JP2020079302A - カンナビノイド受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

【課題】カンナビノイド受容体モジュレーターを提供すること。【解決手段】カンナビノイドＣＢ２受容体の活性をモジュレートする式Ｉａの化合物およびその医薬組成物を投与することを含む、疼痛の処置において有用な特定の方法が提供される。本発明は、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種以上の公知薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本発明は、疼痛の処置のための方法を提供し、この方法は、疼痛の処置を必要とする個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種以上の公知薬剤とを投与することを包含する。【選択図】なし

Description

カンナビノイドは、植物および動物の両方において見出される細胞外シグナル伝達分子
の一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、２種のＧタンパク質結
合受容体、即ちカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ
２）によって媒介される。ＣＢ１は、ＣＮＳの神経細胞において最も豊富に発現されるが
、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する（非特許文献１）。対照的に、
ＣＢ２は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞、内皮細胞、骨芽
細胞、破骨細胞、内分泌膵臓および癌細胞系で発現される（非特許文献２および非特許文
献３に概説されているとおり）。このように、ＣＢ１は、身体に対するカンナビノイドの
向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、ＣＢ２は、その非神経作用の
大部分を主に担っていると考えられる。
本開示において挙げられている参考文献の本文は、その全体が参考として本明細書に援
用される。参考として援用される用語の定義が本明細書で定義されている意味とは異なる
場合、本明細書で示されている意味が意図される。
Ｍａｔｓｕｄａ， Ｌ． Ａ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４６号：５６１〜５６４頁 Ｍｕｎｒｏ， Ｓ．ら（１９９３年）、Ｎａｔｕｒｅ ３６５号：６１〜６５頁 Ｐａｃｈｅｒ， Ｐ．ら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５８巻（３号）：３８９〜４６２頁
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシド：
Figure 2020079302
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤とを含む組成物が提
供される。
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬
剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物もまた提供される。
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬
剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬
剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方
法もまた提供される。
本明細書に記載されている方法のいずれかにより得られる組成物もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／
もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／
もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／
もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／
もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて
使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与する
ことを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方する
ことを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与する
ことを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方する
ことを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もし
くはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る１種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを処方する
ことを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物、または
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物、または
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物、または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤の使用もまた提供される。
個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物、または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、ならびに抗癌剤から選択される１種または複数種
の公知の薬剤の使用もまた提供される。
本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、特許開示が進行す
るに従ってより詳細に記載することにする。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤とを含む組成物。
（項目２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目３）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステ
ップを含む、組成物を調製するための方法。
（項目４）
項目３に記載の方法により得られる組成物。
（項目５）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
（項目６）
項目５に記載の方法により得られる組成物。
（項目７）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
Ｎ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む方法。
（項目８）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
Ｎ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む方法。
（項目９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、前記個体
に、同時に、別々に、または逐次的に投与される、項目７または８のいずれか一項に記載
の方法。
（項目１０）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、同時に投
与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、１種または複数種の公知の薬剤とが、別々に投与さ
れる、項目９に記載の方法。
（項目１２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、逐次的に
投与される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて
使用するための、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目１４）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド
から選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］であって、
前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および
抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、化合物。
（項目１５）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉ
ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド
から選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］であって、前記方法が、前
記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、化合物。
（項目１６）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と組み合わせて使用するた
めの、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤。
（項目１７）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物ならびに薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］とを投与することを含む、
薬剤。
（項目１８）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物ならびに薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］とを処方することを含む、
薬剤。
（項目１９）
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合
物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを含む医薬製品。
（項目２０）
医薬組成物を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２１）
製剤を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２２）
剤形を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２３）
組み合わせた調製物を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２４）
ツインパックを含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２５）
キットを含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２６）
前記キットが、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］またはその医薬組成物を含
む第１のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる１種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第２のパッケージとを
含む、項目２５に記載の医薬製品。
（項目２７）
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物ならびに薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物
：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］、
ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または
複数種の公知の薬剤の使用。
（項目２８）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物の単独での量が、治療的に有効ではなく、前記１種また
は複数種の公知の薬剤の単独での量が、治療的に有効ではない、項目１、２、４もしくは
６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１
３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１
種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１９から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、ま
たは項目２７に記載の使用。
（項目２９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に
許容される担体と混和される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、
および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載
の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、
項目１９から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３０）
前記個体がヒトである、項目７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしく
は１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤
、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、異なる薬
学的に許容される担体とそれぞれ混和される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物
、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいず
れか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種
の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記
載の使用。
（項目３２）
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎
症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛
、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならび
に癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障
害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される
障害に随伴する疼痛から選ばれる、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載
の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項
目２７に記載の使用。
（項目３３）
前記疼痛が軽度から中等度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一
項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の
１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、
または項目２７に記載の使用。
（項目３４）
前記疼痛が中等度からある程度重度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のい
ずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８
に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医
薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３５）
前記個体が、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧４０ｍｍを有する、項目３、５、
および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、
項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のい
ずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３６）
前記個体が、Ｌｉｋｅｒｔ数値化スケールで疼痛スコア≧４を有する、項目３、５、お
よび７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項
目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいず
れか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３７）
前記疼痛が、長期にわたる、連続的な、２４時間休みなしのオピオイド療法を必要とす
る、中等度から重度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載
の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項
目２７に記載の使用。
（項目３８）
前記疼痛が急性疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方
法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２
７に記載の使用。
（項目３９）
前記方法が短期使用（５日以下）に対するものである、項目３、５、および７から１２
のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは
１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載
の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４０）
前記疼痛が慢性疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方
法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２
７に記載の使用。
（項目４１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド：
Figure 2020079302

［式中、
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリール
アミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロ
キシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
から選択される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から
１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項
目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から
２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２
，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４
−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１
ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリ
ジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロ
プロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステ
ル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ
）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジア
ザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−ア
ミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ
）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブ
チル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−
アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−
オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジ
アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステ
ル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−
アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−
アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−ア
ミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）
−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−
｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−
３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，
５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カル
ボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル
）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピ
ル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１
ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から
１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項
目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から
２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４３）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４４）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−ア
ミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４５）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシ
ドから選択される前記化合物が、
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−ア
ミド
の無水結晶形である、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７
から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物
、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８
から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４６）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４７）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４８）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド、
ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５０）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１
２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目
１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２
６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５１）
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、
項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一
項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８の
いずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一
項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５２）
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウ
ム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン
、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコ
キシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、項目５１に記
載の組成物、項目５１に記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種も
しくは複数種の公知の薬剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェ
ン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コ
リンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジ
フルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチア
ザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェ
ン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカ
ム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウ
ム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、
ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、
オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラ
ミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカ
ム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トル
メチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、項目５
２に記載の組成物、項目５２に記載の方法、項目５２に記載の化合物、項目５２に記載の
１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５２に記載の医薬製品、または項目５２に記載の
使用。
（項目５４）
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニ
レリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブ
トルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキス
トロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、
ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサ
ドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ
、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモル
ホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファ
ノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メ
タゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−
グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘ
ン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジ
ン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、
ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキ
シフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、項目５１に記
載の組成物、項目５１に記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種も
しくは複数種の公知の薬剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５５）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド薬物を含む、項目５２に
記載の組成物、項目５２に記載の方法、項目５２に記載の化合物、項目５２に記載の１種
もしくは複数種の公知の薬剤、項目５２に記載の医薬製品、または項目５２に記載の使用
。
（項目５６）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ｖｉｃｏｄｉｎ、ｐｅｒｃｏｃｅｔ、ｎｏｒｃｏ、ｌ
ｏｒｃｅｔ、ｄａｒｖｏｃｅｔ、およびｐｅｒｃｏｄａｎから選ばれる、項目５５に記載
の組成物、項目５５に記載の方法、項目５５に記載の化合物、項目５５に記載の１種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目５５に記載の医薬製品、または項目５５に記載の使用。
（項目５７）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチン
から選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である、項目５１に記載の組成物、項目５１に
記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種もしくは複数種の公知の薬
剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５８）
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、項目３、５、およ
び７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目
１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれ
か一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５９）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、項目５８に記載の組
成物、項目５８に記載の方法、項目５８に記載の化合物、項目５８に記載の１種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目５８に記載の医薬製品、または項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、項目３、５、および７から１２のい
ずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８
に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医
薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目６１）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、項目６０に記載
の方法、項目６０に記載の化合物、項目６０に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、
項目６０に記載の医薬製品、または項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項
に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１
種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、ま
たは項目２７に記載の使用。
（項目６３）
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか
一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載
の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品
、または項目２７に記載の使用。
（項目６４）
前記個体が、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある、項目
６３もしくは６４に記載の方法、項目６３もしくは６４に記載の化合物、項目６３もしく
は６４に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６３もしくは６４に記載の医薬製
品、または項目６３もしくは６４に記載の使用。
（項目６５）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗癌剤から選ばれる、項目６３から６５のいず
れか一項に記載の方法、項目６３から６５のいずれか一項に記載の化合物、項目６３から
６５のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６３から６５のいず
れか一項に記載の医薬製品、または項目６３から６５、項目８３から８５のいずれか一項
に記載の使用。
（項目６６）
前記疼痛が、前記抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である、項目６６に記載の方法、
項目６６に記載の化合物、項目６６に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６６
に記載の医薬製品、または項目６６に記載の使用。
図１は、投薬後１時間目でのラットにおける炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例７を参照されたい。 図２は、投薬後１時間目でのラットにおける変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例５を参照されたい。 図３は、ラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症に対する１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３の作用を示している。実施例８を参照されたい。 図４は、ラットにおける術後疼痛の皮膚切開モデルに対する化合物４９３の作用を示している。実施例６を参照されたい。 図５は、ＸがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ＹがＮＲ７である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、２−（ブタ−３−エニル）オキシラン誘導体を、塩基で処理することによって環化する。生じた二環式アルコールを酸化させてケトンにし、塩基の存在下でジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。 図６は、Ｒ７が４−オキシ−ピラジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。 図７は、図５に示されているものと同様であるが、但し、基Ｒ７を、三置換ピラゾールの形成の後に導入する、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。 図８は、Ｒ７が、５−置換−ピリジン−２−イル基または５−置換−ピラジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。 図９は、Ｒ７が４−置換−ピリジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。 図１０は、ＸがＮＲ７であり、ＹがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール誘導体を酸化させ、塩基の存在下で、生じたケトンをジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。 図１１は、化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している。 図１２は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（上のトレース）および非溶媒和化合物６９９をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化することによって得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（下のトレース）を重ね合わせて示している。このＰＸＲＤは、ＣＨ２Ｃｌ２スラリーから得られた結晶性溶媒和物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化から生じた結晶性溶媒和物と本質的に区別ができないことを示した。 図１３は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物６９９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。 図１４は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物９１９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。 図１５は、変形性関節症疼痛の緩和における化合物６９９（１ｍｐｋ）およびモルヒネ（１ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１３を参照されたい。 図１６は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示している。 図１７は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび化合物６９９の無水結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している。 図１８は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での吸着および脱着等温線、動的水分吸着（ＤＭＳ）を示している。
明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとす
る。
「急性疼痛」という用語は、限られた期間の間存続している（慢性疼痛とは対照的）、
特定の原因（例えば、損傷、感染、炎症など）による疼痛を意味することとする。
「慢性疼痛」という用語は、約３カ月より長く持続するか、もしくは再発し、そして／
または急性の組織損傷から回復後１カ月より長く持続し、または治癒していない病巣を伴
う疼痛を意味することとする。原因は、慢性障害（例えば、癌、関節炎、糖尿病）および
損傷（例えば、椎間板ヘルニア、靭帯裂傷）、および多くの第一次疼痛障害（例えば、神
経因性疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛）を包含する。
「炎症性疼痛」という用語は、例えば感染症、関節炎および新生物または腫瘍関連肥大
の場合に生じ得るような、炎症過程から生じる急性疼痛および慢性疼痛の下位集合を記載
することとする。したがって、腫瘍または癌に随伴する疼痛は、炎症性疼痛のカテゴリー
に入ると考えられる。炎症性疼痛に随伴する状態の例は、関節リウマチ、変形性関節症、
乾癬性関節症、他の炎症性および自己免疫性の状態に随伴する関節炎、変性状態、例えば
、背部挫傷および機械的背部痛または椎間板疾患、術後疼痛、軟部組織打撲もしくは緊張
した靭帯もしくは骨折などの損傷に起因する疼痛、膿瘍もしくは蜂巣炎、結合織炎または
筋炎を包含する。
「鎮痛剤」という用語は、疼痛を軽減または予防する任意の生体分子、薬物または活性
作用物質を意味することとする。
「補助鎮痛剤」という用語は、典型的には、疼痛緩和以外の適応症に焦点を当てている
が、ある種の有痛状態に対する鎮痛作用を有する薬物を意味することとする。
「アゴニスト」という用語は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばカンナビノイド受容体
と相互作用し、活性化させ、それによってその受容体に特有の生理学的または薬理学的応
答を開始させ得る成分を意味することとする。例えば、アゴニストは、受容体に結合する
と、細胞内応答を活性化するか、または膜に対するＧＴＰの結合を増大させ得る。
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位
において受容体に競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を
活性化せず、そのことによってアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害
し得る成分を意味することとする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニスト
の不在下では基線細胞内応答を減弱させない。
「水和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合し
ている化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本明細書に記載されている化合
物またはその塩を意味する。
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合
している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本明細書に記載されている
化合物またはその塩を意味する。一部の実施形態では、溶媒は揮発性であり、無毒性であ
り、かつ／または痕跡量でのヒトへの投与が許容され得る。
「処置を必要とする」という用語と、処置に言及する場合の「それを必要とする」とい
う用語とは互換的に使用されて、ある個体または動物が処置を必要としているか、または
処置によって恩恵を受けるはずであるという介護者（例えば、ヒトの場合には医師、看護
師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を包含する動物の場合には獣医師）
によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の領域内であるが、本明細書に記載
されている化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物
が病気であるか、または病気になるはずであるという知識を包含する様々な因子に基づい
て、この判断はなされる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、防御または
予防的に使用することができるか、または本明細書に記載されている化合物を使用して、
疾患、状態または障害を軽減、阻害または改善することができる。
「個体」という用語は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および一部の実施形態ではヒトを
包含する任意の動物を意味することとする。
「インバースアゴニスト」という用語は、内在型の受容体または構造的に活性化された
形態の受容体に結合し、活性型の受容体によって開始される基線細胞内応答を、アゴニス
トまたは部分アゴニストの不在下で観察される活性の正常基準レベル未満に阻害するか、
または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる成分を意味することとする。一部の実施形態
では、基線細胞内応答は、インバースアゴニストが不在下での基線応答と比較して、イン
バースアゴニストの存在下で少なくとも３０％、例えば少なくとも５０％および例えば少
なくとも７５％阻害される。
「モジュレートする、またはモジュレートすること」という用語は、特定の活性、機能
または分子の量、質、応答または作用の増大または減少を意味することとする。
「医薬組成物」という用語は、これらに限られないが、本明細書に記載されている化合
物の塩、溶媒和物および水和物を包含する少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味
することとし、したがって、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定ではないがヒト）に
おける特定の有効な成果の調査に適している。当業者であれば、活性成分が、当業者の要
求に基づく所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認め
る。
「治療的有効量」という用語は、以下の１つまたは複数を包含する、研究者、獣医師、
医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個人によって求められている組織
、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物ま
たは薬剤の量を意味することとする：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾
患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、
状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験して
いるか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制（即ち、病理および
／または総体的状態のさらなる進行の停止）、ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験して
いるか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および
／または総体的状態の後退）。
「Ｃ１〜Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合しているＣ１〜Ｃ４ア
ルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書
において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないがアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが包含される。
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味することとする。
「アリール」という用語は、単一の環または縮合した２個の環を含んでよく、少なくと
も１個の環が芳香族である６から１０個の炭素原子を含有する環系を意味することとする
。例には、フェニル、インダニルおよびナフチルが包含される。
「アリールアミノ」という用語は、窒素に結合しているアリール基を含むラジカルを意
味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有
する。例には、これらに限られないが、フェニルアミノおよびナフチルアミノが包含され
る。
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素原子に結合しているアリー
ル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだ
されるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ベンゾイルおよびナフチ
ルカルボニルが包含される。
「アリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているアリール基を含むラジカルを意
味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有
する。例には、これらに限られないが、フェノキシおよびナフチルオキシが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６アル
キル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に
おいて見いだされるのと同じ定義を有する。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有
する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個
の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例には、これら
に限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合してい
る単一のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。アルコキシカル
ボニル基は、下式によって表すことができる。
Figure 2020079302
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖
炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。
一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素
を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、
これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペン
チル、１−メチルブチル［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブ
チル［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖
炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。
一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限ら
れないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合している１個のＣ１〜Ｃ６
アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細
書に記載されているのと同じ意味を有する。一部の例には、これらに限られないが、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ
、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが包含される。一部の実
施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素に結
合している単一のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボ
キサミド基は、下式によって表され得る：
Figure 2020079302
例には、これらに限られないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド
、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチル
カルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミドなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または有
枝鎖の飽和脂肪族二価ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の
炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、
１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例に
は、これらに限られないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ
−ブチレン、ｓ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン
、ｔ−ペンチレン、ネオペンチレン、１−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］
、ｎ−ヘキシレンなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基の硫黄に結合している
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
ラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限られ
ないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなどが包含される。
「Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル」という用語は、５から１１個の環炭素原子を含有す
る縮合または架橋した２個の飽和環を含むラジカルを意味することとする。ビシクロアル
キル基の例には、これらに限られないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［
２．２．１］ヘプチルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する一不飽
和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有す
る。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の
炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロ
ペンジイル、シクロブテンジイル、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル、シク
ロヘプテンジイルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和環ラジ
カルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実
施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有す
る。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の窒素に結合しているＣ
３〜Ｃ７シクロアルキルを含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限
られないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シク
ロヘキシルアミノなどが包含される。
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和の環
ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一
部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を
含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロパンジ
イル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプ
タンジイルなどが包含される。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１
，１−シクロプロパンジイル、１，１−シクロブタンジイル、１，１−シクロペンタンジ
イル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイルなどから選択され
る。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１，２−シクロプロパンジイ
ル、１，２−シクロブタンジイル、１，２−シクロペンタンジイル、１，２−シクロヘキ
サンジイル、１，２−シクロヘプタンジイルなどから選択される。
「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキル
エステルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだ
されるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、カルボメトキシ［−Ｃ（
Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボ−ｎ−プロポキシ、カルボイソプロポキシ、カ
ルボ−ｎ−ブトキシ、カルボ−ｓ−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−ｔ−ブト
キシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カ
ルボ−ネオペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが包含される。
「カルボキサミド」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味することとする。
「カルボキシ」という用語は、カルボン酸基とも称される基−ＣＯ２Ｈを意味すること
とする。
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味することとする。
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」という用語は、２個の同じか、または異なるＣ１〜Ｃ
４アルキル基で置換されているアミノ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の例に
は、これらに限られないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプ
ロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが包含される。一部
の実施形態は、Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノである。
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド」という用語は、下記に示されている次の基の
いずれかを意味することとする：
Figure 2020079302
［式中、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する］
。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６
ハロアルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは
、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが
、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペ
ンタフルオロエトキシなどが包含される。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換されてい
るＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは
完全に置換されていてもよく、完全に置換される場合にこのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは式
ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され得、ここで、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、
４、５または６である。１個より多いハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても
異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。一部の実施形態
では、ハロアルキルは、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキ
ルは、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から３個
の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有す
る。ハロアルキル基の例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
ペンタフルオロエチルなどが包含される。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味すること
とする。
「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子を含有する環系であって、こ
の環系は単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環を含有してよく、少なくと
も１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択
されるヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまた
はオキシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換され
ていてもよい環系を意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有
し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル
、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、トリアジニルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例えば
、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イン
ドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジ
オキシニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，４，６，７−テトラヒドロ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジ
ニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，３，４
−テトラヒドロキノリニルなどである。
「ヘテロアリーレン」という用語は、５から１４個の環原子を含有する芳香環ジラジカ
ルであって、この芳香環ジラジカルは単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の
環であってよく、少なくとも１個の芳香環原子が、例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択され
るヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオ
キシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換されてい
てもよい芳香環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原
子を含有し、例えばフランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジ
イル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソオキサゾールジイル、ピラゾールジ
イル、イソチアゾールジイル、オキサジアゾールジイル、トリアゾールジイル、チアジア
ゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル
、トリアジンジイルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例
えば、キノリジンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フ
タラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、トリアジンジイル、インドー
ルジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、プリンジ
イル、ナフチリジンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、アクリジンジイル
、フェナジンジイル、フェノチアジンジイル、フェノキサジンジイル、ベンゾオキサゾー
ルジイル、ベンゾチアゾールジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾールジイル、イミダゾピリジ
ンジイル、ベンゾチエンジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイルなどであ
る。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているヘテロアリール基を含む
ラジカルを意味することとし、ここで、ヘテロアリールは、本明細書において見いだされ
るのと同じ定義を有する。
「ヘテロビシクリル」という用語は、縮合または架橋した２個の非芳香環を含むラジカ
ルであって、このラジカルは５から１１個の環原子を含有し、１、２、３または４個の環
原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、Ｎは、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸
素で置換されていてもよいラジカルを意味することとする。ヘテロビシクリル基の例には
、これらに限られないが、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、１−アザ−ビ
シクロ［２．２．２］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが包含さ
れる。
「ヘテロシクリル」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルで
あって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子
であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されてい
て、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ラジカルを意味すること
とする。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アジリジニル、アゼチジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、［１，３］−ジオキソ
ラニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソチオモルホリ
ニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサ
ヒドロ−１λ６−チオピラニルなどが包含される。
「ヘテロシクリレン」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ジラジカ
ルであって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ
原子であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され
ていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ジラジカルを意味す
ることとする。ヘテロシクリレン基の例には、これらに限られないが、アジリジンジイル
、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、モルホリンジイル、ピペラジンジイル、ピロリ
ジンジイル、［１，３］−ジオキソランジイル、チオモルホリンジイル、［１，４］オキ
サゼパンジイル、１，１−ジオキソチオモルホリンジイル、アゼパンジイル、テトラヒド
ロフランジイルなどが包含される。
「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを意味することとする。
「ホスホノオキシ」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味することとする。
「ウレイル」という用語は、基−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することとする。
本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、および／またはＮ−オキシドの、単独の活性薬剤（即ち、単剤療法）としての投与は、
参考としてその全体が本明細書に援用される、２０１０年８月２７日出願のＰＣＴ／ＵＳ
２０１０／００２３６０に記載されている。
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種
の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが
提供される。鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組
み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくは
Ｎ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる１種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を処置するた
めの医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤お
よび抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくは
Ｎ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる１種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を管理するた
めの医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤お
よび抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む組成物が提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種
または複数種の公知の薬剤とを含む組成物もまた提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および
抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含
む組成物が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿
病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む
組成物もまた提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、
組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組
成物もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿
病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物
を調製するための方法もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物また
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮
痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステッ
プを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体と
を混和するステップを含む、組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載
されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選
択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステッ
プを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１
種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法
もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容される
その塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調
製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種
の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドならびに、１種または
複数種の公知の薬剤がそれぞれ、異なる薬学的に許容される担体と混和される。
医薬担体は一般に組成物中の他の成分と相容性であり、個々のレシピエントによって容
認されているべきである。所望する場合、およびこのような成分が組成物中の他の成分と
相容性である場合、他の生理学的活性成分を医薬組成物に組み込むことができる。結合剤
、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投
与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。
経口投与用の組成物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態
であってよい。別法では、経口投与用の組成物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒ
クルを用いて再構成することができる乾燥散剤の形態であってよい。懸濁化剤または乳化
剤、非水性ビヒクル（食用油を包含）、保存剤、および香味剤および着色剤などの追加の
添加物を添加することができる。非経口投与用の組成物は、化合物を適切な液体ビヒクル
に溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および封
止することによって調製することができる。これらは、経口または非経口投与用の組成物
を調製するための当分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドも
また提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドも
また提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドも
また提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドも
また提供される。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤、抗糖
尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤が
提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮
痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉ
ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドとを処方することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉ
ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−
オキシドとを処方することを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉ
ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉ
ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されてい
る式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される
１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形
、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛
を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤
および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた
提供される。
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、本明細書に記載されてい
る式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしく
はＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される
１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形
、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品であって、
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種
または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
一部の実施形態では、医薬製品は医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、医薬製品は製剤を含む。
一部の実施形態では、医薬製品は剤形を含む。
一部の実施形態では、医薬製品は組み合わせた調製物を含む。
一部の実施形態では、医薬製品はツインパックを含む。
一部の実施形態では、医薬製品はキットを含む。
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドあるいはその
医薬組成物を含む第１のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗
癌剤から選択される１種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第２の
パッケージとを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Ｉａ
の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オ
キシドあるいはその医薬組成物を含む第１のパッケージと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から
選択される１種または複数種の公知の薬剤を含む第２のパッケージとを含む。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む
方法が提供される。
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む
方法が提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む
方法が提供される。
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む
方法が提供される。
一部の実施形態では、個体はヒトである。
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、個体に、同時に、別々に、ま
たは逐次的に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種
の公知の薬剤とは、同時に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種
の公知の薬剤とは、別々に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種
の公知の薬剤とは、逐次的に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドの量が単独では、治療
的に有効ではなく、１種または複数種の公知の薬剤の量が単独では、治療的に有効ではな
い。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種
の公知の薬剤との組合せは、疼痛の緩和に対する上記の相加作用または相乗作用を生じさ
せる（例えば、図１５を参照されたい）。相乗作用とは、併用療法で観察される、例えば
、ＰＷＴの増加または本明細書に記載されているような疼痛強度または重度の別の尺度に
よって証明されているような疼痛に対する作用が、各化合物の疼痛に対する作用を加算し
て合計することにより見られる作用よりも大きいことを意味する。相乗的併用療法を使用
する１つの利点は、疼痛に対する有意な作用を達成するために必要とされる各化合物の量
がより少なくてすみ、よって処置により生じる副作用がより少なくなり得ることである。
一部の場合には、副作用は、より低い用量が使用された場合には見られない。また、一部
の場合には、１つの薬物の副作用プロファイルが他の薬物の副作用プロファイルを軽くす
ることができるか、または相殺することができる。例えば、１つの薬物は、血圧の増加を
もたらし、他の薬物は、血圧の低下をもたらし得るので、併用療法は血圧に影響を与えな
い。併用療法の別の潜在的利点は、より少量の化合物ですむので、療法のコストを低減す
ることができることである。
一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚
過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性
侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生
じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎
、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状
態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる。
一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、筋肉
痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生
じる疼痛、変形性関節症に随伴する疼痛；癌に随伴する疼痛、痛覚過敏；異痛症；炎症性
痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；および急性侵害受容から選ばれる。
一部の実施形態では、疼痛は軽度から中等度の疼痛である。
一部の実施形態では、疼痛は中等度からある程度重度の疼痛である。
一部の実施形態では、個体は、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧４０ｍｍを有す
る。
一部の実施形態では、個体は、Ｌｉｋｅｒｔ数値化スケールで疼痛スコア≧４を有する
。
一部の実施形態では、疼痛は、長期にわたる、連続的な、２４時間休みなしのオピオイ
ド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である。
一部の実施形態では、疼痛は急性疼痛である。
一部の実施形態では、方法は短期使用（５日以下）に対するものである。
一部の実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。
本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤は、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤を包含する。
一部の実施形態では、鎮痛剤は、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛
薬から選ばれる。
一部の実施形態では、非オピオイド薬物は、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸
コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、
フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコ
キシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれ
る。
一部の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アセメタシン、アセトアミノフェン
、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェ
ン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、
ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシ
ウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、
フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタ
シン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリ
チル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸
、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム
酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラ
モプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリ
ウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トル
フェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから
選ばれる。
一部の実施形態では、オピオイド薬物は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルフ
ァプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプ
レノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロ
モラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジ
ッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチ
ルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン
、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコ
ドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルフ
ァン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メ
プタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ
、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ
、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、
ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅ
ｔｕｒｎ）、パパベリン（ｐａｐｖｅｒｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドク
ソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、
プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフ
ェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる。
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド（ｏｐ
ｉｏｄ）薬物を含む。
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、ｖｉｃｏｄｉｎ（アセトアミノフェ
ンおよびヒドロコドン）、ｐｅｒｃｏｃｅｔ（オキシコドンおよびアセトアミノフェン）
、ｎｏｒｃｏ（酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）、ｌｏｒｃｅｔ（ア
セトアミノフェンおよびヒドロコドン）、ｄａｒｖｏｃｅｔ（アセトアミノフェンおよび
プロポキシフェン）、およびｐｅｒｃｏｄａｎ（アスピリンおよびオキシコドン）から選
ばれる。
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、お
よびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である。
一部の実施形態では、片頭痛薬は、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセト
ロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミ
ン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロ
ン、およびピゾチリンから選ばれる。
一部の実施形態では、抗うつ剤は、エスシタロプラム、ビネダリン、カロキサゾン、シ
タロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸イ
ンデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロ
キセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イ
プロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチ
ニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミ
ルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン
、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、
ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ
−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリ
プチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチ
リン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、
ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバ
ルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン
、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプ
ラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリ
ンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スル
ピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミ
ン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンから選ば
れる。
一部の実施形態では、抗不安薬は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼ
パム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプ
ラゼパム、ブスピロン；およびバルビツール酸塩から選ばれる。
一部の実施形態では、疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である。
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、抗糖尿病剤から選ばれる。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（ｔｈｉｚａｏｌｉｄｉｎｅｄｉ
ｏｎｅ）、インスリン類似体、およびクロムピコリネート／ビオチンから選ばれる。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、
およびグリメピリドから選ばれるスルホニル尿素である。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、レパグリニドおよびナテグリニドから選ばれるメ
グリチニドである。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、メトホルミンから選ばれるビグアナイドである。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール
、およびボグリボースから選ばれるアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンから選ばれ
るチアゾリジンジオンである。
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、お
よびインスリングラルギンから選ばれるインスリンまたはその類似体である。
一部の実施形態では、疼痛は、変形性関節症に随伴する疼痛である。
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、変形性関節症剤から選ばれる
。
一部の実施形態では、変形性関節症剤は、限局注射、局所用パッチ剤、クリーム剤およ
びゲル剤、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、およびビタミンから選ばれる。
一部の実施形態では、限局注射は、コルチコステロイド注射およびヒアルロナンの注射
から選ばれる。
一部の実施形態では、局所用パッチ剤、クリーム剤およびゲル剤は、シバミドパッチ、
ジクロフェナクパッチ、局所用塩化ストロンチウム六水和物、ジクロフェナクナトリウム
局所用液剤、カプサイシンクリーム剤およびサルチル酸メチルクリーム剤から選ばれる。
一部の実施形態では、変形性関節症剤は、バルデコキシブ、メロキシカム、エトドラク
、ナプロキセンナトリウム、ジアセレイン、テトラサイクリン、抗マラリア療法、Ｇｅｎ
−Ｓ、ＪＮＪ−３９４３９３３５、ＪＮＪ−４２１６０４４３（神経成長因子（ＮＧＦ）
に対するモノクローナル抗体）、ＪＮＳ０１３（トラマドールとアセトアミノフェンの組
合せ）、ＡＢＴ−１０２（Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−１（Ｒ）−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素）、ＳＡＲ１１
４１３７、ＭＥＤＩ−５７８、ＬＹ５４５６９４（ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト）、ＢＥ
ＭＡブプレノルフィン（ＣＡインデックス名：６，１４−エテノモルフィナン−７−メタ
ノール、１７−（シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−
エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−、（α
Ｓ，５α，７α）−塩酸塩）、ＧＲＣ１５３００、ＰＨ−７９７８０４（ＣＡインデック
ス名：ベンズアミド、３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキ
シ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ，４−ジメチル−）、Ａ
ＤＸ７１９４３、ＥＬＩ−２１６（オキシコドンとナルトレキソンの組合せ）、ＮＴ−１
１６２４（ＣＡインデックス名：１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３
Ｈ，６Ｈ）−ジオン、ジヒドロ−）、ジラクチン、ＸＥＮ４０２（電位依存性Ｎａ（Ｖ）
１．７ナトリウムチャネル遮断剤）、ＣＲＢ００２２（神経成長因子（ＮＧＦ）に対する
モノクローナル抗体）、アピトキシン、およびエトリコキシブから選ばれる。
変形性関節症剤ＡＢＴ−１０２は、Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１（Ｒ）−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素であ
り、その化学構造は、
Figure 2020079302
である。
変形性関節症剤ＢＥＭＡブプレノルフィンは、ＣＡインデックス名：６，１４−エテノ
モルフィナン−７−メタノール、１７−（シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメ
チルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−α−メチル−、（αＳ，５α，７α）−塩酸塩を有し、その化学構造は、
Figure 2020079302
である。
変形性関節症剤ＰＨ−７９７８０４は、ＣＡインデックス名：ベンズアミド、３−［３
−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−メチル−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ，４−ジメチル−）を有し、その化学構造は、
Figure 2020079302
である。
変形性関節症剤ＮＴ−１１６２４は、ＣＡインデックス名：１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、ジヒドロ−）を有し、その化学構造は
、
Figure 2020079302
である。
一部の実施形態では、疼痛は、癌に随伴する疼痛である。
一部の実施形態では、疼痛は、癌患者における突破痛である。
一部の実施形態では、個体は、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに
耐性がある。
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、抗癌剤から選ばれる。
一部の実施形態では、疼痛は、抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である。
一部の実施形態では、抗癌剤はパクリタキセルである。
一部の実施形態では、癌は、前立腺癌、膵癌、肺癌、および乳癌から選ばれる。
一部の実施形態では、癌は、膵癌、肺癌、および乳癌から選ばれる。
一部の実施形態では、抗癌剤は、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、ア
クロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸ア
メタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシ
ン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチ
マスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレー
ト、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスル
ファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン
、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、
シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスフ
ァミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビ
ン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキ
セル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフ
ェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフ
ロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩
酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムス
チンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、
塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダ
ラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム
、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミ
ド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換え型インターロイキンＩＩまたはｒＩＬ
２を包含する）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、
インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロン
ベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢
酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソー
ルナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩
酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノ
ガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリ
ン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシ
ン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸
、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペ
グアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスフ
ァミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロ
メスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロ
カルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ロ
グレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパル
ホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ス
ピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン
、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポ
シド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾ
フリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン
、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロ
ゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブ
ラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビ
ングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビ
ンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンから選ば
れる。
一部の実施形態では、抗癌剤は、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；
５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノー
ル；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；
アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アム
サクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；ア
ンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−
１；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌ
クレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポト
ーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデア
ミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシ
ナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッ
カチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベ
ンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン
；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビ
サジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；
ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホス
チンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−
アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ
７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カス
タノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリンス；クロロキノキサリンスル
ホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；ク
ロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コン
ブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプト
フィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；
シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトス
タチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメ
タゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデ
ムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒド
ロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコ
サノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュ
オカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフ
ロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチ
ン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リ
ン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フ
ィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン
；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホス
トリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン
；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルフ
ァム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダ
ルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾ
アクリドン；イミキモド；免疫賦活性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤
；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン
；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベ
ンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリ
ドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム
；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルフ
ァインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン
；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白
金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダ
ミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキ
サフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマス
タット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド
；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖Ｒ
ＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキ
シン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム
；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテ
リウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づ
く療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリ
アポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチッ
プ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラ
チン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシ
ン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグ
アニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダン
セトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサー；オルマプラ
チン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタ
キセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミド
ロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパ
ルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペン
トロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイ
シン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラル
ビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター
阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポル
フィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；
プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼ
Ｃ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻；タンパク質チロシンホスファターゼ阻
害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピ
リドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；
ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻
害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レ
ニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒ
ツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サ
イントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣剤
；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シ
グナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒ
ａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロ
ール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；ス
ピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；
幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血
管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成
グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；
タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害
剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾ
ミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チ
マルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；
スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンジクロリド（ｔｉｔａｎｏｃｅ
ｎｅ ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳
阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；ト
リプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン
；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタ
ゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール
；ベラミン；ベルディンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキ
シン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチ
マラマーから選ばれる。
一部の実施形態では、抗癌剤は、エリブリンメシル酸塩、カバジタキセル、シプロイセ
ル−Ｔ、デガレリクス、ラロキシフェン、塩酸トポテカン、イクサベピロン、ラパチニブ
、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アバレリクス、酢酸ロイプロリド、フルベストラント、
レトロゾール、トリプトレリンパモ酸塩、ハーセプチン、ノルバデックス、フォトフリン
、ゼローダ、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ゲムシタビンＨＣｌ、ドセ
タキセル、酢酸ゴセレリン、ベバシズマブ、セレコキシブ、セツキシマブ、デノスマブ、
イバンドロン酸、甲状腺刺激ホルモンα、トラベクテジン、およびペメトレキセドから選
ばれる。
他の薬剤は周知であるか、または本開示を考慮すると、当業者には容易に明らかとなろ
う。
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、および水和物と他の薬剤との併用療法の範囲は、本明細書で列挙されたものに限られず
、原則的には疼痛に関連した疾患、状態または障害の処置に対して有用な、任意の薬剤ま
たは医薬組成物との任意の組合せを包含することが理解される。
式Ｉａにおいて示されているような特定の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および／またはＮ−オキシド：
Figure 2020079302
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく
；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
が提供される。
明瞭性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の
実施形態で組み合わせて提供することもできることが認識される。逆に、簡潔さのために
単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を、別々にまたは任意の適切
な下位組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている、例えばＩａおよびＩ
ｅなどの一般化学式の範囲内に含まれる、変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ
１６、Ｒ１７、Ｘ、およびＹ）によって表される化学基に関する実施形態の組合せはいず
れも、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離し、特性決定し、生物活性について
試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、それぞれの組合せおよ
びすべての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包
含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基
のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべて
の下位組合せも、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離し、特性決定し、生物活
性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、化学基の下
位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙
されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、このような変数記号
を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細
書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、化学基の下位組合せな
らびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に本明細書に列挙
されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、一部の実施形態は、
組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に明確に開
示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、
１種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せを包含する。さらに、本発明の一部の実
施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書
に記載されている変数記号および一般化学式によって表される化学基に関する１種もしく
は複数種の実施形態のすべての組合せ、または１種もしくは複数種の式（Ｉａ）の化合物
のすべての組合せを、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された
任意の参照文献に明確に開示されている、１種または複数種の公知の薬剤のすべての組合
せと一緒に／組み合わせて包含する。
本明細書で使用される場合、「置換（される）」とは、化学基の少なくとも１個の水素
原子が、非水素置換基または非水素基によって置き換えられていることを指し、その非水
素置換基または非水素基は、一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価
である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていると理解される。本明細
書の化学基が「置換」されている場合、その化学基は、全ての価（ｖａｌａｎｃｅ）まで
の置換を有し得る。例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換されて
いてよく、メチレン基は１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基
は１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は１、２
、３、４、５、６または７個の置換基によって置換されていてよいなどである。同様に、
「１個または複数の置換基で置換されている」とは、１個の置換基から、基によって物理
的に許容される全数までの置換基による基の置換を指す。さらに、基が１個を超える基で
置換されている場合、それらは同一であってよいか、または異なっていてよい。
本明細書に記載されている化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態も
包含し得る。互変異性形態は、平衡状態であってよいか、または適切な置換によって一方
の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本明細書に記載されている
化合物の範囲内にあると理解される。
本開示には、本化合物ならびにその塩および結晶形中に存在する原子の全ての同位体が
包含される。本明細書に記載されている化合物には、中間体および／または最終化合物中
に存在する原子の全ての同位体が包含され得る。同位体には、原子番号は同じであるが、
質量数が異なる原子が包含される。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体
には、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が包含される。炭素の同位体に
は、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。
式Ｉａおよびそれに関連する式の化合物は、１個または複数のキラル中心を有すること
があり、したがって鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在し得ること
が理解され、認識される。本発明は、全てのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体
およびその混合物（ラセミ体を包含するが、これに限定されない）に及び、それらを包含
すると理解される。式Ｉａおよび本開示全体を通して使用される式の化合物は、別段に述
べられているかまたは示されていない限り、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を
表すことを意図していると理解される。
基Ｒ１：
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
基Ｒ２：
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。
基Ｒ３：
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
基Ｒ４：
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。
基Ｒ５：
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
基Ｒ６：
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。
基Ｘ：
一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１
２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
基Ｙ：
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１
２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
基Ｒ７：
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３またはそのＮ−オキ
シドである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または
２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１
個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フ
ェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン
−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４
−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ
−ピラジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フ
ェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン
−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４
−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−
ピラジン−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン
−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チ
アゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、
２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピ
リジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン
−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリ
ジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル
、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２
−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリ
ジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン
−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イ
ル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−
ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル
−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル
、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェ
ニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−
４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、
テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メト
キシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル
、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イ
ル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチ
ル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピ
リジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミ
ジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ
−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３
−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、
シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−
ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−
２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベン
ジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒ
ドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２
−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、
５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオ
ロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラ
ジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン
−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチ
ル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロ
ロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−
フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル
−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリ
ジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒ
ドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオ
フェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５
−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ
−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル
−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−
２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン
−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チ
アゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、
２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピ
リジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン
−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリ
ジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル
、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２
−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−
４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリ
ジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン
−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イ
ル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−
ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル
−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル
、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェ
ニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−
４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、
テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メト
キシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル
、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イ
ル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチ
ル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピ
リジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミ
ジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ
−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３
−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、
シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−
ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−
２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベン
ジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒ
ドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２
−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、
５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオ
ロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラ
ジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン
−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチ
ル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロ
ロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−
フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル
−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリ
ジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから
選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態で
は、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シ
アノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ７はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−チア
ゾール−２−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｏ−トリル
−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメチルアミノ−ピラジ
ン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジクロロ−フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ７は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
７は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７
は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−ピリジン−
２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−３−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−
メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，２−ジメチル−
プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ト
リフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ
−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−オキソ−ヘキサヒドロ−
１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−モルホリン−４
−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−ブロモ−ピリジン
−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピリジン−２−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ７は５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ７は６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ７は２−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シ
クロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１，１−ジオキ
ソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
１−ベンジル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−
ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−ヒドロキシ−２−メチル−
プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−フェニルである。一部の実
施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７
はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フェニル−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ７は２，５−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ
−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリミジン−４−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ７は２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実
施形態では、Ｒ７は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ７はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−チオ
ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｐ−トリル−ピリジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形
態では、Ｒ７は２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
５−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピラ
ジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６’−メチル−［３，３’］ビピリ
ジニル−６−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ−ピリダジン−３−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ７は６−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメ
チルアミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−（４−フルオ
ロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ピリミジ
ン−５−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メチル−ピ
リジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピラジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−プロピル−ピリジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ７は５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ７は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はシ
クロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，６−ジフル
オロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−４−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ７は５−シクロペンチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
ｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−ベンジルである。一部の
実施形態では、Ｒ７は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
７は６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ７は６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
７は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ７は５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ７は６−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５
−メチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はジクロロ−フ
ェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ７は５−シクロブチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
５−エトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフルオ
ロメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピリジ
ン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピルメチル−ピラジン
−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−
２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−
２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ブロモ−ピリジン−２−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ７は４−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ７は４−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は
４−オキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シクロプロピ
ル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シアノ−ピリジン−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ７はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラ
ヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−メチル−１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
７は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７
は３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７
は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−フルオ
ロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−ピリジン−３
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである
。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ヨード−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ７は１−オキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７
は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。
基Ｒ８：
一部の実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７である。
一部の実施形態では、Ｒ８は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、
２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、
２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，
１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−
メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチ
ル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメ
チル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−
ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シ
クロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチ
ル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソ
ブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタ
ン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル
、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１
−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチ
ル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブ
チル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シク
ロブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル
、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エ
チル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テ
トラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジ
ン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチ
ル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメ
チル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−
ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピ
リジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル
、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５
−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−
プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−
２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３
−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン
−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フル
オロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピ
ル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−
メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フル
オロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジ
ン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジ
ル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メ
チル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチ
ル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒ
ドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ
−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−
１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フ
ェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，
４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジ
ル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル
、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、
ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エ
チル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペ
ンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロ
ペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６
−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−
ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒド
ロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１
−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル
、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３
−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−
イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチル
メチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シク
ロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒ
ドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル
メチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピ
ペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モ
ルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−
イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、
２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル
−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキ
シ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４
−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンス
ルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２
−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン
−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイ
ル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン
−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メ
トキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）
−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒド
ロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イ
ル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジ
ン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジ
ン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニ
ル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１
−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル
、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイ
ル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−
２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５
−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−
ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル
−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロ
ピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピ
リジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン
−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル
、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３
−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−
ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６
−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−
チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ
−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モル
ホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カル
ボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル
、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，
３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メ
チル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメ
トキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−
２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−
フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−
メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジ
メチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−ト
リル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３
−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリ
ン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメ
チル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピ
ペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジ
ン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，
６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピ
リジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イ
ル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒド
ロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イ
ル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−
ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペン
チル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４
−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フ
ラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメ
チル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３
−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エ
チル）−アゼチジン−３−イ

ル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラ
ヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エ
チル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−
３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−
イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ
−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジ
ン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−
イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル
、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メト
キシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリ
ジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジ
メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチ
ル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ
−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２
−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−
ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメ
チル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メト
キシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−
イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒド
ロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３
，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン
−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、
１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニ
ル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−
ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキ
シカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル
−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチ
ル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１
λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，
２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イ
ル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、
２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、
アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−
イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−
シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１
−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチ
ルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−
メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホ
スホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−
イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、
１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ
−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル
−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ
−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチル
カルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル
、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメ
チル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イル
カルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチル
アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−
イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２
，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、
２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチル
メチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−
ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン
−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチ
ル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソ
ブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メ
チル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，
２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プ
ロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メ
チル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモ
イル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロ
ピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１
−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−
メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プ
ロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−
２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブ
タノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノ
イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メ
チルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン
−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−
イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２
−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロ
ピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エ
トキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−
２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメ
チルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−
２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメ
チル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメ
チル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１
−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２
，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１
−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、
１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プ
ロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、およ
び１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル
、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エ
チル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テ
トラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジ
ン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチ
ル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメ
チル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−
ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピ
リジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル
、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５
−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−
プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−
２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３
−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン
−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フル
オロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピ
ル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−
メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フル
オロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジ
ン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジ
ル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メ
チル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチ
ル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒ
ドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ
−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−
１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フ
ェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，
４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジ
ル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル
、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、
ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エ
チル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペ
ンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロ
ペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６
−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−
ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒド
ロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１
−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル
、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３
−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−
イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチル
メチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シク
ロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒ
ドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル
メチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピ
ペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モ
ルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−
イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、
２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル
−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキ
シ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４
−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンス
ルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２
−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン
−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイ
ル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン
−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メ
トキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）
−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒド
ロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イ
ル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジ
ン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジ
ン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニ
ル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１
−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル
、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイ
ル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−
２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５
−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−
ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル
−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロ
ピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピ
リジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン
−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル
、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３
−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−
ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６
−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−
チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ
−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モル
ホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カル
ボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル
、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，
３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メ
チル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメ
トキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−
２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−
エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリ
ジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−
イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ
ル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６
−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−
（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニ
ル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３
，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−
２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホ
リン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、
ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメ
チル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３
．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル
、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピ
リジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル
、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、
６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−
４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イル
メチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジ
メチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シ
クロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−
フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イ
ソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イ
ル、６−モルホリン−４−イ

ル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン
−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピ
リミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、
９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピ
リジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−
ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル
、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル
、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エ
チル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル
、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシ
カルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピ
リジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジ
ル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチ
ルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル
−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパ
ン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−
イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プ
ロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−
１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチ
ジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−
１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
メチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチル
ピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２
−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘ
キシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル
、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニ
ルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチ
ルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（
ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４
−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキ
シメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、
シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル
、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−
イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメ
チル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−
フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メ
チル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イル
メチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ
−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２
−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−
イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチ
ル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−
フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピ
ペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、
２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル
、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テト
ラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−
フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２
，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２
，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル
−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カル
ボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，
２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１
−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバ
モイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，
２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プ
ロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ８はＨである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−２−
モルホリン−４−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメ
チル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
フェニル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−トリフルオロメチル
−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−フェニル−
エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン
−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シク
ロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シク
ロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−３−イルメチル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロプロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピルである。一部の実施形態
では、Ｒ８はカルバモイル−フェニル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−
フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−
エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロキシ−プロピルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−２−フェニル−エチルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミ
ジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−
３−ヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル
−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−
３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−（４−メ
チル−ピペリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−シアノ
−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−ピリジン−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，５−ジメチル−ベンジルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２，３−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−
２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イル
メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロブチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−フェニル−チアゾール
−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−フルオロ−フェニル）−シク
ロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，４−ジメトキシ−ベンジルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピラジン−２−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は３，５−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−
フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
エチル−ピロリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はインダン−１
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−４−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シ
クロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プ
ロピル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−
ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジフルオロメトキシ−ベン
ジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は４−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−フェニル
−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ
−インドール−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン
−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピ
ラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペ
リジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル
−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
４−カルボキシピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−３
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペ
ンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル
−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテト
ラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｍ−トリル−
シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピ
ペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メトキシ−ピリジン−２−
イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イ
ル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−カルボキ
シ−２−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−
ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｏ−トリル−シクロブチル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カル
バモイル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はオキサゾール−４
−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリミジン−４−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピ
ラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エ
チル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−メチル−
ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メト
キシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル
−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン
−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル−シクロブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジ
メチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では
、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−クロ
ロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−シクロ
ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−メチル−ベンジルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８はベンゾチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−
３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジメトキシ−ベンジルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は２，５−ジフルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルア
ミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ
−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メ
チル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−チオモルホリン−４−イル
−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−アミノ−シクロヘキシルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフ
ェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチル−モルホリン−２
−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−フェニル）−シ
クロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（４−フルオロ
フェニル）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イル
メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリダジン−３−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は３−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチ
ル−１−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−
ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキ
シメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−クロロ−ピリジン−３−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は１−ｏ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，
３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は２−メチル−キノリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（
３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８はベンゾオキサゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２
，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は１−メチル−ピペリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８はピリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメ
チル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５，７−ジメチル−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６，６−
ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は２−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホ
リン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４
−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−４−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は３−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキシ−ピリ
ジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチル−プロピルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は６−カルボキシピリジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホリン−２−イルメチルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３
−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−２−ピリジン
−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−メトキシ−フェニル
）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ベンジルである
。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル
である。
一部の
実施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は２−ｏ−トリル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−
ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メタンスルホニル−ベンジルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−３−イル−シクロプロピルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２
−オキソ−２−フェニル−エチル）である。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−
３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の
実施形態では、Ｒ８は６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２
−（ピリジン−２−スルホニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリ
ジン−２−イル−シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８はベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，５−ジメチル−ピラジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−
１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（エトキシカルボニル）シ
クロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−４−イルメ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−
ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は６−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジフルオ
ロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１−メチル
−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２，５−ジメ
チルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
２−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−２
−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−ピリジン−４−イルであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシプロパン−２−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
１−ｐ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３
−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−アゼパン
−１−イル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は５−メチル−ピラジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキ
ソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は
２−（２−クロロ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ
−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ８は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ
８はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−（メトキシカルボニル）−１−メチ
ルピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−１
−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
フェニル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は１−シアノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−メチル
−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は２−シアノプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−
メチル−１−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−
２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル
−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−エチルである。一
部の実施形態では、Ｒ８はアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−プロ
パ−２−イニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−１−（ホスホノオキシ
）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−
メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン
−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−シクロブチルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実
施形態では、Ｒ８はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シアノ
−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシアノ−ジメチル−メチルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８はフェニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ
８は１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３
，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）である。一部の実施形態で
は、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチルカ
ルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−
メチル−１−メチルカルバモイル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−
ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８はメチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチルである。一部の実
施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロペンチルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイ
ル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ピリジン−２−イルカルバモ
イル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シ
クロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１
−フェニルエチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピロリジン−１−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２
，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロ
プロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プ
ロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラ
ン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−シクロブチルメチルス
ルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−フェニルメチルスルホンアミドで
ある。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２，２−トリメチル−プロピルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフル
オロエチルアミノ）エチルである。一部の実施形態では、

Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロ
ピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル
−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（アゼチジン−１−カルボニル）−
２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシカルバモ
イル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシ
−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ８はフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２
，２−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１，１−ジオキ
ソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノである。一部の実施形態では
、Ｒ８は１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施
形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル
である。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピルである
。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジ
メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン
−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイ
ルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２
−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ
）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カル
ボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−
３，３−ジメチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−アミ
ノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エ
チルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメ
チル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−１−メトキシ−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エトキシ
−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ８は４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキ
ソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−１，１−ジメチ
ル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−２−（フルオロメチル）
−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２
−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形
態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロエチルアミノであ
る。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フルオロメチル−２−メチル−プロピルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピルである。一
部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−オキセタン−３−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ８は１−フルオロメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，
１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８
は１−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メ
チル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−トリフルオロメチル−シ
クロブチルである。
基Ｒ９：
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキ
ルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルから
選択される。
一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ９は、シクロブチルである。
基Ｒ１０：
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテ
ロシクリレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレ
ン、エチレン、メチレン、１，４−ピペリジニレン、２，５−ピラジニレンおよび２，４
−ピリジニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレ
ン、エチレンおよびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルエチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，１−ジメチルメチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロアリーレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、２，５−ピラジニレンおよび２，４−ピリジニレンか
ら選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、ヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、１，４−ピペリジニレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１０は、存在しない。
基Ｒ１１：
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選
択される。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、存在しない。
基Ｒ１２：
一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、１，１−ジメチル−メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、存在しない。
基Ｒ１３：
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前
記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
キル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置
換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前
記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、
ヨード、メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、
エチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル
、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタン
スルホニルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前
記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、ブロモ、クロロ、
メトキシ、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシル、エチル、
ヘプタフルオロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ジメチ
ルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、プロピル、アミノおよびメタンスルホニ
ルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−
フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェ
ニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル
、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニ
ル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロ
キシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チ
オピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル
、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−
４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン
−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、
５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−
イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−
エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプ
ロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、
５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリ
ダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジ
メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジ
ン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル
、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルア
ミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル
−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−
ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン
−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２
−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−ト
リフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピ
ル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピ
リジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−
３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル
、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−
ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メト
キシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール
−２−イル、シクロペンチル、４−アミノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジ
ン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、
４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタ
ンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチ
ル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−
１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−
フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、
６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、４−ヨード−ピ
リジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン
−２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１３は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−
フェニル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェ
ニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル
、４−フルオロ−フェニル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニ
ル、ｏ−トリル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヒドロ
キシル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チ
オピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル
、テトラヒドロチオピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−
４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、ピラジン
−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、
５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−
イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−
エチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、シクロプ
ロピル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、
５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、６−メトキシ−ピリ
ダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、６−ジ
メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−ピリミジ
ン−４−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル
、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−エトキシピラジン−２−イル、５−メチルア
ミノ−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル
−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−
ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン
−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２
−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−ト
リフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、５−プロピ
ル−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピ
リジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−
３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル
、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−シアノ−
ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−メト
キシ−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル、チアゾール
−２−イル、シクロペンチル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジ
ン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２
−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル
、４−シアノ−ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、および４−オキシ−ピラジン−
２−イルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１３は２，４−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態
では、Ｒ１３は２，４−ジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，
６−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，５−ジフルオロ−
フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メトキシ−フェニルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４
−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はフェニルである。一部の実
施形態では、Ｒ１３は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３
−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はｏ−トリルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はイソプ
ロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２，２−ジメチルプロピルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１−オキソ−ヘキサヒ
ドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１，１−ジ
オキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１３はテトラヒドロチオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はモルホ
リン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はテトラヒドロ−ピラン−４−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１３は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオ
フェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピラジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１３は５−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ１３は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３
は５−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ヘ
プタフルオロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−
シクロブチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メチル−
ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−エチル−ピラジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はシクロプロピルである。一部の実施形態では、
Ｒ１３は５−シクロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３
は６−クロロ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ジメチル
アミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−フェニ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１３は６−クロロ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１３はピリミジン−５−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−ジメ
チルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メトキシ−
ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は２−ピリミジン−４−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ１３は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１３は５−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５
−エトキシピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メチルアミノ
−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピリジン−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピリジン−３−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１３は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ１３は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１３は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５
−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−エチル−ピリ
ジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−メトキシ−ピリジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１３は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３
は５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は
５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１３は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１３は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−
メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１３は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−プロ
ピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シクロプロピル−
ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−フルオロ−ピリジン−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３は５−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１３は５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３
は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ
−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は５−シアノ−ピリジン−３
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はピリジン−４−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１３は２−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３
は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は６−メチル
−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はｍ−トリルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３はチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はシ
クロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−アミノ−ピリジン−２−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１３は４−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１３は４−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−
シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ブロモ
−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−メタンスルホニル−ピ
リジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−シアノ−ピリジン−２−イ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシメチルである。一部の実施形態では
、Ｒ１３は４−オキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は３−
メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ１３は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ１３は３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１３は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形
態では、Ｒ１３は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１
３は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ヨード
−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は１−オキシ−ピリジン−３
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであ
る。
基Ｒ１４：
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレ
ン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択さ
れ、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ
、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリー
ルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシル
から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキ
レンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリー
ル、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基で置換さ
れていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシルから
選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレ
ン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択さ
れ、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル
、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボ
キシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリ
ルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２
−トリフルオロエチル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロプロパン−２−イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレ
ン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択さ
れ、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、メチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル
、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボ
キシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリ
ルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される１個または
複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキ
レンから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニ
ル、ヒドロキシル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびフルオロメチルから選択され
る１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、シクロブチ
レン、ピペリジニレン、ピリジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアゾリレン、シクロ
ヘキシレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、ジオキソヘキサヒドロチオピラニ
レン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレン、プロピレン、３，３−オキセタニ
レンおよび−ＳＯ２−から選択され、ここで、前記エチレン、メチレン、ピペリジニレン
、プロピレンおよびピロリジニレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フ
ルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒド
ロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピ
ロリジニル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−
フルオロプロパン−２−イル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−
イルおよびフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されて
いてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、シクロプロピレン、シクロブチ
レン、ピペリジニレン、ピリジニレン、テトラヒドロピラニレン、チアゾリレン、シクロ
ヘキシレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、ジオキソヘキサヒドロチオピラニ
レン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレン、プロピレンおよび−ＳＯ２−から
選択され、ここで、前記エチレン、メチレン、ピペリジニレン、プロピレンおよびピロリ
ジニレンは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、イソ
プロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、４−フルオロ−フェニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒド
ロ−フラニル、３Ｈ−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプ
ロピルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１
，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１
−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル
−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル
−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エ
チレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メ
チレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−
エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−
エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチ
レン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル
−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、
１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−
ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−
メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１
−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン
−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−
ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレ
ン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン
、１−シクロプロピル−エチレン、１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレン、１−ヒドロキシ
メチル−１−エチル−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−エチレン、（２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレン、（１，
１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレン、１−（２−フル
オロプロパン−２−イル）−エチレン、（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレン
、１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレン、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン
、（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレン、３，３−オキセタニレン、および１−ヒド
ロキシメチル−１−イソプロピル−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、メチレン、エチレン、１，１−シクロプロピレン、１
，１−ジメチル−メチレン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１
−メチル−４，４−ピペリジニレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、メチル
−メチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，１−ジメチル
−エチレン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−エチル−エチレン、１−メチル−エ
チレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチレン、イソプロピル−メ
チレン、１，１−シクロペンチレン、ベンジル−メチレン、４，４−シクロペンタ−１−
エニレン、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−４，４−チオピラニレン、１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレン、１−（ピリジン−４−イル）−
エチレン、１−（ピリジン−３−イル）−エチレン、１−（ピリジン−２−イル）−エチ
レン、１−（４−フルオロ−フェニル）−エチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル
−エチレン、１−カルボキシ−１−メチル−エチレン、１−メトキシメチル−エチレン、
１−ヒドロキシメチル−エチレン、１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレン、１，１−
ジメチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチレン、フェニル−
メチレン、１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチレン、１−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−エチレン、ベンジル−エチレン、（１−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル）−エチレン、１−イソプロピル−エチレン、ピリジン−２−イル−メチレン、１，１
−ジメチル−プロピレン、２−ヒドロキシ−プロピレン、（１−イソブチル−ピロリジン
−３−イル）−メチレン、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−
ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、２，４−チアゾリレン、３，４−ピリジニレ
ン、２，４−ピリジニレン、２，５−ピリジニレン、−ＳＯ２−、２，５−ピリジニレン
、および１−シクロプロピル−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４は、１，１−シクロプロピレン、１，１−ジメチル−メチ
レン、１，１−シクロブチレン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチレン、１，１−ジメチル−エチ
レン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレン、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−エチレン、イソプロピル−メチレン、１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチレン
、フェニル−メチレン、１−イソプロピル−エチレン、１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−エチレンおよび１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１４はメチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はエチレ
ンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロプロピレンである。一部の実施
形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は
１，１−シクロブチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はｔｅｒｔ−ブチル−メチ
レンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メチル−４，４−ピペリジニレンである
。一部の実施形態では、Ｒ１４は４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレンである。一部
の実施形態では、Ｒ１４はメチル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，
１−シクロヘキシレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，２−シクロヘキシレン
である。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジメチル−エチレンである。一部の実施
形態では、Ｒ１４は１−ｔｅｒｔ−ブチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１
４は１−エチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メチル−エチレン
である。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はイソプロピル−メチレンである。一部
の実施形態では、Ｒ１４は１，１−シクロペンチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１
４はベンジル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は４，４−シクロペンタ−
１−エニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−
１λ６−４，４−チオピラニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１
−（ピリジン−４−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ピリ
ジン−３−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ピリジン−２
−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（４−フルオロ−フェニ
ル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−カルボキシ−１−メチル−エチ
レンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−メトキシメチル−エチレンである。一部
の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−エチレンである。一部の実施形態では
、Ｒ１４は１−（１−ヒドロキシエチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１
４は１，１−ジメチル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はフェニル−
メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４はベンジル−エチレンである。一部
の実施形態では、Ｒ１４は（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）−エチレンである。一
部の実施形態では、Ｒ１４は１−イソプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、
Ｒ１４はピリジン−２−イル−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−
ジメチル−プロピレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２−ヒドロキシ−プロピレ
ンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−
メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，３−アゼチジニレンである。一部の
実施形態では、Ｒ１４は１，３−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は
１，３−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１，４−ピペリジニレン
である。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，４−チアゾリレンである。一部の実施形態で
は、Ｒ１４は３，４−ピリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，４−ピリ
ジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，５−ピリジニレンである。一部の実
施形態では、Ｒ１４は−ＳＯ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１４は２，５−ピリジ
ニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−シクロプロピル−エチレンである。一
部の実施形態では、Ｒ１４は１−（ｓｅｃ−ブチル）−エチレンである。一部の実施形態
では、Ｒ１４は１−ヒドロキシメチル−１−エチル−エチレンである。一部の実施形態で
は、Ｒ１４は１−イソプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−エチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（
２−フルオロプロパン−２−イル）−メチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は（
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−メチレンである。一部
の実施形態では、Ｒ１４は１−（２−フルオロプロパン−２−イル）−エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は（２，２，２−トリフルオロエチル）−メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は１，１−ジ（フルオロメチル）−エチレンである。一部の
実施形態では、Ｒ１４は（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレンである。一部の実施形
態では、Ｒ１４は（ヒドロキシメチル）（メチル）メチレンである。一部の実施形態では
、Ｒ１４は３，３−オキセタニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１４は１−ヒドロキ
シメチル−１−イソプロピル−エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１４は存在しない。
基Ｒ１５：
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシ
クリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換さ
れていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
レン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択
され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシ
クリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよ
い。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
レン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択
され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、ア
ゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、モルホリニレン、メ
チレン、エチレン、シクロプロピレン、テトラヒドロピラニレン、シクロペンチレン、テ
トラヒドロチオフェニレン、オキソテトラヒドロチオフェニレンから選択され、ここで、
前記ピペリジニレンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピリジニレン、ア
ゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、モルホリニレン、メチレン、エチレン
、シクロプロピレン、テトラヒドロピラニレン、シクロペンチレン、テトラヒドロチオフ
ェニレン、オキソテトラヒドロチオフェニレンから選択され、ここで、前記ピペリジニレ
ンは、メチルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、
２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、１，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン
、１，１−シクロペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テト
ラヒドロ−チオフェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジ
ニレンおよび１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択され
る。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、１，３−ピロリジニレン、１，４−ピペリジニレン、
２，６−ピリジニレン、１，３−アゼチジニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、１
，２−ピロリジニレン、２，４−モルホリニレン、エチレン、メチレン、１，１−シクロ
ペンチレン、４，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニレン、３，３−テトラヒドロ−チオフ
ェニレン、１，１−シクロプロピレン、１−メチル−４，４−ピペリジニレンおよび１−
オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され
る。
一部の実施形態では、Ｒ１５は１，３−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、
Ｒ１５は１，４−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は２，６−ピリジ
ニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，３−アゼチジニレンである。一部の実
施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ
）−である。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，２−ピロリジニレンである。一部の実施
形態では、Ｒ１５は２，４−モルホリニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５はエチ
レンである。一部の実施形態では、Ｒ１５はメチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１
５は１，１−シクロペンチレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は４，４−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は３，３−テトラヒドロ−
チオフェニレンである。一部の実施形態では、Ｒ１５は１，１−シクロプロピレンである
。一部の実施形態では、Ｒ１５は１−メチル−４，４−ピペリジニレンである。一部の実
施形態では、Ｒ１５は１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−３，３−チオフェニレンであ
る。
一部の実施形態では、Ｒ１５は、存在しない。
基Ｒ１６：
一部の実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレン、メチレン、イソプロピル−メチレンおよび
プロピレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、メチレン、イソプロピル−メチレンおよびプロピレン
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレンおよびメチレンから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、エチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、存在しない。
基Ｒ１７：
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、
カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２
〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒド
ロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ
７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイル
は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ
６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ルおよびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていて
もよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記アリールは、１個のヒド
ロキシル基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、
カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２
〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒド
ロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロ
ビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル
、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、
シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモ、
１−メチル−ピロリジニル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１−ジオキソ−
テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルから選択される１個または複数の置換基で
それぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、
カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２
〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒド
ロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ
７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリ
ル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ、メチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エチル、ヒドロキシル、イソプロピル
、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メタンスルホニル、カルボキシ、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ジエチルアミノ、
シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ブロモお
よび１−メチル−ピロリジニルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換さ
れていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選
択され、ここで、前記アリールおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシルおよび
トリフルオロメチルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていても
よい。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル
、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラ
ン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ア
ゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル
、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキ
サヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチ
ル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル
、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロ
キシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−
フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２
，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ
−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル
、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、
３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニ
ル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−
ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３
，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシ
クロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−
１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニ
ル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−
フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル
−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、
２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−
フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル
、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−
ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フ
ェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオ
ロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン
−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−
ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カ
ルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルア
ミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−
３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバ
モイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチ
ル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベ
ンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−
２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−
４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾ
ール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−
ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキ
シ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリ
ジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−
イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メ
トキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フル
オロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン
−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−
メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン
−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−
ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４
，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、
６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−
シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イ
ル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−
２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリ
ジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチ
ル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−
４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−
イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル
−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−
オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−
イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジ
ン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−
イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２
−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルス
ルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−
１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミ
ノ、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ
から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、アミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル
、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラ
ン−４−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、テトラヒド
ロ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ア
ゼチジン−３−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル
、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキ
サヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、１−エチ
ル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、モルホリン−２−イル
、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ヒドロ
キシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−
フラン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル、１，２
，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ
−１λ６−チオフェン−３−イル、４−メチル−モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル
、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、
３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、フェニ
ル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、インダン−１−イル、シクロペンチル、２−
ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１，３
，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、６，６−ジメチル−ビシ
クロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−
イル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、３−アゼパン−
１−イル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニ
ル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、４−カルボキシ−２−フルオロ−
フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、２，５−ジメチル
−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル、
２，４−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−
フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル
、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−
ジフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フ
ェノキシ、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、６−フルオ
ロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２，６−ジメチル−ピリミジン
−４−イル、ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−
ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、
５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、ヒドロキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、１−ピペリジン−１−イル、カ
ルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルア
ミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−
３−イルオキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−３−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、３−メチル−１−フェニルウレイド、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルメチルスルホンアミド、１−シクロブチル−３−メチルウレイド、メチルカルバ
モイル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、２−メチ
ル−キノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、ベ
ンゾチアゾール−２−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、３−メチル
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−
２−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−
４−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾ
ール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−
ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキ
シ−ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリ
ジン−２−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−
イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メ
トキシ−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フル
オロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン
−２−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、４−
メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン
−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−
ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、４
，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、
６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−
シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イ
ル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−
２−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、３−クロロ−ピリ
ジン−４−イル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−３−メチ
ル−ピリジン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、６−メタンスルホニル−
４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−
イル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル
−ピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−１−
オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−ピロリジン−１−
イル−ピリジン−２−イルメチル、５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジ
ン−２−イル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−モルホリン−４−
イル−ピリジン−３−イル、エチニル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ、２，２，２
−トリフルオロエチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルス
ルホンアミド、ヒドロキシ（メチル）アミノ、メトキシ（メチル）アミノ、アゼチジン−
１−イル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、アミノ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、ヒド
ロキシル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ、ホスホノオキシ、ピリジン−２−イルおよびフルオロメチルから選
択される。
一部の実施形態では、Ｒ１７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１７はアミノである
。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。一部
の実施形態では、Ｒ１７はモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
４−メチル−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピペリジン−
４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−チオピラン−
４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チ
オピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−ピラン−４−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピロリジン−１−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１７は２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ１７はピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７はテトラヒドロ−フラン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１７は１−エチル−ピロリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−
メチル−ピロリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はモルホリン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−ピペリジン−２−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ１７はチオモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
テトラヒドロ−フラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，
２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７は４−メチル−モルホリン−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イルである。一部の実
施形態では、Ｒ１７は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態
では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン
−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−１，１−ジオキソ−テト
ラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフェニ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７はインダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−シクロペンチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は２−ヒドロキシ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１，３，
３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１７は９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−アゼパン−１−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ１７は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−
クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フルオロ−フェニルである
。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は３−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−２
−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−カルボキシ−２−フル
オロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，５−ジフルオロ−フェニルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１７はｍ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
ｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，５−ジメチル−フェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジメチル−フェニルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１
７は２，４−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジメ
トキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３，５−ジメトキシ−フェニル
である。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態
では、Ｒ１７は３−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メト
キシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−フェニルである
。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオ
ロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−トリフルオロ
メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ジフルオロメトキシ−フ
ェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ジフルオロメトキシ−フェニルである
。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フルオロ−フェノキシである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は２−ジメチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ジ
メチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−４Ｈ−ベ
ンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はベンゾ［１
，３］ジオキソール−５−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリミジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリミジン−４−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７はピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−メチル−ピ
ラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリミジン−４
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピラジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は３，５−ジメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１７は５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７はヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメト
キシカルボニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はエトキシカルボニルである。一部
の実施形態では、Ｒ１７はカルボキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ピペリ
ジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はカルボキサミドである。一部の実
施形態では、Ｒ１７はメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７はトリフルオロメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はジエチルアミノである。一部の
実施形態では、Ｒ１７はジメチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はシアノで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチルアミノである。一部の実施形態で
は、Ｒ１７はシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−３−イル
オキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１７は５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１７はホスホノオキシである。一部の実施形態では、Ｒ１
７はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフェニルアミノである。
一部の実施形態では、Ｒ１７は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイドである。一部
の実施形態では、Ｒ１７は３−メチル−１−フェニルウレイドである。一部の実施形態で
は、Ｒ１７はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、
Ｒ１７は１−シクロブチル−３−メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
メチルカルバモイルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ヒドロキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１７はキノリン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はキノリン−４−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メチル−キノリン−４−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７はベンゾオキサゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ１７はベンゾチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１Ｈ−
イミダゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ヒドロキシ−１Ｈ−
ピラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−ピリジン−２−イル−チアゾ
ール−２−イルである。一部の実施形態


では、Ｒ１７は５−メチル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
はオキサゾール−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−フェニル−チアゾ
ール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキ
サゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−２−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−ピリジン
−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１７は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−
メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−メトキシ−ピ
リジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メトキシ−ピリジン−２−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形
態では、Ｒ１７は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１
７は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−フル
オロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−ピリジ
ン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フルオロ−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ１７は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ１７は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３
−メチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メチル−ピリ
ジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は４−メチル−ピリジン−２−イル
である。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の
実施形態では、Ｒ１７は２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、
Ｒ１７は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ
１７は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１
７は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
は３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態で
は、Ｒ１７は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１
７は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−
クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−シ
アノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−シアノ−５−メチ
ル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−シアノ−５−メチル
−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は３−クロロ−５−メチル−
ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２−クロロ−ピリジン−３−
イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一
部の実施形態では、Ｒ１７は６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部
の実施形態では、Ｒ１７は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では
、Ｒ１７は３−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−
ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−ブ
ロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−カル
ボキシピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンスルホニル
−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−メタンス
ルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−
メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１
７は６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−フ
ルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は１−オ
キシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は６−ピロリジン−１−
イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は５−（１−メチ
ル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ１７
はエチニルである。一部の実施形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，２，２−トリフルオロエチルである。一部の実
施形態では、Ｒ１７はＮ−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態で
は、Ｒ１７はＮ−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１７は
ヒドロキシ（メチル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はメトキシ（メチル）
アミノである。一部の実施形態では、Ｒ１７はアゼチジン−１−イルである。一部の実施
形態では、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブトキシである。一部の実施形態では、Ｒ１７はフルオロ
メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は２，２，２−トリフルオロエチルアミノで
ある。一部の実施形態では、Ｒ１７は（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオ
フェン−３−イル）アミノである。
特定のＲ１５およびＲ１７組み合わせ：
一部の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
レン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択
され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか
、またはＲ１５は存在せず；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホ
ノオキシから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールア
ミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ
３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルお
よびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ
３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシル
から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
特定の組合せ：
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ
６アルキルからそれぞれ独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独
立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、メチルおよび
イソプロピルからそれぞれ独立に選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５はそれぞれＨであり、Ｒ６は、Ｈおよびイソプロピルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ
であり、Ｒ６はイソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒に
なって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され
る１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロ
ビシクリルから選択される基を形成しており、ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルおよびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲ
ンおよびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒に
なって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１
，２−ａ］ピラジン−２−イル、５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６
−イル、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−フェニル−ピロ
リジン−１−イル、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４−イル、２−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−（メトキシカル
ボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イ
ル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１
−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３−トリフルオロメチル−５，
６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４
−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル、３
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１
−イル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、モルホリン
−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、１，３−ジヒドロ−ピロロ
［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル、
４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル、３−ピリジン−２−イル−
ピロリジン−１−イル、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジン
−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イル、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、２−フェニル−モル
ホリン−４−イルまたはピラジン−２−イルを形成している。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒に
なって、４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施
形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘキ
サヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成している。一部の実施形態で
は、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、５，７−ジ
ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルを形成している。一部の実施形態では
、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８
およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、２−フェニル−ピロ
リジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方
が結合している窒素原子と一緒になって、２−ピリジン−２−イル−チオモルホリン−４
−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合して
いる窒素原子と一緒になって、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−
１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合し
ている窒素原子と一緒になって、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成している
。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒に
なって、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成している。一部
の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって
、７−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形
成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原
子と一緒になって、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを
形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素
原子と一緒になって、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−５−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合
している窒素原子と一緒になって、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合し
ている窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］
ナフチリジン−６−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それ
ら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では
、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９
は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−トリフルオロメチル−５，
６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルを形
成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原
子と一緒になって、４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルを形成している。
一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒にな
って、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形
態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（
３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実
施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８および
Ｒ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（３−クロロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、
それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は
、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イルを形成して
いる。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一
緒になって、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施
形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、１，
３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルを形成している。一部の実施形
態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピ
リジン−４−イル−ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８お
よびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、４−（ピリジン−２−
イルオキシ）−ピペリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８および
Ｒ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピリジン−２−イル−
ピロリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら
両方が結合している窒素原子と一緒になって、７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［
１，８］ナフチリジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９
は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、３−ピリジン−３−イル−ピロ
リジン−１−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方
が結合している窒素原子と一緒になって、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを形成
している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子
と一緒になって、４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−
イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合してい
る窒素原子と一緒になって、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル
を形成している。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒
素原子と一緒になって、２−フェニル−モルホリン−４−イルまたはピラジン−２−イル
を形成している。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および／もしくはＮ−オキシドは、式Ｉｅの化合物および薬学的に許容されるそ
の塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド：
Figure 2020079302
［式中、
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ
１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン
、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜
Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリール
アミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロ
キシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか
；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロア
リールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２
，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４
−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１
ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリ
ジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロ
プロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステ
ル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ
）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジア
ザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−ア
ミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ
）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブ
チル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−
アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−
オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジ
アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステ
ル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−
アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−
アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−ア
ミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）
−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−
｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−
３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，
５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カル
ボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル
）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピ
ル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１
ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレ
ン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／またはＮ−オキシド
から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−ア
ミド；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
および
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／またはＮ−オキシド
から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピ
ラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シク
ロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−
ジメチル−プロピル）−アミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／も
しくは水和物である。
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水形が
提供される。結晶形の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−
１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタ
レン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）
−アミド（無水形）の物理的特性を、以下の表で要約する。
Figure 2020079302
無水形の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，
５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−
カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの
特定の粉末Ｘ線回折ピークを以下の表に示す。
Figure 2020079302
無水結晶形の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ドもまた提供される。
２θに換算して８．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、無
水結晶形の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，
５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−
カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドも
また提供される。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２
°、および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の
実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２
°、および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の
実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．
２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°のピ
ークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに
換算して、８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．
４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４°±０．
２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は
、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、
２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．
２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折
パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して、８．５°±０
．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．
１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、
１６．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１１．８°±０．２°、および１８．９
°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水
結晶形は、図１６において実質的に示されているような粉末Ｘ線回折パターンを有し、こ
こで「実質的に」とは、報告されたピークは、約±０．２°２θだけ異なっていてもよい
ことを意味する。
一部の実施形態では、無水結晶形は、約１５９．６℃〜約１６９．６℃の間の外挿開始
温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無
水結晶形は、約１６０．６℃〜約１６８．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示
差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６２．６
℃〜約１６６．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム
を有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６３．６℃〜約１６５．６℃の間の
外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態
では、無水結晶形は、約１６４．６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析
サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、図１７において実質的に示
されているような示差走査熱分析サーモグラムを有し、ここで、「実質的に」とは、報告
されたＤＳＣ特徴は、約±４℃だけ異なっていてもよく、報告されたＤＳＣ特徴は、１グ
ラムあたり約±２０ジュールだけ異なっていてもよいことを意味する。
一部の実施形態では、無水結晶形は、約１３５℃未満で約０．５重量％の損失を示す熱
重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１３５℃未満で
約０．２５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、
無水結晶形は、約１３５℃未満で約０．０５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、図１７において実質的に示されていると
おりの熱重量分析プロファイルを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されたＴＧＡ特
徴は、約±５℃だけ異なっていてもよく、報告されたＴＧＡ特徴は、約±２％の重量変化
だけ異なっていてもよいことを意味する。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、および１０．７°±０．２°のピークを含む粉
末Ｘ線回折パターン、
２）約１５９．６℃〜約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱
分析サーモグラム、ならびに
３）約１３５℃未満で約０．５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．
２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）約１６０．６℃〜約１６８．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱
分析サーモグラム、ならびに
３）約１３５℃未満で約０．２５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°
、２５．４°±０．２°、および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パタ
ーン、
２）約１６２．６℃〜約１６６．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱
分析サーモグラム、ならびに
３）約１３５℃未満で約０．０５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°
、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、および１７．４
°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）約１６３．６℃〜約１６５．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱
分析サーモグラム、ならびに
３）約１３５℃未満で約０．０５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°
、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０
．２°、２２．１°±０．２°、および１６．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回
折パターン、
２）約１６４．６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、な
らびに
３）約１３５℃未満で約０．０５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°
、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０
．２°、２２．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１１．
８°±０．２°、および１８．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）約１６４．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム
、ならびに
３）約１３５℃未満で約０．０５重量％の損失を示す熱重量分析プロファイル。
以下を有する無水結晶形もまた提供される：
１）図１６において実質的に示されているとおりの粉末Ｘ線回折パターン、
２）図１７において実質的に示されているとおりの示差走査熱分析サーモグラム；および
３）図１７において実質的に示されているとおりの熱重量分析プロファイル。
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および／もしくはＮ−オキシドは、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピ
ラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シク
ロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−
ジメチル−プロピル）−アミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／も
しくは水和物であり、１種または複数種の公知の薬剤はモルヒネである。
さらに、化学的属および個々の化合物、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異
性体を包含する上記リストにおいて見出される化合物などは、あらゆる薬学的に許容され
るその塩、溶媒和物、および特に水和物、およびＮ−オキシドを包含する。
式Ｉａの化合物は、当業者によって使用される関連する公表済みの文献手順に従って調
製することができる。これらの反応の例示的な試薬および手順は、下記の実施例において
明らかにする。保護および脱保護は、当分野で一般に公知の手順によって実施することが
できる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．およびＷｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３
版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）。
本発明は、本明細書に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、
各鏡像異性体およびその混合物を、それらが各不斉炭素に対して特定の立体化学的名称で
それぞれ個々に開示されているかのように包含すると理解される。個々の異性体の分離（
例えばキラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶などによって）または個々の
異性体の選択的合成（鏡像異性選択的合成などによって）は、当業者には周知の様々な方
法を適用することによって達成される。
本明細書に開示されている組合せは、疼痛の処置およびその症状の改善において有用で
ある。カンナビノイドの鎮痛特性は、長年認められている。例えば、動物研究によって、
ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるアナンダミド、ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０およびＷＩＮ
５５２１２−２は、化学的、機械的および熱的疼痛刺激に由来する急性および慢性疼痛に
対して有効であることが証明されている（ＷａｌｋｅｒおよびＨｕａｎｇ（２００２年）
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．、９５巻：１２７〜１３５頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ
， Ｐら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜
４６２頁に概説）。ヒトでは、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストであるＨＵ−２１０を局所投与
すると、カプサイシン誘発痛覚過敏および異痛症が緩和され（Ｒｕｋｗｉｅｄ， Ｒ．ら
（２００３年）、Ｐａｉｎ、１０２巻：２８３〜２８８頁）、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニスト
であるＴＨＣおよびカンナビジオール（ナビキシモルス、商標Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標
））を共投与すると、癌に随伴する疼痛（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、プレ
スリリース２００５年１月１９日、２００７年６月１９日）および多発性硬化症に随伴す
る疼痛および痙縮（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、プレスリリース２００５年
９月２７日、２００９年３月１１日）の緩和をもたらす。
これらの鎮痛効果を媒介する際のＣＢ１の役割は、文書により十分に立証されている（
Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ， Ｊ．ら（２００６年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、４巻：２３９〜５７頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ， Ｐ．ら（２００６年
）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）。例
えば、末梢または中枢ＣＢ１の遮断は、痛覚過敏をもたらす（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，
Ｊ． Ｄ．ら（１９９７年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４５巻：１４
５〜１５３頁；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ， Ａ．ら（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９４巻
：２７７〜２８１頁）一方で、ＣＢ１アゴニストであるアラキドニル−２−クロロエチル
アミドの外部投与によるＣＢ１活性化は、疼痛を低減する（Ｆｕｒｕｓｅ， Ｓ．ら（２
００９年）、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１１１巻（１号）：１７３〜８６頁）。
文書により十分に立証されていないが、ＣＢ２もまた、カンナビノイドの鎮痛効果を媒
介する際に役割を果たしている（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、
Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。例えば、
ＣＢ２選択的アゴニストであるＡＭ１２４１の全身送達は、げっ歯類での炎症性疼痛のカ
ラゲナン、カプサイシン、およびホルマリンモデルにおいて誘発された痛覚過敏を抑制す
る（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。ＡＭ１２４１の局所（皮下）または全
身投与はまた、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおける脊髄神経の結紮後のラットで
の触覚および熱的過敏性を反転させ（Ｍａｌａｎ， Ｔ． Ｐ．ら（２００１年）、Ｐａ
ｉｎ、９３巻：２３９〜２４５頁；Ｉｂｒａｈｉｍ， Ｍ． Ｍ．ら（２００３年）、Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１００巻（１８号）：１０５２９〜１０
５３３頁）、この作用は、ＣＢ２選択的アンタゴニストであるＡＭ６３０で処置すること
によって阻害される（Ｉｂｒａｈｉｍ， Ｍ． Ｍ．ら（２００５年）、Ｐｒｏｃ． Ｎ
ａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１０２巻（８号）：３０９３〜８頁）。全身投与され
たＣＢ２選択的アゴニストであるＧＷ４０５８３３は、脊髄神経の結紮後のラットにおけ
る機械的刺激に対する過敏性を有意に反転させる（Ｈｕ， Ｂ．ら（２００９年）、Ｐａ
ｉｎ、１４３巻：２０６〜２１２頁）。したがって、ＣＢ２選択的アゴニストもまた、急
性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、ならびに痛覚過敏の実験モデルにおいて疼痛を
緩和することが証明されている。
したがって、ＣＢ２特異的アゴニストおよび／またはＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、急
性侵害受容および炎症性痛覚過敏、さらに神経因性疼痛により生じる異痛症および痛覚過
敏を処置および／または予防する際に有用である。例えば、これらのアゴニストは、自己
免疫状態から生じる疼痛；アレルギー反応；骨痛および関節痛；筋肉痛；歯痛；腎炎症候
群；強皮症；甲状腺炎；片頭痛および他の頭痛；糖尿病性神経障害に随伴する疼痛；線維
筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および神経痛；癌から生じている疼痛；なら
びに疾患を処置するための療法の悪影響として生じる疼痛を処置するための鎮痛剤として
有用である。
さらに、カンナビノイドは、中枢神経系、脊髄、および末梢知覚神経に対する作用を伴
う複雑な機構によってその抗侵害受容性作用を発揮するが（Ｐａｃｈｅｒ， Ｐ．ら（２
００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概
説）、末梢神経系に限局される侵害受容性神経細胞のみにおいてＣＢ１が欠損しているマ
ウスでの炎症性および神経因性疼痛のモデルの分析によって、カンナビノイド誘発無痛症
に対して、侵害受容器の末梢末端で発現されるＣＢ１型受容体の寄与は、卓絶しているこ
とが証明されている（Ａｇａｒｗａｌ， Ｎ．ら（２００７年）、Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ．、１０巻（７号）：８７０〜８７９頁）。したがって、血液脳関門を通過するこ
とができないＣＢ１のアゴニストでも、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および痛
覚過敏の処置および／または予防において有用である。
疼痛の重度は、当分野で公知のように自己報告測定値で評価することができる。一般に
疼痛は、静止して、適当に活動し（例えば、歩行運動、咳）、基線で、式Ｉａの化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドの投
与前およびその後定期的な間隔で評価する。最も一般的に使用されている疼痛評価手段の
一部は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、数値化スケール（ＮＲＳ）、および分類式
Ｌｉｋｅｒｔスケールを包含する。ＶＡＳは、左端に「痛みなし」と印され、右端に「こ
れ以上ない痛み」と印された、無標の１００ｍｍの線を典型的には利用する、書面による
評価である。対象者は、自分の疼痛レベルに対応する線上に印をつける。ＮＲＳは、書面
による形態または口頭での形態のいずれかで適用することができ、典型的には、０（「痛
みなし」に対応）から１０（「これ以上ない痛み」に対応）の評定を利用する。Ｌｉｋｅ
ｒｔスケールは、典型的には、疼痛を定量化するように試みる４または５項目の手段（例
えば，「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」の評定）である。
本明細書中の特定の式に言及する際に、「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和
物」という語句が使用されている場合、これは、その特定の式の化合物の溶媒和物および
／または水和物、薬学的に許容されるその特定の式の化合物の塩、ならびに、薬学的に許
容されるその特定の式の化合物の塩の溶媒和物および／または水和物が包含されることが
意図されていることが理解される。
本明細書に記載されている化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与するこ
とができる。当業者には、次の剤形は、有効構成成分として、本明細書に記載されている
化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物もしくは水和物を含んでもよいこ
とは明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物およびその塩の様々な水和
物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体としての用途を見出される。本明
細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定する
ための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、その全体が参照によって本明細
書に組み込まれるＫ．Ｊ． Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌ
ｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ
Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁： Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ． Ｂｒｉｔｔａｎ編、９５巻、Ｍａ
ｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい。熱
重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、
カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折などの当分野で公知の方法によって単
離および特性決定することができる本明細書に記載されているとおりの式Ｉａの化合物お
よび／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物もまた提供される。溶媒
和物および水和物を日常的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する
数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Ｗｉｌｍｉ
ｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗ
ｉｃｈ、ＣＴ）が包含される。
多形性とは、ある物質が結晶格子において分子の異なる配置および／または配座を有す
る２種以上の結晶相として存在し得ることである。多形は、液体または気体状態では同じ
特性を示すが、固体状態では異なる動態を有する。
単一構成成分多形の他に、薬物は、塩および他の多構成成分結晶相としても存在し得る
。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストと、それぞれゲストとして溶媒または
水分子を含有し得る。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生じる形態は多く
の場合に、共結晶と称される。塩、溶媒和物、水和物および共結晶も多形性を示すことが
ある。同じＡＰＩホストを共有するが、そのゲストに関して異なる結晶相は、相互の擬似
多形と称されることがある。
溶媒和物は、結晶化の際の溶媒分子を一定の結晶格子中に含有する。結晶化の際の溶媒
が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ）
であるので、薬物の水和物は、むしろ容易に形成することができる。
例えば、Ｓｔａｈｌｙは最近、「幅広い様々な構造種」からなる２４５種の化合物の多
形体スクリーニングによって、そのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らか
になったと公表した。総合すると、約半分の化合物が多形性を有し、多くの場合に１から
３種の形態を有した。化合物のうちの約１／３が水和物を形成し、約１／３が溶媒和物を
形成した。６４種の化合物の共結晶スクリーニングによるデータによって、６０％が水和
物または溶媒和物以外の共結晶を形成することが示された（Ｇ． Ｐ． Ｓｔａｈｌｙ、
Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００７年）、７巻（６号）、１０
０７〜１０２６頁）。
認められるであろうとおり、本明細書に記載されている方法のステップを、任意の特定
の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新
規特徴は、以下の実施例を検討することによって、当業者には明らかになるであろうが、
以下の実施例は、説明を意図したものであって、限定的なものではない。
（実施例１）
合成
図５から１０に、本明細書に記載されている化合物の合成を図解して示すが、ここで、
記号は本開示全体で使用される定義と同じ定義を有する。
化合物およびその合成を下記の実施例によってさらに説明する。下記の実施例は、本発
明をさらに規定するために提供されているが、但し、本発明をこれらの実施例の詳細に限
定するものではない。本明細書に記載されている上記および下記の化合物は、ＡｕｔｏＮ
ｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ
Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１またはＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ
Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７．に従って命名されている。特定の例では一般名を使用し、
これらの一般名は当業者によって認識されるであろうと理解される。
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ Ｎ
ｕｃｌｅｕｓ Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ）お
よびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残留
溶媒シグナルを基準として使用して百万分率（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲでの略語を下記の
とおりに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の
二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三
重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広の一重線、ｂｔ＝幅広の三重線。マ
イクロ波照射をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔ
ｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）をシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行い、分取薄層クロマトグラフ
ィー（分取ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上
で予め形成し、カラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０
．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラム上で実施した。蒸発をＢｕｅｃ
ｈｉ回転蒸発器で減圧下で実行した。
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．
；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；Ｕ
Ｖ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴ
Ｃ ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプ
レー源を備えたＡＰＩ１５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌ
ｙｓｔ１．２。
（実施例１．１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（中間体１）の調製
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２
，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４
−カルボン酸エチルエステルの調製、方法Ａ
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（９．１９ｇ、９６ｍｍ
ｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１２．９８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３
００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１０５ｍＬ
、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で２時間撹拌した。（２，４−
ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１７．２６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、続いて、３
．０Ｍの塩化水素水溶液（９６ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１８
時間撹拌した。体積を約２００ｍＬまで減らし、次いで、ブライン（３００ｍＬ）を加え
た。混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（１８．４ｇ）として得た。ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．
８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１６
（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２
，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４
−カルボン酸の調製、方法Ｂ
メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３
−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１７．４ｇ
、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８６ｍＬ、１７２
ｍｍｏｌ）を加えた。生じたオレンジ色の溶液を２３℃で３時間撹拌した。有機溶媒を減
圧下で除去した。残った水溶液を水で１５０ｍＬに希釈し、次いで、激しく撹拌しながら
６ＭのＨＣｌを加えることによってｐＨ２に酸性化した。沈澱物を濾過によって集め、水
ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（１５．６２ｇ）と
して得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．
１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．
２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５６−
７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．９３
（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体２
）の調製
ステップＡ：カリウム２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレートの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１０ｇ、９１ｍｍｏｌ
）およびシュウ酸ジエチル（１２．２９ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０
ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（９１ｍＬ、９１
ｍｍｏｌ）を加えた。生じた黄色の溶液を２０℃で３時間撹拌した。混合物をジエチルエ
ーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過によって集め、ジエチルエーテルですす
ぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１６．７ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１４（ｔｄ，Ｊ＝４．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔｄ
，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６
−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４
．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
９１−４．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸エチルエステルの調製、方法Ｃ
撹拌されている、２−エトキシ−２−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）エタノレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、２−ヒドラジニルピラジン（１４１ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）を、続いて、６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機
相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２
７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４
７（ｔｄ，Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１
．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２
．８２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝
１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４０
（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，９．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸の調製、方法Ｄ
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエス
テル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ
（１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷
却した。反応物を、４ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈して、沈澱物
を生じさせた。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表
題化合物を白色の固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．３［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４３（ｔｄ，
Ｊ＝４．５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７および４．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９
（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１
．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物４９３）の調製
Figure 2020079302
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１（実施例１．１を参照のこと、２ｇ、７．２４ｍｍｏ
ｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、４．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５
２ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オ
ール（０．８３３ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次い
で水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２．
０８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ， Ｊ＝４．７， ３．３Ｈｚ
， １Ｈ）， １．１６（ｔｄ， Ｊ＝７．８， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７１
（ｓ， ３Ｈ）， １．３７６（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．１３（ｍ， １Ｈ），
２．２５−２．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．９４（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．０４（ｄｄ， Ｊ＝１６．４， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８（ｄ， Ｊ
＝３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１−４．８４（ｍ， １Ｈ）， ６．８８（ｂｓ，
１Ｈ）， ６．９９−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．６５（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１．４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２６４）の調製
Figure 2020079302
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イ
ル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］
ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（
４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（１３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の不
均一系混合物を厚肉管中、２００℃で、マイクロ波照射下で２時間加熱した。反応物を濾
過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．
６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４６
（ｔｄ， Ｊ＝４．７および３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９（ｔｄ， Ｊ＝８．０お
よび４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．４３（ｓ， ３Ｈ），
２．３０−２．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．９２
（ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．８および６．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ４．２９（ｓ， １Ｈ）， ６．９０（
ｓ， １Ｈ）， ８．７２（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３（ｄ， Ｊ＝
１．４Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物３０９）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸エチルエステルの調製
肉厚ガラス管中のヒドラジン一水和物（３．１３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）の１−ブタ
ノール（８ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、７．６０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でフラッシュし、次いで密閉した。溶液をマイクロ波照射
下、２００℃で８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を残した
。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に入れ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃
縮して、オレンジ色の固体（０．８ｇ）を、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンお
よび２−クロロ−５−ヒドラジニルピリジンの３９：６１混合物として得た。
表題化合物を方法Ｃに記載されている様式と同様の様式で、カリウム２−エトキシ−２
−オキソ−１−（（１Ｒ，５Ｒ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イ
リデン）エタノレートと、５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジンおよび２−クロロ−
５−ヒドラジニルピリジンの混合物とを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
表題化合物を方法Ｂに記載されている様式と同様の様式で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−
（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，
３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して
調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている様式と同様の様式で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−
（５−フルオロピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，
３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および２−アミノ−２−メ
チルプロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ
］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４５（ｔｄ，
Ｊ＝４．７， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４（ｔｄ， Ｊ＝７．９， ４．８Ｈｚ
， １Ｈ）， １．４０４（ｓ， ３Ｈ）， １．４０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−
２．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｄ， Ｊ
＝１６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００（ｄｄ， Ｊ＝１６．６， ６．２Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．７０（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２（ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄｄ， Ｊ＝９．１， ７．６
， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１（ｄｄ， Ｊ＝９．１， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．３１（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．６）
リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル
）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペ
ンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル（化合物６４
６）の調製
Figure 2020079302
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（５００ｍｇ、１．４８２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で、混合物が固化す
るまで冷却した。冷却浴を外し、混合物が溶融したら直ちに（約−４２℃）、三塩化ホス
ホリル（０．６９１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を定期的に代えて、４５
分間撹拌している間、温度を−４２℃に維持した。まだ−４２℃で、０．５ＭのＨＣｌ水
溶液５０ｍＬを加えた。減圧下での蒸留によって（５０℃水浴）、体積を２０ｍＬまで減
らした。残った溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（３３８ｍｇ）を得た
。固体を水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム
（８１．５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を作った。生じた溶液を凍結乾燥
させて、表題化合物のナトリウム塩を白色の固体（３８５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐ
ｍ ０．５３−０．５６（ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．３８（ｍ， １Ｈ）， １．
５３（ｓ， ６Ｈ）， ２．４１−２．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．７３（ｍ
， １Ｈ）， ２．８９（ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００（ｄｄ， Ｊ
＝１６．４， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ２Ｈ），
７．２６（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６−７．３３（ｓ， １Ｈ），
８．７２（ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ， Ｄ
２Ｏ， デカップリングなし） δ ｐｐｍ ３．３６（ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １Ｈ
）。
（実施例１．７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９６）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸の調製
表題化合物を実施例１．２に記載されている様式と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ｐｐｍ ０．４３（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６（ｔ
ｄ， Ｊ＝８．０， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３（ｍ， １Ｈ），
２．７１−２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．７５（ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ， １Ｈ），
２．８９（ｄｄ， Ｊ＝１６．４， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｄｄ， Ｊ
＝２．５， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７（ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ），
９．１７（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， １２．９９（ｓ， １Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（
（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
表題化合物を方法Ｇに記載されている様式と同様の様式で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−
（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−
シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジ
メチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ
］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４８（ｔｄ，
Ｊ＝４．６， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ）， １．２４（ｔｄ，
Ｊ＝８．０， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６−２．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．
７４−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．９４（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７−３．７２（ｍ，
１Ｈ）， ３．９３−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．４２（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ
， Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６（ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６
９９）の調製。方法ＰＰＰ
Figure 2020079302
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９００ｍｇ、２．６４ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７７２ｍ
ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ
（１．２ｇ）を加え、撹拌を室温で１８時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を白色の固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） δ ｐｐｍ ０．４９（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３
（ｓ， ９Ｈ）， １．２７（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０
８（ｂｓ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７６（ｍ
， １Ｈ）， ２．９３（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００（ｄｄ， Ｊ
＝１６．７， ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．７１（ｍ， １Ｈ）， ３．９
２−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９
９（ｄｄ， Ｊ＝４．０， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．７８（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）。
試料をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、結晶性溶媒和物を得た。この溶媒
和物での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって、１６４℃での溶融吸熱と共に生じ
る約５重量％の損失が示された。
化合物６９９の非溶媒和形態をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し、約２８℃で一晩撹拌し
た。懸濁液を、遠心フィルターを使用して濾過し、空気乾燥した後に粉末Ｘ線回折（ＰＸ
ＲＤ）のパターン分析をした。ＰＸＲＤパターンによって、ＣＨ２Ｃｌ２スラリー後の物
質は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化から生じる元の溶媒和形態と区別できない
ことが示された。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた結晶性ＣＨ２
Ｃｌ２溶媒和物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サ
ーモグラムは図１１に示されており、２種の異なる方法（即ち、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン
を使用する再結晶化；およびＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化した非溶媒和化合物６９９）か
ら得られた結晶性ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物それぞれのＰＸＲＤパターンは重ね合わせて図１
２に示されている。
（実施例１．９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド（化合物７００）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている様式と同様の様式で、（１ａＳ，５ａＳ）−２−
（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，
３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および１−（ピリジン−２
−イル）シクロブタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４６（ｔｄ，
Ｊ＝４．７， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５（ｔｄ， Ｊ＝７．８， ４．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．９７−２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．３１（ｍ， ２
Ｈ）， ２．７０−２．７８（ｍ， ３Ｈ）， ２．８４−２．９２（ｍ， ３Ｈ），
２．９８（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｔ， Ｊ＝５
．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝４．２， １．５Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．００−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．６１−８．６３（ｍ， １Ｈ）， ８．８５（ｓ， １Ｈ）。
（実施例１．１０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド（化合物６９８）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を実施例１．５７に記載されている様式と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
ｐｐｍ ０．４６（ｄｄ， Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８（ｔ
ｄ， Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７−２．０７（ｍ， ２Ｈ），
２．２２−２．３７（ｍ， ５Ｈ）， ２．７１−２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．９
０（ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９（ｄｄ， Ｊ＝１６．７および６．
２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ７．１５（ｓ， ＮＨ， １Ｈ），
８．００（ｄｄ， Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４
．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）。
（実施例１．１１）
リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−
オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジ
アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル
（化合物７０３）の調製
Figure 2020079302
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジ
ン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロ
パ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル（５００ｍｇ、１
．０７４ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．３１ｍＬ、
３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で６時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、表題化合物を（２８４ｍｇ）白色の固体として得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
ｐｐｍ ０．５４（ｄｄ， Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ
， ９Ｈ）， １．２５（ｔｄ， Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７
−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．９０（ｄ，
Ｊ＝１７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９（ｄｄ， Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．１１−４．１６（ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．３４（ｍ， ２Ｈ），
７．５５（ｄ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝４
．１および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ９
．３２（ｓ， １Ｈ）。
（実施例１．１２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキ
シ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド（化合物６８４および化合
物６８５の混合物）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている様式と同様の様式で、中間体２および２−アミノ
−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを使用して調製した。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ｐｐｍ ０．４６−０．５０（ｍ， １Ｈ）， １．２６（ｔｄ， Ｊ＝７．８お
よび４．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．７２（ｄ，
Ｊ＝１２．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８−２．０９（ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．
３４（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｂｓ， １Ｈ）， ２．７３−２．７９（ｍ， １Ｈ
）， ２．９４（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．
４および６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６−３．４５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３
．８９（ｍ， ３Ｈ）， ４．０１（ｄｄ， Ｊ＝１１．２および４．０Ｈｚ， ２Ｈ）
， ７．１１（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２（ｄｄ， Ｊ＝２．５およ
び１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６（
ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ、
粒径２０μｍ
溶離剤：９０％ヘキサン／１０％ＩＰＡ
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体、３１分；第２ジアステレオ異性体、３５分。
（実施例１．１３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（化合物６２５）の調製。方法ＪＪＪ
Figure 2020079302
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル
）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペ
ンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド（０．８００ｇ、２．
０７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．８７８ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）およびテトラブ
チルアンモニウムブロミド（０．３３４ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を厚肉密閉管
中で、マイクロ波照射下、１８０℃で１１時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって
精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４
２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．
４５（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６（ｔｄ， Ｊ＝８．０
， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３９（ｓ， ３Ｈ）， １．８４４（ｓ， ３Ｈ）
， ２．２５−２．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．
９４（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．
１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ＝５．４， １
．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ） ８．３７（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．１４）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメ
チル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド（化合物６６７）の調
製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている様式と同様の様式で、中間体２および（Ｓ）−２
−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ
ｐｍ ０．４１（ｔｄ， Ｊ＝４．４および３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６（ｓ，
９Ｈ）， １．２３−１．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．３４（ｍ， １Ｈ），
２．６０（ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６８−２．７４（ｍ， １Ｈ），
２．７５（ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０（ｄｄ， Ｊ＝１６．２お
よび６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３（ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２
（ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ）， ８．６０（
ｄｄ， Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６（ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ，
１Ｈ）， ９．２７（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．１５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６４２）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されているとおりに、中間体２および（Ｓ）−２−アミノ−
３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．
３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．
４１（ｔｄ， Ｊ＝４．４および３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３（ｓ， ９Ｈ），
１．２３−１．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．６９
−２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．７５（ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９
０（ｄｄ， Ｊ＝１６．２および６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０−３．５８（ｍ，
１Ｈ）， ３．６２−３．６７（ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．８２（ｍ， １Ｈ），
４．５２（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．５８（ｄｄ， Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４（ｄ
， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．１６）
リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジ
ン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロ
パ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル（化合物６８３）
の調製
Figure 2020079302
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（６００ｍｇ、１．７５７ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の混合物を、固化するまでドライアイス／アセトン浴中
で冷却した（ピリジン融点＝−４２℃）。冷却浴を外し、混合物が溶融したら直ちにＰＯ
Ｃｌ３（０．８１９ｍｌ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４２℃で２時間撹拌
し、ＨＣｌ溶液（３．０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ
によって精製して、白色の固体（２６０ｍｇ）を得た。Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ（４ｍＬ／３ｍ
Ｌ）中の前記固体（２４０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（５７．
３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液と混合した。混合物を乾燥させて
、表題化合物のナトリウム塩（２５８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ０
．４２−０．４７（ｍ， １Ｈ）， ０．９９（ｓ， ９Ｈ）， １．２１−１．２７（
ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．６２（ｍ， １
Ｈ）， ２．８０（ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， Ｊ＝１６
．４および６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．９８−
４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ８．４８−８．５１（ｍ， ２Ｈ）， ９．０６（ｓ， １
Ｈ）。
（実施例１．１７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（中間体４
）の調製
ステップＡ：（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
ドライアイス／アセトン浴中で冷却され、撹拌されている、（Ｓ）−２−（ブタ−３−
エニル）オキシラン（１００ｇ、１０１９ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン（８６ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）溶液に、２．５
ＭのＢｕＬｉのヘキサン溶液（４８９ｍＬ、１２２３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１２か
ら−５℃に維持する速度で滴下した（添加時間＝１時間）。添加が完了した後に、反応物
を−５から０℃で１時間撹拌し、３ＭのＨＣｌ水溶液（５４５ｍＬ）の滴下でクエンチし
た（内部温度は３℃に上昇した）。層を分離し、有機層を３ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）で
洗浄した。合わせた水性層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、淡黄色の溶液（約１０００ｍＬ）を得
た。オーバーヘッド攪拌機を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のこの溶液に、水（４０
７ｍＬ）中のリン酸水素二カリウム（２１６ｇ、１２４０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリ
ウム（１２．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１８．１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ
）の水溶液を加えた。ドライアイス／イソプロパノール浴中で、混合物を−２０℃に冷却
した。ＴＥＭＰＯ（４．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃に加温し、次
亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．５４Ｍ、１０５９ｍＬ、１６３０ｍｍｏｌ）を７０分間
かけて滴下し、その間、内部温度を−１０から０℃の間に維持した。撹拌を０℃でさらに
１時間継続した。亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加えて、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを
クエンチした（温度は１２℃に上昇した）。層を分離し、水性層をさらに２回、ＭＴＢＥ
で（５００ｍＬで、次いで、２５０ｍＬで）抽出した。合わせた有機層（全体積約１６０
０ｍＬ）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濾過した。溶液を濃縮した（約３００ｍＬ
）。残渣を蒸留して（２ｔｏｒｒ／３６℃、注：受けるフラスコをドライアイス／アセト
ン浴中で冷却）、表題化合物（６５．８ｇ）を薄オレンジ色の油状物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１
Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１
Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，５Ｈ）。
ステップＢ：２−ヒドラジニルピラジンの調製
窒素雰囲気下で、２−クロロピラジン（９６ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ）を３５重量％ヒ
ドラジン水溶液（５４４ｍＬ、６００９ｍｍｏｌ）に６５℃で１時間かけて滴下した。添
加の後に、撹拌を６３〜６７℃で１６時間継続し、反応混合物を室温で２日間放置した。
混合物を濾過して、少量の沈澱物を除去し、次いで、１０％ｉＰｒＯＨ／ジクロロメタン
（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、次いで、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）と共に摩砕
した。固体を濾過によって集め、酢酸イソプロピルですすぎ、次いで、減圧乾燥させて、
表題化合物（６０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１１１．２［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２１（ｓ，２Ｈ），７
．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２
．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸エチルエステルの調製、方法ＫＫＫ
無水エタノール（０．９Ｌ）（メタノールで変性されていない）中の（１Ｓ，５Ｒ）−
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（５２．９ｇ、５３９ｍｍｏｌ）およびシュ
ウ酸ジエチル（０．０７３Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．５３９Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた（温
度を４３℃未満に維持）。生じた黄色の溶液を４０℃で３．５時間撹拌した。２−ヒドラ
ジニルピラジン（５９．４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を、続いて、６．０Ｍの塩化水素の水溶
液（０．２７０Ｌ、１６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１．５時間撹拌した
。混合物を氷水（５Ｌ）に注いだ。沈澱物が直ちに生じた。氷浴中で３０分間攪拌した後
に、固体を濾過によって集め、水（５×１Ｌ）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（１０
６ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．
２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝
４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．
４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．
８２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．
４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，９．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（中間体４）の調製、方法ＬＬＬ
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエス
テル（１０６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ
）中の懸濁液に、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２３５ｍＬ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を２３℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発器で除去した。残った水溶液を
Ｈ２Ｏで約１．５Ｌに希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌ（約９５ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化
した。生じた微細な沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（
９５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ
，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ
，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）
，２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，
１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシ
ド（中間体５）の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６８．８
ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のギ酸（６８８ｍＬ）懸濁液に室温で、５０重量％の過酸化水素水
溶液（８２ｍＬ、１４２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６４℃に加熱した。反応物を５
８から６４℃で３時間撹拌した。さらなる５０％Ｈ２Ｏ２８ｍＬを加え、撹拌を６０℃で
さらに１時間継続した。混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。氷浴中で１時間
冷却した後に、沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、淡黄色の固体
（５６．７ｇ）を得たが、これは、出発物質約２％を含有した。物質を上述の反応条件に
再び掛けて、表題化合物（４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３
．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．
３３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，
１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（
ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．１９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を実施例１．１７に記載されている方法と同様の方法で、（Ｒ）−２−（ブ
タ−３−エニル）オキシランを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．３［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．
５および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７および４．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，
Ｊ＝１６．６および６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６および１．５Ｈｚ
，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１
Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシ
ド（中間体６）の調製
表題化合物を実施例１．１８に記載されている方法と同様の方法で、中間体２を使用し
て調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４３（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２
８（ｔｄ，Ｊ＝７．９および４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２
．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（
ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド（化合物８２１）の調製、方法ＵＵ
Figure 2020079302
中間体６（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏ
ｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶
液を室温で１０分間撹拌した。１−メチルシクロブタンアミン（７０ｍｇ、０．８２ｍｍ
ｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ
および１ＮのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４４−
０．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（
ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．
２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７４（
ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６
，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．２２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物８９７）の調製、方法
ＭＭＭ
Figure 2020079302
ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を実施例１．１８、ステップＣ、に記載されている方法と同様の方法で、（
１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−クロロ−２−ヒド
ラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸エチルエステル（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、
濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で６時間撹拌した
。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。固体沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ
て、固体（１．７ｇ）を得た。上記の固体をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。１Ｎの
ＬｉＯＨ（９．０ｍＬ）を加えた後に、反応物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を室温
に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、４ＮのＨＣｌで酸性化して、沈澱物を生じさせた。固体を濾
過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物８９７）
の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＳ，５ａＳ）−２
−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２
，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および１−フルオロ−２
−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．
２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４２−０．４７（
ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）
，１．４９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，
１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６
．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．
２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９１９）
の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１，１，
１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ＝３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４
４−０．４９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７
０（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），
２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），
８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．
７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２０）
の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（１Ｓ，
２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して調製し
た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ０．４８−０．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ
，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９
６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ
，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．
０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５
（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド（化合物９２１）
の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および（１Ｓ，
２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを使用して調製し
た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ０．４６−０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ
，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９
６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ
，Ｊ＝１６．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ
），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ
），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ
，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１
．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２６）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド（化
合物８４１）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体６および２−アミ
ノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを使用して調製した。粗
製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝
３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔ
ｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４０
−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，
１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０
−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，
２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３および３．８
Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．１およ
び０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝０
．５Ｈｚ，１Ｈ）。
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ分取カラム、ＩＤ５ｃｍ×Ｌ５０ｃｍ
注入：約６０ｍｇ
溶離剤：５０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：定組成
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１ジアステレオ異性体 ３７．０分、第２ジアステレオ異性体 ４４．２
分
（実施例１．２７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−
トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９２７）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１，１，
１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４
７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），１
．７１（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ
），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６
．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
１Ｈ）。
（実施例１．２８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：１−（トリフルオロメチル）シクロブタンアミン塩酸塩の調製
無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロブタン
カルボン酸（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１２ｍＬ、６．
５４ｍｍｏｌ）を室温、４Å分子ふるい粉末の存在下で撹拌した。混合物に、ジフェニル
ホスホラジデート（１．８０１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で
２日間還流させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。油性の残渣をエーテル中で撹拌し、エ
ーテル層を単離した。手順を３回繰り返した。合わせた有機層を５％クエン酸、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル１−（トリフルオロメチル）シクロブチルカルバメート（７１３ｍｇ）を
白色の固体として得た。固体をメタノール中１．２５ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に溶か
し、５０℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物（４９３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．
１５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ），９．４０（ｂｒ，３Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物７６５）の
調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−（ト
リフルオロメチル）シクロブタンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝
３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔ
ｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２
．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，４Ｈ
），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９
（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．２９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフル
オロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２６）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１−（ト
リフルオロメチル）シクロブタンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝
３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔ
ｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２
．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，４Ｈ
），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２
（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３０）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
表題化合物を実施例１．２８、ステップＡに記載されている方法と同様の方法で、１−
（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物７６４）
の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体５および１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０
．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１
．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５
（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．
８および６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１およ
び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８
１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフル
オロメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物９３０）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている方法と同様の方法で、中間体４および１−（ト
リフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０
．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１
．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０
（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．
７および６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５およ
び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１
．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３２）
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，
５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ
｝−ブチル）エステル（化合物８４４）およびそのナトリウム塩の調製
Figure 2020079302
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物６９０）
（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．７９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に
、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに
よって精製した。合わせたフラクションをＤＣＭで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（９５ｍｇ）として得
た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ ０．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ
，１Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１
８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−
２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４
．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２
５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），１２．０（ｂｒ，１Ｈ）。
（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，
５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ
｝−ブチル）エステル（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、
４０℃で５分間加熱し、０．１ＮのＮａＯＨ溶液（３．６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を徐
々に加え、冷却しながら３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、ナ
トリウム塩を白色の固体（１６５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ
＋Ｈ−Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．４２（ｔｄ，
Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６２（
ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）
，２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５
−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，
Ｊ＝１６．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５（
ｄｄ，Ｊ＝１１．０および７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および４
．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．
２および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，
Ｊ＝１．６，１Ｈ）。
（実施例１．３３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド（化合物８
２０）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２３．７５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（
１２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（６５．５ｍＬ、１３５０ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた固体を水と共に摩砕し、
濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、表題化合物（２３．２ｇ）を白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８
４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸エチルエステルの調製
表題化合物を方法ＫＫＫに記載されているとおりに、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２−オンおよび４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調
製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）−２−（
４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３
−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（９．０ｇ、
２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ、５１
．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、有機溶媒
を除去した。残った残渣を水で１５０ｍＬに希釈した。この溶液を濾過して、痕跡量の不
溶性不純物を除去し、次いで、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。生じた沈澱
物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（８．３
ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。６０重量％の水
素化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌
した。窒素を混合物に１０分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．７３４
ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１８
０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１時間マイクロ波処理した。
反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで
、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．５５７ｇ）を白色の固
体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミ
ド（化合物８２０）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジ
オール（３９．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ
、０．７５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ）
を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１
．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２
．３３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８
，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２
Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．
１６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．３４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド（化合物９０２）の調製、方法ＴＴ
Figure 2020079302
中間体５（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５０
ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（４４．１ｍｇ、０．５００ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物（８７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ０．４９（ｄｄ， Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７（ｓ， ９
Ｈ）， １．２５−１．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．３３（ｍ， １Ｈ），
２．７２−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ），
３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１７．０および６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ，
Ｊ＝４．１および１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９（ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．８０（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．３５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物８９６）
の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＴＴに記載されている様式と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ ｍ／
ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．
４８（ｄｄ， Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２（ｔ， Ｊ＝７．１
Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２８（ｔｄ， Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．
９８−２．０４（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２
．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００（
ｄｄ， Ｊ＝１６．７および６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．８８（ｍ， ３Ｈ
）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝
４．１および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ），
８．７９（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．３６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物
７６７）の調製、方法ＡＡＡ
Figure 2020079302
ステップＡ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）
プロピル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミドお
よび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）
−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミドの調製
氷冷されている、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のラセミの２，２−ジメチル−１−（
ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（０．８４９ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−ト
リフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（１．１４８ｍＬ、６．
０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２３℃で３０分間攪拌
し、次いで、シリカカラムに載せた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体、即ち、１番目に溶離するジアステレ
オ異性体（０．５６ｇ）および２番目に溶離するジアステレオ異性体（０．５０４ｇ）を
黄色の油状物として得た。
１番目に溶離するジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｑ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ
），８．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
２番目に溶離するジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｑ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７
（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ
），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−
アミンおよび（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−ア
ミンの調製
４８重量％臭化水素水溶液（５．０２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（
Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３，３，３−トリフ
ルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド（０．５６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ
）または（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピ
ル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド（０．５
６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下、１６０℃で２時間加熱した。混
合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、ジクロロメ
タン抽出物を廃棄した。水溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で塩基性にし、次い
で、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、次いで濃縮して、１番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異
性体の２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．１７
５ｇ）および２番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の２，２−ジメ
チル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．２００ｇ）を黄色の油状
物として得た。
１番目に溶離するＭｏｓｈｅｒアミドに由来する鏡像異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６
５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
２番目に溶離するＭｏｓｈｅｒアミドに由来する鏡像異性体：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６
５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−ア
ミドの調製
中間体５（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（ピ
リジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ
ＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、
次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題
化合物（１８３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．３８（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３
．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，
１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）
，７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１
．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２
Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．３７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド（化合物
７６６）の調製
Figure 2020079302
中間体５（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピ
リジン−２−イル）プロパン−１−アミン（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ
ＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１時間撹拌し、
次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題
化合物（２３０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ
］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．８，３
．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，
１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９４
−２．９５（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０
（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ
＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９３（ｍ
，１Ｈ）。
（実施例１．３８）
（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチ
ル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミ
ノ｝−ブチルエステル（化合物８４８）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（
（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製
中間体４（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１１ｍＬ、
１１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２４２ｇ、５．９０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３
，３−ジメチルブタン−１−オール（０．７１１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を２３℃で１５分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、表題化合物（１．９７ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０
．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ
ｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２
．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝
１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８
（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，
０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミ
ドの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９００ｍｇ、２．６４ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７７２ｍ
ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。さらなるｍＣＰＢ
Ａ１．２ｇを加え、撹拌を室温で１８時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
０．４９（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２７
（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．２７−２．３
３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ
，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（
Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−
２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ
［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステルの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（５００ｍ
ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−メチルブタン酸（１００３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１７０
ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８．４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の１，
２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，
Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した
。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４９５
ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．５。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３
，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ニル］−アミノ｝−ブチルエステルの調製
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３
−ジメチル−２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−
１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタ
レン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル（４９５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ
）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．５６ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。オフホワイト色の固体を２：１の水／ア
セトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩（
４３７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．４，３．４
Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６
９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．
２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ
＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（
ｓ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１−９．１２（ｍ，１Ｈ）
。
（実施例１．３９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１２）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体５および（Ｒ）−
３−メチルブタン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ
＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．４６−０．５０（ｍ
， １Ｈ）， ０．９６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７（ｄ， Ｊ＝６
．７Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６（ｔｄ
， Ｊ＝８．２， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５−１．８７（ｍ， １Ｈ）， ２
．２６−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．９４（
ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．６， ６．０Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．９５−４．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝４．０， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（
ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８−８．８０（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１．４０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物８２８）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体６および（Ｒ）−
３−メチルブタン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ
＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．４４−０．４８（ｍ
， １Ｈ）， ０．９５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７（ｄ， Ｊ＝６
．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６（ｔｄ
， Ｊ＝８．０， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５−１．８８（ｍ， １Ｈ）， ２
．２６−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（
ｄ， Ｊ＝１７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．２Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．９５−４．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝４．０， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（
ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９−８．８０（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１．４１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９０４）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体５および１−フル
オロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３２
．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．４４−０．
４８（ｍ， １Ｈ）， １．２７（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， １
．４６（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．３４（ｍ， １Ｈ
）， ２．７０３−２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．００（ｄｄ， Ｊ＝１６．６， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４（ｄ
， Ｊ＝４７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ
＝４．０， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ），
８．７８−８．７９（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１．４２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド（化合物９１３）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体５および（Ｓ）−
２−アミノ−２−フェニルエタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．
３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．４３−０．４
７（ｍ， １Ｈ）， １．２６（ｔｄ， Ｊ＝７．８， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．
２６−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｂｓ， １Ｈ）， ２．７０−２．７６（
ｍ， １Ｈ）， ２．９０（ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００（ｄｄ，
Ｊ＝１６．７， ６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ５．
１８−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７
．４１（ｍ， ４Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄ
ｄ， Ｊ＝４．２， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．８０（ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．４３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１
８）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体６および（Ｓ）−
１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ０．５０（ｔｄ， Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ９
Ｈ）， １．２５−１．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．３５（ｍ， １Ｈ），
２．７２−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．９３（ｄ， Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−４．１
５（ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｄ， Ｊ＝１０
．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ， １Ｈ），
８．２８（ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １
Ｈ）。
（実施例１．４４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド（化合物９２４）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体５および１−（フ
ルオロメチル）シクロブタンアミン塩酸塩（実施例１．５８、ステップＡ〜ステップＥに
記載されている様式と同様の様式で、（１−アミノシクロブチル）メタノールを使用して
調製）を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．４８（ｔｄ， Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ
， １Ｈ）， １．２４−１．２９（ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．９５（ｍ， １Ｈ
）， ２．００−２．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．４７（ｍ， ５Ｈ）， ２
．７０−２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｄ， Ｊ＝１７．３Ｈｚ， １Ｈ），
３．００（ｄｄ， Ｊ＝１６．７および６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８（ｄ， Ｊ＝
４７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝４．１
および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄｄ， Ｊ＝４．１および０．７Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．８０（ｄｄ， Ｊ＝１．５および０．７Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．４５）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物９３１）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジンの調製
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（７．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（
６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１５．２３ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた残渣を１：１のヘキサン／
エーテルと共に摩砕した。残った固体を水とさらに摩砕し、次いで、減圧下で乾燥させて
、表題化合物（６．６ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．９［
Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１５（ｓ，２Ｈ）
，６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸エチルエステルの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２．０４５ｇ、２１．
２７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．９１ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）の無水エ
タノール（１００ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウム２−メチルプロパン−２−オレート
のＴＨＦ溶液（２１．２７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時
間撹拌した。２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン（５．００ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ
）を、続いて、３．０Ｍの塩化水素水溶液（２１．２７ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。ブライン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をジ
クロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．８ｇ）を白色の固体とし
て得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ ０．４４（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ
＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２
．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（１ａＲ，５ａＲ）
−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ
−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの溶
液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残った固体を水（３０ｍＬ）に溶かし
た。６ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、溶液をｐＨ約２に酸性化した。生じた沈
澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物（１９０ｍｇ）
を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム
（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、２００℃で６
０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（８
５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ
，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン
−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドの調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５
ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボ
ン酸（６８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール
（２３．３８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０
．５２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色の固体と
して得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，
Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．
２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．
９８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．４６）
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物５１５）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｘに記載されている方法と同様の方法で、２−アミノ−２−メチルプ
ロパン−１−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物１５１）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、２−アミノ−２−メチルプ
ロパン−１，３−ジオールおよび（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロピリジン−２−
イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ
］ペンタレン−４−カルボン酸を使用して調製した。上述の酸は、方法ＡおよびＢに記載
されている方法と同様の方法で、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２
−オンおよび５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
０．４５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０６（ｓ，３Ｈ），１．４１０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．
３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ
，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）
，４．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，
Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．４８）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（
１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド（化合物１７４）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−
（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−
ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（１−ヒドロキシメチル
−シクロプロピル）−アミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝
４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２
１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），
２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．３
Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝
８．５および２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．４９）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド（化合物５９３）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｇに記載されている方法と同様の方法で、中間体２およびｔｅｒｔ−
ブチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．６および３．３Ｈｚ
，１Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３
２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，
１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６および６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ
），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，
１Ｈ）。
（実施例１．５０）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物６４４）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法Ｔに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，
３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチル−エチル）−アミドおよびジシアノ亜鉛を使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／
ｚ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
０．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．６および３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ
），１．４５（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ
，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７お
よび６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｂｓ，１Ｈ），
７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６
３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）。
（実施例１．５１）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物６９０）
の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
０．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，６Ｈ），１．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０
５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），
２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６．３
Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨ
，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．５２）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（化合物
７０４）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
０．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１
Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．９０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＮＨ，
１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４
．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１．５３）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド（化合物７２２）の調製
Figure 2020079302
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを方法ＨＨＨおよびＩＩ
Ｉに記載されている方法と同様の方法で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−２−フェニル酢酸およびメチルアミンを使用して調製した。表題化合物を方法
Ｇに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラ
ジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロ
プロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−２−
フェニルアセトアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４０−０．４７（ｍ，１
Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６９−
２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９および１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８
７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），
７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．９８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８
３−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１．５４）
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジ
ン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプ
ロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル（化合物７４
６）の調製
Figure 2020079302
表題化合物を方法ＣＣＣに記載されている方法と同様の方法で、（１ａＲ，５ａＲ）−
２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−
２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（Ｓ）−メチル
２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエートを使用して調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３
８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．４
４（ｄｄ，Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２４−１
．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ
），２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７および６
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．１および１．４
Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ
，１Ｈ）。
（実施例１．５５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化
合物８８９）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：メチル２−アミノ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロパノエー
トの調製
表題化合物を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年、７巻、７０１〜７０２頁に記載され
ているとおりに調製した。
ステップＢ：２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）
−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペン
タレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン
酸メチルエステルの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−フルオロ−２−（フル
オロメチル）プロパノエート塩酸塩（７６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．１０１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（
１３８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合
物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．３Ｈｚ，
１Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，
１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８１
−５．１２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１
（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）
−アミドの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２００ｍＬ）中の２−｛［（１ａＳ，５ａＳ）
−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ
−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−
フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３１６
ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．９４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加
えた。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
０．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４
．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ）
，２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．５５−４．８４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．５６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド（
化合物８９１）の調製
Figure 2020079302
ステップＡ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（
４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３
−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ
、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．８７ｍＬ、５
．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって
除去した。残った水溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌ水溶液を加え
ることによって、ｐＨ約２に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ
、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物（０．８７ｇ）を白色の固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸の調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（０．８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウ
ム（０．１０９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素を混合物に１０分間泡を立てて通気
した。シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．６３８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテト
ラキストリフェニルホスフィン（０．１５７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物
をマイクロ波加熱下、密閉管中、１２０℃で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）および６Ｍ
のＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５％ｉＰｒＯＨ／ジクロロメタン（３×
２５ｍＬ）で抽出した（二相の混合物を第１の抽出の後に濾過して、エマルジョンを透明
にした）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６８ｇ）を黄
褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オールの調
製
氷冷されている（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−
トリフルオロブタン酸（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルプロパン−２−アミン（０．８１３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）
溶液に、クロロギ酸エチル（０．４０９ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を
外し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾
液を２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（１．９４４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）で
処理し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン（２
５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４，４−
トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．８０ｇ）を白色の固
体として得た。この固体をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で６０分間処理し、次
いで、濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩（０．５４ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．５５−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２（
ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，
Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，３Ｈ）
。
ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル
）−アミドの調製
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（７５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８
４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を２３℃で５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４
−トリフルオロブタン−１−オール塩酸塩（５５．６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を２３℃で３０分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８６ｍｇ）を白色の固体として得た
。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ ０．４７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．
１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，
３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ
），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１．５７）
（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６
２９）の調製
（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−
ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（１．０２４ｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．５８２ｍＬ、６．００
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｍｅ
ＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４３７ｇ
、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し
た。有機溶媒を除去した後に，混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生じたオイルをＡＣＮ（５ｍＬ）で処理し、濃
縮して、表題化合物（０．４９ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８
．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４
７（ｄｄ， Ｊ＝８．０および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ）， １
．２８（ｔｄ， Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８−２．３２（ｍ，
１Ｈ）， ２．７２−２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．９２（ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．０２（ｄｄ， Ｊ＝１６．７および６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６
７（ｄｄ， Ｊ＝１１．９および８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２−３．９８（ｍ，
２Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ，
Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．７９（ｓ， １Ｈ）。
（実施例１．５８）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物９１
６）の調製
ステップＡ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−１−オール
の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（４．０１ｇ、３４．２ｍ
ｍｏｌ）をベンゼン（１２０ｍＬ）に溶かした。ベンズアルデヒド（３．６５ｍＬ、３５
．９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１．３０２ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）を加
えた。ディーン−スタークを使用して反応混合物を５時間還流加熱して、水を除去し、次
いで、混合物を濃縮した。残渣を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９４２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応
混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで
濃縮して、表題化合物（５．７７ｇ）を無色の油として得、さらには精製しなかった。Ｌ
ＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） δ ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ２．３３（ｄｄ， Ｊ＝６．４および４．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．３４（ｄｄ， Ｊ＝１０．６および６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９
（ｄｄ， Ｊ＝１０．６および４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６および３．８５（ｄｄ
， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２７（ｍ， ５Ｈ）。
ステップＢ：（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２
，３−オキサチアゾリジン−２−オキシドの調製
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブ
タン−１−オール（５．７７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１
９．３９ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．
２２８ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次い
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．２６
ｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
ステップＣ：（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２
，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの調製
０℃の、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−２−オキ
シド（６．２６ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ルテニウム水和物（５．１３ｍ
ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（７．９３ｇ、３７．１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、３時間撹拌し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、次いで、濃縮して、表題化合物（６．２２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） δ １．００（ｓ， ９Ｈ）， ３．２５−３．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．３１
−４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７および４．５５（ｄｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．３０−７．４８（ｍ， ５Ｈ）。
ステップＤ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−ア
ミンの調製
（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（フェニルメチル）−１，２，３−オキサ
チアゾリジン−２，２−ジオキシド（６．２２ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（４６．２ｍｌ、
４６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を
蒸発させ、エーテル（５０ｍＬ）および２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）を加えた。
反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で徐々に中和し、次い
で酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次い
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．１３
ｇ）を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９６（ｓ， ９Ｈ）， ２．４１（ｄ
ｔ， Ｊ＝２４．７および４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６（ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．０１（ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．７２（
ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３８（ｍ， ５Ｈ）。
ステップＥ：（Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミン塩酸塩の調
製
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（４．１
２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭素上の１０％パラジウ
ム（２．０９５ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（６０Ｐｓ
ｉ）下で２４時間振盪し、エタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液（３１．５ｍＬ、３９．
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体をセライトで濾過し、
メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物（３．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９６（ｓ， ９Ｈ）， ３．１１−３．２
０（ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ８．２６（ｓ， ３Ｈ）。
ステップＦ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，
２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−
４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
の調製
表題化合物を方法ＵＵに記載されている様式と同様の様式で、中間体５および（Ｓ）−
１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−アミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ０．５０（ｔｄ， Ｊ＝４．６および３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ９
Ｈ）， １．２５−１．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．３５（ｍ， １Ｈ），
２．７２−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．９５（ｄｔ， Ｊ＝１６．８および０．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．６および５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．０３−４．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（
ｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝４．１および１．５Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．２８（ｄｄ， Ｊ＝４．１および０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０
（ｄｄ， Ｊ＝１．５および０．７Ｈｚ， １Ｈ）。
（実施例１．５９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン
酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６
９９、無水形）の調製
オーバーヘッド撹拌機、冷却機／ヒーター、および滴下漏斗を備えた４Ｌ反応器に、（
１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（
（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物６９９
、１４５ｇ、４０６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０５ｍＬ、３９２５ｍｍｏｌ）、お
よび水（２９０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、次いで６０分間撹拌した。生
じた反応物に、追加の量の水（２９００ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、４時間撹拌させた
。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、化合物６９９を無
水形で得、この物質は、ＰＸＲＤ（図１６）、ＤＳＣ／ＴＧＡ（図１７）、およびＤＭＳ
（図１８）で特性決定された。
（実施例２）
ダイレクトｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
ＣＢ２受容体を安定トランスフェクションされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞においてダイ
レクトｃＡＭＰ測定（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のため
のＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを使用して、化合物をＣＢ２受容体（例えば、ヒトＣＢ
２受容体）のアゴニストおよびインバースアゴニストについてスクリーニングした。ＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ＃ＣＣＬ−
６１）から得た。ＣＢ２受容体のアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲ
Ｆ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。ＣＢ
２受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商
標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を上昇させる化合物として検出した。ＨＴＲＦ（登録
商標）アッセイをまた、ＣＢ２受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのＥＣ５
０値を決定するためにも使用した。
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
ＣＢ１受容体を安定トランスフェクションされた組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞においてダイ
レクトｃＡＭＰ測定（Ｇａｂｒｉｅｌら、ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のため
のＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを使用して、化合物をＣＢ１受容体（例えば、ヒトＣＢ
１受容体）のアゴニストおよびインバースアゴニストについてもスクリーニングした。Ｃ
ＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ＃ＣＣＬ
−６１）から得た。ＣＢ１受容体のアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴ
ＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。Ｃ
Ｂ１受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録
商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を上昇させる化合物として検出した。ＨＴＲＦ（登
録商標）アッセイをまた、ＣＢ１受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのＥＣ
５０値を決定するためにも使用した。
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットはＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ
．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ；カタログ＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットによっ
てサポートされるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生され
る内生ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの競合イムノアッセイであ
る。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によっ
て可視化される。特異的シグナル（即ち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準
または試料中の未標識のｃＡＭＰの濃度に対して逆比例する。
標準曲線：キット製造者の指示に従って、アッセイに包含される標準（０．１７から７
１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線
を作成するために使用した。試料（試験化合物または化合物緩衝液）の蛍光比を算出し、
ｃＡＭＰ標準曲線を参照して、個々のｃＡＭＰ濃度を演繹するために使用した。
アッセイのセットアップ：２ステッププロトコルを使用し、本質的にキット製造者の指
示に従って、３８４−ウェルプレートフォーマット（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；Ｐｅｒｋ
ｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃６００８２８０）中、１ウェル当た
り２０μＬの全体積で、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを実施した。各実験ウェルに、塩
化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝食塩水５μＬ（ＰＢＳ＋；Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃１４０４０）中の組換えＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞１５００個を、続いて、アッセイ緩衝液５μＬ（０．２％ＢＳＡ、４μＭの
フォルスコリンおよび１ｍＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ、ＭＯ；それぞれカタログ＃Ａ８８０６、Ｆ６８８６およびＩ５８７９）を補充された
ＰＢＳ＋）中の試験化合物を移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベーショ
ンした。次いで、各ウェルに、溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲート５μＬおよ
び溶解緩衝液中Ｃｒｙｐｔａｔｅコンジュゲート５μＬをキット製造者の指示に従って加
えた。次いで、プレートを室温で１時間さらにインキュベーションし、その後、アッセイ
プレートを読み取った。
アッセイの読み出し：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭ
Ｇ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用
して遂行した。本明細書に記載されている特定の化合物は、このアッセイにおいて約２７
９ｐＭから約７６．４７μＭの範囲のｈＣＢ１ ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて
約１７０ｐＭから約４４．７２μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。本明細書に
記載されている他の特定の化合物は、このアッセイにおいて約９４ｐＭから約２．７ｎＭ
の範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。
（実施例３）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
Ａ：ＣＢ２アッセイ
活性化した際のＣＢ２受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ２受容体
のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ２をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（Ｄｉｓｃ
ｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、Ｃ
ＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；
カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ２−ＰｒｏＬｉｎｋ融合
タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ２アゴニストであるＣＰ５
５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検
出されるとおり、クローン＃６１をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現に
よって選択した。
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｅ
ｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（Ｙａｎら、Ｊ．
Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年）を使用して、
β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸β−ガラ
クトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、β−アレスチン
を、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（酵素受容体（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃ
ｃｅｐｔｏｒ））に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵
素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉ
ｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１
）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
アッセイ：ＣＢ２−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞
を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／
ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌ
ｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補
充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウ
ェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベーションした
。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲ
ｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬを
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキ
ュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭ
Ｇ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用
して遂行した。
Ｂ：ＣＢ１アッセイ
活性化した際のＣＢ１受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトＣＢ１受容体
のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＢ１をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（Ｄｉｓｃ
ｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、Ｃ
ＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；
カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ１−ＰｒｏＬｉｎｋ融合
タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ１アゴニストであるＣＰ５
５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検
出されるとおり、クローン＃３をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によ
って選択した。
アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｙ
ａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年
）を使用して、β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２ア
ミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、
β−アレスチンを、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ａ
ｃｃｅｐｔｏｒ）に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵
素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉ
ｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１
）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
アッセイ：ＣＢ１−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞
を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／
ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌ
ｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補
充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウ
ェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２時間インキュベーションした
。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲ
ｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬを
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキ
ュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭ
Ｇ ＬＡＢＴＥＣＨ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用
して遂行した。
本明細書に記載されている特定の化合物は、このアッセイにおいて約２．６ｎＭから約
８９．０６μＭの範囲のｈＣＢ１ ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて約６４３ｐＭ
から約７μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。本明細書に記載されている特定の
他の化合物はこのアッセイにおいて約１０．９ｎＭから約１００μＭの範囲のｈＣＢ１
ＥＣ５０値およびこのアッセイにおいて約３８４ｐＭから約１００μＭの範囲のｈＣＢ２
ＥＣ５０値を有した。
化合物１５１、１７４、３０９、５１５、５９３、６２５、６４２、６４４、６４６、
６６７、６８３、６８４、６９０、６９６、６９８、６９９、７００、７０３、７０４、
７２２、７４６、７６４、７６５、７６６、７６７、８２０、８２１、８２８、８４１、
８４８、８８９、８９１、８９６、８９７、９０２、９０４、９１２、９１３、９１８、
９１９、９２０、９２１、９２４、９２６、９２７、９３０、および９３１はそれぞれ、
約０．７２ｎＭから約３μＭの範囲のｈＣＢ２ ＥＣ５０値を有した。化合物２６４、４
９３、および８４４はこのアッセイで試験しなかった。
本明細書に記載されている特定の化合物およびこれらの対応するｈＣＢ２ＥＣ５０値を
以下に示す。
Figure 2020079302
（実施例４）
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製：ヒトＣＢ２受容体を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を集め、氷冷ＰＢＳで洗
浄し、４８，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心した。次いで、細胞ペレットを集め、洗浄
緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁させ、Ｂ
ｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して氷上で均質化し、４８，０００×ｇ、４℃
で２０分間遠心した。生じたペレットを氷冷されている２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）に再懸濁させ、氷上で再び均質化し、４℃で２０分間再び遠心し、次いで、必要にな
るまで、膜ペレットを−８０℃で保存した。
［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２放射リガンド結合ア
ッセイ：２種の異なるアゴニスト放射リガンドである［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および［
３Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２ならびに類似のアッセイ条件を使用して、ヒトＣＢ２受容
体についての放射リガンド結合アッセイを行った。両方のアッセイで、非特異的結合を、
１０μＭの未標識化合物の存在下で決定した。競合実験は、試験化合物（１ｐＭから１０
０μＭの範囲の濃度）、２５μＬの放射リガンド（［３Ｈ］ＣＰ５５，９０４および［３
Ｈ］ＷＩＮ５５，２１２−２については１ｎＭの最終アッセイ濃度）および膜５０μＬ（
両方のアッセイで２０μｇ／ｍＬの最終タンパク質）を含有するアッセイ緩衝液２０μＬ
（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および
０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸不含ＢＳＡ）を加えることからなった。インキュベーションを
室温で１時間行い、アッセイプレートを減圧下で、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、アッセ
イ緩衝液で洗浄し、５０℃の炉中で一晩乾燥させた。次いで、ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチ
レーションカクテル２５μＬを各ウェルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔシンチレーションカウンターで読み取った。
本明細書に記載されている特定の本発明の化合物は、このアッセイで約１２４ｎＭから
約１９．３６μＭの範囲のｈＣＢ１ Ｋｉ値およびこのアッセイで約３．２２ｎＭから約
４．６９μＭの範囲のｈＣＢ２ Ｋｉ値を有した。
（実施例５）
変形性関節症疼痛に対する化合物の作用
関節へのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）の注射（Ｋａｌｂｈｅｎ、１９８７年）は
、軟骨細胞においてグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害して
、解糖作用の破壊を、最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、変形性
関節症患者で見られる変化と極めて類似している関節軟骨の組織学的および形態学的変化
をもたらす。
変形性関節症を２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発した
。イソフルランによる簡単な麻酔の後に、ラットに、０．９％無菌食塩水に溶かしたＭＩ
Ａ（２ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；
Ｃａｔ ＃ Ｉ９１４８）の単回関節内注射を５０μＬ体積で与え、その際、膝蓋靭帯を
介して左膝の関節空間に３０Ｇ針で投与した。注射の後、動物を麻酔から回復させ、その
後、主な動物飼育施設に戻した。
典型的には、疾患の進行の間、関節内注射の後に０〜７日間の炎症期間があり、続いて
、軟骨および軟骨下骨の進行性の変性が１４〜５５日目からあった。疼痛発症に関する本
明細書に記載されている化合物での有効性研究を１４日目から実施し、週に２回行い、そ
の際、各アッセイの間に少なくとも３日間の洗い出し期間を設けた。３種の異なるアッセ
イを使用して、疼痛を測定した。触覚異痛症をフォンフライアッセイによって測定し、イ
ンキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔｅｎｃｅ）テスター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢の足重量分布を
監視し、握力測定器（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、
ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢握力を測定した。簡単には、フォンフライフィラメント
を用いる標準的なアップダウン法を使用して、フォンフライアッセイを行った。後足がそ
れぞれ、インキャパシタンステスターの別々の押型板の上に位置するように、ラットをチ
ャンバー内に入れることによって、後足重量分布を決定した。各後肢によって生じた力（
グラムで測定）を３秒間にわたって平均化する。３回の測定を各ラットで行い、後足重量
分布の変化を算出した。握力測定器に設置された後肢メッシュゲージに対して生じた最大
圧縮力を記録することによって、ピークの後肢握力が導かれた。試験の間、各ラットを抑
え、注射された膝の足にメッシュを握らせた。次いで、動物を、その握りが解けるまで、
上方に引っ張った。ラットをそれぞれ３回試験し、その際、反対側の足を対照として使用
した。
動物を、試験化合物での処置前に基線処理した。次いで、ＭＩＡ処置されたラット群（
１群当たり６匹）に、ビヒクル（ＰＥＧ４００、経口）、化合物４９３（３ｍｇ／ｋｇ、
１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで経口）またはモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）を
投与した。投与体積は５００μＬであった。投与の１時間後に、フォンフライアッセイ、
後肢重量分布および／または後肢握力分析を行って、試験化合物の有効性を測定した。図
２に示されているビヒクルと比較した化合物４９３による足引き込み閾値（ＰＷＴ）の上
昇は、試験化合物が、変形性関節症のＭＩＡモデルにおいて治療有効性を表すことを示し
ている。
（実施例６）
ラットにおける皮膚切開モデルに対する化合物の作用
記載されているとおりに（Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６年）だが、僅かに変更して、ラ
ットの後足の足底表面の皮膚および筋肉を１ｃｍ切開することによって、手術後疼痛を生
じさせた。手術のために、体重２００から３００ｇのラットに、２％イソフルランで麻酔
をかけた。右後足の足底表面を、１０％ポビドンヨード溶液で無菌に処理した。１ｃｍ縦
切開をナンバー１１のブレードで、足の足底面の皮膚および筋膜まで、足の中央部から開
始して、かかとへと延ばして行った。足底筋肉を持ち上げて、縦に切開した。軽く抑えて
止血した後に、皮膚を５−０ナイロンの２つのマットレス縫合で並置させた。動物を、清
潔な床敷を備えたそのケージ内で個別に回復させた。
手術の２〜３時間後に、動物を試験化合物で処置した。化合物４９３を３０ｍｇ／ｋｇ
で経口投与した。特定の重量で曲がるように調整したフォンフライ毛（一部の実験では、
体重２５０ｇ未満の動物では０．４、１、２、４、６、８、１５ｇ；体重２５０ｇ以上の
動物では１、２、４、６、８、１５、２６ｇ）を用いて、触覚異痛症を評価した。応答ス
ポットを評価するために、中央足底表面上の切開に隣接する領域を８ｇのフォンフライ毛
で初めに探った。引き込み応答が無かった場合には、次のより大きい力（１５ｇ）を、最
も大きい力（体重２５０ｇ以上のラットでは２６ｇ、体重２５０グラム未満のラットでは
１５ｇ）で応答がなくなるまで使用した。応答スポットが同定されたら、次いで、アップ
／ダウン方法（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して、５０％引き込み閾値を決定
した。試験をそれぞれ、２ｇのフォンフライ力で開始し、引き込み応答がなかった場合に
は、次のより大きな力を加えた。応答があった場合には、次のより小さな力を加えた。最
も大きな力（動物のサイズに応じて１５ｇまたは２６ｇ）でも応答がなくなるまで、また
は当初応答の後に４回の刺激を加えるまで、この手順を行った。次いで、５０％足引き込
み閾値（ＰＷＴ）を、Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年（Ｃｈａｐｌａｎ Ｓ． Ｒ．、Ｂ
ａｃｈ Ｆ． Ｗ．、Ｐｏｇｒｅｌ Ｊ． Ｗ．、Ｃｈｕｎｇ Ｊ． Ｍ．、Ｙａｋｓｈ
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記載されているとおりに算出した。図４は、ビヒクルおよびインドメタシン（３０ｍｇ／
ｋｇで投与）と比較して、化合物４９３（３０ｍｇ／ｋｇで経口投与）で処置された動物
の疼痛応答を示している。
（実施例７）
ラットにおけるＦＣＡ誘発痛覚過敏に対する化合物の作用
動物情報：Ｈａｒｌａｎからの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（受け取り時
に２００〜２２５ｇ）を使用した。到着したらラットを、ワイヤ製上蓋、ウッドチップ床
敷および吊り下げ型の食餌および水用ボトルを備えた靴箱型ポリカーボネートケージにケ
ージ１つ当たり４匹で収容した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）（Ｓｉｇｍａ；
カタログ＃５８８１）を注射する前に、動物を５〜７日間順応させた。
実験手順：化合物を試験する２日（４８時間）前に、全てのラットの基線読み取りをＦ
ＣＡ注射の直前に行った。次いで、ラットに、１ｍｇ／ｍＬのＭｔｂ（結核菌）を含有す
るＦＣＡ５０μＬを、吸入麻酔（イソフルラン）下で右後足底に注射した。ＦＣＡ注射の
４８時間後に、読み取りを投与前基線として行い、次いで、ラットに、ビヒクル０．５ｍ
Ｌまたは化合物（ラット２５０ｇ当たり０．５ｍＬ）を経口投与した。読み取りを、投与
の１時間後に再び行った。全ての読み取りを、足圧力を介して機械的痛覚過敏を測定する
Ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）で行った。
臨床的スコアリング：ＦＣＡ誘発痛覚過敏をＡｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒで試験した
。簡単には、Ａｎａｌｇｅｓｙ Ｍｅｔｅｒを右後足に、圧力を高めながら当てた。足引
き込み閾値は、引き込みをもたらす圧力であった。
薬物治療：ＦＣＡ注射の４８時間後に、基線読み取りを化合物の投与前に行い、次いで
、ラットに、ビヒクル（ＰＥＧ４００）または化合物４９３を０．１、１、３、１０およ
び３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。同時に、一群のラットに、陽性対照としてのジクロフ
ェナク５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与の１時間後に再び、読み取りを行った。投与
体積は、ラット２５０ｇ当たり５００μＬであった。図１から明らかであるとおり、ビヒ
クルと比較しての化合物４９３での足引き込み閾値（ＰＷＴ）の上昇は、化合物４９３が
、炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルにおいて、投与後１時間で、治療有効性を表し
たことを示している。
（実施例８）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットでのパクリタキセル誘発異痛症
有糸分裂阻害薬であるパクリタキセル（タキソール（登録商標））は、充実性腫瘍、な
らびに卵巣癌および乳癌を治療するのに最も有効であり、多くの場合に使用されている化
学療法薬の１種である。しかしながら療法は多くの場合に、疼痛性の末梢神経障害の望ま
しくない副作用を随伴する。
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット［２００〜２５０ｇ］（Ｈａｒｌａｎ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）をケージ１つ当た
り３匹で収容し、湿度調節（４０〜６０％）および温度調節（６８〜７２°Ｆ）施設中で
、１２時間：１２時間の明暗サイクル（６：３０ａｍに点灯）で、食餌（Ｈａｒｌａｎ
Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水に自
由にアクセスできる状態で維持した。処置を開始する前に、ラットを動物施設に１週間順
応させた。
異痛症の誘発：ラットを、１０％クレモフォールビヒクル（５００μＬ）中の２ｍｇ／
ｋｇのパクリタキセル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
で０、２、４および６日目に腹腔内で処置した。
臨床的スコアリング：触覚異痛症を、フォンフライフィラメントを使用して試験した。
簡単には、足の触覚過敏性を決定するフォンフライフィラメントを用いる標準化アップダ
ウン法を使用して、フォンフライアッセイを行った。実際の力の対数スケールで、厚みが
次第に増大するか、または次第に低下するフィラメントを足に当てることによって、知覚
強度の線状スケールを決定する。
薬物治療：パクリタキセル投与の開始の８日後に、基線測定（フォンフライアッセイ）
を行い、その後に化合物を投与した。ラットのパクリタキセル治療群（１群当たり６匹）
に、ビヒクル（ＰＥＧ４００）または１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３を経口投与した。陽
性対照として、ラットに、水中の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンを腹腔内投与した。経
口および腹膜処置での投与体積は、５００μＬであった。フォンフライアッセイを行って
、投与の３０、６０および１８０分後の試験化合物の有効性を測定した。ビヒクルおよび
ガバペンチンと比較して、化合物４９３での処置によって足引き込み閾値（ＰＷＴ）が増
大したことは、試験化合物が、癌疼痛のパクリタキセルモデルにおいて治療有効性を表す
ことを示していた。時間経過は、投与の１時間後に最大有効性を示す。図３を参照された
い。
（実施例９）
ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物の作用
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）をケージ１つあ
たり３匹で収容し、湿度調節（３０〜７０％）および温度調節（２０〜２２℃）施設中で
、１２時間：１２時間の明暗サイクル（７：００ａｍに点灯）で、食餌（Ｈａｒｌａｎ−
Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ８６０４）および水に自
由にアクセスできる状態で維持した。試験前に、ラットを動物施設に１週間順応させた。
体温および歩行活動の測定：温度表示デバイス（Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ ＴＨ−５）に接
続したステンレス鋼製のラット用体温プローブを使用して、体温を測定した。プローブを
１インチの深さまで直腸に挿入し、示度が安定した挿入の約１０秒後に、示度を記録した
。体温を、化合物投与の直前（０時点）および投与６０分後に測定した。標準ラットケー
ジにおける光電池ビームの遮断を検出するＨａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ Ｍｏｔｏｒ
Ｍｏｎｉｔｏｒシステムを使用して、歩行活動を測定し、このデータをコンピューター
に転送した。第２の体温測定の直後に開始して、投与後６０から９０分までの３０分間、
歩行活動を測定した。化合物を１００％ＰＥＧ４００に懸濁または溶解させた２から６ｍ
Ｌ／ｋｇの体積で経口投与した。
（実施例１０）
脊髄神経結紮手術に対する化合物の作用
ラットに、脊椎近くのＬ５およびＬ６脊髄神経を、それらが合わさって（Ｌ４と共に）
坐骨神経を形成する手前できつく結紮することによって神経損傷を与える。この手術のた
めに、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室
中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術
部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して
継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験する。
暖房パッドを使用して、手順の間と、麻酔から動物が回復する間との両方で、体温を維持
する。この手順については、皮膚切開をＬ４−Ｌ６のレベルの下背で行い、筋肉、靱帯お
よび椎間関節を脊椎から切除する。骨盤およびＬ５横突起を同定することによって、正確
な位置を確認する。Ｌ５横を慎重に除去して、Ｌ４およびＬ５神経を露出させる。Ｌ４を
損なうことなく、Ｌ５に慎重にフックを掛け（ガラスフックを引いて）、きつく結紮する
（６−０絹糸縫合）。次いで、さらにＬ６を骨盤骨の真下に位置させ、フックを掛け、結
紮する。創傷を創傷清拭し、内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リ
ンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで
（著しい運動失調なしに動くことができると定義）、典型的には１０分未満、動物を慎重
に監視する。該当する後肢の運動制御を喪失している動物（Ｌ４運動損傷）はいずれも安
楽死させる。神経障害性動物を初めに、手術後７〜１０日目に、触覚異痛症の開始に関し
て試験する。異痛症は、手術後約１４日目に見られ、手術後４５〜５０日間持続する。こ
の時間の間に、鎮痛化合物を、この慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験
する。
（実施例１１）
慢性絞縮傷手術に対する化合物の作用
神経損傷を、坐骨神経を緩く結紮することによって誘発する。この手術のために、イソ
フルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器
具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛
し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観
察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験し、動物の呼吸を
厳密に監視する。暖房パッドを使用して、麻酔から動物が回復する間、体温を維持する。
この手順については、皮膚切開を大腿骨上で行い、筋肉をブラントジセクションして、坐
骨神経を露出させる。４本の緩い結紮（クローミック腸吸収性縫合糸）を神経に回し、創
傷を内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を
投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで（著しい運動失調なしに
動くことができると定義）、典型的には１０分未満、動物を慎重に監視する。神経障害性
動物を初めに、手術後７〜１５日目に、触覚異痛症に関して試験する。この時間帯の間に
、鎮痛化合物を、これらの慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
（実施例１２）
ストレプトゾトシン誘発疼痛性糖尿病性末梢神経障害（ＰＤＰＮ）モデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、クエン酸ナトリウム緩衝液中の５０ｍｇ
／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を腹腔内注射した。１０％スクロース水をＳＴＺ
後の初めの４８時間は自由に与え、その後は、通常の飲料用水を与えた。ラットを週に１
回、血糖値および体重に関して監視した。フォンフライフィラメントを使用して、時間の
経過に伴う触覚異痛症の発症を分析し、Ｄｉｘｏｎアップダウン手順を使用して、５０％
引き込み閾値を決定した。糖尿病性および異痛症性ラットにおいて、０．５％メチルセル
ロースビヒクル中の化合物６９９および化合物９１９のいずれかを１０ｍｇ／ｋｇ用量で
経口投与することによって、疼痛閾値に対するＣＢ２アゴニストである化合物６９９およ
び化合物９１９の作用を評価した。触覚異痛症を、投与後１、４および６時間目に評価し
た。図１３および図１４に示されているとおり、化合物６９９および化合物９１９は両方
とも、このモデルにおいて６時間を超える頑健でありかつ持続する鎮痛有効性を示した。
（実施例１３）
化合物６９９とモルヒネの組合せの変形性関節症疼痛の緩和についての評価
ヨード酢酸一ナトリウム誘発変形性関節症ラットを、陽性対照として、１０ｍｇ／ｋｇ
用量の化合物６９９を用いて治療した。有効量未満の１ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）用量の化合
物６９９またはモルヒネを、単独でまたは組み合わせて投与し、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を
使用して、足引き込み閾値（ＰＷＴ）の変化として、投薬後１時間の時点で異痛症疼痛応
答を評価した。化合物６９９を経口投与し、モルヒネを腹腔内投与した。図１５に示され
ているとおり、モルヒネと組み合わせた化合物６９９によるＰＷＴの増加は、各化合物で
のＰＷＴの増加を加算することで見られる増加より大きかった。
Figure 2020079302
（実施例１４）
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ源、Ｃｕ
（Ｋα）放射線およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を有するＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｍ
ＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で収集した。試料を試料ホルダー
に加え、へらおよび秤量紙で平滑化して平坦にした。試料をスピンさせながら、２シータ
範囲として５〜４０°２θにわたり１２分間スキャンすることによってＸ線回折図が得ら
れた。回折データを観察し、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
、バージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バ
ージョン１．０ｂで解析した。
（実施例１５）
示差走査熱分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑ２０００を加熱速度１０℃／分で使用して示差走査
熱分析（ＤＳＣ）研究を行った。インジウム標準の融点および融解エンタルピーを使用し
て、温度およびエネルギーについてこの装置を較正した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６を使用
して、熱イベント（脱溶媒和、溶融など）を評価した。
（実施例１６）
熱重量分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００またはＱ５０００を加熱速度１０℃
／分で使用して熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。天秤については標準重量、および炉につ
いはアルメルおよびニッケル標準（Ｃｕｒｉｅ点測定）を使用して装置を較正した。Ｕｎ
ｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、ビル
ド４．１．０．１６を使用して、減量などの熱イベントを計算した。
（実施例１７）
動的水分吸着分析
動的水分吸着アナライザー、ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳＧＡ−１００を使用
して動的水分吸着（ＤＭＳ）研究を行った。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびＮａ
Ｃｌを使用して装置を較正した。風袋重量を計った試料ホルダー内に５ｍｇ〜２０ｍｇの
試料を置くことによって、ＤＭＳ分析用に試料を準備した。ＶＴＩ天秤の垂れ下がったワ
イヤ上に試料を置いた。乾燥ステップは、典型的には４０℃かつ０．５〜１％ＲＨで１時
間実行した。等温線の温度は２５℃である。規定の％ＲＨの保持は、典型的には、１０〜
２０％ＲＨの間隔で、１０％ＲＨ〜９０％ＲＨの範囲であった。次の％ＲＨ保持へ続ける
前に、１０分間または最長で２時間での０．０１０％よりも小さい重量変化％が、どちら
が先に生じるにしても、必要とされた。上記のように平衡を保たせた試料の水含有量は、
各％ＲＨ保持で決定した。
化合物６９９の無水結晶形に対するＤＭＳプロファイル（吸着／脱着等温線）が図１８
に示されている。表形態で対応するデータを以下に提供する：
Figure 2020079302
当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、本明細書に記載されている説明
のための実施例に様々な変更、追加、置換、および変形がなされてもよく、したがって、
それらは本発明の範囲内とみなされることを認識するであろう。

Claims (1)

  1. カンナビノイド受容体モジュレーターなど。
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