ES2201502T3 - Utilizacion de determinados derivados de la 1,2,3,6-tetrahidropiridina y de sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables para la preparacion de medicamentos. - Google Patents
Utilizacion de determinados derivados de la 1,2,3,6-tetrahidropiridina y de sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables para la preparacion de medicamentos.Info
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Abstract
Utilización de determinados derivados de la 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamento. La presente invención hace referencia a la utilización de determinados derivados de la 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos capaces de aumentar el porcentaje de TGF-Beta 1
Description
Utilización de determinados derivados de la 1, 2,
3, 6-tetrahidropiridina y de sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables para la preparación de
medicamento.
La presente invención hace referencia a la
utilización de determinados derivados de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina, y de sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de
medicamentos capaces de aumentar el porcentaje de
TGF-\beta1 (del inglés "transforming growth
factor-\beta1").
El TGF-\beta1 es un péotido
multifuncional y ubiquitario constituido, en su forma activa, por
dos sub-unidades idénticas relacionadas por un
enlace disulfuro. Tal como señalan P. Bedesse y V. Paradis (Journal
of Hepatology, 1995, 22, 37-42), el
TGF-\beta1 ha sido identificado como factor
inductivo del crecimiento celular en las fibrobiastas transformadas,
pero han sido sucesivamente descubiertas muchas otras funciones
celulares.
En la solicitud WO 93/09808 se describe la
utilización del TGF-\beta1 para el tratamiento de
perturbaciones del sistema nervioso central.
En las solicitudes WO 96/34881 y WO 94/17099 se
reivindican nuevos péptidos que poseen una actividad similar a la
del TGF-\beta1 y que pueden ser utilizados para
el tratamiento de diferentes patologías.
El TGF-\beta1 se halla, por
ejemplo, implicado en el control del ciclo celular, en la
angiogénesis, en la diferenciación celular, en la embriogénesis, en
la reparación de tejidos, así como en la apotosis.
Entre estas actividades, resulta muy importante
el efecto anti-apoptótico del
TGF-\beta1 a causa de sus implicaciones
farmacológicas.
Con el término apoptosis o muerte celular
programada, se indica el conjunto de los procesos fisiológicos
relacionados con la muerte celular. En esta fase terminal, la
apoptosis se caracteriza por una activación de las endonucleasis que
parten el ADN doble ramal en regiones internucleosomales generando
de esta manera mono y oligonucleosomas que se complejan con
histonas. Se observa entonces en el citoplasma de las células
apoptóticas un enriquecimiento en óligo y monoclueosomas
relacionados con histones.
A pesar de que este fenómeno, al contrario de la
necrosis, sea fisiológico, puede también ser provocado por
estimulaciones patológicas.
D.A. Carson y J.M. Ribeiro han descrito (The
Lancet 1993, 341, 1251-1254) el papel desarrollado
por la apoptosis en determinadas patologías tales como la
inmunodepresión, los déficits inmunitarios en los pacientes
afectados de SIDA, el envejecimiento celular, las perturbaciones
degenerativas, físicas, como los radicales libres y las radiaciones
ionizantes son determinadas por los efectos
pro-apoptóticos de estos agentes.
En la solicitud de patente WO 96/21449 se han
descrito unos productos reguladores de la apoptosis. La fórmula
general incluya tanto los inhibidores como los estimuladores de la
apoptosis, sin que se indique la forma de distinguir unos de
otros.
Por otra parte, la solicitud EP 0 458 696
describe la utilización de la
1(2-neftiletil)-4-(3-trifluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o a
la profilaxis de las enfermedades cerebrales y neuronales. La
solicitud WO 97/01536 describe unas
1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas-4-sustituidas
dotadas de una actividad neurotrópica y neuroprotectora. Es
igualmente conocido que unos derivados de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinicos
constituyen captadores de radicales libres (solicitud EP 0 498
718).
Se ha descubierto ahora que determinadas
tetrahidropiridinas aumentan los porcentajes circulantes y celulares
y extracelulares de TGF-\beta1.
Así, la presente invención tiene por objeto la
utilización de una 1,2,3,6-tetrahidropiridina
4-sustituida de fórmula (I):
en la
que:
- -
- R_{1} representa un halógeno o un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}4-C_{4})alcoxi;
- -
- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;
- -
- Z' y Z'' representan cada uno el hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{3})alquilo, o bien uno representa el hidrógeno y el otro un grupo hidroxi, o también los dos, en conjunto, representan un grupo oxo;
- \blacktriangle un radial fenilo;
- \blacktriangle un radical fenilo monosustituido por un sustituyendo X, siendo X
- a)
- un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{3}-C_{7})carboxialquilo; (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{3}-C_{7})carboxialcoxi o (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alcoxi;
- b)
- un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, (C_{3}-C_{7})ciocloalquiloxi, (C_{3}-C_{7}) cicloalquilmtetilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilamino y ciclohexenilo, pudiendo dicho grupo ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C_{1}-C_{4})alcoxi, carboxi, (C_{1}-C_{4}) alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino,
- c)
- un grupo elegido entre un fenilo, fenoxi, fenilamino, N-(C_{1}-C_{3})alquilfenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o estirilo, pudiendo dicho grupo ser mono- o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4}) alcoxi, ciano, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4}) alquilamino, (C_{1}-C_{4})acilamino, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, amino (C_{1}-C_{4}) alquilo, hidroxi (C_{1}-C_{4})alquilo o halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo;
- \blacktriangle un radical fenilo sustituido por un sustitutivo R_{2}, siendo R_{2} un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo, (C_{3}-C_{6}) alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y por un sustitutivo X, siendo X tal como se ha definido anteriormente;
- \blacktriangle un radical 1-naftilo o 2-naftilo;
- \blacktriangle un radical 1-naftilo o 2-naftilo, sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/o 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alcoxi o un grupo 6,7-metilenodioxi;
- -
- o bien Z'' es el hidrógeno y Z y Z' representan, cada uno independientemente, un
- -
- un grupo fenilo no sustituido o mono- di o trisustituido;
- o de una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas capaces de inducir un aumento de los porcentajes circulantes y celulares y extracelulares de TGF-\beta1 y útiles para el tratamiento de enfermedades elegidas entre las enfermedades de priones, el glaucoma, la osteoporosis y las fracturas óseas.
De acuerdo con un aspecto ventajoso, la
invención tiene por objeto la utilización del compuesto de fórmula
(I) donde Y es CH y R_{1} es o- o m-CF_{3}.
Según un aspecto preferido, Y es CH, R_{1} es
o- o m-CF_{3} y Z' y Z'' son el hidrógeno.
De acuerdo con otro aspecto preferido, Y es CH,
R_{1} es o- o m-CF_{3}, Z' y Z'' representan un
grupo oxo y Z es el
4-bifenilo.
4-bifenilo.
Según otro aspecto ventajoso ulterior, la
invención tiene por objeto la utilización del compuesto de fórmula
(I) donde Y es CH, R_{1} es o- o m-CF_{3}, Z' y
Z'' son el hidrógeno y Z representa un radical fenilo
monosustituido por un sustituyente X, siendo X a), b), c) o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto preferente la
invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I)
en la que Y es CH, R_{1} es o- o m-CF_{3}, Z' y
Z'' son el hidrógeno y Z representa ya sea un radical fenilo
monosustituido por un grupo X', siendo X' un fenilo, no sustituido
o substituido por 1 a 3 halógeno, 1 a 3 CF_{3}, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3
amino, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})acilamino, 1 a 3 carboxi, 1
a 3 (C_{1}-C_{4}) alcoxicarbonilo, 1 a 3
aminocarbonilo, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, 1 a
3 amino(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
hidroxi(C_{1}-C_{4}) alquilo o 1 a 3
halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo; ya
sea un radical fenilo disustituido por un sustituyente R_{2},
siendo R_{2} un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo,
(C_{3}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y
por un sustituyente X', siendo X' tal como se ha definido
anteriormente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con otro aspecto preferido, la
invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I)
en la que Y es CH, R_{1} e o- o m-CF_{3}, Z' y
Z'' son el hidrógeno y Z es un grupo fenilo sustituido en las
posiciones 3 y 4 por un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto preferente, la
invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I)
donde Y es CH, R_{1} es o- o m-CF_{3}, Z'' es
el hidrógeno y Z y Z', idénticos, representan cada uno un grupo
fenilo; un grupo fenilo sustituido en posición 2, 3 ó 4 por un
átomo de flúor, de cloro o por un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo trifluorometilo,
ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, etoxi, etiltio,
etilsulfonilo,
(C_{1}-C_{3})alcoxicarbonilo o
di(C_{1}-C_{3})alquilaminocarbonilo;
un grupo fenilo disustituido en las posiciones 2, 4; 3, 4; 3, 5 ó
2, 6 por un átomo de cloro, de flúor, o por un grupo metilo,
etilo, trifluorometilo, ciano o metoxi; o un grupo fenilo
trisustituido en las posiciones 3, 4, 5; 2, 4, 5 ó 2, 4, 6 por un
átomo de cloro, de flúor, o por un grupo metilo, etilo,
trifluorometilo, ciano o metoxi o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Según un aspecto particularmente preferido, la
invención se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I)
donde Y es CH, R_{1} es m-trifluorometilo, Z' y
Z'' son el hidrógeno y Z representa un grupo naftilo,
6,7-dimetoxi-2-naftilo
o
6,7-metilenodioxi-2-naftilo
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto particularmente ventajoso de acuerdo
con la presente invención puede ser elegido entre:
-
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(6,7-dimetoxinaf-t-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(6,7-metilenodioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2S)-2-(4-isobutilfenil)propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2R)-2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidrópiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-tertbutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isopropilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenil)etil]-4-(3-fluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-etil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fenoxifenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bencilfenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butoxifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-f2,2-(3,3'-bistrifluorometildifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-dimetoxidifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fluorofenil)-2-feniletil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(3,3-difenilpropil)-4-(3-txifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-tri-fluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluorbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-burilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(2-(bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(2-(2,3'-dicloro-4-b.ifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3',5'-dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfeníl)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2',4',dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metoxi-3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-metoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-hidroxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-etoxicarbonilbutoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-3'-cloro-4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(bifenil-4-il)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexenilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-disobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfénil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dipropilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-trifluorometilbifeni-4-il)-2-oxoetil-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
La
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
conocida por su código de laboratorio SR 57746, y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente su clorhidrato
(SR 57746A), constituyen unos compuestos particularmente preferidos
para ser utilizados de acuerdo con la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) son
productos nuevos. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) elegido
entre:
la
1-[2-(6,7-metilenodioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
la
1-[2-(4-ciclohexenilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidrpiridina
la
1-[2-(bifenil-4-il)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
La sales con bases farmacéuticamente aceptables
son, por ejemplo, las que se forman con metales alcalino o
alcalino-térreos, tales como el sodio, el potasio,
el calcio, el magnesio y las que se forman con bases orgánicas,
tales como las aminas, los ácidos aminados básicos (la lisina, la
arginina, la histidina), el trometamol, la
N-metilglutamina, etc.
Las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables
son, por ejemplo, las formadas con ácidos minerales, tales como el
clorhidrato, el bromhidrato, el borato, el fosfato, el sulfato, el
hidrogenosulfato, el hidrogenofosfato y las formadas con ácidos
orgánicos, tales como el citrato, el benzoato, el ascorbato, el
metilsulfato, los
naftaleno-2-sulfonatos, el picrato,
el fumarato, el maleato, el malonato, el oxalato, el succinato, el
acetato, el tartrato, el mesilato, el tosilato, el isotionato, el
\alpha-cetoglucarato, el
\alpha-glicerofosfato, la
glucosa-1-fosfato, etc.
Los compuestos de fórmula (I) donde Z' y Z'' son
el hidrógeno o un grupo
(C_{1}-C_{3})alquilo pueden prepararse
tal como aparece descrito en WO 97/01536.
Los compuestos de fórmula (I) en la que uno de
entre Z' y Z'' es el hidrógeno y el otro es un hidroxilo, así como
los compuestos en los que Z' y Z. en conjunto representan un grupo
oxo, pueden prepararse tal como se describe en WO 93111107.
Los compuestos de fórmula (I) donde Z'' es el
hidrógeno y Z y Z' representan cada uno independientemente un grupo
fenilo no sustituido, mono, di- o trisustituido pueden prepararse
de acuerdo con el siguiente procedimiento:
(a) se hace reaccionar una
aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de
fórmula (II)
en la que Y y R_{1} son tal como se ha
definido anteriormente, con un ácido de fórmula
(III)
en el que Z y Z' son tal como se ha definido
anteriormente, o uno de sus derivados
funcionales,
(b) se reduce el carbonilo intermediario de
fórmula (IV)
(c) se aísla el compuesto de fórmula (I) obtenido
de esta manera y, eventualmente, se le transforma en una de sus
sales o solvatos.
La reacción de la etapa (a) puede ser
convenientemente realizada en un disolvente orgánico a una
temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo de
la mezcla reacciona; preferentemente, la reacción se realizará a
baja temperatura.
Como disolvente de reacción, se utilizará
preferentemente un disolvente halogenado tal como el cloruro de
metileno, el dicloroetano, el 1,1,1-tricloroetano,
el cloroformo o similares o un alcohol, tal como el metanol o el
etanol, pero cabe igualmente emplear otros disolventes orgánicos
compatibles con los reactivos que se utilicen, tal como, por
ejemplo, el dioxano, el tetrahidrofurano o un hidrocarburo tal como
el hexano.
La reacción puede convenientemente llevarse a
cabo en presencia de un aceptador de protones, por ejemplo, de un
carbonato alcalino o de una amina terciaria. Como derivado
apropiado del ácido de fórmula (III), es posible utilizar el ácido
libre, eventualmente activado (por ejemplo, con el BOP), el
anhídrido, un anhídrido mixto, un ester activado con un halogenuro
ácido, de preferencia cloruro de bromuro. Entre los esteres
activados, resulta particularmente preferente el ester de
p-nitrofenilo, pero resultan igualmente adecuados
los esteres de metoxifenilo, de tritilo, de nezhidrilo y
similares.
La reducción de la etapa (b) puede
convenientemente realizarse por medio de agentes de reducción
apropiados tales como los hidruros de aluminio o un hidruro
completo de litio y de aluminio en un disolvente orgánico inerte a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de
la mezcla reacciona, de acuerdo con las técnicas usuales.
Por "disolvente orgánico inerte" debe
entenderse un disolvente que no se interfiera con la reacción. Unos
disolventes de este tipo son, por ejemplo, los eteres, tales como
el éter dietilico, el tetrahidrofurano, la dioxana o el
1,2-dimetoxietano.
Se aísla el compuesto de fórmula (I) obtenido
siguiendo las técnicas usuales y eventualmente se le transforma en
una de sus sales de adición de ácidos o, cuando está presente un
grupo ácido, el carácter amfótero del compuesto permite la
separación de las sales, ya sea con ácidos ya sea con bases.
La aminas iniciales de fórmula (II) donde Y es CH
son unos compuestos conocidos o bien pueden preparase siguiendo
procedimientos análogos a los que se utilizan para la preparación
de los compuestos en si ya conocidos.
Las minas de salida de fórmula (II) donde Y es N
pueden prepararse por reacción de la
2-halogenopiridina apropiada de fórmula (p)
en la que R_{1} es tal como se ha definido
anteriormente y Hal es un átomo de halógeno, con una
1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula
(q)
en la que P° representa un grupo protector tal
como, por ejemplo, el grupo bencilo, y Z representa un sustituyente
que permite la sustitución nucleófila del halógeno de la piridina.
Estos sustituyentes pueden ser, por ejemplo, trialquistananos, como
el tributilestanano o los compuestos de
Grignard.
Se desprotege seguidamente la
1,2,3,6-tetrahidropiridina por clivaje del grupo
protector en unas condiciones que resulten adecuadas.
Los ácidos de fórmula (III) pueden prepararse,
según la reacción de Wittig, mediante:
(a) reacción entre una benzofenona apropiada de
fórmula (r)
en la que Z y Z' son tal como se ha definido
anteriormente con yoduro de
trimetilsulfoxonio/BF_{3}-Et_{2}O y oxidación
del aldehido intermedio de fórmula
(w)
según el método descrito en J. Am. Chem. Soc.
1990, 112(18): 6690-6695 para obtener el
ácido
correspondiente.
De acuerdo con otro método operativo, los
compuestos de fórmula (I) donde Z'' es el hidrógeno pueden
igualmente prepararse por reacción entre un
aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de
fórmula (II)
en la que R_{1} e Y son tal como se ha definido
anteriormente, y un aldehido de fórmula (w) anterior en presencia
de un agente de reducción tal como el cianobromohidruro de sodio,
siguiendo unas técnicas en si ya
conocidas.
Los compuestos de fórmula (I) en las que R_{1}
es m-trifluorometilo, Y es CH, Z' y Z'' son el
hidrógeno y Z es un grupo naftilo sustituido por uno o dos grupos
alcoxi o por un grupo metilenodioxi pueden prepararse tal como
aparece descrito en EP 0 458 697.
La
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente
el clorhidrato, pueden prepararse según EP 0 101 381.
Un método ventajoso prevé la reacción entre la
2-(2-bromoetil)naftaleno y la
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y el aislamiento de preferencia del clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(SR 57746A) que seguidamente se cristaliza en una mezcla etanol/agua
por calentamiento y enfriamiento a 5ºC con una rampa de enfriamiento
de 10ºC/hora y una velocidad de agitación de 400 r.p.m., en vistas
a obtener una mezcla de dos formas cristalinas con una relación de
aproximadamente 66/34.
El clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,
6-tetrahidropiridina se utiliza preferentemente
bajo la forma de micropartículas, por ejemplo, bajo una forma
esencialmente amorfa obtenida por atomización o bajo una forma
microcristalina obtenida por micronización.
El efecto de los compuestos de fórmula (I) sobre
el aumento de los porcentajes de TGF-\beta1 ha
sido evaluado por medio de ensayos sobre las células musculares
lisas, así como sobre los porcentajes sanguíneos y los disfragmas
en las ratas después de la administración de los compuestos objeto
de la presente invención.
Sobre las células musculares lisas, se ha
dosificado tanto el TGF-\beta1 latente como el
TGF-\beta1 activado por incubación con ácido
clorhídrico.
En estas pruebas, los compuestos representativos
de fórmula (I) han puesto de manifiesto un aumento de los
porcentajes de TGF-\beta1.
La actividad anti-apoptótica ha
sido medida sobre las mismas células frente a la actividad
pro-apoptótica de una deprivación de suero o después
de la adición de compuestos tóxicos tales como la vincristina o de
factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento de los
nervios (indicado como "nerve growth factor" NGF) con ayuda de
un equipo de dosificación ELISA (del inglés
"enzyme-linked immunosorbent aasay") específico
que detecta la presencia de oligonucleosomas cuya presencia en el
interior de las células constituye un indicador específico de la
muerte celular programada (apoptosis), según el método descrito por
Del Bing G. y otros (Experimental Cell Research, 193, 27, 1991 y
195, 485, 1991) o Darzynklewitcz A. y otros (Cytometry, 13, 795,
1992).
En los tres casos, los compuestos representativos
de la invención, especialmente:
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto A);
-
1-[2-(bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto B);
-
1-[2-(bifenil-4-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto C);
-
1-[2-(6,7-metilenodioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto D);
-
1-[2-(4-ciclohexenilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto E);
-
1-[2-(bifenil-4-il)etil]-4-(2-triflurometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(compuesto F);
y
-
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(SR 57746)
\newpage
así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
inhiben, en función del tiempo y de la dosis, el efecto
pro-apoptótico inducido por la deprivación de suero
o bien por la adición de NGF o de
vincristina.
Así, según un aspecto ulterior, la presente
invención se refiere a la utilización de las tetrahidropiridinas de
fórmula (I), de uno de sus compuestos ventajosos o preferentes que
se han citado anteriormente, o de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de las enfermedades que pueden ser
cuidadas con un aumento de los porcentajes de
TGF-\beta1.
Las patologías de este tipo son, por ejemplo,
enfermedades como el glaucoma, la osteoporosis y las fracturas
óseas.
De acuerdo con un aspecto particularmente
ventajoso, la presente invención se refiere a la utilización de las
tetrahidropiridinas de fórmula (I), de uno de sus compuestos
ventajosos o preferidos que se han citado anteriormente, o de sus
sales o solvatos farmacológicamente aceptables, para la preparación
de medicamentos adecuados para inhibir la apoptosis.
Es precisamente merced a esta actividad
anti-apoptótica que los compuestos que constituyen
objeto de la presente invención pueden ser utilizados para la
preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las
enfermedades con priones.
De acuerdo con un aspecto ulterior, la invención
se refiere a un método para aumentar los porcentajes circulantes y
celulares y extracelulares de TGF-\beta1.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
se refiere a un método para inhibir la apoptosis que comprende la
administración a un mamífero que tenga necesidad de una dosis
eficaz de un compuesto de fórmula (I), de uno de los compuestos
ventajosos o preferentes anteriormente citados, o de una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, ventajosamente el SR
57746 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con un aspecto preferente, el SR 57746
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran
bajo forma microparticulas, preferentemente bajo la forma de
microparticulas del clorhidrato.
Los compuestos de fórmula (I), uno de los
compuestos ventajosos o preferentes que se han citado anteriormente
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, se
administrarán preferentemente por vía oral.
La cantidad de principio activo que deba
administrarse depende del grado de evolución de la enfermedad así
como de la edad y del peso del paciente. Sin embargo, las dosis
unitarias comprenden generalmente entre 0,25 y 700 mg,
ventajosamente entre 0,5 y 300 mg, y preferentemente entre 1 y 150
mg, por ejemplo, entre 2 y 50 mg de principio activo. Estas dosis
unitarias se administran normalmente una o varias veces al día,
preferentemente entre una y tres veces cada día, pudiendo variar la
dosis global en el hombre entre 0,5 y 1400 mg cada día, por ejemplo
entre 1 y 900 mg por día, ventajosamente entre 2 y 500 mg diarios,
y más adecuadamente entre 2 y 200 mg por día. Cuando el principio
activo administrado es, por ejemplo, el SR 57746, la dosis unitaria
comprende generalmente entre 0,5 y 10 mg, ventajosamente entre 1 y
5, preferentemente entre 1 y 3 mg, por ejemplo 1 - 1,5 - 2 - 2,5 -
3 mg de principio activo. Estas dosis unitarias se administran
normalmente una o varias veces por día, preferentemente entre una y
tres veces al día, pudiendo variar la dosis global en el hombre
entre 0,5 y 50 mg por día, por ejemplo, entre 1 y 20 mg cada día,
ventajosamente entre 2 y 10 mg diarios.
Las dosis que acaban de cuantificarse se refieren
a los compuestos de fórmula (I) o a uno de los compuestos
ventajosos o preferentes anteriormente citados, bajo una forma no
salificada.
En las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención destinadas a una administración oral, el
principio activo puede ser administrado bajo formas unitarias de
administración, mezclado con soportes farmacéuticos de tipo clásico,
a los mamíferos, a los animales y a los seres humanos para el
tratamiento de las afecciones que se han mencionado anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden, por
ejemplo, lo comprimidos eventualmente subdividibles, las células,
los polvos, los granulados y las soluciones o suspensiones
orales.
Cuando se prepara una composición sólida bajo la
forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con
un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la
lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o
análogos. Es posible envolver los comprimidos con sacarosa u otras
materias apropiadas, o puede incluso tratárseles de manera que
tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de manera
continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de células
mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la
mezcla obtenida en células blandas o duras.
Una preparación bajo la forma de jarabe o de
elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un
edulcorante, preferentemente acalórico, con metilparaben y
propilparaben como antisépticos, así como con un agente
proporcionador de gusto y un colorante apropiado.
\newpage
Los polvos y los gránulos dispersables en agua
pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de
dispersión o con agentes mojantes, o con agentes de puesta en
suspensión, como la polivinilpirrolidona, igual que con agentes
edulcorantes o correctores de gusto.
El principio activo puede formularse igualmente
en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o
aditivos.
En las composiciones farmacéuticas que
constituyen objeto de la presente invención, el principio activo
puede asimismo presentarse bajo la forma de complejo de inclusión
en ciclodextrinas, sus eteres o sus esteres. Las Preparaciones y los
Ejemplos que figuran a continuación ilustran más exactamente la
invención.
Preparación
1
Se sitúan 40 000 células musculares lisas de la
aorta humana (suministrador CLONECTIS) en una caja de 35 mm en un
medio que contiene 2 ml de DMEM (Medio de Eagle modificado por
Dulbeco conteniendo 4,5 g/l de glucosa, 3,7 g/l de NaHCO_{3}, y
no conteniendo ni L-glutamina ni
Na-piruvato). Se añade un 20% v/v de suero fetal de
ternera descomplementado 30 min a 80ºC, L-glutamina
4 mM, 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptomicina. Se
mantienen las células en este medio durante un periodo de
crecimiento de tres días antes de someterlas a las pruebas según
los ejemplos que se insertan más adelante.
Preparación
2
Se preparan unas cajas conteniendo células tal
como se ha descrito en la preparación 1. Se induce la apoptosis
sustituyendo el medio descrito en la Preparación 1 por el mismo
medio conteniendo únicamente un 0,2% de suero fetal de ternera. Se
mide el efecto de los compuestos que constituyen objeto de la
invención sobre los porcentajes de TGF-\beta1
latente y activado en los medios extracelulares después de 24 horas
de contacto con las células en comparación con los testigos (0,2%
de suero fetal de ternera y 20% de suero fetal de ternera). Se
dosifica directamente el TGF-\beta1 en la parte
que sobrenada el cultivo, por el contrario el
TGF-\beta1 latente se dosifica después de
activación. Para la activación se incuban 0,5 ml de la parte que
sobrenada del cultivo en presencia de 0,1 ml de HCl 1N 10 min, a
temperatura ambiente. Seguidamente, se neutraliza la mezcla con 0,1
ml de tampón Hepes 0,5 M conteniendo NaOH 1,2 N. Las dosificaciones
de TGF-\beta1 se realizan con ayuda de un test
ELISA específico.
Preparación
3
Se tratan cotidianamente 5 ratas de raza Sprague
Dawley (Ilfa Credo, Francia) de aproximadamente 280 g, durante 3
días, con el compuesto sometido a prueba, administrado por vía oral.
24 horas después de la última administración, se anestesian las
ratas. Se extrae la sangre por la aorta abdominal sobre EDTA, se
centrifugan las muestras y las partes que sobrenadan (plasma rico
en plaquetas) son congeladas. Se extraen igualmente los disfragmas,
se enjuagan varias veces en PBS (del inglés "Phosphate buffered
saline") frío y se centrifugan. Después de una
ultracentrifugación ulterior se recuperan los depósitos mediante
PBS y se congelan. Las dosificaciones de
TGF-\beta1 latente y activado en los plasmas y
los triturados de los diafragmas se llevan a cabo mediante la
técnica descrita en la Preparación 2. Se registra el aumento de los
porcentajes de TGF-\beta1 latente que circula en
las ratas tratadas con los compuestos objeto de la invención con
respecto a las ratas testigo. Se registra asimismo el aumento del
porcentaje de TGF-\beta1 activado en los
diafragmas de las ratas tratadas con los compuestos objeto de la
invención.
Preparación
4
Las cajas que contienen las células se preparan
igual que en la Preparación 1. Se induce la apoptosis siguiendo tres
diferentes métodos:
- a)
- sustituyendo el medio de la Preparación 1 por el mismo medio conteniendo únicamente un 0,2% de suero fetal de ternera.
- b)
- añadiendo al medio descrito en la Preparación 1 unas dosis crecientes de NGF (0,01 ng/ml a 100 ng/ml).
- c)
- añadiendo al medio descrito en la Preparación 1 unas dosis crecientes de Vincristina (0,1 pg/ml a 10 pg/ml).
Mediante una prueba ELISA de dosificación de los
mono- y oligonucleosomas asociados a los histones citoplásmicos
después de lavado y lisis celular, se miden los efectos de los
compuestos objeto de la invención sobre la apoptosis después de 24
horas de contacto con las células en comparación con los
porcentajes de apoptosis obtenidos en ausencia de los productos
(porcentaje máximo de apoptosis) o en presencia de un 20% de suero
fetal de ternera (porcentaje mínimo de aoptosis).
A una mezcla de 8 g (01035 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina,
50 ml de cloruro de metileno y 4,96 ml de trietilamina se le añaden
gota a gota, a la temperatura de 0/+5ºC, 8 g de cloruro de
\alpha,\alpha-difenilacetilo en 50 ml de
cloruro de metileno. Se agita durante 1 hora a la temperatura
ambiente, se evapora el disolvente bajo presión reducida, se
recupera el residuo con éter etílico, se lava con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 0,2 M, con agua, con una solución acuosa
de carbonato de sodio y otra vez con agua. Se seca sobre sulfato de
sodio, se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen
5g del compuesto del título.
A una mezcla de 0,7 g de hidruro de aluminio y de
litio en 10 ml de éter etílico, se le añade gota a gota, a 25ºC,
una solución de 5 g (0,012 mols) del producto de la etapa
precedente en 50 ml de éter etílico. Se agita a la temperatura
ambiente durante 1 hora, se añaden gota a gota 5 ml de agua. Se
separan las dos fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene
de esta manera la
1-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluoro-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el clorhidrato con ayuda de una solución de éter etílico
saturado con ácido clorhídrico. Se cristaliza en 150 ml de acetato
de etilo. P.f. (clorhidrato) 207-210ºC.
A una mezcla de 5,5 g (0,025 mols) de yoduro de
trimetilsulfoxonio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se le
añaden por porciones 0,75 g (0,025 mols) de hidruro de sodio al 80%
en aceite. Se calienta a 55ºC durante 6 horas y se añaden 6 g
(0,025 mols) de 4,4'-diclorobenzofenona en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro. Se deja la mezcla una noche bajo
agitación, a 55ºC, se vierte en agua, se extrae con. éter etílico,
se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en 32 ml
de. tolueno y se añaden 3 ml de BF_{3}-Et_{2}O.
Se agita durante 2 minutos y después se deja descansar durante 3
minutos. Se lava dos veces con una solución acuosa de bicarbonato
de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene un aceite
que se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla hexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene el
compuesto del titulo.
A la temperatura de 0/+5ºC, se mezclan 1,3 g
(0,0045 mols) del producto de la etapa precedente, 1,2 g (0,0053
mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
21 ml de metanol, 0,8 ml de ácido acético glacial y 0,5 g de
acetato de sodio anhidro. A la misma temperatura, se añaden a la
mezcla 0,76 g (0,0121 mols) de cianoborhidruro de sodio, se agita
durante 1,5 horas a baja temperatura, y después a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añaden gota a gota 5 ml de ácido
clorhídrico concentrado, se agita durante 10 minutos, se evapora el
metanol y se recupera el residuo con una mezcla acetato de
etilo/solución acuosa de NH_{4}OH diluido. Se separan las dos
fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora
el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene un aceite que se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla hexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene el
compuesto del título bajo forma de base. Se prepara el oxalato con
ayuda de ácido oxálico en isopropanol. P.f. (oxalato)
187-189ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la
3,3'-bistrifluorometilbencenofenona se obtiene el
compuesto del título.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de
\alpha,\alpha-(4,4'-diclorodifenil)acetaldehido
se obtienen los compuestos del título. P.f. (oxalato)
194-196ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la 4,4'-dimetoxibenzofenona se
obtiene el compuesto del título.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de
la
\alpha,\alpha-(4,4'-diclorofifenil)acetaldehido
se obtienen los compuestos del título. P.f. (clorhidrato)
214-216ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la 4-fluorobenzofenona, se
obtiene el compuesto del título.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del
\alpha,\alpha-(4,4'-diclorodifenil)acetaldeído
se obtienen los compuestos del título. P.f. (clorhidrato)
206-208ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
1b/ pero utilizando el ácido 3,3-difenilpropiónico
comercial (Aldrich, referencia D21, 165-6) en lugar
del ácido 2,2-difenilacético, se obtienen los
compuestos del título. P.f. (clorhidrato)
176-178ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
2b/ pero utilizando la
4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en lugar de la
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se obtienen los compuestos del título. P.f.(clorhi-
drato) 230-232ºC.
drato) 230-232ºC.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de
4,4 g (0,033 mols) de 3,4-dietilbenceno, 50 ml de
cloruro de metileno, 8,8 g (0,44 mols) de bromuro de bromoacetil y
se añaden 5,0 g (0,037 mols) de tricloruro de aluminio. Se agita a
0-5ºC durante 1 hora y después se deja una noche a
la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla agua/hielo, se
extrae con cloruro de metileno, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se mezclan 2,9 g (0,011 mols) del aceite obtenido de esta manera
con 6 ml (0,079 mols) de ácido trifluoroacético y 6,7 ml (0,057
mols) de trietisilano y se calienta a 80ºC durante 4 horas. Se añade
seguidamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
hasta un pH básico, se extrae con éter etílico, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo
presión reducida. Se purifica el aceite bruto obtenido de esta
manera por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con ciclohexano. Se obtiene el compuesto del título.
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 2,6 g (0,001 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
60 ml de btanol, 4,1 g (0,025 mols) de carbonato de potasio
anhidro rallado y 2,6 g (0,00113 mols) del producto de la etapa
precedente. Se vapora el disolvente bajo presión reducida, se
recupera con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se prepara el clorhidrato del aceite obtenido de esta manera
mediante tratamiento con una solución de isopropanol saturado de
ácido clorhídrico. Se obtienen 1,6 g del compuesto del titulo. P.f.
220-222ºC.
A una solución de 50 ml (0,1 mols) de una
solución de cloruro de n-butilmagnesio 2M en THF
bajo atmósfera de nitrógeno, se le añaden gota a gota 4,7 g (0,035
mols) de aldehido ftálico. Se calienta la mezcla espontáneamente a
40-45ºC. Se agita a la temperatura ambiente durante
1 hora, se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio. Se
extrae con éter etílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se
purifica el aceite obtenido de esta manera por cromatografía sobre
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se aísla el producto dotado de
un Rf más elevado. Se obtienen 2,0 g de aceite. Se disuelve el bruto
de reacción en 25 ml de etanol y se le añade 1 ml de ácido
sulfúrico concentrado y 0,15 g de Pd/C al 10%. Se hidrogena a la
temperatura ambiente durante 7 horas. Se filtra el catalizador, se
evapora el disolvente bajo presión reducida y se recupera el
residuo con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio, se seca y se evapora el disolvente bajo
presión reducida. Se obtienen 1,35 g del producto del título.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de
1,17 g (0,0054 mols) del producto de la etapa precedente, 0,62 ml
(0,0072 mols) de bromuro de bromoacetilo y se le añaden 0,81 g
(0,006 mols) de tricloruro de aluminio. Se agita a
0-5ºC durante una hora y seguidamente durante 4
horas a la temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo, se separan
las dos fases, se lava la fase orgánica con agua, se la seca y se
evapora el disolvente bajo presión reducida. Se disuelve el residuo
en 2,9 ml de ácido trifluoroacético y se añaden 3,1 ml (0,0267
mols) de trietilsilano y se calienta la mezcla a 80ºC durante 5
horas. Se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y
se extrae con éter etílico. Se lava con agua, se seca sobre
sulfato de sodio. Se obtiene una mezcla de los compuestos del
título.
Se calienta a reflujo durante 6 horas una mezcla
de 0,7 g (0,0031 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
16 ml de butanol, 0,9 g (0,065 mols) de carbonatode potasio anhidro
rallado y el producto obtenido en la etapa precedente (0,0054 mols
teóricos). Se evapora el disolvente bajo presión reducida, se
recupera con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente bajo presión reducida.
Se purifica el residuo obtenido de esta manera por cromatografía
sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo 7/3. Se aislan dos productos dotados de
un Rf similar. El producto que presenta el Rf más elevado
corresponde a la
1-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el oxalato con acetona. Se obtienen 0,12 g de producto.
P.f. 140-143ºC. El producto que presenta el Rf más
débil corresponde al isómero
1-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el oxalato en acetona. Se cristaliza el producto en
acetona. Se obtienen 0,08 g de producto. P.f.
167-169ºC.
Se agita a la temperatura ambiente durante 3
horas una mezcla de 15,85 g (0,0837 mols) de
1-bencil-4-piperidona
en 140 ml de dimetoxietano anhidro y 25 g (0,0837 mols) de
trisilidracina en 140 ml de dimetoxietano anhidro. Se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se recupera el residuo en 420 ml
de hexano anhidro y se añaden 420 ml de tetrametilenodiamida
anhidro. Se enfría la mezcla a -78ºC y se añaden gota a gota 156
ml de n-butil litio (0,25 mols) (solución 1,6 M en
hexano). Después de aproximadamente 30 minutos, se deja recuperar la
temperatura hasta 0ºC y se agita durante 15 minutos. Se añaden
seguidamente a la mezcla reaccional 45 ml (0,167 mols) de cloruro de
tributilestanano. Después de una hora se añade, con extrema
precaución, una mezcla agua/hielo. Se extrae con éter etílico, se
lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y
se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtienen 70 g de
producto bruto que se purifica por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo =
95/5. Se obtiene el compuesto del título bajo la forma de un
aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) - (ppm)
: 0,84 (9H; m; CH_{3}); 1,19-1,58 (18H; m;
CH_{2} - cadena); 2,31 (2H;m); 2,53 (2H, m); 3,02 (2H; m); 3,56
(2H; s : metileno bencílico); 5,76 (1H; m*);
7,18-7,41 (5H; m : arom)
*bandas satétile
^{3}J_{CIS}(^{1}H-^{117}Sn) y
^{3}J_{CIS}(^{1}H-^{119}Sn).
Se disuelven 18,5 g (0,04 mols) del compuesto de
la etapa precedente en 200 ml de dimetilformamida anhidro bajo
atmósfera de nitrógeno. Se añaden a la solución 11,8 g (0,08 mols)
de 2,6-dicloropiridina, 0,64 g de Pd(II)
(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}, 4,38 (0,04 mols) de cloruro de
tetrametilamonio y 2,76 g (0,02 mols) de carbonato de potasio. Se
calienta a 110ºC durante 6 horas y después se vierte la mezcla
sobre 100 ml de una solución de ácido sulfúrico al 5%. Se extrae el
acetato de etilo se añade hidróxido de amonio a la fase acuosa
hasta un pH básico y se extrae con acetato de etilo. Se secan las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo = 1/1. Se obtiene el compuesto del
título. P.f. 100-102ºC.
Se enfría a 0-5ºC una solución de
7,0 g (0,024 mols) del compuesto de la etapa precedente en 110 ml
de dicloroetano y se añaden 5,8 ml (0,054 mols) de cloroformiato de
cloroetilo. Se agita durante 5 minutos y después se calienta a
reflujo durante 1,5 horas. Se evapora el disolvente bajo presión
reducida, se recupera el residuo en 100 ml de metanol y se calienta
a reflujo durante 1 hora. Se evapora el disolvente, se recupera el
residuo en isopropanol y se filtra el sólido. Se obtiene el
compuesto del titulo que se cristaliza en etanol al 90%. P.f.
305-307ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
8b/ pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de
la
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se obtiene el compuesto del título. P.f.
234-236ºC.
Ejemplos
11-20
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 9
pero utilizando halogenuro de magnesio apropiado, se obtienen los
siguientes compuestos:
1-12-(3-etil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 11
1-[2-(4-etil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 12
1-[2-(3-etil-4-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,
6-tetrahidropiridina - Ej. 13
1-[2-(4+etil-3-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 14
1-[2-(3-butii-4-metilfeniletil)-4-(3-trifluorcmetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 15
1-[2-(4-butil-3-metílfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 16
1-[2-(3-isobutil-4-metilfenil)etil]-4-(3-fluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 17
1-[2-(4-isobutil-3-metilfenil)etil]-4-(3-fluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 18
1-[2-(3-isobutil-4-etilfenil)etil]-4-(3-fluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 19
1-[2-(4-isobutil-3-etilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Ej. 20
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 9
pero utilizando fenil-litio en lugar de cloruro de
n-butilmagnesio, se obtiene el compuesto del
título.
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de 5
g (0,026 mols) de 3-clorobifenilo, 50 ml de cloruro
de metileno, 6,95 g (0,034 mols) de bromuro de bromoacetilo y se le
añaden 4 g (0,030 mols) de tricloruro de aluminio. Se agita durante
una hora a 5ºC y después durante 4 horas a la temperatura ambiente.
Se vierte sobre una mezcla agua/hielo, se extrae con cloruro de
metileno, se lava la fase orgánica con una solución 1N de HCl, se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se
obtienen 4,5 g del producto del título. P.f.
63-65ºC.
Se calienta a reflujo durante una hora una
mezcla de 0,4 g (0,013 mols) del producto de la etapa precedente,
2,95 g (0,013 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
80 ml de etanol y 2,32 g (0,0167 mols) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se eliminan las sales por filtración, y se
acidifica la solución mediante la adición de una solución de etanol
saturado de ácido clorhídrico. Se concentra bajo presión reducida
hasta aproximadamente 40 ml y se deja a 5ºC durante una noche. Se
filtra el precipitado, se le lava con agua y seguidamente con
isopropanol. Se obtienen 4,9 g del compuesto del titulo. P.f.
217-220ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 2-clorobifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 200-202ºC (cristalizado en isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 4-clorobifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 210-215ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 4-isobutilbenceno en lugar de
3-clorofenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 224-228ºC (cristalizado en isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 22
pero utilizando el difenileter en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 205-210ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando ciclohexilbenceno en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del titulo.
P.f. 209-213ºC (cristalizado en isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 4-fluorobifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 123-125ºC (cristalizado en isopropanol).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando bifenilo en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 145-147ºC (base); P.f.
240-243ºC (clorhidrato).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 4-n-butilbenceno
en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto
del título. P.f. 218-221ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
22 pero utilizando 4-t-butilbenceno
en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto
del título. P.f. 97-99ºC (base).
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 22
pero utilizando 3,4-dietilbenceno en lugar de
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 232-234ºC.
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 2 g (0,01 mols) de 4-bromoacetofenona, 5,6 ml de
ortoformiato de trimetilo, 5,6 ml de metanol y 0,67 g de Amberite®
IR 120. Después de enfriamiento, se filtra sobre Celite® y se
evapora la solución filtrada. Se obtiene 2,4 g del producto del
título bajo una forma aceitosa.
Se agita a 70ºC durante una hora, una mezcla de
4,9 g (14 mmols) del producto de la etapa precedente, 2,45 g (16
mmols) de ácido 2-trifluorometilbencenoborónico, 63
mg (0,28 mmols) de acetato de paladio, 4,84 g (35 mmols) de
carbonato de potasio y 4,5 g (14 mmols) de bromuro de
tetrabutilamonio en 19 ml de agua. Se deja enfriar y se extrae con
acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se
obtiene el compuesto del título bajo una forma aceitosa.
A una solución de 4,6 g (0,0105 mols) del
producto de la etapa presente en 4 ml de cloruro de metileno, se le
añade, a 0ºC, una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4 ml
de agua. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se
vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase
orgánica, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo =
9/1. Se obtienen 1,97 g del producto del título.
A una solución de 1,97 g (7,5 mmols) del
producto de la etapa precedente en 5,4 ml de metanol, se le añaden,
gota a gota, a la temperatura de 0ºC, 0,38 ml (7,5 mmols) de bromo.
Se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora el
disolvente, se recupera el residuo en agua y se extrae con acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene
el producto del título bajo una forma aceitosa.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 0,74 g (0,0028 mols) de
4-(3-triflurometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
14 ml de etanol y 1,27 g (0,0092 mols) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se le añade una solución de 1,2 g (0,0035 mols) del
aceite de la etapa precedente en 3 ml de etanol y se deja a reflujo
durante 30 minutos. Se eliminan las sales por filtración, y se
acidifica la solución mediante la adición de una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N. Se evapora el disolvente bajo presión
reducida, se extrae con cloroformo, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se libera la base con ayuda de una solución de amoníaco
concentrado, se extrae con acetato de etilo, y se purifica el
producto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se obtiene el
compuesto del título. Se prepara el clorhidrato con ayuda de una
solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. P.f.
196-197ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
33 pero utilizando el ácido
3-trifluorometilbencenobrónico en lugar del ácido
2-trifluorometilbencenobrónico en la etapa 33b/, se
obtiene el compuesto del título. P.f. 232-234ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
33 pero utilizando el ácido
4-trifluorometilbencenobrónico en lugar del ácido
2-trifluorometilbencenobrónico en la etapa 33b/, se
obtiene el compuesto del título. P.f. 245-247ºC.
Se calienta durante 5 horas a reflujo una mezcla
de 12,5 g de 2-(2-bromoetil)naftaleno, 14 g
de clorhidrato de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4,34 g de hidróxido de sodio, 135 ml de agua y 95 ml de etanol al
95%, se deja después enfriar la mezcla reaccional durante una noche
a la temperatura ambiente. Se enfría la mezcla por debajo de los
25ºC, y después se filtra, se lava con agua el producto así aislado
y se le seca bajo vacío a 50ºC. Se obtiene de esta manera la
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
base con un rendimiento del 90% calculado sobre el clorhidrato de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
inicial.
Se calienta a reflujo, bajo agitación, hasta la
disolución completa, una mezcla de 19,5 g de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto, 95 ml de etanol absoluto y 4,65 ml de ácido clorhídrico al
37%, y se deja después enfriar, siempre bajo agitación. Cuando
empiezan aformarse los primeros cristales (hacia los 63ºC), se
detiene la agitación y se mantiene la mezcla reaccional a
0-5ºC durante una noche a 40ºC bajo vacío. En estas
condiciones, se han obtenido 12,8 g de Forma I del clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Como consecuencia de un análisis calorimétrico
diferencial, la Forma I obtenida en esta preparación ha
presentado
\bullet una temperatura de transición
sólido-sólido de 148-149ºC
\bullet una entalpia de transición de 26,4
J/g
En un reactor calorimétrico METTLER RCl provisto
de un agitador de paletas ("impeller") de 8 cm de diámetro se
calienta a reflujo hasta la disolución completa del producto, una
mezcla de 70 g de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto y 1 l de atanol absoluto. Se enfría la solución obtenida de
esta manera con una velocidad de enfriamiento de 80ºC por hora y a
una velocidad de agitación de 500 r.p.m. hasta los 10ºC. El
precipitado obtenido de esta manera se filtra y se seca una noche
a 45ºC bajo vacío. En estas condiciones, se ha obtenido la Forma II
del clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
En el análisis calorimétrico diferencial, la
Forma II obtenida en esta preparación ha presentado
\bullet una temperatura de transición sólido de
153-155ºC
\bullet una entalpia de transición de 24,1
J/g
Se calienta a reflujo hasta la disolución
completa una mezcla de 2 g de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 50 ml de dimetilsulfóxido, se deja enfriar la mezcla durante una
noche y después se recupera el producto cristalino y se le seca
bajo vacío a 45ºC durante una noche. En estas condiciones se ha
obtenido la Forma III del clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
En el análisis calorimétrico diferencial,la Forma
III obtenida en esta preparación ha presentado
\bullet una temperatura de transición
sólido-sólido de 141-142ºC
\bullet una entalpia de transición de 17,6
J/g
Se calienta a reflujo, bajo agitación, hasta la
disolución completa del producto, una mezcla de 100 g de clorhidrato
de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-triflurometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 1 l de una mezcla etanol/agua 90/10. Se enfría la solución
obtenida de esta manera a la temperatura de reflujo a 5ºC bajo
agitación impeller a 400 r.p.m., a una velocidad de enfriamiento de
10ºC/hora. El producto cristalino obtenido de esta manera se filtra
y se seca a 45ºC bajo vacío durante una noche.
En estas condiciones se ha obtenido el
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bajo la forma de una mezcla Forma I/Forma II, en una relación de
65,7/34,3.
En el análisis calorimétrico diferencial, la
Forma I/III obtenida en esta preparación presenta un termograma que
muestra únicamente los dos picos característicos correspondientes
a las Formas I y III.
Se atomiza una solución de 3 g de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 300 ml de etanol en un aparato "mini Spray Dryer Buchi"
según el principio de atomización por boquilla en corriente
paralela, regulando el caudal de la bomba, la aspiración, la
calefacción y el flujo de corriente de manera que se obtenga una
temperatura de entrada de 172ºC, una temperatura de salida de 107ºC
y una depresión de 40 mbar. En estas condiciones, se obtiene un
producto monopico ensanchado en DSC con un máximo a 145ºC. Las
partículas obtenidas son esféricas y la población muy homogénea no
sobrepasa los 5 micrómetros de dimensiones medias.
Se introduce en la cámara de micronización
(diámetro 200 mm) de un micronizador ALPINE 200 AS 24 kg de
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Forma I/III, descrito en el Ejemplo 40, a una velocidad de 25
kg/hora y a una presión de trabajo de 6,5 bar y se recupera el
producto así micronizado en una manga filtrante. Se obtiene de esta
manera un producto micronizado que presenta una distribución
particular según la cual la totalidad de las partículas tiene un
tamaño inferior a los 20 micrómetros y un 85% de las partículas
tienen un tamaño inferior a los 10 micrómetros.
El análisis calorimétrico diferencial del
producto micronizado obtenido de esta manera pone de manifiesto que
las temperaturas de transición no quedan afectadas por la
micronización. Estas transiciones. son del tipo
sólido-sólido. El compuesto se degrada antes de la
fusión, que se inicia a los 250ºC.
Composición farmacéutica conteniendo, a título de
principio activo, el clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Forma I/III (micronizada) según el Ejemplo 42 anterior
| Principio activo | 2,192 mg |
| Almidón de maíz | 141,208 mg |
| Celulosa microcristalina | 26,000 mg |
| Sílice coloidal anhidro | 0,200 mg |
| Estearato de magnesio | 0,400 mg |
El principio activo se tamiza a 0,2 mm y después
se premezcla con los excipientes. Esta mezcla se tamiza a 0,315 mm,
se vuelve a mezclar y se tamiza de nuevo a 0,315 mm. Después de
una última operación de mezclado, se introduce la composición en
gélulas de gelatina nº 3, a razón de 170 mg de composición
conteniendo una cantidad de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina
- Forma I/III correspondiente a 2 mg de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
base.
Se preparan igual que en la Preparación 1 unas
cajas conteniendo células. Se miden los porcentajes de
TGF-\beta1 tal como se ha descrito en la
Preparación 2. Se miden los porcentajes de
TGF-\beta1 activado en los medios extracelulares
en presencia del SR 57746A después de 1, 3, 14, 24 y 48 horas y 7
días de contacto con las células, en comparación con los testigos
(0,2% de suero fetal de ternera y 20% de suero fetal de ternera)
por el método que se ha descrito en la Preparación 2. El SR 57746
induce un aumento significativo de los porcentajes de
TGF-\beta1 activado en los medios extracelulares
después de 14 horas de contacto con las células.
Se preparan unas cajas conteniendo células como
en la Preparación 1 y se induce la apoptosis igual que en la
Preparación 4 según el método a). Se miden los efectos
antiapoptóticos del SR 57746 y de los compuestos A, B, C, D, E, F
después de 1, 3, 14, 24, 48 horas y 7 días de contacto con las
células en comparación con los testigos (0,2% de suero fetal de
ternera y 20% de suero fetal de ternera) a través del método
descrito en la Preparación 4. Los compuestos sometidos a prueba
inhiben de manera significativa la apoptosis inducida por la
desprivación de suero desde las 24 horas de contacto con las
células y durante 7 días como mínimo.
Se preparan unas cajas conteniendo células como
en la Preparación 1. Se induce la apoptosis según el método b) de
la Preparación 4. Se miden los porcentajes de apoptosis después de
24 horas de contacto con las células siguiendo el método descrito
en la Preparación 4; se utilizan los mismos testigos que en la
Preparación 4. El SR 57746 así como los compuestos A, B, C, D, E, F
inhiben de manera significativa el efecto
pro-apóptico del NGF.
Se preparan unas cajas conteniendo células tal
como se ha descrito en la Preparación I. Se induce la apoptosis
siguiendo el método c) de la Preparación 4. Se miden los porcentajes
de apoptosis después de 24 horas de contacto con las células,
siguiendo el método descrito en la Preparación 4; se utilizan los
mismos testigos que en la Preparación 4. El SR 57746 y los
compuestos A, B, C, D, E y F inhiben de manera significativa el
efecto proapoptótico de la vincristina.
Se agitan a temperatura ambiente 1,1 g (0,0048
mols) de ácido
2-(6,7-dimetoxinaft-2-il)acético,
20 ml de cloruro de metileno, 2 ml (0,0144 mols) de trietilamina,
1,35 g (0,0048 mols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-4-piperidinol
y 2,15 g (0,0048 mols) de BOP. Se lava con una solución de HCl 1N,
seguidamente con una solución saturada en NaHCO_{3} y a seguido
con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente
bajo presión reducida. Se disuelven 1,5 g del aceite obtenido de
esta manera en 18 ml de THF. Se calienta a reflujo y se aria, gota
a gota, una solución de 0,97 ml (0,0102 mols) de dimetilsulfuro de
borano en 12 ml de THF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 4
horas, se enfría a 0ºC y se añaden 15 ml de metanol. Se calienta
otra vez a reflujo durante 30 minutos y después se evapora bajo
presión reducida. Se recupera el residuo con acetato de etilo, se
lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo
presión reducida. Se disuelve el aceite obtenido en 22 ml de ácido
acético glacial, se le añaden 1,2 ml de ácido sulfúrico concentrado
y se calienta a 60ºC durante 4 horas. Se vierte sobre una mezcla
hielo/NaOH y se extrae con acetato de etilo. Se prepara el
clorhidrato con ayuda de isopropanol saturado de HCl obteniendo el
compuesto del título. P.f. 277-280ºC.
Se calienta a 100ºC durante dos horas una mezcla
de 2g (0,0071 mols) de
4-(2-trifluorometilfenil)-4-piperidinol
(preparado a partir de bencilpiperidona,
2-bromo-1-trifluometilbenceno
y magnesio y subsiguiente hidrogenación) 12 ml de ácido acético
glacial y 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se vierte sobre una
mezcla hielo/NaOH y se extrae con cloruro de metileno. Se seca la
fase orgánica y se evapora bajo presión reducida. Se prepara el
clorhidrato con ayuda de isopropanol saturado en ácido clorhídrico.
P.f. 213-215ºC.
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo
8b pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de la
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y el
1-bromo-2-bifeniletano
en lugar del producto de la etapa 8a, se obtiene el compuesto del
titulo. P.f. 273-275ºC.
Se agita a 7OºC durante 3 horas una mezcla de 1 g
(0,005 mols) de 2-(4-bromofenil) etanol, 0,7 g
(0,0055 mols) de ácido 1-ciclohexenobrónico, 25 mg
de acetato de paladio, 1,73 g (0,0012 mols) de carbonato de potasio
y 1,61 g (0,005 mols) de bromuro de tetrabutilamonio en 7 ml de
agua. Se deja enfriar y se extrae con acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto de reacción
por cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se obtiene el compuesto
del titulo bajo una forma aceitosa. Se enfría a 0,5ºC una solución
de 1,35 g (6,67 mmols) del producto de la etapa precedente, 0,93 ml
(6,67 mols) de cloruro de mesilo en 0,5 ml de cloruro de metileno.
Se agita a 0ºC durante 30 minutos y seguidamente durante 1 noche a
la temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae
con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica y se evapora el
disolvente bajo presión reducida. Se recupera el residuo en 8 ml de
isopropanol y se le añaden 0,64 ml (4,6 mmols) de trietilamina y
0,45 g (1,7 mmols) de
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se calienta la mezcla a reflujo durante 4 horas, se evapora el
disolvente y se lava con agua. Se extrae con cloruro de metileno, se
seca la fase orgánica y se evapora el disolvente bajo presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/ acetato de
etilo = 8/2. Se prepara el clorhidrato con ayuda de isopropanol
saturado en HCl. Se obtiene el compuesto del título. P.f.
244-245ºC.
Claims (14)
1. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
- -
- R_{1} representa un halógeno o un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- -
- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;
- -
- Z' y Z'' representan cada uno el hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{3})alquilo, o bien uno representa el hidrógeno y el otro un grupo hidroxi, o incluso los dos, en conjunto, representan un grupo oxo;
- -
- Z representa
- \blacktriangle un radical fenilo;
- \blacktriangle un radial fenilo monosustituido por un sustituto X, siendo X
- a)
- un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{3}-C_{7})crboxalquilo; (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil; (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{3}-C_{7})carboxialcoxi; o (C_{1}-C_{6})alcoxi;
- b)
- un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquiloxi, (C_{3}-C_{7})cicloalquilmetilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilamino y ciclohexenilo, pudiendo dicho grupo ser sustituido por un halógeno hidroxi, (C_{1}-C_{4})alcoxi, carboxi, (C_{1}-C_{4} )alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino;
- c)
- un grupo elegido entre un fenilo, fenoxi, fnilamino, N-(C_{1}-C_{3})alquilfenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o estirilo, pudiendo dicho grupo ser mono- o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, ciano, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, amino(C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o halógeno (C_{1}-C_{4})alquilo;
- \blacktriangle un radical fenilo disustituido por un sustituyente R_{2}, siendo R_{2} un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo, (C_{3}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y por un sustituyente X, siendo X tal como se ha definido anteriormente;
- \blacktriangle un radial 1-naftilo o 2-naftilo;
- \blacktriangle un radiacal 1-naftilo o 2-naftilo, sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/o 8 por uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alcoxi o un grupo 6, 7-metilenodioxi;
- -
- o bien Z'' es el hidrógeno y Z y Z' representan, cada uno independientemente, un grupo fenilo no sustituido o mono-, di o trisustituido;
- -
- o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para aumentar los porcentajes circulantes y celulares y extracelulares de TGF-\beta1, útiles para el tratamiento de enfermedades elegidas entre las enfermedades de priones, el glaucoma, la osteoporosis y las fracturas óseas.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque en el referido compuesto de fórmula (I),
Y es CH y R_{1} es o- o m-CF_{3}.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque Z' y Z'' son el hidrógeno.
4. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque Z' y Z'' forman en conjunto un grupo oxo
y Z es el 4-bifenilo.
5. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque Z representa un grupo
2-naftilo,
6,7-dimetoxi-2-naftilo
o
6,7-metiletoxi-2-naftilo.
6. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque Z representa un radical fenilo
monosustituido por un sustituyente X, siendo X tal como ha quedado
definido en la reivindicación 1.
7. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque Z representa un radical fenilo
monosustituido por un grupo X', siendo X' un fenilo, no sustituido
o sustituido por 1 a 3 halógeno. 1 a 3 CF_{3}, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3
amino, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})acilamino, 1 a 3 carboxi, 1
a 3 (C_{1}-C_{4}) alcoxicarbonilo, 1 a 3
aminocarbonilo, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, 1 a
3 amino(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
hidroxi(C_{1}-C_{4}) alquilo o 1 a 3
halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo; o
bien un radical fenilo disustituido por un sustituyente R_{2},
siendo R_{2} tal como ha quedado definido en la reivindicación 1
y por un sustituyente X', siendo X' tal como se ha definido
anteriormente.
8. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque Z es un grupo fenilo disustituido en
las posiciones 3 y 4 por un grupo metilo, etilo o
(C_{3}-C_{6})alquilo.
9. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque Z'' es el hidrógeno y Z y Z', idénticos,
representan cada uno un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido en
posición 2, 3 ó 4 por un átomo de fluor, de cloro o por un grupo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo,
t-butilo trifluorometilo, ciano, metoxi, metiltio,
metilsulfonilo, etoxi, etiltio, etilsulfonilo,
(C_{1}-C_{3}) alcoxicarbonilo o
di(C_{1}-C_{3})alquilaminocarbonilo;
un grupo fenilo disustituido en las posiciones 2, 4; 3, 4; 3, 5 ó
2, 6 por un átomo de cloro, de fluor o por un grupo metilo, etilo,
trifluorometilo, ciano o metoxi; o un grupo fenilo trisustituido en
las posiciones 3, 4, 5; 2, 4, 5 ó 2, 4, 6 por un átomo de cloro, de
flúor, o por un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, ciano o
metoxi.
10. Utilización según la reivindicación3,
caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es el
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
11. Utilización según la reivindicación 10,
caracterizada porque el clorhidrato de
1-[2-(2-nafttil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
se presenta bajo forma atomizada o mi cronizada.
12. Utilización según la reivindicación 10,
caracterizada porque el clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
es una mezcla micronizada de las formas cristalinas I y III en una
proporción de aproximadamente 66/34.
13. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque las composiciones farmacéuticas
resultan indicadas para el tratamiento de las enfermedades de
priones.
14. Un compuesto elegido entre la
1-[2-(6,7-metilenodioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
la 1-[2-(4-
ciclohexenilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y la
1-[2-(bifenil-4-il)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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