ES2932441T3 - Formas cristalinas y procesos para la preparación de azaciclos condensados (moduladores de los receptores cannabinoides) - Google Patents

Formas cristalinas y procesos para la preparación de azaciclos condensados (moduladores de los receptores cannabinoides) Download PDF

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Robert M Jones
Antonio Garrido Montalban
Biman B Pal
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Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas de (1a S ,5a S)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa Ácido [a]pentalen-4-carboxílico ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida (Compuesto 1) y composiciones farmacéuticas del mismo que modulan la actividad del receptor cannabinoide CB 2 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor CB2, por ejemplo, osteoartritis; dolor; hiperalgesia; alodinia; hiperalgesia inflamatoria; hiperalgesia neuropática; nocicepción aguda; osteoporosis; espasticidad asociada a esclerosis múltiple; trastornos autoinmunes; reacciones alérgicas; inflamación del SNC, por ejemplo; aterosclerosis; actividad indeseable de las células inmunitarias e inflamación asociada con un trastorno seleccionado de: osteoartritis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo del injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedad viral, enfermedad bacteriana, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1; la degeneración macular relacionada con la edad; tos; leucemia; linfoma; tumores del SNC; Cancer de prostata; enfermedad de Alzheimer; daño inducido por accidente cerebrovascular; demencia; la esclerosis lateral amiotrófica; y la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas y procesos para la preparación de azaciclos condensados (moduladores de los receptores cannabinoides)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas cristalinas de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1) y composiciones farmacéuticas de las mismas que modulan la actividad del receptor cannabinoide CB2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor CB2, por ejemplo, artrosis; dolor, por ejemplo dolor óseo y articular, dolor muscular, dolor dental, migraña y otras cefaleas, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor que aparece como reacción adversa a medicamentos y dolor asociado a un trastorno seleccionado entre: artrosis, cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias; hiperalgesia; alodinia; hiperalgesia inflamatoria; hiperalgesia neuropática; nocicepción aguda; osteoporosis; espasticidad asociada a esclerosis múltiple; trastornos autoinmunitarios, por ejemplo un trastorno autoinmune seleccionado entre el grupo que consiste en: esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barré, polirradiculoneuropatía, desmielinización inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondiloartritis y artritis reactiva; reacciones alérgicas, por ejemplo, una reacción alérgica asociada a un trastorno seleccionado entre: dermatitis atópica, prurito, urticaria, asma, conjuntivitis, rinitis alérgica y anafilaxia; inflamación del SNC, por ejemplo, inflamación del SNC asociada a un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, demencia, esclerosis lateral amiotrófica y virus de inmunodeficiencia humana; aterosclerosis; actividad no deseada de células inmunitarias e inflamación asociada a un trastorno seleccionado entre: artrosis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedad vírica, enfermedad bacteriana, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis autoinmunitaria y diabetes melitus de tipo 1; degeneración macular senil; tos; leucemia; linfoma; tumores del SNC; cáncer de próstata; enfermedad de Alzheimer; lesión inducida por accidente cerebrovascular; demencia; esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson. La presente invención también se refiere a procesos y productos intermedios útiles para la preparación de formas cristalinas y solvatos del compuesto 1 y composiciones farmacéuticas de las mismas.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son un grupo de moléculas de señalización extracelular que se encuentran tanto en plantas como en animales. En animales las señales de estas moléculas están mediadas por dos receptores acoplados a proteína G, el receptor cannabinoide 1 (CB1) y el receptor cannabinoide 2 (CB2). El CB1 se expresa en mayor medida en las neuronas del SNC pero también está presente en concentraciones menores en diferentes tejidos y células periféricos (Matsuda, L. A. et al. (1990) Nature 346:561-564). Por el contrario, el CB2 se expresa principalmente, aunque no exclusivamente, en tejidos no neuronales, por ejemplo, en células hematopoyéticas, células endoteliales, osteoblastos, osteoclastos, el páncreas endocrino y líneas celulares cancerosas (Munro, S. et al. (1993) Nature 365:61-65; y según se revisa en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). Por lo tanto, se cree que el CB1 es el principal responsable en la mediación de los efectos psicotrópicos de los cannabinoides en el cuerpo, mientras que el CB2 se cree que es el principal responsable de la mayoría de sus efectos no neurológicos.
Lo siguiente se aplica a la totalidad de la divulgación: cualquier declaración referente a un método para tratar el cuerpo humano o animal no forma parte de la invención.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1):
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Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidro de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico que comprenden las etapas de:
1) cristalizar ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de una mezcla de cristalización para obtener una forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en la mezcla de cristalización, en donde la mezcla de cristalización comprende acetonitrilo y agua; y
2) aislar la forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de la mezcla de cristalización para obtener la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico preparada mediante un proceso como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para fabricar una composición que comprende mezclar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por CB2 en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor CB2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-la,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-acid como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-acid como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por el receptor CB2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos no selectivos de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Se describen diferentes moduladores del receptor cannabinoide en la solicitud PCT/US2010/002360, presentada el 27 de agosto de 2010 (Publicación internacional n.° WO2011/025541) y en las solicitudes provisionales de los Estados Unidos 61/275.506, 61/396.588 y 61/400.146.
Estos y otros aspectos de la invención divulgados en el presente documento se expondrán con más detalle conforme continúa la divulgación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en CH2Ch) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en CH2Ch).
La figura 2 muestra una superposición de un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en CH2Ch) obtenida mediante recristalización usando C^Ch/hexano (Trazo superior) y un patrón de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en CH2Ch) obtenida mediante suspensión del compuesto 1 no solvatado en CH2Cl2 (Trazo inferior). El PXRD mostró que el solvato cristalino obtenido a partir de la suspensión en CH2Ch es sustancialmente indistinguible del solvato cristalino resultante de la recristalización en CH2Ch/hexano.
La figura 3 muestra la unidad asimétrica para el hemisolvato en CH2Ch del compuesto 1 en base al análisis de difracción de monocristal de rayos X en polvo.
La figura 4 muestra un patrón de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1.
La figura 5 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1 y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1.
La figura 6 muestra un patrón de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1.
La figura 7 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1 y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1.
La figura 7A muestra unas isoterma de adsorción y desorción, sorción dinámica de humedad (DMS), para una muestra que contenía una forma cristalina anhidra del compuesto 1.
La figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetona).
La figura 9 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetona) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetona).
La figura 10 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6.
La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6.
La figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6.
La figura 13 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6. La figura 14 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6. La figura 15 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato no selectivo), véase el ejemplo 6. La figura 16 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetato de etilo).
La figura 17 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetato de etilo) y un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra que contenía una forma cristalina del compuesto 1 (solvato en acetato de etilo).
La figura 18 muestra el efecto del compuesto 1 en el modelo de yodoacetato monosódico (MIA) de artrosis en ratas, véase el ejemplo 9.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
El término "agonista" se refiere a un resto que interactúa con y activa un receptor acoplado a proteína G, por ejemplo, un receptor cannabinoide y, por lo tanto, puede iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular al unirse a un receptor o potenciar la unión de GTP a una membrana.
La expresión "que necesita tratamiento" y la expresión "que lo necesita", cuando se refieren al tratamiento, se usan de manera intercambiable para referirse a una decisión realizada por un cuidador (por ejemplo, médico a cargo, personal de enfermería, enfermera practicante, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en diferentes factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o animal está enferme o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individuo" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y mucho más preferentemente seres humanos.
La expresión "modular o que modula" se refiere a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad particular, función o molécula.
El término "composición" se refiere a un compuesto o forma cristalina del mismo, que incluye pero no se limita a, sales, solvatos e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente más, tal como, una composición obtenida/preparada durante la síntesis, preformulación, ensayo en proceso (es decir, muestras de CCF, HPLC, RMN) y similares.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición específica que comprende al menos un principio activo; que incluye pero no se limita a, sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención, de modo que la composición es susceptible de investigación para un resultado específico, eficaz, en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos habituales en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que persigue un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico o cuidador o por un individuo, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) Prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) Mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología).
Se aprecia que determinadas características de la invención, que están, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características de la invención, que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Además, las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas enumeradas en las realizaciones que describen dichos usos e indicaciones médicas descritas en el presente documento, también están incluidas de manera específica en la presente invención tal y como si cada una y todas las subcombinaciones de los usos y las indicaciones médicas se mencionarán de manera individual y explícita en el presente documento.
Procesos de la invención
La presente invención se refiere a, entre otros, procesos útiles en la preparación de una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, un modulador del receptor cannabinoide CB2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico que comprenden las etapas de:
1) cristalizar ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de una mezcla de cristalización para obtener una forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en la mezcla de cristalización, en donde la mezcla de cristalización comprende acetonitrilo y agua; y
2) aislar la forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de la mezcla de cristalización para obtener la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
En algunas realizaciones, la cristalización se realiza una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la cristalización se realiza una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la cristalización se realiza una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la cristalización se realiza a una temperatura de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se prepara mediante las etapas de:
1) disolver ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en acetonitrilo y una primera cantidad de agua para formar una primera mezcla; y
2) añadir una segunda cantidad de agua a la primera mezcla para obtener la mezcla de cristalización. En algunas realizaciones la disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C. En algunas realizaciones, la disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:7,3:30,0 a aproximadamente 1,0:12,1:49,6. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:7,8:31,8 a aproximadamente 1,0:11,6:47,6. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:8,2:33,7 a aproximadamente 1,0:11,2:45,7. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:8,7:35,7 a aproximadamente 1,0:10,7:43,7. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:9,2:37,0 a aproximadamente 1,0:10,2:41,7. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la primera mezcla entre ((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-la,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:9,7:39,7. En algunas realizaciones, la adición de la segunda cantidad de agua a la primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de la segunda cantidad de agua junto con la primera mezcla es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la adición de la segunda cantidad de agua a la primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de la segunda cantidad de agua junto con la primera mezcla es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la adición de la segunda cantidad de agua a la primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de la segunda cantidad de agua junto con la primera mezcla es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la adición de la segunda cantidad de agua a la primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de la segunda cantidad de agua junto con la primera mezcla es de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C. En algunas realizaciones, la adición de la segunda cantidad de agua a la primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de la segunda cantidad de agua junto con la primera mezcla es de aproximadamente 60 °C.
En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua es de aproximadamente 1,0:7,3:327,4 a aproximadamente 1,0:12,1:545,6. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en la mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:7,8:349,2 a aproximadamente 1,0:11,6:523,8. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en la mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:8,2:371,0 a aproximadamente 1,0:11,2:502,0. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en la mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:8,7:392,8 a aproximadamente 1,0:10,7:480,1. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en la mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:9,2:414,7 a aproximadamente 1,0:10,2:458,3. En algunas realizaciones, la relación molar presente en la mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en la mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:9,7:436,5.
En algunas realizaciones, la ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en las etapas de cristalización y disolución se selecciona entre el grupo que consiste en:
1) un solvato en diclorometano de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
2) un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
3) un solvato no selectivo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico; y
4) un solvato en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1 H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico; y
mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico anterior a la etapa de disolución se selecciona entre el grupo que consiste en:
1) un solvato en diclorometano de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
2) un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
3) un solvato no selectivo de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡lpropil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co; y
4) un solvato en acetato de etilo de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡lpropil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co; y
mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende el filtrado de la forma cristalina de ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-dimet¡lpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de la mezcla de cristalización.
En algunas realizaciones, el aislamiento comprende la eliminación de la forma cristalina de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-dimetil-prop¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-d¡azaciclopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co de la mezcla de cristalización.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una forma cristalina anhidra, los procesos comprenden además la etapa de secar la forma cristalina de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co para obtener la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una presión de menos de 101,325 kPa (760 mm Hg) y una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una presión de menos de 101,325 kPa (760 mm Hg) y una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-la,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene una pureza química de aproximadamente el 95 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene una pureza química de aproximadamente el 98 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-dimetil-prop¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡raz¡n-2-il)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diazac¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene una pureza química de aproximadamente el 99 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 95 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 98 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-p¡raz¡n-2-il)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99 % o mayor. En algunas realizaciones, después del aislamiento, la forma cristalina anhidra de ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co tiene una pureza química de aproximadamente el 99 % o mayor y un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99 % o mayor.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-h¡drox¡metil-2,2-d¡met¡lprop¡l)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co preparada mediante un proceso descrito en el presente documento.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para fabricar una composición que comprende mezclar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidrox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-propil)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-piraz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-diaza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co como se describe en el presente documento con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para fabricar una composición que comprende formar la composición en un medicamento, tal como, un comprimido, una píldora, un polvo, una pastilla masticable, un sobrecito, una oblea, un elixir, una suspensión, una emulsión, una solución, un jarabe, una cápsula de gelatina blanda, una cápsula de gelatina dura, un supositorio, una solución inyectable estéril o un polvo envasado estéril.
Formas cristalinas del compuesto 1
(Únicamente las formas cristalinas cubiertas por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención.)
Un aspecto de la presente invención se refiere a formas anhidras y solvato de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en DCM de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos no selectivos de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Las formas cristalinas de los solvatos y formas anhidras descritas en el presente documento se pueden identificar por sus firmas únicas en estado sólido con respecto a, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC), difracción de rayos X en polvo (PXRD) y otros métodos en estado sólido.
Se puede calcular otra caracterización con respecto al contenido de agua o disolvente de las formas cristalinas mediante cualquiera de los métodos siguientes, por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares.
Para la DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, la velocidad del cambio de temperatura, así como la técnica de preparación de la muestra y el instrumento concreto empleado. Por lo tanto, los valores indicados en el presente documento referentes a los termogramas de DSC pueden variar en más o menos aproximadamente 4 °C (es decir, ± 4 °C). Los valores indicados en el presente documento referentes a los termogramas de DSC también pueden variar en más o menos aproximadamente 20 julios por gramo (es decir, ± 20 julios/gramo).
En algunas realizaciones, los valores de termograma de DSC indicados en el presente documento se refieren a eventos de desolvatación. Cuando los valores de termograma de DSC indicados en el presente documento se refieren a eventos de desolvatación, los valores indicados en el presente documento son estimados. La velocidad de exploración y el cierre de bandeja pueden influir en los valores de la DSC de los eventos de desolvatación, que pueden variar en más o menos aproximadamente 25 °C (es decir, ± 25 °C). Los valores de la DSC en los eventos de desolvatación indicados en el presente documento se registraron usando una muestra en una bandeja de aluminio con una tapa sin engarzar y una velocidad de exploración de 10 °C/min.
Para PXRD, las intensidades relativas de los máximos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, del procedimiento de montaje de la muestra y del instrumento particular empleado. Por otra parte, la variación del instrumento y otros factores a menudo pueden afectar a los valores 29. Por lo tanto, las asignaciones de los picos de los patrones de difracción pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2 °29 (es decir, ± 0,2 °29).
Para el TGA, las características indicadas en el presente documento pueden variar en más o menos aproximadamente 5 °C (es decir, ± 5 °C). Los valores del TGA indicados en el presente documento también pueden variar en más o menos aproximadamente un 2 % (es decir, ± 2 %) de cambio de peso debido a, por ejemplo, la variación de la muestra.
Se puede calcular otra caracterización con respecto a la higroscopicidad de las formas cristalinas mediante, por ejemplo, sorción dinámica de humedad (DMS). Las características de la DMS indicadas en el presente documento pueden variar en más o menos aproximadamente un 5 % (es decir, ± 5 %) de humedad relativa. Las características de la DMS indicadas en el presente documento también puede variar en más o menos aproximadamente un 5 % (es decir, ± 5 %) de cambio de peso.
1. Solvatos en diclorometano (DCM) del compuesto 1.
A. Compuesto 1 (solvatos en DCM)
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en DCM de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). Los solvatos en DCM del compuesto 1 se caracterizan mediante PXRD. Las propiedades físicas de los solvatos en DCM según se determinaron mediante PXRD se resumen en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000010_0001
La cantidad de DCM presente en estos solvatos puede variar y ser de hasta aproximadamente el 10,6 % en peso. La cantidad de DCM se puede determinar con facilidad mediante TGA. Las propiedades físicas para un solvato en DCM del ejemplo 1, método 1, etapa F se resumen en la tabla 2 siguiente.
Tabla 2
Figure imgf000010_0002
En la tabla 3 siguiente se muestran diferentes picos de difracción por rayos X en polvo para los solvatos en DCM de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Tabla 3
Figure imgf000010_0003
B. Hemisolvato en diclorometano del compuesto 1
Un aspecto de la presente invención se refiere al hemisolvato en DCM de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). El hemisolvato en d Cm del compuesto 1 se preparó mediante cristalización lenta en CH2Ch y hexanos (Ejemplo 2). La estructura cristalina se disolvió y se muestra en la figura 3.
2. Compuesto 1 (Forma anhidra).
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). Las propiedades físicas de la forma cristalina del compuesto 1 (forma anhidra) se resumen en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000011_0001
En la tabla 5 a continuación se muestran algunos picos de difracción de rayos X en polvo para la forma anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Tabla 5
Figure imgf000011_0002
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, en donde las formas cristalinas anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2° y 11,1 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 22,1 ° ± 0,2° y 16,5 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 22,1 ° ± 0,2°, 16,5 ° ± 0,2°, 14,5 ° ± 0,2°, 11,8 ° ± 0,2° y 18,9 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 6, en donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en aproximadamente ± 0,2 °29.
En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 164,6 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de caloría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 7, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 4 °C y que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25% por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiente un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 7, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16.9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2° y 11,1 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16.9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16.9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 22,1 ° ± 0,2° y 16,5 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 164,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 22,1 ° ± 0,2°, 16,5 ° ± 0,2°, 14,5 ° ± 0,2°, 11,8 ° ± 0,2° y 18,9 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 164,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 6;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 7; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 7.
3. Compuesto 1 (solvatos en acetona).
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). Los solvatos en acetona del compuesto 1 se caracterizan mediante PXRD. Las propiedades físicas de los solvatos en acetona según se determinaron mediante PXRD se resumen en la tabla 6 a continuación.
Tabla 6
Figure imgf000013_0001
La cantidad de acetona presente en estos solvatos pueden variar y se puede determinar con facilidad mediante TGA. Las propiedades físicas de los solvatos en acetona del Ejemplo 5 se resumen en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000013_0003
En la tabla 8 a continuación se muestran diferentes picos de difracción de rayos X en polvo para los solvatos en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Tabla 8
Figure imgf000013_0002
continuación
Figure imgf000014_0001
Un aspecto de la presente invención se refiere a un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un solvato en acetona que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2° y 25,0° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2° y 16,6 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2° y 11,0 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17.3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2° y 26,0 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17.3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2°, 26,0 ° ± 0,2°, 7,1 ° ± 0,2° y 22,7 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos C en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2°, 26,0 ° ± 0,2°, 7,1 ° ± 0,2°, 22,7 ° ± 0,2°, 13,7 ° ± 0,2°, 16,1 ° ± 0,2° y 25,6 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 8, en donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en aproximadamente ± 0,2 °29.
En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 158,0 °C y aproximadamente 168,0 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,0 °C y aproximadamente 167,0 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 161,0 °C y aproximadamente 165,0 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,0 °C y aproximadamente 163,0 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 163,0 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 9, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 4 °C y que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 6,0 % de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 5,75 % de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 5,5 % de pérdida de peso o menos por debajo de 150 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetona tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 9, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2° y 25,0° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 158,0 °C y aproximadamente 168,0 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2° y 16,6 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,0 °C y aproximadamente 167,0 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2° y 11,0 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 161,0 °C y aproximadamente 165,0 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2° y 26,0 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,0 °C y aproximadamente 163,0 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 6,0 % o menos por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2°, 26,0 ° ± 0,2°, 7,1 ° ± 0,2° y 22,7 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 163,0 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,75 % por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 25,0 ° ± 0,2°, 16,6 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 11,0 ° ± 0,2°, 10,1 ° ± 0,2°, 26,0 ° ± 0,2°, 7,1 ° ± 0,2°, 22,7 ° ± 0,2°, 13,7 ° ± 0,2°, 16,1 ° ± 0,2° y 25,6 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 163,0 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5 % o menos por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetona que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 8;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 9; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 9.
4. Compuesto 1 (Solvatos no selectivos).
(Únicamente los solvatos cubiertos por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención.)
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos no selectivos de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). Solvatos no selectivos se refiere a solvatos que tiene sustancialmente la misma forma cristalina que se ha determinado por PXRD y, dependiendo de la pureza, después de la desolvatación tendrá una temperatura de inicio extrapolada similar (+/- 4,0 °C) a la que se ha determinado por DSC independientemente de qué disolvente o disolventes se usaron para preparar el solvato. Se entiende que el trazo del TGA variará de un solvato no selectivo a otro y se determina principalmente por el disolvente usado en la preparación, el solvato formado y la cantidad de disolvente presente en el solvato.
Los solvatos no selectivos del compuesto 1 se caracterizan por PXRD. Las propiedades físicas de los solvatos no selectivos según se determinaron por PXRD se resumen en la tabla 9 a continuación.
Tabla 9
Figure imgf000016_0001
La cantidad del disolvente respectivo presente en estos solvatos puede variar y se determina con facilidad mediante TGA. Uno de dichos solvatos no selectivos del compuesto 1 es el solvato en acetato de etilo como se describe en el ejemplo 6. Las propiedades físicas (es decir, TGA y DSC) para este solvato no selectivo en acetato de etilo de se resumen en la tabla 10 a continuación.
Tabla 10
Figure imgf000016_0002
En la tabla 11 a continuación se muestran algunos picos de difracción por rayos X en polvo para los solvatos no selectivos de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1 H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Tabla 11
Figure imgf000016_0003
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos no selectivos de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un solvato no select¡vo que t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende un p¡co, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2° y 18,3 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2° y 19,9 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2° y 13,0 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23.8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2° y 9,9 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23.8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2°, 9,9 ° ± 0,2°, 21,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2°, 9,9 ° ± 0,2°, 21,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 20,5 ° ± 0,2°, 20,4 ° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 10,3 ° ± 0,2°, 16,5 ° ± 0,2°, 18,9 ° ± 0,2°, 14,9 ° ± 0,2° y 10,9 ° ± 0,2°. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo sustanc¡almente como se muestra en la figura 10, en donde por "sustanc¡almente" se ent¡ende que los p¡cos ¡nd¡cados pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 0,2 °29.
En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 159,8 °C y aprox¡madamente 165,8 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 160,8 °C y aprox¡madamente 164,8 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 158,8 °C y aprox¡madamente 162,8 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 159,8 °C y aprox¡madamente 161,8 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada a aprox¡madamente 160,8 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un termograma d¡ferenc¡al de barr¡do sustanc¡almente como se muestra en la figura 13, en donde por "sustanc¡almente" se ent¡ende que las característ¡cas de la DSC ¡nd¡cadas pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 4 °C y que las característ¡cas de la DSC ¡nd¡cadas pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 20 jul¡os por gramo.
En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un perf¡l de anál¡s¡s termograv¡métr¡co que muestra aprox¡madamente un 5,0 % de pérd¡da de peso por debajo de aprox¡madamente 150 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un perf¡l de anál¡s¡s termograv¡métr¡co que muestra aprox¡madamente un 4,9 % de pérd¡da de peso por debajo de aprox¡madamente 150 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un perf¡l de anál¡s¡s termograv¡métr¡co que muestra aprox¡madamente un 4,8% de pérd¡da de peso por debajo de aprox¡madamente 150 °C. En algunas real¡zac¡ones, el solvato no select¡vo t¡ene un perf¡l de anál¡s¡s termograv¡métr¡co sustanc¡almente como se muestra en la figura 13, en donde por "sustanc¡almente" se ent¡ende que las característ¡cas del TGA pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 5 °C y que las característ¡cas del TGA pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 2 % de camb¡o de peso.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere al solvato no select¡vo que t¡ene:
1) un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2° ± 0,2° y 18,3° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 160,8 °C y aprox¡madamente 165,8 °C.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere al solvato no select¡vo que t¡ene:
1) un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2° y 19,9 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 160,8 °C y aprox¡madamente 164,8 °C.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere al solvato no select¡vo que t¡ene:
1) un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende p¡cos, en térm¡nos de 29, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2° y 13,0 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calor¡metría d¡ferenc¡al de barr¡do que comprende una endoterma con una temperatura de ¡n¡c¡o extrapolada entre aprox¡madamente 158,8 °C y aprox¡madamente 162,8 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato no selectivo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2° y 9,9 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 159,8 °C y aproximadamente 161,8 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,0 % por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato no selectivo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2°, 9,9 ° ± 0,2°, 21,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 160,8 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,9 % por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato no selectivo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 18,2 ° ± 0,2°, 18,3 ° ± 0,2°, 19,9 ° ± 0,2°, 23,8 ° ± 0,2°, 13,0 ° ± 0,2°, 7,9 ° ± 0,2°, 9,9 ° ± 0,2°, 21,8 ° ± 0,2°, 17,4 ° ± 0,2°, 20,5 ° ± 0,2°, 20,4 ° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 10,3 ° ± 0,2°, 16,5 ° ± 0,2°, 18,9 ° ± 0,2°, 14,9 ° ± 0,2° y 10,9 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 160,8 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,8 % por debajo de aproximadamente 150 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato no selectivo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 10;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 13; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 13.
5. Compuesto 1 (Solvato en acetato de etilo).
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1). El solvato en acetato de etilo del compuesto 1 se caracteriza mediante PXRD. Las propiedades físicas del solvato en acetato de etilo según se determinaron mediante PXRD se resumen en la tabla 12 a continuación.
Tabla 12
Figure imgf000018_0001
La cantidad de acetato de etilo presente en este solvato puede variar pero se puede determinar con facilidad mediante TGA. Las propiedades físicas para un solvato no selectivo como el solvato en acetato de etilo del ejemplo 7 se resumen en la tabla 13 a continuación.
Tabla 13
Figure imgf000018_0002
En la tabla 14 a continuación se muestran algunos picos de difracción de rayos X en polvo para la forma cristalina de los solvatos en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Tabla 14
Figure imgf000019_0001
Un aspecto de la presente invención se refiere a solvatos en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un solvato en acetato de etilo que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2° y 9,0° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2° y 14,2 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14,2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2° y 12,8 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14,2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2° y 18,4 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3 ° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14,2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2°, 18,4 ° ± 0,2°, 17,9 ° ± 0,2° y 17,3 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14,2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2°, 18,4 ° ± 0,2°, 17,9 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 24,7 ° ± 0,2°, 25,7 ° ± 0,2°, 22,9 ° ± 0,2° y 16,1 ° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 16, en donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en aproximadamente ± 0,2 °29.
En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 116,4 °C y aproximadamente 126,4 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 117,4 °C y aproximadamente 125,4 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 119,4 °C y aproximadamente 123,4 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 120,4 °C y aproximadamente 122,4 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 121,4 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 17, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 4 °C y que las características de la DSC indicadas pueden variar en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 5,5 % de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 5,4 % de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente un 5,3 % de pérdida de peso por debajo de aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, el solvato en acetato de etilo tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 17, en donde por "sustancialmente" se entiende que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y que las características del TGA pueden variar en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2° y 9,0° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 116,4 °C y aproximadamente 126,4 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2° y 14,2 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 117,4 °C y aproximadamente 125,4 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14.2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2° y 12,8 ° ± 0,2°; y/o
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 119,4 °C y aproximadamente 123,4 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14.2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2° y 18,4 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 120,4 °C y aproximadamente 122,4 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14.2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2°, 18,4 ° ± 0,2°, 17,9 ° ± 0,2° y 17,3 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 121,4 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,4 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,3° ± 0,2°, 9,0 ° ± 0,2°, 14.2 ° ± 0,2°, 16,7 ° ± 0,2°, 12,8 ° ± 0,2°, 8,1 ° ± 0,2°, 18,4 ° ± 0,2°, 17,9 ° ± 0,2°, 17,3 ° ± 0,2°, 24,7 ° ± 0,2°, 25,7 ° ± 0,2°, 22,9 ° ± 0,2° y 16,1 ° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 121,4 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,3 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere al solvato en acetato de etilo que tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 16;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como se muestra en la figura 17; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la figura 17.
Las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la materia para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones las formas cristalinas descritas en el presente documento se preparan según los ejemplos. En algunas realizaciones, las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden preparar calentando formas cristalinas diferentes de las formas cristalinas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden preparar recristalizando formas cristalinas diferentes de las formas cristalinas descritas en el presente documento.
El compuesto 1 de la presente invención se puede preparar según los procedimientos de la bibliografía publicada relevante que usa el experto en la materia. En los ejemplos de trabajo a continuación en el presente documento aparecen reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones. La protección y desprotección se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente invención abarca cada enantiómero y las mezclas de los mismos. La separación de los isómeros individuales (tal como, por HPLC quiral, recristalización de mezclas diastereoméricas y similares) o síntesis selectiva (tal como, mediante síntesis enantioméricamente selectiva y similares) de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diferentes métodos que conocen bien los expertos en la materia.
INDICACIONES Y MÉTODOS PARA PROFILAXIS Y/O TRATAMIENTO
Además de los usos beneficiosos anteriores de los moduladores de la actividad del receptor cannabinoide divulgados en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles en el tratamiento de otras enfermedades y trastornos diferentes y en la mejora de los síntomas de los mismos. Sin limitación, estos incluyen los siguientes:
I . DOLOR.
Las propiedades analgésicas de los cannabinoides han sido reconocidas durante muchos años. Por ejemplo, los estudios en animales han demostrado que los agonistas de CB1/CB2 anandamida, THC, CP55,940 y WIN 55212-2 son eficaces frente al dolor agudo y crónico debido a estímulos dolorosos químicos, mecánicos y térmicos (revisado en Walker y Huang (2002) Pharmacol. Ther. 95: 127-135; revisado en Pacher, P et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). En los seres humanos, la administración tópica del agonista de CB1/CB2 HU-210 atenúa la hiperalgesia y la alodinia inducidas por capsaicina (Rukwied, R. et al. (2003) Pain 102: 283-288) y la coadministración del agonista de CB1/CB2 THC y cannabidiol (nabiximols, marca comercial Sativex®) proporciona alivio del dolor asociado al cáncer (nota de prensa de GW Pharmaceuticals del 19 de enero de 2005, 19 de junio de 2007) y dolor y espasticidad asociados a la esclerosis múltiple (comunicado de prensa de GW Pharmaceuticals del 27 de septiembre de 2005, 11 de marzo de 2009).
El papel de CB1 en la mediación de estos efectos analgésicos está bien documentado (revisado en Manzanares, J. et al. (2006) Current Neuropharmacology 4:239-57; revisado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389­ 462). Por ejemplo, el bloqueo de CB1 periférico o central conduce a la hiperalgesia (Richardson, J. D. et al. (1997) Eur. J. Pharmacol. 345: 145-153; Calignano, A. et al. (1998) Nature 394:277-281), mientras que la activación del CB1 mediante la administración exógena de un agonista de CB1 araquidonil-2-cloroetilamida reduce el dolor (Furuse, S. et al. (2009) Anesthesiology 111(1):173-86).
Aunque menos documentado, el CB2 también juega un papel en la mediación de los efectos analgésicos de los cannabinoides (revisado en Guindon y Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153: 319-334). Por ejemplo, la administración sistémica del agonista selectivo de CB2 AM1241 suprime la hiperalgesia inducida en los modelos de carragenano, capsaicina y formalina de dolor inflamatorio en roedores (revisado en Guindon y Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153: 319-334). La administración local (subcutánea) o sistémica de AM1241 también revierte la hipersensibilidad táctil y térmica en ratas después de la ligación de los nervios espinales en el modelo de lesión por constricción crónica del dolor neuropático (Malan, T. P. et al. (2001) Pain 93: 239-245; Ibrahim, M. M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(18): 10529-10533) y el efecto que se inhibe mediante el tratamiento con el agonista selectivo de CB2 AM630 (Ibrahim, M. M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(8): 3093-8). El agonista selectivo de CB2 GW405833 administrado sistémicamente revierte significativamente la hipersensibilidad a los estímulos mecánicos en ratas después de la ligadura de los nervios espinales (Hu, B. et al. (2009) Pain 143: 206-212). Por lo tanto, los agonistas selectivos de CB2 también han demostrado atenuar el dolor en los modelos experimentales de dolor agudo, inflamatorio y neuropático e hiperalgesia.
Por consiguiente, los agonistas específicos de CB2 y/o los agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la nocicepción aguda y la hiperalgesia inflamatoria, así como la alodinia y la hiperalgesia producidas por el dolor neuropático. Por ejemplo, estos agonistas son útiles como analgésicos para tratar el dolor como resultado de afecciones autoinmunitarias; reacciones alérgicas; dolor óseo y articular; dolor muscular; dolor dental; síndrome nefrítico; escleroderma; tiroiditis; migraña y otros dolores de cabeza; dolor asociado a neuropatía diabética; fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y neuralgias; dolor como resultado del cáncer; y dolor que se produce como efecto adverso de la terapéutica para el tratamiento de la enfermedad.
Además, aunque los cannabinoides ejercen sus efectos antinociceptivos mediante mecanismos complejos que implican efectos sobre el sistema nervioso central, la médula espinal y los nervios sensoriales periféricos (revisado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462), un análisis de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratones que son deficientes para CB1 solo en neuronas nociceptivas localizadas en el sistema nervioso periférico demuestra que la contribución de los receptores de tipo CB1 expresados en los terminales periféricos de los nociceptores para la analgesia inducida por cannabinoides es primordial (Agarwal, N. et al. (2007) Nat. Neurosci. 10(7): 870-879). Por consiguiente, los agonistas de CB1 que no incapaces de atravesar la barrera hematoencefálica aún encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis del dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático e hiperalgesia.
2. TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO.
Trastornos autoinmunitarios. Los agonistas del receptor cannabinoide han demostrado atenuar las respuestas inmunitarias anómalas en los trastornos autoinmunitarios y, en algunos casos, proporcionar protección al tejido que está siendo atacado de manera inapropiada por el sistema inmunitario.
Por ejemplo, La esclerosis múltiple (MS) es un trastorno autoinmunitario que da como resultado la desmielinización de las neuronas del CNS. El agonista de CB1/CB2 THC inhibe de manera significativa la gravedad de la enfermedad clínica en el modelo experimental de encefalomielitis autoinmunitaria (EAE) en ratones de MS, un efecto que se cree que está mediado por CB1 en las neuronas y CB2 en la célula inmunitaria (Maresz, K. et al. (2007) Nat. Med. 13(4): 492-497). De acuerdo con estos resultados, el agonista selectivo de CB1 WIN 55212-2 proporciona neuroprotección significativa en el modelo experimental de uveitis alérgica (EAU) en ratones (Pryce, G. et al. (2003) Brain 126: 2191­ 2202), mientras que el agonista selectivo de CB2 HU-308 reduce notablemente el reclutamiento de células mieloides inmaduras y linfocitos T, la proliferación de células mieloides microgliales e infiltrantes, y la pérdida axonal en el modelo EAE (Palazuelos, J. et al. (2008). J. Biol. Chem. 283(19): 13320-9). Asimismo, el agonista de CB1/CB2 WIN 55212-2 inhibe significativamente la movilización de leucocitos y la adhesión en el cerebro en el modelo de EAE en ratones, un efecto es que está bloqueado por el antagonista selectivo de CB2 SR144528 pero no el antagonista selectivo de CB1 SR141716A (Ni, X. et al. Mult. Sclerosis 10(2): 158-64). Por consiguiente, los agonistas selectivos de CB2 y/o agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis de la esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes autoinmunitarias relacionadas, por ejemplo, síndrome de Guillan-Barré, polirradiculoneuropatía y desmielinización inflamatoria crónica.
Como otro ejemplo, la enfermedad autoinmunitaria artritis reumatoide (RA) es un trastorno inflamatorio sistémico, crónico, del sistema esquelético que ataca principalmente a las articulaciones para producir una sinovitis inflamatoria que a menudo progresa hasta la destrucción del cartílago y la anquilosis de las articulaciones. Los agonistas de CB1/CB2 WIN 55212-2 y HU-210 inhiben de manera significativa la degradación de proteoglicano y colágeno estimulada por la IL-1alfa en explantes de cartílago nasal bovino in vitro (Mbvundula, E. et al. (2006) J. Pharm. and Pharmacol. 58: 351-358). Por consiguiente, los agonistas selectivos de CB2 y/o agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades artríticas autoinmunitarias, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y artritis reactiva.
Hipersensibilidad y respuesta alérgica de tipo 1. Los agonistas del receptor cannabinoide han demostrado atenuar las respuestas inmunitarias anómalas en las reacciones alérgicas también. En la hipersensibilidad de tipo 1 o inmediata, las células plasmáticas que se han activado por un alérgeno segregar anticuerpos IgE, que se unen a los receptores Fc en la superficie de los mastocitos tisulares y los basófilos y eosinófilos sanguíneos. La exposición reiterada al mismo alérgeno da como resultado el entrecruzamiento de la IgE unida en las células sensibilizadas, dando como resultado la segregación de mediadores farmacológicamente activos tales como histamina, leucotrieno y prostaglandina. Estos mediadores son responsables de los síntomas asociados a las alergias, que incluyen la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad, espasmos de los músculos lisos y extravasación de leucocitos. La administración tópica del agonista de CB1/CB2 HU-210 reduce estas respuestas inducidas por histamina en la piel humana (Dvorak, M. et al. (2003) Inflamm. Res. 52: 238-245). Asimismo, la inyección subcutánea del agonista de CB1/CB2 THC o niveles elevados de cannabinoides endógenos reduce la inflamación cutánea y el prurito (picor) asociados a esta en un modelo de ratón para dermatitis alérgica de contacto. (Karsak et al. (2007) Science, 316(5830), 1494-1497). Por el contrario, la inyección del antagonista del receptor CB1 S141716A o el antagonista del receptor CB2 receptor SR144528 exacerba esta inflamación y prurito. (Karsak et al. (2007) Science, 316(5830), 1494-1497). Por consiguiente, los agonistas selectivos de CB2 y/o agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento de reacciones alérgicas, que incluyen dermatitis atópica (prurito/picor), urticaria (ronchas), asma, conjuntivitis, rinitis alérgica (fiebre del heno) y anafilaxia.
Afecciones asociadas a inflamación de CNS. Los agonistas de CB2 han demostrado disminuir la inflamación del SNC. Por ejemplo, la administración de los agonistas de CB2 previene la activación de la microglía en modelos en roedores de la enfermedad de Alzheimer (Ashton J. C., et al. (2007) Curr. Neuropharmacol. 5(2): 73-80). Asimismo, la administración de los agonistas de CB2 reduce el volumen de infartos en un 30 % en un modelo en roedores de accidente cerebrovascular con oclusión (Zhang, M. et al. (2007) J. Cereb. Blood Flow Metab. 27: 1387-96). Por lo tanto, los agonistas de CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis de neuropatologías asociadas a inflamación del SNC, por ejemplo Alzheimer, lesión inducida por accidente cerebrovascular, demencia, ELA y VIH.
Afecciones asociadas a inflamación vascular. El CB2 se expresa en macrófagos y linfocitos T en placas ateroscleróticas y el agonista de CB1/CB2 THC reduce la progresión de la aterosclerosis en ratones knockout ApoE, un modelo de aterosclerosis en ratones bien estudiado. El antagonista específico de CB2SR144528 bloquea completamente este efecto in vitro e in vivo (Steffens, S. et al. (2005) Nature 434: 782-786). Por lo tanto, los agonistas de CB2 encuentran uso para tratar la aterosclerosis.
Otros trastornos asociados a respuesta inmunitaria anómala o no deseada. Dada la expresión de CB2 sobre numerosos tipos diferentes de células inmunitarias y los efectos atenuantes que se ha observado que los agonistas de CB2 tiene sobre la actividad de estas células, los agonistas de CB2 son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de otros trastornos en donde se observa actividad indeseada de las células inmunitarias y/o inflamación. Dichos trastornos a modo de ejemplo incluyen artrosis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedades víricas y bacterianas, por ejemplo SIDA y meningitis; y otros trastornos inmunitarios tales como lupus, por ejemplo lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; psoriasis; hepatitis autoinmunitaria; y diabetes melitus de tipo 1.
3. ENFERMEDADES ÓSEAS Y ARTICULARES.
Osteoporosis. Es CB2 se expresa en los osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Los osteoblastos producen hueso nuevo, mientras que los osteoclastos los degradan. El agonista específico de CB2 HU-308 potencia el número y la actividad de los osteoblastos endocorticales mientras que de manera simultánea inhibe la proliferación de los precursores de osteoclastos en las células de osteoblastos/estromales de la médula ósea in vitro, y atenúa la pérdida ósea inducida por ovariectomía y estimula el engrosamiento cortical estimulando la formación ósea endocortical y suprimiendo el número de osteroclastos in vivo (Ofek, O. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. 103(3):696-701). Por lo tanto, los agonistas de CB2 son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en donde la densidad ósea ha disminuido, tales como osteoporosis.
Artritis. Como se ha analizado anteriormente, los agonistas selectivos de CB2 y agonistas de CB1/CB2 son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades artríticas autoinmunitarias, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espodiloartritis anquilosante y artritis reactiva. y para el tratamiento y/o profilaxis de inflamación asociada a artrosis. Además, como se ha analizado anteriormente, los agonistas selectivos de Cbii y los agonistas de CB1/CB2 son útiles para el tratamiento del dolor asociado a estos trastornos artríticos.
4. ENFERMEDAD OCULAR.
Las células del epitelio pigmentario retiniano (RPE) proporcionan soporte trófico a las células fotorreceptoras del ojo y se ha demostrado que la muerte de las células RPE es uno de los principales responsables de la degeneración macular senil (AMD). El agonista de CB1/CB2 CP55940 protege de manera significativa las células RPE del daño oxidativo; el agonista del receptor CB2, JWH015 proporciona una protección comparable (Wei, Y. et al. (2009) Mol. Vis. 15: 1243­ 51). Por consiguiente, los agonistas selectivos de CB2 encuentran uso en la prevención del inicio o la progresión de la pérdida de visión asociada a la AMD.
5. TOS.
El reflejo de la tos está predominantemente bajo el control de dos clases de fibras nerviosas aferentes sensoriales, las fibras A-delta mielinizadas y las fibras C no mielinizadas, cuya activación (es decir despolarización) provoca la tos a través de la ruta aferente del nervio vago. El agonista de CB1/CB2 CP55940 reduce la despolarización inducida por capsaicina, PGE2 y suero salino hipertónico de preparaciones de nervio vago de cobayas y seres humanos in vitro (Patel, H. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140: 261-8). Los agonistas de CB1/CB2 WIN 55212-2 producen una inhibición dependiente de dosis del número de toses inducidas por capsaicina en ratones (Morita, K. et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 474: 269-272). El agonista de CB1/CB2 anandamida produce una inhibición dependiente de dosis del número de toses inducidas por capsaicina en cobayas (Calignano, A. et al. (2000) Nature 408: 96-101). El antagonista específico de CB1 SR141716A atenúa los efectos antitusivos de WN 55212-2 y anandamida (Morita, K. et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 474: 269-272; Calignano, A. et al. (2000) Nature 408: 96-101). El antagonista selectivo de CB2 JWH133 reduce la despolarización inducida por capsaicina, PGE2 y suero salino hipertónico de preparaciones de nervio vago de cobayas y seres humanos in vitro, y la administración de agonista selectivo de CB2 JWH133 antes de exposición a agente tusivo ácido cítrico reduce de forma significativa la tos en cobayas conscientes (Patel, H. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140: 261-8). Por lo tanto, tanto CB1 como CB2 desempeñan un papel importante en la mediación del efecto antitusivo de los cannabinoides y los agonistas de selectivos de CB1 y agonistas CB1/CB2 son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la tos.
6. CÁNCER.
Diferentes líneas celulares de linfoma y leucemia humana, que incluyen Jurkat, Molt-4 y Sup-T1, expresan CB2 y no CB1, y agonistas de CB2 inducen apoptosis en estas y en células de leucemia linfoblástica aguda primaria (ALL) (Nagarkatti, L. C. et al. documento US2004/0259936). Asimismo, CB2 se expresa en líneas celulares de glioblastoma y el tratamiento con agonistas de CB2 induce apoptosis de estas células in vitro (Widmer, M. (2008) J. Neurosci. Res.
86(14): 3212-20). Por consiguiente, los agonistas selectivos de CB2 son útiles para atenuar el crecimiento de una neoplasia maligna del sistema inmunitario, por ejemplo, leucemias, linternas y tumores sólidos del linaje glial.
Además, como se ha analizado anteriormente, los agonistas selectivos de CB1 y los agonistas de CB1/CB2 son útiles para proporcionar alivio del dolor asociado al cáncer (comunicado de prensa de GW Pharmaceuticals del 19 de enero de 2005, 19 de junio de 2007).
La señalización mediada por CB2 está implicada en la inhibición del crecimiento in vivo e in vitro de las células de cáncer de próstata, lo que sugiere que los agonistas de CB2 tienen un interés potencial en el tratamiento del cáncer de próstata. (Inhibition of human tumour prostate PC-3 cell growth by cannabinoids R(+)-Methanandamide and JWH-015: Involvement of CB2; Olea-Herrero, et al. avance de la publicación en línea del British Journal of Cancer del 18 de agosto de 2009; doi:10.1038/sj.bjc.6605248).
7. MEDICINA REGENERATIVA.
Los agonistas de CB2 modulan la expansión del conjunto de neuronas en el CNS. Los antagonistas de CB2 inhiben la proliferación de neurocitoblastos en cultivos y la proliferación de células progenitoras en la SVZ de animales jóvenes, mientras que los agonistas selectivos de CB2 estimulan la proliferación de células progenitoras in vivo, siendo este efecto más pronunciado en los animales más viejos (Goncalves, M. B. et al. (2008) Mol. Cell Neurosci. 38(4): 526-36). Por lo tanto, los agonistas de CB2 son útiles en la medicina regenerativa, por ejemplo, para promover la expansión de las células progenitoras para la sustitución de las neuronas perdidas durante una lesión o enfermedad, tal como la enfermedad de Alzheimer, lesión inducida por accidente cerebrovascular, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de Parkinson.
8. ALGUNAS REALIZACIONES.
También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por CB2 en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor óseo en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor articular en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor asociado a artrosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de artrosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de osteoporosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de hiperalgesia en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de alodinia en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de dolor inflamatorio en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de hiperalgesia inflamatoria en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de dolor neuropático en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de hiperalgesia neuropática en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de nocicepción aguda en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de dolor muscular en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de dolor dental en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor que aparece como reacción adversa a medicamentos en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento del dolor asociado a un trastorno seleccionado entre: cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias, en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de espasticidad asociada a esclerosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario seleccionado entre el grupo que consiste en: esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barré, polirradiculoneuropatía, desmielinización inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y artritis reactiva, en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de reacciones alérgicas en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de una reacción alérgica asociada a un trastorno seleccionado entre: dermatitis atópica, prurito, urticaria, asma, conjuntivitis, rinitis alérgica y anafilaxia en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de inflamación del CNS en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de inflamación del CNS asociada a un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, demencia, esclerosis lateral amiotrófica y virus de inmunodeficiencia humana, en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de aterosclerosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de actividad de células inmunitarias no deseada e inflamación asociada a un trastorno seleccionado entre: artrosis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedad vírica, enfermedad bacteriana, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis autoinmunitaria y diabetes melitus de tipo 1, en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de degeneración macular senil en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de tos en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de leucemia en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de linfoma en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de tumores del CNS en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de cáncer de próstata en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de lesión inducida por accidente cerebrovascular en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de demencia en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
En el presente documento se describen también métodos para el tratamiento de enfermedad de Parkinson en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica de la misma.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor CB2. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor óseo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor articular.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado a artrosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artrosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperalgesia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de alodinia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperalgesia inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperalgesia neuropática.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de nocicepción aguda.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor muscular.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor dental.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor que aparece como reacción adversa a medicamentos.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado a un trastorno seleccionado entre: cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de espasticidad asociada a esclerosis múltiple. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario seleccionado entre el grupo que consiste en: esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barré, polirradiculoneuropatía, desmielinización inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y artritis reactiva. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una reacción alérgica asociada a un trastorno seleccionado entre: dermatitis atópica, prurito, urticaria, asma, conjuntivitis, rinitis alérgica y anafilaxia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación del CNS.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación de CNS asociada a un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, demencia, esclerosis lateral amiotrófica y virus de inmunodeficiencia humana.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de actividad de células inmunitarias no deseada e inflamación asociada a un trastorno seleccionado entre: artrosis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedad vírica, enfermedad bacteriana, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis autoinmunitaria y diabetes melitus de tipo 1.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de degeneración macular senil.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de leucemia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de linfoma.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores del CNS.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesión inducida por accidente cerebrovascular. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de demencia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor cannabinoide.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por el receptor CB2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor óseo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor articular.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor asociado a artrosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de artrosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de osteoporosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de hiperalgesia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de alodinia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de dolor inflamatorio.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de hiperalgesia inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de dolor neuropático.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de hiperalgesia neuropática.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de nocicepción aguda.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de dolor muscular.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de dolor dental.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor que aparece como reacción adversa a medicamentos. Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del dolor asociado a un trastorno seleccionado entre: cáncer, esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y afecciones autoinmunitarias.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de espasticidad asociada a esclerosis múltiple.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de trastornos autoinmunitarios.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno autoinmunitario seleccionado entre el grupo que consiste en: esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barré, polirradiculoneuropatía, desmielinización inflamatoria crónica, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y artritis reactiva.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de reacciones alérgicas.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de una reacción alérgica asociada a un trastorno seleccionado entre: dermatitis atópica, prurito, urticaria, asma, conjuntivitis, rinitis alérgica y anafilaxia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de inflamación del CNS.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de inflamación de CNS asociado a un trastorno seleccionado entre: enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, demencia, esclerosis lateral amiotrófica y virus de inmunodeficiencia humana.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de actividad de células inmunitarias no deseada e inflamación asociada a un trastorno seleccionado entre: artrosis, anafilaxia, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto, vasculitis, gota, espondilitis, enfermedad vírica, enfermedad bacteriana, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis autoinmunitaria y diabetes melitus de tipo 1.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de degeneración macular senil.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de tos.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de leucemia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de linfoma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de tumores del CNS.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de lesión inducida por accidente cerebrovascular.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de demencia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Parkinson.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS FARMACÉUTICAS
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina anhidra de (((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere una forma farmacéutica que comprende una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden las etapas de:
1) preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1a5,5a5)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento; y
2) mezclar dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una forma farmacéutica que comprende las etapas de:
1) preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5a5)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento; y
2) mezclar dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un solvato como se describe en el presente documento.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método adecuado, habitualmente mezclando de manera uniforme el compuesto o compuestos activos con vehículos sólidos finamente divididos o líquidos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si fuera necesario, dar forma a la mezcla resultante en una forma deseada o dispensar en un recipiente o ampolla deseado.
Excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formación de comprimidos y disgregantes se pueden usar en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes se pueden añadir a las preparaciones líquidas. Las formas farmacéuticas parenterales se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtrado la solución antes de llenar y cerrar herméticamente un recipiente o ampolla apropiado. Estos son solamente algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la materia para preparar formas farmacéuticas.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.)
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención puede, en un uso alternativo, administrarse en forma de un producto químico a granel o puro, sin embargo, es preferible presentar el compuesto o principio activo en forma de una formulación farmacéutica o composición que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea o intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco por absorción de una manera eficaz con una degradación mínima del fármaco. Habitualmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sencillo sensible a la presión y una capa protectora con un forro antiadherente. Un experto habitual en la materia entenderá y apreciará que las técnicas apropiadas para fabricar los parches transdérmicos eficaces deseados basándose en las necesidades del experto.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, se pueden por lo tanto formar en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y en dicha forma se pueden emplear en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales y dichas formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz de principio activo proporcional al intervalo de dosificación diaria que se pretende emplear.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición en donde, por ejemplo, se pueden usar solución salina, dextrosa o agua como vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención o un solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional del mismo se pueden usar como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor cannabinoide. Mediante la expresión "principio activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocerá generalmente que no proporciona ningún beneficio terapéutico.
La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites y como es habitual y conoce el médico a cargo, debe adaptarse a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, o del compuesto empleado, o de si se trata y una patología aguda o crónica, o se realiza profilaxis o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Se pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y de lo que considera adecuado el médico a cargo del tratamiento del paciente o el cuidador puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para su uso en tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y el estado del paciente y finalmente quedará a discreción del médico o clínico asistente.
En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan varios factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, o si se está tratando una patología aguda o crónica, o se está llevando a cabo una profilaxis, o si se administran más compuestos activos además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. La pauta posológica para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona según varios factores como los citados anteriormente. Por lo tanto, la pauta posológica real empleada puede variar ampliamente y por lo tanto, se puede desviar de una pauta posológica preferida y un experto en la materia reconocerá que se pueden probar dosificaciones y pautas posológicas fuera de estos márgenes habituales y, cuando sea apropiado, se pueden usar en los métodos de la presente invención.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse además, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias, por ejemplo, administraciones de 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una gran diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas siguientes pueden comprender, como componente activo, bien un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas para los compuestos de la presente invención, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el compuesto activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en porciones adecuadas y compactado hasta la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variable del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto en la materia sabría cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material de encapsulado como vehículo para proporcionar una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está de esta manera asociado a él. Asimismo, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, las obleas y las pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se mezcla primero y el componente activo se dispersa de forma homogénea con él, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del principio activo, dichos vehículos como se conoce en la materia que es apropiado.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular en forma de soluciones en solución de polietilenglicol acuoso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, aceites no volátiles estériles se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular por lo tanto para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pueden presentar en una forma farmacéutica unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas para el uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular en forma de pomadas, cremas o lociones o en forma de un parche transdérmico.
Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en formas unitarias o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse por la administración al paciente de un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización de atomización medidora.
La administración al tracto respiratorio se puede conseguir mediante una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden los comprenden se administran en forma de aerosoles, por ejemplo en forma de aerosoles nasales o por inhalación, esta se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato inhalador, un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención en forma de un aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos por el experto en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propulsores habituales, por ejemplo incluidos dióxido de carbono, CFC, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula medidora.
En formulaciones para su administración al tracto respiratorio, que incluyen las formulaciones intranasales, normalmente el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del principio activo.
Como alternativa, los principios activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de blíster a partir de los cuales el polvo se puede administrar mediante un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí misma o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Opcionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Ciertos compuestos de la presente invención que contienen un grupo funcional ácido carboxílico opcionalmente pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes metálicos y cationes derivados de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los metales representativos incluyen, pero no se limitan a, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. En algunas realizaciones el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, benzatina (N1,N2-dibenciletan-1,2-diamina), (2-(dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato) de cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexan-1,2,3,4,5-pentaol), procaína (4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etilo) y similares. Algunas sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir en "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la materia y, cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto precursor. Por lo tanto los profármacos se pueden considerar compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque del "profármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se señala que cuando los moduladores del receptor cannabinoide se utilizan como principios activos en una composición farmacéutica, no se pretenden para su uso solo en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, recientes avances en el área de los cuidados sanitarios animales consideran que debe tenerse en cuenta el uso de principios activos, tales como los moduladores del receptor cannabinoide, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a un receptor cannabinoide en los animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganadería (por ejemplo, vacas, pollos, etc.) Los expertos habituales en la materia están bien acreditados con los conocimientos sobre la utilidad de dichas sales en dichos escenarios.
HIDRATOS y SOLVATOS
Se entiende que cuando la expresión "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos" o la expresión "sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato" se usa en referencia a los compuestos descritos en el presente documento, esta abarca los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Se entiende también que cuando la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se hace referencia a las sales descritas en el presente documento, abarca los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Será evidente para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender, como componente activo, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por otra parte, varios hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales encontrarán uso como productos intermedios en la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Los procedimientos habituales para fabricar e identificar solvatos e hidratos adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, serán bien conocidos por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Por consiguiente, en el presente documento también se describen métodos para administrar hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden aislar y caracterizar mediante métodos conocidos en la materia, tales como, análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopía de masas, TGA-espectroscopia de infrarrojos, difracción de rayos X en polvo (XRPD), valoración de Karl-Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos sobre un sistema habitual. Las compañías a modo de ejemplo que ofrecen estos servicios incluyen a Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
POLIMORFOS Y PSEUDOPOLIMORFOS
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia para existir en forma de dos o más fases cristalinas que tienen disposiciones y/o conformaciones diferentes de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfos muestran las mismas propiedades en el estado líquido o gaseoso pero se comportar de forma diferente en el estado sólido.
Además de polimorfos monocomponente, los fármacos pueden existir también en forma de sales y otras fases cristalinas multicomponente. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales también pueden mostrar polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de los fármacos se pueden formar con bastante facilidad.
A modo de ejemplo, Stahly publicó recientemente exploraciones de polimorfos de 245 compuestos que consisten en una "amplia variedad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de ellos exhibían múltiples formas sólidas. En general, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60 % formaron cocristales distintos a hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
OTRAS UTILIDADES
Otro objetivo de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que podrían ser útiles no solamente en la formación de radioimágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar los receptores cannabinoides en las muestras de tejidos, incluyendo los humanos, y para identificar los ligandos del receptor cannabinoide mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Un objetivo más de esta invención es desarrollar nuevos ensayos de receptores cannabinoides que comprendan dichos compuestos radiomarcados.
La presente invención incluye formas cristalinas de la presente invención marcadas isotópicamente. Los compuestos radio o isotópicamente marcados son aquellos que son idénticos a los compuestos divulgados en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico más comúnmente encontrado en la naturaleza. Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcado del receptor cannabinoide in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S serán generalmente los más útiles. Para las aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente más útiles.
Se entiende que un "compuesto marcado" o "radiomarcado" es una forma cristalina del compuesto 1 que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones el radionúclido se selecciona entre el grupo que consiste en 3H y 14C.
Ciertas formas cristalinas isotópicamente marcadas de la presente invención son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. En algunas realizaciones los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las formas cristalinas de la presente invención marcadas isotópicamente generalmente se pueden preparar por los procedimientos siguientes análogos a los divulgados en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos. A continuación se analizan otros métodos sintéticos que son útiles. Por otra parte, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o el isótopo más común de dichos átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos de síntesis, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en las moléculas diana, son como siguen:
A. Reducción catalítica con gas tritio: Este procedimiento normalmente proporciona productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro sódico [3H]: Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos en actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Marcado por exposición a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilación usando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H) tratando los precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (3H). Este método en general permite mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos de síntesis para incorporar los niveles de actividad de 125I en las moléculas diana incluyen:
A. Reacción de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una aril amina o una heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y, posteriormente, en un compuesto marcado con 125I usando Na125I. Un procedimiento representado se presentó en Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de enoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol como se presenta en Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: Normalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al producto intermedio de trialquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Se presenta un procedimiento a modo de representación en Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Un compuesto receptor cannabinoide radiomarcado se puede usar en un ensayo de cribado para identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, se puede evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) para su capacidad para reducir la unión del "compuesto 1 radiomarcado" a un receptor cannabinoide. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto 1 radiomarcado" para la unión al receptor cannabinoide se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Ciertos compuestos marcados de la presente invención se unen a ciertos receptores cannabinoides. En una realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 500 pM, en otra realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 100 pM, en otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 10 pM, en aún otra realización el compuesto marcado tiene un CI 50 de menos de aproximadamente 1 pM y en aún otra realización más el inhibidor marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 0,1 pM.
Otros usos de los receptores y los métodos divulgados serán evidentes para los expertos en la materia basándose en, entre otros, una revisión de esta divulgación.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no se necesitan realizar en un número de veces particular o en ninguna secuencia particular. Otros objetivos, ventajas y nuevas características de esta invención serán evidentes para los expertos en la materia después del examen de los ejemplos siguientes de los mismos, que son ilustrativos y no limitantes.
Ejemplos
(Únicamente los ejemplos cubiertos por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención.)
Ejemplo 1: Preparación de ((S)-1-Hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡razm-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co (Compuesto 1).
Figure imgf000038_0001
Etapa A: Preparac¡ón de (1S,5R)-b¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-ona.
Una solución 2,5 M en hexano de n-BuLi (489 ml, 1223 mmol) se añadió gota a gota a una solución en agitación de (S)-2-(but-3-enil)oxirano (100 g, 1019 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (86 ml, 509 mmol) en MTBE (1000 ml) enfriada en un baño de hielo seco/acetona, a una velocidad para mantener la temperatura interna a de -12 a -5 °C (tiempo de adición = 1 h). Después de completar la adición, la reacción se agitó otra hora a de -5 a 0 °C.
Mientras estaba a 0 °C, se añadió HCl acuoso 3 M (545 ml) (gota a gota al principio) con agitación (la temperatura interna aumentó a 3 °C). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con otros 200 ml de HC 3 Ml. Los lavados acuosos combinados se extrajeron con MTBE (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml), después se concentraron (a 35 kPa (350 mbar) y baño de agua a 29 °C) hasta casi 1000 ml de solución de color amarillo claro. Esta solución se usó más adelante sin más purificación.
A 407 ml de agua se le añadió fosfato potásico dibásico (216 g, 1240 mmol), fosfato potásico monobásico (12,8 g, 94 mmol) y bromuro potásico (18,19 g, 153 mmol). La tira de pH indicó un pH de ~9. Esta solución acuosa se añadió a la solución en MTBE de (1S,2S,5R)-biciclo[3.1.0]hexan-2-ol en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 5 l equipado con un agitador superior. La mezcla se enfrió a -20 °C en un baño de hielo seco/isopropanol. Se añadió TEMPO (4,30 g, 27,5 mmol). La temperatura se dejó calentar a 0 °C y se añadió hipoclorito sódico acuoso al 10-13 % (1059 ml, 1630 mmol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna entre - 10 y 0 °C (tiempo de adición = 70 min). La agitación continuó a 0 °C durante otra hora. se añadieron 50 g de sulfito sódico para inactivar el exceso de hipoclorito sódico (la temperatura se elevó a 12 °C). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con MTBE (500 ml, después 250 ml). Las capas orgánicas combinadas (volumen total de aproximadamente 1600 ml) se secaron (MgSO4), después se filtraron. La solución se concentró hasta aproximadamente 300 ml a 30 kPa (300 mbar) y baño de agua a 35 °C. El producto primero se destiló con vacío y un baño de agua a 50 °C que eliminó por destilación la mayoría del MTBE restante. La bomba de vacío se conectó proporcionando un vacío de ~ 0,267 kPa (2 torr) y el producto destilado (0,267 kPa (2 torr)/36 °C) para dar el compuesto del título (65,8 g) en forma de un aceite de color naranja claro (nota: el matraz de recepción se enfrió en un baño de hielo seco y acetona). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 0,93 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,20 (td, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,98-2,19 (m, 5H).
Etapa B: Preparac¡ón de 2-h¡draz¡n¡lp¡raz¡na.
Figure imgf000038_0002
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno. se añadió 2-cloropirazina (96 ml, 1073 mmol) gota a gota a hidrazina acuosa al 35 % en peso (544 ml, 6009 mmol) a 65 °C durante 1 h. Después de la adición, la agitación continuó a 63-67 °C durante 16 h, después se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se filtró para eliminar una pequeña cantidad de precipitado, después se extrajo con iPrOH al 10 %/diclorometano (5 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con acetato de isopropilo (600 ml). El sólido se recogió por filtración, se aclaró con acetato de isopropilo y se secó al vacío para dar 2-hidrazinilpirazina (60 g, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 111,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 84,21 (s, 2H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazm-2-N)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Figure imgf000039_0001
A una solución de (1S,5R)-biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (52,9 g, 539 mmol) y oxalato de dietilo (0,073 l, 539 mmol) en etanol absoluto (0,9 l) (no desnaturalizado con metanol) se le añadió una solución 1,0 M en THF de ferc-butóxido de potasio (0,539 l, 539 mmol) durante 15 min (manteniendo la temperatura por debajo de 43 °C). La solución de color amarillo resultante se agitó a 40 °C durante 3,5 h (a los 10 min apareció un precipitado y la reacción finalmente se convirtió en una suspensión espesa). se añadió 2-hidrazinilpirazina (59,4 g, 539 mmol) seguido de una solución acuosa 6,0 M de cloruro de hidrógeno (0,270 l, 1618 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 l). Inmediatamente apareció un precipitado. Después de reposar durante 30 minutos en un baño de hielo, el sólido se recogió por filtración, se aclaró con agua (5 x 1 l), después se secó, proporcionando el producto del título (106 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 271,2 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,47 (td, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 16,7, 1,4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6, 6,4 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de ácido (1aS,5aS)-2-(Pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Figure imgf000039_0002
A una suspensión de éster etílico del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (106 g, 392 mmol) en MeOH (300 ml) y THF (300 ml) se le añadió una solución acuosa 2,0 M de NaOH (235 ml, 471 mmol). La mezcla se agitó a 23 °C durante 20 h. Los disolventes orgánicos se eliminaron por destilación. La solución acuosa restante se diluyó con agua hasta aproximadamente 1,5, después se acidificó a pH ~2 con HCl 6 M (aproximadamente 95 ml). El precipitado fino resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua, después se secó, para dar el compuesto del título (95 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 243,1 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,43 (td, J = 4,6, 3,2 Hz, 1H), 1,26 (td, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,76 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 16,4, 6,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 13,02 (s, 1H).
Se usaron dos métodos separados para preparar el compuesto 1, un método oxidó el nitrógeno del anillo pirazinilo como la última etapa de reacción mientras que el segundo método oxidó el nitrógeno del anillo pirazinilo del producto intermedio ácido carboxílico (es decir, el compuesto del anillo de la etapa D) antes del acoplamiento con (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol. Las etapas E y F se muestran a continuación.
MÉTODO 1
Etapa E: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-M-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Figure imgf000040_0001
A una solución de ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,4 g, 5,78 mmol) y trietilamina (1,611 ml, 11,56 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió HATU (2,242 g, 5,90 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 5 min, después se añadió (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol (0,711 g, 6,07 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 15 min, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (del 35 al 100 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto del título (1,97 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 342,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 60,48 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,24 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,4, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Etapa F: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Figure imgf000040_0002
A una solución de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (900 mg, 2,64 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1772 mg, 7,91 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 3 h. Se añadió más MCPBA (1,2 g) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (550 mg) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 358,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 0,49 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,08 (s a, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,65­ 3,71 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H).
Se recristalizó una muestra a partir de CH2Ch/hexano para dar un solvato cristalino. Un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para este solvato mostró una pérdida de peso del 5 % que tuvo lugar con una endoterma de fusión a 164 °C.
Una forma no solvatada del compuesto 1 se suspendió en CH2Ch y se agitó a ~28 °C durante una noche. La suspensión se filtró usando un filtro de centrífuga y se secó al aire antes del análisis del patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD). El patrón de PXRD mostró que el material posterior a la suspensión en CH2Ch era indistinguible de la forma de solvato original resultante de la recristalización con CH2Ch/hexano. El termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para el solvato cristalino en CH2Ch obtenido a partir de la recristalización usando CH2Ch/hexano s muestra en la figura 1; y el patrón de PXRD para cada uno de los solvatos cristalinos en CH2Ch obtenidos a partir de los dos métodos diferentes (es decir, recristalización usando CH2Ch/hexano; y el compuesto 1 no solvatado suspendido en CH2Ch) se muestra como una superposición en la figura 2.
MÉTODO 2
Etapa E: Preparación de N-óxido del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazm-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
Figure imgf000041_0001
A una suspensión de ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (68,8 g, 284 mmol) en ácido fórmico (688 ml) se le añadió una solución ac. al 50 % en peso de peróxido de hidrógeno (82 ml, 1420 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 64 °C. La reacción se agitó a de 58 a 64 °C durante 3 h. Se añadieron otros 8 ml de H2O2 al 50 % y la agitación continuó otra hora a 60 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con 1 l de agua. Después de reposar en un baño de hielo durante 1 h, el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (56,7 g) en forma de un sólido de color amarillo claro que contiene un 2 % de material de partida según RMN 1H. El material se volvió a someter a las condiciones de reacción anteriormente mencionadas para dar el compuesto del título (45 g). LCMS m/z = 259,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,42 (td, J = 4,4, 3,3 Hz, 1H), 1,27 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,4, 6,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,2, 0,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 13,08 (s, 1H).
Etapa F: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-M)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1).
Figure imgf000041_0002
A una suspensión de N-óxido del ácido (1aS,5aS)-2-(pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (46,82 g, 181 mmol), (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol (23,37 g, 199 mmol) y trietilamina (76 ml, 544 mmol) en DMF (400 ml) se le añadió HATU (76 g, 199 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 60 min y se concentró. Se añadió HCl 0,5 M (500 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (2 x 250 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, después se concentraron a ~250 ml. A la suspensión resultante se le añadió 500 ml de hexanos. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante varias horas y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (55 g) en forma de un sólido de color blanquecino. Este material se recristalizó en DCM/hexanos para dar el compuesto del título (43,5 g) en forma de un sólido de color blanco (después de secar en horno de vacío a -65 °C durante 10 días). LCMS m/z = 358,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,49 (td, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H), 1,27 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,08 (s a, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, solvato en d Cm ).
Se obtuvo el hemisolvato en DCM (10,6 % en peso) mediante la cristalización lenta a partir de CH2Ch y hexanos y la estructura cristalina de este material se disolvió, véase la figura 3. Otros intentos para aislar el hemisolvato en DCM formando una suspensión del compuesto 1 con DCM dieron como resultado sustancialmente los mismos solvatos en DCM que se divulgan en la publicación internacional número WO2011/025541, en la figura 2 se muestra una superposición de los PXRD de los solvatos en DCM anteriormente divulgados.
Ejemplo 3: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, forma anhidra).
La forma anhidra del compuesto 1 se preparó por recristalización en DCM y hexanos. El patrón de PXRD se caracterizó, véase la figura 4. Este material se funde a ~162 °C y es una forma no solvatada basada en TGA Figura 5.
Se debe indicar que el uso de mezclas de DCM/hexanos como disolventes de recristalización se ha observado en momentos diferentes para proporcionar diferentes formas cristalinas.
Ejemplo 4: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, forma anhidra).
Método 1
A un reactor de 4 l equipado con un agitador superior, enfriador/calentador y un embudo de goteo se le añadió ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, 145 g, 406 mmol), acetonitrilo (205 ml, 3925 mmol) y agua (290 ml). La mezcla se calentó a 60 °C y después se agitó durante 60 min. A la reacción resultante se le añadió más agua (2900 ml), se enfrió a 0 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto 1 como la forma anhidra, el material se caracterizó por PXRD (Figura 6) y DSC/TGA (Figura 7).
Método 2
La forma anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1) se preparó de una manera similar a la descrita en el método 1 excepto porque después de aislar la ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de la mezcla de cristalización acetonitrilo/agua el material se secó al vacío a 60 °C ± 5 °C para proporcionar el compuesto 1 como la forma anhidra. La forma anhidra preparada de acuerdo con el método 2 se caracterizó por PXRD, DSC y TGA y se descubrió que era sustancialmente similar al material preparado de acuerdo con el método 1.
Ejemplo 5: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, solvato en acetona).
El solvato en acetona del compuesto 1 se preparó a partir de una suspensión del compuesto 1 en acetona. El patrón de PXRD se caracterizó, véase la figura 8. Este material mostró una pérdida de peso mediante t Ga de aproximadamente un 5,5 %, una endoterma de desolvatación comenzó a aproximadamente 100 °C y la endoterma posterior de inicio de fusión se temperó a aproximadamente 163 °C, véase la figura 9. El solvato en acetona se reprodujo a partir de un lote diferente del compuesto 1 anhidro, el PXRD es sustancialmente idéntico al mostrado en la figura 8 pero con una pérdida de acetona diferente a la mostrada mediante TGA y, por lo tanto, la estequiometría de este solvato se puede caracterizar como una variable o solvato no estequiométrico en acetona del compuesto 1.
Ejemplo 6: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, solvatos no selectivos).
Se preparó el solvato del compuesto 1 a partir de una suspensión del compuesto 1 en acetato de etilo. El patrón de PXRD se caracterizó, véase la figura 10. El patrón de PXRD sustancialmente idéntico se generó dos veces a partir del material preparado por suspensión del compuesto 1 en THF, véase la figura 11. Además, el patrón de PXRD sustancialmente idéntico se generó dos veces a partir del material preparado por suspensión del compuesto 1 en metil etil cetona (MEK), véase la figura 12. Además, el solvato no selectivo del compuesto 1 preparado usando acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 4,8 % a aproximadamente 150 °C con una temperatura de inicio extrapolada de 160,8 °C; véase el TGA y la DSC (Figura 13). El solvato no selectivo del compuesto 1 preparado usando t Hf mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 6,8 % a aproximadamente 150 °C con una temperatura de inicio extrapolada de 161,0 °C; véase el TGA y la DSC (Figura 14). El solvato no selectivo del compuesto 1 preparado usando MEK mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 4,5 % a aproximadamente 150 °C con una temperatura de inicio extrapolada de 160,5 °C; véase el TGA y la DSC (Figura 15).
Los solvatos no selectivos del compuesto 1, independientemente del disolvente usado para preparar el solvato, mostraron sustancialmente el mismo PXRD que se ve en las figuras 10, 11 y 12 y después de la desolvatación del solvato, cada una funde con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 161 °C, véanse las figuras 13, 14 y 15. Los solvatos parecen ser formas cristalinas de solvato no selectivo, no estequiométricas, del compuesto 1 basándose en el TGA.
Ejemplo 7: Preparación de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Compuesto 1, solvato en acetato de etilo).
Un solvato en acetato de etilo del compuesto 1 se preparó por recristalización en acetato de etilo y heptano. (S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico ((Compuesto 1, 430-580 mmol) se disolvió en acetato de etilo (450 ml) a 45 °C. Después, la mezcla se enfrió a 25 °C y se añadieron 100 ml de heptano al reactor. La mezcla se dejó en agitación durante 20 min a 22 °C. Después se cargó heptano (2250 ml) y se calentó a 55 °C. La mezcla se dejó en agitación durante una noche a 25 °C. Después, la reacción se enfrió a 20 °C y después se filtró y se lavó con 500 ml de heptano. La torta de filtro se secó al vacío a 45 °C. El patrón PXRD se caracterizó, véase la figura 16. El solvato en acetato de etilo mostró una endoterma de desolvatación ancha de aproximadamente 30-110 °C, correspondiente con un 1 % de pérdida de peso en el TGA, véase la figura 17. Hay una segunda endoterma de desolvatación/fusión, más grande, a aproximadamente 115-135 °C, que corresponde a una pérdida de peso en el TGA de aproximadamente un 4 %. La pérdida de peso combinada es consistente con la RMN, que muestra aproximadamente 17 moles por ciento de acetato de etilo, lo cual es equivalente a aproximadamente un 4,7 % en peso. Este solvato puede contener una cantidad traza de heptano.
Ejemplo 8: Ensayo PathHunter de p-arrestina
A: Ensayo de CB 2
Se examinó el compuesto 1 para actividad agonista frente al receptor CB2 humano usando el ensayo de p-arrestina PathHunter de DiscoveRx que mide la unión de p-arrestina al receptor CB2 tras su activación. CB2 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CB2-ProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB2 CP55.940. El clon n.° 61 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti-HA
Principio del ensayo: El ensayo de p-arrestina PathHunter mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados mediante la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un fragmento pequeño, de 42 aminoácidos, de p-galactosidasa, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la p-arrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que se puede medir usando el kit de detección quimioluminiscente PathHunter Flash (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CB2-Prolink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5000 células/5 (pl/pocillo en medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1%. Se transfirieron 5 ul del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos horas. 12 pl de sustrato preparado con el Kit de detección PathHunter Flash (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocillo del Optiplate. La placa se incubó después en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un PHERAstar (BMG Labtech Inc., Durham, NC) o un lector de microplacas EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
B: Ensayo de CB 1
Se examinó el compuesto 1 para actividad agonista frente al receptor CB1 usando el ensayo de p-arrestina PathHunter de DiscoveRx, que mide la unión de p-arrestina al receptor CB1 tras su activación. CB1 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CBrProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB1 CP55.940. El clon n.° 3 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti­ HA
Principio del ensayo: El ensayo de p-arrestina PathHunter mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados mediante la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un fragmento pequeño, de 42 aminoácidos, de p-galactosidasa, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la p-arrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que se puede medir usando el kit de detección quimioluminiscente PathHunter Flash (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CBi-Prolink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5000 células/5 pl/pocillo en el medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1%. Se transfirieron 5 ul del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. Las placas se incubaron después a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos h. 12 pl de sustrato preparado con el Kit de detección PathHunter Flash (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocillo del Optiplate. La placa se incubó después en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o lector de microplacas EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Se observó que el valor CE50 para hCB1 era sustancialmente inactivo y el valor CE 50 observado para hCB2 para el compuesto 1 se muestra en la tabla a continuación. El compuesto 1 es un agonista selectivo para CB2.
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 9: Efecto del compuesto 1 en dolor por artrosis.
La inyección de yodoacetato monosódico (MIA) en una articulación (Kalbhen D. A., J. Rheumatol., 1987, May;14 Spec No:130-1; Combe, R., et. al., Neuroscience Letters, 2004, 370, 236-240) inhibe la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa en los condrocitos, dando como resultado la interrupción de la glucólisis y finalmente la muerte celular. La pérdida progresiva de condrocitos da como resultado cambios histológicos y morfológicos del cartílago articular, muy parecidos a los observados en pacientes con artrosis.
La artrosis se indujo en ratas macho Sprague Dawley de 200 g. Después de una breve anestesia con isoflurano, las ratas recibieron una única inyección intraarticular de MIA (2 mg) (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO, EE. UU.; N.° de cat 19148) disuelto en solución salina estéril al 0,9 % en un volumen de 50 pl administrado a través del ligamento de la rótula en el espacio articular de la rodilla izquierda con una aguja de 30G. Después de la inyección, se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia antes de ser devueltos al vivero del alojamiento principal.
Normalmente durante la progresión de la enfermedad, hubo un período de inflamación de 0-7 días después de la inyección intraarticular seguido de una degeneración progresiva del cartílago y del hueso subcondral desde los días 14-55. Los estudios de eficacia con un compuesto de la presente invención para el desarrollo del dolor tuvieron lugar a partir del día 14 en adelante y se realizaron dos veces por semana con al menos 3 días de lavado entre cada ensayo. Se usaron tres ensayos diferentes para medir el dolor. La alodinia táctil se midió mediante el ensayo de von Frey, la distribución del peso de las patas de las extremidades posteriores se monitorizó usando un probador de incapacidad (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.) y la fuerza de agarre de las extremidades posteriores se midió con un medidor de fuerza de agarre (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.). Brevemente, el ensayo de von Frey se realizó usando el método convencional de arriba hacia abajo con filamentos de von-Frey. La distribución del peso de las extremidades posteriores se determinó colocando ratas en una cámara de modo que cada extremidad posterior descanse sobre una placa de fuerza separada del probador de incapacidad. La fuerza ejercida por cada miembro posterior (medida en gramos) se promedia durante un período de 3 segundos. Se tomaron tres medidas para cada rata y se calculó el cambio en la distribución del peso de las extremidades posteriores. La fuerza máxima de agarre de las extremidades posteriores se realizó registrando la fuerza de compresión máxima ejercida en el indicador de malla de las extremidades posteriores establecido en el medidor de fuerza de agarre. Durante la prueba, se inmovilizó a cada rata y se permitió que la pata de la rodilla inyectada agarrara la malla. Después se empujó al animal en un movimiento hacia arriba hasta que se rompió su agarre. Cada rata se prueba 3 veces, usando la pata contralateral como control.
Los animales se sometieron a línea de base antes del tratamiento del compuesto de ensayo. A los grupos de ratas (6 por grupo) tratados con MIA se les administró después una dosis cualquiera de vehículo (metilcelulosa al 0,5 %, por vía oral), Compuesto 1 (a 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg, por vía oral). El volumen de dosificación fue de 500 pl. Una hora después de la dosificación, se realizó un ensayo de von Frey, análisis la distribución del peso de las extremidades posteriores y/o de agarre de las extremidades posteriores, para medir la eficacia del compuesto de prueba. El aumento del umbral de retirada de la extremidad (PWT) por el compuesto 1 en comparación con el vehículo mostrado en la figura 18 fue indicativo de que el compuesto de ensayo mostraba eficacia terapéutica en el modelo MIA de artrosis.
Ejemplo 10: Difracción de rayos X en polvo.
Se recogieron los datos de la difracción de rayos X en polvo (PXRD) en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente de Cu ajustada a 45 kv y 40 mA, radiación de Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Se añadieron las muestras al portamuestras y se alisaron con una espátula y un papel de pesaje. Con las muestras girando, se obtuvieron los difractogramas de rayos X mediante un barrido de 12 min en el intervalo 2-theta 5-40 °20. Los datos de difracción se visualizaron y analizaron con el programa informático X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y el programa informático X'Pert HighScore, versión 1.0b.
Ejemplo 11: Calorimetría diferencial de barrido.
Los estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevaron a cabo en un equipo TA Instruments, Q2000 a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los instrumentos se calibraron respecto a la temperatura y la energía usando el punto de fusión y la entalpia de fusión de un patrón de indio. Los eventos térmicos (desolvatación, fusión, etc.) se evaluaron usando el programa informático Universal Analysis 2000, versión 4.1D, compilación 4.1.0.16.
Ejemplo 12: Análisis termogravimétrico.
Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo usando un TA Instruments TGA Q500 o Q5000 a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los instrumentos se calibraron usando un peso convencional para la balanza y patrones convencionales de alumel y níquel para el horno (medidas de punto Curie). Los eventos térmicos como la pérdida de peso se calculan usando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, compilación 4.1.0.16.
Ejemplo 13: Análisis dinámico de sorción de humedad.
El estudio de sorción dinámica de humedad (DMS) se llevó a cabo usando un analizador dinámico de la sorción de humedad, VTI Corporation, SGA-100. El instrumento se calibró con polivinilpirrolidona (PVP) y NaCl. Las muestras se prepararon para el análisis por DMS colocando de 5 mg a 20 mg de muestra en un portamuestras tarado. La muestra se colgó del alambre colgante de la balanza VTI. Se realizó una etapa de secado, habitualmente a 40 °C y 0,5-1 % de RH durante 1 h. La temperatura de la isoterma es de 25 °C. El % de RH definido habitualmente varía del 10 % de RH al 90 % de RH, con intervalos del 10 al 20 % de RH. Un % de cambio de peso inferior al 0,010 % durante 10 min o hasta 2 h, lo que haya ocurrido primero, era necesario antes de proseguir al siguiente escalón de % de RH. El contenido de agua de la muestra equilibrada como se ha descrito anteriormente se determinó para cada escalón de % de RH.
El perfil de DMS (isoterma de adsorción/desorción) para la forma cristalina anhidra del compuesto 1 se muestra en la figura 7A. Los datos correspondientes en forma tabular se proporcionan a continuación:
Figure imgf000045_0001
Los expertos en la materia reconocerán que se pueden hacer diferentes modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos expuestos en el presente documento.

Claims (49)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-N)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíNco, que comprende las etapas de:
1) cristalizar ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de una mezcla de cristalización para obtener una forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en dicha mezcla de cristalización, en donde dicha mezcla de cristalización comprende acetonitrilo y agua; y
2) aislar dicha forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de dicha mezcla de cristalización para obtener dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha cristalización se realiza a una temperatura de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha mezcla de cristalización se prepara mediante las etapas de:
1) disolver ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en acetonitrilo y una primera cantidad de agua para formar una primera mezcla; y
2) añadir una segunda cantidad de agua a dicha primera mezcla para obtener dicha mezcla de cristalización.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha disolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 58 °C a aproximadamente 62 °C.
5. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde la relación molar presente en dicha primera mezcla entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1as,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y la primera cantidad de agua es de aproximadamente 1,0:9,2:37,0 a aproximadamente 1,0:10,2:41,7.
6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde dicha adición de dicha segunda cantidad de agua a dicha primera mezcla se realiza a una velocidad a la cual la temperatura de la mezcla de dicha segunda cantidad de agua junto con dicha primera mezcla es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C.
7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la relación molar presente en dicha mezcla de cristalización entre ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, acetonitrilo y agua en dicha mezcla de cristalización es de aproximadamente 1,0:9,2:414,7 a aproximadamente 1,0:10,2:458,3.
8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde la ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico anterior a la etapa de disolución se selecciona entre el grupo que consiste en:
1) un solvato en diclorometano de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
2) un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
3) un solvato en tetrahidrofurano de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
4) un solvato en metil etil cetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico; y
5) un solvato en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
y mezclas de los mismos.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho aislamiento comprende filtrar dicha forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de dicha mezcla de cristalización.
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho aislamiento comprende eliminar dicha forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il) 1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíNco de dicha mezcla de cristalización.
11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además la etapa de secar dicha forma cristalina de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico para obtener dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 80 °C.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho secado se realiza a una presión de menos de 101,325 kPa (760 mm Hg) y una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C.
14. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde después de dicho aislamiento, dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico tiene una pureza química de aproximadamente el 98 % o mayor.
15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde después de dicho aislamiento, dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 98 % o mayor.
16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde después de dicho aislamiento, dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico tiene una pureza química de aproximadamente el 99 % o mayor y un exceso enantiomérico de aproximadamente el 99 % o mayor.
17. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende las etapas de:
1) preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y
2) mezclar dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un proceso para preparar una forma farmacéutica que comprende las etapas de:
1) preparar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y
2) mezclar dicha forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°.
20. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°.
21. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25.4 ° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°.
22. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25.4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°.
23. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C.
24. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muesa una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
25. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
26. Una forma cristalina no solvatada anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
27. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°.
28. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°.
29. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°.
30. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un patrón de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9 ° ± 0,2°, 25,4 ° ± 0,2°, 11,1 ° ± 0,2°, 9,8 ° ± 0,2° y 17,4 ° ± 0,2°.
31. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C.
32. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muesa una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
33. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha forma cristalina anhidra tiene:
1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2° y 10,7° ± 0,2°;
2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de entre aproximadamente 159,6 °C y aproximadamente 169,6 °C; y/o
3) un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
34. Una composición que comprende una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33.
35. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. Una forma farmacéutica que comprende una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar una forma cristalina anhidra de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. Un proceso para fabricar una forma farmacéutica que comprende mezclar una forma cristalina anhidra de ((S)-1hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxipirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
40. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor.
41. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor; en donde dicho dolor está asociado a uno o más trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en: dolor óseo, dolor articular, dolor muscular, dolor dental, dolor por migraña, dolor por cefalea, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor que aparece como efecto indeseable de un medicamento, dolor por artrosis, dolor por cáncer, dolor por esclerosis múltiple, reacciones alérgicas, síndrome nefrítico, esclerodermia, tiroiditis, neuropatía diabética, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y una afección autoinmunitaria.
42. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor; en donde dicho dolor es dolor inflamatorio.
43. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor; en donde dicho dolor es dolor muscular.
44. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor; en donde dicho dolor es dolor dental.
45. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento del dolor; en donde dicho dolor es dolor por artrosis.
46. Una forma cristalina anhidra de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, para su uso en un método de tratamiento de osteoporosis.
47. Un solvato seleccionado del grupo que consiste en:
un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
un solvato en tetrahidrofurano de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
un solvato en metil etil cetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico; y
un solvato en acetato de etilo de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
48. Un solvato de acuerdo con la reivindicación 47, que es:
un solvato en acetona de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico.
49. Una composición que comprende un solvato de acuerdo con las reivindicaciones 47 o 48.
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