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-tributylstannane Chemical compound C1CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CCN1CC1=CC=CC=C1 POIYIPRZCMRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008083 1,2,3,6-tetrahydropyridines Chemical class 0.000 description 1
- MKWYOCFXHZSUNC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-phenylbenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MKWYOCFXHZSUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBAUUKXZKHZHE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylphenyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC(=O)C=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC=2)=C1 JFBAUUKXZKHZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOQHNNOQJCHQB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylphenyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 HOOQHNNOQJCHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJAGHAXPBYUAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RHJAGHAXPBYUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADDCANEJRSDNL-LJQANCHMSA-N 1-[(2s)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@H](C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VADDCANEJRSDNL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KEGPESRGYSFXFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KEGPESRGYSFXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGWBLWGKZUFSF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGWBLWGKZUFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DRUFLWBKCQQARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMZMWKBMLEFLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-butyl-4-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 COMZMWKBMLEFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 PYPATGSHJOYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHRNZZGZYUDIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-4-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XDHRNZZGZYUDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIXQDVZCGHTHV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-4-propylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 NNIXQDVZCGHTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPDYZAVFUTAAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butyl-3-methylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MJPDYZAVFUTAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGQVTRJXKZLPI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-ethyl-3-propylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 REGQVTRJXKZLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYFRVSKQFUJNY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZOYFRVSKQFUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRYMBIHWHXGDP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JSRYMBIHWHXGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABJKTOPLCMVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-propan-2-ylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 AABJKTOPLCMVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLELFBXBGPMKRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 JLELFBXBGPMKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTLNRAASMIFMW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3,4-bis(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 AKTLNRAASMIFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESQOIJDHCXJLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-ethyl-4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZESQOIJDHCXJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJANJBMUXHFTF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-methyl-4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CC(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 UIJANJBMUXHFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 PXDPEQSARDZRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADDCANEJRSDNL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 VADDCANEJRSDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFSHDHWRRPPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC=2)=C1 WAFSHDHWRRPPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 KRZBYJLACJFLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKWGFMAXPFNLV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-ethyl-3-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 IKKWGFMAXPFNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXLZOYBJVKNAN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-methyl-3-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CC(C)C)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BWXLZOYBJVKNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDHPDJWOQQARE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)(C)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 UDDHPDJWOQQARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNBHJFYGVUOPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(=O)CN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XXNBHJFYGVUOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMWUGCECIYBLX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=C1 UEMWUGCECIYBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzene Chemical compound COC(C)(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYMLCHPHJSAEAG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CC)CCC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BYMLCHPHJSAEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1C NQVHSBDSEAYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-6-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKZYKATAHBWQX-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 OSKZYKATAHBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=N1 XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCBr)C=C1CC GPGLSSKLPVRDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDBNKSDACGOJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[1-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 RLDBNKSDACGOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFJBFMQLLHGBFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C1(O)CCNCC1 RFJBFMQLLHGBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOXOHISLGOAEF-UHFFFAOYSA-N bis[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 POOXOHISLGOAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCCC1 XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound [CH]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]phenyl]phenoxy]pentanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LKGFRTZVCPEBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av farmasøytiske preparater for å øke de sirkulerende, cellukere og ekstracellukere nivåer av TGF-pi.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av visse 1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater, og deres farmasøytiske akseptable salter og solvater for fremstilling av farmasøy-tiske preparater som er i stand til å øke nivåene av TGF-pi (Transforming growth factor-pi), som er anvendbare for behandling av sykdommer valgt fra prionsykdommer, glaukom, osteoporose og benfrakturer. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse.
TGF-pi er et multifunksjonelt og ubikvitært peptid som i sin aktive form utgjøres av to identiske under-enheter som er forbundet med en disulfid-bro. Som illustrert av P. Bedesse og V. Paradis (Journal of Hepatology, 1995, 22, 37-42) har TGF-pi blitt identifisert som en faktor som induserer celle-vekst i transformerte fibroblaster, men mange andre celle-funksjoner har blitt oppdaget etterhvert.
WO-søknad 93/09808 beskriver anvendelse av TGF-pi for behandling av skader på sentralnervesystemet.
WO-søknad 96/34881 og WO-søknad 94/17099 er rettet på nye peptider som har en liknende aktivitet som den til TGF-pi og som kan anvendes for behandling av flere patologier.
TGF-pi er f.eks. implisert i kontroll av cellesyklusen, i angiogenese, i cellulær differensiering, i embryogenese, i reparasjon av vev, så vel som i apoptose.
Blant disse aktivitetene er den anti-apoptiske effekt av TGF-Pl svært viktig pga. dens farmakologiske implikasjoner.
"Apoptose" eller "programmert celledød" indikerer helheten av de fysiologiske prosesser som er forbundet med celledød. I sin terminale fase er apoptose karakterisert ved en aktivering av endonukleasene som spalter dobbelttrådet DNA i de internukleosomale regioner, idet mono- og oligo-nukleosomer som kompleksdanner med histoner således frembringes. En berikelse med hensyn til oligo- og mono-nukleosomer koblet
til histoner iakttas således i cytoplasmaet til de apoptiske celler.
Selv om dette fenomenet er fysiologisk kan det, i motsetning til nekrose, også forårsakes av patologiske stimuleringer. D.A. Carson og J.M. Ribeiro rapporterer (The Lancet 1993, 341, 1251-1254) rollen til apoptose i visse patologier slik som immundepresjon, immundeffekter hos pasienter som lider av AIDS, cellealdring og degenerative sykdommer.
J. Mathieu et al (Ann. pharmaceutiques francaises 1996, 54, 5, 193-2 01) demonstrerte at de patologiske virkninger forår-saket av kjemiske og fysiske midler slik som frie radikaler og ioniserende stråling forårsakes av de pro-apoptotiske virkninger av disse midlene.
Apoptose-regulerende produkter ble beskrevet i WO-patent-søknad 96/21449. Den generelle formel inkluderer både inhi-bitorer og stimulatorer av apoptose, uten at det er gitt midler for å skille dem fra hverandre.
Det er nå blitt funnet at visse tetrahydropyridiner øker sirkulerende og cellulære og ekstracellulære nivåer av TGF-Pl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av en forbindelse med formel (I) :
hvori:
Rx representerer et halogen eller en CF3, ( C^CJ alkyl-
eller (C1-C4) alkoksygruppe,
Y representerer et nitrogenatom eller en CH gruppe,
Z1 og Z" hver representerer hydrogen eller en (C1-C3) -
alkylgruppe, eller en representerer hydrogen og den andre representerer en hydroksylgruppe, eller alternativt
representerer begge, sammen, en oksogruppe,
Z representerer
et fenylradikal,
et fenylradikal monosubstituert med en substituent X,
idet X er
a) en (C^Cg) alkyl-; (C^-Cg) alkoksy-; (C3-C7) karboksy-alkyl; (Cx - C4) alkoksykarbonyl (Cx - C6) alkyl - ; (C3 - C7) -
karboksyalkoksy- eller (C-l-CJ alkoksykarbonyl -
(C^-Cg) alkoksygruppe,
b) en gruppe valgt fra et (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkylpksy,. (C3-C7) cykloalkylmetyl, (C3-C7)-cykloalkylamino og cykloheksenyl, idet gruppen eventuelt er substituert med et halogen, hydroksyl, (ci~c4) alkoksy, karboksyl, [ CX- CA) alkoksykarbonyl, amino eller mono- eller di (C^-C^)alkylamino, c) en gruppe valgt fra et fenyl, fenoksy, fenylamino, N- ICX- C3) alkylf enylamino, f enylmetyl, f enyletyl,
fenylkarbonyl, fenyltio, fenylsulfonyl, fenylsulfi-nyl eller styryl, idet gruppen eventuelt er mono-eller polysubstituert på fenylgruppen med et
halogen, CF3, iC^ C^) alkyl, . { C^ C^) alkoksy, cyano, amino, mono- ellér di (C^-C^) alkylamino, (C^-C^) -
acylamino, karboksyl, (C-l-CJ alkoksykarbonyl,
aminbkarbonyl, mono- eller di- { C^ C^) alkylamino - karbonyl, amino ( C^ C^) alkyl, hydroksy { C^ C^) alkyl eller halo (C^-C^) alkyl,
et fenylradikal disubstituert med en substituent R2,
idet R2 er et halogen eller en hydroksyl-, metyl-, etyl-, (C3-C6) alkyl-, (C^-C^) alkoksy- eller trifluormetylgruppe og med en substituent X, idet X er som definert ovenfor,
et 1-naftyl- eller 2-naftylradikal,
et 1-naftyl- eller 2-naftylradikal substituert i posisjoner 5, 6, 7 og/eller 8 med en eller to hydroksylgrupper, en eller to (C1-C4)alkoksygrupper eller en 6,7-metylendioksygruppe,
eller alternativt Z" er hydrogen og Z og Z" hver uavhengig representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenylgruppe,
eller ett av de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, for fremstilling av farmasøytiske preparater som er i stand til å øke de cellulære og ekstracellulære sirkulerende nivåer av TGF-p1# som er anvendbare for behandling av sykdommer valgt fra prionsykdommer, glaukom, osteoporose og benfrakturer.
I samsvar med et fordelaktig aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) hvor Y er CH og Rx er o- eller m-CF3.
I samsvar med et foretrukket aspekt er Y CH, Rx er o- eller m-CF3 og Z' og Z" er hydrogen.
I samsvar med et annet foretrukket aspekt er Y CH, Rx er o-eller m-CF3, Z<1> og Z" representerer en oksogruppe og Z er 4-bifenyl.
I samsvar med et ytterligere fordelaktig aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) hvori Y
er CH, Rx er o- eller ra-CF3, Z<1> og Z" er hydrogen og Z representerer et fenylradikal monosubstituert med en substituent X, idet X er a), b), c) eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og solvater.
I samsvar med et annet foretrukket aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) hvor Y er CH,
R-l er o- eller m-CF3, Z<1> og Z" er hydrogen og Z representerer enten et fenylradikal monosubstituert med en gruppe X<1>, idet X<1> er et fenyl som er ikke-substituert eller substituert med 1 til 3 halogener, 1 til. 3 CF3, 1 til 3 (C1-C4) alkyl, 1 til 3 (C1-C4)alkoksy, 1 til 3 cyano, 1 til 3 amino, 1 til 3 mono-eller di-(C1-C4) alkylamino, 1 til 3 (C1-C4) acylamino, 1 til 3 karboksy, 1 til 3 (Cx-C4) alkoksykarbonyl, 1 til 3 aminokarbonyl, 1 til 3 mono- eller di- (C1-C4) alkylaminokarbonyl, 1 til 3 amino ( Cx-C4) alkyl, 1 til 3 hydroksy (C1-C4) alkyl eller 1 til 3 halo (C-l-C^) alkyl grupper; eller et fenylradikal disubstituert med en substituent R2, idet R2 er et halogen eller en hydroksy, metyl, etyl, (C3-C6) alkyl, [ C^ C^) alkoksy eller trifluormetylgruppe og med en substituent X', idet X<1> er som definert ovenfor, eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og solvater.
I samsvar med et annet foretrukket aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) hvor Y er CH, Rx er o- eller m-CF3, Z<1> og Z" er hydrogen og Z er en fenylgruppe substituert i stillinger 3 og 4 med en ( C-^- Cg) alkyl-gruppe, eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og solvater.
I samsvar med et annet foretrukket aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsen med formel (I) hvor Y er CH, Rx er o- eller jn-CF3, Z" er hydrogen og Z og Z<1> som er identiske representerer hver en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert i stilling 2, 3 eller 4 med et fluoratom eller kloratom eller med en metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, trifluormetyl, cyano, metoksy, metyltio, metylsulfonyl, etoksy, etyltio, etylsulfonyl, { Q- y-C3)alkoksykarbonyl eller di (C1-C3)alkylaminokarbonylgruppe; en fenylgruppe disubstituert i stillinger 2,4, 3,4, 3,5 eller 2,6 med et kloratom eller et fluoratom, eller med en metyl, etyl, trifluormetyl, cyano eller metoksygruppe; eller en fenylgruppe trisubstituert i stillinger 3,4,5, 2,4/5 eller 2,4,6 med et kloratom eller fluoratom, eller med en metyl, etyl, trifluormetyl, cyano eller metoksygruppe, eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og solvater.
I samsvar med et særlig foretrukket aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelse med formel (I) hvori Y er CH, Rx er m-trifluormetyl, Z<1> og Z" er hydrogen og Z representerer en naftyl, 6,7-dimetoksy-2-naftyl eller 6,7-metylen-dioksy-2-naftylgruppe, eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og solvater.
En spesielt fordelaktig forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan velges blant: 1- (2-naft-2-yletyl) -4- (3-tri-f luormetyl f enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(6,7-dimetoksynaft-2-yl)etyl)-4-(3-trifluormetyl-f enyl)-1,2,3,6-1 et rahydropyridin,
1-[2-(6,7-metylendioksynaft-2-yl)etyl)-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin,
1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1- [ (2R) -2- (4-isobutylfenyl)propyl] - A- (3-trif luormetylf enyl) -1,2,3,. 6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1 t2, 3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-tertbutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-isopropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3<1->klor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(2'-klor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4'-klor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4V-fluor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3•-trifluormetyl-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl f enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-bifenylyl)-2-etyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ,
1-[2-(4-bifenylyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-fenoksyfenyi)-2-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-benzylfenyl)-2-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-n-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-bifenylyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-n-butoksyfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6 r- tet rahydropyr idin,
1-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3,4-dietylfenyljetyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1- (2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-. [2,2- (4,4 1 -diklordif enyl) etyl] -4- (3-trif luormetylf enyl) -
1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2,2-(3,3<1->bistrifluormetyldifenyl)etyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2,2-(4,4'-dimetoksydifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyletyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-(3,3-difenylpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(3'-klorbifenyl-4-yl)-2-okspetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(2<1->klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4•-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-ispbutylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-benzylfenyl)-2-oksoetyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-cykloheksylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-n-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifiuormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-t-butylfenyl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4<1->trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2,3'-diklor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3-klor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3<1>,5'-diklor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(21,4•-diklor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(2-klor-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3<1->klor-4-bifenylyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(2-fluor-4-bifenylyl)propyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-metoksy-3-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4'-metoksy-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4<1->hydroksy-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(4'-etoksykarbonylbutoksy-4-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3-bifenylyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3'-klor-41-fluor-4-bifenylyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(2'-trifluormetyl-4-bifenylyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl f enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin,
1-[2-(4-cykloheksenylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(3,4-dipropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-cykloheksylfenyl)etyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2<1->trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-tS-trif luormetylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(3 »-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater.
1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, kjent ved sin laboratoriekode SR 57746 og dets farmasøytisk akseptable salter og solvater, og særlig dets hydroklorid (SR 57746A), er særlig foretrukne forbindelser for anvendelsen i samsvar, med den foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser med formel (I) er. nye produkter.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også en forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra l-[2-(6,7-metylendioksynaft-2-yl) etyl] -4- (3-trif luormetylf enyl) - 1,2,3, 6-tetrahydropyridin, 1-[2-(4-cykloheksenylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tétra-hydropyridin, og de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Saltene med farmasøytisk akseptable baser er f.eks. slike med alkalimetaller eller jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium, og slike med organiske baser slik som aminer, basiske aminosyrer (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-metylglutamin etc.
Saltene med farmasøytisk akseptable syrer er f.eks. slike med mineralsyrer slik som hydroklorid, hydrobromid, borat, fosfat, sulfat, hydrogensulfat, hydrogenfosfat, og slike med organiske syrer slik som citrat, benzoat, askorbat, metylsul-fat, naftalen-2-sulfonat, pikrat, fumarat, maleat, malonat, oksalat, succinat, acetat, tartrat, mesylat, tosylat, isetio-nat, o-ketoglutarat, o-glycerofosfat, glukose-l-fosfat, etc.
Forbindelsene med formel (I) hvori Z' og Z" er hydrogen eller, en (C-L-C^alkylgruppe fremstilles som beskrevet i WO 97/01526.
Forbindelsene med formel (I) hvori en av Z<1> og Z" er hydrogen og den andre er hydroksyl, så vel som forbindelsene hvor Z<1>
og Z" sammen representerer en oksogruppe, kan.fremstilles som beskrevet i WO 93/11107.
Forbindelsene med formel (I) hvori Z" er hydrogen og Z' og Z hver uavhengig representerer en ikke-substituert mono-, di-eller tri-substituert fenylgruppe fremstilles i samsvar med den følgende metode:
(a) et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II)
hvori Y og Rx er som definert ovenfor for å reagere med en syre med formel (III) hvori Z og Z' er som definert ovenfor;., eller med et av dens funksjonelle derivater, (b) karbonyl-mellomproduktet med formel (IV)
reduseres, og
(c) den således oppnådde forbindelse med^formel (I) isoleres og, eventuelt omformes, til en av sine salter eller solvater.
Reaksjonen i henhold til trinn (a) kan hensiktsmessig utføres
i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -10°C
og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Reaksjonen utføres foretrukket ved en lav temperatur.
Det anvendte reaksjonsløsningsmiddel er foretrukket et halo-genert løsningsmiddel slik som metylenklorid, dikloretan, 1,1,1-trikloretan, kloroform og liknende sådanne, eller en alkohol slik som metanol eller etanol, men andre organiske løsningsmidler som er forenlige med de reagenser som benytt-
es, f.eks. dioksan, "tetrahydrofuran eller et hydrokarbon slik som heksan, kan også anvendes.
Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en proton-akseptor, f.eks. et alkalisk karbonat eller et tertiært amin. Den frie syren, eventuelt aktivert (med f.eks. BOP), anhyd-ridet, et blandet anhydrid, en aktivert ester eller et syre-halogenid, foretrukket kloridet eller bromidet, kan anvendes som et passende funksjonelt derivat av syren med formel (III). Blant de aktiverte estere, er p-nitrofenylesteren særlig foretrukket, men metoksyfenyl, trityl,
benzhydrylestere og liknende sådanne er også egnet.
Reduksjonen i henhold til trinn (b) kan hensiktsmessig utfør-es ved hjelp av passende reduksjonsmidler slik som aluminium-hydrider eller et litium-aluminium-komplekshydrid i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og til-bakeløpstemperaturen tii reaksjonsblandingen i samsvar med vanlige teknikker.
"Inert organisk løsningsmiddel" forstås å bety et løsnings-middel som ikke forstyrrer reaksjonen. Slike løsningsmidler er f.eks. etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.
Den oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres i samsvar med vanlige teknikker og omdannes eventuelt til ett av sine syreaddisjonssalter eller, når en syregruppe er tilstede, muliggjør den amfotære karakter til forbindelsen separasjon av saltene enten med syrer eller med baser.
Utgangsaminene med formel (II) hvori Y er CH er kjente forbindelser eller kan fremstilles i samsvar med prosedyrer som er analoge med slike som benyttes til fremstilling av de kjente forbindelsene.
Utgangsaminene med formel (II) hvori Y er N kan fremstilles ved reaksjon av et passende 2-halopyridin med formel (p)
hvori Rx er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, med et l,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (q)
hvor P° representerer en beskyttelse'sgruppe slik som f .eks. en benzylgruppe, og Z representerer en substituent som muliggjør nukleofil substitusjon av halogenet av pyridinet.
Slike substituenter er f.eks. trialkylstannaner, slik som tributylstannan, eller Grignard-forbindelser.
1,2,3,6-tetrahydropyridinet avbeskyttes deretter ved avspalt-ing av beskyttelsesgruppen under passende betingelser.
Syrene med formel (III) kan fremstilles i samsvar med Wittig-reaksjonen ved reaksjon av et passende benzofenon med formel r)
hvor Z og Z' er som definert ovenfor, med trimetylsulfokson-iumjodid/BF3-Et20 og oksydasjon av mellomprodukt-aldehydet med formel (w) i samsvar med metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1990, 112 (18): 6690-6695, for å oppnå den tilsvarende syren. I samsvar med en annen metode kan forbindelsene med formel (I) hvori Z" er hydrogen også fremstilles ved reaksjon av et aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel (II)
hvor Rx og Y er som definert ovenfor, med et aldehyd med formel (w) ovenfor i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanoborhydrid, i samsvar med kjente teknikker.
Forbindelsene med formel (I), hvori Rx er m-trifluormetyl, Y er CH, Z' og Z" er hydrogen og Z er en naftylgruppe substituert med en eller to alkoksygrupper eller med en metylendioksygruppe, fremstilles som beskrevet i EP 0 458 697.
1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets farmasøytisk akseptable salter og solvater, særlig hydrokloridet, kan fremstilles i samsvar med EP 0 101 381.
En fordelaktig metode tilveiebringer reaksjon av 2-(2-brom-etyDnaf talen og 4-(3-trif luormetylf enyl)-1,2, 3, 6-tetrahydropyridin og isolering foretrukket av 1-(2-naft-2-yletyl) - 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3;6-tetrahydropyridin-hydroklorid (SR 57746A) som deretter krystalliseres i en etanol/vann-blanding ved oppvarming og avkjøling til 5°C med en avkjøl-ingsgradient på 10°C/t og en omrøringshastighet på 400 opm, for således å oppnå en blanding av de to krystallformer i et forhold på omtrent 66/34.
1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrokloridet anvendes foretrukket i en mikro-partikke1form, f.eks. i en hovedsakelig amorf form oppnådd ved forstøvning, eller i en mikrokrystallinsk form oppnådd ved mikronisering.
Virkningen av forbindelsene med formel (I) på økningen av nivåene av TGF-pi ble vurdert ved hjelp av tester på glattmuskelceller, så vel som på blodnivåer og diafragmaer i rotte etter administrering av de representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Både latent TGF-pi og aktivert TGF-pi ble bestemt på glatt-muskelcellene ved inkubering av saltsyre.
I disse testene utviste de representative forbindelser med formel (I) en økning i nivåene av TGF-pi.
Den anti-apoptotiske aktivitet ble målt på de samme cellene vis-a-vis den pro-apoptotiske aktivitet av en deprivasjon i serum eller etter tilsetting av toksiske forbindelser slik som vinkristin eller vekstfaktorer slik som NGP (nerve growth factor) ved hjelp av et spesifikt ELISA (enzyme-linked immunsorbent assay) bestemmelsessett som detekterer tilstede-værelsen av oligonukleosomer hvis tilstedeværelse inne i cellene er en spesifikk markør av programmert celledød (apoptose) i samsvar med metoden beskrevet av Del Bino G. et al
(Experimental Cell Research, 193, 27, 1991 og 195, 485, 1991)
eller Darzynkiewicz A et al (Cytometry, 13, 795, 1992).
I de tre tilfeller inhiberer de representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, spesielt: 1-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse A), 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-oksoetyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin (forbindelse B), 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse C),
1-[2-(6,7-metylendioksynaft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse D), 1-[2-(4-cykloheksenylfenyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin (forbindelse E), 1-[2-(bifenyl-4-yl)étyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse F), og
1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (SR 57746)
og deres farmasøytisk akseptable salter, som en funksjon av tid og dosen, den pro-apoptotiske virkning indusert ved . deprivasjonen i serum eller selv ved tilsetting av NGF eller vinkristin.
I samsvar med et ytterligere' aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse således anvendelse av tetrahydropyridin med formel (I), av de fordelaktige foretrukne forbindelser angitt ovenfor, eller av deres farmasøytiske akseptable salter og solvater, for fremstilling av farmasøytiske preparater som er i stand til å øke de cellulære og ekstracellulære sirkulerende nivåer av TGF-P17 som er anvendbare for behandling av sykdommer valgt fra prionsykdommer, glaukom, osteoporose og benfrakturer.
Slike patologier er f.eks. sykdommene glaukom, osteoporose, benfrakturer.
I samsvar med et særlig fordelaktig aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av tetrahydropyridiner med formel (I), av de fordelaktige eller foretrukne forbindelser angitt ovenfor, eller av deres farmasøytiske akseptable salter og solvater, for fremstilling av medikamenter som er i stand til å inhibere apoptose.
Det er i kraft av denne anti-apoptotiske aktiviteten at forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling av prionsykdommer.
I samsvar med formålet for den foreliggende oppfinnelse forstås "behandling av sykdommer" å bety både behandling og forebygging av sykdommene, når dette er mulig.
I samsvar med et ytterligere aspekt økes sirkulerende og cellulære og ekstracellulære nivåer av TGF-pi.
I samsvar med et annet aspekt inhiberes apoptose, som omfatter administrering til et pattedyr med behov derav av en effektiv dose av en forbindelse med formel (I), av en av de fordelaktige éller foretrukne forbindelser angitt ovenfor, eller ett. av deres farmasøytisk akseptable salter og solvater, fordelaktig SR" 5-7746, "eller" ett "av-dens- farmasøytisk akseptable salter og solvater.
I samsvar med et foretrukket aspekt administreres SR 57746 og dens farmasøytisk akseptable salter og solvater i en mikro-partikkelform, foretrukket i en mikropartikke1form av hydrokloridet.
Forbindelsene med formel (I), en av de fordelaktige eller foretrukne forbindelser angitt ovenfor eller deres farma-søytisk akseptable salter og solvater administreres foretrukket oralt.
Mengden aktivt prinsipp som skal administreres avhenger av utviklingsgraden av sykdommen så vel som alderen og vekten til pasienten. Enhetsdosene omfatter imidlertid generelt fra 0,25 til 700 mg, fordelaktig fra 0,5 til 300-mg, foretrukket fra 1 til 150 mg, for eksempel mellom 2 og 50 mg aktivt prinsipp. Disse enhetsdosene administreres normalt en eller flere ganger pr. dag, foretrukket en til tre ganger pr. dag, idet den totale dose for mennesker er variabel mellom 0,5 og 1.400 mg pr. dag, for eksempel fra 1 til 900 mg pr. dag, fordelaktig fra 2 til 500 mg pr. dag, mer hensiktsmessig fra 2 til 200 mg pr. dag. Når det administrerte aktive prinsipp er for eksempel SR 57746 omfatter enhetsdosen generelt fra 0,5 til 10 mg, fordelaktig fra 1 til 5, foretrukket fra 1 til 3 mg, for eksempel l-l,5-2 -2,5-3 mg aktivt prinsipp. Disse enhetsdosene administreres normalt en eller flere ganger pr. dag, foretrukket en til tre ganger pr. dag, idet den totale dosen hos mennesker er variabel mellom 0,5 og 50 mg pr. dag, for eksempel fra 1 til 20 mg pr. dag, fordelaktig fra 2 til 10 mg pr. dag.
Dosene og mengdene ovenfor refererer til forbindelsene med formel (I) eller til en av de fordelaktige eller foretrukne forbindelser angitt ovenfor, i en ikke-saltdannet form.
I dé farmasøytiske preparater i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse for oral administrering kan det aktive prin-~"lTi^_å^mihiiæref és" som enhets former- for aTdndnistrexing; ir- en-blanding med klassiske farmasøytiske bærere, til pattedyr, til dyr og til mennesker for behandling av de ovennevnte sykdommer. De passende enhetsformer for administrering omfatter for eksempel tabletter, som eventuelt kan deles, gelatinkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspen-sjoner.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter, blandes
den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk vehikkel slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum eller analoger derav. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre egnede materialer eller de kan til og med behandles slik at de har en forlenget eller forsinket aktivi-
tet og at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av det aktive prinsipp.
Et gelatinkapselpreparat oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blandingen i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde
den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, foretruk-
ket et akalorisk søtningsmiddel, metylparaben og propylpara-
ben som antiseptiske midler, så vel som et smaksstoff og et passende fargestoff.
Pulvere eller granuler som kan dispergeres i vann kan inne-
holde den aktive bestanddel i en blanding med dispergerings-midler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, .slik som polyvinylpyrrolidon, så vel som med søtningsmidler eller smakskorrigerende midler.
Det aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikrokaps-
ler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver.
I de farmasøytiske preparater i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse kan det aktive prinsipp også være i form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller
"deres estere. FREMSTILLINGENE^"og EKSEMPL"ENE~nedenfor beskriver oppfinnelsen bedre.
FREMSTILLING 1
40.000 glattmuskelceller isolert fra human aorta (leverandør: CLONETICS) anbringes, i en 35 mm skål, i et medium inneholdende 2 ml DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium inneholdende 4,5 g/l glukose, 3,7 g/l NaHC03 og ikke inneholdende hoe
L-glutamin eller Na-pyruvat). 20% volum/volum føtalt kalve-
serum som var desupplert i 30 minutter ved 80°C, 4 mM
L-glutamin, 50 U/ml penicillin og 50 /ig/ml streptomycin tilsettes . Cellene etterlates i dette mediet i en vekstperiode på 3 døgn før de underkastes tester i samsvar med eksemplene gitt i det etterfølgende.
FREMSTILLING 2
Skåler inneholdende celler prepareres som beskrévet i fremstilling 1. Apoptose induseres ved å erstatte mediet beskrevet i fremstilling 1 med det samme medium inneholdende kun 0,2% føtalt kalveserum. Virkningen av forbindelsene i forbindelse med oppfinnelsen på nivåene av latent og aktivert TGF-pl måles i de ekstracellulære media etter 24 timer kon-
takt med cellene, sammenlignet med kontroller (0,2% føtalt kalveserum og 20% føtalt kalveserum). Det aktiverte TGF-pi bestemmes direkte i supernatantene av kulturen, men det
latente TGF-pi bestemmes etter aktivering. For aktivering inkuberes 0,5 ml av supernatanten av kulturen i nærvær av 0,1 ml 1 M HC1 i 10 minutter ved romtemperatur. Blandingen nøytraliseres deretter med 0,1 ml 0,5 M Hepes-buffer som inneholder 1,2 M MaOH. Bestemmelser av TGF-pi utføres med hjelp av en spesifikk ELISA test.
FREMSTILLING 3
5 Sprague Dawley rotter (Iffa Credo, Frankrike) på omtrent
2 80 g ble behandlet hver dag i 3 dager med forbindelsen som
skal testes, som ble administrert oralt. 24 timer etter den siste tvangsforingen bedøves rottene. Blod tas fra den abdominale aorta på EDTA, prøvene sentrifugeres og supernatantene (plasma rik med hensyn på blodplater) fryses. Diafragmaer "tås også, renses fTéré"ganger 1 kald PBS""(fosfat-bufret saltoppløsning) og sentrifugeres. Etter en ytter-
ligere ultrasentrifugering tas pluggene opp i PBS og fryses. Bestemmelser av latent og aktivert TGF-pi i plasmaet, og de
knuste diafragmaer utføres ved anvendelse av teknikken beskrevet i FREMSTILLING 2. Økningen i de sirkulerende latente TGF-pi nivåer registreres i rottene behandlet med forbindelsene i forbindelse med oppfinnelsen sammenlignet med
kontroll-rotter. Økningen i de aktiverte TGF-|3l nivåer i diafragmaene til rottene behandlet med forbindelsene i forbindelse med oppfinnelsen registreres også.
FREMSTILLING 4
Skåler inneholdende cellene prepareres som i FREMSTILLING 1. Apoptose induseres ved hjelp av tre forskjellige metoder: a) ved å erstatte mediet i henhold til FREMSTILLING 1 med det samme medium inneholdende kun 0,2% føtalt kalveserum, b) ved å tilsette økende doser av NGF (0,01 ng/ml til 100 ng/ml) til mediet beskrevet i FREMSTILLING 1, c) ved å tilsette økende doser av Vincristin (0,1 pg/ml til 10 ng/ml) til mediet beskrevet i FREMSTILLING 1.
<
Ved hjelp av en ELISA test for bestemmelse av mono- og oligo-nukleosomene forbundet med cytoplasmiske histoner etter vasking og cellulær lyse, måles virkningene av forbindelsene i forbindelse med oppfinnelsen på apoptose etter 24 timer kontakt med cellene sammenlignet med nivåene av apoptose oppnådd i fravær av produkter (maksimalt apoptosenivå) eller i nærvær av 20% føtalt kalveserum (minimalt apoptosenivå).
EKSEMPEL 1
1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)^1.2.3.6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
la/ 1-(a,o-difenylacetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
8 g a,a-difenylacetylklorid i 50 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til eh blanding av 8 g (0,035 mol) 4-(3-trifluor-metylf enyl) -1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin, 50 ml metylenklorid og -4,96 ml trietylamin ved en temperatur på 0/+5?C Omrøring .. utføres i 1 time ved romtemperatur, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i etyleter, vasking ut-føres med en 0,2 M vandig oppløsning av saltsyre, med vann, med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og deretter med vann. Tørking utføres over natriumsulfat, og løsnings-middelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås 5 g av den i overskriften angitte forbindelse..
r
lb/ 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid.
En oppløsning av 5 g (0,012 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn i 50 mi etyleter tilsettes dråpevis til en blanding av 0,7 g litiumaluminiumhydrid i 10 ml etyleter ved 25°C. Omrøring utføres ved romtemperatur i 1 time, og 5 ml vann tilsettes dråpevis. De to fåsene'separeres, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 1-(2,2-difenyletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oppnås således. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av en mettet- oppløsning av saltsyre i etyleter. Krystallisering bevirkes i 150 ml etylacetat. Smp. (hydroklorid) 2 07-210°C.
EKSEMPEL 2
1- T2. 2-( 4. 4'- diklordifenyl) etyn- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin oa dets oksalat
2a/ a,a-(4,4<1->diklordifenyl)acetaldehyd.
0,75 g (0,025 mol) 80% natriumhydrid i olje tilsettes i porsjoner til en blanding av 5,5 g (0,025 mol) trimetylsul-foksoniumjodid i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes ved 55°C i 6 timer og 6 g (0,025 mol) 4,4'-diklor-benzofenon i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dertil. Blandingen får-omrøres ved 55°C i en natt, helles i vann, ekstraheres med etyleter, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten oppløses i 32 ml toluen og 3 ml BF3-Et20 tilsettes dertil. Blandingen omrøres i 2 minutter og får deretter stå i 3 minutter. Vasking utføres to ganger med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås en olje som renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en heksan/etylacetat-blanding = 9/1. Den i overskriften, angitt forbindelse oppnås.
2b/ 1-[2,2-(4,4'-diklordifenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets oksalat.
1^3 g (0,0045 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn, 1,2 g (0,0053 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 21 ml metanol, 0,8 ml iseddik og 0,5 g vannfritt natriumacetat blandes ved en temperatur på 0/5°C.
0,76 g (0,0121 mol) natriumcyanoborhydrid tilsettes.til blandingen ved den samme temperatur, omrøring utføres i 1,5
timer ved lav temperatur og deretter ved romtemperatur over natten. 5 ml konsentrert saltsyre tilsettes dråpevis, omrøring fortsettes i 10 minutter, metanol avdampes og resten tas opp i en blanding av etylacetat/fortynnet vandig NH4OH oppløsning. De to fasene separeres, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Det oppnås en olje som renses ved silikagel-kolonnekromatogråfi under eluering med en heksan/etylacetat-blanding = 9/1. Den i overskriften angitt forbindelse oppnås som en base. Oksalatet fremstilles med hjelp av oksalsyre i isopropanol. Smp. (oksalat) 187-189°C.
EKSEMPEL 3
1- T2. 2-( 3. 3'- bistrifluormetyldifenyl)etyl 1 -4-(3-trifluormetvl-fen<y>l)-1.2.3.6-tetrah<y>dropyridin oa dets oksalat
3a/ o,o-(3,3<1->bistrifluormetyldifenyl)acetaldehyd.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2a/, men ved anvend-
else av 3,3'-bistrifluormetylbenzofenon, oppnås den i overskriften angitte forbindelse.
3b/ 1-[2,2-(3,3<1->bistrifluormetyldifenyl)etyl]-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets
oksalat.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2b/, men ved anvend-
else av produktet i henhold til det foregående trinn i stedet for a,a-(4,4<1->diklordifenyl)acetaldehyd, oppnås de i overskriften angitte forbindelser. Smp. (oksalat) 194-196°C.
EKSEMPEL 4
1-\ 2 . 2 -( 4. 4'- dimetoksydifenyl) etyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydro pyridin oa dets hydroklorid
4a/ a,a-(4,4'-dimetoksydifenyl)acétaldehyd.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2a/, men ved anvendelse av 4,4'-dimetoksybenzofenon, oppnås den i overskriften angitte forbindelse.
4b/ 1-[2,2-(4,4'-dimetoksydifenyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid. Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2b/, men ved anvendelse av produktet i henhold til det foregående trinn i stedet for a,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd, oppnås de i overskriften angitte forbindelser. Smp. (hydroklorid) 214-216°C.
EKSEMPEL 5
1- T2-( 4- fluorfenyl)- 2- fenyletyll- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6-tetrahydropyridin oa dets hydroklorid
5a/ o-4-fluorfenyl-a-fenylacetaldehyd.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2a/, men ved anvendelse av 4-fluorbenzofenon, oppnås den i overskriften angitte forbindelse.
5b/ 1-[2,2-(4-fluorfenyl)-2-fenyletyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid. Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2b/, men ved anvendelse av produktet i henhold til det foregående trinn i stedet for a,a-(4,4'-diklordifenyl)acetaldehyd, oppnås de i overskriften angitte forbindelser. Smp. (hydroklorid) 206-208°C.
EKSEMPEL 6
1-( 3. 3- difenylpropyl)- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin og dets hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel lb/, men ved anvendelse av kommersiell 3,3-difenylpropionsyre (Aldrich, refer-anse D21,165-6) i stedet for 2,2-difenyleddiksyre, oppnås de i overskriften angitte forbindelser. Smp. (hydroklorid) 176-178°C.
EKSEMPEL 7
1-\ 1 . 2-( 4. 4'- diklordifenyl) etyll - 4-( 6- klorpyrid- 2- yl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin og dets hydroklorid Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2b/, men ved anvendelse av 4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i stedet for 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oppnås de i overskriften angitte forbindelser. Smp.
(hydroklorid) 23 0-232°C.
EKSEMPEL 8
1- T2-( 3. 4- dietylfenyl) etyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin-hydroklorid
8a/ l-brom-2-(3,4-dietylfenyl)etan.
En blanding av 4,4 g (0,033 mol) 3,4-dietylbenzen, 50 ml metylenklorid, 8,8 g (0,044 mol) bromacetylbromid avkjøles til 0-5°C og 5,0 g (0,037 mol) aluminiumtriklorid tilsettes dertil. Blandingen omrøres ved 0-5°C i en time og får deretter stå over natten ved romtemperatur. Den helles i en vann/isblanding, ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. 2,9 g (0,011 mol) av den således oppnådde olje blandes med 6 ml (0,079 mol) trifluoreddiksyre og 6,7 ml (0,057 mol) trietylsilan og blandingen oppvarmes ved 80°C i 4 timer. En mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsettes deretter opp til basisk pH, ekstrahering bevirkes med etyleter, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den således oppnådde råolje renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med cykloheksan. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås.
8b/ 1-[2- (3,4-dietylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid
En blanding av 2,6 g (0,001 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 60 ml butanol, 4,1 g (0,025 mol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat og 2,6 g (0,00113 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn kokes under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, det tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørking utføres over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Hydrokloridet av den således oppnådde olje fremstilles ved behandling méd en mettet opp-løsning av saltsyre i isopropanol.. 1,6 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnås. Smp. 220-222°C.
EKSEMPEL 9
1-\ 2-(3- metyl- 4- pentylfenyl)etyll -4-(3-trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin og 1-T2-(4-metyl-3-pentylfenyl)-etyll- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin oa deres oksalater
9a/ l-metyl-2-pentylbenzen
4,7 g (0,035 mol) ftalsyrealdehyd tilsettes dråpevis til en oppløsning av 50 ml (0,1 mol) av en 2 M n-butylmagnesium-kloridoppløsning i THF under nitrogenatmosfære. Blandingen oppvarmes spontant til 40-45°C. Omrøring utføres ved romtemperatur i 1 time, blandingen helles i en mettet ammonium-1 kloridoppløsning, ekstraheres med etyleter, vaskes med vann, tørking utføres over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den således oppnådde olje renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 7/3. Produktet som har den høyeste Rf isoleres. 2,0 g olje oppnås. Den rå reak-sjonsblahdingen oppløses i 25 ml etanol og 1 ml konsentrert svovelsyre og 0,15 g 10% Pd/C tilsettes dertil. Hydrogen-ering utføres ved romtemperatur i 7 timer. Katalysatoren frafiltreres, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten tas opp i etylacetat. Blandingen vaskes med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørkes og løsnings-middelet avdampes under redusert trykk. 1,35 g av den i overskriften angitt forbindelse oppnås.
9b/ l-brom-2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etan og l-brom-2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etan
En blanding av 1,17 g (0,0054 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn, 0,62 ml (0,0072 mol) bromacetylbromid avkjøles til 0-5°C og 0,81 g (0,006 mol) aluminiumtriklorid tilsettes dertil. Omrøring bevirkes ved 0-5°C i 1 time og deretter 4 timer ved romtemperatur. Blandingen helles i is, de to fasene separeres, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten oppløses i 2,9 ml trifluoreddiksyre og 3,1 ml (.0,0267 mol) trietylsilan tilsettes dertil og blandingen oppvarmes ved 80°C i. 5 timer. Den helles i en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstraheres med etyleter, vaskes med vann og tørkingen bevirkes over natriumsulfat. En blanding av de i overskriften angitte forbindelser oppnås.
9c/ 1-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1/2,3,6-tetrahydropyridin og 1-[2-(4-metyl-3-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og deres oksalater.
En blanding av 0,7 g (0,0031 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 16 ml butanol, 0,9 g (0,0065 mol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat og produktet oppnådd i det foregående trinn (0,0054 mol teoretisk) kokes under til-bakeløp i 6 timer. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørking bevirkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Den således oppnådde olje renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 7/3. To produkter som har lignende Rf'er isoleres. Produktet som har den høyeste Rf tilsvarer 1-[2-(3-metyl-4-pentylfenyl)etyl]-4-(3-trifluor-metylf enyl) -1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin. Oksalatet fremstilles i aceton. 0,12 g produkt oppnås. Smp. 140-143°C. Produktet som hår den laveste Rf tilsvarer 1-[2-(4-metyl-3-pentyl-fenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- isomer. Oksalatet fremstilles i aceton. Krystallisering av produktet bevirkes i aceton. 0,08 g produkt oppnås. Smp. 167-169°C.
EKSEMPEL 10
1- T2-( 3. 4- dietylfenyl) etyll - 4- f6- klorpyrid- 2- yl) - 1. 2. 3. 6-tetrahydropyridin-hydroklorid
10a/ (1-benzyl-l, 2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl) tributylstannan. En blanding av 15,85 g (0,0837 mol) l-benzyl-4-piperidon i 140 ml vannfritt dimetoksyetan og 25 g (0,0837 mol) trisili-drazin i 140 ml vannfritt dimetoksyetan omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i 420 ml vannfritt heksan og 420 ml vannfritt tetrametyletylendiamin tilsettes dertil. Blandingen avkjøles til -78°C og 156 ml n-butyllitium (0,25 mol)
(1,6 M oppløsning i heksan) tilsettes dråpevis dertil. Etter omtrent 30 min. får temperaturen nå 0°C <p>g omrøring bevirkes i 15 min. 45 ml (0,167 mol) tributylstannylklorid tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. Etter 1 time tilsettes en vann/isblanding med ekstrem forsiktighet. Ekstrahering ut-føres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann, tørking bevirkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Det oppnås 70 g råprodukt som renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 95/5. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås som en oljé.
<1>H-NMR (CDC13) - 8 (ppm) : 0,84 (9H; m: CH3) ; 1,19-1,58 (18H; m: CH2-kjede); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: benzylisk metylen); 5,76 (1H; m<*>); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) ;<*> sidebånd 3Jcis (1H-117Sn) og 3Jcis (1H-119Sn) .
10b/ l-benzyl-4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. 18,5 g (0,04 mol) av forbindelsen i henhold til det foregående trinn oppløses i 200 ml vannfritt dimetylformamid under
nitrogenatmosfære. 11,8 g (0,08 mol) 2,6-diklorpyridin, 0,64 g Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mol) tetrametylammoniumklorid og 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat tilsettes til oppløsning-en. Blandingen oppvarmes ved 110°C i 6 timer og helles deretter i 10 0 ml av en 5% svovelsyreoppløsning.. Ekstrahering utføres med etyleter, ammoniumhydroksyd tilsettes til vann-fasen opp til basisk pH og. ekstrahering utføres med etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluer-
blanding = l/l. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås. Smp. 100-102°C.
10c/ 4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
En oppløsning av 7,0 g (0,024 mol) av forbindelsen i henhold til det foregående trinn i 110 ml dikloretan avkjøles til 0-5°C og 5,8 ml (0,054 mol) kloretyl-klorformiat tilsettes dertil. Omrøring utføres i 5 min. og deretter utføres koking under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i 100 ml metanol og oppvarming under tilbakeløp utføres i 1 time. Løsningsmidlet avdampes, resten tas opp i isopropanol og faststoffet frafiltreres. Det oppnås den i overskriften angitte forbindelse som ^ krystalliseres i 90% etanol. Smp. 305-307°C.
10d/ 1-[2-(3,4-dietylfenyl)etyl] -4-(6-klorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 8b/, men ved anvendelse av produktet i henhold til det foregående trinn i stedet for 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 234-236°C.
EKSEMPLER 11-20
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 9 men ved anvendelse av det passende magnesiumhalogenid, oppnås de følgende forbindelser: 1-[2-(3-etyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin r eks. 11
1-[2-(4-etyl-3-metylfenyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-.1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 12
1-[2-(3-etyl-4-propylfenyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 13
1-[2-(4-etyl-3-propylfenyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 14
1-[2-(3-butyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 15
1-[2-(4-butyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 16
1-[2-(3-isobutyl-4-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin - eks.17 1-[2-(4-isobutyl-3-metylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 18
1-[2-(3-isobutyl-4-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 19
1-[2-(4-isobutyl-3-etylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - eks. 20
EKSEMPEL 21
1- T2- f6- metyl- 3- bifenylyl) etyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 9 men ved anvendelse av fenyllitium i stedet for n-butylmagnesiumklorid, oppnås den i overskriften angitte forbindelse.
EKSEMPEL 22
1-\ 2 -( 3■- klorbifenyl- 4- yl)- 2- oksoetyll - 4-( 3- trifluor-metylfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
22a/ l-brom-2-(3<1->klorbifenyl-4-yl)etanon.
En blanding av 5 g (0,026 mol) 3-klorbifenyl, 50 ml metylenklorid og 6,95 g (0,034 mol) bromacetylbromid avkjøles til 0-5°C og 4 g (0,03 0 mol) aluminiumtriklorid tilsettes dertil. Omrøring utføres i 1 time ved 5°C og deretter 4 timer ved romtemperatur. Blandingen helles i en vann/is-blanding, ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen vaskes med en IN HCl-oppløsning, tørking utføres over natriumsulfat <p>g resten inndampes under redusert trykk.
4,5 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnås.
Smp. 63-65°C.
22b/ l-[2-(31-klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl] -4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
En blanding av 0,4 g (0,013 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn, 2,95 g (0,013 mol) 4-(3-trifluormetyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml etanol og 2,32 g
(0,0167 mol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat kokes under tilbakeløp i 1 time. Saltene fjernes ved filtrering og oppløsningen surgjøres ved tilsetning av en mettet oppløsning av saltsyre i etanol. Konsentrering utføres under redusert trykk inntil omtrent 4 0 ml og resten får stå over natten ved 5°C. Presipitatet frafiltreres, vaskes med vann og deretter med isopropanol. 4,9 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnås. Smp. 217-220°C.
EKSEMPEL 23
1-\ 2 - 12 '- klorbifenyl- 4- yl)- 2- oksoetyn- 4-( 3- trifluor-metylfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin-hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 2-klorbifenyl i stedet for' 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 2 00-2 02°C (krystallisert i isopropanol).
EKSEMPEL 24
1- T2-( 4'- klorbifenyl-4-yl)-2-oksoetyn-4-(3-trifluor-metylfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 4-klorbifenyl i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 210-215°C.
EKSEMPEL 25
1- P2-. ( 4- isobutylfenyl) - 2- oksoetyll -4- (3-trif luormetylfenvl) - 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 4-isobutylbenzen i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 224-22 8°C (krystallisert i isopropanol).
EKSEMPEL 26 1- 12-( 4- fenoksyfenyl)- 2- oksoetyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin-hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av difenyleter i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 205-210°C.
EKSEMPEL 27
1-\ 2-( 4- cykloheksylfenyl)- 2- oksoetyll - 4-( 3- trifluormetyl-fen<y>l)-1.2.3.6-tetrah<y>dro<py>ridin-h<y>droklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av cykloheksylbenzen i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 209-213°C (krystallisert i isopropanol).
EKSEMPEL 28
1- T2-( 4'- fluorbifenyl- 4- yl)- 2- oksoetyn- 4-(3-trifluormetyl-fenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin-hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 4-fluorbifenyl i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 123-125°C (krystallisert i isopropanol).
EKSEMPEL 29
1- T2-( bifenyl- 4- yl)- 2- oksoetyn- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av bifenyl i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Sriip. 145-147°C (base), smp. 240-243°C (hydroklorid).
EKSEMPEL 3 0
1- \ 2 - ( 4-.n- butylfenyl) - 2- oksoetyll -4- (3-trif luormetylfenvl) - 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 4-n-butylbenzen i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 218-221°C.
EKSEMPEL 31
1-\ 2 -( 4-t- butylfenyll- 2- oksoetyll- 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 4-t-butylbenzen i stedet for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 97-99°C (base).
EKSEMPEL 32
1- T2-( 3. 4- dietylfenyl)- 2- oksoetyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av 3,4-dietylbenzen i stedet .for 3-klorbifenyl, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 232-234°C.
EKSEMPEL 33
1-\ 2 -( 2'- trifluormetylbifenyl- 4- yl)- 2- oksoetyll - 4-( 3-trifluor metylfenyl)- 1. 2. 3.6-tetrahydropyridin-hydroklorid
33a/ 2-(4-bromfenyl)-2,2-dimetoksyetan.
En blanding av 2 g (0,01 mol) 4-bromacetofenon, 5,6 ml trimetylortoformiat, 5,6 ml metanol og 0,67 g Amberlite IR 12 0 kokes under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen gjennom Celite og den filtrerte oppløsningen inndampes. 2,4 g av det i overskriften angitte produkt oppnås som en olje.
33b/ 2,2-dimetoksy-2-(21-trifluormetylbifenyl-4-yl)etan.
En blanding av 4,9 g (14 mmol) av produktet i henhold til det foregående trinn, 2,45 g (16 mmol) 2-trifluormetylbenzenborsyre, 63 mg (0,28 mmol) palladiumacetat, 4,84 g (35 mmol) kaliumkarbonat og 4,5 g (14 mmol) tetrabutylammoniumbromid i 19 ml vann omrøres ved 70°C i 1 time. Blandingen hensettes for avkjøling og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås som en olje.
33c/ 4-(2-trifluorfenyl)acetofenon.
En oppløsning av 4 ml trifluoreddiksyre og 4 ml vann tilsettes til en oppløsning av 4,6 g (0,0105 mol) av produktet i henhold til det foregående trinn i 4 ml metylenklorid ved 0°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Råproduktet renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 9/1. 1,97 g av det i overskriften angitte produkt oppnås.
33d/ a-brom-4-(2-trifluormetylfenyl)acetofenon.
0,38 ml (7,5 mmol) brom tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,97 g (7,5 mmol) av produktet i henhold til det foregående trinn i 5,4 ml metanol, ved en temperatur på 0°C. Omrøring utføres ved romtemperatur i 3 timer, løsningsmidlet avdampes og resten tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Det i overskriften angitte produkt oppnås som en olje.
33e/ 1-[2-(2•-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid .
En blanding av 0,74 g (0,0028 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 14 ml etanol og 1,27 g (0,0092 mol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat kokes under tilbakeløp i 1 time. En oppløsning av 1,2 g (0,0035 mol) av oljen i henhold til det foregående trinn i 3 ml etanol tilsettes dertil og blandingen hensettes under tilbakeløp i 3 0 min. Saltene fjernes ved filtrering og oppløsningen surgjøres ved tilsetning av en 1 M vandig saltsyreoppløsning. Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, ekstrahering utføres med kloroform og den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Basen frigjøres med hjelp av en konsentrert oppløsning av ammoniakk, ekstraheres med etylacetat, og produktet renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 8/2. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av en mettet oppløsning av saltsyre i isopropanol. Smp. 195-197°C.
EKSEMPEL 34
1- T2-( 3'- trifluormetylbifenyl- 4- yl)- 2-oksoetyll -4-(3-trifluormetylfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin-hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 33 men ved anvendelse av 3-trifluormetylbenzenborsyre i stedet for 2-trifluormetylbenzenborsyre i trinn 33b/, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 232-234°C.
EKSEMPEL 35
1- f2- ( 4 '- trifluormetylbifenyl-4-yl)-2-oksoetyn-4-(3-trifluormetylfenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin-hvdroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 33 men ved anvendelse av 4-trifluormetylbenzenborsyre i stedet for 2-trifluormetylbenzenborsyre i trinn 33b/, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 245-247°C.
EKSEMPEL 3 6
En blanding av 12,5 g 2-(2-brometyl)naftalen, 14 g 4-O-trif luormetylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, 4,34 g natriumhydroksyd, 135 ml vann og 95 ml 95% etanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp, og reaksjonsblandingen hensettes for avkjøling over natten til romtemperatur. Blandingen avkjøles til under 25°C og blir deretter filtrert, og det således isolerte produkt vaskes med vann og tørkes deretter in vacuo ved 50°C. 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base oppnås således i et utbytte på 90% beregnet på utgangs-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
EKSEMPEL 37
En blanding av 19,5 g rått 1-[2-(2-naftyl) etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, 95 ml absolutt etanol og 4,65 ml 37% saltsyre oppvarmes under tilbakeløp med omrøring inntil fullstendig oppløsning, og hensettes deretter for avkjøling mens omrøringen fortsettes. Når de første krystallene begynner å dannes (omtrent 63°C), stanses omrøringen og reaksjonsblandingen opprettholdes ved 0-5°C over natten. Etter filtrering svelles produktet til det dobbelte i 30 ml absolutt etanol, og tørkes deretter over natten ved 40°C in vacuo. Under disse betingelsene oppnås 12,8 g av Form I av 1-[2-(2-naftyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
Den differensialkalorimetriske analyse av Form I oppnådd i denne fremstillingen viser
en faststoff-faststoff overgangstemperatur på 148-149°C en overgangsentalpi på 26,4 J/g.
EKSEMPEL 3 8
En blanding av 70 g rått 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 1 liter absolutt etanol kokes under tilbakeløp i en Mettler RC1 kalorimetrisk reaktor utstyrt med et skovlhjul med diameter 8 cm inntil fullstendig oppløsning av produktet. Den således oppnådde oppløsning avkjøles med en avkjølings-hastighet på 80°C pr. time og en omrøringshastighet på 500 opm til 10°C. Det således oppnådde presipitat filtreres og tørkes over natten ved 45°C in vacuo.
Under disse betingelser oppnås Form II av 1-[2-(2-naftyl) - etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid .
Den differensialkalorimetriske analyse av Form II oppnådd i denne fremstillingen viser
en faststoff-faststoff overgangstemperatur på 153-155°C en overgangsentalpi på 24,1 J/g.
EKSEMPEL 39
Én blanding av 2 g 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 50 ml dimetylsulfoksyd kokes under tilbakeløp inntil fullstendig
oppløsning, blandingen hensettes for avkjøling over natten og deretter utvinnes det krystallinske produkt og tørkes in vacuo ved 45°C over natten.
Under disse betingelsene oppnås Form III av 1-[2-(2-naftyl) - etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
Den differensialkalorimetriske analyse av Form III oppnådd i denne fremstillingen viser
en faststoff-faststoff overgangstemperatur på 141-142°C en overgangsentalpi på 17,6 J/g.
EKSEMPEL 40
En blanding av 100 g 1-[2-(2-naftyl)etyl] -4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i 1 liter av en etanol/vannblanding 90/10 kokes.under tilbakeløp med omrøring inntil fullstendig oppløsning av produktet. Den således, oppnådde oppløsning avkjøles fra tilbakeløpstemperaturen til 5°C under omrøring med skovlhjul ved 400 opm ved en avkjøl-ingshastighet på 10°C/time. Det således oppnådde krystallinske produkt filtreres og tørkes ved 45°C in vacuo over natten.
Under disse betingelser oppnås 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid som en blanding av Form I/Form III, i et forhold på 65,7/34,3.
Den differensialkalorimetriske analyse av Form I/Form III oppnådd i denne fremstillingen viser et termogram som viser kun de to karakteristiske topper tilsvarende Former I og III.
EKSEMPEL 41
En oppløsning av 3 g 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i 300 ml etanol forstøves i et "Biichi mini Spray Dryer" apparat i samsvar med prinsippet med forstøvning ved hjelp av parallell strømnings-ledning, ved regulering av strømningsraten for pumpen, suget, oppvarmingen og strømningshastigheten for således å ha en innløpstemperatur på 172°C, en utløpstemperatur på 107°C og et undertrykk på 40 mbar. Under disse betingelsene oppnås et produkt med en bred DSC monotopp med maksimum ved 145°C. De oppnådde partikler er kuleformede og den svært homogene popu-lasjon overstiger ikke 5 /im i gjennomsnittlig størrelse.
EKSEMPEL 42
24 kg 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid - Form I/III, beskrevet i eksempel 40, innføres i mikroniseringskammeret (diameter 200 mm) av en Alpine 2 00 AS kolloidmølle ved en hastighet på 25 kg/time og ved et arbeidstrykk på 6,5 bar og det således mikroniserte produkt utvinnes i en filterhylse. Det oppnås således et mikronisert produkt som har en pårtikkelfordeling i samsvar med hvilken alle partiklene har en størrelse på mindre enn 20 fim og 85% av partiklene har en størrelse på mindre enn 10 /im.
Den differensialkalorimetriske analyse av det således oppnådde mikroniserte produkt viser at overgangstemperaturene ikke påvirkes ved mikronisering. De nevnte overganger er av faststoff-faststoff type. Forbindelsen nedbrytes før smelt-ing, som begynner ved 250°C.
EKSEMPEL 43
Et farmasøytisk.preparat som inneholder, som aktivt prinsipp, 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid Form I/III (mikronisert) i samsvar med eksempel 42 ovenfor:
Det aktive prinsipp siktes ved 0,2 mm og forblandes deretter med eksipiensene. Blandingen siktes ved 0,315 mm, blandes på ny og siktes deretter igjen ved 0,315 mm. Etter en siste blanding innføres preparatet i gelatinkapsler nr. 3, i en mengde på 170 mg av preparatet inneholdende en mengde av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid - Form I/III som tilsvarer 2 mg 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base.
EKSEMPEL 44
Skåler som inneholder celler tilberedes som i FREMSTILLING 1. Nivåene av TGF-pi måles som beskrevet i FREMSTILLING 2. Nivåene av aktivert TGF-pi måles i de ekstracellulære, medier i nærvær av SR 57746A etter 1, 3, 14, 24 og 48 timer og 7 dager kontakt med cellene, sammenlignet med kontrollene (0,2% føtalt kalveserum og 20% føtalt kalveserum) ved hjelp av metoden beskrevet i FREMSTILLING 2. SR 57746 induserer en signifikant økning i nivåene av aktivert TGF-pi i de ekstracellulære medier etter 14 timer kontakt med cellene.
EKSEMPEL 45
Skåler som inneholder celler tilberedes som i FREMSTILLING 1 og apoptose induseres som i FREMSTILLING 4 i samsvar med metode a). De anti-apoptotiske virkninger av SR 57746 og forbindelser A, B, C, D, E og F måles etter 1, 3, 14, 24, 48 timer og 7 dager kontakt med cellene sammenlignet med kontrollene (0,2% føtalt kalveserum og 20% føtalt kalveserum) ved hjelp av metoden beskrevet i FREMSTILLING 4.
De testede forbindelsene inhiberer signifikant apoptosen indusert ved deprivasjon av serum etter 24 timer kontakt med cellene og i minst 7 døgn.
EKSEMPEL 46
Skåler som inneholder celler tilberedes som i FREMSTILLING 1. Apoptose induseres i samsvar med metode b) i henhold til FREMSTILLING 4. Apoptosenivåene måles etter 24 timer kontakt med cellene ved hjelp av metoden beskrevet i FREMSTILLING 4. De samme kontrollene som i FREMSTILLING 4 benyttes. SR 57746 så vel som forbindelser A, B, C, D, E og F inhiberer signifikant den pro-apoptotiske virkning av NGF.
EKSEMPEL 47
Skåler som inneholder celler tilberedes som beskrevet i FREMSTILLING 1. Apoptose induseres i samsvar med metode c) i henhold til FREMSTILLING 4. Nivåene av apoptose måles etter 24 timer kontakt med cellene ved hjelp av metoden beskrevet i FREMSTILLING 4. De samme kontrollene som i FREMSTILLING 4 benyttes. SR 57746 og forbindelser A, B, C, D, E og F inhiberer signifikant den pro-apoptotiske virkning av vinkristin.
EKSEMPEL 48
1- 1-\ 2 -( 6 . 7- metylendioksynaft- 2- yl)etyl1 -4-(3-trifluormetyl fenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin- hydroklorid
1,1 g (0,0048 mol) 2-(6,7-dimetoksynaft-2-yl)eddiksyre, 20 ml metylenklorid, 2 ml (0,0144 mol) trietylamin, 1,35 g
(0,0048 mol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-4-piperidinol og 2,15 g (0,0048 mol) BOP omrøres ved romtemperatur. Vasking utføres med en 1 N HCl-oppløsning og deretter med en mettet oppløs-ning av NaHC03 og deretter med vann. Tørking utføres over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk..1,5 g av den således oppnådde olje oppløses i 18 ml THF. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløp og en oppløsning av 0,97 ml (0,0102 mol) dimetylsulfid/boran i 12 ml THF tilsettes dråpevis dertil. Blandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles til 0°C og 15 ml metanol tilsettes. Blandingen oppvarmes igjen ved tilbakeløp i 30 min. og inndampes deretter under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat, vaskés med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den oppnådde olje oppløses i 22 ml iseddik og 1,2 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dertil, og blandingen oppvarmes ved 60°C i 4 timer. Blandingen helles i en is/NaOH-blanding og ekstraheres med etylacetat. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av isopropanol mettet med HCl for oppnåelse av den i overskriften angitte forbindelse med smeltepunkt 277-280°C.
EKSEMPEL 49
49a) 4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid .
En blanding av. 2 g (0, 0071 mol) 4-(2-trifluormetylfenyl)-4-piperidinol (fremstilt fra benzylpiperidon / 2-brom-l-tri-fluormetylbenzen og magnesium og etterfølgende hydrogener-ing), 12 ml iseddik og 3 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes ved 100°C i 2 timer. Blandingen helles i en is/NaOH-blanding og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes under redusert trykk. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av isopropanol mettet med saltsyre. Smp. 213-215°C.
49b) 1-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 8b men ved anvendelse av produktet i henhold til det foregående trinn i stedet for 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 1-brom-2-bifenylyletan i stedet for produktet i henhold til trinn 8a, oppnås den i overskriften angitte forbindelse. Smp. 273-275°C.
EKSEMPEL 50
1- T2-( 4- cykloheksenylfenyl) etyll - 4-( 3- trifluormetylfenyl)-1. 2. 3. 6- tetrahydropyridin-hydroklorid
En blanding av 1 g (0,005 mol) 2-(4-bromfenyl)etanol, 0,7 g (0,0055 mol) 1-cykloheksenborsyre, 25 mg palladiumacetat, 1,73 g (0,0012 mol) kaliumkarbonat og 1,61 g (0,005 mol) tetrabutyiammoniumbromid i 7 ml vann omrøres ved 70°C i 3 timer. Den hensettes for avkjøling og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Reaksjonens-råprodukt renses ved silikagel-kolonnekromato-graf i, under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 7/3. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås som en olje. En oppløsning av 1,35 g (6,67 mmol) av produktet i henhold til det foregående trinn og 0,93 ml (6,67 mmol) mesylklorid i 0,5 ml metylenklorid avkjøles til 0,5°C. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 min. og deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og løsnings-midlet avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i 8 ml isopropanol, og 0,64 ml (4,6 mmol) trietylamin og 0,45 g (1,7 mmol) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin tilsettes dertil. Blandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer, og løsningsmidlet avdampes og vaskes med vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, den organiske fasen tørkes og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding = 8/2. Hydrokloridet fremstilles med hjelp av isopropanol mettet med HCl. Den i overskriften angitte forbindelse oppnås. Smp. 244-245°C.
Claims (14)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I):
hvori: Rx representerer et halogen eller en CF3, (Cx-C4) alkyl-
eller (C^-C^ alkoksygruppe, Y representerer et nitrogenatom eller en CH gruppe, Z<1> og Z" hver representerer hydrogen eller en (C1-C3)-
alkylgruppe, eller én representerer hydrogen og den andre representerer en hydroksylgruppe, eller alternativt representerer begge, sammen, en oksogruppe, Z representerer
et fenylradikal,.
et fenylradikal monosubstituert med en substituent X,
idet X er a) en (C^C<g>) alkyl-; (C^Cg) alkoksy-; (C3-C7) karboksy-alkyl; (C1-C4) alkoksykarbonyl (Cx-Cg) alkyl-; (C3-C7)-karboksyalkoksy- eller (C1-C4) alkoksykarbonyl-(Cx -Cg)alkoksygruppe, b) en gruppe valgt fra et (C3-C7) cykloalkyl, (C3-C7)-cykloalkyloksy, (C3-C7) cykloalkylmetyl, (C3-C7)-cykloalkylamino og cykloheksenyl, idet gruppen eventuelt er substituert med et halogen, hydroksyl, (ci-c4) alkoksy, karboksyl, (C1-C4)alkoksykarbonyl, amino eller mono- eller di (C1-C4) alkylamino, c) en gruppe valgt fra et fenyl, fenoksy, fenylamino, N- (C-l-C-j) alkylf enylamino, f enylmetyl, f enyletyl, ^fenylkarbonyl, fenyltio, fenylsulfpnyl, fenylsulfi-nyl eller styryl, idet gruppen eventuelt er mono-eller polysubstituert på fenylgruppen med et halogen, CF3, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoksy, cyano, amino, mono- eller di (C1-C4) alkylamino, (C1-C4)-acylamino, karboksyl, (C1-C4) alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-(C1-C4) alkylaminokarbonyl, amino [ Cy-C4) alkyl, hydroksy (C-l-C^) alkyl eller halo (C^C4) alkyl,
et fenylradikal disubstituert med en substituent R2,
idet R2 er et halogen eller en hydroksyl-, metyl-, etyl-, (C3-C6) alkyl-, ( Cy- C^) alkoksy- eller trifluormetylgruppe og med en substituent X, idet X er som definert ovenfor,
et 1-naftyl- eller 2-naftylradikal,
et 1-naftyl- eller 2-naftylradikal substituert i
posisjoner 5, 6, 7 og/eller 8 med en eller to hydroksylgrupper, en eller to (C1-C4)alkoksygrupper eller en 6,7-metylendioksygruppe, eller alternativt Z" er hydrogen og Z og Z' hver uavhengig
representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenylgruppe,
eller ett av de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, for fremstilling av farmasøytiske preparater som er i stand til å øke de cellulære og ekstracellulære sirkulerende nivåer av TGF-$ lt som er anvendbare for behandling av sykdommer valgt fra prionsykdommer, glaukom, osteoporose og benfrakturer.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori, i forbindelsen med formel (I)., Y er CH og Rx er o- eller m-CF3.
3. Anvendelse som angitt i krav 2, hvori Z' og Z1<1> er hydrogen.
4. Anvendelse som angitt i krav 2, hvori Z<1> og Z'' sammen danner en oksogruppe og Z er 4-bifenyl.
5. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori Z representerer en 2-naftyl-, 6,7-dimetoksy-2-naftyl- eller 6,7-metylendioksy-2-naftylgruppe.
6. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori Z representerer et fenylradikal monosubstituert med en substituent X, idet X er som definert i krav 1.
7. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori Z representerer et fenylradikal monosubstituert med en gruppe X<1>, idet X' er et fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogen, 1 til 3 CF3, 1 til 3 [ Cx- Ct) alkyl, 1 til 3 ^- C^)-alkoksy, 1 til 3 cyano, 1 til 3 amino, 1 til 3 mono- eller di ( C1- Ci)alkylamino, 1 til 3 { Cy- C^)acylamino, 1 til 3 karboksyl, 1 til 3 (C^-Qj) alkoksykarbonyl, 1 til 3 aminokarbonyl, 1 til 3 mono- eller di { Cy- C^) alkylaminokarbonyl, 1 til 3 amino ( C^ C^) alkyl, 1 til 3 hydroksy (C-l-C^) alkyl eller 1 til 3 halo (C.l-C4) alkyl; eller alternativt et fenylradikal disubstituert med en substituent R2, idet R2 er som definert i krav 1 og med en substituent X<1>, idet X<1> er som definert ovenfor.
8. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori Z er en fenylgruppe disubstituert i posisjoner 3 og 4 med en metyl-, etyl- eller (C3 -C6)alkylgruppe.
9. Anvendelse som angitt i krav 2, hvori Z11 er hydrogen og Z og Z', som er identiske, hver representerer en fenylgruppe; en fenylgruppe substituert i posisjon 2, 3 eller 4 med et fluor- eller kloratom eller med en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl, n-butyl-, i-butyl-, s-butyl-, t-butyl-, trifluormetyl-, cyano-, metoksy-, metyltio-, metylsulfonyl-, etoksy-, etyltio-, etylsulfonyl-, (C1-C3) alkoksykarbonyl- eller di-(C1-C3)alkylaminokarbonylgruppe; en fenylgruppe disubstituert i posisjoner 2,4; 3,4; 3,5 eller 2,6 med et klor- eller fluoratom eller med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, cyano-eller metoksygruppe; eller en fenylgruppe trisubstituert i posisjoner 3,4,5; 2,4,5 eller 2,4,6 med et klor- eller fluoratom eller med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, cyano-eller metoksygruppe.
10. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori forbindelsen med formel (I) er 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid.
11. Anvendelse som angitt i.krav 10, hvori 1-[2-(2-naftyl) - etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrokloridet er i forstøvet eller mikronisert form.
12. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori 1-[2-(2-naftyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- . hydrokloridet er en mikronisert blanding av I og III krystallformene i et forhold på omtrent 66/34.
13. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori de farmasøytiske preparater er indikert for behandling av prionsykdommer.
14. Forbindelse,
karakterisert ved at den er valgt fra 1-[2-(6,7-metylendioksynaft-2-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(4-cykloheksenylfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(2-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9706522A FR2763847B1 (fr) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
PCT/FR1998/001000 WO1998053821A1 (fr) | 1997-05-28 | 1998-05-20 | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995821D0 NO995821D0 (no) | 1999-11-26 |
NO995821L NO995821L (no) | 2000-01-28 |
NO324074B1 true NO324074B1 (no) | 2007-08-06 |
Family
ID=9507317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995821A NO324074B1 (no) | 1997-05-28 | 1999-11-26 | Anvendelse av 4-substituerte tetrahydropyridiner for fremstilling av farmasoytiske preparater som virker pa TGF-<beta>1, samt en forbindelse |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6342505B1 (no) |
EP (1) | EP1017385B1 (no) |
JP (1) | JP2002511855A (no) |
AR (1) | AR012856A1 (no) |
AT (1) | ATE245027T1 (no) |
AU (1) | AU7774898A (no) |
BR (1) | BR9809444A (no) |
CA (1) | CA2290557C (no) |
DE (1) | DE69816456T2 (no) |
DK (1) | DK1017385T3 (no) |
ES (1) | ES2201502T3 (no) |
FR (1) | FR2763847B1 (no) |
NO (1) | NO324074B1 (no) |
PT (1) | PT1017385E (no) |
WO (1) | WO1998053821A1 (no) |
ZA (1) | ZA984564B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757510B1 (fr) * | 1996-12-23 | 2000-01-07 | Sanofi Sa | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
GB0226930D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20090076048A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched xaliproden |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2531707A1 (fr) | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
FR2662442A1 (fr) | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5618822A (en) | 1990-05-23 | 1997-04-08 | Sanofi | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them |
FR2672213B1 (fr) | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
HU211019B (en) | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
US5522011A (en) * | 1993-09-27 | 1996-05-28 | International Business Machines Corporation | Speech coding apparatus and method using classification rules |
MX9603868A (es) | 1995-01-11 | 1997-03-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Composicion farmaceutica de derivados de indeno para la regulacion de la apoptosis. |
FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
FR2757160B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
FR2757161B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
FR2762514B1 (fr) * | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
-
1997
- 1997-05-28 FR FR9706522A patent/FR2763847B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-20 DE DE69816456T patent/DE69816456T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 ES ES98925747T patent/ES2201502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 AT AT98925747T patent/ATE245027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 EP EP98925747A patent/EP1017385B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 BR BR9809444-0A patent/BR9809444A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 US US09/423,884 patent/US6342505B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 CA CA002290557A patent/CA2290557C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 JP JP50030999A patent/JP2002511855A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-20 DK DK98925747T patent/DK1017385T3/da active
- 1998-05-20 WO PCT/FR1998/001000 patent/WO1998053821A1/fr active IP Right Grant
- 1998-05-20 PT PT98925747T patent/PT1017385E/pt unknown
- 1998-05-20 AU AU77748/98A patent/AU7774898A/en not_active Abandoned
- 1998-05-26 AR ARP980102423A patent/AR012856A1/es unknown
- 1998-05-28 ZA ZA984564A patent/ZA984564B/xx unknown
-
1999
- 1999-11-26 NO NO19995821A patent/NO324074B1/no unknown
-
2001
- 2001-11-20 US US10/044,223 patent/US6693118B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-05 US US10/773,073 patent/US7320982B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1017385E (pt) | 2003-10-31 |
WO1998053821A1 (fr) | 1998-12-03 |
DE69816456T2 (de) | 2004-04-15 |
FR2763847A1 (fr) | 1998-12-04 |
NO995821L (no) | 2000-01-28 |
NO995821D0 (no) | 1999-11-26 |
US20040157868A1 (en) | 2004-08-12 |
JP2002511855A (ja) | 2002-04-16 |
EP1017385B1 (fr) | 2003-07-16 |
ATE245027T1 (de) | 2003-08-15 |
CA2290557A1 (en) | 1998-12-03 |
US6342505B1 (en) | 2002-01-29 |
CA2290557C (en) | 2007-11-27 |
FR2763847B1 (fr) | 2003-06-06 |
EP1017385A1 (fr) | 2000-07-12 |
ES2201502T3 (es) | 2004-03-16 |
BR9809444A (pt) | 2000-06-13 |
US20020091143A1 (en) | 2002-07-11 |
ZA984564B (en) | 1998-12-03 |
AR012856A1 (es) | 2000-11-22 |
DK1017385T3 (da) | 2003-10-27 |
AU7774898A (en) | 1998-12-30 |
US7320982B2 (en) | 2008-01-22 |
US6693118B2 (en) | 2004-02-17 |
DE69816456D1 (de) | 2003-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5461405B2 (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子 | |
CN105683157B (zh) | 用作钠通道调节剂的磺酰胺类 | |
EP2951168B1 (en) | Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels | |
CN105814067B (zh) | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 | |
CN105254557A (zh) | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 | |
US20070299122A1 (en) | Method of Treating Pathological Blushing | |
JP3956059B2 (ja) | 髄鞘破壊を引き起こす疾患を治療するための医薬製造へのテトラヒドロピリジン誘導体の使用 | |
CN104968647A (zh) | 作为钠通道调节剂的酰胺 | |
EP0996443A1 (en) | Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands | |
CN103391932B (zh) | 用于抑制pask的杂环化合物 | |
WO1996004914A1 (fr) | Derive de triazine et medicament | |
KR20240031299A (ko) | (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법 | |
NO324074B1 (no) | Anvendelse av 4-substituerte tetrahydropyridiner for fremstilling av farmasoytiske preparater som virker pa TGF-<beta>1, samt en forbindelse | |
WO2022192731A1 (en) | Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder | |
EP0773019A1 (en) | Hyperlipemia remedy | |
TW474918B (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
MXPA99010961A (en) | Use of 4-substituted tetrahydropyridines for making medicines acting on tgf-&bgr;1 | |
KR20200006128A (ko) | 나트륨 채널의 조절제로서의 중수소화 피리돈 아미드 및 이의 프로드럭 | |
CZ474699A3 (cs) | Určité diarylimidazolové deriváty a kompozice obsahující tyto deriváty, které se selektivně vážou na humánní NPY receptory |