TWI503316B - 類大麻酚受體調節劑 - Google Patents

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Sangdon Han
Lars THORESEN
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Sonja Strah-Pleynet
Xiuwen Zhu
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Description

類大麻酚受體調節劑
本發明係關於某些式Ia 化合物及其醫藥組合物，其會調節類大麻酚CB2 受體之活性。本發明係進一步關於某些式Ia 化合物及其醫藥組合物，其會調節CB1 受體與CB2 受體兩者之活性。本發明之化合物及其醫藥組合物係針對可用於治療以下之方法：疼痛，例如骨頭與關節疼痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛與其他頭痛、炎性疼痛、神經病原性疼痛、因治療劑之不利作用而發生之疼痛，及與選自下列之病症有關聯之疼痛：骨關節炎、癌症、多發性硬化、過敏性反應、腎炎徵候簇、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、HIV相關之神經病、坐骨神經痛及自身免疫症狀；痛覺過敏；痛覺異常；炎性痛覺過敏；神經病原性痛覺過敏；急性感受傷害；骨質疏鬆症；多發性硬化有關聯之痙攣狀態；自身免疫病症，例如選自下列所組成組群之自身免疫病症：多發性硬化、Guillan-Barré徵候簇、多數神經根神經病、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎；過敏性反應，例如與選自下列之病症有關聯之過敏性反應：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應；CNS發炎，例如與選自下列之病症有關聯之CNS發炎：阿耳滋海默氏病、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒；動脈粥瘤硬化；與選自下列之病症有關聯之不想要免疫細胞活性及發炎：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自身免疫肝炎及第1型糖尿病；與老化有關聯之斑點變性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS腫瘤；前列腺癌；阿耳滋海默氏病；中風所引致之傷害；癡呆症；肌萎縮性側索硬化，及巴金生氏病。
類大麻酚為胞外訊息傳遞分子之組群，其係在植物與動物兩者中被發現。得自此等分子之訊息於動物中係藉由兩種G-蛋白質偶合受體所媒介，類大麻酚受體1(CB1 )與類大麻酚受體2(CB2 )。CB1 係被最豐富地表現於CNS之神經元中，但亦在較低濃度下存在於多種末梢組織與細胞中(Matsuda,L.A.等人(1990)Nature 346：561-564)。對照上而言，CB2 係主要(惟非唯一地)被表現於非神經組織中，例如在造血細胞、內皮細胞、成骨細胞、破骨細胞、內分泌胰臟及癌細胞系中(Munro,S.等人(1993)Nature 365：61-65；且如Pacher,P.等人(2006)Pharmacol. Rev. 58(3)：389-462中所回顧)。因此，咸認CB1 係主要負責媒介類大麻酚對於身體之精神作用，然而咸認CB2 係主要負責大部份其非神經作用。
於此揭示內容中所引述參考資料之本文係以其全文併於本文供參考。在如併入供參考之術語定義係與本文中所定義之意義不同之情況中，本文中所提供之意義係於是為所意欲的。
本發明之一方面係涵蓋選自式Ia 化合物之某些吡唑衍生物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一方面係涵蓋選自式Ia 化合物之某些吡唑衍生物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物：
其中：R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一方面係關於製備醫藥組合物之方法，其包括將本發明化合物與藥學上可接受之載劑混合。
本發明之一方面係關於包含本發明化合物與藥學上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療類大麻酚受體所媒介病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療CB2 受體所媒介病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療CB1 /CB2 受體所媒介病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療骨頭與關節疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療骨頭疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療關節疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與骨關節炎有關聯疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療骨關節炎之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療骨質疏鬆症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療痛覺過敏之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療痛覺異常之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療炎性疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療炎性痛覺過敏之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療神經病原性疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療神經病原性痛覺過敏之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療急性感受傷害之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療肌肉疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療牙痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療偏頭痛與其他頭痛疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療因治療劑之不利作用而發生之疼痛之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與選自以下之病症有關聯疼痛之方法：癌症、多發性硬化、過敏性反應、腎炎徵候簇、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、HIV相關之神經病、坐骨神經痛及自身免疫症狀，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療多發性硬化有關聯之痙攣狀態之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療自身免疫病症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療自身免疫病症之方法，該病症選自下列組成之組群：多發性硬化、Guillan-Barr徵候簇、多數神經根神經病、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療過敏性反應之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與選自以下之病症有關聯之過敏性反應之方法：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療CNS發炎之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與選自以下之病症有關聯之CNS發炎之方法：阿耳滋海默氏病、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療動脈粥瘤硬化之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與選自以下之病症有關聯之不想要免疫細胞活性與發炎之方法：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自身免疫肝炎及第1型糖尿病，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療與老化有關聯之斑點變性之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療咳嗽之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療白血病之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療淋巴瘤之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療CNS腫瘤之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療前列腺癌之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療中風所引致之傷害之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療癡呆症之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於在個體中治療肌萎縮性側索硬化之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
一種關於在個體中治療巴金生氏病之方法，其包括對該有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療類大麻酚受體所媒介之病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療CB2 受體所媒介之病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療CB1 /CB2 受體所媒介之病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療骨頭與關節疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療骨頭疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療關節疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與骨關節炎有關聯之疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療骨關節炎。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療骨質疏鬆症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療痛覺過敏。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療痛覺異常。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性痛覺過敏。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療神經病原性疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療神經病原性痛覺過敏。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療急性感受傷害。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療肌肉疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療牙痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療偏頭痛與其他頭痛疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療因治療劑之不利作用而發生之疼痛。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與選自以下之病症有關聯之疼痛：癌症、多發性硬化、過敏性反應、腎炎徵候簇、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、HIV相關之神經病、坐骨神經痛及自身免疫症狀。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療多發性硬化有關聯之痙攣狀態。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療自身免疫病症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療自身免疫病症，選自下列組成之組群：多發性硬化、Guillan-Barr徵候簇、多數神經根神經病、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性反應。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與選自以下之病症有關聯之過敏性反應：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療CNS發炎。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與選自以下之病症有關聯之CNS發炎：阿耳滋海默氏病、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療動脈粥瘤硬化。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與選自以下之病症有關聯之不想要之免疫細胞活性與發炎：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自身免疫肝炎及第1型糖尿病。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與老化有關聯之斑點變性。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療咳嗽。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療白血病。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療淋巴瘤。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療CNS腫瘤。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療前列腺癌。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療阿耳滋海默氏病。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療中風所引致之傷害。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癡呆症。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療肌萎縮性側索硬化。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療巴金生氏病。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療類大麻酚受體所媒介病症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療CB2 受體所媒介病症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療CB1 /CB2 受體所媒介病症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療骨頭與關節疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療骨頭疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療關節疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與骨關節炎有關聯之疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療骨關節炎之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療骨質疏鬆症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療痛覺過敏之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療痛覺異常之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療炎性疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療炎性痛覺過敏之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療神經病原性疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療神經病原性痛覺過敏之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療急性感受傷害之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療肌肉疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療牙痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療偏頭痛及其他頭痛疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療因治療劑之不利作用而發生之疼痛之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與選自以下之病症有關聯疼痛之方法中：癌症、多發性硬化、過敏性反應、腎炎徵候簇、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病患者之神經病、纖維肌痛、HIV相關之神經病、坐骨神經痛及自身免疫症狀。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療多發性硬化有關聯之痙攣狀態之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療自身免疫病症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療自身免疫病症之方法中，該病症選自下列組成之組群：多發性硬化、Guillan-Barr徵候簇、多數神經根神經病、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療過敏性反應之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與選自以下之病症有關聯之過敏性反應之方法中：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療CNS發炎之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與選自以下之病症有關聯之CNS發炎之方法中：阿耳滋海默氏病、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療動脈粥瘤硬化之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與選自以下之病症有關聯之不想要免疫細胞活性與發炎之方法中：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自身免疫肝炎及第1型糖尿病。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療與老化有關聯之斑點變性之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療咳嗽之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療白血病之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療淋巴瘤之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療CNS腫瘤之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療前列腺癌。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療阿耳滋海默氏病之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療中風所引致之傷害之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療癡呆症之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療肌萎縮性側索硬化之方法中。
本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於治療巴金生氏病之方法中。
於本文中所揭示之本發明之此等及其他方面，當本專利揭示內容進行時，將更詳細地敘述。
發明詳述 定義
為清楚且一致性起見，下述定義將使用在整個本專利文件中。
"催動劑"一詞係意謂會與G-蛋白質-偶合受體例如類大麻酚受體交互作用且使其活化，並可藉以引發該受體之生理學或藥理學回應特徵之部份物質。例如，在結合至受體時，催動劑可活化胞內回應，或增強GTP結合至細胞膜。
"拮抗劑"一詞係意謂部份物質，其係在與催動劑(例如內源配位體)之相同位置處，競爭性地結合至受體，但其不會活化藉由受體之活性形式所引發之胞內回應，且可藉以抑制藉由催動劑或部份催動劑之胞內回應。拮抗劑不會在催動劑或部份催動劑不存在下減縮基線胞內回應。
於本文中使用之"水合物"一詞，係意謂本發明化合物或其鹽，其進一步包含化學計量或非化學計量之水，藉由非共價分子間力結合。
於本文中使用之"溶劑合物"一詞，係意謂本發明化合物或其鹽，其進一步包含化學計量或非化學計量之溶劑，藉由非共價分子間力結合。較佳溶劑為揮發性、無毒性及/或可接受以微量投予人類。
"需要治療"一詞與"有其需要"一詞，當指稱治療時，可交換使用以意指藉由看護者(在人類之情況中，例如醫師、護士、醫護執行者等；在動物之情況中，包括非人類哺乳動物，係為獸醫)所施行之判斷，認為個體或動物需要或將得利於治療。此判斷係以多種因素為基礎施行，其係在看護者之專業領域內，但其包括瞭解個體或動物係為生病了，或將生病，由於疾病、症狀或病症之結果所致，其可藉由本發明之化合物治療。因此，本發明化合物可以保護或預防方式使用；或本發明化合物可用以減輕、抑制或改善疾病、症狀或病症。
"個體"一詞係意謂任何動物，包括哺乳動物，較佳為老鼠、大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，而最佳為人類。
"逆催動劑"一詞係意謂部份物質，其會結合至受體之內源形式或至受體之構成上活化形式，且其會抑制藉由受體之活性形式所引發之基線胞內回應，低於催動劑或部份催動劑不存在下所發現活性之正常基底程度，或減少GTP結合至細胞膜。當與逆催動劑不存在下之基線回應比較時，基線胞內回應較佳係於逆催動劑存在下被抑制達至少30%，更佳係達至少50%，而最佳係達至少75%。
"調節或調制"術語係意謂特定活性、功能或分子之量、品質、回應或作用上之增加或降低。
"醫藥組合物"一詞係意謂包含至少一種活性成份之組合物，該成份包括但不限於本發明化合物之鹽、溶劑合物及水合物；而其中組合物係易於接受對於哺乳動物(例如但不限於人類)中之所指定有效結果之研究。一般熟諳此藝者將瞭解且明瞭適於測定活性成份是否具有所要有效結果之技術，以技師之需求為基礎。
"治療上有效量"一詞係意謂會在組織、系統、動物、個體或人類中引出生物或醫藥回應之活性化合物或藥劑之量，其係為正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家或看護者；或由個人所尋找者，其包括一或多種下列情況：
(1)預防疾病；例如，在可能易罹患疾病、症狀或病症，但尚未經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之個體中，預防疾病、症狀或病症，
(2)抑制疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中，抑制疾病、症狀或病症(意即遏制病理學及/或徵候學之進一步發展)，及
(3)改善疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中，改善疾病、症狀或病症(意即逆轉該病理學及/或徵候學)。
化學基團、部份基團或原子團
"C1 -C4 醯基"一詞係意謂一種基團，其包括經連接至羰基之碳之C1 -C4 烷基，其中C1 -C4 烷基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等。
"胺基"一詞係意謂基團-NH2 。
"芳基"一詞係意謂含有6至10個碳原子之環系統，其可含有單環或兩個稠合環，且其中至少一個環為芳族。實例包括苯基、氫茚基及萘基。
"芳胺基"一詞係意謂包含經連接至氮之芳基之基團，其中芳基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於苯基胺基與萘基胺基。
"芳基羰基"一詞係意謂包含經連接至羰基之碳原子之芳基之基團，其中芳基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於苯甲醯基與萘基羰基。
"芳氧基"一詞係意謂包含經連接至氧之芳基之基團，其中芳基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於苯氧基與萘氧基。
"C1 -C6 烷氧基"一詞係意謂包含經直接連接至氧原子之C1 -C6 烷基之基團，其中C1 -C6 烷基具有如本文所發現之相同定義。一些具體實施例含有1至5個碳。一些具體實施例含有1至4個碳。一些具體實施例含有1至3個碳。一些具體實施例含有1或2個碳。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基等。
"C1 -C6 烷氧羰基"一詞係意謂包含經連接至羰基之碳之單一C1 -C6 烷氧基之基團，其中C1 -C6 烷氧基具有如本文所發現之相同定義。烷氧羰基可以下列表示：
"C1 -C6 烷基"一詞係意謂含有1至6個碳之直鏈或分枝狀碳基團。一些具體實施例含有1至5個碳。一些具體實施例含有1至4個碳。一些具體實施例含有1至3個碳。一些具體實施例含有1或2個碳。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、第三-戊基、新戊基、1-甲基丁基[意即-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ]、2-甲基丁基[意即-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ]、正-己基等。
"C1 -C4 烷基"一詞係意謂含有1至4個碳之直鏈或分枝狀碳基團。一些具體實施例含有1至3個碳。一些具體實施例含有1或2個碳。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基等。
"C1 -C6 烷胺基"一詞係意謂包含一個經連接至NH基團之C1 -C6 烷基之基團，其中C1 -C6 烷基具有如本文中所述之相同意義。一些實例包括但不限於甲胺基、乙胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基、正-丁基胺基、第二-丁基胺基、異丁基胺基、第三-丁基胺基等。一些具體實施例為"C1 -C2 烷胺基"。
"C1 -C6 烷基羧醯胺"一詞係意謂經連接至醯胺基之碳或氮之單一C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基具有如本文所發現之相同定義。C1 -C6 烷基羧醯胺基可以下列表示：
實例包括但不限於N-甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺、N-正-丙基羧醯胺、N-異丙基羧醯胺、N-正-丁基羧醯胺、N-第二-丁基羧醯胺、N-異丁基羧醯胺、N-第三-丁基羧醯胺等。
"C1 -C6 伸烷基"一詞係意謂具有1至6個碳原子之直鏈或分枝狀飽和脂族二價基團。一些具體實施例含有1至5個碳。一些具體實施例含有1至4個碳。一些具體實施例含有1至3個碳。一些具體實施例含有1或2個碳。實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、正-伸丙基、異伸丙基、正-伸丁基、第二-伸丁基、異伸丁基、第三-伸丁基、伸戊基、異伸戊基、第三-伸戊基、新伸戊基、1-甲基伸丁基[意即-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ]、2-甲基伸丁基[意即-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ]、正-伸己基等。
"C1 -C6 烷基磺醯基"一詞係意謂包含經連接至磺醯基之硫之C1 -C6 烷基之基團，其中C1 -C6 烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正-丁基磺醯基、第二-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三-丁基磺醯基等。
"C5 -C11 雙環烷基"一詞係意謂包含兩個經稠合或橋接之飽和環之基團，其含有5至11個環碳原子。雙環烷基之實例包括但不限於雙環并[3.1.1]庚基、雙環并[2.2.1]庚基等。
"C3 -C7 伸環烯基"一詞係意謂含有3至7個碳之單不飽和環雙基。一些具體實施例含有3至6個碳。一些具體實施例含有3至5個碳。一些具體實施例含有5至7個碳。一些具體實施例含有3至4個碳。實例包括環丙烯二基、環丁烯二基、環戊烯二基、環己烯二基、環庚烯二基等。
"C3 -C7 環烷基"一詞係意謂含有3至7個碳之飽和環基團。一些具體實施例含有3至6個碳。一些具體實施例含有3至5個碳。一些具體實施例含有5至7個碳。一些具體實施例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
"C3 -C7 環烷胺基"一詞係意謂包含經連接胺基之氮之C3 -C7 環烷基之基團，其中C3 -C7 環烷基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於環丙胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己胺基等。
"C3 -C7 伸環烷基"一詞係意謂含有3至7個碳之飽和環雙基。一些具體實施例含有3至6個碳。一些具體實施例含有3至5個碳。一些具體實施例含有5至7個碳。一些具體實施例含有3至4個碳。實例包括環丙烷二基、環丁烷二基、環戊烷二基、環己烷二基、環庚烷二基等。在一些具體實施例中，C3 -C7 伸環烷基係選自：1,1-環丙烷二基、1,1-環丁烷二基、1,1-環戊烷二基、1,1-環己烷二基、1,1-環庚烷二基等。在一些具體實施例中，C3 -C7 伸環烷基係選自：1,2-環丙烷二基、1,2-環丁烷二基、1,2-環戊烷二基、1,2-環己烷二基、1,2-環庚烷二基等。
"羰C1 -C6 -烷氧基"一詞係意謂羧酸之C1 -C6 烷基酯，其中C1 -C6 烷基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於甲氧羰基[-C(O)OCH3 ]、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基、正-丁氧羰基、第二丁氧羰基、異丁氧羰基、第三-丁氧羰基、正-戊氧羰基、異戊氧羰基、第三-戊氧羰基、新戊氧羰基、正-己氧羰基等。
"羧醯胺"一詞係意謂基團-CONH2 。
"羧基"一詞係意謂基團-CO2 H；亦被稱為羧酸基。
"氰基"一詞係意謂基團-CN。
"C2 -C8 二烷胺基"一詞係意謂包含被兩個相同或不同C1 -C4 烷基取代之胺基之基團，其中C1 -C4 烷基具有如本文所發現之相同定義。一些實例包括但不限於二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲基異丙基胺基、乙基丙胺基、乙基異丙基胺基、二丙基胺基、丙基異丙基胺基等。一些具體實施例為C2 -C4 二烷胺基。
"C2 -C8 二烷基磺醯胺"一詞係意謂下文所示下列基團之一：
其中C1 -C4 烷基具有如本文所發現之相同定義。
"C1 -C6 鹵烷氧基"一詞係意謂包含經直接連接至氧原子之C1 -C6 鹵烷基之基團，其中C1 -C6 鹵烷基具有如本文所發現之相同定義。實例包括但不限於二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
"C1 -C6 鹵烷基"一詞係意謂包含被一或多個鹵素取代之C1 -C6 烷基之基團，其中C1 -C6 烷基具有如本文所發現之相同定義。C1 -C6 鹵烷基可經完全取代，於此種情況中，其可以式Cn L2n+1 表示，其中L為鹵素，且"n"為1,2,3,4,5或6。當超過一個鹵素係存在時，則其可為相同或不同，且選自：氟、氯、溴及碘。在一些具體實施例中，鹵烷基含有1至5個碳。在一些具體實施例中，鹵烷基含有1至4個碳。在一些具體實施例中，鹵烷基含有1至3個碳。在一些具體實施例中，鹵烷基含有1或2個碳。鹵烷基之實例包括但不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟基甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
"鹵素"一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
"雜芳基"一詞係意謂含有5至14個環原子之環系統，其可含有單環、兩個稠合環或三個稠合環，且其中至少一個環為芳族，及至少一個環原子為雜原子，選自例如：O、S及N，其中N係視情況被H、C1 -C4 醯基、C1 -C4 烷基或氧化物取代(意即與芳族環氮一起形成N-氧化物)。一些具體實施例含有5至6個環原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基等。一些具體實施例含有8至14個環原子，例如喹基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、三基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、嘌呤基、啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、苯并唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃基、4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氫-5H-[1,6]啶基、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡基、苯并[1,3]二氧伍圜烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基等。
"伸雜芳基"一詞係意謂含有5至14個環原子之芳族環雙基，其可為單環、兩個稠合環或三個稠合環，其中至少一個芳族環原子為雜原子，選自例如：O、S及N，其中N係視情況被H、C1 -C4 醯基、C1 -C4 烷基或氧化物取代(意即與芳族環氮一起形成N-氧化物)。一些具體實施例含有5至6個環原子，例如呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、唑二基、噻唑二基、異唑二基、吡唑二基、異噻唑二基、二唑二基、三唑二基、噻二唑二基、吡啶二基、吡二基、嘧啶二基、嗒二基、三二基等。一些具體實施例含有8至14個環原子，例如喹二基、喹啉二基、異喹啉二基、啈啉二基、呔二基、喹唑啉二基、喹喏啉二基、三二基、吲哚二基、異吲哚二基、吲哚二基、吲二基、嘌呤二基、啶二基、喋啶二基、咔唑二基、吖啶二基、啡二基、啡噻二基、啡二基、苯并唑二基、苯并噻唑二基、1H-苯并咪唑二基、咪唑并吡啶二基、苯并噻吩二基、苯并呋喃二基、異苯并呋喃二基等。
"雜芳基氧基"一詞係意謂包含經連接至氧之雜芳基之基團，其中雜芳基具有如本文所發現之相同定義。"雜雙環基"一詞係意謂包含兩個經稠合或橋接之非芳族環之基團，其含有5至11個環原子，其中一、二、三或四個環原子為雜原子，選自例如：O、S及N，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情況被一或兩個氧取代。雜雙環基之實例包括但不限於八氫吡咯并[1,2-a]吡基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛基、9-氮-雙環并[3.3.1]壬基等。
"雜環基"一詞係意謂含有3至8個環原子之非芳族環基團，其中一、二或三個環原子為雜原子，選自例如：O、S及N，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情況被一或兩個氧取代。雜環基之實例包括但不限於氮丙啶基、一氮四圜基、六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、四氫吡咯基、[1,3]-二氧伍圜基、硫代嗎福啉基、[1,4]氧氮七圜烷基、1,1-二酮基硫代嗎福啉基、一氮七圜烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1-酮基-六氫-1λ4-硫代哌喃基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃基等。
"伸雜環基"一詞係意謂含有3至8個環原子之非芳族環雙基，其中一、二或三個環原子為雜原子，選自例如：O、S及N，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情況被一或兩個氧取代。伸雜環基之實例包括但不限於氮丙啶二基、一氮四圜二基、六氫吡啶二基、嗎福啉二基、六氫吡二基、四氫吡咯二基、[1,3]-二氧伍圜二基、硫代嗎福啉二基、[1,4]氧氮七圜烷二基、1,1-二酮基硫代嗎福啉二基、一氮七圜烷二基、四氫呋喃二基等。
"羥基"一詞係意謂基團-OH。
"膦酸基氧基"一詞係意謂基團-OP(O)(OH)2 。
"脲基"一詞係意謂基團-NH2 C(O)NH2 。
本發明化合物
本發明之一方面係關於如式Ia 中所示之某些化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,X及Y均具有如本文、前文及下文所述之相同定義。
應明瞭的是，本發明之某些特徵，為清楚起見，其係被描述於個別具體實施例之內文中，其亦可以組合被提供在單一具體實施例中。反之，本發明之各種特徵，為簡略起見，其係被描述於單一具體實施例之內文中，其亦可個別地或以任何適當亞組合提供。關於以被包含在本文中所述總稱化學式例如Ia 、Ic 、Id 及Ie 等內之變數(例如R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 ,R11 ,R12 ,R13 ,R14 ,R15 ,R16 ,R17 ,X及Y)所表示之化學基團具體實施例之所有組合，係特別地被本發明所包含，正猶如各別及每一個組合係個別明確地敘述一般，達此種組合係包含會造成安定化合物(意即可被單離、特徵鑒定及測試生物學活性之化合物)之程度。此外，列示於描述此種變數之具體實施例中之化學基團之所有亞組合，以及本文中所述用途與醫療適應徵之所有亞組合，亦特別地被本發明所包含，正猶如化學基團之各別及每一個亞組合及用途與醫療適應徵之亞組合係個別且明確地於本文中所述一般。
於本文中使用之"經取代"係表示化學基團之至少一個氫原子係被非氫取代基或基團置換，該非氫取代基或基團可為單價或二價。當取代基或基團為二價時，則應明瞭的是，此基團係進一步被另一個取代基或基團取代。當本文之化學基團為"經取代"時，其可具有取代之至高完全價鍵；例如，甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可被1或2個取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7個取代基取代等。同樣地，"被一或多個取代基取代"係指一個基團被一個取代基之取代，至高為該基團物理上允許之取代基總數。再者，當基團被超過一個基團取代時，其可為相同或其可為不同。
本發明化合物亦可包括互變異構形式，譬如酮基-烯醇互變異構物等。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當取代，於立體上閉鎖成一種形式。應明瞭的是，各種互變異構形式係在本發明化合物之範圍內。
本發明揭示內容係包括存在於本發明化合物、其鹽及結晶形式中之原子之所有同位素。本發明化合物亦可包括存在於中間物及/或最後化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。作為一般實例而非限制，氫之同位素包括2 H(氘)與3 H(氚)。碳之同位素包括13 C與14 C。
應瞭解且明瞭的是，式Ia 及其相關之化學式之化合物可具有一或多個對掌中心，因此可以對掌異構物及/或非對映異構物存在。應明瞭本發明係延伸且包含所有此種對掌異構物、非對映異構物及其混合物，包括但不限於外消旋物。應明瞭的是，式Ia 與使用於整個本揭示內容中之化學式之化合物，係意欲表示所有個別對掌異構物及其混合物，除非另有陳述或顯示。
基團R 1 ：
在一些具體實施例中，R1 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R1 為H。
在一些具體實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R1 為甲基。
在一些具體實施例中，R1 為異丙基。
基團R 2 ：
在一些具體實施例中，R2 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R2 為H。
在一些具體實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R2 為甲基。
在一些具體實施例中，R2 為異丙基。
基團R 3 ：
在一些具體實施例中，R3 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R3 為H。
在一些具體實施例中，R3 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R3 為甲基。
在一些具體實施例中，R3 為異丙基。
基團R 4 ：
在一些具體實施例中，R4 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R4 為H。
在一些具體實施例中，R4 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R4 為甲基。
在一些具體實施例中，R4 為異丙基。
基團R 5 ：
在一些具體實施例中，R5 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R5 為H。
在一些具體實施例中，R5 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R5 為甲基。
在一些具體實施例中，R5 為異丙基。
基團R 6 ：
在一些具體實施例中，R6 係選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R6 為H。
在一些具體實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R6 為甲基。
在一些具體實施例中，R6 為異丙基。
基團X：
在一些具體實施例中，X為NR7 ；其中R7 為-R10 -R11 -R12 -R13
在一些具體實施例中，X為CCONR8 R9 。
在一些具體實施例中，X為CC(O)NHR8 。
基團Y：
在一些具體實施例中，Y為NR7 ；其中R7 為-R10 -R11 -R12 -R13
在一些具體實施例中，Y為CCONR8 R9 。
在一些具體實施例中，Y為CC(O)NHR8 。
基團R 7 ：
在一些具體實施例中，R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 或其N-氧化物。
在一些具體實施例中，R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 。
在一些具體實施例中，R7 係選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氰基與鹵素。
在一些具體實施例中，R7 係選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、氯基及氰基。
在一些具體實施例中，R7 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基-吡-2-基。
在一些具體實施例中，R7 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基-吡-2-基。
在一些具體實施例中，R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、六氫吡啶-4-基、四氫-哌喃-4-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羥基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基及4-羥基-吡啶-2-基。
在一些具體實施例中，R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基及六氫吡啶-4-基。
在一些具體實施例中，R7 為2,4-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R7 為5-溴-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-氰基-苯基。在一些具體實施例中，R7 為吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-噻唑-2-基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-二甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為2,4-二氯-苯基。在一些具體實施例中，R7 為5-異丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基。在一些具體實施例中，R7 為2-氟苯基。在一些具體實施例中，R7 為5-氯-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-溴-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為第三-丁基。在一些具體實施例中，R7 為2-甲氧基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R7 為四氫-哌喃-4-基甲基。在一些具體實施例中，R7 為苯基。在一些具體實施例中，R7 為4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-氯-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R7 為5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-溴-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為5-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5,6-二氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為6-甲氧基-嗒-3-基。在一些具體實施例中，R7 為2-氯-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為5-環丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R7 為1-苄基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為6-氰基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為2-羥基-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R7 為4-氟苯基。在一些具體實施例中，R7 為5-乙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為異丙基。在一些具體實施例中，R7 為5-苯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為2,5-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R7 為3-氟苯基。在一些具體實施例中，R7 為嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基。在一些具體實施例中，R7 為3,5-二氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為四氫-硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R7 為5-對-甲苯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R7 為2-嗎福啉-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R7 為5-氰基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-氰基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基。在一些具體實施例中，R7 為6-氯-嗒-3-基。在一些具體實施例中，R7 為5-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-乙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-甲氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-二甲胺基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R7 為5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-甲氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-間-甲苯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-羥基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為環丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為2,6-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R7 為3-氟-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為5-異丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-溴-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-環戊基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為鄰-甲苯基。在一些具體實施例中，R7 為4-氟-苄基。在一些具體實施例中，R7 為3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-甲基-4-三氟甲基-啶啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-二甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R7 為5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-環丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為6-乙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為二氯-苯基。在一些具體實施例中，R7 為5-甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-環丁基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-乙氧基吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-三氟甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為5-環丙基甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-五氟乙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-七氟丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，.R7 為5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-溴-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-氯-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-環丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-氰基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R7 為四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R7 為3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R7 為5-氯基-3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為2-氯基-4-氟苯基。在一些具體實施例中，R7 為6-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為6-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為3-羥基-3-甲基-丁基。在一些具體實施例中，R7 為4-碘-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為1-氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R7 為4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R7 為4-羥基-吡啶-2-基。
基團R 8 ：
在一些具體實施例中，R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 。
在一些具體實施例中，R8 係選自：1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、1-羥甲基-環丙基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、第三-丁基、2-羥基-1-苯基-乙基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟基甲基-環丁基、1-三氟甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基。
在一些具體實施例中,R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、氫茚-1-基醯胺、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醣基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹咻-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福林-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福林-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福林-2-基甲基、1-(第三-丁氧羧基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羧基)嗎福林-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福林-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-卡基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-卡基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氟苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基、1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-羥甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-雙-羥甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基、4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁醯氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、3-氟基-1-甲氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、3-氟基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基、2-羧基-1-羥丙-2-基、2,2,2-三氟乙胺基、1-氟基甲基-2-甲基-丙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-環氧丙烷-3-基、1-氟基甲基-環丁基、1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基。
在一些具體實施例中,R8 係選自H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基及2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。
在一些具體實施例中，R8 為H。在一些具體實施例中，R8 為2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基。在一些具體實施例中，R8 為1-苯基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為5-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(甲氧羰基)環丙基。在一些具體實施例中，R8 為四氫-哌喃-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-氟苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲基-吡啶-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1,1-二甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為6-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3-氟苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-(吡啶-3-基氧基)-丙基。在一些具體實施例中，R8 為胺甲醯基-苯基-甲基。在一些具體實施例中，R8 為5-氟基-2-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,3-二羥基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-酮基-2-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥基-3-甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-4-基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為6-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為5-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2,5-二甲基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-異丙基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,3-二甲基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-2-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為6-氯-吡啶-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為(1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為(1S,2R)-2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為(1R,2R)-2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為(1R,2S)-2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為5-第三-丁基-異唑-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1H-苯并咪唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為第三-丁基。在一些具體實施例中，R8 為4-苯基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-氟苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2,4-二甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為4-苄基-嗎福啉-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為四氫-呋喃-3-基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為吡-2-基。在一些具體實施例中，R8 為六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-(羥甲基)-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基。在一些具體實施例中，R8 為3,5-二甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R8 為6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為4,6-二甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-環己基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基。在一些具體實施例中，R8 為6-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為4-二氟甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-3-甲基-丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-氟苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-2-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-(4-氟苯基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-嗎福啉-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為喹啉-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-二甲胺基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為四氫-硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-間-甲苯基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為5-甲氧基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為4-羧基-2-氟苯基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-鄰-甲苯基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,6-二甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-(1H-咪唑-4-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-氟-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-胺甲醯基-2-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為唑-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲氧基-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-2-基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-4-基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(甲氧羰基)環己基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥甲基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為5-氯-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-胺甲醯基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為5-氟基-2-甲基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(四氫-呋喃-2-基)甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-二甲胺基甲基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為苯并噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-氟苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2,3-二甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2,3-二氫-苯并呋喃-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-環己基。在一些具體實施例中，R8 為2,5-二氟-苄基。在一些具體實施例中，R8 為4-二甲胺基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R8 為4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為5-甲基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為6-三氟甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為5-羥基-1H-吡唑-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-硫代嗎福啉-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-胺基-環己基。在一些具體實施例中，R8 為3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲基-嗎福啉-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為嗒-3-基。在一些具體實施例中，R8 為4-吡啶-2-基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為6-羥基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為3-三氟甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-2-基-環丁基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為5-羥甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-羥甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-氯-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為6-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為3-二甲胺基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-鄰-甲苯基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲基-喹啉-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為苯并唑-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-乙基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為6-羧基吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為環戊基。在一些具體實施例中，R8 為嗎福啉-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為四氫-呋喃-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3-氟苯基)-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-鄰-甲苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基。在一些具體實施例中，R8 為6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-(4-氟-苯氧基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,6-二甲基-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲烷磺醯基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-3-基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基。在一些具體實施例中，R8 為2，6-二甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為2-酮基-2-苯基-乙基)。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為嘧啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為5-甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-氯苯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-2-基-環丙基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基。在一些具體實施例中，R8 為苄基。在一些具體實施例中，R8 為3,5-二甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(乙氧羰基)環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為喹啉-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為3-二氟甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-苄基。在一些具體實施例中，R8 為6-甲基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為3-氯-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羧基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為6-氯-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-對-甲苯基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 為3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基。在一些具體實施例中，R8 為5-甲基-吡-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-(2-氯苯基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-羥甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基。
在一些具體實施例中，R8 為5-氟基-2-羥基-苯基。在一些具體實施例中，R8 為甲基。在一些具體實施例中，R8 為4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R8 為2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-苯基-環己基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-氰基-環己基。在一些具體實施例中，R8 為1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基。在一些具體實施例中，R8 為2-氰基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-1-苯脲基。在一些具體實施例中，R8 為1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為第三-丁基胺基。在一些具體實施例中，R8 為2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-環丙基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為胺基。在一些具體實施例中，R8 為N-第三-丁基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-二甲基-丙-2-炔基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-第三-丁基-3-甲基脲基。在一些具體實施例中，R8 為4-氰基-四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為環丁基胺基。在一些具體實施例中，R8 為1-氰基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為氰基-二甲基-甲基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基。在一些具體實施例中，R8 為苯基胺基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-吡啶-2-基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2-苯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基。在一些具體實施例中，R8 為2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基。在一些具體實施例中，R8 為甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基胺甲醯基-環戊基。在一些具體實施例中，R8 為1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基胺甲醯基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基。在一些具體實施例中，R8 為四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 為六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 為2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 為1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為N-環丁基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R8 為N-苯基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R8 為1-環丙基-2-羥基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1,2,2-三甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-羧基-2,2-二甲基丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為氟基甲基。在一些具體實施例中，R8 為2,2,2-三氟乙胺基。在一些具體實施例中，R8 為(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-羥甲基-2-甲基-丁基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-雙-羥甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-羧基丁醯氧基)-2-甲基丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基。在一些具體實施例中，R8 為3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為3-氟基-1-甲氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-氟基-1,1-二甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-氟基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基。在一些具體實施例中，R8 為3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2-羧基-1-羥丙-2-基。在一些具體實施例中，R8 為2,2,2-三氟乙胺基。在一些具體實施例中，R8 為1-氟基甲基-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為3-甲基-環氧丙烷-3-基。在一些具體實施例中，R8 為1-氟基甲基-環丁基。在一些具體實施例中，R8 為1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-三氟甲基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-甲基-環丙基。在一些具體實施例中，R8 為1-三氟甲基-環丁基。
基團R 9 ：
在一些具體實施例中，R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基。
在一些具體實施例中，R9 為C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R9 為C3 -C7 環烷基。
在一些具體實施例中，R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基。
在一些具體實施例中，R9 為H。
在一些具體實施例中，R9 為甲基。
在一些具體實施例中，R9 為第三-丁基。
在一些具體實施例中，R9 為環丁基。
基團R 10 ：
在一些具體實施例中，R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基。
在一些具體實施例中，R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基。
在一些具體實施例中，R10 為C1 -C6 伸烷基。
在一些具體實施例中，R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基及亞甲基。
在一些具體實施例中，R10 為1,1-二甲基伸乙基
在一些具體實施例中，R10 為1,1-二甲基亞甲基。
在一些具體實施例中，R10 為伸乙基。
在一些具體實施例中，R10 為亞甲基。
在一些具體實施例中，R10 為伸雜芳基。
在一些具體實施例中，R10 係選自：2,5-伸吡基與2,4-伸吡啶基。
在一些具體實施例中，R10 為伸雜環基。
在一些具體實施例中，R10 為1,4-伸六氫吡啶基。
在一些具體實施例中，R10 係不存在。
基團R 11 ：
在一些具體實施例中，R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基。
在一些具體實施例中，R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基。
在一些具體實施例中，R11 為-C(O)NH-。
在一些具體實施例中，R11 為C1 -C6 伸烷基。
在一些具體實施例中，R11 為亞甲基。
在一些具體實施例中，R11 係不存在。
基團R
12 ：
在一些具體實施例中，R12 為C1 -C6 伸烷基。
在一些具體實施例中，R12 為亞甲基。
在一些具體實施例中，R12 為1,1-二甲基-亞甲基。
在一些具體實施例中，R12 係不存在。
基團R 13 ：
在一些具體實施例中，R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基。
在一些具體實施例中，R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、碘基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基。
在一些具體實施例中，R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基。
在一些具體實施例中，R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基、4-氧基-吡-2-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基及4-羥基-吡啶-2-基。
在一些具體實施例中，R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基及4-氧基-吡-2-基。
在一些具體實施例中，R13 為2,4-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R13 為2,4-二氯-苯基。在一些具體實施例中，R13 為2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基。在一些具體實施例中，R13 為2,6-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R13 為2,5-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R13 為4-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R13 為4-氰基-苯基。在一些具體實施例中，R13 為4-氟苯基。在一些具體實施例中，R13 為苯基。在一些具體實施例中，R13 為2-氟苯基。在一些具體實施例中，R13 為3-氟苯基。在一些具體實施例中，R13 為鄰-甲苯基。在一些具體實施例中，R13 為第三-丁基。在一些具體實施例中，R13 為異丙基。在一些具體實施例中，R13 為2,2-二甲基丙基。在一些具體實施例中，R13 為羥基。在一些具體實施例中，R13 為2-羥基-2-甲基丙基。在一些具體實施例中，R13 為1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R13 為1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R13 為四氫硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R13 為嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R13 為四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R13 為1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R13 為吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-乙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-羥基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-異丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-七氟丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-環丁基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為6-乙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-三氟甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為環丙基。在一些具體實施例中，R13 為5-環丙基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為6-氯-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-二甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-氰基-苯基。在一些具體實施例中，R13 為6-甲氧基-嗒-3-基。在一些具體實施例中，R13 為6-氯-嗒-3-基。在一些具體實施例中，R13 為嘧啶-5-基。在一些具體實施例中，R13 為6-二甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為6-甲氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為2-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R13 為5-溴-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-羥基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-甲氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-乙氧基吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-甲胺基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-溴-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為5-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-異丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-異丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-乙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氰基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-二甲胺基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-環丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為3,5-二氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為6-溴-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為5-溴-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為5,6-二氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為6-氯-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為3-氟-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R13 為2-氯-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R13 為2-甲氧基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R13 為6-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為間-甲苯基。在一些具體實施例中，R13 為噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R13 為環戊基。在一些具體實施例中，R13 為4-胺基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-氯-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-環丙基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-溴-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為4-氰基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為羥甲基。在一些具體實施例中，R13 為4-氧基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R13 為3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R13 為5-氯基-3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為2-氯基-4-氟苯基。在一些具體實施例中，R13 為6-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為6-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為4-碘-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R13 為1-氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R13 為4-羥基-吡啶-2-基。
基團R 14 ：
在一些具體實施例中，R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：C1 -C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷基、芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：鹵素與羥基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基、環丙基、第二-丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟基丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基及氟基甲基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基及環丙基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：C1 -C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：四氫-2H-哌喃基、羥基、2,2,2-三氟乙基及氟基甲基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：亞甲基、伸乙基、伸環丙基、伸環丁基、伸六氫吡啶基、伸吡啶基、伸四氫哌喃基、伸噻唑基、伸環己基、伸環戊基、伸環戊烯基、伸二酮基六氫硫代哌喃基、伸四氫吡咯基、伸四氫硫苯基、伸丙基、3,3-伸環氧丙烷基及-SO2 -；其中該伸乙基、亞甲基、伸六氫吡啶基、伸丙基及伸四氫吡咯基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基、環丙基、第二-丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟基丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基及氟基甲基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：亞甲基、伸乙基、伸環丙基、伸環丁基、伸六氫吡啶基、伸吡啶基、伸四氫哌喃基、伸噻唑基、伸環己基、伸環戊基、伸環戊烯基、伸二酮基六氫硫代哌喃基、伸四氫吡咯基、伸四氫硫苯基、伸丙基及-SO2 -；其中該伸乙基、亞甲基、伸六氫吡啶基、伸丙基及伸四氫吡咯基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基及環丙基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基、1-環丙基-伸乙基、1-(第二-丁基)-伸乙基、1-羥甲基-1-乙基-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基、(2-氟基丙-2-基)-亞甲基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亞甲基、1-(2-氟基丙-2-基)-伸乙基、(2,2,2-三氟乙基)-亞甲基、1,1-二(氟基甲基)-伸乙基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、3,3-伸環氧丙烷基及1-羥甲基-1-異丙基-伸乙基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基及1-環丙基-伸乙基。
在一些具體實施例中，R14 係選自：1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、苯基-亞甲基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基及1,1-二(氟基甲基)-伸乙基。
在一些具體實施例中，R14 為亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-伸環丙基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二甲基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-伸環丁基。在一些具體實施例中，R14 為第三-丁基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為4,4-四氫-2H-伸哌喃基。在一些具體實施例中，R14 為甲基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-伸環己基。在一些具體實施例中，R14 為1,2-伸環己基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-第三-丁基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-乙基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為異丙基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-伸環戊基。在一些具體實施例中，R14 為苄基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為4,4-環戊-1-伸烯基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基。在一些具體實施例中，R14 為1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為1-(吡啶-4-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(吡啶-3-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(吡啶-2-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(4-氟苯基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-羥甲基-1-甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-羧基-1-甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-甲氧基甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-羥甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(1-羥乙基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二甲基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為苯基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(4-羥基-苯基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為苄基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-異丙基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為吡啶-2-基-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二甲基-伸丙基。在一些具體實施例中，R14 為2-羥基-伸丙基。在一些具體實施例中，R14 為(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,3-伸一氮四圜基。在一些具體實施例中，R14 為1,3-伸四氫吡咯基。在一些具體實施例中，R14 為1,3-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為1,4-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為2,4-伸噻唑基。在一些具體實施例中，R14 為3,4-伸吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為2,4-伸吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為2,5-伸吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為-SO2 -。在一些具體實施例中，R14 為2,5-伸吡啶基。在一些具體實施例中，R14 為1-環丙基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(第二-丁基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-羥甲基-1-乙基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-異丙基-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為(2-氟基丙-2-基)-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1-(2-氟基丙-2-基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為(2,2,2-三氟乙基)-亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為1,1-二(氟基甲基)-伸乙基。在一些具體實施例中，R14 為(羥甲基)(甲基)亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為(羥甲基)(甲基)亞甲基。在一些具體實施例中，R14 為3,3-伸環氧丙烷基。在一些具體實施例中，R14 為1-羥甲基-1-異丙基-伸乙基。
在一些具體實施例中，R14 係不存在。
基團R 15 ：
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被甲基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被甲基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：伸四氫吡咯基、伸六氫吡啶基、伸吡啶基、伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、伸嗎福啉基、亞甲基、伸乙基、伸環丙基、伸四氫哌喃基、伸環戊基、伸四氫硫苯基、酮基伸四氫硫苯基；其中該伸六氫吡啶基係視情況被甲基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：伸四氫吡咯基、伸六氫吡啶基、伸吡啶基、伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、伸嗎福啉基、亞甲基、伸乙基、伸環丙基、伸四氫哌喃基、伸環戊基、伸四氫硫苯基、酮基伸四氫硫苯基；其中該伸六氫吡啶基係視情況被甲基取代。
在一些具體實施例中，R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基。
在一些具體實施例中，R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基。
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-與-C(O)O-。
在一些具體實施例中，R15 為1,3-伸四氫吡咯基。在一些具體實施例中，R15 為1,4-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R15 為2,6-伸吡啶基。在一些具體實施例中，R15 為1,3-伸一氮四圜基。在一些具體實施例中，R15 為-C(O)NH-。在一些具體實施例中，R15 為-C(O)-。在一些具體實施例中，R15 為1,2-伸四氫吡咯基。在一些具體實施例中，R15 為2,4-伸嗎福啉基。在一些具體實施例中，R15 為伸乙基。在一些具體實施例中，R15 為亞甲基。在一些具體實施例中，R15 為1,1-伸環戊基。在一些具體實施例中，R15 為4,4-四氫-2H-伸哌喃基。在一些具體實施例中，R15 為3,3-四氫-伸硫苯基。在一些具體實施例中，R15 為1,1-伸環丙基。在一些具體實施例中，R15 為1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基。在一些具體實施例中，R15 為1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基。
在一些具體實施例中，R15 係不存在。
基團R 16 ：
在一些具體實施例中，R16 為C1 -C6 伸烷基。
在一些具體實施例中，R16 係選自：伸乙基、亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基。
在一些具體實施例中，R16 係選自：亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基。
在一些具體實施例中，R16 係選自：伸乙基與亞甲基。
在一些具體實施例中，R16 為伸乙基。
在一些具體實施例中，R16 為亞甲基。
在一些具體實施例中，R16 係不存在。
基團R 17 ：
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、羧基、氰基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、羥基及膦酸基氧基；其中該芳基係視情況被一個羥基取代。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、第三-丁氧羰基胺基、甲基、第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基、1-甲基-四氫吡咯基、2,2,2-三氟乙基及1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、甲基、1-第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基及1-甲基-四氫吡咯基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該芳基與C3 -C7 環烷基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羥基與三氟甲基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基、第三-丁氧基、氟基甲基、2,2,2-三氟乙胺基及(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基及第三-丁氧基。
在一些具體實施例中，R17 係選自：係選自：胺基、2-羥基-氫茚-1-基、羥基、羧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、氰基、第三-丁基胺基、膦酸基氧基、吡啶-2-基及氟基甲基。
在一些具體實施例中，R17 為H。在一些具體實施例中，R17 為胺基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁氧羰基胺基。在一些具體實施例中，R17 為嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R17 為4-甲基-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R17 為六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為四氫-硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R17 為四氫-哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R17 為四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基。在一些具體實施例中，R17 為2,6-二甲基-嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R17 為六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基。在一些具體實施例中，R17 為四氫-呋喃-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-乙基-四氫吡咯-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-甲基-四氫吡咯-2-基。在一些具體實施例中，R17 為嗎福啉-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-甲基-六氫吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-甲基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為硫代嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R17 為四氫-呋喃-3-基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R17 為4-甲基-嗎福啉-2-基。在一些具體實施例中，R17 為4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-異丙基-六氫吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基。在一些具體實施例中，R17 為苯基。在一些具體實施例中，R17 為2-羥基-氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R17 為氫茚-1-基。在一些具體實施例中，R17 為環戊基。在一些具體實施例中，R17 為2-羥基-環戊基。在一些具體實施例中，R17 為環丁基。在一些具體實施例中，R17 為2-羥基-環己基。在一些具體實施例中，R17 為1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基。在一些具體實施例中，R17 為9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基。在一些具體實施例中，R17 為3-一氮七圜烷-1-基。在一些具體實施例中，R17 為2-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為2-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為3-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為5-氟基-2-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-羧基-2-氟苯基。在一些具體實施例中，R17 為2,5-二氟-苯基。在一些具體實施例中，R17 為間-甲苯基。在一些具體實施例中，R17 為鄰-甲苯基。在一些具體實施例中，R17 為2,5-二甲基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2,3-二甲基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-羥基-3-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2,4-二甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2,3-二甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為3,5-二甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2-甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為3-羥基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-羥基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為2-羥基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為5-氟基-2-羥基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為3-三氟甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-二氟甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為3-二氟甲氧基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-氟-苯氧基。在一些具體實施例中，R17 為2-二甲胺基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為4-二甲胺基-苯基。在一些具體實施例中，R17 為6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基。在一些具體實施例中，R17 為苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基。在一些具體實施例中，R17 為嘧啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為2,6-二甲基-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為嗒-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲氧基-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為吡-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3,5-二甲基-吡-2-基。在一些具體實施例中，R17 為5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為羥基。在一些具體實施例中，R17 為甲氧羰基。在一些具體實施例中，R17 為乙氧羰基。在一些具體實施例中，R17 為羧基。在一些具體實施例中，R17 為1-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R17 為羧醯胺。在一些具體實施例中，R17 為甲氧基。在一些具體實施例中，R17 為三氟甲基。在一些具體實施例中，R17 為甲基。在一些具體實施例中，R17 為第三-丁基。在一些具體實施例中，R17 為二乙胺基。在一些具體實施例中，R17 為二甲胺基。在一些具體實施例中，R17 為氰基。在一些具體實施例中，R17 為第三-丁基胺基。在一些具體實施例中，R17 為環丙基。在一些具體實施例中，R17 為吡啶-3-基氧基。在一些具體實施例中，R17 為1H-四唑-5-基。在一些具體實施例中，R17 為5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基。在一些具體實施例中，R17 為膦酸基氧基。在一些具體實施例中，R17 為環丁基胺基。在一些具體實施例中，R17 為苯基胺基。在一些具體實施例中，R17 為1-第三-丁基-3-甲基脲基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲基-1-苯脲基。在一些具體實施例中，R17 為N-第三-丁基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R17 為1-環丁基-3-甲基脲基。在一些具體實施例中，R17 為甲基胺甲醯基。在一些具體實施例中，R17 為5-羥基-1H-吲哚-3-基。在一些具體實施例中，R17 為1H-苯并咪唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1H-苯并咪唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基。在一些具體實施例中，R17 為喹啉-3-基。在一些具體實施例中，R17 為喹啉-4-基。在一些具體實施例中，R17 為2-甲基-喹啉-4-基。在一些具體實施例中，R17 為苯并唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基。在一些具體實施例中，R17 為2,3-二氫-苯并呋喃-3-基。在一些具體實施例中，R17 為苯并噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲基-3H-咪唑-4-基。在一些具體實施例中，R17 為1H-咪唑-4-基。在一些具體實施例中，R17 為5-羥基-1H-吡唑-3-基。在一些具體實施例中，R17 為1-甲基-1H-吡唑-3-基。在一些具體實施例中，R17 為4-吡啶-2-基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為5-甲基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為唑-4-基。在一些具體實施例中，R17 為4-苯基-噻唑-2-基。在一些具體實施例中，R17 為5-第三-丁基-異唑-3-基。在一些具體實施例中，R17 為吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為3-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-羥基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-羥基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為4-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-羥基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為2-羥基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為2-甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為4-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為2-甲氧基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為2-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為6-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為5-氟-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-氟-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氟-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-甲基-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為4-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-三氟甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為4-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為4,6-二甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為4,6-二甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-氰基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為2-氯-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-氯-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為6-氯-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為3-氯-吡啶-4-基。在一些具體實施例中，R17 為6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-羧基吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為2,6-二甲氧基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，R17 為5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為1-氧基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基。在一些具體實施例中，R17 為5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R17 為6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基。在一些具體實施例中，.R17 為乙炔基。在一些具體實施例中，R17 為第三-丁基(甲基)胺基。在一些具體實施例中，R17 為2,2,2-三氟乙基。在一些具體實施例中，R17 為N-環丁基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R17 為N-苯基甲基磺醯胺基。在一些具體實施例中，R17 為羥基(甲基)胺基。在一些具體實施例中，R17 為甲氧基(甲基)胺基。在一些具體實施例中，R17 為一氮四圜-1-基。在一些具體實施例中，R17 為第三-丁氧基。在一些具體實施例中，R17 為氟基甲基。在一些具體實施例中，R17 為2,2,2-三氟乙胺基。在一些具體實施例中，R17 為(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基。
某些R 15 與R 17 組合：
在一些具體實施例中，R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基。
某些組合：
在一些具體實施例中，R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基。
在一些具體實施例中，R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；且R2 ,R3 ,R4 及R5 係各為H。
在一些具體實施例中，R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各獨立選自：H、甲基及異丙基。
在一些具體實施例中，R1 係選自：H與甲基；R2 ,R3 ,R4 及R5 係各為H；且R6 係選自：H，且為異丙基。
在一些具體實施例中，R1 為甲基；R2 ,R3 ,R4 及R5 係各為H；且R6 為異丙基。
在一些具體實施例中，R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各為H。
在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基或吡-2-基。
在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-苯基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-羥基-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成1,3-二氫-異吲哚-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-羥基-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成嗎福啉-4-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-羥甲基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成3-羥基-四氫吡咯-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基。在一些具體實施例中，R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成2-苯基-嗎福啉-4-基或吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、碘基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基、環丙基、第二-丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟基丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基及氟基甲基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被甲基取代；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基、亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、第三-丁氧羰基胺基、甲基、第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基、1-甲基-四氫吡咯基、2,2,2-三氟乙基及1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基及環丙基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被甲基取代；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、甲基、1-第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基及1-甲基-四氫吡咯基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 係選自：H與甲基；R6 係選自：H與異丙基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為1,1-二甲基-亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基、4-氧基-吡-2-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基及4-羥基-吡啶-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基、1-環丙基-伸乙基、1-(第二-丁基)-伸乙基、1-羥甲基-1-乙基-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基、(2-氟基丙-2-基)-亞甲基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亞甲基、1-(2-氟基丙-2-基)-伸乙基、(2,2,2-三氟乙基)-亞甲基、1,1-二(氟基甲基)-伸乙基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、3,3-伸環氧丙烷基及1-羥甲基-1-異丙基-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基、第三-丁氧基、氟基甲基、2,2,2-三氟乙胺基及(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氟苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 係選自：H與甲基；R6 係選自：H與異丙基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為1,1-二甲基-亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基及4-氧基-吡-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基及1-環丙基-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基及第三-丁氧基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氟苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 係選自：H與甲基；R6 係選自：H與異丙基；X為NR7，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、六氫吡啶-4-基、四氫-哌喃-4-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羥基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基及4-羥基-吡啶-2-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫啶咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、氫茚-1-基醯胺、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基- 1- 羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基、1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-羥甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-雙-羥甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基、4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁醯氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、3-氟基-1-甲氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、3-氟基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基、2-羧基-1-羥丙-2-基、2,2,2-三氟乙胺基、1-氟基甲基-2-甲基-丙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-環氧丙烷-3-基、1-氟基甲基-環丁基、1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 係選自：H與甲基；R6 係選自：H與異丙基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基及六氫吡啶-4-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、環丁烷羧酸乙酯、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基及2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-引哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 為H；R6 為H；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、六氫吡啶-4-基、四氫-哌喃-4-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羥基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基及4-羥基-吡啶-2-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、氫茚-1-基醯胺、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基、1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-羥甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-雙-羥甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基、4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁醯氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、3-氟基-1-甲氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、3-氟基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基、2-羧基-1-羥丙-2-基、2,2,2-三氟乙胺基、1-氟基甲基-2-甲基-丙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-環氧丙烷-3-基、1-氟基甲基-環丁基、1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R1 為H；R6 為H；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基及六氫吡啶-4-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-比啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、環丁烷羧酸乙酯、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2，5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基及2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氰基與鹵素；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷基、芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：鹵素與羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、羧基、氰基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、羥基及膦酸基氧基；其中該芳基係視情況被一個羥基取代。
本發明之一些具體實施例係關於式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、氯基及氰基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：四氫-2H-哌喃基、羥基、2,2,2-三氟乙基及氟基甲基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 係選自：亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該芳基與C3 -C7 環烷基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羥基與三氟甲基。
本發明之一些具體實施例係關於式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基-吡-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、苯基-亞甲基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基及1,1-二(氟基甲基)-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 係選自：亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基；或R16 係不存在；且R17 係選自：係選自：胺基、2-羥基-氫茚-1-基、羥基、羧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、氰基、第三-丁基胺基、膦酸基氧基、吡啶-2-基及氟基甲基。
本發明之一些具體實施例係關於式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基-吡-2-基；且R8 係選自：1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、1-羥甲基-環丙基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、第三-丁基、2-羥基-1-苯基-乙基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟基甲基-環丁基、1-三氟甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物,及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代,取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：C1 -C6 伸烷基、伸雜芳基及伸雜環基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與C1 -C6 伸烷基；或R11 係不存在；R12 為C1 -C6 伸烷基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、碘基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基、環丙基、第二-丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟基丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基及氟基甲基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、第三-丁氧羰基胺基、甲基、第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基、1-甲基-四氫吡咯基、2,2,2-三氟乙基及1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基及環丙基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被甲基取代；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、甲基、1-第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基及1-甲基-四氫吡咯基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為1,1-二甲基-亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基、4-氧基-吡-2-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基及4-羥基-吡啶-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基、1-環丙基-伸乙基、1-(第二-丁基)-伸乙基、1-羥甲基-1-乙基-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基、(2-氟基丙-2-基)-亞甲基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亞甲基、1-(2-氟基丙-2-基)-伸乙基、(2,2,2-三氟乙基)-亞甲基、1,1-二(氟基甲基)-伸乙基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、3,3-伸環氧丙烷基及1-羥甲基-1-異丙基-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-臭基-2-甲基-吡啶-3-基、5-臭基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基、第三-丁氧基、氟基甲基、2,2,2-三氟乙胺基及(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係選自：1,1-二甲基伸乙基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、亞甲基、1,4-伸六氫吡啶基、2,5-伸吡基及2,4-伸吡啶基；或R10 係不存在；R11 係選自：-C(O)NH-與亞甲基；或R11 係不存在；R12 為1,1-二甲基-亞甲基；或R12 係不存在；且R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2-基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基及4-氧基-吡-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1-羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基)-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、-SO2 -、2,5-伸吡啶基及1-環丙基-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1λ4 -3,3-伸硫苯基；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯-1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2-基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1-基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰-甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基及第三-丁氧基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、密啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、六氫吡啶-4-基、四氫-哌喃-4-基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羥基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基及4-羥基-吡啶-2-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、氫茚-1-基醯胺、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氟苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)胺基、1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-羥甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-雙-羥甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基、4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁醯氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、3-氟基-1-甲氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、3-氟基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基、2-羧基-1-羥丙-2-基、2,2,2-三氟乙胺基、1-氟基甲基-2-甲基-丙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-環氧丙烷-3-基、1-氟基甲基-環丁基、1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係關於式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物：
其中：R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-苄基-六氫吡啶-4-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙基-吡啶-2-基、異丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、5-對-甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-嗎福啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-間-甲苯基-吡啶-2-基、5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5-環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基-吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-環丙基甲基-吡-2-基、5-五氟乙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基及六氫吡啶-4-基；R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基-環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、環丁烷羧酸乙酯、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4-氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-(甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氫-呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-(甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基)、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基及2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基；且R9 係選自H、甲基、第三-丁基及環丁基；或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-引哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基、2-苯基-嗎福啉-4-基及吡-2-基。
本發明之一些具體實施例係包括選自下列組群之一或多種化合物之每個組合，其中以粗體直接緊接於化學名稱前之化合物編號係於此揭示內容之別處被使用：
化合物1： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基)-醯胺；化合物2： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物3： ((2S,5S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯；化合物4： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物5： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物6： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物7： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基]-醯胺；化合物8： 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸甲酯；化合物9： (4-環己基甲基-六氫吡-1-基)-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-甲酮；化合物10： (1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物11： 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；化合物12： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物13： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-醯胺；化合物14： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物15： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-醯胺；化合物16： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物17： (1aS,5aS)-2-(5-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物18： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物19： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺；化合物20： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物21： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(S)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基-甲酮；化合物22： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物23： (1aS,5aS)-2-(5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物24： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氟-吡啶-3-基)-醯胺；化合物25： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物26： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物27： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基]-醯胺；化合物28： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基]-醯胺；化合物29： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；化合物30： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-2-甲氧基-苯基)-醯胺；化合物31： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺；化合物32： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(5,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲酮；化合物33： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,3-二羥基-丙基)-醯胺；化合物34： (S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；化合物35： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-酮基-2-苯基-乙基)-醯胺；化合物36： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基]-醯胺；化合物37： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物38： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-甲酮；化合物39： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-吡啶-4-基)-醯胺；化合物40： (1aR,5aR)-2-(5-二甲胺基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物41： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物42： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-羥甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基)-醯胺；化合物43： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物44： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-羥基-3-甲氧基-苄基醯胺；化合物45： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基)-醯胺；化合物46： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺；化合物47： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丙基)-醯胺；化合物48： (1aR,5aR)-2-(5-異丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物49： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((S)-2-苯基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物50： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物51： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基)-甲酮；化合物52： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物53： (1aS,5aS)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物54： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-醯胺；化合物55： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物56： (1aR,5aR)-2-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物57： (1aR,5aR)-2-(2-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物58： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2,5-二甲基-苄基醯胺；化合物59： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-異丙基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；化合物60： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-醯胺；化合物61： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物62： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2,3-二甲基-苄基醯胺；化合物63： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物64： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物65： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物66： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-醯胺；化合物67： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物68： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物69： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺；化合物70： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物71： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺；化合物72： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物73： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-吡啶-4-基)-醯胺；化合物74： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-第三-丁基-異唑-3-基)-醯胺；化合物75： (1aR,5aR)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物 76： (1aR,5aR)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物77： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物78： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-醯胺；化合物79： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物80： (1aR,5aR)-2-苯基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物81： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-苯基-噻唑-2-基)-醯胺；化合物82： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物83： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物84： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2,4-二甲氧基-苄基醯胺；化合物85： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物86： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-苄基-嗎福啉-2-基甲基)-醯胺；化合物87： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺；化合物88： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物89： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-醯胺；化合物90： 6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯；化合物91： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3R)-(四氫-呋喃-3-基)-醯胺；化合物92： 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環丁烷羧酸乙酯；化合物93： (1aR,5aR)-2-(6-氯-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物94： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺；化合物95： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡-2-基醯胺；化合物96： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物97： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物98： (1aR,5aR)-2-(1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物99： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸六氫吡啶-4-基醯胺；化合物100： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物101： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物102： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環戊基)-醯胺；化合物103： (1aS,5aS)-2-(5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物104： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3S)-(1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；化合物105： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物106： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-羥基-環戊基)-醯胺；化合物107： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-2-羥基-1-((S)-羥甲基)-丙基]-醯胺；化合物108： 4-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；化合物109： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3,5-二甲氧基-苯基)-醯胺；化合物110： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物111： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物112： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基)-醯胺；化合物113： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物114： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物115： (1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物116： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物117： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2R)-2-羥基-環己基甲基)-醯胺；化合物118： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物119： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基)-醯胺；化合物120： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(S)-氫茚-1-基醯胺；化合物121： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸嘧啶-4-基醯胺；化合物122： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺；化合物123： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物124： (1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物125： (1aR,5aR)-2-(5,6-二氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物126： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-羥基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物127： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸環丁基醯胺；化合物128： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物129： (1aR,5aR)-2-(6-甲氧基-嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物130： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；化合物131： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物132： (1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物133： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-二氟甲氧基-苄基醯胺；化合物134： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基)-醯胺；化合物135： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-3-甲基-丁基)-醯胺；化合物136： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物137： (1aR,5aR)-2-(5-環丙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物138： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-甲氧基-苄基醯胺；化合物139： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸甲基-吡啶-2-基-醯胺；化合物140： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-醯胺；化合物141： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物142： (1aR,5aR)-2-(1-苄基-六氫吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物143： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((R)-2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-甲酮；化合物144： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物145： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-二甲胺基-四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物146： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物147： (1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物148： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(4-氟苯基)-乙基]-醯胺；化合物149： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺；化合物150： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-羥基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物151： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物152： (1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物153： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(4-羥基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；化合物154： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物155： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物156： 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1,4-二羧酸單-第三-丁酯；化合物157： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物158： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸喹啉-3-基醯胺；化合物159： (1aR,5aR)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物160： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基)-醯胺；化合物161： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-醯胺；化合物162： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物163： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物164： (1aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物165： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-3-基醯胺；化合物166： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2-二甲胺基-苄基醯胺；化合物167： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-硫代哌喃-4-基)-醯胺；化合物168： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-間-甲苯基-環丙基)-醯胺；化合物169： (1aS,5aS)-2-(5-乙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物170： (1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物171： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基]-醯胺；化合物172： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物173： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物174： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物175： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基-甲酮；化合物176： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物177： 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟-苯甲酸；化合物178： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物179： (1aS,5aS)-2-(5-苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物180： 2-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-羧酸甲酯；化合物181： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物182： (1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物183： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-鄰-甲苯基-環丁基)-醯胺；化合物184： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-醯胺；化合物185： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；化 合物186： (1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-2-基醯胺；化合物187： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物188： (1aR,5aR)-2-(2,5-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物189： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺；化合物190： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氟-吡啶-4-基)-醯胺；化合物191： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物192： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺；化合物193： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(唑-4-基甲基)-醯胺；化合物194： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲氧基-密啶-4-基)-醯胺；化合物195： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基)-醯胺；化合物196： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物197： (1aR,5aR)-2-(3-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物198： 2-[((1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-3-苯基-丙酸甲酯；化合物199： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；化合物200： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺；化合物201： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物202： (1aR,5aR)-2-嘧啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物203： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基]-醯胺；化合物204： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-醯胺；化合物205： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物206： (1aR,5aR)-2-(2-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物207： (R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；化合物208： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物209： (1aR,5aR)-2-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物210： (1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物211： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；化合物212： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物213： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物214： (1aR,5aR)-2-(2-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物215： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮；化合物216： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物217： 3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-(R)-吡啶-3-基-丙酸；化合物218： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物219： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物220： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物221： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺；化合物222： 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己烷羧酸甲酯；化合物223： (1aR,5aR)-2-(四氫-硫代哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物224： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((R)-2-苯基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物225： ((1R,2R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯；化合物226： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物227： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸醯胺；化合物228： (1aS,5aS)-2-(5-對-甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物229： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(S)-氫茚-1-基醯胺；化合物230： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥甲基-吡啶-4-基)-醯胺；化合物231： (1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物232： (1aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物233： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基)-醯胺；化合物234： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物235： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-醯胺；化合物236： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-胺甲醯基-環丁基)-醯胺；化合物237： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸5-氟基-2-甲基-苄基醯胺；化合物238： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物239： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物240： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基]-醯胺；化合物241： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮；化合物242： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物243： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-醯胺；化合物244： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環戊基)-醯胺；化合物245： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-二甲胺基甲基-環戊基)-醯胺；化合物246： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物247： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基)-甲酮；化合物248： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸苯并噻唑-2-基醯胺；化合物249： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物250： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物251： (1aR,5aR)-2-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物252： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基]-醯胺；化合物253： 4-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-3-羥甲基-六氫吡-1-羧酸(S)-第三-丁酯；化合物254： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物255： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物256： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基]-醯胺；化合物257： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物258： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物259： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-醯胺；化合物260： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2,3-二甲氧基-苄基醯胺；化合物261： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物262： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-醯胺；化合物263： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；化合物264： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物265： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2,5-二氟-苄基醯胺；化合物266： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-二甲胺基-苄基醯胺；化合物267： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((3R,4R)-4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-醯胺；化合物268： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物269： (1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物270： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮；化合物271： (1aR，5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物272： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物273： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物274： (1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物275： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基)-甲酮；化合物276： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-醯胺；化合物277： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；化合物278： 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸甲酯；化合物279： (1aS,5aS)-2-(6'-甲基-[3,3']聯吡啶-6-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物280： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3R)-(1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；化合物281： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物282： (1aR,5aR)-2-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物283： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物284： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-羥基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；化合物285： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-硫代嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物286： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物287： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物288： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基甲基)-醯胺；化合物289： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-胺基-環己基)-醯胺；化合物290： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4 -噻吩-3-基甲基)-醯胺；化合物291： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基-嗎福啉-2-基甲基)-醯胺；化合物292： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物293： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2S)-2-羥基-環己基甲基)-醯胺；化合物294： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物295： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基)-醯胺；化合物296： (R)-2-[((1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸；化合物297： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡-2-基醯胺；化合物298： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物299： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物300： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物301： (1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物302： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸嗒-3-基醯胺；化合物303： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-醯胺；化合物304： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物305： (1aR,5aR)-2-(6-氯-嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物306： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺；化合物307： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物308： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-羥基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物309： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物310： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸3-三氟甲氧基-苄基醯胺；化合物311： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-嗎福啉-4-基-環戊基甲基)-醯胺；化合物312： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-苄基-嗎福啉-2-基甲基)-醯胺；化合物313： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基甲基)-醯胺；化合物314： (1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物315： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(R)-氫茚-1-基醯胺；化合物316： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物317： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物318： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物319： (1aR,5aR)-2-(6-甲氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物320： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；化合物321： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-羥甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物322： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物323： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物324： (1aR,5aR)-2-(5-二甲胺基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物325： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物326： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物327： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-六氫吡-1-基]-甲酮；化合物328： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物329： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物330： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；化合物331： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物332： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物333： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2R)-2-羥基-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物334： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-2-基醯胺；化合物335： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氯-吡啶-3-基)-醯胺；化合物336： (1aR,5aR)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物337： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物338： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-醯胺；化合物339： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物340： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物341： (1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物342： (1aR,5aR)-2-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物343： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸3-二甲胺基-苄基醯胺；化合物344： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物345： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-鄰-甲苯基-環丙基)-醯胺；化合物346： (1aS,5aS)-2-苯基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物347： ((1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基)-[4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基]-甲酮；化合物348： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基]-醯胺；化合物349： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物350： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物351： (1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物352： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物353： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物354： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲基-喹啉-4-基)-醯胺；化合物355： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物356： (1aS,5aS)-2-(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物357： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基甲基]-醯胺；化合物358： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸苯并唑-2-基醯胺；化合物359： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丙基)-醯胺；化合物360： (1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物361： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基)-醯胺；化合物362： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物363： (1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物364： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物365： (1aR,5aR)-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物366： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物367： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基]-醯胺；化合物368： (3bS,4aR,5R)-1-(2,4-二氟-苯基)-3b-異丙基-5-甲基-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物369： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物370： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺；化合物371： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物372： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-醯胺；化合物373： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物374： (1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物375： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S,5S)-6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基)-醯胺；化合物376： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；化合物377： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-醯胺；化合物378： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基]-醯胺；化合物379： (1aS，5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物380： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；化合物381： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-嗎福啉-4-基-甲酮；化合物382： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物383： (1aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物384： (S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；化合物385： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟-吡啶-3-基)-醯胺；化合物386： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物387： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物388： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸嗎福啉-4-基醯胺；化合物389： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物390： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物391： (1aR,5aR)-2-(2-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物392： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-4-基醯胺；化合物393： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物394： (S)-3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-吡啶-3-基-丙酸；化合物395： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物396： (1aS,5aS)-2-(5-丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物397： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸3-甲氧基-苄基醯胺；化合物398： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物399： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物400： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物401： (1aR,5aR)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物402： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-乙基-丙基)-醯胺；化合物403： 6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-羧酸；化合物404： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物405： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((S)-2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物406： (1aS,5aS)-2-(5-間-甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物407： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-2-甲氧基-苯基)-醯胺；化合物408： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物409： (1aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物410： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；化合物411： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物412： (1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸環戊基醯胺；化合物413： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(嗎福啉-2-基甲基)-醯胺；化合物414： (1aR,5aR)-2-(5-羥基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物415： 3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯；化合物416： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物417： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物418： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基]-醯胺；化合物419： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸3-羥基-苄基醯胺；化合物420： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物421： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-醯胺；化合物422： 2-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯；化合物423： (1aR,5aR)-2-(5-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物424： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物425： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-甲酮；化合物426： (R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸甲酯；化合 物427： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物428： (1aR,5aR)-2-(2,6-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物429： (R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；化合物430： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-鄰-甲苯基-乙基)-醯胺；化合物431： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-醯胺；化合物432： (1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物433： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基]-醯胺；化合物434： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物435： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物436： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基甲基)-醯胺；化合物437： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-醯胺；化合物438： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物439： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物440： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物441： (1aR,5aR)-2-(5-異丙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物442： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物443： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-醯胺；化合物444： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺；化合物445： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物446： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物447： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-甲烷磺醯基-苄基醯胺；化合物448： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物449： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2R)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物450： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-3-基-環丙基)-醯胺；化合物451： (1aR,5aR)-2-(5-丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物452： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-吡啶-4-基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物453： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-羥甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物454： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-[4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基]-甲酮；化合物455： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物456： (1aS,5aS)-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物457： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基)-醯胺；化合物458： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物459： (1aR,5aR)-2-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物460： (1aR,5aR)-2-(2-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物461： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸4-羥基-苄基醯胺；化合物462： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-酮基-2-苯基-乙基)-醯胺；化合物463： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物464： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物465： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-醯胺；化合物466： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物467： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物468： (1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物469： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物470： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2R)-2-胺基-環己基)-醯胺；化合物471： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物472： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物473： (1aS,5aS)-2-(5-環戊基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物474： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸嘧啶-2-基醯胺；化合物475： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲基-吡-2-基)-醯胺；化合物476： (1aR,5aR)-2-鄰-甲苯基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物477： (1aR,5aR)-2-(4-氟-苄基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物478： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物479： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物480： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物481： (1aR,5aR)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物482： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2-羥基-苄基醯胺；化合物483： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物484： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物485： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氯苯基)-環丁基]-醯胺；化合物486： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基]-醯胺；化合物487： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基)-甲酮；化合物488： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物489： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基甲基)-醯胺；化合物490： (1aR,5aR)-2-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物491： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺；化合物492： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基)-醯胺；化合物493： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物494： 1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己烷羧酸甲酯；化合物495： (1aR,5aR)-2-(6-二甲胺基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物496： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸苄基醯胺；化合物497： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3,5-二甲基-吡-2-基)-醯胺；化合物498： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物499： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物500： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-六氫-1λ6 -硫代哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物501： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(3-吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物502： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物503： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟-吡啶-3-基)-醯胺；化合物504： 1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環丁烷羧酸乙酯；化合物505： (1aS,5aS)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物506： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物507： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物508： (1aR,5aR)-2-(2-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2S)-2-羥基-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物509： 3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；化合物510： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物511： (1aR,5aR)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；化合物512： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物513： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(喹啉-4-基甲基)-醯胺；化合物514： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸嘧啶-4-基醯胺；化合物515： 1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物516： 1-{[(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己烷羧酸甲酯；化合物517： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-醯胺；化合物518： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-2-基醯胺；化合物519： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物520： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物521： (1aS,5aS)-2-[5-(4-氟苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物522： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(R)-氫茚-1-基醯胺；化合物523： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基]-醯胺；化合物524： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺；化合物525： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物526： (1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物527： (1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物528： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物529： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-醯胺；化合物530： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基]-醯胺；化合物531： (1aS,5aS)-2-(5-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物532： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；化合物533： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-甲酮；化合物534： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丙基]-醯胺；化合物535： (1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物536： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸3-二氟甲氧基-苄基醯胺；化合物537： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基)-醯胺；化合物538： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-((R)-2-(S)-甲基-5-甲基-四氫吡咯-1-羰基)-環戊基]-醯胺；化合物539： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物540： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物541： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸2-甲氧基-苄基醯胺；化合物542： 2-({[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯；化合物543： (1aR,5aR)-2-(6-乙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物544： (1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物545： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物546： (1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物547： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氯-吡啶-4-基)-醯胺；化合物548： 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙酸；化合物549： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺；化合物550： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基)-醯胺；化合物551： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物552： (1aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物553： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-(2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-甲酮；化合物554： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-對-甲苯基-環丙基)-醯胺；化合物555： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基]-醯胺；化合物556： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺；化合物557： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基]-醯胺；化合物558： [(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基]-((R)-2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-甲酮；化合物559： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物560： (1aR，5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物561： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物562： (1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物563： (1aR,5aR)-2-(5-甲胺基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物564： 3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯；化合物565： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺；化合物566： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-甲基-吡-2-基甲基)-醯胺；化合物567： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-酮基-六氫-1λ4 -硫代哌喃-4-基)-醯胺；化合物568： (1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物569： ((1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基)-(2-苯基-嗎福啉-4-基)-甲酮；化合物570： (S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸甲酯；化合物571： (1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物572： (1aR，5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-(2-氯苯基)-乙基]-醯胺；化合物573： (1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物574： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；化合物575： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-醯胺；化合物576： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[5-((S)-1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-醯胺；化合物577： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；化合物578： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-醯胺；化合物579： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；化合物580： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-2-羥基-苯基)-醯胺；化合物581： (1aR,5aR)-2-(5-環丁基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物582： (1aR,5aR)-2-(5-乙氧基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物583： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物584： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸二甲基醯胺；化合物585： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物586： (1aR,5aR)-2-(5-環丙基甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物587： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物588： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物589： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物590： (1aR,5aR)-2-(5-環丙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物591： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物592： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物593： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物594： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物595： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺；化合物596： (1aR,5aR)-2-(5-五氟乙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物597： (1aR,5aR)-2-(5-七氟丙基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物598： 4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-1-甲基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯；化合物599： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；化合物600： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-((R)-2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基]-醯胺；化合物601： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-((S)-2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基]-醯胺；化合物602： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物603： (1aS,5aS)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物604： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環己基)-醯胺；化合物605： 1-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-環己烷羧酸甲酯；化合物606： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物 607： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物608： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物609： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；化合物610： (1aS,5aS)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物611： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物612： (1aS,5aS)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物613： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物614： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物615： (1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物616： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-醯胺；化合物617： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物618： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氰基-環己基)-醯胺；化合物619： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基]-醯胺；化合物620： (1aS,5aS)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物621： (1aS,5aS)-2-(5-氰基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物622： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物623： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物624： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物625： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物626： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基胺甲醯基-N'-苯基-醯肼；化合物627： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物628： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物629： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物630： (1aR,5aR)-2-(4-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化 合物631： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼；化合物632： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物633： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物634： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物635： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物636： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物637： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物638： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-環丙基-乙基)-醯胺；化合物639： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N-環丁基-醯肼；化合物640： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物641： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物642： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物643： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基磺醯基-N'-第三-丁基-醯肼；化合物644： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物645： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-醯胺；化合物646： 磷酸單-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙基)酯；化合物647： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基胺甲醯基-N'-第三-丁基-醯肼；化合物648： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物649： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物650： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物651： (1aR,5aR)-2-(4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物652： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-氰基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物653： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-環丁基-N'-甲基胺甲醯基-醯肼；化合物654： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物655： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物656： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-環丁基)-醯胺；化合物657： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺；化合物658： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物659： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物660： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物661： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物662： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物663： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物664： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-環丁基-醯肼；化合物665： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氰基-環戊基)-醯胺；化合物666： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物667： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；化合物668： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物669： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物670： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-環丁基)-醯胺；化合物671： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-環丙基-乙基)-醯胺；化合物672： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-苯基-醯肼；化合物673： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物674： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物675： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物676： 1-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-環丁烷羧酸乙酯；化合物677： (1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；化合物678： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物679： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；化合物680： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物681： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物682： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；化合物683： 磷酸單-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-丁基}酯；化合物684： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基)-醯胺；化合物685： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基)-醯胺；化合物686： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物687： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼；化合物688： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物689： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物690： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物691： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-苯基-乙基)-醯胺；化合物692： (4-甲基-六氫吡-1-基)-((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-基)-甲酮；化合物693： (1aR,2S,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物694： (1aR,2R,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物695： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物696： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物697： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物698： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺；化合物699： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物700： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物701： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物702： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-4-基-環丁基)-醯胺；化合物703： 磷酸單-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯；化合物704： (1aR，5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物705： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物706： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；化合物707： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基)-醯胺；化合物708： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基)-醯胺；化合物709： {[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基-醋酸甲酯；化合物710： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基)-醯胺；化合物711： {[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基-醋酸甲酯；化合物712： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基)-醯胺；化合物713： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基)-醯胺；化合物714： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基胺甲醯基-環戊基)-醯胺；化合物715： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-((S)-第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物716： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物717： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物718： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物719： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；化合物720： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基]-醯胺；化合物721： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基胺甲醯基-環丁基)-醯胺；化合物722： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-甲基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；化合物723： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸四氫吡咯-1-基醯胺；化合物724： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸六氫吡啶-1-基醯胺；化合物725： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基)-醯胺；化合物726： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物727： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；化合物728： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物729： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-N'-甲基-醯肼；化合物730： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基-(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物731： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基-(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物732： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物733： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-環戊基)-醯胺；化合物734： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物735： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺；化合物736： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基磺醯基-N'-環丁基-醯肼；化合物737： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基磺醯基-N'-苯基-醯肼；化合物738： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸環戊基醯胺；化合物739： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺；化合物740： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2,2-三甲基-丙基)-醯胺；化合物741： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-環戊基)-醯胺；化合物742： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基)-醯胺；化合物743： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[吡啶-2-基-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；化合物744： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物745： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物746： (S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸甲酯；化合物747： (S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸；化合物748： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物749： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物750： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物751： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物752： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物753： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺；化合物754： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(4-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物755： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物756： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物757： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物758： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物759： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物760： (S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3,3-二甲基-丁酸；化合物761： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-甲基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；化合物762： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物763： (1aR,5aR)-2-六氫吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物764： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；化合物765： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺；化合物766： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物767： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物768： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物769： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物770： (1aR,5aR)-2-((R)-3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物771： (1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物772： (1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物773： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物774： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物775： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物776： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物777： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物778： (1aR,5aR)-2-((R)-3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物779： (1aR,5aR)-2-((S)-3-甲基-1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物780： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物781： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物782： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物783： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物784： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物785： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-1-羥甲基-2-甲基-丁基)-醯胺；化合物786： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物787： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物788： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物789： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物790： (1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物791： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物792： (1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物793： (1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物794： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物795： (1aR,5aR)-2-(5-氯基-3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物796： (1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物797： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物798： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物799： (1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物800： (1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物801： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物802： (1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物803： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物804： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物805： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物806： (1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物807： (1aR,5aR)-2-(3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物808： (1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物809： (1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物810： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物811： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物812： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物813： (1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物814： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物815： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-醯胺；化合物816： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物817： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-氟苯基)-環丁基]-醯胺；化合物818： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物819： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物820： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物821： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-環丁基)-醯胺；化合物822： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物823： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺；化合物824： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物825： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物826： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物827： (1aR,5aR)-2-(2-氯基-4-氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺；化合物828： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物829： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺；化合物830： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物831： (S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-丁酸；化合物832： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物833： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物834： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物835： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺；化合物836： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物837： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺；化合物838： (1aR,5aR)-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸)2-{[2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙酯；化合物839： (1aR,5aR)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-3-甲基-2-{[2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯；化合物840： (1aR,5aR)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸2-{[(R)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙酯；化合物841： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺；化合物842： (1aR,5aR)-戊二酸單-(2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙基)酯；化合物843： (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺；化合物844： (1aR,5aR)-戊二酸單-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯；化合物845： (1aS,5aS)-戊二酸單-((S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯；化合物846： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺；化合物847： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物848： (1aS,5aS)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯；化合物849： (1aR,5aR)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-2-[(2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙酯；化合物850： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物851： (1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物852： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺；化合物853： 3-氟基-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯；化合物854： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物855： 4,4,4-三氟-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-三氟甲基-丁酸乙酯；化合物856： (1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物857： (1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物858： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物859： (1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物860： (S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯；化合物861： 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-4,4,4-三氟-丁酸甲酯；化合物862： 3-氟基-2-{[(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯；化合物863： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物864： (1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物865： 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-2-氟基甲基-丙酸甲酯；化合物866： 2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-2-氟基甲基-丙酸甲酯；化合物867： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)-醯胺；化合物868： (1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)-醯胺；化合物869： 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯；化合物870： 2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-羥基-2-甲基-丙酸；化合物871： 3-氟基-2-氟基甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；化合物872： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物873： (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物874： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物875： (1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物876： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物877： (1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物878： (1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物879： (1aR,5aR)-2-(3-羥基-3-甲基-丁基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物880： (1aR,5aR)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物881： (1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物882： (1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物883： (1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物884： (1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物885： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物886： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物887： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物888： 2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-2-氟基甲基-丙酸甲酯；化合物889： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)-醯胺；化合物890： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼；化合物891： (1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物892： (1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物893： (1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物894： (1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物895： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物896： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物897： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物898： (1aR,5aR)-2-(4-第三-丁基胺甲醯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺；化合物899： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物900： (1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物901： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物902： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼；化合物903： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-(2,2,2-三氟-乙基)-醯肼；化合物904： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物905： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-(1,1-二酮基-四氫-1λ6 -噻吩-3-基)-醯肼；化合物906： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物907： (1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物908： (1aR,5aR)-2-(4-羥基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物909： (1aR,5aR)-2-(4-羥基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；化合物910： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物911： (1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物912： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物913： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺；化合物914： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺；化合物915： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物916： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物917： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物918： (1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；化合物919： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物920： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物921： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺；化合物922： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；化合物923： (1aS,5aS)-3,3-二甲基-2-{[(S)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸；化合物924： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氟基甲基-環丁基)-醯胺；化合物925： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；化合物926： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺；化合物927： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；化合物928： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-環丙基)-醯胺；化合物929： (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-三氟甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺；化合物930： (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；及化合物931： (1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺。
此外，本發明之化學種屬及個別化合物，例如在上文清單中所發現之化合物，包括其非對映異構物與對掌異構物，係涵蓋其所有藥學上可接受之鹽，溶劑合物，且特別是水合物。
本發明之式Ia 化合物可根據由熟諳此藝者所使用之有關聯已發表之文獻程序製成。關於此等反應之舉例試劑與程序，係呈現於後文實施例中。保護與去除保護可藉由此項技藝中一般已知之程序進行(參閱，例如Greene,T. W.與Wuts,P.G.M.,有機合成上之保護基 ，第3版,1999[Wiley])。
應明瞭的是，本發明係包含本文中所揭示各化合物與總稱化學式之各非對映異構物，各對掌異構物，及其混合物，正猶如其每一個係個別地對各對掌性碳以特定立體化學命名所揭示一般。個別異構物之分離(譬如藉對掌性HPLC、非對映異構混合物之再結晶作用等)或個別異構物之選擇性合成(譬如藉對掌異構物選擇性合成等)，係經由應用此項技藝中之執行者所習知之各種方法達成。
預防及/或治療之適應徵與方法
除了本文中所揭示類大麻酚受體活性之調節劑之前述有利用途以外，於本文中所揭示之化合物可用於治療數種其他疾病與病症，且改善其病徵。在非限制下，其係包括下述：
1.疼痛
類大麻酚之止痛性質已被認可，歷經許多年。例如，動物研究已証實CB1 /CB2 催動劑安南醯胺(anandamide)、THC、CP55,940及WIN 55212-2係有效抵抗來自化學、機械及熱疼痛刺激之急性與慢性疼痛(回顧於Walker與Huang(2002)Pharmacol.Ther. 95：127-135中；回顧於Pacher,P等人(2006)Pharmacol.Rev. 58(3)：389-462中)。在人類中，CB1 /CB2 催動劑HU-210之局部投藥會減弱辣椒素-所引致之痛覺過敏與痛覺異常(Rukwied R.等人(2003)Pain 102：283-288)，且CB1 /CB2 催動劑THC與大麻二醇(nabiximols，商標Sativex® )之共同投藥係提供舒解，免於與癌症有關聯之疼痛(GW醫藥出版物2005年1月19日，2007年6月19日)以及與多發性硬化有關聯之疼痛及痙攣狀態(GW醫藥出版物2005年9月27日，2009年3月11日)。
CB1 在媒介此等止痛作用上之角色係經良好地記載(回顧於Manzanares,J.等人(2006)現行神經藥理學 4：239-57中；回顧於Pacher,P.等人(2006)Pharmacol.Rev. 58(3)：389-462中)。例如，末梢或中樞CB1 之阻抑會導致痛覺過敏(Richardson,J.D.等人(1997)Eur.J.Pharmacol. 345：145-153；Calignano,A.等人(1998)Nature 394：277-281)，然而藉由CB1 催動劑花生四烯醯基-2-氯乙基醯胺之外源投藥之CB1 活化作用會降低疼痛(Furuse,S.等人(2009)Anesthesiology 111(1)：173-86)。
雖然較未經良好地記載，但CB2 亦在媒介類大麻酚之止痛 作用上扮演一項角色(回顧於Guindon與Hohmann(2008)Br.J.Pharmacol. 153：319-334中)。例如，CB2 -選擇性催動劑AM1241之系統傳輸係在齧齒動物中，壓抑炎性疼痛之角叉菜膠、辣椒素及福馬林模式中所誘發之痛覺過敏(回顧於Guindon與Hohmann(2008)Br.J.Pharmacol. 153：319-334中)。AM1241之局部(皮下)或系統投藥亦會在大白鼠中，於神經病原性疼痛之慢性挾縮損傷模式中，在脊髓神經之連接後，逆轉觸覺與熱過敏性(Malan,T.P.等人(2001)Pain 93：239-245；Ibrahim,M.M.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci. 100(18)：10529-10533)，其係為一種經由以CB2 -選擇性拮抗劑AM630治療而抑制之作用(Ibrahim,M.M.等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci. 102(8)：3093-8)。以系統方式所投予之CB2 -選擇性催動劑GW405833係在大白鼠中，於脊髓神經之連接後，顯著地逆轉對機械刺激之過敏性(Hu,B.等人(2009)Pain 143：206-212)。因此，CB2 -選擇性催動劑亦已在急性、炎性及神經病原性疼痛與痛覺過敏之實驗模式中被証實會減弱疼痛。
因此，已發現CB2 -專一催動劑及/或CB1 /CB2 催動劑可用於治療及/或預防急性感受傷害與炎性痛覺過敏，以及因神經病原性疼痛所產生之痛覺異常及痛覺過敏。例如，此等催動劑可作為止痛劑使用，以治療由於自身免疫症狀而發生之疼痛；過敏性反應；骨頭與關節疼痛；肌肉疼痛；牙痛；腎炎徵候簇；硬皮病；甲狀腺炎；偏頭痛與其他頭痛；與糖尿病神經病有關聯之疼痛；纖維肌痛、HIV-相關之神經病、坐骨神經痛及神經痛；由於癌症而發生之疼痛；及因用於治療疾病之治療劑不利作用而發生之疼痛。
再者，雖然類大麻酚係藉由涉及對中樞神經系統、脊髓及末梢感覺神經作用之複雜機制，而施加其抗感受傷害作用(回顧於Pacher,P.等人(2006)Pharmacol. Rev. 58(3)：389-462中)，但在老鼠中之炎性與神經病原性疼痛模式之分析(該老鼠係僅在被定位於末梢神經系統中之感受傷害神經元內缺乏CB1 )，係証實被表現於感受傷害體外圍末端上之CB1 -型受體對類大麻酚-所引致止痛之貢獻係為最高的(Agarwal,N.等人(2007)Nat. Neurosci. 10(7)：870-879)。因此，仍然發現不能夠橫越血液腦部障壁之CB1 催動劑可用於治療及/或預防急性疼痛、炎性疼痛、神經病原性疼痛及痛覺過敏。
2.免疫系統病症
自身免疫病症. 類大麻酚受體催動劑已被証實會減弱自身免疫病症中之迷行免疫回應，而在一些情況中，會對被免疫系統不適當地作為標的之組織提供保護。
例如，多發性硬化(MS)為一種自身免疫病症，其會造成CNS中神經元之髓鞘脫失。CB1 /CB2 催動劑THC係在MS之實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)老鼠模式中顯著地抑制臨床疾病之嚴重性，其係為一種咸認藉由神經元上之CB1 與免疫細胞上之CB2 所媒介之作用(Maresz,K.等人(2007)Nat. Med. 13(4)：492-497)。與此等結果一致，CB1 -選擇性催動劑WIN 55212-2係在老鼠中，於實驗性過敏性葡萄膜炎(EAU)模式中提供顯著神經保護(Pryce,G.等人(2003)Brain 126：2191-2202)，然而CB2 -選擇性催動劑HU-308係在EAE模式中顯著地降低未成熟髓樣細胞與T細胞之添補、微神經膠質與浸潤髓樣細胞增生及軸索損失(Palazuelos,J.等人(2008).J. Biol. Chem. 283(19)：13320-9)。同樣地，CB1 /CB2 催動劑WIN 55212-2係在EAE老鼠模式中顯著地抑制腦部中之白血球滾動與黏附，其係為一種藉由CB2 -選擇性拮抗劑SR144528而非CB1 -選擇性拮抗劑SR141716A阻斷之作用(Ni,X.等人Mult. Sclerosis 10(2)：158-64)。因此，已發現CB2 -選擇性催動劑及/或CB1 /CB2 催動劑可用於治療及/或預防多發性硬化及相關之自身免疫髓鞘脫失病，例如Guillan-Barre徵候簇、多數神經根神經病及慢性炎性髓鞘脫失。
作為另一項實例，自身免疫疾病風濕性關節炎(RA)為骨骼系統之慢性系統炎性病症，其主要係攻擊關節，而產生炎性滑膜炎，且係經常進展成破壞關節之關節軟骨與關節黏連。CB1 /CB2 催動劑WIN 55212-2與HU-210係於活體外，顯著地抑制牛鼻軟骨外植物體中之IL-1α-刺激之蛋白多醣與膠原降解(Mbvundula,E.等人(2006)J. Pharm. and Pharmacol. 58：351-358)。因此，已發現CB2 -選擇性催動劑及/或CB1 /CB2 催動劑可用於治療及/或預防自身免疫關節炎疾病，例如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎。
類型1過敏性與過敏性回應. 類大麻酚受體催動劑已被証實亦會減弱過敏性反應中之迷行免疫回應。在類型-1或立即過敏性中，已藉由過敏原被活化之漿細胞會分泌IgE抗體，其係結合至組織肥大細胞與血液嗜鹼細胞及嗜伊紅細胞之表面上之Fc受體。重複曝露至相同過敏原會造成經結合IgE對敏化細胞之交聯作用，而造成具藥理學活性之介體之分泌，譬如組織胺、白三烯素及前列腺素。此等介體係負責與過敏反應有關聯之病徵，包括血管擴張與增加之滲透性、平滑肌痙攣及白血球外滲。CB1 /CB2 催動劑HU-210之局部投藥會降低人類皮膚中之此等組織胺所引致之回應(Dvorak,M.等人(2003)Inflamm. Res. 52：238-245)。同樣地，CB1 /CB2 催動劑THC之皮下注射或增加之內源類大麻酚含量在關於過敏性接觸性皮膚炎之老鼠模式中，會降低與其有關聯之皮膚發炎與搔癢病(癢症)(Karsak等人(2007)Science 316(5830),1494-1497)。對照上而言，CB1 受體拮抗劑S141716A或CB2 受體拮抗劑SR144528之注射會使此發炎與搔癢病更為惡化(Karsak等人(2007)Science 316(5830),1494-1497)。因此，已發現CB2 -選擇性催動劑及/或CB1 /CB2 催動劑可用於治療過敏性反應，包括異位性皮炎(搔癢病/癢症)、蕁麻疹(風疹)、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎(花粉熱)及過敏性反應。
與CNS發炎有關聯之症狀. CB2 催動劑已被証實會減弱CNS中之發炎。例如，CB2 催動劑之投藥係在阿耳滋海默氏病之齧齒動物模式中防止微神經膠質之活化作用(Ashton,J.C.等人,(2007)Curr. Neuropharmacol. 5(2)：73-80)。同樣地，CB2 催動劑之投藥係在中風之齧齒動物閉塞模式中減少梗塞之體積達30%(Zhang,M.等人(2007)J. Cereb. Blood Flow Metab. 27：1387-96)。因此，已發現CB2 催動劑可用於治療及/或預防與CNS發炎有關聯之神經病理學，例如阿耳滋海默氏病、中風所引致之傷害、癡呆症、ALS及HIV。
與血管發炎有關聯之症狀. CB2 係被表現於動脈粥瘤硬化斑中之巨噬細胞與T細胞內，且CB1 /CB2 催動劑THC係在ApoE被剔除之老鼠中降低動脈粥瘤硬化之進展，其係為一種經充分研究之動脈粥瘤硬化之老鼠模式。CB2 -專一拮抗劑SR144528係於活體外與活體內完全阻斷此作用(Steffens,S.等人(2005)Nature 434：782-786)。因此，已發現CB2 催動劑可用於治療動脈粥瘤硬化。
其他與迷行或不期望之免疫回應有關聯之病症. 在CB2 之表現於許多不同類型之免疫細胞上，及CB2 催動劑已被發現對於此等細胞之活性所具有之減弱作用下，CB2 催動劑可用於治療及/或預防其中發現不想要之免疫細胞活性及/或發炎之其他病症。此種舉例之病症包括骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒及細菌疾病，例如AIDS與腦膜炎；及其他自身免疫病症，譬如狼瘡，例如系統性紅斑狼瘡；炎性腸疾病，例如克隆氏病、潰瘍性結腸炎；牛皮癬；自身免疫肝炎；及第1型糖尿病。
3.骨頭與關節疾病
骨質疏鬆症. CB2 係被表現於成骨細胞、骨細胞及破骨細胞中。成骨細胞會製造新骨頭，然而破骨細胞會使其退化。CB2 -專一催動劑HU-308會提高內皮質成骨細胞數目與活性，而同時在活體外抑制骨髓-衍生之成骨細胞/基質細胞中之破骨細胞先質之增生，且減弱卵巢切除術-所引致之骨質耗損，及藉由於活體內刺激內皮質骨質形成與壓抑破骨細胞數目，而刺激皮質厚度(Ofek,O.等人(2006)Proc. Natl. Acad. Sci. 103(3)：696-701)。因此，CB2 催動劑可用於治療及/或預防其中骨頭密度被降低之疾病，譬如骨質疏鬆症。
關 節炎. 如上文所討論者，CB2 -選擇性催動劑與CB1 /CB2 催動劑可用於治療及/或預防自身免疫關節炎疾病，例如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎，且用於治療及/或預防與骨關節炎有關聯之發炎。此外，如上文所討論者，CB1 -選擇性催動劑與CB1 /CB2 催動劑可用於治療與此等關節炎病症有關聯之疼痛。
4.眼睛疾病
視網膜色素上皮(RPE)細胞係對眼睛中之受光體細胞提供營養支持，且RPE細胞死亡已被証實為老化有關聯之斑點變性(AMD)之主要助長因素。CB1 /CB2 催動劑CP55940會顯著地保護RPE細胞免於氧化傷害；CB2 受體催動劑JWH015係提供可比較保護(Wei,Y.等人(2009)Mol. Vis， 15：1243-51)。因此，已發現CB2 -選擇性催動劑可用於預防與AMD有關聯之視覺損失之開始或進展。
5.咳嗽
咳嗽反射主要係於兩個種類之感覺傳入神經纖維之控制下，有髓鞘之A-δ纖維與未有髓鞘之C-纖維，其活化作用(意即去極化作用)係經由迷走神經傳入途徑誘發咳嗽。CB1 /CB2 催動劑CP55940會在活體外，降低天竺鼠與人類迷走神經製劑之辣椒素-、PGE2 -及高滲性鹽水-所引致之去極化作用(Patel,H. J.等人(2003)British J. Pharma. 140：261-8)。 CB1 /CB2 催動劑WIN 55212-2係在老鼠中產生辣椒素-所引致之咳嗽數目之劑量依賴性抑制(Morita,K.等人(2003) Eur. J. Pharmacol. 474：269-272)。CB1 /CB2 催動劑安南醯胺(anandamide)係在天竺鼠中產生辣椒素-所引致之咳嗽數目之劑量依賴性抑制(Calignano,A.等人(2000)Nature 408：96-101)。CB1 -專一拮抗劑SR141716A會減弱WN 55212-2與安南醯胺(anandamide)之鎮咳作用(Morita,K.等人(2003)Eur. J. Pharmacol. 474：269-272；Calignano,A.等人(2000)Nature 408：96-101)。CB2 -選擇性催動劑JWH133會在活體外，降低天竺鼠與人類迷走神經製劑之辣椒素-、PGE2 -及高滲性鹽水-所引致之去極化作用，且於曝露至咳嗽劑檸檬酸之前投予CB2 -選擇性催動劑JWH133，會在有知覺天竺鼠中顯著地減少咳嗽(Patel,H. J.等人(2003)British J. Pharma. 140：261-8)。因此，CB1 與CB2 兩者均在媒介類大麻酚之鎮咳作用上扮演一項重要角色，且CB1 -選擇性催動劑與CB1 /CB2 催動劑可用於治療及/或預防咳嗽。
6 .癌症
許多人類白血病與淋巴瘤細胞系，包括Jurkat、Molt-4及Sup-T1，係表現CB2 而非CB1 ，且CB2 之催動劑會在此等與原發性急性淋巴胚細胞白血病(ALL)細胞中引致細胞凋零(Nagarkatti,L. C.等人US2004/0259936)。同樣地，CB2 係被表現於神經膠質母細胞瘤細胞系上，且以CB2 催動劑之治療會在活體外引致此等細胞之細胞凋零(Widmer,M.(2008)J. Neurosci. Res. 86(14)：3212-20)。因此，CB2 -選擇性催動劑可用以減弱免疫系統之惡性病症之生長，例如白血病、淋巴瘤及神經膠質血統之固態腫瘤。
此外，如上文所討論者，CB1 -選擇性催動劑與CB1 /CB2 催動劑可用於提供舒解，免於與癌症有關聯之疼痛(GW醫藥出版物2005年1月19日,2007年6月19日)。
CB2 所媒介之訊息傳遞係涉及前列腺癌細胞之活體內與活體外生長抑制，其係指出CB2 催動劑在前列腺癌之處理上係具有潛在治療利益(人類腫瘤前列腺PC-3細胞生長藉由類大麻酚R(+)-Methanandamide與JWH-015之抑制：CB2 之涉入；Olea-Herrero等人,英國癌症期刊 預先線上出版物(advance online publication) 2009年8月18日；doi：10.1038/sj.bjc.6605248)。
7 .再生性醫藥
CB2 之催動劑係調制CNS中神經元之原始粒子庫之擴張。CB2 拮抗劑會在幼小動物之SVZ中，抑制經培養神經幹細胞之增生與原始粒子細胞之增生，然而CB2 -選擇性催動劑會於活體內刺激原始粒子細胞增生，其中此作用在較年老動物中為更顯著(Goncalves,M. B.等人(2008)Mol. Cell Neurosci. 38(4)：526-36)。因此，CB2 之催動劑可用於再生性醫藥，例如以促進原始粒子細胞之擴張，用於替補在損傷或疾病期間之神經元損失，譬如阿耳滋海默氏病、中風所引致之傷害、癡呆症、肌萎縮性側索硬化(ALS)及巴金生氏病。
醫藥組合物
本發明之進一步方面係關於醫藥組合物，其包含一或多種本文中所揭示之化合物，及一或多種藥學上可接受之載劑。本發明之一些具體實施例係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及藥學上可接受之載劑。
本發明之一些具體實施例包括一種製造醫藥組合物之方法，其包括將根據本文中所揭示任何化合物具體實施例之至少一種化合物與藥學上可接受之載劑混合。
配方可藉任何適當方法製成，典型上係經由以所需要之比例，將活性化合物與液體或細分固體載劑或兩者均勻地混合，然後，若必要則將所形成之混合物製成所要之形狀。
習用賦形劑，譬如黏合劑、填料、可接受之潤濕劑、壓片用潤滑劑及崩解劑，可使用於供口服投藥用之片劑與膠囊中。供口服投藥用之液體製劑可呈溶液、乳化液、水性或油性懸浮液及糖漿形式。或者，口服製劑可呈乾粉形式，其可在使用之前以水或另一種適當液體媒劑重配。其他添加劑，譬如懸浮或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油類)、防腐劑及矯味劑與著色劑，均可被添加至液體製劑中。非經腸劑型可經由使本發明化合物溶於適當液體媒劑中製成，並在裝填之前，使溶液過濾滅菌，及密封於適當小玻瓶或安瓿瓶中。此等僅只是此項技藝中所習知關於製備劑型之許多適當方法之少數實例。
本發明化合物可使用於此項技藝中所習知之技術，調配成醫藥組合物。本文中所提及者以外之適當藥學上可接受之載劑，係為此項技藝中已知；例如，參閱Remington,製藥科學與實務 ,第20版,2000,Lippincott Williams & Wilkins(編輯者：Gennaro等人)。
雖然對於預防或治療用途而言，可能情況是，本發明化合物可在一項替代用途中，以粗或純化學品投藥，但是，較佳係將化合物或活性成份以進一步包含藥學上可接受載劑之醫藥配方或組合物呈現。
醫藥配方包括適用於口腔、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、陰道或非經腸(包括肌內、皮下及靜脈內)投藥者，或呈適合藉由吸入、吹入或藉由經皮貼藥投藥之形式。經皮貼藥係在經控制之速率下分配藥物，其係以有效方式呈現藥物以供吸收，伴隨著藥物之最少降解。典型上，經皮貼藥係包含不可透過之背襯層、單一壓感性黏著劑及具有離型內襯之可移除保護層。一般熟諳此藝者將瞭解且明瞭適於製造所要有效經皮貼藥之技術，以技師之需求為基礎。
本發明化合物，伴隨著習用佐劑、載劑或稀釋劑，可因此被置入其醫藥配方與單位劑量之形式中，且在此種形式中，可以固體採用，譬如片劑或填充膠囊，或液體，譬如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑、凝膠或充填彼等之膠囊，全部均供口服使用，呈栓劑形式供直腸投藥；或呈無菌可注射溶液形式供非經腸(包括皮下)使用。此種醫藥組合物及其單位劑型可以習用比例包含習用成份，具有或未具有其他活性化合物或成份，且此種單位劑型可含有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量範圍相當。
對口服投藥而言，此醫藥組合物可呈例如片劑、膠囊、懸浮液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活性成份之劑量單位形式製成。此種劑量單位之實例為膠囊、片劑、粉末、顆粒或懸浮液，具有習用添加劑，譬如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；具有黏合劑，譬如結晶性纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；具有崩解劑，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及具有潤滑劑，譬如滑石或硬脂酸鎂。活性成份亦可作成組合物藉由注射投藥，其中例如可使用鹽水、右旋糖或水，作為適當藥學上可接受之載劑。
本發明化合物或其溶劑合物、水合物或生理學上功能性衍生物，可作為活性成份用於醫藥組合物中，特別是作為類大麻酚受體調節劑。所謂"活性成份"一詞，係被定義於"醫藥組合物"之內文中，且係意謂醫藥組合物之一種成份，其係提供主要藥理學作用，與"不活性成份"不同，其一般係被認定為未提供醫藥利益。
當使用本發明化合物時，劑量可在寬廣範圍內改變，且其係為習用及為醫師所已知，其係欲在各個別情況中，針對個別情況作調整。其係依例如欲被治療疾病之性質與嚴重性，依病患之症狀，依所採用之化合物，或依係治療急性或慢性疾病狀態抑或進行預防，或依除了本發明化合物以外是否投予其他活性化合物而定。本發明之代表性劑量包括但不限於約0.001毫克至約5000毫克、約0.001毫克至約2500毫克、約0.001毫克至約1000毫克、0.001毫克至約500毫克、0.001毫克至約250毫克、約0.001毫克至100毫克、約0.001毫克至約50毫克及約0.001毫克至約25毫克。多重劑量可在一天期間內投予，尤其是當被視為需要相對較大量時，例如2、3或4個劑量。依個體及按病患之醫師或看護者視為適當之方式而定，可能必須向上或向下偏離本文中所述之劑量。
用於治療所需要之活性成份或其活性鹽或衍生物之量，將不僅隨著所選擇之特定鹽，而且隨著投藥途徑、被治療症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且最後將在負責醫師或臨床家之判斷下。一般而言，熟諳此藝者明瞭如何將模式系統(典型上為動物模式)中所獲得之活體內數據外推至另一種，例如人類。在一些情況中，此等外推法可僅只是在個別模式中，以動物體重為基礎，與另一種比較，例如哺乳動物，較佳為人類，但是，較經常情況是，此等外推法並非僅只是以體重為基礎，而是納入多種因素。代表性因素包括病患之類型、年齡、體重、性別、飲食及醫療狀態，疾病之嚴重性，投藥途徑，藥理學考量，譬如所採用特定化合物之活性、功效、藥物動力學及毒物學作用形態，是否利用藥物傳輸系統，急性或慢性疾病狀態是否正被治療，抑或係進行預防，或除了本發明化合物以外，是否投予其他活性化合物，並作為藥物組合之一部份。以本發明化合物及/或組合物治療疾病症狀之劑量服用法，係根據如上文所引述之多種因素作選擇。因此，所採用之實際劑量服用法可廣泛地改變，因此可偏離較佳劑量服用法，且熟諳此藝者將明瞭在此等典型範圍外之劑量與劑量服用法可被測試，並在適當情況下，可被使用於本發明方法中。
所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或作成分離劑量，在適當間隔下投藥，例如每天二、三、四或更多個亞劑量。此亞劑量本身可進一步被區分成例如多次不連續鬆散間隔之投藥。日服劑量可被分隔成數次，尤其是當相對較大量被視為適當之方式投予時，例如2、3或4次部份投藥。若適當則依個別行為而定，其可能必須向上或向下偏離所指示之日服劑量。
本發明化合物可以極多種口服與非經腸劑型投予。熟諳此藝者顯而易見的是，下述劑型可包含本發明化合物或本發明化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物或水合物，作為活性成份。
關於自本發明化合物製備醫藥組合物，適當藥學上可接受載劑之選擇，可為固體、液體或兩者之混合物。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。
在粉末中，載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混合物。
在片劑中，活性成份係與具有必要黏結能力之載劑以適當比例混合，並壓實至所想要之形狀與大小。
粉末與片劑可含有不同百分比量之活性化合物。於粉末或片劑中之代表量可含有0.5至約90百分比之活性化合物；但是，技師明瞭何時必要此範圍外之量。供粉末與片劑用之適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃著樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。"製劑"一詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物質作為載體以提供膠囊，其中具有或未具有載劑之活性成份係被載體圍繞，此載體因此係與其締合。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包含在內。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可作為適於口服投藥之固體形式使用。
關於製備栓劑，係使低熔點蠟，譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物，首先熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小之模具中，使其冷卻，於是固化。
適用於陰道投藥之配方，可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧劑呈現，其除了活性成份以外，含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，非經腸注射液體製劑可在聚乙二醇水溶液中被調配成溶液。可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類譬如油酸已發現可用於可注射劑之製備。
根據本發明之化合物可因此經調配供非經腸投藥(例如藉由注射，例如大丸劑注射或連續灌注)，並可以單位劑型呈現在安瓿瓶、預充填注射器、小體積灌注液或在具有外加防腐劑之多劑量容器中。醫藥組合物可採取多種形式，譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活性成份可呈粉末形式藉由無菌固體之無菌單離或藉由溶液之冷凍乾燥獲得，在使用之前，以適當媒劑例如無菌、不含熱原水賦形。
適合口服使用之含水配方，可經由使活性成份溶解或懸浮於水中而製成，並添加適當著色劑、矯味劑、安定化及增稠劑，按需要而定。
適合口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他已習知之懸浮劑。
亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成供口服投藥之液體形式製劑。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。此等製劑除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。
對於局部投藥至表皮層而言，根據本發明之化合物可被調配成軟膏、乳膏或洗劑，或作成經皮貼藥。
軟膏與乳膏可例如以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油性基料調配，且一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合在口中局部投藥之配方，包括錠劑，其包含活性劑在矯味基料中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，其包含活性成份在惰性基料中，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載劑中。
溶液或懸浮液係藉習用方式直接施用至鼻腔，例如使用滴管、吸量管或噴霧劑。此等配方可以單一或多劑量形式提供。於後述滴管或吸量管之情況中，這可由患者投予適當預定體積之溶液或懸浮液達成。在噴霧劑之情況中，其可利用例如計量霧化噴霧泵達成。
對呼吸道之投藥，亦可藉由氣溶膠配方達成，其中活性成份係被提供於具有適當推進劑之加壓包裝中。若本發明化合物或包含彼等之醫藥組合物係以氣溶膠，例如作成鼻氣溶膠，或藉吸入投予，則其可例如使用噴霧劑、霧化罐、泵霧化罐、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器進行。供本發明化合物以氣溶膠投藥之醫藥形式，可藉由熟諳此藝者所習知之方法製成。關於其製備，例如，可採用本發明化合物在水、水/醇混合物或適當鹽水溶液中之溶液或分散液，使用習用添加劑，例如苄醇或其他適當防腐劑、用於增加生物利用率之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他，且若適當則使用習用推進劑，例如包括二氧化碳，CFC類，譬如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬如卵磷脂。藥物劑量可藉由提供計量閥加以控制。
在欲供投予呼吸道之配方包括鼻內配方中，化合物通常具有小粒子尺寸，例如10微米之譜或較低。此種粒子大小可藉由此項技藝中已知之方式獲得，例如藉由微粉化。當需要時，可採用適合賦予持續釋出活性成份之配方。
或者，活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉末混合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如羥丙甲基纖維素與聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP)。粉末載劑可合宜地在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如在明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡包裝，粉末可利用吸入器自其投藥。
此等醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可為適當數目之任何此等包裝形式。
供口服投藥之片劑或膠囊及供靜脈內投藥之液體，係為較佳組合物。
根據本發明之化合物可視情況以藥學上可接受之鹽存在，包括製自藥學上可接受無毒酸類之藥學上可接受酸加成鹽類，該酸類包括無機與有機酸類。代表性酸類包括但不限於醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對-甲苯磺酸等。本發明之某些化合物，其含有羧酸官能基，可視情況以藥學上可接受之鹽存在，其含有無毒性藥學上可接受之金屬陽離子及衍生自有機鹼之陽離子。代表性金屬包括但不限於鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等。在一些具體實施例中，藥學上可接受之金屬為鈉。代表性有機鹼包括但不限於苄星(benzathine)(N1 ,N2 -二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普魯卡因(4-(氯基胺基)苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇)、普魯卡因(4-胺基苯甲酸2-(二乙胺基)乙酯)等。某些藥學上可接受之鹽係列示於Berge等人，醫藥科學期刊 ,66：1-19(1977)中。
酸加成鹽可以化合物合成之直接產物獲得。於替代方式中，可使自由態鹼溶於含有適當酸之適當溶劑中，且鹽係藉由蒸發溶劑單離，或以其他方式分離鹽與溶劑。本發明化合物可使用熟練技師已知之方法，形成具有標準低分子量溶劑之溶劑合物。
本發明化合物可被轉化成"前體藥物"。"前體藥物"一詞係指已使用此項技藝中已知之特定化學基團改質之化合物，且當投予個體中時，此等基團會進行生物轉變，而得母體化合物。前體藥物因此可被視為本發明化合物，其含有一或多種特殊化無毒性保護基，以暫時方式使用，以改變或消除化合物之性質。在一個一般方面中，係利用"前體藥物"途徑，以促進口腔吸收。充分討論係提供於T. Higuchi與V. Stella,作為新穎傳輸系統之前體藥物A.C.S.論集系列之第14卷中；且於藥物設計上之生物可逆載劑, Edward B.Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987，此兩者係據此以其全文併於本文供參考。
本發明之一些具體實施例包括一種製造供使用於"組合療法"之醫藥組合物之方法，其包括將至少一種根據本文中所揭示之任何化合物具體實施例之化合物，伴隨著至少一種如本文中所述之已知藥劑，與藥學上可接受之載劑混合。
應注意的是，當類大麻酚受體調節劑在醫藥組合物中作為活性成份使用時，此等並非意欲僅供使用於人類中，而是亦在其他非人類哺乳動物中。事實上，於動物保健授權領域上之最近進展，係考量關於活性劑譬如類大麻酚受體調節劑之使用於治療伴侶關係動物(例如貓、狗等)與家畜動物(例如乳牛、雞等)中之類大麻酚受體有關聯之疾病或病症。一般熟諳此藝者係容易地隨著瞭解此種化合物在此種環境中之利用性而得到信任。
水合物與溶劑合物
應明瞭的是，當措辭"藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物"係在指稱本文特定化學式時使用之時，其係意欲包含特定化學式之化合物之溶劑合物及/或水合物，特定化學式之化合物之藥學上可接受鹽，以及特定化學式之化合物之藥學上可接受鹽之溶劑合物及/或水合物。
本發明化合物可以極多種口服與非經腸劑型投予。熟諳此藝者將顯而易見的是，下述劑型可包含本發明之化合物或藥學上可接受之鹽，作為活性成份，或作成其溶劑合物或水合物。再者，本發明化合物及其鹽之各種水合物與溶劑合物，係發現可作為中間物用於醫藥組合物之製造上。關於製造與確認本文所提及以外之適當水合物與溶劑合物之典型程序，係為此項技藝中者所習知；參閱，例如K.J.Guillory,"多晶型物、水合物、溶劑合物及非晶質固體之產生"之第202-209頁，在：醫藥固體中之多晶型現象,Harry G. Brittan編著，第95卷,Marcel Dekker公司,New York,1999中，以其全文併於本文供參考。因此，本發明之一方面係關於如本文中所述式Ia 化合物及/或其藥學上可接受鹽之水合物與溶劑合物，其可藉此項技藝中已知之方法單離及特徵鑒定，譬如熱重分析(TGA)、TGA-質量光譜、TGA-紅外線光譜學、粉末X-射線繞射(XRPD)、Karl Fisher滴定、高解析度X-射線繞射等。有數種商業上個體係提供關於以例行基礎確認溶劑合物與水合物之快速且有效之服務。提供此等服務之舉例公司係包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)及Aptuit(Greenwich,CT)。
多晶型物與擬多晶型物
多晶型現象係為一種物質以兩種或多種結晶相存在之能力，其具有分子在晶格中之不同排列及/或構形。多晶型物在液態或氣態中係顯示相同性質，但其在固態上係以不同方式表現。
除了單一成份多晶型物以外，藥物亦可以鹽及其他多成份結晶相存在。例如，溶劑合物與水合物可含有API主體，及溶劑或水分子，個別作為客體。同樣地，當客體化合物在室溫下為固體時，所形成之形式係經常被稱為共晶體。鹽、溶劑合物、水合物及共晶體亦可顯示多晶型現象。共有相同API主體但關於其客體為不同之結晶相，可被稱為彼此之擬多晶型物。
溶劑合物係含有在限定晶格中之結晶化作用之溶劑之分子。其中結晶化作用之溶劑為水之溶劑合物係被稱為水合物。由於水為大氣之組份，故藥物之水合物反而可容易地形成。
舉例言之，Stahly近來係發表由"極多種結構類型"所組成之245種化合物之多晶型物篩選，顯現出彼等之約90%係顯示多重固體形式。整體而言，大約一半之化合物為多晶型，經常具有一至三種形式。約三分之一化合物形成水合物，而約三分之一形成溶劑合物。得自64種化合物之共晶體篩選之數據係顯示60%形成共晶體，而非水合物或溶劑合物(G. P. Stahly,晶體生長與設計 (2007),7(6),1007-1026)。
其他利用性
本發明之另一項目的係關於放射性標識之本發明化合物，其不僅可用於放射成像，而且亦用於活體外與活體內檢測，用於定位與定量組織試樣(包括人類)中之類大麻酚受體，及藉由放射性標識化合物之抑制結合，確認類大麻酚受體配位體。本發明之進一步目的係為發展其中包含此種放射性標識化合物之新穎類大麻酚受體檢測。
本發明包括以同位素方式標識之本發明之化合物。同位素方式或放射性標識之化合物，係為與本文中所揭示之化合物相同，惟以下事實除外者，一或多個原子係被一種具有原子質量或質量數不同於最常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換或取代。可被併入本發明化合物中之適當放射性核素，包括但不限於2 H(亦書寫為D，表示氘)、3 H(亦書寫為T，表示氚)、11 C、13 C、14 C、1 3 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、75 Br、76 Br、77 Br、82 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。被併入本發明放射性標識化合物中之放射性核素，係依放射性標識化合物之特定應用而定。例如，對於活體外類大麻酚受體標識與競爭檢測而言，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物，一般而言，將最有用。對於放射成像應用而言，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般而言將最有用。
應明瞭的是，"放射性標識"或"經標識之化合物"係為已併入至少一種放射性核素之式Ia 、Ic 或Ie 化合物；在一些具體實施例中，放射性核素係選自下列組成之組群：3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
某些以同位素方式標識之本發明化合物可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。在一些具體實施例中，放射性核素3 H及/或14 C同位素可用於此等研究中。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2 H)取代，可獲得由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加活體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之本發明化合物，一般可按照類似下文附圖與實例中所揭示之程序，經由以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑而製成。其他可使用之合成方法係討論於下文。再者，應明瞭的是，所有於本發明化合物中所表示之原子，可為此種原子之最常發生同位素，或較極少之放射性同位素或非放射活性同位素。
關於併入放射性同位素至有機化合物中之合成方法，係可應用於本發明之化合物，且係為此項技藝中所習知。此等合成方法，例如併入活性含量之氚至標的分子中，係如下述：
A.以氚氣體之催化還原作用：此程序通常產生高比活性產物，且需要經鹵化或不飽和之先質。
B.以硼氫化[3 H]鈉之還原作用：此程序係頗較不昂貴，且需要含有可還原官能基之先質，譬如醛類、酮類、內酯類、酯類等。
C.以氫化[3 H]鋰鋁之還原作用：此程序係提供在幾乎理論比活性下之產物。其亦需要含有可還原官能基之先質，譬如醛類、酮類、內酯類、酯類等。
D.氚氣體曝露標識：此程序係涉及使含有可交換質子之先質，於適當觸媒存在下，曝露至氚氣體。
E.使用碘化甲烷[3 H]之N-甲基化作用：此程序經常被採用以製備O -甲基或N -甲基(3H )產物，其方式是以高比活性碘化甲烷(3H )處理適當先質。此方法通常允許較高比活性，例如約70-90 Ci/毫莫耳。
併入活性含量之125 I至標的分子中之合成方法包括：
A. Sandmeyer與類似反應：此程序係使芳基胺或雜芳基胺轉變成重氮鹽，譬如重氮四氟硼酸鹽，接著使用Na125 I成為125 I標識之化合物。一種代表程序係由Zhu,G-D.與同事報告於J. Org. Chem. ,2002,67,943-948中。
B.酚之鄰位125 碘化作用：此程序允許併入125 I於酚之鄰位，如由Collier,T.L.與同事在J. Labelled Compd. Radiopharm. ,1999,42,S264-S266中所報告者。
C.芳基與雜芳基溴化物與125 I交換：此方法一般為兩步驟程序。第一個步驟為芳基或雜芳基溴化物之轉化成其相應之三烷基錫中間物，使用例如Pd催化之反應[意即Pd(Ph3 P)4 ]或經過芳基或雜芳基鋰，於三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH3 )3 SnSn(CH3 )3 ]存在下進行。一種代表性程序係由Le Bas,M.-D.與同事報告於J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44,S280-S282中。
經放射性標識之式Ia 類大麻酚受體化合物可使用於篩選檢測中，以確認/評估化合物。以一般術語而言，經新合成或確認之化合物(意即待測化合物)，可評估其降低"放射性標識之式Ia 化合物"之結合至類大麻酚受體之能力。因此，待測化合物與"放射性標識之式Ia 化合物"競爭結合至類大麻酚受體之能力，係直接與其結合親和力有關聯。
本發明之某些經標識化合物會結合至特定類大麻酚受體。於一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約500 μM之IC50 ，於另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約100 μM之IC50 ，於又另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約10 μM之IC50 ，於又另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約1 μM之IC50 ，而於又再另一項具體實施例中，經標識抑制劑具有低於約0.1 μM之IC50 。
所揭示受體之其他用途與方法，對熟諳此項技藝者而言，基於尤其是此揭示內容之調閱，將變得明瞭。
正如將明瞭的，本發明方法之步驟不需要施行任何特定次數，或以任何特定順序進行。本發明之其他目的、利益及新穎特徵，在檢視其下述實例後，將為熟諳此藝者所明瞭，其係意欲為說明性，而非意欲為限制性。
實例
實例1：本發明化合物之合成
關於本發明化合物所說明之合成，係示於圖9 至14 中，其中符號具有如在整個本揭示內容中使用之相同定義。
本發明化合物及其合成係藉下述實例進一步說明。但是，提供下述實例係為進一步定義本發明，而非將本發明限制於此等實例之細節。於本文之前文與下文中所述之化合物，係根據AutoNom 2.2版、AutoNom 2000、CS ChemDraw Ultra 7.0.1版或CS ChemDraw Ultra 9.0.7版命名。在某些情況中，係使用常用名稱，且應明瞭的是，此等常用名稱係為熟諳此藝者所明瞭。
化學 ：質子核磁共振(1 H NMR)光譜係被記錄在裝有QNP(四核探針)或BBI(逆寬帶)及z-梯度之Bruker Avance-400上。化學位移係以每百萬份之份數(ppm)表示，以所使用之殘留溶劑信號作為參考值。NMR縮寫係按下列使用：s=單重峰，d=雙重峰，dd=雙重峰之雙重峰，ddd=雙重峰之雙重峰之雙重峰，dt=三重峰之雙重峰，t=三重峰，td=雙重峰之三重峰，tt=三重峰之三重峰，q=四重峰，m=多重峰，bs=寬廣單峰，bt=寬廣三重峰。微波照射係使用Smith SynthesizerTM 或Emrys OptimizerTM (Biotage)進行。薄層層析法(TLC)係於矽膠60 F254 (Merck)上進行，預備薄層層析法(預備TLC)係於PK6F矽膠601毫米板(Whatman)上進行，而管柱層析係於矽膠管柱上，使用Kieselgel 60,0.063-0.200毫米(Merck)進行。蒸發係於減壓下，在Bchi迴轉式蒸發器上達成。
LCMS規格：HPLC-泵：LC-10ADVP ,Shimadzu公司；HPLC系統控制器：SCL-10A VP,Shimadzu公司；UV-偵測器：SPD-10A VP,Shimadzu公司；自動取樣器：CTC HTS,PAL,Leap Scientific；質譜儀：API 150EX，具有渦輪式離子噴霧來源,AB/MDS Sciex；軟體：Analyst 1.2。
實例1.1：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮- 環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(中間物1)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備　[方法A]
於(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(9.19克，96毫莫耳)與草酸二乙酯(12.98毫升，96毫莫耳)在無水乙醇(300毫升)中之溶液內，添加第三-丁醇鉀之1.0M THF溶液(105毫升，105毫莫耳)。將所形成之黃色溶液在20℃下攪拌2小時。添加(2,4-二氟苯基)肼鹽酸鹽(17.26克，96毫莫耳)，接著為3.0M氯化氫水溶液(96毫升，287毫莫耳)。將反應物於40℃下攪拌18小時。減少體積達約200毫升，然後添加鹽水(300毫升)。將混合物以二氯甲烷(3 x 250毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物，為黃色固體(18.4克)。LCMS m/z=305.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.49(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.16(td,J=7.8,5.0 Hz,1H),1.38(t,J=7.1 Hz,3H),2.11-2.16(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.90(d,J=16.6 Hz,1H),3.03(dd,J=16.4,6.3 Hz,1H),4,38(q,J=7.1 Hz,2H),6.97-7.02(m,2H),7.66-7.72(m,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備　[方法B]
於(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(17.4克，57.2毫莫耳)在甲醇(100毫升)與THF(100毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(86毫升，172毫莫耳)。將所形成之橘色溶液在23℃下攪拌3小時。於減壓下移除有機溶劑。將殘留水溶液以水稀釋至150毫升，接著藉由添加6M HCl酸化至pH 2，同時攪拌激烈。藉過濾收集沉澱物，以水沖洗，然後在減壓下乾燥，而得標題化合物，為黃褐色固體(15.62克)。LCMS m/z=277.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.41(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.15(td,J=7.8,4.7 Hz,1H),2.16-2.21(m,1H),2.23-2.29(m,1H),2.76(d,J=16.2 Hz,1H),2.90(dd,J=16.4,6.2 Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.75(td,J=9.0,5.9 Hz,1H),12.93(bs,1H)。
實例1.2：(1aR,5aR)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(中間物2)之製備
步驟A：2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀之製備
於(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(10克，91毫莫耳)與草酸二乙酯(12.29毫升，91毫莫耳)在無水乙醇(250毫升)中之溶液內，添加第三-丁醇鉀之1.0M THF溶液(91毫升，91毫莫耳)。將所形成之黃色溶液在20℃下攪拌3小時。將混合物以乙醚(250毫升)稀釋。藉過濾收集沉澱物，以乙醚沖洗，然後於減壓下乾燥，而得標題化合物，為黃色固體(16.7克)。LCMS m/z=197.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.14(td,J=4.5,3.4 Hz,1H),0.78(td,J=8.0,3.3 Hz,1H),1.15(t,J=7.2 Hz,3H),1.26-1.31(m,1H),1.41-1.47(m,1H),2.27(dd,J=14.2,1.4 Hz,1H),2.39(dd,J=14.2,6.2 Hz,1H),3.91-4.01(m,2H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備　[方法C]
於2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化物(300毫克，1.28毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之經攪拌懸浮液內，添加2-肼基吡(141毫克，1.28毫莫耳)，接著為6N HCl(0.5毫升，3.0毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物以H2 O稀釋，並以DCM萃取。將合併之有機相以H2 O洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。藉矽膠急驟式層析純化，獲得標題化合物(150毫克)。LCMS m/z=271.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.7與3.4 Hz,1H),1.22-1.28(m,1H),1.39(t,J=7.1 Hz,3H),2.26-2.30(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.87(d,J=16.6 Hz,1H),2.98(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),4.40(q,J=7.1 Hz,2H),8.40(dd,J=2.6與1.5 Hz,1H),8.51(d,J=2.5 Hz,1H),9.39(d,J=1.3 Hz,1H)。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備[方法D]
於(1aR,5aR)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(150毫克，0.56毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液內，添加1N LiOH(1.1毫升，1.11毫莫耳)。將反應物在80℃下攪拌1小時，並冷卻至室溫。以4N HCl使反應物酸化至pH 2，並以H2 O稀釋，以形成沉澱物。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水沖洗，然後乾燥，而得標題化合物，為白色固體(100毫克)。LCMS m/z=243.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.43(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),1.26(td,J=7.7與4.4 Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),8.60(dd,J=2.6與1.5 Hz,1H),8.67(d,J=2.6 Hz,1H),9.17(d,J=1.4 Hz,1H),13.01(s,1H)。
實例1.3：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(中間物3)之製備
標題化合物係以類似方法A與B 中所述之方式，使用(1S,5R)-雙環并[3.1.0]己-2-酮製成。LCMS m/z=277.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.51(td,J=4.8,3.5 Hz,1H),1.19(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),2.14-2.18(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.92(d,J=16.9 Hz,1H),3.04(dd,J=16.7,6.6 Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),7.67-7.73(m,1H)。
實例1.4：(1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物325)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備[方法E]
於(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(729毫克，7.6毫莫耳)與草酸二乙酯(1030微升，7.6毫莫耳)在EtOH中之溶液內，在0℃及N2 下，添加1M第三-丁醇鉀(8342微升，8.3毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌6小時，此時，添加H2 O(4毫升)中之肼單鹽酸鹽(779毫克，11.4毫莫耳)。將混合物攪拌15小時，且在減壓下移除乙醇。將混合物以H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於THF(6毫升)與H2 O(6毫升)中。添加LiOH(363毫克，15.1毫莫耳)，並將混合物在微波中於60℃下攪拌2小時。以1N HCl使混合物酸化，並以EtOAc萃取(兩次)，及濃縮。使殘留物藉HPLC純化。使合併之HPLC溶離份濃縮，以移除CH3 CN，且將殘留水溶液以EtOAc萃取(兩次)。將有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為白色固體(322毫克)。LCMS m/z=165.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.18(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),1.10(td,J=7.8與4.5 Hz,1H),2.08-2.15(m,2H),2.67(d,J=16.9 Hz,1H),2.80-2.88(m,1H),未發現-NH與-CO2 H。
步驟B：(1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備 　[方法F]
於厚壁管件中，將(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(330毫克，2.0毫莫耳)、第三-丁醇(300毫克，4.1毫莫耳)及TFA(1毫升)之混合物密封，並在80℃下攪拌過夜。將反應物以H2 O(8毫升)稀釋，且以DCM萃取(兩次)。將有機物質以飽和NaHCO3 萃取，以移除有機不純物，然後，以4N HCl使水層酸化至pH 2，並以DCM萃取(兩次)。將合併之有機層以H2 O洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題產物，為白色粉末(270毫克)。LCMS m/z=221.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.37(td,J=4.6與3.4 Hz,1H),1.16(td,J=7.8與4.7 Hz,1H),1.64(s,9H),2.16-2.24(m,2H),2.80(d,J=16.4 Hz,1H),2.94(dd,J=16.6與5.8 Hz,1H),未發現-CO2 H。
步驟C：(1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基乙基)-醯胺之製備
[ 方法G]
於(1aR,5aR)-2-第三-丁基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(30毫克，0.136毫莫耳)、HATU(55毫克，0.143毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加Et3 N(16毫克，0.15毫莫耳)。在室溫下攪拌5分鐘後，將2-苯基丙-2-胺(20毫克，0.143毫莫耳)添加至反應物中。將反應物於室溫下攪拌1小時，並藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(25毫克)。LCMS m/z=338.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.34(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),1.11(td,J=7.8與4.5 Hz,1H),1.63(s,9H),1.78(s,6H),2.11-2.18(m,2H),2.75(d,J=16.7 Hz,1H),2.86(dd,J=16.6與5.8 Hz,1H),7.21(t,J=7.3 Hz,1H),7.32(t,J=8.0 Hz,2H),7.36(bs,1H),7.42-7.46(m,2H)。
實例1.5：(1aR,5aR)-2-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物251)之製備　[方法H]
於(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(40毫克，0.24毫莫耳)、HATU(93毫克，0.24毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加Et3 N(25毫克，0.24毫莫耳)。在室溫下攪拌5分鐘後，將2-苯基丙-2-胺(33毫克，0.24毫莫耳)添加至反應物中。於再攪拌1小時後，將4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽(45毫克，0.24毫莫耳)與Cs2 CO3 (79毫克，0.24毫莫耳)添加至反應物中。將反應物在150℃下微波3.5小時，過濾，並藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(12毫克)。LCMS m/z=395.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.38(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.10(td,J=7.8與4.7 Hz,1H),1.78(s,6H),2.00-2.06(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.48-2.52(m,4H),2.76-2.94(m,4H),3.67-3.72(m,4H),4.17(t,J=6.8 Hz,2H),7.07(bs,1H),7.21(t,J=8.0 Hz,1H),7.32(t,J=8.0 Hz,2H),7.42-7.47(m,2H)。
實例1.6：(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物170)之製備　[方法I]
步驟A：(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備　[方法J]
使(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(0.100克，0.520毫莫耳)(得自實例1.4步驟A )溶於無水DMF(5.20毫升)中。添加CsCO3 (0.678克，2.081毫莫耳)，以獲得懸浮液，將其在25℃下攪拌數分鐘。於25℃下逐滴添加2-溴丙烷(0.098毫升，1.041毫莫耳)。在攪拌4小時後，將反應物以EtOAc(50毫升)稀釋，以水(2 x 10毫升)、鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。於減壓下蒸發溶劑。使油殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為油狀物(0.073克)。LCMS m/z=235.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.29-0.35(m,1H),1.12(td,J=8.02,4.93 Hz,1H),1.34(t,J=7.20 Hz,3H),1.46(dd,J=15.16,6.57 Hz,6H),2.04-2.12(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.74-2.82(m,1H),2.90-2.99(m,1H),4.27(q,J=7.07 Hz,2H),5.31-5.43(m,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法D 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯製成。LCMS m/z=207.1[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-異丙基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-苯基丙-2-胺製成。LCMS m/z=324.6[M+H]+ 。
實例1.7：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物18)之製備　[方法K]
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物1 (參閱實例1.1 )與2-苯基丙-2-胺製成，惟使其藉矽膠管柱層析純化。LCMS m/z=394.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.08-1.18(m,1H),1.79(s,6H),2.05-2.15(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.85-3.06(m,2H),7.03(t,J=8.08 Hz,2H),7.16-7.25(m,2H),7.32(t,J=7.71 Hz,2H),7.46(d,J=7.33 Hz,2H),7.60-7.71(m,1H)。
實例1.8：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺(化合物77)之製備
步驟A：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-胺之製備　[方法L]
於含有氯化鈰(III)(4.59克，18.64毫莫耳)之經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮大氣下，添加THF(60毫升)。將此懸浮液於室溫下攪拌2小時，冷卻下來低於-50℃，然後添加己烷中之甲基鋰(11.65毫升，18.64毫莫耳)。將整體反應混合物在該溫度下攪拌30分鐘，並添加THF(2毫升)中之6-甲氧基菸鹼腈(0.5克，3.73毫莫耳)。移除冷卻浴，且將反應物於室溫下攪拌18小時，在低於-40℃下，以濃NH4 OH(15毫升)使反應淬滅。使混合物升溫至25℃，並經過矽藻土過濾。以10% MeOH/CH2 Cl2 洗滌固體。使合併之濾液濃縮，且將殘留物藉HPLC純化。以飽和NaHCO3 使所收集之溶離份中和，接著以1:4 iPrOH/CH2 Cl2 萃取。使有機物質脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(180毫克)。LCMS m/z=167.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.50(s,6H),3.92(s,3H),6.71(d,J=8.7 Hz,1H),7.75(ddd,J=1.4,2.6及8.7 Hz,1H),8.29(dd,J=1.4與2.6 Hz,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二甲基-甲基)-醯胺之製備　[方法M]
於中間物1 (參閱實例1.1 ，100毫克，0.362毫莫耳)、HATU(165毫克，0.434毫莫耳)及DIEA(0.126毫升，0.724毫莫耳)在DMF中之經攪拌溶液內，添加2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-胺(72.2毫克，0.434毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(138毫克)，為白色固體。LCMS m/z=425.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.12-1.15(m,1H),1.76(s,3H),1.77(s,3H),2.08-2.12(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.91(d,J=16.6 Hz,1H),3.00(dd,J=6.2與16.5 Hz,1H),3.91(s,3H),6.69(d,J=8.7 Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.14(s,1H),7.62-7.68(m,2H),8.25(d,J=2.6 Hz,1H)。
實例1.9：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-2-基醯胺(化合物518)之製備 　[方法N]
於中間物3 (參閱實例1.3 ，50毫克，0.181毫莫耳)、HATU(70毫克，0.185毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加Et3 N(20毫克，0.120毫莫耳)。在室溫下攪拌5分鐘後，將吡啶-2-胺(26毫克，0.272毫莫耳)添加至反應物中。將反應物於80℃下攪拌3小時，並藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(40毫克)：LCMS m/z=353.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.52(td,J=4.8與3.5 Hz,1H),1.19(td,J=7.8與5.0 Hz,1H),2.15-2.21(m,1H),2.28-2.35(m,1H),3.01(d,J=16.7 Hz,1H),3.11(dd,J=16.2與6.3 Hz,1H),7.01-7.08(m,3H),7.66-7.75(m,2H),8.30-8.32(m,1H),8.34(d,J=8.3 Hz,1H),9.29(s,1H)。
實例1.10：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物493)之製備
於中間物1 (參閱實例1.1 ，2克，7.24毫莫耳)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基參四氫吡咯基鏻(PyBOP，4.52克，8.69毫莫耳)及DIEA(2.52毫升，14.48毫莫耳)在DMF(20毫升)中之經攪拌溶液內，添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(0.833毫升，8.69毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後倒入水中，及以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質脫水乾燥，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為白色固體(2.08克)。LCMS m/z=348.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.16(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),1.371(s,3H),1.376(s,3H),2.08-2.13(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.04(dd,J=16.4,6.2 Hz,1H),3.68(d,J=3.5 Hz,2H),4.81-4.84(m,1H),6.88(bs,1H),6.99-7.05(m,2H),7.59-7.65(m,1H)。
實例1.11：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺(化合物61)之製備[方法O]
使(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(環丙烷羧酸甲酯)醯胺(30毫克，0.08毫莫耳)(以類似方法G 中所述之方式，使用中間物3 (參閱實例1.3 )與1-胺基環丙烷羧酸甲酯製成)懸浮於水/二氧陸圜混合物(1/1比例，1毫升)中，然後添加硼氫化鈉(21.3毫克，0.562毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以HCl溶液中和，接著藉製備型LCMS純化，而得標題化合物，為白色固體(7.0毫克)。LCMS m/z=346.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.48(td,J=4.7與3.3 Hz,1H),0.69-0.74(m,4H),1.12-1.18(m,1H),2.14-2.20(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.78(d,J=16.1 Hz,1H),2.90(dd,J=6.3與16.3 Hz,1H),3.48(s,2H),4.64(s,1H),7.28-7.34(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.77-7.83(m,1H),8.00(s,1H)。
實例1.12：(1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物274)之製備[方法P]
於(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.030克，0.077毫莫耳)與1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷-氯化鎳(II)(0.0083克，0.015毫莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(2.0毫升，0.077毫莫耳)中之混合物內，在氬氣下，添加1.0M二乙鋅在己烷中之溶液(0.15毫升，0.15毫莫耳)。將反應物於微波照射下在100℃下加熱10分鐘。以MeOH使反應淬滅，濃縮，然後藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為固體(8毫克)。LCMS m/z=341.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.7與3.3 Hz,1H),1.24-1.35(m,4H),1.42(s,6H),2.25-2.32(m,1H),2.64-2.82(m,3H),2.92(d,J=15.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),3.72(s,2H),7.00-7.06(m,1H),7.68(d,J=8.3 Hz,1H),7.81(d,J=8.3 Hz,1H),8.32-8.36(m,1H)。
實例1.13：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物446)之製備
步驟A：2-溴基-5-肼基吡 之製備　[方法Q]
於2,5-二溴基吡(2.4克，10.1毫莫耳)在IPA(30毫升)中之溶液內，添加肼單水合物(2.5克，50.4毫莫耳)。將反應物在65℃下攪拌過夜，並冷卻至0℃，以形成沉澱物。收集固體沉澱物，並乾燥，而得標題化合物(1.6克)。LCMS m/z=188.9[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.31(bs,2H),7.93(d,J=1.2 Hz,1H),8.08(d,J=1.2 Hz,1H),8.16(s,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法C與D 中所述之方式，使用2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與2-溴基-5-肼基吡製成。LCMS m/z=188.9[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.31(bs,2H),7.93(d,J=1.2 Hz,1H),8.08(d,J=1.2 Hz,1H),8.16(s,1H)。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=392.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7與3.5 Hz,1H),1.25(td,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.27-2.33(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.8與6.2 Hz,1H),3.70(s,2H),4.53(s,1H),6.90(s,1H),8.50(d,J=1.4 Hz,1H),8.99(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.14：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物264)之製備
於厚壁管件中，將(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(40毫克，0.10毫莫耳)與氰基銅(13.7毫克，0.15毫莫耳)在NMP(1.0毫升)中之不均勻混合物，在200℃下，於微波照射下加熱2小時。將反應物過濾，並藉製備型HPLC純化，而得標題化合物。LCMS m/z=339.6[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.7與3.4 Hz,1H),1.29(td,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.42(s,3H),1.43(s,3H),2.30-2.37(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.92(d,J=17.0 Hz,1H),3.01(dd,J=16.8與6.2 Hz,1H),3.71(s,2H),4.29(s,1H),6.90(s,1H),8.72(d,J=1.4 Hz,1H),9.33(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.15：(1aR,5aR)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物75)之製備　[方法R]
於具有攪拌棒之經烘箱乾燥小玻瓶中，添加(1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.017克，0.048毫莫耳)、甲醇鈉(0.008毫克，0.15毫莫耳)及無水DMSO(0.022毫升，0.048毫莫耳)。將反應物在60℃下加熱8小時。使混合物於減壓下濃縮，以1M HCl酸化，直到pH 5為止，以乙腈稀釋，然後藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為固體(7毫克)。LCMS m/z=343.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.58(td,J=4.7與3.5 Hz,1H),1.28-1.37(m,1H),1.38-1.45(m,6H),2.33-2.42(m,2H),2.93(d,J=16.5 Hz,1H),3.03(dd,J=16.5與6.1 Hz,1H),3.76(s,2H),4.04(s,3H),6.98(bs,1H),7.20(d,J=1.6 Hz,1H),7.41(dd,J=5.8與1.9 Hz,1H),8.28(d,J=5.8 Hz,1H)。
實例1.16：(1aS,5aS)-2-(5-苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物179)之製備　[方法S]
於具有攪拌棒之5毫升厚壁密封管中，添加(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.020克，0.051毫莫耳)與DME(0.31毫升,0.051毫莫耳)、碳酸銫(0.033克，0.10毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(0.0094克，0.077毫莫耳)。添加水(0.051毫升，0.051毫莫耳)，並將管件以氬沖洗。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.0060克，0.0051毫莫耳)，且將管件加蓋，及以氬再一次沖洗。將反應物於微波照射下在120℃下加熱35分鐘。使試樣冷卻，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為黃褐色固體(12毫克)。LCMS m/z=389.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.51(td,J=4.8與3.5 Hz,1H),1.26-1.33(m,1H),1.41-1.47(m,6H),2.28-2.36(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.94(d,J=16.5 Hz,1H),3.03(dd,J=16.5與6.3 Hz,1H),3.77(s,2H),7.08(bs,1H),7.42-7.47(m,1H),7.52(t,J=7.2 Hz,2H),7.60-7.65(m,2H),7.96(d,J=8.5 Hz,1H),8.05(dd,J=8.5與2.4 Hz,1H),8.74(d,J=2.3 Hz,1H)。
實例1.17：(1aS,5aS)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物505)之製備[方法T]
於具有攪拌棒之厚壁密封管中，添加DMA(1.2毫升)中之(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.020克，0.051毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.012克，0.010毫莫耳)及二氰基鋅(0.012克，0.10毫莫耳)。將管件密封，以氬沖洗，並於微波照射下在140℃下加熱90分鐘。添加冰水(10毫升)。以EtOAc(3 x 30毫升)萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水(4毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上純化(EtOAc/己烷)，而得標題化合物(0.011克)，為白色固體。LCMS m/z=338.5[M+H]+ ；1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.8與3.5 Hz,1H),1.26-1.33(m,1H),1.43(s,6H),2.27-2.35(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.92(d,J=16.5 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.4 Hz,1H),3.71(s,2H),6.88-6.94(bs,1H),8.03-8.09(m,2H),8.74-8.77(m,1H)。
實例1.18：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺(化合物350)之製備
步驟A：(R)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二醇之製備[方法U]
於AD-混合-β(13.3克)在t-BuOH/H2 O(1:1)中之經攪拌懸浮液內,添加4-乙烯基吡啶(1克，9.51毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌48小時。添加亞硫酸鈉(14.3克)。將混合物攪拌30分鐘，並以醋酸乙酯稀釋。於分離後，進一步以醋酸乙酯萃取水相，且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(0.26克)。
步驟B：(R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙醇之製備
[方法V]
在0℃下，於(R)-1-(吡啶-4-基)乙烷-1,2-二醇(220毫克，1.581毫莫耳)與咪唑(235毫克，3.45毫莫耳)在DMF(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加第三-丁基氯基二甲基矽烷(390毫克，2.59毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌4小時。添加水，且以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為白色固體(155毫克)。
步驟C：甲烷磺酸(R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙酯之製備
在0℃下，於(R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(80毫克，0.316毫莫耳)、三乙胺(97微升，0.695毫莫耳)及4-(二甲胺基)吡啶(3.85毫克，0.032毫莫耳)在DCM中之經攪拌溶液內，添加氯化甲烷磺醯(36.8微升，0.474毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，然後於室溫下過夜。將混合物以NaHCO3 溶液、水洗滌，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，無需進一步純化。LCMSm/z=332.3[M+H]+ 。
步驟D：(S)-4-(1-疊氮基-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)吡啶之製備
使甲烷磺酸(R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙酯溶於DMF中，並添加疊氮化鈉(61.6毫克，0.947毫莫耳)。使反應混合物溫熱至40℃，且攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為無色油(58毫克)。LCMS m/z=279.3[M+H]+ 。
步驟E：(S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙胺之製備
將10% Pd/C(10毫克)添加至甲醇中之(S)-4-(1-疊氮基-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)吡啶(58毫克，0.208毫莫耳)內。使反應物脫氣，然後裝填氫。將反應物在室溫下攪拌過夜，並過濾。使濾液濃縮，而得標題化合物(50毫克)，無需進一步純化。
步驟F：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(S)-(2-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基醯胺之製備
於中間物1 (參閱實例1.1 ，20毫克，0.072毫莫耳)、HATU(33毫克，0.087毫莫耳)及DIEA(0.025毫升，0.145毫莫耳)在DMF(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加(S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(吡啶-4-基)乙胺(18毫克，0.072毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後以THF中之1M TBAF溶液(0.144毫升，0.144毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後藉製備型LCMS純化，而得標題化合物，為白色固體(6.3毫克)。LCMS m/z=397.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.8與3.5 Hz,1H),1.14-1.19(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.93(d,J=16.6 Hz,1H),3.03(dd,J=6.2與16.5 Hz,1H),3.96-4.02(m,2H),5.15-5.19(m,1H),7.00-7.05(m,2H),7.31(d,J=5.4 Hz,2H),7.56(d,J=7.5 Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),8.54(d,J=5.4 Hz,2H)。
實例1.19：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物583)之製備[方法W]
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-(三氟甲基)吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於經烘箱乾燥之20毫升閃爍瓶中，放置氟化鉀(523毫克，9.00毫莫耳)與碘化銅(I)(1714毫克，9.00毫莫耳)。將N-甲基-2-四氫吡咯酮(10毫升)添加至混合物中，接著為三甲基(三氟甲基)矽烷(2.66毫升，18.00毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌1小時。然後添加(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(289毫克，0.900毫莫耳)(得自實例1.13步驟B )。將褐色混合物在50℃下攪拌17小時，接著倒入1M HCl(75毫升)中。添加EtOAc(50毫升)，並將混合物激烈攪拌5分鐘。過濾混合物，且分離液層。以EtOAc(50毫升)萃取水層。濃縮合併之有機層，並使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為黃色固體(45毫克)。LCMS m/z=311.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=382.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.3,4.0 Hz,1H),1.28(td,J=7.8,5.2 Hz,1H),1.49(s,6H),2.30-2.36(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.02(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.71(s,2H),4.43(bs,1H),6.94(s,1H),8.77(s,1H),9.32(s,1H)。
實例1.20：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺(化合物340)之製備[方法X]
步驟A：雙環并[3.1.0]己-3-酮之製備
於雙環并[3.1.0]己-3-醇(1.00克，10.19毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之冰冷溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(4.75克，11.21毫莫耳)。當反應物逐漸溫熱至23℃時，將所形成之懸浮液攪拌4小時。過濾混合物，並將濾液以1.0M NaOH水溶液(3 x 25毫升)、水，接著以鹽水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，且過濾。在大氣壓力下藉蒸餾移除二氯甲烷。使殘留物在50℃下於1毫托下蒸餾，而得標題化合物(0.56克)，為無色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm -0.06(td,J=5.7,4.0 Hz,1H),0.87-0.93(m,1H),1.51-1.55(m,2H),2.13-2.14(m,1H),2.17-2.18(m,1H),2.55-2.58(m,1H),2.60-2.62(m,1H)。
步驟B：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸乙酯之製備
於雙環并[3.1.0]己-3-酮(0.30克，3.12毫莫耳)與草酸二乙酯(0.433毫升，3.20毫莫耳)在變質無水乙醇(10毫升)中之溶液內，添加第三-丁醇鉀之1.0M THF溶液(3.28毫升，3.28毫莫耳)。將所形成之黃色溶液於20℃下攪拌2小時。添加(2,4-二氟苯基)肼鹽酸鹽(0.564克，3.12毫莫耳)，接著為3.0M氯化氫水溶液(3.12毫升，9.36毫莫耳)。將反應物於40℃下攪拌18小時。添加鹽水(100毫升)。以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，然後於減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，獲得標題化合物(0.672克)與1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸甲酯(0.090克)混合物，為黃色固體。LCMS m/z=305.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.36(td,J=4.5,3.8 Hz,1H),1.17(td,J=7.9,5.0 Hz,1H),1.41(t,J=7.2 Hz,3H),2.09-2.16(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.80(d,J=16.9 Hz,1H),2.98(dd,J=16.9,6.7 Hz,1H),4.36-4.49(m,2H),6.92-6.99(m,2H),7.61-7.67(m,1H)。
步驟C：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸之製備
於1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(0.66克，2.169毫莫耳)與1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸甲酯(0.08克，0.276毫莫耳)在甲醇(6毫升)與THF(6.00毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(3.25毫升，6.51毫莫耳)。將所形成之黃色溶液於20℃下攪拌16小時。於減壓下移除有機溶劑。將殘留水溶液以水(25毫升)稀釋，接著藉由添加6M HCl酸化至pH 2。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，然後在減壓下乾燥，而得標題化合物，為黃褐色固體(0.575克)。LCMS m/z=277.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.28(td,J=4.4,3.8 Hz,1H),1.12(td,J=7.6,4.7 Hz,1H),2.10-2.15(m,1H),2.19-2.23(m,1H),2.79(d,J=17.0 Hz,1H),2.98(dd,J=17.0,6.6 Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.72(td,J=8.8,6.2 Hz,1H),12.83(s,1H)。
步驟D：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4J環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-醯胺三氟醋酸鹽之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸與2-(吡啶-4-基)丙-2-胺製成。LCMS m/z=395.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.33(td,J=4.4,3.9 Hz,1H),1.14(td,J=7.8與5.2 Hz,1H),1.80(s,3H),1.82(s,3H),2.08-2.14(m,1H),2.25-2.29(m,1H),2.78(d,J=16.9 Hz,1H),2.96(ddd,J=16.9,6.8,1.0 Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),7.31(s,1H),7.57-7.63(m,1H),7.88(d,J=6.8 Hz,2H),8.78(d,J=6.8 Hz,2H),11.19(bs,1H)。
實例1.21：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基)-醯胺(化合物498)之製備　[方法Y]
步驟A：2-胺基-5-氟基吡啶1-氧化物之製備
於5-氟基吡啶-2-胺(500毫克，4.46毫莫耳)在DCM/MeOH(20毫升)中，於冰浴中之經攪拌溶液內，添加MCPBA(1199毫克，5.35毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。將紅橘色溶液裝填至SCX樹脂，然後，將其以甲醇洗滌，以甲醇中之2N氨溶離，以收集產物。蒸發溶劑，獲得標題化合物，為黃褐色固體(420毫克)，無需進一步純化。LCMS m/z=129.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基)-醯胺之製備
於中間物1 (參閱實例1.1 ，50毫克，0.181毫莫耳)、HA'TU(83毫克，0.217毫莫耳)及DIEA(0.063毫升，0.362毫莫耳)在DMF(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加2-胺基-5-氟基吡啶1-氧化物(34.8毫克，0.272毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。使混合物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(30毫克)，為白色固體。LCMS m/z=387.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.52(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.19-1.22(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.98(d,J=16.4 Hz,1H),3.10(dd,J=6.3與16.5 Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.15-7.23(m,1H),7.70-7.75(m,1H),8.27(dd,J=2.7與3.7 Hz,1H),8.59(dd,J=6.4與9.5 Hz,1H),10.93(s,1H)。
實例1.22：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-第三-丁基-異 唑-3-基)-醯胺(化合物74)之製備
步 驟A：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮 -環丙并[a]雙伍圜-4-氯化碳醯之製備
於中間物1 (參閱實例1.1 ，2.10克，7.60毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之冰冷溶液內，添加一滴無水DMF，接著為氯化草醯之2.0M二氯甲烷溶液(7.60毫升，15.20毫莫耳)。將橘色溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後於23℃下2小時。使反應物濃縮，留下氯化醯，為黃褐色固體(2.25克)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-第三-丁基-異 唑-3-基)-醯胺之製備　[方法Z]
將(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-氯化碳醯(40毫克，0.136毫莫耳)添加至5-第三-丁基異唑-3-胺(19.03毫克，0.136毫莫耳)、三乙胺(0.038毫升，0.271毫莫耳)及DMAP(1.658毫克，0.014毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液內。將橘色溶液在23℃下攪拌2.5小時。使混合物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(39毫克)，為白色固體。LCMS m/z=399.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.52(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.20(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),1.36(s,9H),2.14-2.20(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.98(d,J=16.9 Hz,1H),3.08(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),6.79(s,1H),7.01-7.08(m,2H),7.63-7.69(m,1H),9.17(s,1H)。
實例1.23：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸醯胺(化合物227)之製 備
使(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(200毫克，0.657毫莫耳)部份溶於氨之7M甲醇性溶液(2毫升，14.00毫莫耳)中。將混合物於微波照射下，在密封厚壁玻璃管中，於100℃下加熱1小時，然後在120℃下2小時，及在125℃下12小時。於減壓下移除甲醇。將其餘殘留物以醚研製，並藉過濾收集沉澱物，而得標題化合物(122毫克)，為黃褐色固體。LCMS m/z=276.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(td,J=4.4,3.4 Hz,1H),1.15(td,J=7.8,4.7 Hz,1H),2.15-2.20(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.77(d,J=16.7 Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),7.22(bs,1H),7.28-7.33(m,1H),7.35(bs,1H),7.56-7.62(m,1H),7.77(td,J=8.9,6.0 Hz,1H)。
實例1.24：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(嗎福啉-2-基甲基)-醯胺(化合物413)之製備
於2-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-甲基)-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(140毫克，0.295毫莫耳)中，添加HCl之4.0M二氧陸圜溶液(2.213毫升，8.85毫莫耳)。將溶液在23℃下攪拌2.5小時，然後濃縮。使殘留物溶於乙醚(8毫升)中。藉過濾收集所形成之沉澱物，接著在減壓下乾燥，以提供標題化合物(鹽酸鹽，90毫克)。LCMS m/z=375.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(td,J=4.5,3.4 Hz,1H),1.14-1.19(m,1H),2.16-2.20(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.70-2.78(m,2H),2.87-3.00(m,2H),3.13-3.21(m,2H),3.23-3.32(m,2H),3.66-3.73(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.95(dd,J=12.6,3.1 Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.78(td,J=8.9,5.9 Hz,1H),8.17(t,J=6.1 Hz,1H),9.14(bs,2H)。
實例1.25：(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺(化合物468)之製備
步驟A：2-溴基-5-肼基吡啶之製備
於肼單水合物(5.51毫升，114毫莫耳)中，添加2-溴基-5-氟基吡啶(1.00克，5.68毫莫耳)。將混合物於微波照射下，在密封厚壁玻璃管中，於110℃下加熱1小時。將濃稠白色懸浮液倒入60毫升水中，並激烈攪拌5分鐘。藉過濾收集沉澱物，以水沖洗，接著在減壓下乾燥，以提供標題化合物(0.35克)，為白色固體。LCMS m/z=188.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.13(s,2H),7.09(dd,J=8.7,3.2 Hz,1H),7.11(bs,1H),7.26(d,J=8.6 Hz,1H),7.87(d,J=2.9 Hz,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(6-溴基吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似方法C 中所述之方式，使用2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與2-溴基-5-肼基吡啶製成。LCMS m/z=348.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.58(td,J=4.8,3.4 Hz,1H),1.30(td,J=7.8,5.1 Hz,1H),1.39(t,J=7.2 Hz,3H),2.29-2.39(m,2H),2.90(d,J=16.6 Hz,1H),3.02(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),4.39(q,J=7.1 Hz,2H),7.59(d,J=8.2 Hz,1H),8.09(dd,J=8.5,2.9 Hz,1H),8.87(d,J=2.8 Hz,1H)。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(6-溴基吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法B 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(6-溴基吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯與2.0M氫氧化鈉製成。LCMS m/z=320.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.49(td,J=4.7,3.4 Hz,1H),1.25(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),2.30-1.36(m,1H),2.61-2.66(m,1H),2.76(d,J=16.6 Hz,1H),2.90(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),7.83(dd,J=8.6,0.5 Hz,1H),8.16(dd,J=8.6,2.9 Hz,1H),8.87(dd,J=2.8,0.5 Hz,1H),12.90(bs,1H)。
步驟D：(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(6-溴基吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-甲基-1-嗎福啉基丙-2-胺製成。LCMS m/z=460.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.46(td,J=4.7,3.4 Hz,1H),1.27(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),1.48(s,6H),2.32-2.37(m,1H),2.63-2.67(m,1H),2.77(d,J=16.4 Hz,1H),2.90(dd,J=16.4,6.6 Hz,1H),3.14-3.94(m,10H),7.70(s,1H),7.86(dd,J=8.7,0.5 Hz,1H),8.24(d,J=7.7 Hz,1H),8.97(s,1H),9.39(s,1H)。
實例1.26：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基-嗎福啉-2-基甲基)-醯胺(化合物291)之製備
於(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(嗎福啉-2-基甲基)-醯胺(40毫克，0.097毫莫耳)與碳酸鉀(26.9毫克，0.195毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物內，添加碘甲烷(6.06微升，0.097毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌18小時。過濾混合物，然後藉HPLC純化，以提供標題化合物(TFA鹽，40毫克)，為吸濕性白色固體。LCMS m/z=389.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.37-0.41(m,1H),1.14-1.20(m,1H),2.11-2.21(m,1H),2.25-2.32(m,1H),2.74-3.47(m,11H),3.61-3.69(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.94-4.05(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.74-7.80(m,1H),8.15-8.21(m,1H)。
實例1.27：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物309)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-氟基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
在厚壁玻璃管中，於肼單水合物(3.13毫升，64.6毫莫耳)在1-丁醇(8毫升)中之溶液內，添加2-氯基-5-氟基吡啶(1.00克，7.60毫莫耳)。將容器以氮沖洗，然後密封。將溶液於微波照射下在200℃下加熱8小時。使反應物在減壓下濃縮，留下橘色固體。使固體溶於醋酸乙酯(30毫升)中，並藉過濾移除不溶性物質。使濾液濃縮，獲得橘色固體(0.8克)，為5-氟基-2-肼基吡啶與2-氯基-5-肼基吡啶之39:61混合物。
標題化合物係以類似方法C 中所述之方式，使用2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與5-氟基-2-肼基吡啶和2-氯基-5-肼基吡啶之混合物製成。LCMS m/z=288.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-氟基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法B 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-氟基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯製成。LCMS m/z=260.2[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-氟基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=331.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.24(td,J=7.9,4.8 Hz,1H),1.404(s,3H),1.408(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.91(d,J=16.7 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.70(d,J=6.2 Hz,2H),4.72(t,J=6.3 Hz,1H),6.92(s,1H),7.55(ddd,J=9.1,7.6,3.0 Hz,1H),7.91(dd,J=9.1,3.9 Hz,1H),8.31(d,J=2.8 Hz,1H)。
實例1.28：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物124)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
於20毫升閃爍瓶中，裝填(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(492毫克，2.56毫莫耳)、2-碘基-5-甲氧基吡啶(662毫克，2.82毫莫耳)、DL-脯胺酸(58.9毫克，0.512毫莫耳)、碘化銅(I)(48.7毫克，0.256毫莫耳)及碳酸鉀(708毫克，5.12毫莫耳)。將小玻瓶以氮沖洗，並添加DMSO(15毫升)。將反應物於氮氣及75℃下攪拌15小時。過濾反應物，然後藉HPLC純化，以提供標題化合物(279毫克)，為白色固體。LCMS m/z=300.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.23(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),1.39(t,J=7.2 Hz,3H),2.21-2.27(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.85(d,J=16.6 Hz,1H),2.97(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),3.90(s,3H),4.38(q,J=7.2 Hz,2H),7.34(dd,J=8.8,2.9 Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,0.6 Hz,1H),8.13(dd,J=3.0,0.5 Hz,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法B 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯製成。LCMS m/z=272.3[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=343.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.24(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),1.40(s,3H),1.41(s,3H),2.23-2.29(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.91(d,J=16.7 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.69(s,2H),3,91(s,3H),4.83(bs,1H),6.95(s,1H),7.36(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),7.82(d,J=9.0 Hz,1H),8.15(d,J=2.9 Hz,1H)。
實例1.29：(1aR,5aR)-2-(6-氯-嗒 -3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物305)之製備　[方法AA]
步驟A：(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒 -3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似方法C 中所述之方式，使用2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與3-氯基-6-肼基嗒製成。LCMS m/z=305.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒 -3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基嗒 -3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(245毫克，0.804毫莫耳)在甲醇(2毫升)與THF(2毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(1.206毫升，2.412毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌4小時。藉蒸餾移除有機溶劑。於其餘殘留物中，添加15毫升水。藉由添加1M HCl使水溶液酸化至pH 2。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，然後乾燥，以提供(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之4:1混合物(以LC為基礎)(180毫克)，使用之而無需進一步純化。LCMS m/z=273.3[M+H]+ 與277.2[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒 -3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
於(1aR,5aR)-2-(6-氯基嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基嗒-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之4:1混合物(100毫克，0.361毫莫耳)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(32.2毫克，0.361毫莫耳)及三乙胺(0.101毫升，0.723毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HATU(151毫克，0.398毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留物藉HPLC純化，以提供標題化合物(73毫克)，為白色固體。LCMS m/z=348.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.6,3.3 Hz,1H),1.29(td,J=7.9,4.9 Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.30-2.36(m,1H),2.88-2.94(m,2H),3.01(dd,J=16.4,6.2 Hz,1H),3.72(s,2H),3.84(bs,1H),6.88(s,1H),7.61(d,J=9.1 Hz,1H),8.12(d,J=9.2 Hz,1H)。
實例1.30：(1aR,5aR)-2-(6-二甲胺基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物495)之製備
將(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(25毫克，0.072毫莫耳)添加至二甲胺之2.0M THF溶液(0.719毫升，1.438毫莫耳)中。將反應物於微波照射下在100℃下加熱30分鐘，然後於110℃下60分鐘。使混合物濃縮，並藉矽膠急驟式層析純化，以提供標題化合物(18毫克)，為白色固體。LCMS m/z=357.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.21(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.90(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.18(s,6H),3.70(s,2H),4.87(bs,1H),6.98(s,1H),7.93(s,1H),8.41(s,1H)。
實例1.31：(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物319)之製備
將(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(25毫克，0.072毫莫耳)添加至甲醇鈉之3.7M甲醇溶液(0.583毫升，2.156毫莫耳)中。將白色懸浮液在23℃下攪拌30分鐘。添加1M HCl(2.5毫升)與水(5毫升)。以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液在減壓下濃縮，並藉矽膠急驟式層析純化，以提供標題化合物(12毫克)，為白色固體。
LCMS m/z=344.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.47(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.25(td,J=7.9,4.8 Hz,1H),1.419(s,3H),1.422(s,3H),2.26-2.32(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.92(d,J=16.9 Hz,1H),3.02(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.71(s,2H),4.03(s,3H),4.70(bs,1H),6.96(s,1H),8.17(d,J=0.5 Hz,1H),8.75(d,J=0.5 Hz,1H)。
實例1.32：(1aR,5aR)-2-(1-酮基-六氫-1λ4-硫代哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物98)之製備　[方法BB]
於(1aR,5aR)-2-(四氫-硫代哌喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(42毫克，0.125毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加MCPBA(28.1毫克，0.125毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌2小時。於添加另外之MCPBA(14毫克)後，將其再攪拌一小時。使反應混合物濃縮，並藉製備型TLC純化，以提供標題化合物(18毫克)，為白色固體。LCMS m/z=352.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CD3 CN)δppm 0.30-0.34(m,1H),1.10-1.17(m,1H),1.30(s,3H),1.31(s,3H),2.00-2.05(m,1H),2.17-2.25(m,3H),2.42-2.50(m,1H),2.67-2.86(m,5H),3.03-3.08(m,1H),3.20-3.33(m,1H),3.51(s,2H),4.15(bs,1H),4.29-4.49(m,1H),6.88-6.90(m,1H)。
實例1.33：(1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物147)之製備　[方法CC]
將(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(30毫克，0.086毫莫耳)、氰化鋅(30毫克，0.259毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(9.97毫克，8.63微莫耳)在THF(1毫升)中之溶液，於微波照射下，在密封厚壁玻璃管中，於100℃下加熱30分鐘。使反應混合物藉製備型TLC板純化，以提供標題化合物(14毫克)，為白色固體。LCMS m/z=339.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.32(td,J=7.9,5.1 Hz,1H),1.43(s,6H),2.31-2.38(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.95(d,J=17.1 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.2 Hz,1H),3.71(d,J=5.9 Hz,2H),4.33(t,J=6.2 Hz,1H),6.90(s,1H),8.80(s,1H),9.46(s,1H)。
實例1.34：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-二甲胺基甲基-環戊基)-醯胺(化合物245)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-酮基-甲基-環戊基)-醯胺之製備
於(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環戊基)-醯胺(193毫克，0.517毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(230毫克，0.543毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌2小時，並藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(170毫克)，為白色固體。LCMS m/z=372.3[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-二甲胺基甲基-環戊基)-醯胺之製備
於(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-酮基-甲基-環戊基)-醯胺(26毫克，0.070毫莫耳)在甲醇(0.5毫升)中之溶液內，添加二甲胺之2.0M THF溶液(0.088毫升，0.175毫莫耳)與醋酸(0.681微升，0.012毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌15分鐘，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.3毫克，0.077毫莫耳)，並再攪拌1.5小時。添加一滴醋酸，且在室溫下持續攪拌3小時。添加另外之三乙醯氧基硼氫化鈉(20毫克)與2M二甲胺(200微升)，且持續攪拌3天。使混合物藉製備型TLC純化，以提供標題化合物(5.7毫克)，為無色固體。LCMS m/z=401.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.13(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),1.58-1.68(m,2H),1.76-1.83(m,4H),2.09-2.18(m,3H),2.22-2.28(m,1H),2.39(s,6H),2.76-2.85(m,2H),2.94(d,J=16.4 Hz,1H),3.04(dd,J=16.4,6.3 Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.12(s,1H),7.62-7.68(m,1H)。
實例1.35：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-((R)-2-(S)-甲基-5-甲基-四氫吡咯-1-羰基)-環戊基]-醯胺(化合物538)之製備
步驟A：1-((2R,5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基胺基甲酸第三-丁酯之製備
於1-(第三-丁氧羰基胺基)環戊烷羧酸(500毫克，2.181毫莫耳)、(2R,5S)-2,5-二甲基四氫吡咯,HCl(296毫克，2.181毫莫耳)及三乙胺(0.912毫升，6.54毫莫耳)在DMF(5毫升)中之懸浮液內，添加HATU(829毫克，2.181毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌4小時，然後濃縮。使殘留物溶於EtOAc(25毫升)中，接著連續以0.5M HCl(2 x 25毫升)、飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(2 x 25毫升)洗滌。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後於減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(0.47克)，為白色固體。LCMS m/z=311.3[M+H]+ 。
步驟B：(1-胺基環戊基)((2R,5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)甲酮鹽酸鹽之製備
於1-((2R,5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基胺基甲酸第三-丁酯(170毫克，0.548毫莫耳)中，添加氯化氫之4.0M二氧陸圜溶液(0.137毫升，0.548毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌64小時，然後濃縮。使殘留物溶於醚(10毫升)中。藉過濾收集沉澱物，以醚沖洗，並乾燥，以提供標題化合物，為白色固體。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-((R)-2-(S)-甲基-5-甲基-四氫吡咯-1-羰基)-環戊基]-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1-胺基環戊基)((2R,5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)甲酮鹽酸鹽與(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸製成。LCMS m/z=469.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CD3 CN)δppm 0.39-0.43(m,1H),0.89-1.27(m,8H),1.57-1.69(m,7H),1.96-2.11(m,1H),2.13-2.18(m,3H),2.23-2.30(m,1H),2.52-2.70(m,1H),2.80(d,J=17.2 Hz,1H),2.91(dd,J=16.6,6.6 Hz,1H),3.93-4.39(m,2H),7.13-7.25(m,3H),7.72(td,J=8.8,5.9 Hz,1H)。
實例1.36：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基]-醯胺(化合物36)之製備[方法DD]
使3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯溶於20% TFA/DCM中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉陽離子交換樹脂純化，獲得(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(一氮四圜-3-基)醯胺。將此物質與3-溴基-1,1,1-三氟丙烷及Et3 N在IPA中混合。將反應物於微波照射下在150℃下加熱1小時。使混合物藉製備型HPLC純化，以提供標題化合物。LCMS m/z=427.3[M+H]+ 。
實例1.37：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-羥基-吡啶-2-基)-醯胺(化合物157)之製備　[方法EE]
使中間物1 (參閱實例1.1 ，50毫克，0.181毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中。添加PyBOP(104毫克，0.199毫莫耳)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.098毫升，0.561毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌約3分鐘。然後，將2-胺基吡啶-3-醇(19.93毫克，0.181毫莫耳)添加至混合物中，獲得琥珀色溶液，將其在室溫下攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，以提供標題化合物(20毫克)。LCMS m/z=369.2[M+H]+ ；1 H NMR：(400 MHz,CD3 CN)δppm 0.53(td,J=4.8與3.5 Hz,1H),1.23(td,J=7.9與4.8 Hz,1H),2.21-2.27(m,1H),2.33-2.40(m,1H),2.93(d,J=16.5 Hz,1H),3.05(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.73-7.83(m,3H),9.80(s,1H)。
實例1.38：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥基-吡啶-2-基)-醯胺(化合物393)之製備
使4-甲氧基吡啶-2-胺(100毫克，0.806毫莫耳)在DCM(1.6毫升)中之溶液，於N2 大氣下，在乾冰/IPA浴中冷卻，並以注射器添加三溴基硼烷(0.305毫升，3.23毫莫耳)。在移除冷浴後，將反應物在室溫下攪拌過夜。以水(5毫升)稀釋反應混合物，並再攪拌30分鐘。接著，將其以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌至pH=7，且以DCM(3 x 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，以提供2-胺基吡啶-4-醇。標題化合物係以類似方法EE 中所述之方式，使用中間物1 (參閱實例1.1 )與2-胺基吡啶-4-醇製成。LCMS m/z=369.3[M+H]+ ；1 H NMR：(400 MHz,CD3 CN)δppm 0.50(td,J=4.7與3.5 Hz,1H),1.22(td,J=7.8與4.9 Hz,1H),2.21-2.26(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.93(d,J=16.7 Hz,1H),3.05(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),6.80(dd,J=7.1與2.2 Hz,1H),6.95(d,J=2.2 Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.52(s,1H),7.70(td,J=8.8與5.9 Hz,1H),7.82(d,J=7.1 Hz,1H)。
實例1.39：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(R)-1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺(化合物46)之製備　[方法FF]
將中間物3 (參閱實例1.3 ，0.040克，0.145毫莫耳)、HATU(0.066克，0.174毫莫耳)及三乙胺(0.040毫升，0.290毫莫耳)在DMF中攪拌一小時。於其中添加(R)-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙-1-醇(0.029克，0.174毫莫耳)。在攪拌過夜後，將反應物過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，以提供標題化合物(38.1毫克)。LCMS m/z=428.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.34-0.41(m,1H)1.08-1.17(m,1H)1.82-1.94(m,1H)1.97-2.08(m,1H)2.12-2.19(m,1H)2.21-2.29(m,1H)2.72-2.76(m,1H)2.83-2.92(m,1H)3.32-3.43(m,2H)4.55(t,J=4.80 Hz,1H)5.05-5.15(m,1H) 7.07-7.16(m,2H) 7.27-7.35(m,1H) 7.36-7.43(m,2H) 7.56-7.64(m,1H) 7.75-7.84(m,1H) 8.48(d,J=8.46 Hz,1H)。
實例1.40：(1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物526)之製備
(1aR,5aR)-2-(1,1-二酮基-四氫噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸係以類似方法C 與D 中所述之方式，使用2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與(1,1-二酮基-四氫噻吩-3-基)肼製成。
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用上述酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=354.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.37-0.42(m,1H),1.16-1.23(m,1H),1.37(s,3H),1.38(s,3H),2.06-2.12(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.65-2.77(m,3H),2.84(d,J=16.8 Hz,1H),2.94(dd,J=16.8與6.0 Hz,1H),3.16-3.25(m,1H),3.40-3.64(m,3H),3.69(s,2H),5.05-5.13(m,1H),6.87(s,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：正相製備型Chiralcel，5公分內徑x 50公分長度，20微米粒子大小
溶離劑：25% EtOH/己烷
梯度液：恒定組成
流率：60毫升/分鐘
偵測器：254毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物-43.4分鐘；第2個非對映異構物-48.8分鐘。
實例1.41：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-哌喃-4-基甲基)-醯胺(化合物408)之製備　[方法GG]
將中間物3 (參閱實例1.3 ，27毫克，0.1毫莫耳)、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(11毫克，0.1毫莫耳)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-六氟磷酸(V)1,1,3,3-四甲基異(48毫克，0.13毫莫耳)、Et3 N(41微升，0.3毫莫耳)及THF(1毫升)於微波照射下，在厚壁密封管中，於100℃下加熱10分鐘。蒸發溶劑，並使所形成之殘留物溶於ACN(3毫升)中，且藉HPLC純化，而得標題化合物(TFA鹽，26毫克)，為固體。LCMS m/z=374.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CD3 CN)δppm 0.43(td,J=3.41,4.55 Hz,1H),1.13-1.18(m,1H),1.19-1.29(m,2H),1.59(d,J=13.01 Hz,2H),1.72-1.83(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.82(d,J=16.3 Hz,1H),2.94(dd,J=6.32,16.3 Hz,1H),3.19(t,J=6.69 Hz,2H),3.30(td,J=2.02,11.75 Hz,2H),3.84-3.89(m,2H),7.11-7.24(m,2H),7.65-7.72(m,1H)。
實例1.42：(1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺(化合物258)之製備 [方法HH]
步驟A：(1aR,5aR)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
使(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(1.000克，10.40毫莫耳)溶於乙醇(40毫升)中，並添加第三-丁醇鉀(1.0M，在THF中)(13.00毫升，13.00毫莫耳)，接著為草酸二乙酯(1.413毫升，10.40毫莫耳)。將所形成之溶液加熱，且於70℃下攪拌1小時。然後添加肼(10.40毫升，10.40毫莫耳)，接著為鹽酸(約3M水溶液)(10.40毫升，31.2毫莫耳)。將溶液在70℃下攪拌1小時，及藉HPLC純化，而得標題化合物(356毫克，1.852毫莫耳，17.80%產率)，為固體。LCMS m/z=193.3[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
在氮大氣下，於DMSO(10毫升)中之氫氧化鉀(561毫克，10.00毫莫耳)內，添加1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(356毫克，1.852毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，並添加4-(溴基甲基)四氫-2H-哌喃(962毫克，5.37毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時，倒入50毫升冰冷水中，且添加冰醋酸(0.71毫升)。將所形成之混合物以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液在減壓下濃縮，及藉HPLC純化，而得標題化合物(127毫克，24%產率)，為黃色固體。LCMS m/z=291.2[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
使2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(127毫克，0.437毫莫耳)溶於THF(4.00毫升)與H2 O(4.00毫升)中。添加氫氧化鋰水合物(55.1毫克，1.312毫莫耳)，並將反應物在45℃下攪拌1.5小時。在減壓下移除有機溶劑，而得標題化合物(115毫克)，為褐色固體。LCMS m/z=263.2[M+H]+ 。
步驟D：(1aR,5aR)-2-(四氫-哌喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺之製備[方法II]
標題化合物係以類似方法GG 中所述之方式，使用2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(27毫克，0.1毫莫耳)與5-氟基吡啶-2-胺製成。LCMS m/z=357.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.40(td,J=3.41,4.80 Hz,1H),1.17-1.22(m,1H),1.37-1.49(m,2H),1.53-1.63(m,2H),2.05-2.10(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.34-2.41(m,1H),2.89(d,J=16.5 Hz,1H),3.00(dd,J=6.44,16.5 Hz,1H),3.47(td,J=2.27,11.7 Hz,2H),4.00(d,J=7.07 Hz,2H),4.04(dd,J=4.04,11.5 Hz,2H),7.78-7.83(m,1H),8.19(d,J=2.27 Hz,1H),8.69(dd,J=4.27,9.47 Hz,1H)。
實例1.43：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺(化合物363)之製備[方法JJ]
步驟A：(1aR,5aR)-1-(吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似方法A 中所述之方式，使用(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與4-肼基吡啶鹽酸鹽製成。LCMS m/z=270.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.68(dd,J=4.80,8.46 Hz,1H),1.41(t,J=7.07 Hz,3H),1.45-1.50(m,1H),2.47-2.52(m,2H),2.93(d,J=16.9 Hz,1H),3.05(dd,J=6.44,16.9 Hz,1H),4.42(q,J=7.07 Hz,2H),8.39(d,J=7.20 Hz,2H),8.91(d,J=7.20 Hz,2H)。
步驟B：(1aR,5aR)-1-(吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環 丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
使(1aR,5aR)-1-(吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(357毫克，1.326毫莫耳)溶於THF(4.00毫升)與H2 O(4.00毫升)中。添加LiOH(95毫克，3.98毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1.5小時。於減壓下移除有機溶劑，而得標題化合物(473毫克)，為褐色固體。LCMS m/z=242.3[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺之製備　[方法KK]
標題化合物係以類似方法GG 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-1-(吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與5-氟基吡啶-2-胺製成。LCMS m/z=336.5[M+H]+ 。
實例1.44：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物299)之製備　[方法LL]
2-(5-甲基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸係使用類似方法A 中所述之方法，使用(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與2-肼基-5-甲基吡啶製成。
標題化合物係以類似方法KK 中所述之方式，使用2-(5-甲基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-苯基丙-2-胺製成。LCMS m/z=373.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.51(td,J=3.41,4.67 Hz,1H),1.23-1.28(m,1H),1.82(s,6H),2.26-2.32(m,1H),2.44(s,3H),2.57-2.63(m,1H),2.87(d,J=16.7 Hz,1H),2.95(dd,J=6.19,16.7 Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.32(t,J=7.58 Hz,2H),7.44-7.49(m,2H),7.67(s,1H),7.81(s,2H),8.47(s,1H)。
實例1.45：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-酮基-六氫-1λ4-硫代哌喃-4-基)-醯胺(化合物567)之製備　[方法MM]
使(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(四氫-硫代哌喃-4-基)-醯胺(0.014克，0.037毫莫耳)在無水DCM(0.5毫升)中之溶液於冰浴上冷卻至0℃。逐滴添加DCM(0.5毫升)中之3-氯基過氧苯甲酸(7.08毫克，0.041毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。以DCM/水與NaHCO3 萃取反應混合物。濃縮有機相，且使殘留物藉HPLC純化，以提供標題化合物(2.1毫克)，為白色固體。LCMS m/z=392.5[M+H]+ 。
實例1.46：(1aS,5aS)-2-(5-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物531)之製備
於(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.020克，0.051毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(6.59毫克，0.077毫莫耳)及磷酸鉀(0.033克，0.153毫莫耳)在甲苯/H2 O(1.5毫升/0.050毫升)中之混合物內，在氮大氣下，添加肆(三苯膦)鈀(5.91毫克，5.11微莫耳)。將反應物在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱30分鐘。添加另外之環丙基二羥基硼烷(6.59毫克，0.077毫莫耳)，並將反應物於100℃下再加熱2小時。使混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物(5.1毫克)，為白色固體。LCMS m/z=353.5[M+H]+ 。
實例1.47：(1aS,5aS)-2-(5-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物103)之製備　[方法NN]
將(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.015克，0.038毫莫耳)、嗎福啉(5.01微升，0.058毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.702毫克，0.767微莫耳)、BINAP(0.955毫克，1.533微莫耳)及第三-丁醇鈉(5.16毫克，0.054毫莫耳)在甲苯(1.00毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於80℃下加熱1小時，接著為100℃，歷經2小時。使混合物藉HPLC純化，以提供標題化合物(4.1毫克)，為黃色固體。LCMS m/z=398.3[M+H]+ 。
實例1.48：(1aR,5aR)-2-(5-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物423)之製備
於(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(0.030克，0.077毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(0.020克，0.230毫莫耳)、磷酸鉀(0.049克，0.230毫莫耳)及三環己基膦(4.30毫克，0.015毫莫耳)在甲苯/H2 O(1.5毫升/0.050毫升)中之混合物內，在氮大氣下，添加醋酸鈀(II)(1.721毫克，7.67微莫耳)，並將反應混合物在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱2小時。使反應混合物濃縮，且使產物藉製備型HPLC純化兩次。將其相應之溶離份收集，並凍乾，以提供標題化合物(12.6毫克)，為白色固體。LCMS m/z=353.4[M+H]+ 。
實例1.49：4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(化合物11)之製備　[方法OO]
於中間物1 (參閱實例1.1 ，100毫克，0.362毫莫耳)與BOP-Cl(111毫克，0.434毫莫耳)在DMF(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加DIEA(0.126毫升，0.724毫莫耳)。10分鐘後，添加4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(72.5毫克，0.362毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水中，以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(120毫克)。LCMS m/z=459.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.49(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.11-1.20(m,1H),1.40-1.48(m,2H),1.47(s,9H),1.92-2.00(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.90(t,J=11.5 Hz,2H),2.95(d,J=16.7 Hz,1H),3.05(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),4.00-4.10(m,3H),6.75(d,J=8.1 Hz,1H),7.00-7.05(m,2H),7.61-7.67(m,1H)。
實例1.50：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸六氫吡啶-4-基醯胺(化合物99)之製備
使4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(100毫克，0.218毫莫耳)溶於20% TFA/DCM(3毫升)中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉陽離子交換樹脂純化，而得標題化合物(66毫克)。LCMS m/z=359.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.2與3.6 Hz,1H),1.10-1.17(m,1H),1.49-1.55(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.06-2.12(m,1H),2.22-2.29(m,1H),2.78(t,J=11.1 Hz,2H),2.95(d,J=16.5 Hz,1H),3.03(dd,J=16.4與6.2 Hz,1H),3.11-3.19(d,J=11.9 Hz,2H),3.97-4.05(m,1H),6.85(d,J=8.1 Hz,1H),6.98-6.74(m,2H),7.61-7.67(m,1H)。
實例1.51：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基]-醯胺(化合物149)之製備[方法PP]
於反應小玻瓶中，裝填2-丙醇(1.5毫升)中之(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(六氫吡啶-4-基甲基)-醯胺(20毫克，0.054毫莫耳)、1-溴基-2-甲氧基乙烷(0.01毫升，0.107毫莫耳)及DIEA(0.019毫升，0.107毫莫耳)。將反應物於微波照射下在150℃下加熱1小時。使反應混合物濃縮，並使殘留物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(14毫克)。LCMS m/z=431.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δppm 0.44(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.18-1.25(m,1H),1.50-1.61(m,2H),1.88-2.05(m,3H),2.17-2.23(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.90(d,J=16.4 Hz,1H),2.93-3.05(m,3H),3.28-3.34(經埋藏,4H),3.42(s,3H),3.59-3.66(m,2H),3.68-3.74(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.71-7.78(m,1H)。
實例1.52：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺(化合物100)之製備[方法QQ]
在0℃及氮大氣下，於(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二甲基-甲基)-醯胺(65毫克，0.15毫莫耳)在二氯甲烷中之經攪拌溶液內，添加碘基三甲基矽烷(106微升，0.75毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並回流過夜。使混合物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(40毫克)。LCMS m/z=411.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.50(td,J=4.7與3.4 Hz,1H),1.13-1.18(m,1H),1.71(s,3H),1.73(s,3H),2.09-2.12(m,1H),2.25-2.28(m,1H),2.88(d,J=16.7 Hz,1H),2.98(dd,J=16.5與6.3 Hz,1H),6.84(d,J=9.4 Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),7.13(s,1H),7.62-7.67(m,2H),7.90(dd,J=9.4與2.6 Hz,1H)。
實 例1.53：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸甲基-吡啶-2-基-醯胺(化合物139)之製備
在氮氣保護下，於含有NaH(2.3毫克，0.057毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加DMF(0.5毫升)中之(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸吡啶-2-基醯胺(10毫克，0.028毫莫耳)。15分鐘後，添加DMF(0.1毫升)中之碘甲烷(2.7微升，0.043毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(3.5毫克)。LCMS m/z=367.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.52(td,J=4.7與3.4 Hz,1H),1.15-1.22(m,1H),2.19-2.23(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.97(dd,J=16.6 Hz,1H),3.08(dd,J=16.4與6.3 Hz,1H),4.39(s,3H),6.97-7.08(m,2H),7.49(t,J=6.6 Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),8.22(t,J=8.0 Hz,1H),8.50-8.55(m,2H)。
實例1.54：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4-噻吩-3-基甲基)-醯胺(化合物290)之製備
步驟A：3-(胺基甲基)-3-(N,N-二甲胺基)四亞甲基亞碸之製備
在0℃下，於3-(胺基甲基)-N,N-二甲基四氫噻吩-3-胺(160毫克，0.998毫莫耳)在DCM：MeOH(4:1，10毫升)中之經攪拌溶液內，添加MCPBA(246毫克，1.098毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使粗製物藉陽離子交換樹脂純化，而得標題化合物，無需進一步純化。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1λ4-噻吩-3-基甲基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物3 (參閱實例1.3 )與3-(胺基甲基)-3-(N,N-二甲胺基)四亞甲基亞碸製成。LCMS m/z=435.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δppm 0.48-0.51(m,1H),1.21-1.28(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.35-2.40(m,1H),2.41(s,3H),2.47(s,3H),2.50-2.58(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.90-3.10(m,3H),3.15-3.20(m,1H),3.30-3.38(m,2H,經埋藏),3.56-3.85(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.75-7.83(m,1H)。
實例1.55：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環戊基)-醯胺(化合物244)之製備[方法RR]
於(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(40毫克，0.145毫莫耳)與PyBOP(90毫克，0.174毫莫耳)在DMF(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加DIEA(0.05毫升，0.724毫莫耳)。10分鐘後，添加(1-胺基環戊基)甲醇(20毫克，0.174毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(23毫克)，為白色固體。LCMS m/z=374.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.7與3.3 Hz,1H),1.12-1.18(m,1H),1.66-1.88(m,6H),1.94-2.02(m,2H),2.08-2.12(m,1H),2.25-2.32(m,1H),2.95(d,J=16.5 Hz,1H),3.05(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),3.73(d,J=5.9 Hz,2H),4.69(t,J=5.9 Hz,1H),7.00-7.05(m,3H),7.59-7.73(m,1H)。
實例1.56：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-胺甲醯基-環丁基)-醯胺(化合物236)之製備
使1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環丁烷羧酸乙酯(20毫克，0.05毫莫耳)溶於甲醇中之7N氨(4毫升)內。將已密封反應小玻瓶在65℃下攪拌48小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉製備型TLC板純化，而得標題化合物(14毫克)，為白色固體。LCMS m/z=373.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.46(td,J=4.6與3.5 Hz,1H),1.16-1.20(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.18-2.31(m,4H),2.50(m,經埋藏,3H),2.80(d,J=16.3 Hz,1H),2.92(dd,J=16.3與6.3 Hz,1H),6.85(s,1H),6.96(s,1H),7.32-7.38(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.81-7.88(m,1H),8.28(s,1H)。
實例1.57：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物374)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製 備
於含有甲醇中之(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(120毫克，0.344毫莫耳)之反應小玻瓶內，添加甲醇鈉(74毫克，1.375毫莫耳)。將反應混合物於微波照射下在140℃下加熱1小時，倒入水中，以HCl溶液酸化，並以DCM：IPA(4:1)之溶液萃取。使合併之有機物質脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(70毫克)。LCMS m/z=273.3[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法RR 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=344.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44(td,J=4.6與3.4 Hz,1H),1.18-1.22(m,1H),1.39(s,3H),1.40(s,3H),2.23-2.28(m,1H),2.62-2.67(m,1H),2.88(d,J=16.8 Hz,1H),2.97(dd,J=16.5與6.3 Hz,1H),3.68(s,2H),4.01(s,3H),4.17(br,1H),6.96(s,1H),8.05(d,J=1.4 Hz,1H),8.67(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.58：(1aR,5aR)-2-(5-羥基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺 (化合物414)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-羥基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(100毫克，0.286毫莫耳)在THF中之混合物內，添加1N NaOH溶液(1.43毫升，1.43毫莫耳)。將反應物於微波照射下在120℃下加熱1小時。移除溶劑。於殘留物中，添加水，並以HCl溶液酸化，而得標題化合物(52毫克)，為灰白色固體。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-羥基吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法RR 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-羥基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=330.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.36(td,J=4.5與3.3 Hz,1H),1.17-1.23(m,1H),1.30(s,3H),1.31(s,3H),2.23-2.28(m,1H),2.54-2.58(m,1H),2.74(d,J=16.5 Hz,1H),2,85(dd,J=16.3與6.3 Hz,1H),3.43(s,2H),7.20(s,1H),8.01(d,J=1.3 Hz,1H),8.38(bs,1H)。
實例1.59：(1aR,5aR)-2-(5-環丙基甲基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物586)之製備
在室溫下，於氮氣保護下，將鋅懸浮液(1.76毫升，1.338毫莫耳)添加至二碘(4.5毫克，0.018毫莫耳)在DMA中之溶液內。於數分鐘後，添加(溴基甲基)環丙烷(120毫克，0.892毫莫耳)。將反應混合物在70℃下加熱3小時，冷卻至室溫，然後轉移至含有THF(1毫升)中之(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(70毫克，0.178毫莫耳)與雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(9.1毫克，0.018毫莫耳)之燒瓶。將整體反應混合物於回流下加熱過夜，冷卻下來，並以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。將固體過濾，且以醋酸乙酯萃取濾液。使合併之有機物質脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(5毫克)，為白色固體。LCMS m/z=368.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.7與3.3 Hz,1H),1.22-1.28(m,1H),1.40(s,3H),1.41(s,3H),1.95-2.04(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.37-2.41(m,4H),2.68-2.74(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),3.69(d,J=6.3 Hz,2H),3.72-3.77(m,1H),4.78(br,1H),6.97(s,1H),8.26(d,J=1.3 Hz,1H),9.15(d,J=1.3 Hz,1H)。
實例1.60：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-苯基-環丙基)-醯胺(化合物329)之製備
於具有攪拌棒之5毫升厚壁密封管中，添加DMA(0.66毫升)中之(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(0.048克，0.138毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0.032克，0.028毫莫耳)及二氰基鋅(0.032克，0.276毫莫耳)。將管件密封，以氬沖洗，並於微波照射下在140℃下加熱90分鐘。於反應混合物中，添加冰水(10毫升)，且以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(4毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以提供黃色固體(0.030克)。以如方法D 中所述之類似方法，使固體水解，以提供(1aR,5aR)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸。標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用上文製成之酸與1-苯基環丙胺製成。LCMS m/z=382.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.7與3.3 Hz,1H),1.24-1.32(m,1H),1.34-1.45(m,4H),2.26-2.34(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.92(d,J=17.1 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.26-7.37(m,4H),7.56(bs,1H),8.04-8.09(m,2H),8.76(t,J=1.6 Hz,1H)。
實例1.61：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1R,2R)-2-胺基-環己基)-醯胺(化合物470)之製備　[方法SS]
將((1R,2R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(75毫克，0.159毫莫耳)添加至20% TFA/DCM之溶液中，並在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，且使殘留物藉SCX樹脂純化，而得標題化合物(54毫克)。LCMS m/z=373.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.39(td,J=4.3,3.8 Hz,1H),1.04-1.26(m,5H),1.59-1.82(m,4H),2.14-2.19(m,1H),2.23-2.29(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.76(d,J=16.4 Hz,1H),2.89(d,J=16.2,6.3 Hz,1H),3.31-3.41(m,3H),7.29-7.34(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.77-7.84(m,2H)。
實例1.62：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺(化合物29)之製備
步驟A.(2S)-2-(1-(2,4-二氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧醯胺基)-2-苯基醋酸甲酯之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物1 (參閱實例1.1 )與(S)-2-胺基-2-苯基醋酸甲酯製成。使此物質藉HPLC純化，並直接使用於下一步驟中。
步驟B.(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺之製備
將MeOH中之氨(50當量)與(2S)-2-(1-(2,4-二氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧醯胺基)-2-苯基醋酸甲酯之混合物在100℃下攪拌過夜。使混合物濃縮，並藉HPLC純化，以提供標題化合物，為淡黃色固體。LCMS m/z=409.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )0.45(td,J=3.5,4.8 Hz,1H),1.14(td,J=4.6,8.0 Hz,1H),2.08-2.14(m,1H),2.21-2.28(m,1H),2.88(d,J=16.4 Hz,1H),2.99(dd,J=6.4與16.4 Hz,1H),5.74(t,J=6.4 Hz,1H),6.14(s,1H),6.42(s,1H),6.97-7.04(m,2H),7.29-7.38(m,3H),7.47(dd,J=1.8,8.2 Hz,2H),7.62-7.68(m,1H),7.87-7.93(dd,J=7.2,7.4 Hz,1H)。
實例1.63：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-醯胺(化合物579與化合物445之外消旋混合物)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物1 (參閱實例1.1 )與2-胺基-2-(吡啶-3-基)乙醇製成。LCMS m/z=397.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(td,J=4.7與3.5 Hz,1H),1.17(td,J=7.9與4.7 Hz,1H),2.08-2.14(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.56(bs,1H),2.93(d,J=16.4 Hz,1H),3.03(dd,J=16.4與6.2 Hz,1H),3.98-4.03(m,2H),5.19-5.24(m,1H),7.02(t,J=8.0 Hz,2H),7.27(dd,J=7.8與5.0 Hz,1H),7.47(d,J=7.6 Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),7.71(d,J=8.0 Hz,1H),8.53(bs,1H),8.66(bs,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：正相製備型Chiralcel，5公分內徑x50公分長度，20微米粒子大小
溶離劑：85%己烷/15% IPA
梯度液：恒定組成
流率：60毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物-33分鐘；第2個非對映異構物-36分鐘。
實例1.64：(1aR,5aR)-2-(5-二甲胺基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物40)之製備　[方法VV]
於含有(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(30毫克，0.076毫莫耳)之反應小玻瓶中，添加THF中之二甲胺(1.15毫升，2.294毫莫耳)。將反應混合物於微波照射下在110℃下加熱5小時。蒸發溶劑，並使粗製物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(18毫克)，為淡黃色固體。LCMS m/z=357.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.6與3.4 Hz,1H),1.18-1.24(m,1H),1.39(s,3H),1.40(s,3H),2.23-2.28(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),3.18(s,6H),3.71(s,2H),7.00(s,1H),7.84(d,J=1.4 Hz,1H),8.64(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.65：(1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物314)之製備　[方法WW]
在室溫下，於含有THF中之(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(35毫克，0.089毫莫耳)與雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(4.6毫克，8.92微莫耳)之反應小玻瓶內，添加己烷中之二乙鋅(268微升，0.268毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱2小時，以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。使固體經過矽藻土過濾，並以醋酸乙酯萃取濾液。使合併之有機物質脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型LCMS純化，而得標題化合物(17毫克)，為白色固體。LCMS m/z=342.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.6與3.4 Hz,1H),1.21-1.28(m,1H),1.38(t,J=7.6 Hz,3H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.26-2.32(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.90(q,J=7.6 Hz,2H),2.92(d,J=16.3 Hz,1H),3.01(dd,J=16.5與6.3 Hz,1H),3.72(d,J=4.6 Hz,2H),4.72(t,J=4.6 Hz,1H),6.96(s,1H),8.29(d,J=1.4 Hz,1H),9.12(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.66：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯 胺(化合物663)之製備　[方法XX]
於(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(35毫克，0.082毫莫耳)與二氰基鋅(19.2毫克，0.164毫莫耳)在DMA(2毫升)中之混合物內，在氮大氣下，添加肆(三苯膦)鈀(9.4毫克，0.0081毫莫耳)。將反應物在厚壁密封管中，於微波照射下，在130℃下加熱1小時。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(13毫克)。LCMS m/z=376.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44-0.47(m,1H),1.26(td,J=7.9與4.9 Hz,1H),1.72(s,6H),2.25-2.32(m,1H),2.76-2.82(m,1H),2.92(d,J=16.9 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),6.87(bs,1H),7.42(dd,J=5.0與1.4 Hz,1H),8.15(s,1H),8.62(d,J=5.0 Hz,1H)。
實例1.67：(1aR,5aR)-2-(4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物651)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
將(1aR,5aR)-2-(4-溴基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(80毫克，0.25毫莫耳)與甲烷亞磺酸鈉(28毫克，0.28毫莫耳)在DMSO(1.5毫升)中之溶液，於80℃下攪拌過夜。以H2 O稀釋反應物，然後以DCM萃取(3x)。將合併之有機物質以H2 O洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(50毫克)。LCMS m/z=320.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇製成。LCMS m/z=419.6[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDC13 )δppm 0.44-0.48(m,1H),1.05(s,9H),1.23-1.28(m,1H),2.21(t,J=5.8 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.04(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),3.16(s,3H),3.67-3.74(m,1H),3.94-4.04(m,2H),6.96(d,J=9.2 Hz,1H),7.69(dd,J=5.0與1.5 Hz,1H),8.38(s,1H),8.72(d,J=5.0 Hz,1H)。
實例1.68：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺(化合物735與化合物742之外消旋混合物)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物1 (參閱實例1.1 )與2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇製成。LCMS m/z=404.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.50(m,1H),1.15(td,J=7.8與4.8 Hz,1H),1.40-1.53(m,2H),1.70(d,J=12.6 Hz,2H),1.93-2.03(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.06(dd,J=16.8與6.2 Hz,1H),3.33-3.43(m,2H),3.77-3.85(m,3H),3.95-4.02(m,2H),6.99-7.05(m,3H),7.59-7.66(m,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：正相製備型Chiralcel，5公分內徑x 50公分長度，20微米粒子大小
溶離劑：90%己烷/10%IPA
梯度液：恒定組成
流率：60毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物-28分鐘；第2個非對映異構物-30分鐘。
實例1.69：(1aR,5aR)-2-(5-五氟乙基-吡 -2-基) -1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物596)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(5-(全氟乙基)吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備　[方法YY]
將氟化鉀(1.809克，31.1毫莫耳)與碘化銅(I)(5.93克，31.1毫莫耳)在經烘箱乾燥之20毫升閃爍瓶中合併。添加N-甲基-2-四氫吡咯酮(15毫升)，接著為三甲基(三氟甲基)矽烷(4.43克，31.1毫莫耳)(放熱!)。將混合物在密封小玻瓶中於50℃下攪拌1小時，然後添加(1aR,5aR)-2-(5-溴基吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1.00克，3.11毫莫耳)。將褐色混合物在密封小玻瓶中於50℃下攪拌17小時。將混合物倒入1M HCl(100毫升)中，添加25% iPrOH/CH2 Cl2 (50毫升)，並攪拌5分鐘。過濾混合物，且分離液層。將水層以再兩份50毫升之25% iPrOH/CH2 Cl2 萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(0.50克)，為白色固體。LCMS m/z=361.4[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(5-五氟乙基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇與(1aR,5aR)-2-(5-(全氟乙基)吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸製成。LCMS m/z=432.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.29(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.42(s,6H),2.30-2.37(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.93(d,J=16.9 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7,6.3 Hz,1H),3.71(d,J=6.1 Hz,2H),4.40(d,J=6.1 Hz,1H),6.93(s,1H),8.78(d,J=1.3 Hz,1H),9.35(d,J=1.0 Hz,1H)。
實 例1.70：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基)-醯胺(化合物599)之製備
於4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-1-甲基-六氫吡啶-4-羧酸甲酯(50毫克，0.116毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加硼氫化鋰之2.0M THF溶液(0.116毫升，0.232毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌3小時(在20分鐘之時，添加5滴甲醇)。添加1.0M NaOH(5毫升)。以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為TFA鹽(12毫克)。LCMS m/z=403.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm0.39(td,J=4.4,3.5 Hz,1H),1.16(td,J=7.8,4.6 Hz,1H),1.40-1.61(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.16-2.20(m,1H),2.24-2.37(m,3H),2.56(s,3H),2.67-2.79(m,4H),2.90(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),3.54(s,2H),7.09(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.77-7.83(m,1H)。
實例1.71：(1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物611)之製備
步驟A：5-氯基-2-肼基-4-(三氟甲基)吡啶之製備
於2,5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(1克，4.63毫莫耳)在異丙醇(20毫升)中之溶液內，添加肼單水合物(2.021毫升，41.7毫莫耳)。將混合物在70℃下攪拌16小時。濃縮反應物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並藉過濾移除不溶性物質。使濾液濃縮，而得標題化合物，為黃褐色固體(0.94克)。LCMS m/z=212.0[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.39(s,2H),7.11(s,1H),8.19(s,1H),8.25(s,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-1-(5-氯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似方法C 中所述之方式，製自2-乙氧基-2-酮基-1-((1R,5R)-2-酮基雙環并[3.1.0]-3-亞己基)乙醇化鉀與5-氯基-2-肼基-4-(三氟甲基)吡啶。LCMS m/z=372.1[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-1-(5-氯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧酸之製備
標題化合物係以類似方法B 中所述之方式，使用1-(5-氯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧酸乙酯製成。LCMS m/z=344.1[M+H]+ 。
步驟D：(1aR,5aR)-2-(5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-1-(5-氯基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧酸與2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=415.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.43(s,6H),2.26-2.32(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.91(d,J=17.0 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.4 Hz,1H),3.71(d,J=6.2 Hz,2H),4.57(d,J=6.2 Hz,1H),6.88(s,1H),8.17(s,1H),8.58(s,1H)。
實例1.72：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(化合物682)之製備
將(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺(100毫克，0.293毫莫耳)、疊氮化鈉(28.5毫克，0.439毫莫耳)及三乙胺鹽酸鹽(81毫克，0.585毫莫耳)在DMF(2毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於110℃下加熱1小時。添加另外之50毫克疊氮化鈉與150毫克三乙胺鹽酸鹽，並將混合物在微波下於125℃下再加熱5小時。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(33毫克)。LCMS m/z=385.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.35(td,J=4.4,3.4 Hz,1H),1.23(td,J=7.8,4.6 Hz,1H),1.757(s,3H),1.764(s,3H),2.21-2.28(m,1H),2.66(d,J=16.6 Hz,1H),2.71-2.75(m,1H),2.79(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),7.54(dd,J=5.4,1.9 Hz,1H),8.26(d,J=1.9 Hz,1H),8.42(bs,1H),8.51(d,J=5.4 Hz,1H),16.0(bs,1H)。
實例1.73：磷酸單-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙基)酯(化合物646)之製備
使(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(500毫克，1.482毫莫耳)在吡啶(10毫升)中之溶液，於乾冰/丙酮浴中冷卻，直到混合物固化為止。移除冷卻浴，且一旦添加三氯化磷醯(0.691毫升，7.41毫莫耳)，即混合物熔解(約-42℃)。週期性地置換冷卻浴，保持溫度在-42℃下，同時攪拌45分鐘。仍然在-42℃下，添加50毫升0.5M HCl水溶液。體積係在減壓(50℃水浴)下藉蒸餾而降至20毫升。使殘留溶液藉製備型HPLC純化，獲得白色固體(338毫克)。使固體懸浮於水(10毫升)與乙腈(2毫升)中。添加碳酸鈉(81.5毫克，0.769毫莫耳)，以形成溶液。使所形成之溶液凍乾，獲得標題化合物之鈉鹽，為白色固體(385毫克)。LCMS m/z=418.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,D2 O)δppm 0.53-0.56(m,1H),1.33-1.38(m,1H),1.53(s,6H),2.41-2.47(m,1H),2.69-2.73(m,1H),2.89(d,J=16.4 Hz,1H),3.00(dd,J=16.4,6.2 Hz,1H),3.91(d,J=4.2 Hz,2H),7.26(d,J=4.2 Hz,1H),8.26-7.33(s,1H),8.72(d,J=4.6 Hz,1H).31 P NMR(162 MHz,D2 O,未去偶合)δppm 3.36(t,J=4.5 Hz,1H)。
實例1.74：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物635)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2.00克，6.25毫莫耳)與三乙胺(1.741毫升，12.49毫莫耳)在DMF(15毫升)中之溶液內，添加HATU(2.423克，6.37毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌5分鐘，然後添加(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(0.805克，6.87毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌1小時，接著濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物，為白色固體(2.48克)。LCMS m/z=419.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),2.23-2.29(m,1H),2.46(t,J=5.5 Hz,1H),2.78-2.83(m,1H),2.91(d,J=16.7 Hz,1H),3.01(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.66-3.72(m,1H),3.93-4.01(m,2H),7.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.37(dd,J=5.3,1.6 Hz,1H),8.09(d,J=1.6 Hz,1H) 8.28(d,J=5.3 Hz,1H)。
實例1.75：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物668)之製備
使(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(2.38克，5.68毫莫耳)溶於DMA(10毫升)中。使氮起泡經過此溶液，歷經20分鐘。添加氰化鋅(II)(1.333克，11.35毫莫耳)與肆三苯膦鈀(0.328克，0.284毫莫耳)。將反應物於微波下在120℃下加熱1小時。以100毫升醋酸乙酯稀釋反應物，過濾，然後濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，接著自EtOAc/己烷結晶，獲得標題化合物，為白色固體(1.78克)。LCMS m/z=366.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.06(s,9H),1.25(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.35(t,J=5.5 Hz,1H),2.78-2.83(m,1H),2.93(d,J=17.2 Hz,1H),3.03(dd,J=16.7,6.3 Hz,1H),3.66-3.72(m,1H),3.94-4.01(m,2H),7.01(d,J=8.6 Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4 Hz,1H),8.15(dt,J=1.1 Hz,1H),8.62(dd,J=5.1,0.8 Hz,1H)。
實例1.76：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺(化合物739)之製備
步驟A：(2S)-(1aR,5aR)-2-環丙基-2-(1-(2,4-二氟苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧醯胺基)醋酸之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-2-環丙基醋酸製成。LCMS m/z=374.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.73(m,5H),1.15(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),1.23-1.32(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.24-2.31(m,1H),2.94(d,J=16.6 Hz,1H),3.04(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.97-4.01(m,1H),7.00-7.06(m,2H),7.34(d,J=7.1 Hz,1H),7.63-7.70(m,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺之製備
於(S)-環丙基-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-醋酸(175毫克，0.469毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，添加硼烷之1.0M THF溶液(1.875毫升，1.875毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌2.5小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)。將混合物以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析，接著逆相製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(72毫克)。LCMS m/z=360.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.35-0.42(m,2H),0.48(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),0.52-0.64(m,2H),0.94-1.03(m,1H),1.15(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),2.09-2.14(m,1H),2.24-2.31(m,1H),2.94(d,J=16.6 Hz,1H),3.05(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.18(bs,1H),3.27-3.34(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.90(dd,J=11.1,3.0 Hz,1H),7.00-7.05(m,2H),7.09(d,J=6.4 Hz,1H),7.62-7.68(m,1H)。
實例1.77：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(化合物636)之製備
將(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(0.010克，0.027毫莫耳)與氯化鋰(5.65毫克，0.133毫莫耳)在DMA(1毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於160℃下加熱1小時。添加氯化鋰(20毫克)與四丁基溴化銨(5毫克)。將反應物在厚壁密封管中，於微波照射下，在180℃下加熱10小時。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(4.6毫克)。LCMS m/z=331.3[M+H]+ 。
實例1.78：(1aR,5aR)-2-(4-環丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(化合物630)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(0.020克，0.053毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(0.014克，0.160毫莫耳)、磷酸鉀(0.034克，0.160毫莫耳)及三環己基膦(2.99毫克，10.66微莫耳)在甲苯/H2 O(1.5毫升/0.050毫升)中之混合物內，在氮大氣下，添加醋酸鈀(II)(1.197毫克，5.33微莫耳)。將反應混合物在厚壁密封管中，於微波照射下，在100℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(5.7毫克)。LCMS m/z=337.5[M+H]+ 。
實例1.79：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物696)之製備
步驟A：(1aS,5aS)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似實例1.2 中所述之方式製成。LCMS m/z=243.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δppm 0.43(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.6 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.75(d,J=16.7 Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),8.61(dd,J=2.5,1.4 Hz,1H),8.67(d,J=2.7 Hz,1H),9.17(d,J=1.4 Hz,1H),12.99(s,1H)。
步驟B：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式,使用(1aS,5aS)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇製成。LCMS m/z=342.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J=8.0,4.7 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.93-3.98(m,2H),7.08(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(dd,J=1.4,0.9 Hz,1H),8.51(d,J=2.7 Hz,1H),9.26(d,J=1.1 Hz,1H)。
實 例1.80：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物699)之製備　[方法PPP]
於(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(900毫克，2.64毫莫耳)在氯仿(10毫升)中之溶液內，添加3-氯基過氧苯甲酸(1772毫克，7.91毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌3小時。添加另外之MCPBA(1.2克)，並在室溫下持續攪拌18小時。使混合物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(550毫克)，為白色固體。LCMS m/z=358.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.49(td,J=4.6,3.3 Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),3.65-3.71(m,1H),3.92-3.97(m,2H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.78(dd,J=1.4,0.8 Hz,1H)。
使試樣自CH2 Cl2 /己烷再結晶，獲得結晶性溶劑合物。關於此溶劑合物之熱重分析(TGA)熱解曲線係顯示發生~5%重量之損失，伴隨著熔解吸熱峰在164℃下。
將未經溶劑化合形式之化合物699在CH2 Cl2 中配成漿液，並於~28℃下攪拌過夜。在粉末X-射線繞射圖樣(PXRD)分析之前，將此懸浮液使用離心機濾器過濾，且風乾。PXRD圖樣係顯示在CH2 Cl2 漿液後之物質係不能與由自CH2 Cl2 /己烷再結晶所形成之最初溶劑合物形式作區別。關於得自使用CH2 Cl2 /己烷之再結晶作用之結晶性CH2 Cl2 溶劑合物之示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線與熱重分析(TGA)熱解曲線係示於圖15中；且關於得自兩種不同方法之各結晶性CH2 Cl2 溶劑合物(意即使用CH2 Cl2 /己烷之再結晶作用；及在CH2 Cl2 中配成漿液之未經溶劑化合之化合物699)之PXRD圖樣係以覆蓋圖顯示於圖16中。
實例1.81：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺(化合物700)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與1-(吡啶-2-基)環丁胺製成。LCMS m/z=389.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(td,J=4.7,3.4 Hz,1H),1.25(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),1.97-2.08(m,1H),2.19-2.31(m,2H),2.70-2.78(m,3H),2.84-2.92(m,3H),2.98(dd,J=16.7,6.2 Hz,1H),7.19(t,J=5.7 Hz,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.72(t,J=7.2 Hz,1H),7.98(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.00-8.04(m,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.61-8.63(m,1H),8.85(s,1H)。
實例1.82：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙 并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基)-醯胺(化合物707)之製備　[方法ZZ]
步驟A：(S)-N-(3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基)-1-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧醯胺之製備
於(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(200毫克，0.586毫莫耳)在氯仿(3毫升)中之溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(261毫克，0.615毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌3小時。使混合物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(160毫克)，為白色固體。LCMS m/z=340.2[M+H]+ 。
步驟B：((1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基)-醯胺)之製備
於(S)-N-(3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基)-1-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-3-羧醯胺(50毫克，0.147毫莫耳)在甲醇(1毫升)中之溶液內，添加嗎福啉(0.026毫升，0.295毫莫耳)與一滴醋酸。將反應物在23℃下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉(13.89毫克，0.221毫莫耳)，並在23℃下持續攪拌18小時。使混合物濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(22毫克)，為無色薄膜。LCMS m/z=411.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.49(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.00(s,9H),1.25(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.26-2.46(m,4H),2.54-2.62(m,3H),2.74-2.79(m,1H),2.95(d,J=16.7 Hz,1H),3.03(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.58-3.67(m,4H),4.10(td,J=10.1,3.9 Hz,1H),6.79(d,J=10.1 Hz,1H),8.41(dd,J=1.3,1.0 Hz,1H),8.50(d,J=2.7 Hz,1H),9.28(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.83：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基)-醯胺(化合物710)之製備　[方法BBB]
於{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基-醋酸甲酯(50毫克，0.123毫莫耳)與甲胺(在THF中之2M溶液，0.123毫升，0.246毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加氯化二乙基鋁溶液(1M，在己烷中，0.492毫升，0.492毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌5小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)，並將混合物以25% IPA/二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(42毫克)，為黃色固體。LCMS m/z=406.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.50(m,1H),1.24-1.31(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.81-2.83(m,3H),2.89-3.04(m,2H),5.64-5.66(m,1H),6.90-6.95(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.28-8.29(m,1H),8.59-8.63(m,2H),8.917-8.922(m,1H)。
實例1.84：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(化合物687)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3.35克，13.83毫莫耳)在甲酸(50毫升)中之溶液內，添加過氧化氫(35%,在水中，6.7毫升，69.1毫莫耳)。將反應物在45℃下攪拌24小時。使混合物濃縮。使殘留物溶於LiOH溶液中，並以EtOAc萃取。以HCl溶液使已分離之水層酸化至~pH 2。將所形成之固體過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物(2.15克)，為淡褐色固體。LCMS m/z=259.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.43(dd,J=7.8與4.6 Hz,1H),1.28(td,J=7.9與4.8 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.75(d,J=16.7 Hz,1H),2.88(dd,J=16.5與6.4 Hz,1H),8.33(dd,J=4.2與1.5 Hz,1H),8.50(d,J=4.2 Hz,1H),8.55(d,J=1.0 Hz,1H),13.10(bs,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼之製備[方法CCC]
於(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(129毫克，0.5毫莫耳)與HATU(190毫克，0.500毫莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加三乙胺(126毫克，1.250毫莫耳)，接著在室溫下，添加第三-丁基肼(44.1毫克，0.500毫莫耳)。將反應物攪拌16小時。以水(100毫升)稀釋混合物，並以EtOAc(70毫升)萃取。使有機層濃縮，且藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(87毫克)，為白色固體。LCMS m/z=329.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.26(s,9H),1.24-1.31(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.91(d,J=19.2 Hz,1H),3.00(dd,J=17.0與6.2 Hz,1H),8.05(dd,J=4.1與1.4 Hz,1H),8.30(d,J=4.1 Hz,1H),8.91(s,1H)。
實例1.85：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-N'-甲基-醯肼(化合物729)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(25毫克，0.076毫莫耳)與碘甲烷(54.0毫克，0.381毫莫耳)在乙腈(3毫升)中之溶液內，添加三乙胺(15.41毫克，0.152毫莫耳)。將反應物在22℃下攪拌72小時，並濃縮。以EtOAc(15毫升)稀釋殘留物，且以NaHCO3 溶液洗滌。使有機物質藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(17毫克)，為白色固體。LCMS m/z=343.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.17(s,9H),1.23-1.29(m,1H),2.28-2.31(m,1H),2.61(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.95(d,J=17.0 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7與6.0 Hz,1H),7.47(bs,NH,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.29(d,J=3.9 Hz,1H),8.79(s,1H)。
實例1.86：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物629)之製備
於(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(1.024克，3.0毫莫耳)在甲酸(10毫升)中之溶液內，添加過氧化氫(35%，在水中，0.582毫升，6.00毫莫耳)。將反應物在45℃下攪拌72小時，並濃縮。使殘留物溶於THF/MeOH(40毫升/40毫升)中，且添加水(5毫升)中之氫氧化鋰(1.437克，60.0毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並以NH4 Cl溶液中和。在移除有機溶劑後，將混合物以EtOAc萃取。使有機物質藉矽膠管柱層析純化。將所形成之油以ACN(5毫升)處理，及濃縮，而得標題化合物(0.49克)，為白色固體。LCMS m/z=358.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.05(s,9H),1.28(td,J=7.9與5.0 Hz,1H),2.28-2.32(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.92(d,J=17.0 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.4 Hz,1H),3.67(dd,J=11.9與8.8 Hz,1H),3.92-3.98(m,2H),6.97(d,J=8.7 Hz,NH,1H),8.00(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.79(s,1H)。
實例1.87：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺(化合物698)之製備
標題化合物係以類似實例1.86 中所述之方式製成。LCMS m/z=342.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.28(td,J=7.9與5.0 Hz,1H),1.87-2.07(m,2H),2.22-2.37(m,5H),2.71-2.76(m,1H),2.90(d,J=17.0 Hz,1H),2.99(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),3.89(s,2H),7.15(s,NH,1H),8.00(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.80(s,1H)。
實例1.88：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(化合物660)之製備
於(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(1.487克，5.0毫莫耳)在甲酸(50毫升)中之溶液內，添加過氧化氫(35%，在水中，0.97毫升，10.0毫莫耳)。將反應物在45℃下攪拌48小時，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(602毫克)，為白色固體。LCMS m/z=314.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.23-1.28(m,1H),1.46(s,9H),2.27-2.32(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.93(d,J=17.0 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7與6.1 Hz,1H),6.68(bs,NH,1H),7.97(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.79(s,1H)。
實例1.89：磷酸單-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯(化合物703)之製備
於磷酸單-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-丁基}酯(500毫克，1.074毫莫耳)在甲酸(5毫升)中之溶液內，添加過氧化氫(35%，在水中，0.31毫升，3.22毫莫耳)。將反應物在45℃下攪拌6小時，並濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(284毫克)，為白色固體。LCMS m/z=438.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.54(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.05(s,9H),1.25(td,J=7.9與5.0 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.90(d,J=17.2 Hz,1H),2.99(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),4.11-4.16(m,1H),4.22-4.34(m,2H),7.55(d,J=10.2 Hz,NH,1H),8.02(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.38(d,J=4.1 Hz,1H),9.32(s,1H)。
實例1.90：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(化合物631)之製備[方法DDD]
在室溫下，於(1aR,5aR)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1.211克，5.0毫莫耳)與HATU(2.091克，5.50毫莫耳)在乙腈(100毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(1.771克，17.50毫莫耳)。將氯化2-第三-丁基肼鹽(0.748克，6.00毫莫耳)添加至溶液中，並將反應物在室溫下攪拌12小時。使混合物濃縮。以EtOAc(150毫升)稀釋殘留物，且以NaHCO3 溶液(100毫升)洗滌。使有機層濃縮，及藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(1.42克)，為玻璃態固體。LCMS m/z=313.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.49(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.18(s,9H),1.24-1.29(m,1H),2.29-2.34(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.94(d,J=16.9 Hz,1H),3.03(dd,J=16.5與6.2 Hz,1H),4.75(bs,NH,1H),8.05(bs,NH,1H),8.41(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.51(d,J=2.6 Hz,1H),9.26(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.91：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺(化合物657)之製備
在0℃下，於硼氫化鈉(0.206克，5.44毫莫耳)在具有水(1.0毫升)之二氧陸圜(2.0毫升)中之溶液內，添加1-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-環丁烷羧酸乙酯(1.0克，2.72毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌，直到起始物質已消耗為止。使混合物濃縮，並添加2M HCl以調整pH至3。使經單離之沉澱物溶於DCM中，且藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(0.5克)，為固體。LCMS m/z=326.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.26(td,J=7.8與4.9 Hz,1H),1.85-2.26(m,2H),2.21-2.40(m,5H),2.73-2.78(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),3.90(s,2H),7.21(bs,NH,1H),8.42(dd,J=2.3與1.5 Hz,1H),8.51(d,J=2.5 Hz,1H),9.26(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.92：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基磺醯基-N'-第三-丁基-醯肼(化合物643)之製備　[方法EEE]
於(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(0.094克，0.301毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(0.069克，0.602毫莫耳)，接著為三乙胺(0.076克，0.752毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌48小時，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(24毫克)，為白色固體。LCMS m/z=391.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.50(dd,J=8.0與4..7 Hz,1H),1.26-1.31(m,1H),1.54(s,9H),2.30-2.36(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.91-3.07(m,2H),3.14(s,3H),8.43(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.55(d,J=2.6 Hz,1H),8.57(bs,NH,1H),9.30(d,J=1.3 Hz,1H)。
實例1.93：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-甲基胺甲醯基-N'-第三-丁基-醯肼(化合物647)之製備　[方法FFF]
於(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(94毫克，0.3毫莫耳)在CH2 Cl2 (4毫升)中之溶液內，添加異氰酸基甲烷(22.25毫克，0.390毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌72小時，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(99毫克)，為白色固體。LCMS m/z=370.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.51(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.30(td,J=7.9與5.0 Hz,1H),1.51(s,9H),2.31-2.37(m,1H),2.75(d,J=4.7 Hz,3H),2.77-2.82(m,1H),2.96(d,J=16.9 Hz,1H),3.04(dd,J=16.7與6.3 Hz,1H),5.08(q,J=4.5 Hz,NH,1H),8.39(bs,NH,1H),8.44(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.55(d,J=2.5 Hz,1H),9.27(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.94：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物718)之製備　[方法GGG]
將ACN(4毫升)中之(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(77.4毫克，0.3毫莫耳)、異丙苯基胺(40.5毫克，0.3毫莫耳)、六氟磷酸(V)N-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二甲胺基)亞乙基)-N-甲基甲銨(125毫克，0.33毫莫耳)、DIEA(104微升，0.60毫莫耳)於室溫下攪拌2小時。使混合物藉HPLC純化，獲得灰白色固體(70毫克)。LCMS m/z=376.2[M+H]+1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(dd,J=3.3,4.5 Hz,1H),1.23-1.24(m,1H),1.69(s,6H),2.2-2.3(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.77(dd,J=6.3,16.4 Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.30(t,J=7.4 Hz,2H),7.37-7.40(m,2H),8.19(s,1H),8.30(dd,J=1.6,4.2 Hz,1H),8.47(d,J=4.2 Hz,1H),9.20(d,J=1.6 Hz,1H)。
實例1.95：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基)-醯胺(化合物684與化合物685之混合物)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物2 與2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇製成。LCMS m/z=370.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.50(m,1H),1.26(td,J=7.8與4.6 Hz,1H),1.42-1.54(m,2H),1.72(d,J=12.6 Hz,2H),1.98-2.09(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.51(bs,1H),2.73-2.79(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.4與6.1 Hz,1H),3.36-3.45(m,2H),3.82-3.89(m,3H),4.01(dd,J=11.2與4.0 Hz,2H),7.11(d,J=7.6 Hz,1H),8.42(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.51(d,J=2.4 Hz,1H),9,26(d,J=1.4 Hz,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：正相製備型Chiralcel，5公分內徑x 50公分長度，20微米粒子大小
溶離劑：90%己烷/10% IPA
梯度液：恒定組成
流率：60毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物-31分鐘；第2個非對映異構物-35分鐘。
實例1.96：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺(化合物705)之製備
步驟A：4-(甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯之製備[方法HHH]
將4-(第三-丁氧羰基胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸(0.5克，2.04毫莫耳)、HATU(0.81克，2.14毫莫耳)及Et3 N(0.32毫升，2.5毫莫耳)在DCM(8毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘。添加甲胺(33%，在EtOH中，0.6毫升，6.1毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。以DCM稀釋混合物，以H2 O與1N HCl洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物。LCMS m/z=259.3[M+H]+ 。
步驟B：4-胺基-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺之製備 [方法III]
於4-(甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯在DCM中之溶液(10毫升)內，添加三氟醋酸(2毫升)。將反應物在室溫下攪拌2小時。使混合物藉SCX(強陽離子性交換)樹脂管柱層析純化，而得標題化合物(0.1克)。LCMS m/z=159.0[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(4-甲基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與4-胺基-N-甲基四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺製成。LCMS m/z=399.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.52(m,1H),1.30(td,J=7.9與5.0 Hz,1H),2.13-2.22(m,2H),2.29-2.39(m,3H),2.74-2.79(m,1H),2.82(d,J=4.7 Hz,3H),2.91(d,J=17.0 Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),3.67(t,J=10.8 Hz,2H),3.83-3.90(m,2H),6.89(s,1H),7.09(s,1H),8.01(dd,J=4.0與1.4 Hz,1H),8.30(d,J=4.0 Hz,1H),8.77(s,1H)。
實例1.97：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺(化合物719)之製備
步驟A：(S)-2-胺基-3,3-二甲基-N-(吡啶-2-基)丁醯胺之製備
使(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.00克，4.32毫莫耳)、吡啶-2-胺(1.506克，16.00毫莫耳)、DIEA(8.36毫升，48毫莫耳)及HATU(7.87克，20.80毫莫耳)溶於ACN(5毫升)中，並於微波照射下在120℃下加熱30分鐘。在減壓下移除ACN，且使殘留物溶於水中，及以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使有機萃液在減壓下濃縮，並藉製備型HPLC純化。將氯化氫(4M，在THF中，4毫升，16毫莫耳)添加至所形成之固體中，且將混合物於室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於水中，並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。以30% NaOH溶液使水層鹼化。藉過濾移除所形成之固體沉澱物。以DCM(2 x 50毫升)萃取濾液。使DCM層脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(83毫克)，為褐色液體。LCMS m/z=208.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺之製備
將(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(72.9毫克，0.28毫莫耳)、(S)-2-胺基-3,3-二甲基-N-(吡啶-2-基)丁醯胺(78毫克，0.28毫莫耳)、六氟磷酸(V)N-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二甲胺基)亞乙基)-N-甲基甲銨(139毫克，0.37毫莫耳)、DIEA(147微升，0.85毫莫耳)及ACN(5毫升)於室溫下攪拌過夜。使混合物藉製備型HPLC純化，獲得灰白色固體(39毫克)。LCMS m/z=448.6[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(td,J=3.41,4.55 Hz,1H),1.05(s,9H),1.22-1.28(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.74(d,J=16.4 Hz,1H),2.89(dd,J=6.69,16.4 Hz,1H),4.75(d,J=9.35 Hz,1H),7.13(dd,J=5.05,7.20 Hz,1H),7.77-7.83(m,2H),8.06(d,J=8.59 Hz,1H),8.30-8.35(m,2H),8.49(d,J=4.17 Hz,1H),9.02(s,1H),10.7(s,NH,1H)。
實 例1.98：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基胺甲醯基-環丁基)-醯胺(化合物721)之製備
步驟A：1-[((1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-環丁烷羧酸乙酯之製備
將(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(300毫克，1.16毫莫耳)、乙基-1-胺基環丁烷羧酸酯(166毫克，1.16毫莫耳)、六氟磷酸(V)N-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二甲胺基)亞乙基)-N-甲基甲銨(571毫克，1.51毫莫耳)、DIEA(606微升，3.49毫莫耳)及ACN(5毫升)在室溫下攪拌5分鐘。使粗製物藉製備型HPLC純化，獲得白色固體(420毫克，94%產率)。LCMS m/z=384.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(td,J=3.28,4.42 Hz,1H),1.16(t,J=7.07 Hz,3H),1.22-1.28(m,1H),1.89-1.99(m,2H),2.25-2.40(m,3H),2.52-2.60(m,2H),2.64-2.68(m,1H),2.70(d,J=16.4 Hz,1H),2.82(dd,J=6.44,16.4 Hz,1H),4.10(q,J=7.07 Hz,2H),8.30(dd,J=1.64,4.17 Hz,1H),8.48(d,J=4.17 Hz,1H),8.89(s,1H),9.07(s,NH,1H)。
步驟B：1-(2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧醯胺基)環丁烷羧酸之製備
將THF(5毫升)/水(5毫升)中之1-[((1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-環丁烷羧酸乙酯(412毫克，1.07毫莫耳)、氫氧化鋰水合物(90毫克，2.15毫莫耳)於室溫下攪拌1小時。在減壓下移除有機溶劑。以6M HCl溶液使殘留水溶液酸化至pH 2。過濾所形成之固體，並以水洗滌，接著在真空烘箱中乾燥，以淡黃色固體獲得(290毫克)。LCMS m/z=356.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.41(td,J=3.54,4.17 Hz,1H),1.22-1.28(m,1H),1.90-1.98(m,2H),2.26-2.38(m,3H),2.52-2.59(m,2H),2.64-2.68(m,1H),2.71(d,J=16.4 Hz,1H),2.84(dd,J=6.44,16.4 Hz,1H),8.30(dd,J=1.64,4.17 Hz,1H),8.48(d,J=4.17 Hz,1H),8.77(s,1H),9.07(s,NH,1H),12.3(bs,1H)。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基胺甲醯基-環丁基)-醯胺之製備
將1-(2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧醯胺基)環丁烷羧酸(100毫克，0.28毫莫耳)、甲胺(0.84毫升，0.84毫莫耳)、六氟磷酸(V) N-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(二甲胺基)亞乙基)-N-甲基甲銨(139毫克，0.37毫莫耳)、DIEA(147微升，0.85毫莫耳)及ACN(5毫升)於微波照射下在120℃下加熱30分鐘。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(52毫克)。LCMS m/z=369.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.40(td,J=3.28,4.42 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),1.83-1.93(m,2H),2.22-2.33(m,3H),2.52-2.58(m,2H),2.57(d,J=4.55 Hz,3H),2.65-2.70(m,1H),2.73(d,J=16.8 Hz,1H),2.84(dd,J=6.44,16.4 Hz,1H),7.44(q,J=4.55 Hz,1H),8.30(dd,J=1.64,4.17 Hz,1H),8.48(d,J=4.17 Hz,1H),8.62(s,1H),9.11(s,NH,1H)。
實例1.99：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺(化合物625)之製備　[方法JJJ]
將(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺(0.800克，2.071毫莫耳)、氯化鋰(0.878克，20.71毫莫耳)及四丁基溴化銨(0.334克，1.036毫莫耳)在DMA(10毫升)中之混合物，於厚壁密封管中，在微波照射下，於180℃下加熱11小時。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(160毫克)，為白色固體。LCMS m/z=342.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.839(s,3H),1.844(s,3H),2.25-2.31(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),6.91(s,1H),7.23(dd,J=5.4,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=1.8 Hz,1H),8.37(d,J=5.3 Hz,1H)。
實例1.100：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基胺甲醯基)-丙基]- 醯胺(化合物667)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物2 與(S)-2-胺基-N,3,3-三甲基丁醯胺製成。LCMS m/z=369.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.41(td,J=4.4與3.5 Hz,1H),0.96(s,9H),1.23-1.28(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.60(d,J=4.5 Hz,3H),2.68-2.74(m,1H),2.75(d,J=16.3 Hz,1H),2.90(dd,J=16.2與6.4 Hz,1H),4.33(d,J=9.7 Hz,1H),7.52(d,J=9.7 Hz,1H),8.10-8,15(m,1H),8.60(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.66(d,J=2.6 Hz,1H),9.27(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.101：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物642)之製備
標題化合物係按方法G 中所述，使用中間物2 與(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇製成。LCMS m/z=342.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.41(td,J=4.4與3.3 Hz,1H),0.93(s,9H),1.23-1.28(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.75(d,J=16.0 Hz,1H),2.90(dd,J=16.2與6.4 Hz,1H),3.50-3.58(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.76-3.82(m,1H),4.52(t,J=5.0 Hz,1H),7.54(d,J=9.8 Hz,1H),8.58(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.64(d,J=2.6 Hz,1H),9.39(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.102：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(化合物669)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(100毫克，0.265毫莫耳)與二氰基鋅(62.4毫克，0.53毫莫耳)在DMA(2毫升)中之混合物內，添加肆(三苯膦)鈀(61.4毫克，0.051毫莫耳)。在以N2 脫氣5分鐘後，將反應混合物於厚壁密封管中，在130℃下，於微波下加熱1小時。在移除揮發性溶劑後，使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(58毫克)。LCMS m/z=322.0[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.43-0.47(m,1H),1.24(td,J=7.8與5.0 Hz,1H),1.48(s,9H),2.24-2.31(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),6.73(bs,1H),7.39(dd,J=5.0與1.4 Hz,1H),8.16(s,1H),8.61(d,J=5.0 Hz,1H)。
實例1.103：磷酸單-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-丁基}酯(化合物683)之製備
使(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(600毫克，1.757毫莫耳)在吡啶(5毫升)中之混合物，於乾冰/丙酮浴中冷卻，直到其固化為止(吡啶熔點=-42℃)。移除冷卻浴，且一旦添加POCl3 (0.819毫升，8.79毫莫耳)，立即使混合物熔解。將混合物在-42℃下攪拌2小時，並添加HCl溶液(3.0M，15毫升)。過濾混合物，且使濾液藉製備型HPLC純化，獲得白色固體(260毫克)。將固體(240毫克，0.570毫莫耳)在H2 O/AcCN(4毫升/3毫升)中之溶液與Na2 CO3 (57.3毫克，0.541毫莫耳)在H2 O(3毫升)中之溶液混合。使混合物乾燥，獲得標題化合物之鈉鹽(258毫克)，為白色固體。LCMS m/z=422.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,D2 O)δppm 0.42-0.47(m,1H),0.99(s,9H),1.21-1.27(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80(d,J=16.4 Hz,1H),2.92(dd,J=16.4與6.4 Hz,1H),3.77-3.83(m,1H),3.98-4.08(m,2H),8.48-8.51(m,2H),9.06(s,1H)。
實例1.104：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸(化合物747)之製備　[方法OOO]
於(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸甲酯(1.10克，2.85毫莫耳)在THF/MeOH/H2 O(10毫升/5毫升/5毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰(0.068克，2.85毫莫耳)。將其在室溫下攪拌15小時。在移除有機溶劑後，將殘留水溶液以EtOAc(30毫升)洗滌，並以2N HCl溶液酸化至pH2。將所形成之固體過濾，以H2 O洗滌，及乾燥，而得標題化合物(697毫克)，為白色固體。LCMS m/z=372.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44(dd，J=8.0與4.7 Hz,1H),1.10(s,9H),1.22-1.28(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.91(d,J=16.9 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.4 Hz,1H),4.62(d,J=9.6 Hz,1H),7.37(d,J=9.6 Hz,NH,1H),8.03(dd,J=4.1與1.4 Hz,1H),8.31(d,J=4.1 Hz,1H),9.02(d,J=1.7 Hz,1H)。
實例1.105：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[吡啶-2-基-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺(化合物743)之製備
於{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-吡啶-2-基-醋酸甲酯(50毫克，0.123毫莫耳)與2,2,2-三氟乙胺(24.37毫克，0.246毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加氯化二乙基鋁(1M，在己烷中，0.492毫升，0.492毫莫耳)。將反應物在60℃下攪拌5小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(25毫升)。將混合物以25% IPA/二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(10% MeOH/CH2 Cl2 )，而得標題化合物(22毫克)，為灰白色固體。LCMS m/z=474.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.51(m,1H),1.26-1.32(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),2.97-3.03(m,1H),3.82-4.00(m,2H),5.74(d,J=6.1 Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.45-7.47(m,1H),7.66-7.75(m,2H),8.00-8.01(m,1H),8.29(d,J=4.2 Hz,1H),8.53-8.55(m,1H),8.61-8.62(m,1H),8.91(s,1H)。
實例1.106：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺(化合物759)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
使(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1.00克，3.12毫莫耳)溶於DMA(10毫升)中。添加氫化鈉(60重量%，0.125克，3.12毫莫耳)，並將混合物激烈攪拌5分鐘。使氮起泡經過混合物，歷經10分鐘。添加氰化鋅(II)(0.734克，6.25毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0.180克，0.156毫莫耳)。將反應物在120℃下微波1小時。將反應物以醋酸乙酯(20毫升)與甲醇(5毫升)稀釋，過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(0.557克)，為白色固體。LCMS m/z=267.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，製自(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與1-(吡啶-2-基)環丁胺二鹽酸鹽。LCMS m/z=397.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.24(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.97-2.08(m,1H),2.19-2.29(m,2H),2.74-2.92(m,6H),2.98(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.40(dd,J=5.1,1.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(td,J=7.6,1.8 Hz,1H),7.99(s,1H),8.23(s,1H),8.60-8.63(m,2H)。
實例1.107：(1aS,5aS)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(中間物4)之製備
步驟A：(1S,5R)-雙環并[3.1.0]己-2-酮之製備
於(S)-2-(丁-3-烯基)環氧乙烷(100克，1019毫莫耳)與2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(86毫升，509毫莫耳)在MTBE(1000毫升)中，已於乾冰/丙酮浴中冷卻之經攪拌溶液內，逐滴添加BuLi之2.5M己烷溶液(489毫升，1223毫莫耳)，其速率為保持內部溫度在-12至-5℃下(添加之時間=1小時)。於添加完成後，將反應物在-5至0℃下攪拌一小時，並以3M HCl水溶液(545毫升)逐滴使反應淬滅(內部溫度上升至3℃)。分離液層，且將有機層以3M HCl(200毫升)洗滌。以MTBE(2 x 500毫升)萃取合併之水層。將合併之有機層以鹽水(3 x 300毫升)洗滌，及濃縮，而得淡黃色溶液(約1000毫升)。在裝有架空攪拌器之5升3頸圓底燒瓶中，於此溶液中，添加二鹽基性磷酸鉀(216克，1240毫莫耳)、單鹽基性磷酸鉀(12.8克，94毫莫耳)及溴化鉀(18.19克，153毫莫耳)在水(407毫升)中之水溶液。使混合物在乾冰/異丙醇浴中冷卻至-20℃。添加TEMPO(4.30克，27.5毫莫耳)。使溫度溫熱至0℃，並逐滴添加次氯酸鈉水溶液(1.54M，1059毫升，1630毫莫耳)，歷經70分鐘，同時保持內部溫度在-10與0℃之間。於0℃下再持續攪拌一小時。添加亞硫酸鈉(50克)，以使過量次氯酸鈉淬滅(溫度上升至12℃)。分離液層，且將水層以MTBE(500毫升，接著為250毫升)再萃取兩次。使合併之有機層(總體積約1600毫升)脫水乾燥(MgSO4 )，然後過濾。使溶液濃縮(約300毫升)。使殘留物蒸餾(2托/36℃，注意：使接收之燒瓶在乾冰/丙酮浴中冷卻)，而得標題化合物(65.8克)，為淡橘色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.93(td,J=4.6,3.3 Hz,1H),1.20(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),1.74-1.79(m,1H),1.98-2.19(m,5H)。
步驟B：2-肼基吡 之製備
於65℃下，在氮大氣下，將2-氯基吡(96毫升，1073毫莫耳)逐滴添加至35重量%肼水溶液(544毫升，6009毫莫耳)中，歷經1小時。於添加後，在63-67℃下持續攪拌16小時，並使反應混合物在室溫下靜置兩天。過濾混合物，以移除少量沉澱物，接著以10% iPrOH/二氯甲烷(5 x 250毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後於減壓下濃縮。將所形成之固體以醋酸異丙酯(600毫升)研製。藉過濾收集固體，以醋酸異丙酯沖洗，接著在真空中乾燥，而得標題化合物(60克)，為淡黃色固體。LCMS m/z=111.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ4.21(s,2H),7.70(d,J=2.8 Hz,1H),7.89(s,1H),7.93(dd,J=2.8,1.5 Hz,1H),8.10(d,J=1.5 Hz,1H)。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備　[方法KKK]
於(1S,5R)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(52.9克，539毫莫耳)與草酸二乙酯(0.073升，539毫莫耳)在無水乙醇(0.9升)(並未以甲醇變質)中之溶液內，添加第三-丁醇鉀之THF溶液(1.0M，0.539升，539毫莫耳)，歷經15分鐘(保持溫度低於43℃)。將所形成之黃色溶液於40℃下攪拌3.5小時。添加2-肼基吡(59.4克，539毫莫耳)，接著為6.0M氯化氫水溶液(0.270升，1618毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌1.5小時。將混合物倒入冰水(5升)中。立即出現沉澱物。於冰浴中靜置30分鐘後，將固體藉過濾收集，以水(5 x 1升)沖洗，及乾燥，而得標題化合物(106克)，為灰白色固體。1 H NMR. LCMS m/z=271.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.41(t,J=7.1 Hz,3H),2.26-2.32(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.4 Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),4.40(q,J=7.1 Hz,2H),8.41(dd,J=2.5,1.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.5 Hz,1H),9.40(d,J=1.5 Hz,1H)。
步驟D：(1aS,5aS)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(中間物4)之製備　[方法LLL]
於(1aS,5aS)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(106克，392毫莫耳)在MeOH(300毫升)與THF(300毫升)中之懸浮液內，添加2.0M NaOH水溶液(235毫升，471毫莫耳)。將反應物於23℃下攪拌20小時。在旋轉蒸發時，移除有機溶劑。將殘留水溶液以H2 O稀釋至~1.5升，接著以6M HCl(約95毫升)酸化至pH~2。將所形成之微細沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，及乾燥，而得標題化合物(95克)，為白色固體。LCMS m/z=243.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.43(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.4 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.76(d,J=16.8 Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),8.61(dd,J=2.7,1.5 Hz,1H),8.67(d,J=2.5 Hz,1H),9.17(d,J=1.5 Hz,1H),13.02(s,1H)。
實例1.108：(1aS,5aS)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N-氧化物(中間物5)之製備
於(1aS,5aS)-2-(吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(68.8克，284毫莫耳)在甲酸(688毫升)中之懸浮液內，在室溫下添加50重量%過氧化氫水溶液(82毫升，1420毫莫耳)。將混合物加熱至64℃。將反應物在58至64℃下攪拌3小時。添加另外8毫升50% H2 O2 ，且於60℃下再持續攪拌一小時。使混合物冷卻至室溫，並以水(1升)稀釋。在冰浴中冷卻1小時後，藉過濾收集沉澱物，以水沖洗，及在真空中乾燥，獲得淡黃色固體(56.7克)，其含有約2%起始物質。使此物質再接受前文所提及之反應條件，而得標題化合物(45克)。LCMS m/z=259.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.42(td,J=4.4,3.3 Hz,1H),1.27(td,J=7.8,4.7 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.75(dd,J=16.9,1.5 Hz,1H),2.88(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),8.33(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.50(dd,J=4.2,0.6 Hz,1H),8.54(dd,J=1.5,0.6 Hz,1H),13.08(s,1H)。
實例1.109：(1aR,5aR)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
標題化合物係以類似實例1.107 中所述之方式，使用(R)-2-(丁-3-烯基)環氧乙烷製成。LCMS m/z=243.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.43(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),1.26(td,J=7.7與4.4 Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),8.60(dd,J=2.6與1.5 Hz,1H),8.67(d,J=2.6 Hz,1H),9.17(d,J=1.4 Hz,1H),13.01(s,1H)。
實例1.110：(1aR,5aR)-2-(吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N-氧化物(中間物6)之製備
標題化合物係以類似實例1.108 中所述之方式，使用中間物2 製成。LCMS m/z=259.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.43(td,J=4.6與3.3 Hz,1H),1.28(td,J=7.9與4.8 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.75(d,J=16.7 Hz,1H),2.88(dd,J=16.5與6.4 Hz,1H),8.33(dd,J=4.2與1.5 Hz,1H),8.50(d,J=4.2 Hz,1H),8.55(d,J=1.0 Hz,1H),13.10(bs,1H)。
實例1.111：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-甲基-環丁基)-醯胺(化合物821)之製備[方法UU]
將中間物6 (200毫克，0.77毫莫耳)、HATU(300毫克，0.78毫莫耳)及Et3 N(0.15毫升，1.17毫莫耳)在乙腈(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘。將1-甲基環丁胺(70毫克，0.82毫莫耳)添加至溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。以DCM稀釋反應物，以H2 O與1N HCl洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(120毫克)。LCMS m/z=326.3[M+H]+ ；1 H NM R(400 MHz,CDCl3 )δ0.44-0.48(m,1H),1.26(td,J=7.8,4.8 Hz,1H),1.56(s,3H),1.83-1.97(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.26-2.33(m,1H),2.41-2.50(m,2H),2.69-2.74(m,1H),2.92(d,J=16.6 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.0 Hz,1H),6.87(s,1H),7.97(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.78(s,1H)。
實例1.112：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物897)之製備　[方法MMM]
步驟A：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似實例1.108 步驟C中所述之方式，使用(1S,5R)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與4-氯基-2-肼基吡啶製成。LCMS m/z=348.0[M+H]+ 。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(2.1克,6.0毫莫耳)在乙腈(30毫升)中之溶液內，添加濃HCl(1.4毫升，18.0毫莫耳)。將反應物在80℃下攪拌6小時。使反應物冷卻下來，並以H2 O稀釋。將固體沉澱物過濾，以H2 O洗滌，及乾燥，獲得固體(1.7克)。使前文所提及之固體溶於二氧陸圜(10毫升)中。於添加1N LiOH(9.0毫升)後，將反應物於40℃下攪拌4小時。使反應物冷卻降至室溫，以H2 O稀釋，且以4N HCl酸化，以形成沉澱物。將固體過濾，以H2 O洗滌，及乾燥，而得標題化合物。LCMS m/z=276.1[M+H]+ 。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物897)之製備
標題化合物係以類似方法UU中所述之方式，使用(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與1-氟基-2-甲基丙-2-胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=349.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.42-0.47(m,1H),1.24(td,J=7.9,4.8 Hz,1H),1.48(s,3H),1.49(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.76-2.82(m,1H),2.90(d,J=16.8 Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),4.56(d,J=47 Hz,2H),6.80(s,1H),7.20(dd,J=5.4,1.9 Hz,1H),7.93(d,J=1.8 Hz,1H),8.35(d,J=5.4 Hz,1H)。
實 例1.113：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物919)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺製成。LCMS m/z=368.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.44-0.49(m,1H),1.27(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),1.70(s,6H),2.27-2.34(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.91(d,J=17.0 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.4 Hz,1H),6.81(s,1H),7.99(dd,J=4.2,1.6 Hz,1H),8.28(dd,J=4.2,0.6 Hz,1H),8.77(dd,J=1.5,0.7 Hz,1H)。
實例1.114：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺(化合物920)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇製成。LCMS m/z=390.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48-0.52(m,1H),1.30(td,J=7.9,5.0 Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.96(d,J=16.9 Hz,1H),2.99-3.03(m,1H),3.05(dd,J=16.7,6.2 Hz,1H),3.37(dd,J=15.7,7.7 Hz,1H),4.46(s,1H),4.55(q,J=7.7 Hz,1H),5.26(t,J=5.8 Hz,1H),7.26-7.34(m,5H),7.95(dd,J=4.0,1.6 Hz,1H),8.28(dd,J=4.2,0.6 Hz,1H),8.75(dd,J=1.5,0.7 Hz,1H)。
實例1.115：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺(化合物921)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇製成。LCMS m/z=390.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46-0.51(m,1H),1.28(td,J=8.0,5.1 Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.96(d,J=16.8 Hz,1H),3.00-3.07(m,2H),3.24(dd,J=16.5,5.4 Hz,1H),4.76(td,J=5.2,2.2 Hz,1H),5.55(dd,J=8.4,5.2 Hz,1H),7.20-7.34(m,4H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=4.2,1.6 Hz,1H),8.19(dd,J=4.0,0.6 Hz,1H),8.84(dd,J=1.4,0.6 Hz,1H)。
實例1.116：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺(化合物841)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物6 與2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇製成。使粗製反應混合物藉製備型HPLC純化，而得白色固體。LCMS m/z=386.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6與3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),1.40-1.54(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.95-2.05(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.89-3.04(m,2H),3.36-3.45(m,2H),3.82-3.91(m,3H),4.00(dd,J=11.3與3.8 Hz,2H),7.05(d,J=8.3 Hz,1H),7.99(d,J=4.1與0.9 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.80(d,J=0.5 Hz,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：Chiralcel OD製備型管柱，5公分內徑x 50公分長度
注射：~60毫克
溶離劑：50% IPA/己烷
梯度液：恒定組成
流率：60毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物-37.0分鐘，第2個非對映異構物-44.2分鐘
實例1.117：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙 并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物927)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物4 與1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺製成。LCMS m/z=352.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6與3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),1.71(s,6H),2.27-2.33(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.93(d,J=17.1 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6與6.2 Hz,1H),6.94(s,1H),8.42(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.5 Hz,1H),9.25(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.118：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物765)之製備
步驟A：1-(三氟甲基)環丁胺鹽酸鹽之製備
將無水第三-丁醇(20毫升)中之1-(三氟甲基)環丁烷羧酸(1克，5.95毫莫耳)與三乙胺(0.912毫升，6.54毫莫耳)在室溫下於4分子篩粉末存在下攪拌。於混合物中，添加疊氮磷酸二苯酯(1.801克，6.54毫莫耳)。使反應混合物於N2 下回流2天，過濾，然後在真空中濃縮。將油狀殘留物在醚中攪拌，單離醚層。重複此程序三次。將合併之有機物質以5%檸檬酸、飽和NaHCO3 水溶液(兩次)、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，獲得1-(三氟甲基)環丁基胺基甲酸第三-丁酯(713毫克)，為白色固體。使固體溶於甲醇溶液中之1.25N HCl(10毫升)內，在50℃下攪拌過夜，及濃縮，而得標題化合物(493毫克)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ1.87-1.97(m,1H),2.04-2.15(m,1H),2.44-2.50(m,4H),9.40(br,3H)。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫 -1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物765)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與1-(三氟甲基)環丁胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=380.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6,3,2 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.62-2.69(m,4H),2.71-2.76(m,1H),2.92(d,J=17.1 Hz,1H),3.00(dd,J=16.8與6.2 Hz,1H),6.92(s,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.29(dd,J=4.1與0.6 Hz,1H),8.81(dd,J=1.5與0.6 Hz,1H)。
實例1.119：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物926)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物4 與1-(三氟甲基)環丁胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=364.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.64-2.70(m,4H),2.74-2.80(m,1H),2.93(d,J=16.9 Hz,1H),3.02(dd,J=16.6與6.2 Hz,1H),6.99(s,1H),8.42(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.5 Hz,1H),9.26(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.120：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(化合物764)之製備
步驟A：1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽之製備
標題化合物係以類似實例1.118步驟A 中所述之方式，使用1-(三氟甲基)環丙烷羧酸製成。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(化合物764)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=366.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,3H),1.39-1.43(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.92(d,J=17.0 Hz,1H),3.00(dd,J=16.8與6.2 Hz,1H),7.28(s,1H),8.00(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.29(dd,J=4.1與0.6 Hz,1H),8.81(dd,J=1.5與0.6 Hz,1H)。
實例1.121：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(化合物930)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物4 與1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=350.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,3H),1.39-1.43(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),7.31(s,1H),8.42(dd,J=2.5與1.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.5 Hz,1H),9.26(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.122：(1aR,5aR)-戊二酸單-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯(化合物844)及其鈉鹽之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物690 )(100毫克，0.291毫莫耳)、DMAP(17.79毫克，0.146毫莫耳)及三乙胺(79微升，0.582毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加二氫-2H-哌喃-2,6(3H)-二酮(100毫克，0.874毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化。以DCM萃取合併之溶離份。將有機層以水洗滌兩次，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物，為白色固體(95毫克)。LCMS m/z=458.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.42(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),0.91(d,J=6.8 Hz,3H),0.93(d,J=6.8 Hz,3H),1.23-1.27(m,1H),1.65-1.72(m,2H),1.85-1.92(m,1H),2.18(t,J=7.5 Hz,2H),2.30(t,J=7.4 Hz,2H),2.27-2.33(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.75(d,J=16.8 Hz,1H),2.86(dd,J=16.5與6.4 Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),4.08(dd,J=11.0與8.2 Hz,1H),4.25(dd,J=11.0與4.2 Hz,1H),8.05(d,J=9.2 Hz,1H),8.29(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.47(d,J=4.1 Hz,1H),8.81(d,J=1.3,1H),12.0(br,1H)。
使(1aR,5aR)-戊二酸單-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯(165毫克，0.36毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，在40℃下加熱5分鐘，慢慢添加0.1N NaOH溶液(3.6毫升，0.36毫莫耳)，攪拌30分鐘，同時冷卻下來，然後濃縮。使殘留物凍乾，獲得鈉鹽，為白色固體(165毫克)。LCMS m/z=458.2[M+H-Na]+ ；1 H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)δ0.42(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),0.91(d,J=6.8 Hz,3H),0.93(d,J=6.8 Hz,3H),1.23-1.27(m,1H),1.55-1.62(m,2H),1.80(t,J=7.0 Hz,2H),1.85-1.92(m,1H),2.24(t,J=7.4 Hz,2H),2.25-2.33(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.75(d,J=16.7 Hz,1H),2.86(dd,J=16.5與6.5 Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),4.05(dd,J=11.0與7.6 Hz,1H),4.22(dd,J=11.0與4.3 Hz,1H),8.15(d,J=9.1 Hz,1H),8.28(dd,J=4.2與1.5 Hz,1H),8.47(d,J=4.1 Hz,1H),9.06(d,J=1.6,1H)。
實例1.123：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物895)之製備
步驟A：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(1.0克，2.53毫莫耳)在乙腈(30毫升)中之溶液內，添加濃HCl溶液(2毫升)。將反應物在80℃下攪拌20小時。於移除乙腈後，將含水殘留物以水稀釋，並添加NaHCO3 溶液，以調整pH至2-3。以 EtOAc(100毫升)萃取所形成之混合物。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於THF/MeOH/H2 O(20/20/10)之混合物中，且添加LiOH(61毫克)。將反應物攪拌過夜，及濃縮。將含水殘留物以水稀釋，並添加HCl溶液，以調整pH至2-3。將所形成之固體過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物(610毫克)。LCMS m/z=276.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.40(dd,J=7.7,4.5 Hz,1H),1.25(td,J=7.9,4.6 Hz,1H),2.25-2.30(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.76(d,J=16.8 Hz,1H),2.87(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),7.55(dd,J=5.4,1.9 Hz,1H),7.90(d,J=1.8 Hz,1H),8.52(d,J=5.4 Hz,1H),12.98(s,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物895)之製備　[方法NNN]
在室溫下，於(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(68.9毫克，0.25毫莫耳)、HATU(95毫克，0.25毫莫耳)及Et3 N(25.3毫克，0.25毫莫耳)在AcCN(5毫升)中之溶液內，添加(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(25.3毫克，0.25毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，並濃縮。將殘留物以EtOAc(50毫升)稀釋，且以水(50毫升)洗滌。濃縮有機層。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(72毫克)，為白色固體。LCMS m/z=361.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.45(dd,J=7.9,4.6 Hz,1H),1.04(d,J=6.8 Hz,3H),1.05(d,J=6.8 Hz,3H),1.22-1.27(m,1H),2.01-2.08(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.96(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.5,6.3 Hz,1H),3.75-3.88(m,3H),7.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,1.8 Hz,1H),7.93(d,J=1.8 Hz,1H),8.36(d,J=5.4 Hz,1H)。
實例1.124：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-三氟甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(化合物929)之製備
步驟A：2-甲基-N-(3-(三氟甲基)環氧丙烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯基醯胺之製備
使2-甲基-N-(亞環氧丙烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯基醯胺(100毫克，0.571毫莫耳)溶於THF(2毫升)中。使溶液冷卻至-35℃，並添加四甲基氟化銨(63.8毫克，0.685毫莫耳)。使混合物脫氣，且裝填氬。經由注射器慢慢添加THF(1毫升)中之三甲基(三氟甲基)矽烷(0.134毫升，0.856毫莫耳)。將反應物在此溫度下攪拌2小時，溫熱至-10℃，並以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯萃取，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(53毫克)。LCMS m/z=246.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.29(s,9H),3.79(s,1H),4.78-4.85(m,3H),4.98(dd,J=7.6與1.3 Hz,1H)。
步驟B：3-(三氟甲基)環氧丙烷-3-胺鹽酸鹽之製備
使2-甲基-N-(3-(三氟甲基)環氧丙烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯基醯胺(52毫克，0.212毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)中。使溶液在冰水浴下冷卻下來，並慢慢添加二氧陸圜中之4N HCl(240微升，0.954毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，攪拌5小時，然後濃縮。將固體以醚洗滌兩次，接著在真空中乾燥，而得標題化合物(27毫克)。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(3-三氟甲基-環氧丙烷-3-基)-醯胺(化合物929)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物 5 與3-(三氟甲基)環氧丙烷-3-胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=382.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.50(td,J=4.6,3.2 Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.72-2.78(m,1H),2.92(d,J=17.3 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),4.93(d,J=7.8 Hz,2H),4.99-5.03(m,2H),7.18(s,1H),8.01(dd,J=4.2與1.5 Hz,1H),8.30(dd,J=4.1與0.6 Hz,1H),8.79(dd,J=1.4與0.5 Hz,1H)。
實例1.125：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺(化合物820)之製備
步驟A：4-溴基-2-肼基吡啶之製備
於4-溴基-2-氟基吡啶(23.75克，135毫莫耳)在乙醇(120毫升)中之溶液內，添加肼單水合物(65.5毫升，1350毫莫耳)。將混合物在45℃下攪拌16小時，然後濃縮。將所形成之固體以水研製，藉過濾收集，以水沖洗，及在真空下乾燥，而得標題化合物(23.2克)，為白色固體。LCMS m/z=188.0[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ4.19(s,2H),6.69(dd,J=5.3,1.8 Hz,1H),6.92(d,J=1.7 Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J=5.3 Hz,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係按方法KKK 中所述，使用(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與4-溴基-2-肼基吡啶製成。LCMS m/z=348.2[M+H]+ 。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(9.0克，25.8毫莫耳)在THF(50毫升)與MeOH(50.0毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(25.8毫升，51.7毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌2小時，然後濃縮，以移除有機溶劑。將其餘殘留物以水稀釋至150毫升。將此溶液過濾，以移除微量不溶性不純物，接著以6M HCl酸化至pH~3。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，然後在真空下乾燥，而得標題化合物(8.3克)，為白色固體。LCMS m/z=320.0[M+H]+ 。
步驟D：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
使(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1.00克，3.12毫莫耳)溶於DMA(10毫升)中。添加60重量%氫化鈉(0.125克，3.12毫莫耳)，並將混合物激烈攪拌5分鐘。使氮起泡經過混合物，歷經10分鐘。添加氰化鋅(II)(0.734克，6.25毫莫耳)與肆三苯膦鈀(0.180克，0.156毫莫耳)。將反應物在120℃下微波1小時。將反應物以醋酸乙酯(20毫升)與甲醇(5毫升)稀釋，過濾，然後濃縮。使殘留物藉HPLC純化，而得標題化合物(0.557克)，為白色固體。LCMS m/z=267.2[M+H]+ 。
步驟E：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺(化合物820)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(100毫克，0.376毫莫耳)、2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(39.5毫克，0.376毫莫耳)及三乙胺(0.105毫升，0.751毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HATU(157毫克，0.413毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌30分鐘，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物(125毫克)，為白色固體。LCMS m/z=354.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.36(s,3H),2.27-2.33(m,1H),2.78-2.89(m,2H),3.00(dd,J=16.8,6.4 Hz,1H),3.72-3.77(m,4H),3.87-3.94(m,2H),7.23(m,1H),7.42(dd,J=5.1,1.0 Hz,1H),8.16-8.17(m,1H),8.62(d,J=5.1 Hz,1H)。
實例1.126：(1aR,5aR)-(R)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物780)之製備
步驟A：5-氟基-2-肼基吡啶之製備
於肼單水合物(14.75毫升，304毫莫耳)與1-丁醇(10毫升)之混合物中，添加2-氯基-5-氟基吡啶(5.00克，38.0毫莫耳)。將溶液在密封厚壁玻璃管中於180℃下微波1小時。將所形成之白色懸浮液以EtOH轉移至圓底燒瓶，然後濃縮。使所形成之白色固體溶於醋酸乙酯(250毫升)中，並藉過濾移除不溶性物質。使濾液濃縮，而得標題化合物，淡橘色固體。將此固體使用於下列步驟，無需進一步純化。
步驟B：(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇與(4aR,5aR)-1-(5-氟基吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙并[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似實例1.108步驟C 中所述之方式，使用(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與5-氟基-2-肼基吡啶製成。LCMS m/z=288.2[M+H]+ 。
步驟C：(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇與(4aR,5aR)-1-(5-氟基吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙并[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸之製備
於(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇與(4aR,5aR)-1-(5-氟基吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙并[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(1.72克，5.99毫莫耳)在甲醇(15毫升)與THF(15.00毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(5.99毫升，11.97毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌2小時，然後濃縮。使其餘殘留物溶於水(100毫升)中。以3M HCl使混合物酸化至pH 2。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，接著乾燥，而得標題化合物(1.48克)，為白色固體。LCMS m/z=260.2[M+H]+ 。
步驟D：(1aR,5aR)-(R)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物780)之製備
於(4aR,5aR)-1-(5-氟基吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氫-1H-環丙并[4,5]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(200毫克，0.771毫莫耳)、(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(99毫克，0.849毫莫耳)及三乙胺(0.215毫升，1.543毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加HATU(323毫克，0.849毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物(243毫克)，為白色固體。LCMS m/z=359.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.45(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.04(s,9H),1.24(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),2.23-2.30(m,1H),2.49(t,J=5.6 Hz,1H),2.75-2.80(m,1H),2.92(d,J=16.7 Hz,1H),3.02(dd,J=16.4,6.4 Hz,1H),3.63-3.70(m,1H),3.92-3.98(m,2H),7.02(d,J=8.7 Hz,1H),7.55(ddd,J=9.0,7.6,2.9 Hz,1H),7.91(dd,J=9.0,3.9 Hz,1H),8.31(d,J=2.9 Hz,1H)。
實例1.127：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物847)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(50毫克，0.188毫莫耳)、(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(19.37毫克，0.188毫莫耳)及三乙胺(0.052毫升，0.376毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HATU(71.4毫克，0.188毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌30分鐘，並藉HPLC純化，而得標題化合物(53毫克)，為白色固體。LCMS m/z=352.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.04(d,J=6.8 Hz,3H),1.05(d,J=6.7 Hz,3H),1.26(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.05(八重峰,J=6.8 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.52(t,J=5.6 Hz,1H),2.78-2.82(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7,6.4 Hz,1H),3.75-3.92(m,3H),7.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4 Hz,1H),8.17(s,1H),8.62(d,J=5.1 Hz,1H)。
實例1.128：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺(化合物851)之製備
步驟A：(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇之製備
於(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-4,4,4-三氟丁酸(1.0克，3.89毫莫耳)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.813毫升，4.67毫莫耳)在THF(15毫升)中之冰冷溶液內，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.409毫升，4.28毫莫耳)。移除冷卻浴，並將混合物在23℃下攪拌2小時。過濾混合物，以移除白色沉澱物，且將濾液以硼氫化鋰之2M THF溶液(1.944毫升，3.89毫莫耳)處理，造成激烈氣體釋出。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加鹽水(25毫升)。將混合物以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，獲得(S)-4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.80克)，為白色固體。將此固體物質以二氧陸圜中之4M HCl(10毫升)處理60分鐘，接著濃縮，而得標題化合物(0.54克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ2.55-2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J=11.6,5.6 Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,3.9 Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺(化合物851)之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(50毫克，0.188毫莫耳)、(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇鹽酸鹽(33.7毫克，0.188毫莫耳)及三乙胺(0.052毫升，0.376毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HATU(71.4毫克，0.188毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌30分鐘，並藉HPLC，接著藉製備型TLC純化，獲得標題產物(6毫克)，為白色固體。LCMS m/z=392.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.24-1.29(m,2H),2.26-2.32(m,1H),2.54-2.69(m,2H),2.77-2.82(m,1H),2.91(d,J=16.7 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.4 Hz,1H),3.87(d,J=4.0 Hz,2H),4.34-4.42(m,1H),7.24(d,J=8.1 Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.1 Hz,1H),8.17(s,1H),8.62(d,J=5.1 Hz,1H)。
實例1.129：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物915)之製備
步驟A：(4S)-2-酮基-3-苄基-4-異丙基-1,2,3 - 噻唑啶之製備
使(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(10.0克，97毫莫耳)、苯甲醛(10.34毫升，102毫莫耳)及4-甲苯磺酸水合物(3.69毫克，0.019毫莫耳)在苯(300毫升)中之溶液以Dean-Stark集氣瓶(收集約2毫升水)回流(80℃)15小時。使溶液濃縮(留下淡黃色固體)，並再溶解於甲醇(200毫升)中。使甲醇溶液在冰浴中冷卻，接著以氰基三氫硼化鈉(7.31克，116毫莫耳)處理。移除冰浴，且將混合物攪拌30分鐘(50%轉化率)。添加NaBH4 (3克，79.3毫莫耳)，並在室溫下持續攪拌20分鐘。使混合物濃縮。使其餘殘留物溶於醋酸乙酯(200毫升)中，然後以飽和NaHCO3 (100毫升)，接著以鹽水(100毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮，獲得(S)-2-(苄胺基)-3-甲基丁-1-醇，為無色油。使此油溶於二氯甲烷(300毫升)中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(67.5毫升，388毫莫耳)。將燒瓶以氮沖洗，並使混合物在乾冰/丙酮浴中冷卻。逐滴添加二氯化亞硫醯(7.78毫升，107毫莫耳)，保持內部溫度在-60℃與-30℃之間。於添加完成後，移除冷卻浴，且使混合物逐漸溫熱至室溫，歷經1小時。濃縮混合物。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物(18克)，為橘色油(差向立體異構物之混合物)。LCMS m/z=240.0[M+H]+ 。
步驟B：(4S)-2,2-二酮基-3-苄基-4-異丙基-1,2,3- 噻唑啶之製備
於(4S)-2-酮基-3-苄基-4-異丙基-1,2,3-噻唑啶(6.00克，25.07毫莫耳)在乙腈(45毫升)與水(45.0毫升)中之冰冷溶液內，添加氯化釕(5.20毫克，0.025毫莫耳)，接著為過碘酸鈉(8.04克，37.6毫莫耳)。當冰浴熔解時，將混合物攪拌1小時，並使反應物逐漸溫熱至室溫。以醚(3 x 50毫升)萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使所形成之油藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物(1.9克)，為無色油。LCMS m/z=256.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.86(d,J=7.1 Hz,3H),0.90(d,J=7.1 Hz,3H),1.83-1.95(m,1H),3.41-3.45(m,1H),4.23-4.28(m,2H),4.39-4.44(m,2H),7.35-7.43(m,5H)。
步驟C：(S)-N-苄基-1-氟基-3-甲基丁-2-胺之製備
於(4S)-2,2-二酮基-3-苄基-4-異丙基-1,2,3-噻唑啶(1.9克，7.44毫莫耳)在THF(30毫升)中之冰冷溶液內，添加氟化四丁基銨之1.0M THF溶液(14.88毫升，14.88毫莫耳)。當冰浴熔解時，將混合物攪拌1小時，並使反應物逐漸溫熱至室溫，然後攪拌過夜。使混合物濃縮，且將其餘殘留物以醚(25毫升)與20%體積比硫酸水溶液(25毫升)處理。將反應物在室溫下攪拌2小時。以2M NaOH(約50毫升)使混合物中和，並分離液層。以醚(25毫升)萃取水層。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，接著在真空下濃縮，而得標題化合物(1.4克)，為無色油。LCMS m/z=196.2[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.95(d,J=6.8 Hz,3H),0.97(d,J=6.8 Hz,3H),1.88(八重峰,J=6.8 Hz,1H),2.57-2.66(m,1H),3.80(d,J=13.4 Hz,1H),3.88(d,J=13.4 Hz,1H),4.34-4.59(m,2H),7.22-7.36(m,5H)。
步驟D：(S)-1-氟基-3-甲基丁-2-胺鹽酸鹽之製備
於(S)-N-苄基-1-氟基-3-甲基丁-2-胺(1.4克，7.17毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液內，添加5重量%潮濕Pd/C(0.305克，0.143毫莫耳)。將混合物在23℃下於125 psi氫下攪拌15小時。藉過濾移除觸媒。添加甲醇性HCl(1.25M，6毫升)，並使溶液濃縮。使殘留物溶於醚(50毫升)中。藉過濾收集所形成之固體，以醚沖洗，然後乾燥，而得標題化合物(0.60克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.98(d,J=6.8 Hz,3H),1.95(m,1H),3.13-3.23(m,1H),4.53-4.76(m,2H),8.17(s,3H)。
步驟E：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物915)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(S)-1-氟基-3-甲基丁-2-胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=346.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.49(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.03(d,J=6.8 Hz,3H),1.06(d,J=6.8 Hz,3H),1.28(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.04(八重峰,J=6.8 Hz,1H),2.28-2.34(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.94(d,J=16.9 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),3.97-4.10(m,1H),4.46-4.70(m,2H),6.92(d,J=9.60 Hz,1H),7.98(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.29(dd,J=4.2,0.6 Hz,1H),8.80(dd,J=1.5,0.6 Hz,1H)。
實例1.130：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼(化合物902)之製備　[方法TT]
在室溫下，於中間物5 (129毫克，0.5毫莫耳)與HATU(190毫克，0.500毫莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加三乙胺(126毫克，1.250毫莫耳)，接著為第三-丁基肼(44.1毫克，0.500毫莫耳)。將反應物攪拌16小時。以水(100毫升)稀釋反應混合物，並以EtOAc(70毫升)萃取。濃縮有機層，且使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(87毫克)，為白色固體。LCMS m/z=329.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.49(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.17(s,9H),1.25-1.31(m,1H),2.29-2.33(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=17.0與6.2 Hz,1H),8.00(dd,J=4.1與1.4 Hz,1H),8.29(d,J=4.1 Hz,1H),8.80(d,J=1.4 Hz,1H)。
實例1.131：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物896)之製備
標題化合物係以類似方法TT 中所述之方式製成。LCMS m/z=344.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.02(t,J=7.1 Hz,6H),1.28(td,J=8.0與5.0 Hz,1H),1.98-2.04(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7與6.3 Hz,1H),3.74-3.88(m,3H),6.97(d,J=8.1 Hz,NH,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.79(d,J=1.5 Hz,1H)。
實例1.132：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺(化合物833)之製備
步驟A：(S)-1-(2-羥乙基胺基)-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備
在室溫下，於(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.925克，4.0毫莫耳)、HATU(1.597克，4.20毫莫耳)及三乙胺(0.810克，8.00毫莫耳)之溶液中，添加2-胺基乙醇(0.257克，4.20毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(1.05克)，為黃色油。LCMS m/z=275.3[M+H]+ 。
步 驟B：(S)-2-胺基-N-(2-羥乙基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備
將(S)-1-(2-羥乙基胺基)-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯以三氟醋酸，在二氯甲烷中處理過夜。使溶液濃縮，而得標題化合物，無需進一步純化。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法TT 中所述之方式，使用中間物6 與(S)-2-胺基-N-(2-羥乙基)-3,3-二甲基丁醯胺製成。LCMS m/z=415.5[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.45(dd,J=8.0,4.6 Hz,1H),1.08(s,9H),1.24-1.29(m,1H),2.27-2.32(m,1H),2.75-2.88(m,2H),3.00(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),3.39-3.52(m,2H),3.72-3.76(m,2H),3.67(d,J=9.0 Hz,1H),6.59(bs,NH,IH),7.51(t,J=9.5 Hz,1H),8.04(dd,J=4.1與1.1 Hz,1H),8.32(d,J=4.1 Hz,1H),8.89(s,1H)。
實例1.133：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物767)之製備　[方法AAA]
步驟A：(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺與(R)-N-((R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺之製備
於外消旋2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(1.0克，6.09毫莫耳)與三乙胺(0.849毫升，6.09毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之冰冷溶液內，添加氯化(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯丙醯(1.148毫升，6.09毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液。將溶液在23℃下攪拌30分鐘，然後裝填至矽膠管柱上。藉矽膠急驟式管柱層析純化，獲得標題化合物，為非對映異構物：第一個溶離之非對映異構物(0.56克)與第二個溶離之非對映異構物(0.504克)，為黃色油。
第一個溶離之非對映異構物：LCMS m/z=381.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.83(s,9H),3.40(q,J=1.7 Hz,3H),4.93(d,J=9.5 Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.38-7.42(m,3H),7.61(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),7.96(d,J=9.5 Hz,1H),8.55(dt,J=4.5,1.3 Hz,1H)。
第二個溶離之非對映異構物：LCMS m/z=381.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.96(s,9H),3.44(q,J=1.4 Hz,3H),4.90(d,J=9.5 Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23-7.31(m,3H),7.41(d,J=7.3 Hz,2H),7.59(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),8.16(d,J=9.4 Hz,1H),8.50(dt,J=5.3,1.8 Hz,1H)。
步驟B：(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺與(R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺之製備
將(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺(0.56克，1.472毫莫耳)或(R)-N-((R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯胺(0.56克，1.472毫莫耳)在48重量%溴化氫水溶液(5.02毫升，44.2毫莫耳)中之溶液，於微波照射下，在160℃下加熱2小時。以水(25毫升)稀釋混合物，以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取，並拋棄二氯甲烷萃液。以2M NaOH水溶液(25毫升)使水溶液鹼化，然後以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使此等萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，接著濃縮，獲得衍生自第一個溶離之非對映異構物之對掌異構2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(0.175克)與衍生自第二個溶離之非對映異構物之對掌異構2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(0.200克)，為黃色油。
衍生自第一個溶離之Mosher醯胺之對掌異構物：LCMS m/z=165.3[M+H]+ ；衍生自第二個溶離之Mosher醯胺之對掌異構物：LCMS m/z=165.3[M+H]+ 。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺之製備
於中間物5 (200毫克，0.774毫莫耳)、(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(127毫克，0.774毫莫耳)及三乙胺(0.216毫升，1.549毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加HATU(324毫克，0.852毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌1小時，接著以DMSO(2毫升)稀釋。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(183毫克)，為白色固體。LCMS m/z=405.4[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.38(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),0.99(s,9H),1.23(td,J=8.0,4.8 Hz,1H),2.24-2.31(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.8 Hz,1H),3.03(dd,J=16.7,6.4 Hz,1H),5.02(d,J=9.5 Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.59(td,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.18(d,J=9.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.61-8.62(m,1H),8.92-8.93(m,1H)。
實例1.134：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物766)之製備
於中間物5 (200毫克，0.774毫莫耳)、(R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(127毫克，0.774毫莫耳)及三乙胺(0.216毫升，1.549毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加HATU(324毫克，0.852毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌1小時，然後以DMSO(2毫升)稀釋。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(230毫克)，為白色固體。LCMS m/z=405.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.50(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),0.99(s,9H),1.26(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),2.24-2.30(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.94-2.95(m,2H),5.02(d,J=9.5 Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.59(td,J=7.7,1.9 Hz,1H),7.99(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.18(d,J=9.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.61-8.63(m,1H),8.92-8.93(m,1H)。
實例1.135：(1aS,5aS)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯(化合物848)之製備
步驟A：(1aS,5aS)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之製備
於中間物4(1.4克，5.78毫莫耳)與三乙胺(1.611毫升，11.56毫莫耳)在DMF(15毫升)中之溶液內，添加HATU(2.242克，5.90毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌5分鐘，然後添加(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(0.711克，6.07毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌15分鐘，接著濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(1.97克)，為白色固體。LCMS m/z=342.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J=8.0,4.7 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.93-3.98(m,2H),7.08(d,J=8.5 Hz,1H),8.42(dd,J=1.4,0.9 Hz,1H),8.51(d,J=2.7 Hz,1H),9.26(d,J=1.1 Hz,1H)。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之製備
於(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(900毫克,2.64毫莫耳)在氯仿(10毫升)中之溶液內，添加3-氯基過氧苯甲酸(1772毫克，7.91毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌3小時。添加另外1.2克mCPBA，並在室溫下持續攪拌18小時。使混合物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(550毫克)，為白色固體。LCMS m/z=358.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.49(td,J=4.6,3.3 Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.1 Hz,1H),3.65-3.71(m,1H),3.92-3.97(m,2H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.78(dd,J=1.4,0.8 Hz,1H)。
步驟C：(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸(S)3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(500毫克，1.399毫莫耳)、(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(1003毫克，4.62毫莫耳)、三乙胺(1.170毫升，8.39毫莫耳)及DMAP(68.4毫克，0.560毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(10毫升)中之溶液內，添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺。將混合物在60℃下攪拌2小時。使混合物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(495毫克)，為白色固體。LCMS m/z=557.5。
步驟D：(1aS,5aS)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯之製備
於(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯(495毫克，0.889毫莫耳)中，添加HCl(4M，在二氧陸圜中，5.56毫升，22.23毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌1小時，然後濃縮。使灰白色固體溶於2:1水/乙腈(10毫升)中，接著凍乾，獲得標題化合物之HCl鹽(437毫克)，為白色固體。LCMS m/z=457.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ0.44(td,J=4.4,3.4 Hz,1H),0.78(d,J=7.0 Hz,3H),0.81(d,J=7.1 Hz,3H),0.97(s,9H),1.27(td,J=7.8,4.7 Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.73-2.84(m,2H),3.85(d,J=4.2 Hz,1H),4.12(td,J=10.2,2.3 Hz,1H),4.33(dd,J=8.2,2.9 Hz,1H),4.47(t,J=10.9 Hz,1H),8.08(d,J=9.7 Hz,1H),8.29(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.33(s,3H),8.48(d,J=4.2 Hz,1H),9.11-9.12(m,1H)。
實例1.136：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺(化合物914)之製備
步驟A：(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇之製備
於(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-4,4,4-三氟丁酸(1.0克，3.89毫莫耳)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.813毫升，4.67毫莫耳)在THF(15毫升)中之冰冷溶液內，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.409毫升，4.28毫莫耳)。移除冷卻浴，並將混合物在23℃下攪拌2小時。過濾混合物，以移除白色沉澱物，且將濾液以硼氫化鋰之2M THF溶液(1.944毫升，3.89毫莫耳)處理，造成激烈氣體釋出。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加鹽水(25毫升)。將混合物以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，獲得(S)-4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.80克)，為白色固體。將此固體物質以二氧陸圜中之4M HCl(10毫升)處理60分鐘，接著濃縮，而得標題化合物(0.54克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ2.55-2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J=11.6,5.6 Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,3.9 Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H)。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺之製備
於中間物5(75毫克，0.290毫莫耳)、(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇、HCl(52.2毫克，0.290毫莫耳)及三乙胺(0.121毫升，0.871毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加HATU(110毫克，0.290毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌2小時。使混合物濃縮，接著藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(75毫克)，為白色固體。LCMS m/z=384.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.28(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.28-2.34(m,1H),2.50-2.66(m,2H),2.71-2.76(m,1H),2.92(d,J=17.1 Hz,1H),2.99(dd,J=16.7,6.2 Hz,1H),3.85-3.86(m,2H),4.34-4.42(m,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.28(dd,J=4.0,0.5 Hz,1H),8.79(dd,J=1.5,0.6 Hz,1H)。
實例1.137：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物925)之製備
步驟A：2-胺基-2-異丙基丙烷-1,3-二醇之製備
於2-胺基-2-(羥甲基)-3-甲基丁酸(2943毫克，20毫莫耳)在THF(60毫升)中之溶液內，添加硼氫化鈉(2270毫克，60.0毫莫耳)。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加碘(7614毫克，30.0毫莫耳)之THF(10毫升)溶液。使混合物回流(66℃) 16小時。使反應物於冰浴中冷卻，且添加甲醇(10毫升)(首先逐滴)，接著為鹽水(75毫升)。以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，然後過濾。添加二氧陸圜中之4M HCl(6毫升)。然後濃縮混合物。添加醚，並收集沉澱物，而得標題化合物(300毫克)，為白色固體。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺之製備
於中間物5 (75毫克，0.290毫莫耳)、2-胺基-2-異丙基丙烷-1,3-二醇(38.7毫克，0.290毫莫耳)及三乙胺(0.121毫升，0.871毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加HATU(110毫克，0.290毫莫耳)。將混合物在23℃下攪拌20分鐘，然後濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，而得標題化合物(12毫克)，為白色固體。LCMS m/z=374.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(td,J=4.8,3.3 Hz,1H),1.02(d,J=7.0 Hz,6H),1.28(td,J=8.0,5.1 Hz,1H),2.20-2.34(m,2H),2.72-2.76(m,1H),2.90(d,J=16.4 Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),3.76(d,J=10.7 Hz,2H),3.99(d,J=10.1 Hz,4H),7.24(s,1H),8.00(dd,J=4.0,1.5 Hz,1H),8.29(dd,J=4.0,0.5 Hz,1H),8.77(dd,J=1.5,0.8 Hz,1H)。
實例1.138：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物912)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(R)-3-甲基丁-2-胺製成。LCMS m/z=328.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46-0.50(m,1H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.97(d,J=6.7 Hz,3H),1.19(d,J=6.9 Hz,3H),1.26(td,J=8.2,4.8 Hz,1H),1.75-1.87(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.94(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.6,6.0 Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),6.64(d,J=9.0 Hz,1H),7.98(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.28(d,J=4.0 Hz,1H),8.78-8.80(m,1H)。
實例1.139：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物828)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物6 與(R)-3-甲基丁-2-胺製成。LCMS m/z=328.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.44-0.48(m,1H),0.95(d,J=6.8 Hz,3H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),1.18(d,J=6.9 Hz,3H),1.26(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),1.75-1.88(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.93(d,J=17.1 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7,6.2 Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),6.64(d,J=8.9 Hz,1H),7.98(dd,J=4.0,1.4 Hz,1H),8.28(d,J=4.0 Hz,1H),8.79-8.80(m,1H)。
實例1.140：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物904)之製 備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與1-氟基-2-甲基丙-2-胺製成。LCMS m/z=332.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.44-0.48(m,1H),1.27(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),1.46(s,3H),1.47(s,3H),2.26-2.34(m,1H),2.703-2.76(m,1H),2.91(d,J=16.9 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.2 Hz,1H),4.54(d,J=47.5 Hz,2H),6.73(s,1H),7,98(dd,J=4.0,1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.78-8.79(m,1H)。
實例1,141：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物887)之製備
步驟A：(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
標題化合物係以類似方法KKK 中所述之方式，使用(1S,5R)-雙環并[3.1.0]己-2-酮與4-溴基-2-肼基吡啶製成。LCMS m/z=348.0[M+H]+ 。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(2.1克，6.0毫莫耳)在乙腈(30毫升)中之溶液內，添加濃HCl(1.4毫升，18.0毫莫耳)。將反應物於80℃下攪拌6小時，接著以H2 O稀釋。將固體過濾，以H2 O洗滌，並乾燥，獲得(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(1.7克)，其含有~20%經水解之酸。使前文所提及之酯溶於二氧陸圜(10毫升)中。於添加1N LiOH(9.0毫升)後，將反應物在40℃下攪拌4小時。使反應物冷卻降至室溫，以H2 O稀釋，且以4N HCl酸化，以形成沉澱物。將固體過濾，以H2 O洗滌，及乾燥，而得標題化合物。LCMS m/z=276.1[M+H]+ 。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮 -環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇製成。LCMS m/z=361.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.43-0.48(m,1H),1.02(d,J=6.8 Hz,3H),1.04(d,J=6.8 Hz,3H),1.20-1.27(m,1H),1.98-1.20(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.91(d,J=16.7 Hz,1H),2.99(dd,J=16.5,6.2 Hz,1H),3.74-3.90(m,3H),7.02(d,J=8.2 Hz,1H),7.20(dd,J=5.3,1.9 Hz,1H),7.92(d,J=1.8 Hz,1H),8.35(d,J=5.3 Hz,1H)。
實例1.142：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基)-醯胺(化合物913)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(S)-2-胺基-2-苯基乙醇製成。LCMS m/z=378.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.43-0.47(m,1H),1.26(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.55(bs,1H),2.70-2.76(m,1H),2.90(d,J=16.9 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.3 Hz,1H),3.95-4.04(m,2H),5.18-5.24(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.41(m,4H),7.44(d,J=7.4 Hz,1H),7.98(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.2 Hz,1H),8.80(d,J=1.1 Hz,1H)。
實例1.143：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物911)之製備
步驟A：2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-3-甲基-丁酸甲酯之製備
標題化合物係經由使用(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與2-胺基-3-氟基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽之HATU偶合方法製成。LCMS m/z=407.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.42-0.50(m,1H),1.23-1.30(m,1H),1.49(d,J=21.6 Hz,3H),1.57(d,J=21.0 Hz,3H),2.22-2.30(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.87-3.05(m,2H),3.81(s,3H),4.85-4.94(m,1H),7.22(dd,J=5.4與1.8 Hz,1H),7.56(d,J=9.5 Hz,1H),8.01(d,J=1.8 Hz,1H),8.35(d,J=5.4 Hz,1H)。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺之製備
使2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-3-甲基-丁酸甲酯(171毫克，0.420毫莫耳)溶於二氧陸圜(3毫升)與水(2毫升)中。在0℃下慢慢添加硼氫化鈉(63.6毫克，1.681毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以1N HCl溶液中和，接著以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，然後濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物，為白色泡沫物。LCMS m/z=379.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.45-0.50(m,1H),1.23-1.30(m,1H),1.47(d,J=22.1 Hz,3H),1.53(d,J=21.7 Hz,3H),2.22-2.30(m,1H),2.33-2.40(m,1H),2.78-2.85(m,1H),2.88-3.05(m,2H),3.90-4.00(m,2H),4.11-4.25(m,1H),7.22(dd,J=5.3與1.8 Hz,1H),7.36(d,J=9.3 Hz,1H),7.97(d,J=1.4 Hz,1H),8.35(d,J=5.3 Hz,1H)。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：Chiralpak IA：250 x 20毫米(長度x內徑),5微米粒子大小
溶離劑：5%乙醇/己烷
梯度液：恒定組成
流率：10毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物：25.6分鐘；第2個非對映異構物：28.9分鐘。
實例1.144：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物916)之製備
步驟A：(S)-2-(苄胺基)-3,3-二甲基丁-1-醇之製備
使(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(4.01克，34.2毫莫耳)溶於苯(120毫升)中。添加苯甲醛(3.65毫升，35.9毫莫耳)與p-TsOH單水合物(1.302毫克，6.84微莫耳)。將反應混合物於回流下加熱5小時，使用Dean-Stark，以移除水，然後濃縮混合物。使殘留物溶於無水MeOH(100毫升)中，在冰水浴中冷卻下來，並慢慢地添加硼氫化鈉(1.942克，51.3毫莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，以1N NaOH溶液使反應淬滅，以水稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，接著濃縮，而得標題化合物(5.77克)，為無色油，無需進一步純化。LCMS m/z=208.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.88(s,9H),2.33(dd,J=6.4與4.7 Hz,1H),3.34(dd,J=10.6與6.4 Hz,1H),3.59(dd,J=10.6與4.7 Hz,1H),3.76與3.85(dd,J=12.8 Hz,2H),7.20-7.27(m,5H)。
步驟B：(4S)-4-(第三-丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3- 噻唑啶-2-氧化物之製備
使無水DCM(100毫升)中之(S)-2-(苄胺基)-3,3-二甲基丁-1-醇(5.77克，27.8毫莫耳)冷卻至-20℃，添加DIEA(19.39毫升，111毫莫耳)，接著為DCM(10毫升)中之二氯化亞硫醯(2.228毫升，30.6毫莫耳)。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(6.26克)，為非對映異構混合物。LCMS m/z=254.0[M+H]+ 。
步驟C：(4S)-4-(第三-丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3- 噻唑啶-2,2-二氧化物之製備
於(4S)-4-(第三-丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3-噻唑啶-2-氧化物(6.26克，24.71毫莫耳)在乙腈(30毫升)與水(30毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化釕水合物(5.13毫克，0.025毫莫耳)，接著為過碘酸鈉(7.93克，37.1毫莫耳)。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌3小時，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物質以水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，然後濃縮，而得標題化合物(6.22克)，為灰白色固體。LCMS m/z=270.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.00(s,9H),3.25-3.30(m,1H),4.31-4.40(m,2H),4.47與4.55(dd,J=15.2 Hz,2H),7.30-7.48(m,5H)。
步驟D：(S)-N-苄基-1-氟基-3,3-二甲基丁-2-胺之製備
在0℃下，於(4S)-4-(第三-丁基)-3-(苯基甲基)-1，2,3-噻唑啶-2,2-二氧化物(6.22克，23.09毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，添加氟化四丁基銨在THF中之1M溶液(46.2毫升，46.2毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。蒸發溶劑，且添加醚(50毫升)與20% H2 SO4 水溶液(20毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，以水稀釋，以固體NaHCO3 慢慢地中和，接著以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，然後濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而得標題化合物(4.13克)，為淡黃色油。LCMS m/z=210.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.96(s,9H),2.41(dt,J=24.7與4.3 Hz,1H),3.76(d,J=13.1 Hz,1H),4.01(d,J=13.1 Hz,1H),4.39-4.72(m,2H),7.23-7.38(m,5H)。
步驟E：(S)-1-氟基-3,3-二甲基丁-2-胺鹽酸鹽之製備
於(S)-N-苄基-1-氟基-3,3-二甲基丁-2-胺(4.12克，19.68毫莫耳)在甲醇(50毫升)中之溶液內，添加10%鈀/碳(2.095克，1.968毫莫耳)。使反應混合物在H2 大氣(60 Psi)下振盪24小時，添加HCl在乙醇中之1.25M溶液(31.5毫升，39.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使固體經過矽藻土過濾，以甲醇洗滌。使濾液濃縮，而得標題化合物(3.1克)。1 H NMR(400 MH z,DMSO-d6 )δ0.96(s,9H),3.11-3.20(m,1H),4.55-4.82(m,2H),8.26(s,3H)。
步驟F：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與(S)-1-氟基-3,3-二甲基丁-2-胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=360.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.50(td,J=4.6與3.2 Hz,1H),1.05(s,9H),1.25-1.30(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.95(dt,J=16.8與0.7 Hz,1H),3.01(dd,J=16.6與5.8 Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),4.48-4.74(m,2H),7.04(d,J=10.1 Hz,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(dd,J=4.1與0.6 Hz,1H),8.80(dd,J=1.5與0.7 Hz,1H)。
實例1.145：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物918)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式,使用中間物6 與(S)-1-氟基-3,3-二甲基丁-2-胺鹽酸鹽製成。LCMS m/z=360.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.50(td,J=4.6與3.2 Hz,1H),1.05(s,9H),1.25-1.30(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.93(d,J=16.9 Hz,1H),3.01(dd,J=16.6與6.2 Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),4.48-4.74(m,2H),7.04(d,J=10.0 Hz,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.81(d,J=1.5 Hz,1H)。
實例1.146：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氟基甲基-環丁基)-醯胺(化合物924)之製備
標題化合物係以類似方法UU 中所述之方式，使用中間物5 與1-(氟基甲基)環丁胺鹽酸鹽製成，其係以類似實例1.144步驟A至步驟E 中所述之方式，使用(1-胺基環丁基)甲醇製成。LCMS m/z=344.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.48(td,J=4.6與3.2 Hz,1H),1.24-1.29(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.27-2.47(m,5H),2.70-2.75(m,1H),2.91(d,J=17.3 Hz,1H),3.00(dd,J=16.7與6.2 Hz,1H),4.68(d,J=47.8 Hz,2H),6.98(s,1H),7.97(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(dd,J=4.1與0.7 Hz,1H),8.80(dd,J=1.5與0.7 Hz,1H)。
實例1.147：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺(化合物832)之製備
步驟A：1-(5-氟基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺之製備
於5-氟基甲基吡啶醛(0.10克，0.799毫莫耳)在THF(5毫升)中之冰冷溶液內，添加LiHMDS之1.0M THF溶液(0.879毫升，0.879毫莫耳)。將紫色溶液在0℃下攪拌20分鐘，然後冷卻至-78℃。逐滴添加第三-丁基鋰之1.7M戊烷溶液(0.470毫升，0.799毫莫耳)。在-78℃下持續攪拌1.5小時。藉由添加水(20毫升)小心地使反應淬滅。分離液層，並以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，過濾，接著濃縮，而得標題化合物(123毫克)，為橘色油。LCMS m/z=183.2[M+H]+ 。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-醯胺之製備
於中間物6 (175毫克，0.678毫莫耳)、1-(5-氟基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺(123毫克，0.678毫莫耳)及三乙胺(0.189毫升，1.355毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，添加HATU(309毫克，0.813毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌20分鐘，然後藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(120毫克)，為差向立體異構物之混合物。LCMS m/z=423.3[M+H]+ 。
經由對掌性HPLC之解析
管柱：Chiralpak IA：250 x 20毫米(長度x內徑)，5微米粒子大小
溶離劑：35% IPA/己烷
梯度液：恒定組成
流率：8毫升/分鐘
偵測器：280毫微米
滯留時間：第1個非對映異構物：15.6分鐘；第2個非對映異構物：19.0分鐘。
第1個非對映異構物：15.6分鐘
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.51(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),0.98(s,9H),1.22-1.28(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.93-2.96(m,2H),5.05(d,J=9.6 Hz,1H),7.20(dd,J=8.6與4.3,1H),7.32(td,J=8.5與2.9 Hz,1H),8.00(dd,J=4.0與1.4 Hz,1H),8.02(d,J=9.6 Hz,1H),8.29(d,J=4.1 Hz,1H),8.48(d,J=2.8 Hz,1H),8.91(m,1H)。
第2個非對映異構物：19.0分鐘
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.51(td,J=4.5與3.4 Hz,1H),0.98(s,9H),1.22-1.28(m,1H),2.25-2.32(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.87(dd,J=16.8與1.6 Hz,1H),3.03(dd,J=16.7與6.5 Hz,1H),5.05(d,J=9.6 Hz,1H),7.20(dd,J=8.6與4.3,1H),7.32(td,J=8.5與2.9 Hz,1H),8.00(dd,J=4.0與1.4 Hz,1H),8.02(d,J=9.6 Hz,1H),8.29(d,J=4.1 Hz,1H),8.48(d,J=2.8 Hz,1H),8.91(m,1H)。
實例1.148：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物931)之製備
步驟A：2-肼基-4-碘基吡啶之製備
於2-氟基-4-碘基吡啶(7.00克，31.4毫莫耳)在乙醇(60毫升)中之溶液內，添加肼單水合物(15.23毫升，314毫莫耳)。將混合物於40℃下攪拌15小時，然後濃縮。將所形成之殘留物以1:1己烷/醚研製。將殘留固體進一步以水研製，接著在真空下乾燥，而得標題化合物(6.6克)，為黃褐色固體。LCMS m/z=235.9[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ4.15(s,2H),6.86(dd,J=5.2,1.5 Hz,1H),7.13(d,J=1.5 Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J=5.3 Hz,1H)。
步驟B：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯之製備
於(1R,5S)-雙環并[3.1.0]己-2-酮(2.045克，21.27毫莫耳)與草酸二乙酯(2.91毫升，21.27毫莫耳)在無水乙醇(100毫升)中之溶液內，添加2-甲基丙-2-醇化鉀之1.0M THF溶液(21.27毫升，21.27毫莫耳)。將混合物於40℃下攪拌4小時。添加2-肼基-4-碘基吡啶(5.00克，21.27毫莫耳)，接著為3.0M氯化氫水溶液(21.27毫升，63.8毫莫耳)。將反應物在45℃下攪拌16小時。添加鹽水(150毫升)。以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(5.8克)，為白色固體。LCMS m/z=396.1[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.44(td,J=4.7,3.5 Hz,1H),1.25(td,J=8.0,5.1 Hz,1H),1.40(t,J=7.1 Hz,3H),2.22-2.29(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.85(d,J=17.1 Hz,1H),2.97(dd,J=16.9,6.6 Hz,1H),4.39(q,J=7.1 Hz,2H),7.57(dd,J=5.2,1.4 Hz,1H),8.10(d,J=5.2 Hz,1H),8.48(s,1H)。
步驟C：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯在MeOH(10.00毫升)與THF(10.00毫升)中之溶液內，添加2M氫氧化鈉水溶液(5.20毫升，10.40毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留固體溶於水(30毫升)中。藉由添加6M HCl水溶液使溶液酸化至pH~2。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，接著乾燥，而得標題化合物(190毫克)，為白色固體。LCMS m/z=368.1[M+H]+ 。
步驟D：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(174毫克，0.47毫莫耳)在DMSO(2.5毫升)中之溶液內，添加氟化銫(500毫克，3.29毫莫耳)。將混合物於微波照射下在200℃下加熱60分鐘。使混合物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(85毫克)。LCMS m/z=260.1[M+H]+ 。
步驟E：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺之製備
於(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(68毫克，0.262毫莫耳)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(23.38毫克，0.262毫莫耳)及三乙胺(0.073毫升，0.525毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加HATU(105毫克，0.275毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌20分鐘，然後濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得標題化合物(80毫克)，為白色固體。LCMS m/z=331.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.6,3.4 Hz,1H),1.26(td,J=7.8,4.9 Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.91(d,J=16.8 Hz,1H),3,00(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.70(d,J=6.4 Hz,2H),4.69(t,J=6.3 Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),7.63(dd,J=10.1,2.4 Hz,1H),8.43(dd,J=8.5,5.7 Hz,1H)。
實例1.149：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物515)之製備
標題化合物係以類似方法X 中所述之方式，使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇製成。LCMS m/z=348.2[M+H]+ 。
實例1.150：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物151)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇與(1aR,5aR)-2-(5-氯基吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸製成。前文所提及之酸係以如方法A 與B 中所述之類似方法，使用(1R,5S)-雙環并[3,1,0]己-2-酮與5-氯基-2-肼基吡啶製成。LCMS m/z=347.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.45(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.25(td,J=8.3,4.4 Hz,1H),1.406(s,3H),1.410(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.90(d,J=16.6 Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.4 Hz,1H),3.70(s,2H),4.63(bs,1H),6.92(s,1H),7.78(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,0.6 Hz,1H),8.41(dd,J=2.5,0.6 Hz,1H)。
實例1.151：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丙基)-醯胺(化合物174)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(1-羥甲基-環丙基)-胺製成。LCMS m/z=378.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.51(td,J=4.6與3.4 Hz,1H),0.90-1.03(m,4H),1.14-1.21(m,1H),2.00-2.07(m,1H),2.27-2.37(m,1H),2.97(d,J=16.6 Hz,1H),3.06(dd,J=16.6與6.3 Hz,1H),3.71(s,2H),7.28(bs,1H),7.40(dd,J=8.5與2.1 Hz,1H),7.44(d,J=8.5 Hz,1H),7.58(d,J=2.1 Hz,1H)。
實例1.152：(1aR,5aR)-2-吡 -2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三-丁基醯胺(化合物593)之製備
標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用中間物2 與第三-丁基胺製成。LCMS m/z=298.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.6與3.3 Hz,1H),1.22-1.27(m,1H),1.48(s,9H),2.25-2.32(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J=16.7 Hz,1H),3.02(dd,J=16.6與6.2 Hz,1H),6.79(s,1H),8.42(br,1H),8.49(d,J=2.0 Hz,1H),9.25(s,1H)。
實例1.153：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物644)之製備
標題化合物係以類似方法T 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺與二氰基鋅製成。LCMS m/z=338.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(dd,J=4.6與3.4 Hz,1H),1.25-1.31(m,1H),1.45(s,6H),2.26-2.34(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.93(d,J=16.1 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.3 Hz,1H),3.73(s,2H),6.93-6.97(bs,1H),7.43(dd,J=5.0與1.2 Hz,1H),8.17(s,1H),8.63(d,J=5.0,1H)。
實例1.154：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物690)之製備
標題化合物係以類似方法CCC 中所述之方式製成。LCMS m/z=344.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.47(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.02(t,J=7.2 Hz,6H),1.28(td,J=8.0與5.0 Hz,1H),2.00-2.05(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.95(d,J=17.3 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.3 Hz,1H),3.73-3.89(m,3H),6.98(d,J=8.3 Hz,NH,1H),7.99(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.80(s,1H)。
實例1.155：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺(化合物704)之製備
標題化合物係以類似方法CCC 中所述之方式製成。LCMS m/z=385.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.24-1.29(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.82(d,J=4.8 Hz,3H),2.88(d,J=16.7 Hz,1H),3.01(dd,J=16.5與6.5 Hz,1H),4.30(d,J=9.5 Hz,1H),5.90(q,J=4.4 Hz,NH,1H),7.44(d,J=9.5 Hz,NH,1H),8.00(dd,J=4.1與1.5 Hz,1H),8.28(d,J=4.1 Hz,1H),8.84(s,1H)。
實例1.156：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-甲基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺(化合物722)之製備
(S)-2-胺基-N-甲基-2-苯基乙醯胺係以類似方法HHH 與III 中所述之方式，使用(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-2-苯基醋酸與甲胺製成。標題化合物係以類似方法G 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-N-甲基-2-苯基乙醯胺製成。LCMS m/z=405.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.40-0.47(m,1H),1.21-1.29(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.83(dd,J=4.9與1.9 Hz,3H),2.87(d,J=16.9 Hz,1H),2.92-3.00(m,1H),5.50(d,J=6.8 Hz,1H),5.69(bs,1H),7.30-7.41(m,3H),7.43-7.48(m,2H),7.97(dd,J=4.0與1.4 Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),8.26(d,J=4.0 Hz,1H),8.83-8,85(m,1H)。
實例1.157：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡 -2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸甲酯(化合物746)之製備
標題化合物係以類似方法CCC 中所述之方式，使用(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸與(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯製成。LCMS m/z=386.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 0.44(dd,J=8.0與4.7 Hz,1H),1.06(s,9H),1.24-1.29(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.90(d,J=16.8 Hz,1H),3.02(dd,J=16.7與6.4 Hz,1H),3.75(s,3H),4.58(d,J=9.6 Hz,1H),7.28(d,J=9.6 Hz,NH,1H),8.00(dd,J=4.1與1.4 Hz,1H),8.29(d,J=4.1 Hz,1H),8.83(d,J=1.3 Hz,1H)。
實例1.158：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)-醯胺(化合物889)之製備
步驟A：2-胺基-3-氟基-2-(氟基甲基)丙酸甲酯之製備
標題化合物係按Synthesis 1994第7卷第701-702頁中所述製成。
步驟B：2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-2-氟基甲基-丙酸甲酯之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(100毫克，0.363毫莫耳)、2-胺基-3-氟基-2-(氟基甲基)丙酸甲酯鹽酸鹽(76毫克，0.399毫莫耳)及三乙胺(0.101毫升，0.725毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HATU(138毫克，0.363毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物，為白色固體。LCMS m/z=411.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.7,3.3 Hz,1H),1.25(td,J=7.8,4.7 Hz,1H),2.24-2.30(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.89(d,J=16.8 Hz,1H),2.99(dd,J=16.4,6.2 Hz,1H),3.89(s,3H),4.81-5.12(m,4H),7.22(dd,J=5.3,1.8 Hz,1H),7.51(s,1H),7.98(d,J=1.8 Hz,1H),8.36(d,J=5.3 Hz,1H)。
步驟C：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)-醯胺之製備
於2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-3-氟基-2-氟基甲基-丙酸甲酯(130毫克,0.316毫莫耳)在THF(2毫升)與MeOH(0.200毫升)中之溶液內，添加硼氫化鈉(23.94毫克，0.633毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌2小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)。以二氯甲烷(3 x 15毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(106毫克)，為白色固體。LCMS m/z=383.2[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.46(td,J=4.6,3.5 Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),2.25-2.31(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.89(d,J=16.9 Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.3 Hz,1H),3.96(d,J=5.9 Hz,2H),4.25(t,J=6.8 Hz,1H),4.55-4.84(m,4H),7.23(dd,J=5.3,1.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.92(d,J=1.6 Hz,1H),8.36(d,J=5.3 Hz,1H)。
實例1.159：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺(化合物891)之製備
步驟A：(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸乙酯(1.00克，2.87毫莫耳)在甲醇(5毫升)與THF(5.00毫升)中之溶液內，添加2.0M氫氧化鈉水溶液(2.87毫升，5.74毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌2小時。藉蒸餾移除有機溶劑。將殘留水溶液以水(20毫升)稀釋，接著，藉由添加6M HCl水溶液酸化至pH~2。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水沖洗，然後在真空下乾燥，而得標題化合物(0.87克)，為白色固體。LCMS m/z=320.0[M+H]+ 。
步驟B：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸之製備
使(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(0.87克，2.72毫莫耳)溶於DMA(10毫升)中。添加氫化鈉(0.109克，2.72毫莫耳)，並使氮起泡經過混合物，歷經10分鐘。添加氰化鋅(II)(0.638克，5.44毫莫耳)與肆三苯膦鈀(0.157克，0.136毫莫耳)。將反應物於微波加熱下，在密封管中，於120℃下攪拌2小時。添加水(25毫升)與6M HCl水溶液(1毫升)。將混合物以25% iPrOH/二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取(在第一次萃取後，將兩相混合物過濾，以去除乳化液)。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，而得標題化合物(0.68克)，為黃褐色固體。LCMS m/z=267.0[M+H]+ 。
步驟C：(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇之製備
於(S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-4,4,4-三氟丁酸(1.0克，3.89毫莫耳)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.813毫升，4.67毫莫耳)在THF(15毫升)中之冰冷溶液內，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.409毫升，4.28毫莫耳)。移除冷卻浴，並將混合物在23℃下攪拌2小時。過濾混合物，以移除白色沉澱物，且將濾液以硼氫化鋰之2M THF溶液(1.944毫升，3.89毫莫耳)處理，造成激烈氣體釋出。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加鹽水(25毫升)。將混合物以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後在真空下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，獲得(S)-4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.80克)，為白色固體。將此固體以二氧陸圜中之4M HCl(10毫升)處理60分鐘，接著濃縮，獲得標題化合物之HCl鹽(0.54克)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ2.55-2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J=11.6,5.6 Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,3.9 Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H)。
步驟D：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基)-醯胺之製備
於(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(75毫克，0.282毫莫耳)與三乙胺(0.118毫升，0.845毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加HATU(118毫克，0.310毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌5分鐘，接著添加(S)-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇鹽酸鹽(55.6毫克，0.310毫莫耳)。將反應物在23℃下攪拌30分鐘，然後濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物(86毫克)，為白色固體。LCMS m/z=392.4[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.47(td,J=4.7,3.2 Hz,1H),1.27(td,J=8.1,4.8 Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.54-2.69(m,3H),2.77-2.82(m,1H),2.93(d,J=16.8 Hz,1H),3.01(dd,J=16.6,6.1 Hz,1H),3.88(d,J=2.9 Hz,2H),4.33-4.41(m,1H),7.23(d,J=8.2 Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4 Hz,1H),8.17(t,J=0.8 Hz,1H),8.62(dd,J=5.1,0.6 Hz,1H)。
實例1.160：關於本發明之其他化合物之分析數據與製備方法
本發明之某些化合物係以如本文中所述之類似方式製成。關於此等化合物之一般合成方法與分析數據係示於下表中。
實例2：直接cAMP度量之均勻時間解析螢光( )檢測
A：CB 2 檢測
化合物係在以CB2 受體安定地轉染之重組CHO-K1細胞中，使用直接cAMP度量之檢測(Gabriel等人，檢測與藥物發展技術 ,1：291-303,2003)，針對CB2 受體(例如人類CB2 受體)之催動劑與逆催動劑作篩檢。CHO-K1細胞係得自(Manassas,VA；目錄#CCL-61)。CB2 受體之催動劑係在直接cAMP度量之檢測中，以會降低cAMP濃度之化合物被檢出。CB2 受體之逆催動劑係在直接cAMP度量之檢測中，以會增加cAMP濃度之化合物被檢出。檢測亦用以測定關於CB2 受體催動劑與逆催動劑之EC50 值。
B：CB 1 檢測
化合物亦在以CB1 受體安定地轉染之重組CHO-K1細胞中，使用直接cAMP度量之檢測(Gabriel等人，檢測與藥物發展技術 ,1：291-303,2003)，針對CB1 受體(例如人類CB1 受體)之催動劑與逆催動劑作篩檢。CHO-K1細胞係得自(Manassas,VA；目錄#CCL-61)。CB1 受體之催動劑係在直接cAMP度量之檢測中，以會降低cAMP濃度之化合物被檢出。CB1 受體之逆催動劑係在直接cAMP度量之檢測中，以會增加cAMP濃度之化合物被檢出。檢測亦用以測定關於CB1 受體催動劑與逆催動劑之EC50 值。
檢測之原理： 檢測套件係購自Cisbio-US公司(Bedford,MA；目錄#62AM4PEC)。藉由此套件所支持之檢測，係為經由CHO-K1細胞所產生之內源cAMP及以染料d2所標識示蹤劑cAMP間之競爭性免疫檢測。示蹤劑結合係藉由以穴狀化合物所標識之單株抗-cAMP抗體顯現。專一信號(意即螢光共振能轉移，FRET)係與標準物或試樣中之未經標識cAMP之濃度成反比。
標準曲線： 被包含在檢測中之標準物(0.17至712 nM cAMP)之螢光比例(665毫微米/620毫微米)，係根據套件製造者之說明書計算，且用以產生cAMP標準曲線。試樣(待測化合物或化合物緩衝劑)之螢光比例係參考cAMP標準曲線計算，且用以推論個別cAMP濃度。
檢測之安排： 檢測係基本上根據套件製造者之說明書，以384-井板格式，在每井20微升總體積中，使用兩步驟擬案進行(ProxiPlates；PerkinElmer,Fremont,CA；目錄#6008280)。於各實驗井中，轉移在含有氯化鈣與氯化鎂之5微升磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS+；Invitrogen,Carlsbad,CA；目錄#14040)中之1500個重組CHO-K1細胞，接著為在5微升檢測緩衝液(PBS+，經補充0.2% BSA,4 μM弗斯科林(forskolin)及1 nM IBMX(Sigma-Aldrich,St. Louis,MO；目錄#個別為A8806,F6886及I5879)中之待測化合物。然後，將板於室溫下培養1小時。接著，根據套件製造者之說明書，於各井中，添加含5微升cAMP-d2共軛物之溶胞緩衝劑及含5微升穴狀化合物共軛物之溶胞緩衝劑。然後，將板於室溫下再培養1小時，接著讀取檢測板。
檢測示值讀數： 示值讀數係使用PHERAstar(BMG Labtech公司,Durham,NC)或EnVisionTM (Perkin Elmer,Fremont CA)微板讀取器達成。
本發明之某些化合物及其相應之EC50 值係示於表B 中。
本發明之某些其他化合物在此項檢測中係具有範圍為約279 pM至約76.47 μM之hCB1 EC50 值，及在此項檢測中之範圍為約170 pM至約44.72 μM之hCB2 EC50 值。本發明之某些其他化合物在此項檢測中係具有範圍為約94 pM至約2.7 nM之hCB2 EC50 值。
實例3：PathHunter β-抑制蛋白(β-Arrestin)檢測
A：CB 2 檢測
化合物係使用DiscoveRx PathHunter β-抑制蛋白(β-arrestin)檢測，針對人類CB2 受體之催動劑作篩檢，該檢測係度量β-抑制蛋白(β-arrestin)在CB2 受體活化作用時對其之結合。使CB2 選殖至pCMV-PK載體(DiscoveRx,Fremont,CA；目錄#93-0167)中，並轉染至CHO-K1 EA-抑制蛋白(Arrestin)母體細胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目錄#93-0164)中。會安定地表現CB2 -ProLink融合蛋白質之CHO-K1陽性克隆係藉由其對CB2 催動劑CP55,940之回應而確認。當藉抗-HA流動細胞計數法偵測時，克隆#61係因其大催動劑範圍與均勻表現而被選擇。
檢測之原理： PathHunter-抑制蛋白(arrestin)檢測係使用酵素片段互補，度量β-抑制蛋白(β-arrestin)與經活化GPCR之交互作用(Yan等人,J. Biomol. Screen. 7：451-459,2002)。小42胺基酸β-半乳糖苷酶片段Prolink係經融合至GPCR之c-末端，而β-抑制蛋白(β-arrestin)係經融合至較大β-半乳糖苷酶片段EA(酵素受體)。β-抑制蛋白(β-arrestin)之結合至經活化GPCR會造成該兩種酵素片段之互補，形成活性β-半乳糖苷酶，其可使用化學發光PathHunter Flash偵測套件(DiscoveRx,Fremont,CA：目錄#93-0001)度量。
檢測： 將會表現CB2 -Prolink融合蛋白質之安定CHO-K1細胞在5000個細胞/5微升/井下，於具有1% FBS之Opti-MEM培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目錄#31985088)中，覆蓋在384-井板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont,CA；目錄#6007299)中過夜。將已於經補充1% BSA之Opti-MEM中稀釋之5微升待測化合物轉移至光板之各井。然後，將板在37℃/5% CO2 下培養兩小時。將製自PathHunter Flash偵測套件(DiscoveRx,Fremont,CA：目錄#93-0001)之12微升受質轉移至光板之各井。接著，將板於黑暗中，在室溫下培養2小時，然後讀取檢測板。
檢測示值讀數： β-抑制蛋白(β-arrestin)檢測示值讀數係使用PHERAstar(BMG Labtech公司,Durham,NC)或EnVisionTM (PerkinElmer,Fremont CA)微板讀取器達成。
B：CB 1 檢測
化合物係使用DiscoveRx PathHunter β-抑制蛋白(β-arrestin)檢測，針對人類CB1 受體之催動劑作篩檢，該檢測係度量β-抑制蛋白(β-arrestin)在CB1 受體活化作用時對其之結合。使CB1 選殖至pCMV-PK載體(DiscoveRx,Fremont,CA；目錄#93-0167)中，並轉染至CHO-K1 EA-抑制蛋白(Arrestin)母體細胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目錄#93-0164)中。會安定地表現CB1 -ProLink融合蛋白質之CHO-K1陽性克隆係藉由其對CB1 催動劑CP55,940之回應而確認。當藉抗-HA流動細胞計數法偵測時，克隆#3係因其大催動劑範圍與均勻表現而被選擇。
檢測之原理： PathHunter β-抑制蛋白(β-arrestin)檢測係使用酵素片段互補，度量β-抑制蛋白(β-arrestin)與經活化GPCR之交互作用(Yan等人,J. Biomol. Screen. 7：451-459,2002)。小42胺基酸β-半乳糖苷酶片段Prolink係經融合至GPCR之c-末端，而β-抑制蛋白(β-arrestin)係經融合至較大β-半乳糖苷酶片段EA(酵素受體)。β-抑制蛋白(β-arrestin)之結合至經活化GPCR會造成該兩種酵素片段之互補，形成活性β-半乳糖苷酶，其可使用化學發光PathHunter Flash偵測套件(DiscoveRx,Fremont,CA：目錄#93-0001)度量。
檢測： 將會表現CB1 -Prolink融合蛋白質之安定CHO-K1細胞在5000個細胞/5微升/井下，於具有1% FBS之Opti-MEM培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目錄#31985088)中，覆蓋在384-井板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont,CA；目錄#6007299)中過夜。將已於經補充1% BSA之Opti-MEM中稀釋之5微升待測化合物轉移至光板之各井。然後，將板在37℃/5% CO2 下培養兩小時。將製自PathHunter Flash偵測套件(DiscoveRx,Fremont,CA：目錄#93-0001)之12微升受質轉移至光板之各井。接著，將板於黑暗中，在室溫下培養2小時，然後讀取檢測板。
檢測示值讀數： β-抑制蛋白(β-arrestin)檢測示值讀數係使用PHERAstar(BMG LABTECH公司,Durham,NC)或EnVisionTM (PerkinElmer,Fremont CA)微板讀取器達成。
本發明之某些化合物及其相應之EC50 值係示於表C 中。
本發明之某些其他化合物在此項檢測中係具有範圍為約2.6 nM至約89.06 μM之hCB1 EC50 值，及在此項檢測中之範圍為約643 pM至約7 μM之hCB2 EC50 值。本發明之某些其他化合物在此項檢測中係具有範圍為約10.9 nM至約100 M之hCB1 EC50 值，及在此項檢測中之範圍為約384 pM至約100 μM之hCB2 EC50 值。
實例4：放射配位體結合檢測
細胞膜之製備： 收集會安定地表現人類CB2 受體之HEK293細胞，在冰冷PBS中洗滌，並於4℃下，在48,000x重力常數下離心20分鐘。然後，收集細胞丸粒，再懸浮於洗滌緩衝劑(20 mM HEPES,pH 7.4與1 mM EDTA)中，使用Brinkman Polytron，在冰上均化，並於4℃下，在48,000x重力常數下離心20分鐘。使所形成之丸粒再懸浮於冰冷20 mM HEPES,pH 7.4中，再一次於冰上均化，於4℃下再離心20分鐘，接著，將細胞膜丸粒儲存在-80℃下，直到需要為止。
[ 3 H]CP55,940與[ 3 H]WIN55,212-2放射配位體結合檢測： 關於人類CB2 受體之放射配位體結合檢測係使用兩種不同催動劑放射配位體[3 H]CP55,940與[3 H]WIN55,212-2，及類似檢測條件進行。對於兩種檢測而言，非專一性結合係於10 μM未經標識之化合物存在下測定。競爭實驗包括添加含有待測化合物(濃度範圍為1 pM至100 μM)、25微升放射配位體(對於[3 H]CP55,904與[3 H]WIN55,212-2為1 nM最後檢測濃度)及50微升細胞膜(對於兩種檢測均為20微克/毫升最後蛋白質)之20微升檢測緩衝液(50 mM Tris,pH 7.4,2.5 mM EDTA,5 mM MgCl2 及0.5毫克/毫升不含脂肪酸之BSA)。培養係於室溫下進行1小時，將檢測板在減壓下，於GF/B濾器上過濾，以檢測緩衝液洗滌，並在50℃烘箱中乾燥過夜。然後，將25微升BetaScint閃爍藥液添加至各井中，且板係於Packard TopCount閃爍計數器中讀取。
本發明之某些化合物及其相應之Ki值係示於表D 中。
本發明之某些其他化合物在此項檢測中係具有範圍為約124 nM至約19.36 μM之hCB1 Ki 值，及在此項檢測中之範圍為約3.22 nM至約4.69 μM之hCB2 Ki 值。
實例5：化合物對於骨關節炎疼痛之作用
碘基醋酸單鈉(MIA)之注入關節中(Kalbhen,1987)會抑制軟骨細胞中之甘油醛-3-磷酸脫氫酶之活性，造成糖原酵解之瓦解及最後細胞死亡。軟骨細胞之漸進損失會造成關節軟骨之組織學與形態學變化，接近地類似在骨關節炎病患中所見及者。
骨關節炎係在200克雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠中被誘發。藉由異氟烷(isoflurane)之短暫麻醉後，大白鼠係接受以50微升體積之單一關節內注射已溶於0.9%無菌鹽水中之MIA(2毫克)(Sigma Aldrich,Saint Louis,MO,USA；目錄#I9148)，其係以30G針頭，經過髖骨韌帶投予至左膝之關節空間中。在注射之後，被返回主要收容飼養所之前，使動物自麻醉恢復。
典型上，在疾病進展期間，有關節內注射後0-7天之發炎期間，接著為第14-55天之軟骨與軟骨下骨頭之漸進式退化。關於疼痛發展之使用本發明化合物之功效研究係自第14天起向前發生，且一週進行兩次，於各檢測之間使用至少3天之洗除。使用三種不同檢測以度量疼痛。觸覺痛覺異常係經由von Frey檢測度量，後肢足掌重量分佈係使用雙足平衡測痛儀(Columbus儀器，Columbus,OH,USA)監測，而後肢抓地力強度係使用抓地力強度計(Columbus儀器，Columbus,OH,USA)度量。簡言之，von Frey檢測係使用標準上下法，以von-Frey纖絲進行。後足掌重量分佈係經由將大白鼠放置於一室中，以致各後足掌係停留在雙足平衡測痛儀之個別壓板上而測定。將藉由各後肢所施加之力(以克度量)平均，歷經3秒期間。對各大白鼠取得三個度量值，並計算後足掌重量分佈上之改變。尖峰後肢抓地力係藉由記錄被施加於抓地力強度計上所安裝之後肢網目板上之最高壓縮力而進行。在測試期間，使各大白鼠受拘束，並使經注射膝部之足掌抓握網狀物。然後，將動物以向上動作拉取，直到其抓握打斷為止。各大白鼠均經測試3次，其中對側足掌係作為對照物使用。
在待測化合物之治療前，取得動物之基線數值。然後，使經MIA治療之大白鼠組群(每組6隻)服用媒劑(PEG400，以經口方式)、化合物493 (在3毫克/公斤、10毫克/公斤及30毫克/公斤下，以經口方式)，或服用嗎啡(3毫克/公斤，以皮下方式)。服藥體積為500微升。於服藥後之一小時，進行von Frey檢測、後肢重量分佈及/或後肢抓地力分析，以度量待測化合物之功效。在與圖2 中所示之媒劑比較下，藉由化合物493 之足掌縮回閥值(PWT)上之增加，係為在骨關節炎之MIA模式中會展示待測化合物之治療功效之象徵。
實例6：在大白鼠中化合物對於皮膚切開模式之作用
手術後疼痛係藉由如所述之大白鼠後足掌足底表面之皮膚與肌肉之1公分切口而產生(Brennan等人,1996)，其中有少許修正。關於手術，以2%異氟烷(isoflurane)，使體重200至300克之大白鼠麻醉。右後足掌之足底表面係以無菌方式，使用10%波威酮(povidone)-碘溶液製備。1公分縱向切口係以11號刀片，經過腳之足底方面之皮膚與筋膜製成，於足掌之中間開始，並延伸朝向腳跟。將蹠肌提高，並以縱向方式切開。以溫和壓力止血之後，將皮膚以5-0尼龍之2條褥綿縫合線並列。使動物個別地在其具有乾淨墊草之籠子中恢復。
於手術後之二至三小時，將動物以待測化合物治療。化合物493 係在30毫克/公斤下以經口方式服藥。觸覺痛覺異常係使用經校準以在特定重量(對於體重低於250克之動物為0.4、1、2、4、6、8、15克；在一些實驗中，對於體重250克或更多之動物為1、2、4、6、8、15、26克)下彎曲之von Frey毛評估。首先，探測在中足底表面上之鄰近切口之區域，以使用8克之von Frey力評估回應點。若無縮回回應，則使用下一個較高力量(15克)，直到在最高力量(對於體重250克或較高之大白鼠為26克，對於體重低於250克之大白鼠為15克)下無回應為止。一旦確認回應點，50%縮回閥值即接著使用上/下方法測定(Chaplan等人，1994)。各試驗均以2克之von Frey力開始，若無縮回回應，則輸送下一個較高力量。若有回應，則輸送下一個較低力量。進行此程序，直到在最高力量(15克或26克，依動物大小而定)下無回應，或直到在最初回應之後輸送四種刺激為止。接著，50%足掌縮回閥值(PWT)係按Chaplan等人，1994(Chaplan S.R.,Bach F.W.,Pogrel J.W.,Chung J.M.,Yaksh T.L.：在大白鼠足掌中之觸覺痛覺異常之定量評估.J.Neuroscience Methods 1994,531(1)：1022-1027)中所述計算而得。圖4 係顯示與媒劑及吲哚美辛(indomethicin)(在30毫克/公斤下服藥)比較，以化合物493 治療之動物(以經口方式服藥，在30毫克/公斤下)之疼痛回應。
實例7：在大白鼠中化合物對於FCA-所引致痛覺過敏之作用
動物資訊：使用得自Harlan之雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠(當收到時為200-225克)。於抵達時，將大白鼠每籠子4隻收容在具有金屬線頂部、木屑墊草及懸掛食物與水瓶之鞋盒型聚碳酸酯籠子中。以Freund氏完整佐劑(FCA)(Sigma；目錄#5881)被注射之前，使動物適應環境5-7天。
實驗程序： 在測試化合物前之2天(48小時)，就在FCA注射之前，取得全部大白鼠之基線讀數。然後，將大白鼠於吸入麻醉(異氟烷(isoflurane))下，以含有1毫克/毫升Mtb(結核分枝桿菌 )之50微升FCA注射在右後腳趾中。於FCA注射後之48小時，讀數係被取為服藥前基線，接著使大白鼠以經口方式服用0.5毫升媒劑或化合物(每250克大白鼠0.5毫升)。再一次於服藥後1小時下取得讀數。所有讀數均以壓痛儀(Ugo Basile)取得，其係經由足掌壓力度量機械性痛覺過敏。
臨床記分： FCA-所引致之痛覺過敏係以壓痛儀測試。簡言之，壓痛儀係施加漸增壓力至右後足掌。足掌縮回閥值為會導致縮回之壓力。
藥物治療： 於FCA注射後之48小時，在化合物服藥之前取得基線讀數，然後使大白鼠在0.1、1、3、10及30毫克/公斤下，以經口方式服用媒劑(PEG400)或化合物493 。同時，使一組大白鼠以經口方式服用50毫克/公斤之二可吩拿克(Diclofenac)，作為正對照組。再一次於服藥後1小時下取得讀數。服藥體積為每250克大白鼠500微升。如自圖1 所明瞭，在與媒劑比較下，關於化合物493 之足掌縮回閥值(PWT)上之增加，係顯示化合物493 在炎性疼痛之FCA-所引致之痛覺過敏模式中，係於服藥後1小 時下展示治療功效。
實例8：在史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠中之太平洋紫杉醇-所引致之痛覺異常
有絲分裂抑制劑，太平洋紫杉醇(Taxol® )，係為關於治療固態腫瘤以及卵巢與乳癌之 最有效且頻繁使用之化學治療劑之一。但是，療法係經常伴隨著疼痛末梢神經病之不想要之副影響。
動物： 將雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠[200-250克](Harlan實驗室公司， Livermore,CA)每籠子收容三隻，並在12小時：12小時亮/暗循環下(在上午6：30時點亮)，保持於可自由獲取食物(Harlan Teklad,Orange,CA，齧齒動物膳食8604)與水之濕度控制(40-60%)與溫度控制(68-72℉)之設備中。在開始治療之前，允許大白鼠一 週習慣動物設備。
痛覺異常之誘發： 將大白鼠於第0、2、4及6天，以10%克雷莫弗(Cremophor)媒劑(500微升 )中之2毫克/公斤之太平洋紫杉醇(Sigma Aldrich,Saint Louis,MO)，以腹膜腔內方式施行。
臨床記分： 觸覺痛覺異常係使用von Frey纖絲測試。簡言之，von Frey檢測係以von Frey 纖絲，使用標準化上下方法進行，其係測定足掌之觸覺敏感性。藉由在實際力量之對數尺度下施用漸增或漸減較粗纖絲至足掌，測 定所察覺強度之線性尺度。
藥物治療： 於太平洋紫杉醇服藥開始後之八天，基線度量(von Frey檢測)係在化合物服藥之前進行。使經太平洋紫杉醇施行之大白鼠組群(每組6隻)以經口方式服用媒劑(PEG400)或10毫克/公斤化合物493 。作為正對照組，使大白鼠以腹膜腔內方式服用水中之100毫克/公斤加巴潘亭(gabapentin)。關於口腔與腹膜治療之服藥體積為500微升。進行von Frey檢測，以在服藥後之30、60及180分鐘度量待測化合物之功效。在與媒劑及加巴潘亭(gabapentin)比較下，經由以化合物493 治療之足掌縮回閥值(PWT)上之增加，係為在癌症疼痛之太平洋紫杉醇模式中會展示待測化合物之治療功效之象徵。時間過程係顯示於服藥後1小時下之最高功效。參閱圖3 。
實例9：在大白鼠中化合物對於體溫與運動能力之作用
動物：將雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠(300-400克)每籠子收容三隻，並在12小時：12小時亮/暗循環下(在上午7:00時點亮)，保持於可自由獲取食物(Harlan-Teklad,Orange,CA,齧齒動物膳食8604)與水之濕度控制(30-70%)與溫度控制(20-22℃)之設備中。在測試之前，允許大白鼠一週習慣動物設備。
體溫與運動能力之度量： 體溫係使用經連接至溫度顯示裝置(Physitemp TH-5)之不銹鋼大白鼠溫度探針度量。將探針以直腸方式插入達1英吋之深度，且當讀數已穩定時，係在插入後之大約10秒記錄該讀數。體溫係緊接於化合物投藥之前(時間0)及在其後之60分鐘度量。運動能力係使用Hamilton-Kinder運動神經監測器系統度量，其係偵測標準大白鼠籠子中之光電池光束之阻斷，並將此數據傳遞至電腦。運動能力係度量30分鐘，在投藥後60至90分鐘之第二次體溫度量後立即開始。化合物係以已懸浮或溶解於100% PEG 400中之2至6毫升/公斤之體積，以經口方式服藥。
圖5 至8 係顯示在大白鼠中4種不同化合物對於體溫與運動能力之作用。在圖6 與圖7 中所描繪之化合物於此等試驗中，在範圍為1至100毫克/公斤PO之劑量下係為不活性。於圖5 中，此化合物係在所測試之最高劑量(100毫克/公斤)下降低體溫，但此作用為統計學上不顯著的；但是，此化合物的確會顯著地降低運動能力。於圖8 中，此化合物係在所測試之最高劑量(100毫克/公斤)下顯著地降低體溫與運動能力兩者。
實例10：化合物對於脊髓神經連接手術之作用
大白鼠係藉由接近脊椎之L5與L6脊髓神經在其接合(伴隨著L4)以形成坐骨神經前之緊密連接而得到神經損傷。關於此手術，係將動物使用異氟烷(isoflurane)之連續吸入而放置在全身麻醉下。手術係在專用手術室中，使用無菌儀器、外科手套及無菌程序進行，以防止臨床感染。將手術位置刮毛，並以碘溶液與乙醇消毒。連續地觀察動物關於其麻醉程度，測試動物對尾部或足掌束緊之反射回應。使用加熱墊，以在程序期間及在動物自麻醉恢復時保持體溫。關於此程序，係在L4-L6層次下之下背部上施行皮膚切開術，並將肌肉、韌帶及關節面自脊椎切開。正確位置係藉由鑒定骨盆與L5橫突而確認。將L5橫突小心地移除，以使L4與L5神經外露。在不傷害L4之情況下，將L5小心地鈎住(使用拉扯之玻璃鉤)，並緊密地連接(6-0絲 縫合線)。L6係於是正好位於盆骨下，亦將其鈎住及連接。清創傷口，並以內部縫合線與外部縫合釘閉合。動物係被投予乳酸化之林 格氏溶液之手術後注射，並被返回其原本籠子。其係經小心地監測，直到自麻醉完全恢復為止(被定義為移動而無顯著失調之能力) ，典型上為小於10分鐘。使具有受影響後足掌之運動神經控制損失(L4運動神經傷害)之任何動物安樂死。神經病原性動物首先係於 手術後之7-10天測試關於觸覺痛覺異常之開始。痛覺異常係在手術後大約14天被見及，且於手術後持續45-50天。在此段期間內，止 痛劑化合物係經測試關於其降低或消除此慢性疼痛病徵之能力。
實例11：化合物對於慢性挾縮損傷手術之作用
神經損傷係藉由坐骨神經之鬆散束縛所引致。關於此手術，係將動物使用異氟烷(isoflurane)之 連續吸入而放置在全身麻醉下。手術係在專用手術室中，使用無菌儀器、外科手套及無菌程序進行，以防止臨床感染。將手術位置 刮毛，並以碘溶液與乙醇消毒。連續地觀察動物關於其麻醉程度，測試動物對尾部或足掌束緊之反射回應，並密切地監測動物之呼 吸。使用加熱墊，以在動物自麻醉恢復時保持體溫。關於此程序，係在股骨上施行皮膚切開術，並將肌肉粗率地解剖，以使坐骨神 經外露。將四個鬆散束縛(鉻腸可吸收縫合線)置於神經周圍，並將傷口以內部縫合線與外部縫合釘閉合。動物係被投予乳酸化之林 格氏溶液之手術後注 射，並被返回其原本籠子。其係經小心地監測，直到自麻醉完全恢復為止(被定義為移動而無顯著失調之能力)，典型上為小於10分 鐘。神經病原性動物首先係於手術後之7-15天測試關於觸覺痛覺異常。在此段期間內，止痛劑化合物係經測試關於其降低或消除此 等慢性疼痛病徵之能力。
實例12：鏈黴亞硝基素-所引致之疼痛糖尿病患者之末梢神經病(PDPN)模式
將雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠以檸檬酸鈉緩衝劑中之50毫克/公斤之鏈黴亞硝基素 (STZ)，以腹膜腔內方式注射。無限制地供應10%蔗糖水，歷經STZ後之最初48小時，接著為定期飲用水。大白鼠係每週監測一次關於 血糖含量與體重。觸覺痛覺異常隨著時間之發展係使用von Frey纖絲分析，且50%縮回閥值係使用Dixon氏上下程序測定。CB2催動劑 化合物699與化合物919對於疼痛閥值之作用係在糖尿病與痛覺異常大白鼠中，藉由以經口方式投予0.5%甲基纖維素媒劑中之10毫克/ 公斤劑量之任一種化合物而進行評估。觸覺痛覺異常係在服藥後之1、4及6小時下評估。如圖17與圖18中所示，CB2催動劑化合物699 與化合物919兩者均在此模式中顯示強健與持續止痛劑功效，歷經6小時。
熟諳此藝者將明瞭對本文所提出說明例之各種修正、添加、取代及變型，可在未偏離本發明之精 神下施行，且因此係在本發明之範圍內經考量。
圖1 係顯示在大白鼠中，於炎性疼痛之FCA-所引致痛覺過敏模 式中，化合物493 在服藥後1小時下之作用。參閱實例7 。
圖2 係顯示在大白鼠中，於骨關節炎之碘基醋酸單鈉(MIA)模式中，化合物493 在服 藥後1小時下之作用。參閱實例5 。
圖3 係顯示在大白鼠中，10毫克/公斤之化合物493 對於太平洋紫杉醇所引致痛覺異 常之作用。參閱實例8 。
圖4 係顯示在大白鼠中，化合物493 對於手術後疼痛之皮膚切開模式之作用。參閱 實例6 。
圖5 係顯示在大白鼠中，化合物455 對於體溫與運動能力之作用。參閱實例9 。
圖6 係顯示在大白鼠中，化合物660 對於體溫與運動能力之作用。參閱實例9 。
圖7 係顯示在大白鼠中，化合物700 對於體溫與運動能力之作用。參閱實例9 。
圖8 係顯示在大白鼠中，化合物667 對於體溫與運動能力之作用。參閱實例9 。
圖9 係顯示本發明化合物之一般合成，其中X為CC(O)-N(R8 )R9 ， 且Y為NR7 。首先，2-(丁-3-烯基)環氧乙烷衍生物係藉由以鹼處理而被環化。所形成之雙環狀醇係被氧化成酮，且與二 烷基草酸鹽衍生物，於鹼存在下反應。然後，吡唑環係經由與經取代之肼反應而形成，及所形成之酯係被水解，且與胺偶合，以形 成本發明之化合物。
圖10 係顯示本發明化合物之一般合成，其中R7 為4-氧基-吡-2-基。
圖11 係顯示類似圖9 中所示之本發明化合物之一般合成，惟基團R7 係在形成經三取代之吡唑後而被引進。
圖12 係顯示本發明化合物之一般合成，其中R7 為5-取代-吡啶-2-基或5-取代-吡-2-基。
圖13 係顯示本發明化合物之一般合成，其中R7 為4-取代-吡啶-2-基。
圖14 係顯示本發明化合物之一般合成，其中X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 。首先，雙環并[3.1.0]己烷-3-醇衍生物係被氧化，且所形成之酮係與二烷基草酸鹽衍生物，於鹼存在下反應。然後，吡唑環係藉由與經取代之肼反應而形成，及所形成之酯係被水解，且與胺偶合，以形成本發明之化合物。
圖15 係顯示關於含有化合物699 CH2 Cl2 溶劑合物之結晶形式試樣之示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線，與含有化合物699 CH2 Cl2 溶劑合物之結晶形式試樣之熱重分析(TGA)熱解曲線。
圖16 係顯示關於含有化合物699 CH2 Cl2 溶劑合物(得自再結晶作用，使用CH2 Cl2 /己烷)之結晶形式試樣之粉末X-射線繞射圖樣(PXRD)(頂部軌跡)，與關於含有化合物699 CH2 Cl2 溶劑合物(藉由將未經溶劑化合之化合物699 在CH2 Cl2 中配成漿液而獲得)之結晶形式試樣之粉末X-射線繞射圖樣(PXRD)(底部軌跡)之覆蓋圖。PXRD係顯示得自CH2 Cl2 漿液之結晶性溶劑合物，係實質上不能與由於自CH2 Cl2 /己烷再結晶所形成之結晶性溶劑合物作區別。
圖17 係顯示在STZ-所引致之PDPN模式中，化合物699(10 mpk)相較於媒劑(甲基纖維素)之作用。參閱實例12。
圖18 係顯示在STZ-所引致之PDPN模式中，化合物919(10 mpk)相較於媒劑(甲基纖維素)之作用。參閱實例12。
(無元件符號說明)

Claims (56)

  1. 一種選自式Ia 化合物之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物及N-氧化物， 其中：R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各獨立選自：H與 C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 ；或X為CC(O)N (R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為-R10 -R11 -R12 - R13 ；其中：R10 係不存在；R11 係不存在；R12 係不存在；且R13 係選 自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該 C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 - C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 - C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二烷胺基、 C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為-R14 -R15 -R16 - R17 ；其中：R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基 、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其 中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、 芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被 C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷基； 或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲 基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 - C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 - C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧 基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、 C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳 基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、 C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、 芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 - C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、 C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或R8 與R9 和此兩者所結合之 氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基 、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及 羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 - C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基；其中：各芳基係含有6至10個碳原子之環系統，其可含 有單環或兩個稠合環，且其中至少一個環為芳族；各雜芳基係含有5至14個環原子之環系統，其可含有單環、兩個稠合環或三個稠合 環，且其中至少一個環為芳族，及至少一個環原子為選自O、S及N之雜原子，其中N係視情況被H、C1 -C4 醯 基、C1 -C4 烷基或氧化物取代；各雜環基係含有3至8個環原子之非芳族環基團，其中一、二或三個環原子為 選自O、S及N之雜原子，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情況 被一或兩個氧取代；各雜雙環基係包含兩個經稠合或橋接之非芳族環之基團，其含有5至11個環原子，其中一、二、三或四個環原子 為選自O、S及N之雜原子，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情 況被一或兩個氧取代；各伸雜芳基係含有5至14個環原子之芳族環雙基，其可為單環、兩個稠合環或三個稠合環，其中至少一個芳族 環原子為選自O、S及N之雜原子，其中N係視情況被H、C1 -C4 醯基、C1 -C4 烷基或氧 化物取代； 各伸雜環基係含有3至8個環原子之非芳族環雙基，其中一、二或三個環原子為選自O、S及N之雜原子，其中N係被H、C1 -C4 醯基或C1 -C4 烷基取代，而S係視情況被一或兩個氧取代。
  2. 如請求項1之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物， 其中：R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷 基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；且 R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 - C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺 基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、 C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、 C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、 羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷 基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、 C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 - C7 環烷基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 - C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基。
  3. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中： R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；且 R2 ,R3 ,R4 及R5 係各為H。
  4. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 係各為H。
  5. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中X為NR7 ，且Y為CC(O)N(R8 )R9 。
  6. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 。
  7. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜 環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴 基、氯基、碘基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲 氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基。
  8. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R13 係選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基 、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟苯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、鄰-甲苯基、第三-丁基、異丙基、2,2-二甲基丙基、羥 基、2-羥基-2-甲基丙基、1-酮基-六氫-1 λ4 -硫代哌喃-4-基、1,1-二酮基-六氫-1 λ6 -硫代哌喃-4-基、 四氫硫代哌喃-4-基、嗎福啉-4-基、四氫-哌喃-4-基、1,1-二酮 基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、吡-2-基、5-乙基-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、5-異丙基-吡-2-基、5-七氟丙基-吡-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-甲基-吡-2-基、6-乙基-吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、環丙基、5-環丙 基-吡-2-基、6-氯-吡-2-基、5- 二甲胺基-吡-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-嗒-3-基、6-氯-嗒-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲胺基- 吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、2-嘧啶-4-基、5- 溴-吡-2-基、5-羥基-吡-2-基、 5-甲氧基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基 、5-甲胺基-吡-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5- 異丙基-吡啶-2-基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基 、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲胺基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、 4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-環丙基-吡 啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3- 氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、間-甲苯基、噻唑-2- 基、環戊基、4-胺基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-環丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2- 基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羥甲基、4-氧基-吡-2-基、3-甲基 -1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基 -5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基及4-羥基-吡 啶-2-基。
  9. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R7 係選自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基 、5-二甲胺基-吡-2-基、2,4-二氯-苯基、5-異丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基 、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、2-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、第三-丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙 基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡-2-基、1-酮基-六氫-1 λ4 -硫代 哌喃-4-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-嗒-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-環丙基-吡-2-基、1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、6-氰基-吡-2-基、2-羥基-2-甲基-丙基、4-氟苯基、5-乙 基-吡啶-2-基、異丙基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟苯基、嘧啶-4-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡-2-基、四氫-硫代哌喃-4-基、4-甲氧基-苯基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、6-氯-嗒-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基- 吡-2-基、6-甲氧基-吡-2-基、5-二甲胺基-吡啶 -2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、 5-羥基-吡-2-基、環丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5- 異丙基-吡-2-基、5-溴-吡-2-基、5- 環戊基-吡啶-2-基、鄰-甲苯基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲胺基- 吡-2-基、1,1-二酮基-六氫-1 λ6 -硫代哌喃-4-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-乙 基-吡-2-基、5-甲胺基-吡-2-基 、5-甲基-吡-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-環丁基-吡-2-基、5-乙氧基吡-2-基、5-三氟甲基-吡-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-五氟乙基-吡-2-基 、5-七氟丙基-吡-2-基、5-氯基-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯基-4-三氟甲基-吡啶-2-基 、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡-2-基、4-環丙基-吡啶- 2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲烷磺醯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、六氫吡啶-4-基、四氫-哌喃-4-基、3-甲基-1,1-二酮 基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、5-氯基-3-氟-吡啶-2-基、3-氟基-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯基-4-氟苯基、6-氟-吡啶-3- 基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羥基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基及4-羥基-吡啶-2-基。
  10. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R14 係選自：C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、 C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、 C3 -C7 環烷基、芳基、羧基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係 視情況被一個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基。
  11. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R14 係選自：亞甲基、伸乙基、1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三 -丁基-亞甲基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、甲基-亞甲基、1,1-伸環己基、1,2-伸環己基、1,1-二甲基-伸 乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-乙基-伸乙基、1-甲基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1,1-伸環戊基、 苄基-亞甲基、4,4-環戊-1-伸烯基、1,1-二酮基-六氫-1 λ6 -4,4-伸硫代哌喃基、1-第三-丁氧羰基-4,4-伸六氫吡啶基 、1-(吡啶-4-基)-伸乙基、1-(吡啶-3-基)-伸乙基、1-(吡啶-2-基)-伸乙基、1-(4-氟苯基)-伸乙基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、1- 羧基-1-甲基-伸乙基、1-甲氧基甲基-伸乙基、1-羥甲基-伸乙基、1-(1-羥乙基)-伸乙基、1,1-二甲基-伸乙基、1-(四氫-呋喃-3-基 )-伸乙基、苯基-亞甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-伸乙基、1-(4-羥基-苯基)-伸乙基、苄基-伸乙基、(1-羥甲基-2-甲基)-伸乙基、 1-異丙基-伸乙基、吡啶-2-基-亞甲基、1,1-二甲基-伸丙基、2-羥基-伸丙基、(1-異丁基-四氫吡咯-3-基)-亞甲基、1,3-伸一氮四 圜基、1,3-伸四氫吡咯基、1,3-伸六氫吡啶基、1,4-伸六氫吡啶基、2,4-伸噻唑基、3,4-伸吡啶基、2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基 、2,5-伸吡啶基、1-環丙基-伸乙基、1-(第二-丁基)-伸乙基、1-羥甲基-1-乙基-伸乙基、1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)- 伸乙基、(2-氟基丙-2-基)-亞甲基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亞甲基、1-(2-氟基丙-2-基)-伸乙基、(2,2,2-三氟乙基)-亞甲基 、1,1-二(氟基甲基)-伸乙基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、(羥甲基)(甲基)亞甲基、3,3-伸環氧丙烷基及1-羥甲基-1-異丙基-伸乙基。
  12. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物，其中R14 係不存在。
  13. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R15 係選自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 - C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代。
  14. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R15 係選自：1,3-伸四氫吡咯基、1,4-伸六氫吡啶基、2,6-伸吡啶基、1,3-伸一氮四圜基、-C(O)NH-、-C(O)- 、-C(O)O-、1,2-伸四氫吡咯基、2,4-伸嗎福啉基、伸乙基、亞甲基、1,1-伸環戊基、4,4-四氫-2H-伸哌喃基、3,3-四氫-伸硫苯基 、1,1-伸環丙基、1-甲基-4,4-伸六氫吡啶基及1-酮基-四氫-1 λ4 -3,3-伸硫苯基。
  15. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R15 係不存在。
  16. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R16 為C1 -C6 伸烷基。
  17. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R16 係不存在。
  18. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳 胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基 、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、 C2 -C8 二烷基 磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該 C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 - C7 環烷基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 - C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 - C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷 胺基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、 鹵素、雜芳基、雜環基及羥基。
  19. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R17 係選自：H、胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、嗎福啉-4-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-第 三-丁氧羰基-六氫吡啶-3-基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-酮基-六氫-1 λ4 -硫代哌喃-4-基、四氫-哌喃-4-基、四氫吡咯 -1-基、1-第三-丁氧羰基-一氮四圜-3-基、2,6-二甲基-嗎福啉-4-基、六氫吡啶-1-基、1-第三-丁氧羰基-六氫吡啶-4-基、1,1-二 酮基-六氫-1 λ6 -硫代哌喃-4-基、四氫-呋喃-2-基、1-乙基-四氫吡咯-2-基、1-甲基-四氫吡咯-2-基、嗎福啉-2-基、 1-甲基-六氫吡啶-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、硫代嗎福啉-4-基、四氫-呋喃-3-基、1-第三-丁 氧羰基-四氫吡咯-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、4-甲基-嗎福啉-2- 基、4-第三-丁氧羰基-嗎福啉-2-基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、3-甲基 -1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、苯基、2-羥基-氫茚-1-基、氫茚-1- 基、環戊基、2-羥基-環戊基、環丁基、2-羥基-環己基、1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2- 基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、3-一氮七圜烷-1-基、2-氟苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、 4-氯苯基、3-氟苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基、4-羧基-2-氟苯基、2,5-二氟-苯基、間-甲苯基、鄰- 甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羥基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基- 苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羥基-苯基、4-羥基-苯基、2-羥基-苯基、5-氟基-2-羥基-苯基、3-三 氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲胺基-苯基、4-二甲胺基-苯基、6-氟基-4H-苯并 [1,3]二氧陸圜烯-8-基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嗒-3-基、5-甲基-吡-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡-2-基、3,5-二甲基-吡-2-基、5-氟基-2-酮基- 2,3-二氫-嘧啶-4-基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、1-六氫吡啶-1-基、羧醯胺、甲氧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、二 乙胺基、二甲胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基、膦酸基氧基、環丁基胺基、苯基胺基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1- 苯脲基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1-環丁基-3-甲基脲基、甲基胺甲醯基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲 基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑 -2-基、2-(第三-丁氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、 1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基- 噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-3-基、 3-羥基-吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、2-羥基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4- 甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟- 吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4- 甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2- 基、3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶- 3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯基-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6- 氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶 -2-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-吡 啶 -3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟基-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基- 四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、第三-丁基(甲基)胺基、2,2,2-三氟 乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯基甲基磺醯胺基、羥基(甲基)胺基、甲氧基(甲基)胺基、一氮四圜-1-基、第三-丁氧基、氟基 甲基、2,2,2-三氟乙胺基及(1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基)胺基。
  20. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R8 係選自：H、2-甲基-2-嗎福啉-4-基-丙基、1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(第三-丁氧羰基胺基)環己基、 1-苯基-環丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基甲基、1-(甲氧羰基)環丙基、 四氫-哌喃-4-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基、1-(4-氟苯基)-環丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羥基-1-苯基-乙基、 1,3,3-三甲基-雙環并[2.2.1]庚-2-基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羥甲基-環丙基、3-氯基-5- 甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟苯基)-環丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-(四氫-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基 氧基)-丙基、胺甲醯基-苯基-甲基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羥基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3- 基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基、2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羥基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶 -4-基-乙基、1-羥甲基 -2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羥基-3-甲氧基-苄基、5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-嘧啶-4-基、1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基、1-吡啶-4-基 -環丙基、2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5- 二甲基-苄基、1-異丙基-六氫吡啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基 甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、2-(4-氯苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羥基-吡啶-2-基甲基、3-甲 基-吡啶-4-基、5-第三-丁基-異唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙 基、1H-苯并咪唑-2-基、第三-丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴基-3-甲基-吡啶-2-基 、4-苄基-嗎福啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氫-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡-2-基、六氫吡啶-4-基、1-(6-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基 、1-羥甲基-環戊基、1-氮-雙環并[2.2.2]辛-3-基、2-羥基-環戊基、2-羥基-1-(羥甲基)-丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-4-基 )甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-嗎福啉-4-基-乙 基、2-羥基-環己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丙基、1-乙基-四氫吡咯-2-基甲基、氫茚-1-基、嘧啶-4-基、2-氟基-4-甲烷磺醯 基-苯基、6-羥基-吡啶-2-基、環丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基、2-羥基-吡啶-3-基、 4-二氟甲氧基-苄基、1-六氫吡啶-1-基-環戊基甲基、3-羥基-3-甲基-丁基、1-(4- 氟苯基)-環丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、3-羥基-吡啶-2-基、4-二甲 胺基-四氫-哌喃-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基-乙基、1-(第三-丁氧羰 基)-4-羧基六氫吡啶-4-基、喹啉-3-基、1-嗎福啉-4-基甲基-環戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羥基-2-吡啶-2-基-乙基 、吡啶-3-基、2-二甲胺基-苄基、四氫-硫代哌喃-4-基、1-間-甲苯基-環丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-3-基、5-甲氧基-吡 啶-2-基甲基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丁基 、1,1-二甲基-2-四氫吡咯-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羥甲基-四氫-哌喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙 基、3-氟-吡啶-4-基、1-胺甲醯基-2-苯基-乙基、唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1- 二酮基-六氫-1 λ6 -硫代哌喃-4-基、1-甲氧基-1-酮基-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-四氫吡咯-3-基、1-(6-甲 基-吡啶-2-基)-乙基、2-羥基-1-(4-羥基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-環丙基、1-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶 -3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-環丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羥基-1-甲基-乙基、1-( 甲氧羰基)環己基、3-羥甲基-吡啶-4-基、2-羥基-1-苯基-乙基、3-二甲胺基-四氫-噻吩-3-基甲基、四氫-哌喃-4-基、5-氯-吡啶- 2-基、1-胺甲醯基-環丁基、5-氟基-2-甲基-苄基、2-嗎福啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-環丁基、5-甲基-吡啶 -2-基、1-(四氫 -呋喃-2-基)甲基、1-二甲胺基甲基-環戊基、2-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟苯基)-環丙基、1-(2-甲氧基- 乙基)-六氫吡啶-4-基、2-羥基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-一氮四圜-3-基甲基、6-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基 、1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氫-苯并呋喃-3-基、 1-羥甲基-環己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲胺基-苄基、4-羥基-1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶 -2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羥基-1H-吡唑-3-基、2-硫代嗎福啉-4-基-乙基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5- 基甲基、2-胺基-環己基、3-二甲胺基-1-酮基-四氫-1 λ4 -噻吩-3-基甲基、4-甲基-嗎福啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基- 苯基)-環丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、嗒-3-基、4-吡啶-2-基-噻 唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-4-基甲基、6-氯基-2-甲基-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-嗎 福啉-4-基-環戊基甲基、1-吡啶-2-基-環丁基甲基、氫茚-1-基醯胺、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、5-羥甲基-吡啶-2-基、5-氟 基-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羥基-1-羥甲基-丙基、2-氯-吡啶 -3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲胺基-苄基、6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、1-鄰-甲苯基-環丙基、1- (3,3,3-三氟-丙基)-六氫吡啶-3-基、6-甲烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-四氫吡咯-3-基 甲基、苯并唑-2-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、 2-(2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-六氫吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羥甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡 唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-雙環并[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、嗎福啉-4-基、 2-羥基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羥基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基 、1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、環戊基、嗎福啉-2-基甲基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基)甲基 、2-二甲胺基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-環丁基、3-羥基-苄基、四氫-呋喃-2-基甲基、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉- 2-基甲基、1-(3-氟苯基)-環丙基、2-鄰-甲苯基-乙基、3-羥甲基-1-異丁基-四氫吡咯-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-一氮四圜-3-基、 6-嗎福啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶 -4-基、1-羥甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲烷磺醯基-苄基、1-吡啶-3-基-環丙基、9-甲基-9-氮-雙環并[3.3.1]壬-1-基、 2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羥基-苄基、2-酮基-2-苯基-乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲烷磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羥 基-苄基、6-溴基-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯苯基)-環丁基、2-(吡啶-2-磺醯基)-乙基、1-吡啶-2-基-環丙 基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡-2-基、1-(2-羥基-吡啶 -3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧羰基)環丁基、1-(第三-丁氧羰基)四氫吡咯-3-基甲基、喹 啉-4-基甲基、2-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-乙基胺甲醯基)-1-甲基-乙基、2-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲 氧基-苄基、4-羥基-1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-羰基)環戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲 基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基、1-對-甲苯基-環丙基、1-(3,3,3-三氟-丙 基)-六氫吡啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-一氮七圜烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(第三-丁氧羰基)一氮四圜-3-基、5-甲基-吡-2-基甲基、1-酮基-六氫-1 λ4 -硫代哌喃-4-基、2-(2-氯苯基)-乙基、3-氯 基-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、(1-甲基-四氫吡咯-2-基)-吡啶-2-基、5-氟基-2-羥基-苯基、甲基、4-( 甲氧羰基)-1-甲基六氫吡啶-4-基、4-羥甲基-1-甲基-六氫吡啶-4-基、2-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基)-乙基、1-苯基-環己基、3-甲 基-1,1-二酮基-四氫-1 λ6 -噻吩-3-基、1-氰基-環己基、1-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-環己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯脲基、1-胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基 -乙基、2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基、1-環丙基-乙基、胺基、N-第三-丁基甲基磺醯胺基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基- 1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-第三-丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氫-哌喃-4-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、環丁基胺 基、1-氰基-環戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、苯基胺基、1-羥甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑- 5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2- 基、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、1-羥甲基-2-苯基-乙基、4-甲基胺甲醯基-四氫-哌 喃-4-基、1-甲基-1-甲基胺甲醯基-乙基、2,2-二甲基-1-嗎福啉-4-基甲基-丙基、1-甲基胺甲醯基-環戊-3-烯基、2-甲氧基-2-酮基 -1-(吡啶-2-基)乙基、甲基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基胺甲醯基-環戊基、1-(第三-丁基胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、2,2- 二甲基-1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-丙基、1-(吡啶-2-基胺甲醯基)-環丁基、1-甲基胺甲醯基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙 基、四氫吡咯-1-基、六氫吡啶-1-基、2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基、1-環丙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2- 三氟-乙基胺甲醯基)-丙基、1-乙基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基、N-環丁基甲基磺醯胺基、N-苯 基甲基磺醯胺基、1-環丙基-2-羥基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-酮基-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)乙基、2,2-二甲基 -1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羥基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基 、1-二甲基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(一氮四圜-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧 基-甲基-胺甲醯基)-2,2-二甲基-丙基、1-第三-丁氧基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二酮基- 四氫-1 λ6 -噻吩-3-基)胺基、1-羥基胺甲醯基-2,2-二甲基-丙基、1-羥甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羥基-乙基胺甲醯 基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-雙-羥甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙 基、4-羥甲基-四氫-2H-哌喃-4-基、1-(2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧 基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁醯氧 基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧 基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、3-氟基-1-甲 氧基-3-甲基-1-酮基丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-酮基-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟基-1-羥甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(第三- 丁氧羰基胺基)-3-甲基丁醯基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-酮基丁-2-基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、3-氟 基-2-(氟基甲基)-1-甲氧基-1-酮基丙烷-2-基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、3-羥基-1-甲氧基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基、 2-羧基-1-羥丙-2-基、2,2,2-三氟乙胺基、1-氟基甲基-2-甲基-丙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-環氧丙烷-3-基、1- 氟基甲基-環丁基、1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基。
  21. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基。
  22. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R9 為H。
  23. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物，其中R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基， 各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、 C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵 素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代， 取代基選自：C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
  24. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其中R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：4-環己基甲基-六氫吡-1-基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡-2-基、5,7-二 氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基、2-苯基-四氫吡咯-1-基、2-吡啶-2-基-硫代嗎福啉-4-基、2-羥甲基 -2,3-二氫-吲哚-1-基、4-羥基-六氫吡啶-1-基、7-(甲氧羰基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、 1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-羥基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-基、4-(第三-丁氧羰基)-2-(羥甲基)六氫吡-1-基、1,3-二氫-異吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-基、4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶- 2-基)-六氫吡-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4-(3-氯苯基)-六氫吡-1-基、6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎福啉-4-基、2-羥甲基-四氫吡咯-1-基、 1,3-二氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4- 基-四氫吡咯-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-六氫吡啶-1-基、3-吡啶-2-基-四氫吡咯-1-基、7-甲基-3,4-二氫-2H-[1,8]啶-1-基、3、吡啶-3-基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶- 2-基)-六氫吡-1-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基及2-苯基-嗎福啉-4-基。
  25. 如請求項1之化合物，其係選自式Ic 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：R1 與R6 係各獨立選自：H與C1 -C6 烷基；X為NR7 ，且Y為CC(O)N (R8 )R9 ；或X為CC(O)N(R8 )R9 ，且Y為NR7 ；R7 為- R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係不存在；R11 係不存在； R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取 代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、 C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、氰基、C2 -C8 二 烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基； R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自： C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳 基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自： C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧基 、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自： C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O) NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基； 其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為 C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、 C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、 羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 - C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺 基、胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、 C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自： C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、 C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C2 - C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、 雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基； 或R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、芳基、羰C1 - C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、 C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自：C3 -C7 環烷基、 C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
  26. 如請求項1之化合物，其係選自式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係 選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氰基與鹵素；R8 為- R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 - C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷基、芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基 係視情況被一個取代基取代，取代基選自：鹵素與羥基；或R14 係不存在； R15 係選自：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 為C1 -C6 伸烷 基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 - C6 烷胺基、胺基、芳基、羧基、氰基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、羥基及膦酸基氧基；其中該芳 基係視情況被一個羥基取代。
  27. 如請求項1之化合物，其係選自式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係 選自：芳基與雜芳基；其中該芳基與雜芳基係各視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、氯基及氰基；R8 為 -R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 - C6 伸烷基與C3 -C7 伸環烷基；其中該C1 -C6 伸烷基係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自：四氫-2H-哌喃基、羥基、2,2,2-三氟乙基及氟基甲基；或R14 係不存在；R15 係 選自：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 係選自：亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基；或 R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺 基、胺基、芳基、 羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基及膦酸基氧基 ；其中該芳基與C3 -C7 環烷基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：羥基與三氟甲基。
  28. 如請求項1之化合物，其係選自式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係 選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基 -吡-2-基；R8 為-R14 -R15 -R16 - R17 ；其中：R14 係選自：1,1-伸環丙基、1,1-二甲基-亞甲基、1,1-伸環丁基、第三-丁基-亞甲基、1,1-二 甲基-伸乙基、1-第三-丁基-伸乙基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-伸乙基、異丙基-亞甲基、1-羥甲基-1-甲基-伸乙基、苯基-亞甲基、 1-異丙基-伸乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-伸乙基及1,1-二(氟基甲基)-伸乙基；或R14 係不存在；R15 係選自 ：-C(O)NH-與-C(O)O-；或R15 係不存在；R16 係選自：亞甲基、異丙基-亞甲基及伸丙基；或 R16 係不存在；且R17 係選自：胺基、2-羥基-氫茚-1-基、羥基、羧基、三氟甲基、甲基、第三-丁基、氰基、第三-丁基胺 基、膦酸基氧基、吡啶-2-基及氟基甲基。
  29. 如請求項1之化合物，其係選自式Id 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：X為NR7 ，且Y為CC(O)NHR8 ；或X為CC(O)NHR8 ，且Y為NR7 ；R7 係 選自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡-2-基、吡-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基及4-氧基 -吡-2-基；且R8 係選自：1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基 、1-羥甲基-環丙基、2-羥基-氫茚-1-基、1-羥甲基-環丁基、第三-丁基、2-羥基-1-苯基-乙基、2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基、 第三-丁基胺基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酸基氧基)丙-2-基、1-甲基-環丁基、1-羥甲基-2-甲基-丙基、氰基- 二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基胺甲醯基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酸基氧基)丁-2-基、2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基、1,2- 二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-環丁基、2-(甲胺基)-2-酮基-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1- 甲氧基-3,3-二甲基-1-酮基丁-2-基、1-(2-胺基-3-甲基丁醯基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁醯氧基)-3-甲基丁-2-基、 3,3,3-三氟-1-羥甲基-丙基、2-氟基-1,1-二甲基-乙基、2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基、1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟 基甲基-環丁基、1-三氟甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丁基。
  30. 如請求項1之化合物，其係選自式Ie 化合物，及其藥學上可接受之鹽 、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係不存在； R11 係不存在；R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、 C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視 情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、 C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、C3 -C7 環烷基、 氰基、C2 -C8 二烷胺基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素及羥基；R8 為- R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自：C1 - C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷 基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 ：C1 -C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、芳基、羧 基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基與芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自： C1 -C6 烷氧基、芳基、鹵素、雜芳基及羥基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O) NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基； 其中該伸雜環基係視情況被C1 -C6 烷基取代；或R15 係不存在；R16 為 C1 -C6 伸烷基；或R16 係不存在；且R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、 C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、 羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、C5 -C11 雙環烷基、C3 - C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺 基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜雙環基 、雜環基及脲基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：C1 -C6 烷氧基、C1 - C6 烷氧羰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基、芳基、羧基、氰 基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、 C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環基及羥基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或 R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 - C6 烷基、方基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜 芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自： C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
  31. 如請求項1或2之化合物，其係選自式Ie 化合物，及其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物： 其中：R7 為-R10 -R11 -R12 -R13 ；其中：R10 係不存在； R11 係不存在；R12 係不存在；且R13 係選自：C1 -C6 烷基、芳基、 C3 -C7 環烷基、雜芳基、雜環基及羥基；其中該C1 -C6 烷基、芳基及雜芳基係各視 情況被一或兩個取代基取代，取代基選自：氟基、溴基、氯基、甲氧基、氰基、甲基、第三-丁基、異丙基、羥基、乙基、七氟丙基 、環丁基、三氟甲基、環丙基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、丙基、胺基及甲烷磺醯基； R8 為-R14 -R15 -R16 -R17 ；其中：R14 係選自： C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烯基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳 基及伸雜環基；其中該C1 -C6 伸烷基與伸雜環基係各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自：甲基、第 三-丁基、乙基、四氫-2H-哌喃基、異丙基、苄基、吡啶基、羥甲基、4-氟苯基、第三-丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羥乙基、四 氫-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羥基、四氫吡咯基及環丙基；或R14 係不存在；R15 係選自：-C(O)NH-、-C (O)-、C1 -C6 伸烷基、C3 -C7 伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環基；其中該伸雜環基係 視情況被甲基取代；或R15 係不存在；R16 係選自：伸乙基與亞甲基；或R16 係不存在；且 R17 係選自：H、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、C1 - C6 烷胺基、C1 -C6 烷基羧醯胺、C2 -C6 炔基、脲基、胺基、芳基、芳胺 基、芳基羰基、芳氧基、羰C1 -C6 -烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 -C7 環烷基、 C5 -C11 雙環烷基、C3 -C7 環烷胺基、C2 -C8 二烷胺基、 C2 -C8 二烷基磺醯胺、C1 -C6 鹵烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜雙環基、雜環基、 羥基及膦酸基氧基；其中該C1 -C6 烷胺基、芳基、芳胺基、芳氧基、C5 -C11 雙環烷 基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷胺基、雜芳基、雜雙環基、雜環基及脲基係各視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自：胺基、1-第三-丁氧羰基胺基、甲基、1-第三-丁氧羰基、乙基、羥基、異丙基、第三-丁基 、氟基、氯基、甲氧基、甲烷磺醯基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二 甲胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、羧醯胺、三氟甲基、二乙胺基、氰基、第三-丁基胺基、環丙基、環丁基、苯基、溴基及1-甲 基-四氫吡咯基；且R9 係選自H、C1 -C6 烷基及C3 -C7 環烷基；或 R8 與R9 和此兩者所結合之氮原子一起形成基團，選自：雜環基與雜雙環基，各視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自：羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 - C6 烷基、芳基、羰C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜 芳基氧基、雜環基及羥基；其中該芳基、C1 -C6 烷基及雜芳基係視情況被一個取代基取代，取代基選自： C3 -C7 環烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素及羥基。
  32. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二 甲基-乙基)-醯胺(化合物151)；(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基- 環丙基)-醯胺(化合物174)；(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物264)；(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫- 1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物309)； (1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物 493)；1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物515) ；(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸第三 -丁基醯胺(化合物593)；(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(氰基-二甲基-甲 基)-醯胺(化合物625)；(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a] 雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物642)；(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物644)；磷酸單-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)- 1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-2-甲基-丙基)酯(化合物647)；(1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基 胺甲醯基)-丙基]-醯胺(化合物667)；磷酸單-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡-2-基 -1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基)-胺基]-丁基}酯(化合物683)； (1aR,5aR)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸 ((S)-2-羥基-1-四氫-哌喃-4-基-乙基)-醯胺(化合物684)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2- 基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物690)；(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基 -丙基)-醯胺(化合物696)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺(化合物698)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲 基-丙基)-醯胺(化合物699)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-吡啶-2-基-環丁基)-醯胺(化合物700)；磷酸單-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁基)酯(化合物 703)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并 [a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺(化合物704)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環 丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-甲基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺(化合物722)；(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酸甲酯(化合物 746)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并 [a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(化合物764)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2- 基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物765)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶 -2-基-丙基)-醯胺(化合物766)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-醯胺(化合物767)；(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)- 1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-醯胺(化合物820)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基 -吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1- 甲基-環丁基)-醯胺(化合物821)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫 -1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物 828)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并 [a]雙伍圜-4-羧酸[(S)-2-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-醯胺(化合物841)；(1aR,5aR)-戊二酸單-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR) -2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]- 胺基}-丁基)酯(化合物844)；(1aS,5aS)-(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羰基]-胺基}-丁酯(化合物848) ；(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1-氟基甲基-1-羥甲基-乙基)- 醯胺(化合物889)；(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1- 羥甲基-丙基)-醯胺(化合物891)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫 -1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物896)；(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)- 1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物897)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸N'-第三-丁基-醯肼( 化合物902)； (1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧 酸(2-氟基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物904)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)- 1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物912)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-2-羥基-1-苯基-乙基 )-醯胺(化合物913)；(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙 并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-氟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物918)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基- 乙基)-醯胺(化合物919)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2S)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺(化合物920)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-氫茚-1- 基)-醯胺(化合物921)；(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙 并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-氟基甲基-環丁基)-醯胺(化合物924)； (1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1- 三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物926)；(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二 氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物927)；(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺 (化合物930)；及(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙 基)-醯胺(化合物931)。
  33. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-吡-2-基-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3-二氮-環丙并[a] 雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物696)。
  34. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((S)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺(化合物699)。
  35. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(化合物764)。
  36. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1-三氟甲基-環丁基)-醯胺(化合物765)。
  37. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(化合物919)。
  38. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸((1S,2R)-2-羥基-氫茚-1-基)-醯胺(化合物921)。
  39. 如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物及N-氧化物：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡-2-基)-1a,2,5,5a-四氫-1H-2,3- 二氮-環丙并[a]雙伍圜-4-羧酸(1,1-雙-羥甲基-2-甲基-丙基)-醯胺(化合物926)。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物，及藥學上可接受之載劑。
  41. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療類大麻酚受體所媒介之病症之藥劑。
  42. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療CB2 受體所媒介之病症之藥劑。
  43. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療CB1 /CB2 受體所媒介之病症之藥劑。
  44. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療選自以下病症之藥劑：痛覺過敏；痛覺異常；炎性痛覺過敏；神經病原性痛覺過敏；急 性感受傷害；骨質疏鬆症；多發性硬化有關聯之痙攣狀態；選自下列所組成組群之自體免疫病症：多發性硬化、Guillan-Barré徵候 簇、多數神經根神經病變、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎；與選自下列之病 症有關聯之過敏性反應：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應；與選自下列之病症有關聯之CNS 發炎：阿耳滋海默氏病(Alzheimer's disease)、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒；動脈粥瘤硬化；與 選自下列之病症有關聯之不想要的免疫細胞活性及發炎：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊 椎炎、病毒疾病、細菌疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自體免 疫肝炎及第1型糖尿病；與老化有關聯之黃斑部病變；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS腫瘤；前列腺癌；阿耳滋海默氏病 (Alzheimer's disease)；中風所引致之傷害；癡呆症；肌萎縮性側索硬化及巴金生氏病(Parkinson's disease)。
  45. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療疼痛之藥劑。
  46. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療選自以下疼痛之藥劑：骨頭疼痛、關節疼痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼 痛、神經病原性疼痛、因治療劑之不良反應而發生之疼痛及與選自下列之病症有關聯之疼痛：骨關節炎、癌症、多發性硬化、過敏 性反應、腎炎徵候簇、硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病神經病變、纖維肌痛、HIV相關之神經病變、坐骨神經痛及自體免疫症狀。
  47. 一種如請求項1至39中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水 合物及N-氧化物之用途，其係用於製造治療骨關節炎之藥劑。
  48. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
  49. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療類大麻酚受體所媒 介病症之方法中。
  50. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療CB2 受體所媒介病症之方法中。
  51. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療CB1 /CB2 受體所媒介病症之方法中。
  52. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療選自以下病症之方法中：痛覺過敏；痛覺異常；炎性痛覺過敏；神經病原性痛覺過敏；急性感受傷害；骨質疏鬆 症；多發性硬化有關聯之痙攣狀態；選自下列所組成組群之自體免疫病症：多發性硬化、Guillan-Barré徵候簇、多數神經根神經病 變、慢性炎性髓鞘脫失、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、黏連脊椎關節炎及反應性關節炎；與選自下列之病症有關聯之過敏性反應 ：異位性皮炎、搔癢病、蕁麻疹、氣喘、結膜炎、過敏性鼻炎及過敏性反應；與選自下列之病症有關聯之CNS發炎：阿耳滋海默氏病 (Alzheimer's disease)、中風、癡呆症、肌萎縮性側索硬化及人類免疫不全病毒；動脈粥瘤硬化；與選自下列之病症有關聯 之不想要的免疫細胞活性及發炎：骨關節炎、過敏性反應、Behcet氏疾病、移植物排斥、脈管炎、痛風、脊椎炎、病毒疾病、細菌 疾病、狼瘡、炎性腸疾病、自體免疫肝炎及第1型糖尿病；與老化有關聯的黃斑部病變；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS腫 瘤；前列腺癌；阿耳滋海默氏病(Alzheimer's disease)；中風所引致之傷害；癡呆症；肌萎縮性側索硬化及巴金生氏病 (Parkinson's disease)。
  53. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療疼痛之方法中。
  54. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療選自以下疼痛之方法中：骨頭疼痛、關節疼痛、肌肉疼痛、牙痛、偏頭痛、頭痛、炎性疼痛、神經病原性疼痛、 因治療劑之不良反應而發生之疼痛及與選自下列之病症有關聯之疼痛：骨關節炎、癌症、多發性硬化、過敏性反應、腎炎徵候簇、 硬皮病、甲狀腺炎、糖尿病神經病變、纖維肌痛、HIV相關之神經病變、坐骨神經痛及自體免疫症狀。
  55. 如請求項1或2之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化 物，其係用於治療骨關節炎之方法中。
  56. 一種製備醫藥組合物之方法，其包括將如請求項1至39中任一項之化合物及其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及N-氧化物與藥學上可接受之載劑混合。
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