JP2017039773A - カンナビノイド受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】カンナビノイドCB2受容体の活性をモジュレートする式Iaの化合物およびその医薬組成物を投与することを含む、疼痛の処置において有用な特定の方法が提供される。本発明は、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本発明は、疼痛の処置のための方法を提供し、この方法は、疼痛の処置を必要とする個体に、治療的有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤とを投与することを包含する。
【選択図】なし
Description
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物が提
供される。
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドもまた提供される。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物。
(項目2)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
(項目3)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目4)
項目3に記載の方法により得られる組成物。
(項目5)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目6)
項目5に記載の方法により得られる組成物。
(項目7)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法。
(項目8)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法。
(項目9)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、前記個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与される、項目7または8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、同時に投与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、1種または複数種の公知の薬剤とが、別々に投与される、項目9に記載の方法。
(項目12)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、逐次的に投与される、項目9に記載の方法。
(項目13)
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]。
(項目14)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、
前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、化合物。(項目15)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、化合物。
(項目16)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤。
(項目17)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを投与することを含む、薬剤。
(項目18)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを処方することを含む、薬剤。
(項目19)
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品。
(項目20)
医薬組成物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目21)
製剤を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目22)
剤形を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目23)
組み合わせた調製物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目24)
ツインパックを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目25)
キットを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目26)
前記キットが、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]またはその医薬組成物を含む第1のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第2のパッケージとを含む、項目25に記載の医薬製品。
(項目27)
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]、
ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤の使用。
(項目28)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物の単独での量が、治療的に有効ではなく、前記1種または複数種の公知の薬剤の単独での量が、治療的に有効ではない、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目29)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目30)
前記個体がヒトである、項目7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目31)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、異なる薬学的に許容される担体とそれぞれ混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目32)
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目33)
前記疼痛が軽度から中等度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目34)
前記疼痛が中等度からある程度重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医
薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目35)
前記個体が、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧40mmを有する、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目36)
前記個体が、Likert数値化スケールで疼痛スコア≧4を有する、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目37)
前記疼痛が、長期にわたる、連続的な、24時間休みなしのオピオイド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目38)
前記疼痛が急性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目39)
前記方法が短期使用(5日以下)に対するものである、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目40)
前記疼痛が慢性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目41)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、式Ieの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシド:
[式中、
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項
目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目42)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目43)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目44)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目45)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
の無水結晶形である、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目46)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目47)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目48)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目49)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目50)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目51)
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目52)
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。(項目53)
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、項目52に記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の使用。
(項目54)
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、
ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。(項目55)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、項目52に記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の使用。
(項目56)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、lorcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、項目55に記載の組成物、項目55に記載の方法、項目55に記載の化合物、項目55に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目55に記載の医薬製品、または項目55に記載の使用。
(項目57)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、項目51に記載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目58)
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目59)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、項目58に記載の組成物、項目58に記載の方法、項目58に記載の化合物、項目58に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目58に記載の医薬製品、または項目58に記載の使用。
(項目60)
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目61)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、項目60に記載の方法、項目60に記載の化合物、項目60に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目60に記載の医薬製品、または項目60に記載の使用。
(項目62)
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項
に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目63)
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目64)
前記個体が、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある、項目63もしくは64に記載の方法、項目63もしくは64に記載の化合物、項目63もしくは64に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63もしくは64に記載の医薬製品、または項目63もしくは64に記載の使用。
(項目65)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗癌剤から選ばれる、項目63から65のいずれか一項に記載の方法、項目63から65のいずれか一項に記載の化合物、項目63から65のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63から65のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目63から65、項目83から85のいずれか一項に記載の使用。
(項目66)
前記疼痛が、前記抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である、項目66に記載の方法、項目66に記載の化合物、項目66に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目66に記載の医薬製品、または項目66に記載の使用。
に入ると考えられる。炎症性疼痛に随伴する状態の例は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節症、他の炎症性および自己免疫性の状態に随伴する関節炎、変性状態、例えば、背部挫傷および機械的背部痛または椎間板疾患、術後疼痛、軟部組織打撲もしくは緊張した靭帯もしくは骨折などの損傷に起因する疼痛、膿瘍もしくは蜂巣炎、結合織炎または筋炎を包含する。
または膜に対するGTPの結合を減少させる成分を意味することとする。一部の実施形態では、基線細胞内応答は、インバースアゴニストが不在下での基線応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で少なくとも30%、例えば少なくとも50%および例えば少なくとも75%阻害される。
(1)疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制(即ち、病理および/または総体的状態のさらなる進行の停止)、ならびに
(3)疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善(即ち、病理および/または総体的状態の後退)。
、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが包含される。
イル、イソチアゾールジイル、オキサジアゾールジイル、トリアゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイルなどである。一部の実施形態は、8から14個の環原子を含有し、例えば、キノリジンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、トリアジンジイル、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、プリンジイル、ナフチリジンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、アクリジンジイル、フェナジンジイル、フェノチアジンジイル、フェノキサジンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、1H−ベンゾイミダゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、ベンゾチエンジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイルなどである。
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
また提供される。
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
有効量の本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法が提供される。
よって証明されているような疼痛に対する作用が、各化合物の疼痛に対する作用を加算して合計することにより見られる作用よりも大きいことを意味する。相乗的併用療法を使用する1つの利点は、疼痛に対する有意な作用を達成するために必要とされる各化合物の量がより少なくてすみ、よって処置により生じる副作用がより少なくなり得ることである。一部の場合には、副作用は、より低い用量が使用された場合には見られない。また、一部の場合には、1つの薬物の副作用プロファイルが他の薬物の副作用プロファイルを軽くすることができるか、または相殺することができる。例えば、1つの薬物は、血圧の増加をもたらし、他の薬物は、血圧の低下をもたらし得るので、併用療法は血圧に影響を与えない。併用療法の別の潜在的利点は、より少量の化合物ですむので、療法のコストを低減することができることである。
フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる。
ゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンから選ばれる。
700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;ジヒドロタキソール;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活性ペプチド;インスリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリ
ドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;脂溶性二糖ペプチド;脂溶性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;メイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカインインデューサー;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe 186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣剤;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン(sizofuran);ソブゾキサン;ボロカプタートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣剤;チ
マルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンジクロリド(titanocene bichloride);トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルディンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーから選ばれる。
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
が提供される。
実施形態で組み合わせて提供することもできることが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を、別々にまたは任意の適切な下位組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている、例えばIaおよびIeなどの一般化学式の範囲内に含まれる、変数記号(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X、およびY)によって表される化学基に関する実施形態の組合せはいずれも、そのような組合せが安定な化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物)をもたらす化合物を包含する限り、それぞれの組合せおよびすべての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、そのような組合せが安定な化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物)をもたらす化合物を包含する限り、化学基の下位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、このような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、化学基の下位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、一部の実施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、1種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せを包含する。さらに、本発明の一部の実施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に記載されている変数記号および一般化学式によって表される化学基に関する1種もしくは複数種の実施形態のすべての組合せ、または1種もしくは複数種の式(Ia)の化合物のすべての組合せを、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、1種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せと一緒に/組み合わせて包含する。
質量数が異なる原子が包含される。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体には、2H(ジュウテリウム)および3H(トリチウム)が包含される。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが包含される。
一部の実施形態では、R1は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R2は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R3は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R4は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Xは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R12−R13である。
一部の実施形態では、Yは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R12−R13である。
一部の実施形態では、R7は、−R10−R11−R12−R13またはそのN−オキシドである。
ピリジン−4−イル、5−イソプロピル−ピラジン−2−イル、5−ブロモ−ピラジン−2−イル、5−シクロペンチル−ピリジン−2−イル、o−トリル、4−フルオロ−ベンジル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル、5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル、5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル、6−エチル−ピラジン−2−イル、5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−シクロブチル−ピラジン−2−イル、5−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−3−イル、5−シクロプロピルメチル−ピラジン−2−イル、5−ペンタフルオロエチル−ピラジン−2−イル、5−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−2−イル、5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4−ブロモ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−オキシ−ピラジン−2−イル、4−シクロプロピル−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、4−ヨード−ピリジン−2−イル、1−オキシ−ピリジン−3−イル、4−tert−ブチルカルバモイル−ピリジン−2−イル、および4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルから選択される。
ジン−5−イル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−プロピル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、5−m−トリル−ピリジン−2−イル、5−ヒドロキシ−ピラジン−2−イル、シクロプロピル−ピリジン−2−イル、2,6−ジフルオロ−フェニル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、5−イソプロピル−ピラジン−2−イル、5−ブロモ−ピラジン−2−イル、5−シクロペンチル−ピリジン−2−イル、o−トリル、4−フルオロ−ベンジル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル、5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル、5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル、6−エチル−ピラジン−2−イル、5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−シクロブチル−ピラジン−2−イル、5−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−3−イル、5−シクロプロピルメチル−ピラジン−2−イル、5−ペンタフルオロエチル−ピラジン−2−イル、5−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−2−イル、5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4−ブロモ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−オキシ−ピラジン−2−イル、4−シクロプロピル−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、およびピペリジン−4−イルから選択される。
1−ベンジル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は6−シアノ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R7は4−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は5−エチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はイソプロピルである。一部の実施形態では、R7は5−フェニル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は2,5−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は3−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7はピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R7は3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はテトラヒドロ−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は5−p−トリル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は2−モルホリン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R7は5−シアノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シアノ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は6’−メチル−[3,3’]ビピリジニル−6−イルである。一部の実施形態では、R7は6−クロロ−ピリダジン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−エチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は6−メトキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は1−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R7は5−ピリミジン−5−イル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−メトキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−プロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−m−トリル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−ヒドロキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はシクロプロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は2,6−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は5−イソプロピル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−ブロモ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シクロペンチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はo−トリルである。一部の実施形態では、R7は4−フルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、R7は3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シクロプロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は6−エチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−メチルアミノ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は5−メチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シクロブチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−エトキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は5−シクロプロピルメチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−ペンタフルオロエチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−
イルである。一部の実施形態では、R7は5−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−ブロモ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−オキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−シクロプロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−シアノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7はピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R7はテトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R7は3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は3−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は2−クロロ−4−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R7は6−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は6−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、R7は4−ヨード−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は1−オキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R7は4−tert−ブチルカルバモイル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R7は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。
一部の実施形態では、R8は、−R14−R15−R16−R17である。
ン−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル、6−メチル−ピリジン−3−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロブチル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−エチル、2−(ピリジン−3−イルオキシ)−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−エチル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル、2−オキソ−2−フェニル−エチル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−エチル、3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル、1−メチル−1−ピリジン−4−イル−エチル、1−ヒドロキシメチル−2−3H−イミダゾール−4−イル−エチル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル、5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル、1−ピリジン−4−イル−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−3−イル−エチル、1,1−ジメチル−2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、2,5−ジメチル−ベンジル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル、2,3−ジメチル−ベンジル、1−ピリジン−2−イル−エチル、6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル、3−メチル−ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、2−(4−クロロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルメチル、3−メチル−ピリジン−4−イル、5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、tert−ブチル、4−フェニル−チアゾール−2−イル、1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチル、2,4−ジメトキシ−ベンジル、5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル、4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−3−イル、ピリジン−3−イルメチル、ピラジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メチル、3,5−ジメトキシ−フェニル、6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルメチル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル、2−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル、インダン−1−イル、ピリミジン−4−イル、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、シクロブチル、1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロメトキシ−ベンジル、1−ピペリジン−1−イル−シクロペンチルメチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロブチル、4−メトキシ−ベンジル、ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル、2−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、4−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−カルボキシピペリジン−4−イル、キノリン−3−イル、1−モ
ルホリン−4−イルメチル−シクロペンチル、1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−エチル、ピリジン−3−イル、2−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、1−m−トリル−シクロプロピル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−カルボキシ−2−フルオロフェニル、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル、1−o−トリル−シクロブチル、1,1−ジメチル−2−ピロリジン−1−イル−エチル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、1−カルバモイル−2−フェニル−エチル、オキサゾール−4−イルメチル、6−メトキシ−ピリミジン−4−イル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル、1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル、1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル、2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、3−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、1−ピリジン−4−イル−シクロブチル、2−カルボキシ−1−(ピリジン−3−イル)エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、3−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、1−カルバモイル−シクロブチル、5−フルオロ−2−メチル−ベンジル、2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブチル、5−メチル−ピリジン−2−イル、1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル、1−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−2−イル、1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルメチル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、2,3−ジメトキシ−ベンジル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、2,5−ジフルオロ−ベンジル、4−ジメチルアミノ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル、2−チオモルホリン−4−イル−エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル、2−アミノ−シクロヘキシル、3−ジメチルアミノ−1−オキソ−テトラヒドロ−1λ4−チオフェン−3−イルメチル、4−メチル−モルホリン−2−イルメチル、1−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、2−カルボキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル、ピリジン−2−イルメチル、ピリダジン−3−イル、4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルメチル、6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、3−トリフルオロメトキシ−ベンジル、1−モルホリン−4−イル−シクロペンチルメチル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチルメチル、インダン−1−イルアミド、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、1−メチル−1−ピリジン−3−イル−エチル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、3−メチ
ル−3H−イミダゾール−4−イルメチル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−ベンジル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、1−o−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルメチル、ベンゾオキサゾール−2−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−メチル−プロピル、1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル、5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イルメチル、1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−エチル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、3−メトキシ−ベンジル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、1−エチル−プロピル、6−カルボキシピリジン−2−イル、1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、シクロペンチル、モルホリン−2−イルメチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)メチル、2−ジメチルアミノ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロブチル、3−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イルメチル、1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル、2−o−トリル−エチル、3−ヒドロキシメチル−1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2−メトキシ−エチル)−アゼチジン−3−イ
ル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル、4−メタンスルホニル−ベンジル、1−ピリジン−3−イル−シクロプロピル、9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシ−ベンジル、2−オキソ−2−フェニル−エチル)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル、ピリミジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ベンジル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル、2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、ベンジル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−(エトキシカルボニル)シクロブチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチル、キノリン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−ジフルオロメトキシ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチル、2−メトキシ−ベンジル、6−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−カルボキシプロパン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−p−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イルメチル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、2−(2−クロロ−フェニ
ル)−エチル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル、メチル、4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル、1−フェニル−シクロヘキシル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、1−シアノ−シクロヘキシル、1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル、2−シアノプロパン−2−イル、3−メチル−1−フェニルウレイド、1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル、1−シクロプロピル−エチル、アミノ、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1,1−ジメチル−プロパ−2−イニル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、1−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、フェニルアミノ、1−ヒドロキシメチル−プロピル、1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル、4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル、2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピル、1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニル、2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチル、1−メチルカルバモイル−シクロペンチル、1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピル、1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチル、1−メチルカルバモイル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、1−シクロプロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピル、1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル、1,2,2−トリメチル−プロピル、2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノ、1−ヒドロキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチル、1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1,1−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、1−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピル、4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブ
タノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル、1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、2−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル、3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、3−フルオロ−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル、1−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イル、2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イル、4,4,4−トリフルオロ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル、2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル、3−フルオロ−2−(フルオロメチル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル、3−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、2−カルボキシ−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、1−フルオロメチル−2−メチル−プロピル、1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル、3−メチル−オキセタン−3−イル、1−フルオロメチル−シクロブチル、1,1−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、および1−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
チル−ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−インダン−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロブチル、2−(4−クロロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルメチル、3−メチル−ピリジン−4−イル、5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、tert−ブチル、4−フェニル−チアゾール−2−イル、1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチル、2,4−ジメトキシ−ベンジル、5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル、4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−3−イル、ピリジン−3−イルメチル、ピラジン−2−イル、ピペリジン−4−イル、1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メチル、3,5−ジメトキシ−フェニル、6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルメチル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル、2−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル、インダン−1−イル、ピリミジン−4−イル、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、シクロブチル、1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロメトキシ−ベンジル、1−ピペリジン−1−イル−シクロペンチルメチル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロブチル、4−メトキシ−ベンジル、ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル、2−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、4−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−カルボキシピペリジン−4−イル、キノリン−3−イル、1−モルホリン−4−イルメチル−シクロペンチル、1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−エチル、ピリジン−3−イル、2−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル、1−m−トリル−シクロプロピル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−カルボキシ−2−フルオロフェニル、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル、1−o−トリル−シクロブチル、1,1−ジメチル−2−ピロリジン−1−イル−エチル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、1−カルバモイル−2−フェニル−エチル、オキサゾール−4−イルメチル、6−メトキシ−ピリミジン−4−イル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル、1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピロリジン−3−イル、1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル、2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、3−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、1−ピリジン−4−イル−シクロブチル、2−カルボキシ−1−(ピリジン−3−イル)エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル、3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、3−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルメチル
、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、1−カルバモイル−シクロブチル、5−フルオロ−2−メチル−ベンジル、2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブチル、5−メチル−ピリジン−2−イル、1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル、1−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−2−イル、1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル、1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルメチル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、2,3−ジメトキシ−ベンジル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、2,5−ジフルオロ−ベンジル、4−ジメチルアミノ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル、2−チオモルホリン−4−イル−エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル、2−アミノ−シクロヘキシル、3−ジメチルアミノ−1−オキソ−テトラヒドロ−1λ4−チオフェン−3−イルメチル、4−メチル−モルホリン−2−イルメチル、1−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル、2−カルボキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル、ピリジン−2−イルメチル、ピリダジン−3−イル、4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルメチル、6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、3−トリフルオロメトキシ−ベンジル、1−モルホリン−4−イル−シクロペンチルメチル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチルメチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル、5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、1−メチル−1−ピリジン−3−イル−エチル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−ベンジル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、1−o−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルメチル、ベンゾオキサゾール−2−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−メチル−プロピル、1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル、5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イルメチル、1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−エチル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、3−メトキシ−ベンジル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、1−エチル−プロピル、6−カルボキシピリジン−2−イル、1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、シクロペンチル、モルホリン−2−イルメチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)メチル、2−ジメチルアミノ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロブチル、3−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イルメチル、1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル、2−o−トリル−エチル、3−ヒドロキシメチル−1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2−メトキシ−エチル)−アゼチジン−3−イ
ル、6−モルホリン−4−イ
ル−ピリジン−2−イルメチル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル、4−メタンスルホニル−ベンジル、1−ピリジン−3−イル−シクロプロピル、9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシ−ベンジル、2−オキソ−2−フェニル−エチル)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル、ピリミジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−ベンジル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル、2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチル、1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、ベンジル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチル、1−(エトキシカルボニル)シクロブチル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチル、キノリン−4−イルメチル、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−ジフルオロメトキシ−ベンジル、4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチル、2−メトキシ−ベンジル、6−メチル−ピリジン−2−イルメチル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、2−カルボキシプロパン−2−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチル、1−p−トリル−シクロプロピル、1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イルメチル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、2−(2−クロロ−フェニル)−エチル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル、メチル、4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イル、4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル、1−フェニル−シクロヘキシル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、1−シアノ−シクロヘキシル、1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシル、2−シアノプロパン−2−イル、3−メチル−1−フェニルウレイド、1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、tert−ブチルアミノ、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル、1−シクロプロピル−エチル、アミノ、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1,1−ジメチル−プロパ−2−イニル、2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イル、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メチル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、1−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピル、フェニルアミノ、1−ヒドロキシメチル−プロピル、1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル、3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)、2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル、1,2−ジメチル−プロピル、1−ピリジン−2−イル−シクロブチル、1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル、4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル、1−メ
チル−1−メチルカルバモイル−エチル、2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピル、1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニル、2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチル、1−メチルカルバモイル−シクロペンチル、1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピル、1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチル、1−メチルカルバモイル−シクロブチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、1−シクロプロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピル、1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル、1,2,2−トリメチル−プロピル、2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル、2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル、1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル、1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル、1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル、および2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルから選択される。
である。一部の実施形態では、R8は2−オキソ−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−3H−イミダゾール−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−4−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2,5−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,3−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−クロロ−ピリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−インダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は(1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は(1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−クロロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1H−ベンゾイミダゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8はtert−ブチルである。一部の実施形態では、R8は4−フェニル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2,4−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ベンジル−モルホリン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−フラン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8はピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−ピリジン−2−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メチルである。一部の実施形態では、R8は3,5−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R8は6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルメチルである。一部の実施形態
では、R8は4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−エチル−ピロリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はインダン−1−イルである。一部の実施形態では、R8はピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、R8は6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8はシクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−ピペリジン−1−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は4−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−モルホリン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−カルボキシピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8はキノリン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−モルホリン−4−イルメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−m−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メトキシ−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R
8は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−カルボキシ−2−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−o−トリル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−2−ピロリジン−1−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8はオキサゾール−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピロリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(6−メチル−
ピリジン−2−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−4−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−(ピリジン−3−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(メトキシカルボニル)シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は5−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−2−メチル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルである。一部の実施形態では、R8は1−ジメチルアミノメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾチアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2,3−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は2,5−ジフルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−チオモルホリン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−アミノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−1−オキソ−テトラヒドロ−1λ4−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−メチル−モルホリン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリダジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルメチ
ルである。一部の実施形態では、R8は6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−モルホリン−4−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は6−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−o−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−メチル−キノリン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はベンゾオキサゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−ピペリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はモルホリン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−エチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は6−カルボキシピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8はシクロペンチルである。一部の実施形態では、R8はモルホリン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)メチルである。一部の実施形態では、R8は2−ジメチルアミノ−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8はテトラヒドロ−フラン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イルメチルである。
一部の
実施形態では、R8は1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は2−o−トリル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−
ヒドロキシメチル−1−イソブチル−ピロリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−エチル)−アゼチジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は4−メタンスルホニル−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−3−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は9−メチル−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は2−オキソ−2−フェニル−エチル)である。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−(ピリジン−2−スルホニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルである。一部の実施形態では、R8はベンジルである。一部の実施形態では、R8は3,5−ジメチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(エトキシカルボニル)シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イルメチルである。一部の実施形態では、R8はキノリン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2,5−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、R8は6−メチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は3−クロロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は6−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−p−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−アゼパン−1−イル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は5−メチル−ピラジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R8は1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−クロロ−フェニル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R
8は2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R8はメチルである。一部の実施形態では、R8は4−(メトキシカルボニル)−1−メチルピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−フェニル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−シアノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、R8は2−シアノプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−1−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、R8は1−カルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はtert−ブチルアミノである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−シクロプロピル−エチルである。一部の実施形態では、R8はアミノである。一部の実施形態では、R8はN−tert−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8は1,1−ジメチル−プロパ−2−イニルである。一部の実施形態では、R8は2−メチル−1−(ホスホノオキシ)プロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−tert−ブチル−3−メチルウレイドである。一部の実施形態では、R8は4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−シアノ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8はシアノ−ジメチル−メチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(メチルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8はフェニルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は3,3−ジメチル−1−(ホスホノオキシ)ブタン−2−イル)である。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチルである。一部の実施形態では、R8は1,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ピリジン−2−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、R8は4−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−モルホリン−4−イルメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロペンタ−3−エニルである。一部の実施形態では、R8は2−メトキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8はメチルカルバモイル−ピリジン−2−イル−メチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、R8は1−(tert−ブチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1−メチルカルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は2−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチルである。一部の実施形態では、R8はピロリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8はピペリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R8は1−シクロ
プロピルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−エチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8はN−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8はN−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R8は1−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチルである。一部の実施形態では、R8は1,2,2−トリメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルである。一部の実施形態では、
R8は2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシ−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ジメチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−tert−ブトキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピルである。一部の実施形態では、R8はフルオロメチルである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R8は(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ビス−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は4−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−エチルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(4−カルボキシブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルである。一部の実施形態では、R8は3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は1−エトキシ−4,4,4−トリフルオロ−1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−(2−(tert−ブトキシカル
ボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は4,4,4−トリフルオロ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−フルオロ−2−(フルオロメチル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、R8は3−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2−カルボキシ−1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。一部の実施形態では、R8は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は3−メチル−オキセタン−3−イルである。一部の実施形態では、R8は1−フルオロメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、R8は1,1−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、R8は1−トリフルオロメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−メチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、R8は1−トリフルオロメチル−シクロブチルである。
一部の実施形態では、R9は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される。
一部の実施形態では、R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択される。
一部の実施形態では、R12は、C1〜C6アルキレンである。
一部の実施形態では、R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
キシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、m−トリル、チアゾール−2−イル、シクロペンチル、4−アミノ−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シクロプロピル−ピリジン−2−イル、4−ブロモ−ピリジン−2−イル、4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、ヒドロキシメチル、4−オキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、4−ヨード−ピリジン−2−イル、1−オキシ−ピリジン−3−イル、および4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルから選択される。
2−イルから選択される。
実施形態では、R13は5−ジメチルアミノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は5−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は5−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は5−プロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は5−シクロプロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は6−ブロモ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は5−ブロモ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は5,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は6−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R13は5−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R13は2−クロロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R13は2−メトキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R13は6−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13はm−トリルである。一部の実施形態では、R13はチアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R13はシクロペンチルである。一部の実施形態では、R13は4−アミノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−シクロプロピル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−ブロモ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は4−シアノ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13はヒドロキシメチルである。一部の実施形態では、R13は4−オキシ−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は3−メチル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は3−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は2−クロロ−4−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R13は6−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は6−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は4−ヨード−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R13は1−オキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R13は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。
一部の実施形態では、R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
ジニレンは、メチル、tert−ブチル、エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ヒドロキシメチル、4−フルオロ−フェニル、tert−ブトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、テトラヒドロ−フラニル、3H−イミダゾリルメチル、ヒドロキシル、ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
メチレン、1−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−エチレン、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチレン、ベンジル−エチレン、(1−ヒドロキシメチル−2−メチル)−エチレン、1−イソプロピル−エチレン、ピリジン−2−イル−メチレン、1,1−ジメチル−プロピレン、2−ヒドロキシ−プロピレン、(1−イソブチル−ピロリジン−3−イル)−メチレン、1,3−アゼチジニレン、1,3−ピロリジニレン、1,3−ピペリジニレン、1,4−ピペリジニレン、2,4−チアゾリレン、3,4−ピリジニレン、2,4−ピリジニレン、2,5−ピリジニレン、−SO2−、2,5−ピリジニレン、および1−シクロプロピル−エチレンから選択される。
ジメチル−プロピレンである。一部の実施形態では、R14は2−ヒドロキシ−プロピレンである。一部の実施形態では、R14は(1−イソブチル−ピロリジン−3−イル)−メチレンである。一部の実施形態では、R14は1,3−アゼチジニレンである。一部の実施形態では、R14は1,3−ピロリジニレンである。一部の実施形態では、R14は1,3−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、R14は1,4−ピペリジニレンである。一部の実施形態では、R14は2,4−チアゾリレンである。一部の実施形態では、R14は3,4−ピリジニレンである。一部の実施形態では、R14は2,4−ピリジニレンである。一部の実施形態では、R14は2,5−ピリジニレンである。一部の実施形態では、R14は−SO2−である。一部の実施形態では、R14は2,5−ピリジニレンである。一部の実施形態では、R14は1−シクロプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、R14は1−(sec−ブチル)−エチレンである。一部の実施形態では、R14は1−ヒドロキシメチル−1−エチル−エチレンである。一部の実施形態では、R14は1−イソプロピル−エチレンである。一部の実施形態では、R14は1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−エチレンである。一部の実施形態では、R14は(2−フルオロプロパン−2−イル)−メチレンである。一部の実施形態では、R14は(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)−メチレンである。一部の実施形態では、R14は1−(2−フルオロプロパン−2−イル)−エチレンである。一部の実施形態では、R14は(2,2,2−トリフルオロエチル)−メチレンである。一部の実施形態では、R14は1,1−ジ(フルオロメチル)−エチレンである。一部の実施形態では、R14は(ヒドロキシメチル)(メチル)メチレンである。一部の実施形態では、R14は(ヒドロキシメチル)(メチル)メチレンである。一部の実施形態では、R14は3,3−オキセタニレンである。一部の実施形態では、R14は1−ヒドロキシメチル−1−イソプロピル−エチレンである。
一部の実施形態では、R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R16は、C1〜C6アルキレンである。
一部の実施形態では、R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホノオキシから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
4−クロロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル、4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、m−トリル、o−トリル、2,5−ジメチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェノキシ、2−ジメチルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、1−ピペリジン−1−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−3−イルオキシ、1H−テトラゾール−5−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、3−メチル−1−フェニルウレイド、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1−シクロブチル−3−メチルウレイド、メチルカルバモイル、5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−4−イル、5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、4−フェニル−チアゾール−2−イル、5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−メチル−ピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イ
ル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル、6−カルボキシピリジン−2−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル、5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、エチニル、tert−ブチル(メチル)アミノ、2,2,2−トリフルオロエチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ(メチル)アミノ、メトキシ(メチル)アミノ、アゼチジン−1−イル、tert−ブトキシ、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、および(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノから選択される。
ロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、1−ピペリジン−1−イル、カルボキサミド、メトキシ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、tert−ブチルアミノ、シクロプロピル、ピリジン−3−イルオキシ、1H−テトラゾール−5−イル、5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、ホスホノオキシ、シクロブチルアミノ、フェニルアミノ、1−tert−ブチル−3−メチルウレイド、3−メチル−1−フェニルウレイド、N−tert−ブチルメチルスルホンアミド、1−シクロブチル−3−メチルウレイド、メチルカルバモイル、5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−4−イル、5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、4−フェニル−チアゾール−2−イル、5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル、2−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−メチル−ピリジン−3−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イル、5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル、6−カルボキシピリジン−2−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル、6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル、1−オキシ−ピリジン−2−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチル、5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル、6−モルホリン−4−
イル−ピリジン−3−イル、エチニル、tert−ブチル(メチル)アミノ、2,2,2−トリフルオロエチル、N−シクロブチルメチルスルホンアミド、N−フェニルメチルスルホンアミド、ヒドロキシ(メチル)アミノ、メトキシ(メチル)アミノ、アゼチジン−1−イル、およびtert−ブトキシから選択される。
イルである。一部の実施形態では、R17は3−アゼパン−1−イルである。一部の実施形態では、R17は2−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2−クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−クロロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−2−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2,5−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、R17はm−トリルである。一部の実施形態では、R17はo−トリルである。一部の実施形態では、R17は2,5−ジメチル−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2,3−ジメチル−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2,4−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2,3−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3,5−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は2−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3−トリフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−ジフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は3−ジフルオロメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−フルオロ−フェノキシである。一部の実施形態では、R17は2−ジメチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は4−ジメチルアミノ−フェニルである。一部の実施形態では、R17は6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルである。一部の実施形態では、R17はベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルである。一部の実施形態では、R17はピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17はピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17はピリダジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−メチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メトキシ−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17はピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3,5−ジメチル−ピラジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリミジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17はヒドロキシルである。一部の実施形態では、R17はメトキシカルボニルである。一部の実施形態では、R17はエトキシカルボニルである。一部の実施形態では、R17はカルボキシである。一部の実施形態では、R17は1−ピペリジン−1−イルである。一部の実施形態では、R17はカルボキサミドである。一部の実施形態では、R17はメトキシである。一部の実施形態では、R17はトリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R17はメチルである。一部の実施形態では、R17はtert−ブチルである。一部の実施形態では、R17はジエチルアミノである。一部の実施形態では、R17はジメチルアミノである。一部の実施形態では、R17はシアノである。一部の実施形態では、R17はtert−ブチルアミノである。一部の実施形態では、R17はシクロプロピルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−3−イルオキシである。一部の実施形態では、R17は1H−テトラゾール−5−イルである。一部の実施形態では、R17は5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R17はホスホノオキシである。一部の実施形態では、R17はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、R17はフェニルアミノである。一部の実施形態では、R17は1−tert−ブチル−3−メチルウレイドである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−1−フェニルウレイドである。一部の実施形態で
は、R17はN−tert−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R17は1−シクロブチル−3−メチルウレイドである。一部の実施形態では、R17はメチルカルバモイルである。一部の実施形態では、R17は5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イルである。一部の実施形態では、R17は1H−ベンゾイミダゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5,7−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は1H−ベンゾイミダゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルである。一部の実施形態では、R17はキノリン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はキノリン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メチル−キノリン−4−イルである。一部の実施形態では、R17はベンゾオキサゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルである。一部の実施形態では、R17は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はベンゾチアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルである。一部の実施形態では、R17は1H−イミダゾール−4−イルである。一部の実施形態では、R17は5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R17は1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R17は4−ピリジン−2−イル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態
では、R17は5−メチル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17はオキサゾール−4−イルである。一部の実施形態では、R17は4−フェニル−チアゾール−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は4−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メトキシ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メトキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−フルオロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−フルオロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−メチル−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R1
7は4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−シアノ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−シアノ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は2−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−クロロ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−クロロ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は3−クロロ−ピリジン−4−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ブロモ−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−カルボキシピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17は5−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は1−オキシ−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イルメチルである。一部の実施形態では、R17は5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルである。一部の実施形態では、R17は6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルである。一部の実施形態では、R17はエチニルである。一部の実施形態では、R17はtert−ブチル(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17は2,2,2−トリフルオロエチルである。一部の実施形態では、R17はN−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R17はN−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、R17はヒドロキシ(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17はメトキシ(メチル)アミノである。一部の実施形態では、R17はアゼチジン−1−イルである。一部の実施形態では、R17はtert−ブトキシである。一部の実施形態では、R17はフルオロメチルである。一部の実施形態では、R17は2,2,2−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、R17は(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)アミノである。
一部の実施形態では、R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択され、ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか、またはR15は存在せず;かつ
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびホスホ
ノオキシから選択され、ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリルおよびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択される。
−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル、6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル、3−ピリジン−4−イル−ピロリジン−1−イル、4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル、3−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル、7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル、3−ピリジン−3−イル−ピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル、4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル、2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、2−フェニル−モルホリン−4−イルまたはピラジン−2−イルを形成している。
って、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、3−ピリジン−4−イル−ピロリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、3−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、3−ピリジン−3−イル−ピロリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルを形成している。一部の実施形態では、R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、2−フェニル−モルホリン−4−イルまたはピラジン−2−イルを形成している。
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロアルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロアリールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
から選択される。
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル;
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル;
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド;
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/またはN−オキシド
から選択される。
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;および
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/またはN−オキシド
から選択される。
酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミドの無水形が提供される。結晶形の(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(無水形)の物理的特性を、以下の表で要約する。
5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミドもまた提供される。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して8.5°±0.2°、および10.7°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、および16.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、2θに換算して、8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、16.5°±0.2°、14.5°±0.2°、11.8°±0.2°、および18.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、図16において実質的に示されているような粉末X線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されたピークは、約±0.2°2θだけ異なっていてもよいことを意味する。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、および10.7°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約159.6℃〜約169.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱
分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.5重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°および16.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約160.6℃〜約168.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.25重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、および11.1°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約162.6℃〜約166.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、および17.4°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約163.6℃〜約165.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、および16.5°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約164.6℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)2θに換算して8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、16.5°±0.2°、14.5°±0.2°、11.8°±0.2°、および18.9°±0.2°のピークを含む粉末X線回折パターン、
2)約164.6℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム、ならびに
3)約135℃未満で約0.05重量%の損失を示す熱重量分析プロファイル。
1)図16において実質的に示されているとおりの粉末X線回折パターン、
2)図17において実質的に示されているとおりの示差走査熱分析サーモグラム;および3)図17において実質的に示されているとおりの熱重量分析プロファイル。
水和物、および/もしくはN−オキシドは、(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミドまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくは水和物であり、1種または複数種の公知の薬剤はモルヒネである。
みなし」に対応)から10(「これ以上ない痛み」に対応)の評定を利用する。Likertスケールは、典型的には、疼痛を定量化するように試みる4または5項目の手段(例えば,「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」の評定)である。
Technologies(Amsterdam)およびAptuit(Greenwich、CT)が包含される。
3種の形態を有した。化合物のうちの約1/3が水和物を形成し、約1/3が溶媒和物を形成した。64種の化合物の共結晶スクリーニングによるデータによって、60%が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成することが示された(G. P. Stahly、Crystal Growth & Design(2007年)、7巻(6号)、1007〜1026頁)。
合成
図5から10に、本明細書に記載されている化合物の合成を図解して示すが、ここで、記号は本開示全体で使用される定義と同じ定義を有する。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
(中間体1)の調製
ステップA:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルの調製、方法A
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(9.19g、96mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.98mL、96mmol)の無水エタノール(300mL)溶液に、1.0Mのカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(105mL、105mmol)を加えた。生じた黄色の溶液を20℃で2時間撹拌した。(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(17.26g、96mmol)を、続いて、3.0Mの塩化水素水溶液(96mL、287mmol)を加えた。反応物を40℃で18時間撹拌した。体積を約200mLまで減らし、次いで、ブライン(300mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(18.4g)として得た。LCMS m/z=305.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.49(td,J=4.8,3.3Hz,1H),1.16(td,J=7.8,5.0Hz,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),2.11−2.16(m,1H),2.24−2.30(m,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),3.03(dd,J=16.4,6.3Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),6.97−7.02(m,2H),7.66−7.72(m,1H)。
メタノール(100mL)およびTHF(100mL)中の(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(17.4g、57.2mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(86mL、172mmol)を加えた。生じたオレンジ色の溶液を23℃で3時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水で150mLに希釈し、次いで、激しく撹拌しながら6MのHClを加えることによってpH2に酸性化した。沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体(15.62g)として得た。LCMS m/z=277.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.41(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.15(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.16−2.21(m,1H),2.23−2.29(m,1H),2.76(d,J=16.2Hz,1H),2.90(dd,J=16.4,6.2Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.56−7.62(m,1H),7.75(td,J=9.0,5.9Hz,1H),12.93(bs,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(中間体2)の調製
ステップA:カリウム2−エトキシ−2−オキソ−1−((1R,5R)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イリデン)エタノレートの調製
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(10g、91mmol)およびシュウ酸ジエチル(12.29mL、91mmol)の無水エタノール(250mL)溶液に、1.0Mのカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(91mL、91mmol)を加えた。生じた黄色の溶液を20℃で3時間撹拌した。混合物をジエチルエ
ーテル(250mL)で希釈した。沈澱物を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体(16.7g)として得た。LCMS m/z=197.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.14(td,J=4.5,3.4Hz,1H),0.78(td,J=8.0,3.3Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.31(m,1H),1.41−1.47(m,1H),2.27(dd,J=14.2,1.4Hz,1H),2.39(dd,J=14.2,6.2Hz,1H),3.91−4.01(m,2H)。
撹拌されている、2−エトキシ−2−オキソ−1−((1R,5R)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イリデン)エタノレート(300mg、1.28mmol)のエタノール(5mL)懸濁液に、2−ヒドラジニルピラジン(141mg、1.28mmol)を、続いて、6NのHCl(0.5mL、3.0mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(150mg)を得た。LCMS m/z=271.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.47(td,J=4.7および3.4Hz,1H),1.22−1.28(m,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.26−2.30(m,1H),2.77−2.82(m,1H),2.87(d,J=16.6Hz,1H),2.98(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),8.40(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),9.39(d,J=1.3Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、0.56mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、1NのLiOH(1.1mL、1.11mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を、4NのHClを用いてpH2に酸性化し、H2Oで希釈して、沈澱物を生じさせた。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物を白色の固体(100mg)として得た。LCMS m/z=243.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.43(td,J=4.5および3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.7および4.4Hz,1H),2.26−2.33(m,1H),2.70−2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),8.60(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.6Hz,1H),9.17(d,J=1.4Hz,1H),13.01(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物493)の調製
2.25−2.31(m, 1H), 2.94(d, J=16.8Hz, 1H), 3.04(dd, J=16.4, 6.2Hz, 1H), 3.68(d, J=3.5Hz, 2H), 4.81−4.84(m, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.99−7.05(m, 2H), 7.59−7.65(m, 1H)。
(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物264)の調製
6[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.46(td, J=4.7および3.4Hz, 1H), 1.29(td, J=8.0および4.7Hz, 1H), 1.42(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.30−2.37(m, 1H), 2.71−2.77(m, 1H), 2.92(d, J=17.0Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.8および6.2Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 4.29(s, 1H), 6.90(s, 1H), 8.72(d, J=1.4Hz, 1H), 9.33(d, J=1.4Hz, 1H)。
(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物309)の調製
肉厚ガラス管中のヒドラジン一水和物(3.13mL、64.6mmol)の1−ブタノール(8mL)溶液に、2−クロロ−5−フルオロピリジン(1.00g、7.60mmol)を加えた。容器を窒素でフラッシュし、次いで密閉した。溶液をマイクロ波照射下、200℃で8時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を残した。固体を酢酸エチル(30mL)に入れ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、オレンジ色の固体(0.8g)を、5−フルオロ−2−ヒドラジニルピリジンおよび2−クロロ−5−ヒドラジニルピリジンの39:61混合物として得た。
表題化合物を方法Bに記載されている様式と同様の様式で、(1aR,5aR)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルを使用して調製した。LCMS m/z=260.2[M+H]+。
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミドの調製
表題化合物を方法Gに記載されている様式と同様の様式で、(1aR,5aR)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用して調製した。LCMS m/z=331.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.45(td, J=4.7, 3.3Hz, 1H), 1.24(td, J=7.9, 4.8Hz, 1H), 1.404(s, 3H), 1.408(s, 3H), 2.24−2.30(m, 1H), 2.74−2.79(m, 1H), 2.91(d, J=16.7Hz, 1H), 3.00(dd, J=16.6, 6.2Hz, 1H), 3.70(d, J=6.2Hz, 2H), 4.72(t, J=6.3Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.55(ddd, J=9.1, 7.6, 3.0Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.1, 3.9Hz, 1H), 8.31(d, J=2.8Hz, 1H)。
リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エステル(化合物646)の調製
7.26(d, J=4.2Hz, 1H), 8.26−7.33(s, 1H),
8.72(d, J=4.6Hz, 1H). 31P NMR(162MHz, D2O, デカップリングなし) δ ppm 3.36(t, J=4.5Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物696)の調製
表題化合物を実施例1.2に記載されている様式と同様の様式で調製した。LCMS m/z=243.1[M+H]+;1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.43(td, J=4.6, 3.2Hz, 1H), 1.26(td, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 2.27−2.33(m, 1H), 2.71−2.75(m, 1H), 2.75(d, J=16.7Hz, 1H),
2.89(dd, J=16.4, 6.4Hz, 1H), 8.61(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 8.67(d, J=2.7Hz, 1H), 9.17(d, J=1.4Hz, 1H), 12.99(s, 1H)。
表題化合物を方法Gに記載されている様式と同様の様式で、(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オールを使用して調製した。LCMS m/z=342.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.48(td, J=4.6, 3.4Hz, 1H), 1.05(s, 9H), 1.24(td,
J=8.0, 4.7Hz, 1H), 2.26−2.32(m, 1H), 2.74−2.78(m, 1H), 2.94(d, J=16.8Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.7, 6.1Hz, 1H), 3.67−3.72(m,
1H), 3.93−3.98(m, 2H), 7.08(d, J=8.5Hz,
1H), 8.42(dd, J=1.4, 0.9Hz, 1H), 8.51(d, J=2.7Hz, 1H), 9.26(d, J=1.1Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a
−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699)の調製。方法PPP
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド(化合物700)の調製
J=4.7, 3.4Hz, 1H), 1.25(td, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 1.97−2.08(m, 1H), 2.19−2.31(m, 2H), 2.70−2.78(m, 3H), 2.84−2.92(m, 3H), 2.98(dd, J=16.7, 6.2Hz, 1H), 7.19(t, J=5.7Hz, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(t,
J=7.2Hz, 1H), 7.98(dd, J=4.2, 1.5Hz, 1H), 8.00−8.04(m, 1H), 8.28(d, J=4.2Hz, 1H), 8.61−8.63(m, 1H), 8.85(s, 1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド(化合物698)の調製
m/z=342.3[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ
ppm 0.46(dd, J=8.0および4.7Hz, 1H), 1.28(td, J=7.9および5.0Hz, 1H), 1.87−2.07(m, 2H),
2.22−2.37(m, 5H), 2.71−2.76(m, 1H), 2.90(d, J=17.0Hz, 1H), 2.99(dd, J=16.7および6.2Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 7.15(s, NH, 1H), 8.00(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(d, J=4.1Hz, 1H), 8.80(s, 1H)。
リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル(化合物703)の調製
m/z=438.4[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ
ppm 0.54(dd, J=8.0および4.7Hz, 1H), 1.05(s, 9H), 1.25(td, J=7.9および5.0Hz, 1H), 2.27−2.33(m, 1H), 2.70−2.74(m, 1H), 2.90(d, J=17.2Hz, 1H), 2.99(dd, J=16.7および6.2Hz, 1H), 4.11−4.16(m, 1H), 4.22−4.34(m, 2H),
7.55(d, J=10.2Hz, NH, 1H), 8.02(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.38(d, J=4.1Hz, 1H), 9.32(s, 1H)。
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド(化合物684および化合物685の混合物)の調製
−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノールを使用して調製した。LCMS m/z=370.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ ppm 0.46−0.50(m, 1H), 1.26(td, J=7.8および4.6Hz, 1H), 1.42−1.54(m, 2H), 1.72(d, J=12.6Hz, 2H), 1.98−2.09(m, 1H), 2.27−2.34(m, 1H), 2.51(bs, 1H), 2.73−2.79(m, 1H), 2.94(d, J=16.8Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.4および6.1Hz, 1H), 3.36−3.45(m, 2H), 3.82−3.89(m, 3H), 4.01(dd, J=11.2および4.0Hz, 2H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H), 8.42(dd, J=2.5および1.5Hz, 1H), 8.51(d, J=2.4Hz, 1H), 9.26(d, J=1.4Hz, 1H)。
カラム:順相分取Chiralcel OD(登録商標)、ID5cm×L50cm、粒径20μm
溶離剤:90%ヘキサン/10%IPA
勾配:定組成
流速:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1ジアステレオ異性体、31分;第2ジアステレオ異性体、35分。
(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド(化合物625)の調製。方法JJJ
J=5.3Hz, 1H)。
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド(化合物667)の調製
2.60(d, J=4.5Hz, 3H), 2.68−2.74(m, 1H),
2.75(d, J=16.3Hz, 1H), 2.90(dd, J=16.2および6.4Hz, 1H), 4.33(d, J=9.7Hz, 1H), 7.52(d, J=9.7Hz, 1H), 8.10−8.15(m,1H), 8.60(dd, J=2.5および1.5Hz, 1H), 8.66(d, J=2.6Hz,
1H), 9.27(d, J=1.4Hz, 1H)。
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物642)の調製
41(td, J=4.4および3.3Hz, 1H), 0.93(s, 9H), 1.23−1.28(m, 1H), 2.25−2.34(m, 1H), 2.69−2.74(m, 1H), 2.75(d, J=16.0Hz, 1H), 2.90(dd, J=16.2および6.4Hz, 1H), 3.50−3.58(m, 1H), 3.62−3.67(m, 1H), 3.76−3.82(m, 1H),
4.52(t, J=5.0Hz, 1H), 7.54(d, J=9.8Hz, 1H), 8.58(dd, J=2.5および1.5Hz, 1H), 8.64(d, J=2.6Hz, 1H), 9.39(d, J=1.4Hz, 1H)。
リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチル}エステル(化合物683)の調製
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(中間体4)の調製
ステップA:(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンの調製
ドライアイス/アセトン浴中で冷却され、撹拌されている、(S)−2−(ブタ−3−エニル)オキシラン(100g、1019mmol)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(86mL、509mmol)のMTBE(1000mL)溶液に、2.5MのBuLiのヘキサン溶液(489mL、1223mmol)を、内部温度を−12から−5℃に維持する速度で滴下した(添加時間=1時間)。添加が完了した後に、反応物を−5から0℃で1時間撹拌し、3MのHCl水溶液(545mL)の滴下でクエンチした(内部温度は3℃に上昇した)。層を分離し、有機層を3MのHCl(200mL)で洗浄した。合わせた水性層をMTBE(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し、濃縮して、淡黄色の溶液(約1000mL)を得た。オーバーヘッド攪拌機を備えた5Lの三つ口丸底フラスコ中のこの溶液に、水(407mL)中のリン酸水素二カリウム(216g、1240mmol)、リン酸二水素カリウム(12.8g、94mmol)および臭化カリウム(18.19g、153mmol)の水溶液を加えた。ドライアイス/イソプロパノール浴中で、混合物を−20℃に冷却した。TEMPO(4.30g、27.5mmol)を加えた。温度を0℃に加温し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1.54M、1059mL、1630mmol)を70分間かけて滴下し、その間、内部温度を−10から0℃の間に維持した。撹拌を0℃でさらに1時間継続した。亜硫酸ナトリウム(50g)を加えて、過剰の次亜塩素酸ナトリウムをクエンチした(温度は12℃に上昇した)。層を分離し、水性層をさらに2回、MTBEで(500mLで、次いで、250mLで)抽出した。合わせた有機層(全体積約1600mL)を乾燥させ(MgSO4)、次いで、濾過した。溶液を濃縮した(約300mL)。残渣を蒸留して(2torr/36℃、注:受けるフラスコをドライアイス/アセトン浴中で冷却)、表題化合物(65.8g)を薄オレンジ色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93(td,J=4.6,3.3Hz,1H),1.20(td,J=8.0,4.8Hz,1H),1.74−1.79(m,1H),1.98−2.19(m,5H)。
窒素雰囲気下で、2−クロロピラジン(96mL、1073mmol)を35重量%ヒドラジン水溶液(544mL、6009mmol)に65℃で1時間かけて滴下した。添加の後に、撹拌を63〜67℃で16時間継続し、反応混合物を室温で2日間放置した。混合物を濾過して、少量の沈澱物を除去し、次いで、10%iPrOH/ジクロロメタン(5×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸イソプロピル(600mL)と共に摩砕した。固体を濾過によって集め、酢酸イソプロピルですすぎ、次いで、減圧乾燥させて、表題化合物(60g)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z=111.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.21(s,2H),7.70(d,J=2.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.93(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H)。
無水エタノール(0.9L)(メタノールで変性されていない)中の(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(52.9g、539mmol)およびシュウ酸ジエチル(0.073L、539mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1.0M、0.539L、539mmol)を15分かけて加えた(温度を43℃未満に維持)。生じた黄色の溶液を40℃で3.5時間撹拌した。2−ヒドラジニルピラジン(59.4g、539mmol)を、続いて、6.0Mの塩化水素の水溶液(0.270L、1618mmol)を加えた。反応物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷水(5L)に注いだ。沈澱物が直ちに生じた。氷浴中で30分間攪拌した後
に、固体を濾過によって集め、水(5×1L)ですすぎ、乾燥させて、表題化合物(106g)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR。LCMS m/z=271.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),2.26−2.32(m,1H),2.77−2.82(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.4Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.4Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),8.41(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),9.40(d,J=1.5Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(106g、392mmol)のMeOH(300mL)およびTHF(300mL)中の懸濁液に、2.0MのNaOH水溶液(235mL、471mmol)を加えた。反応物を23℃で20時間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発器で除去した。残った水溶液をH2Oで約1.5Lに希釈し、次いで、6MのHCl(約95mL)でpH約2に酸性化した。生じた微細な沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物(95g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=243.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.26(td,J=8.0,4.4Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.71−2.75(m,1H),2.76(d,J=16.8Hz,1H),2.89(dd,J=16.4,6.4Hz,1H),8.61(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),9.17(d,J=1.5Hz,1H),13.02(s,1H)。
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N−オキシド(中間体5)の調製
(1aS,5aS)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(68.8g、284mmol)のギ酸(688mL)懸濁液に室温で、50重量%の過酸化水素水溶液(82mL、1420mmol)を加えた。混合物を64℃に加熱した。反応物を58から64℃で3時間撹拌した。さらなる50%H2O28mLを加え、撹拌を60℃でさらに1時間継続した。混合物を室温に冷却し、水(1L)で希釈した。氷浴中で1時間冷却した後に、沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、淡黄色の固体(56.7g)を得たが、これは、出発物質約2%を含有した。物質を上述の反応条件に再び掛けて、表題化合物(45g)を得た。LCMS m/z=259.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.42(td,J=4.4,3.3Hz,1H),1.27(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.68−2.73(m,1H),2.75(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),2.88(dd,J=16.4,6.4Hz,1H),8.33(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.50(dd,J=4.2,0.6Hz,1H),8.54(dd,J=1.5,0.6Hz,1H),13.08(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒド
ロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸の調製
表題化合物を実施例1.17に記載されている方法と同様の方法で、(R)−2−(ブタ−3−エニル)オキシランを使用して調製した。LCMS m/z=243.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.5および3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.7および4.4Hz,1H),2.26−2.33(m,1H),2.70−2.79(m,2H),2.89(dd,J=16.6および6.3Hz,1H),8.60(dd,J=2.6および1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.6Hz,1H),9.17(d,J=1.4Hz,1H),13.01(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N−オキシド(中間体6)の調製
表題化合物を実施例1.18に記載されている方法と同様の方法で、中間体2を使用して調製した。LCMS m/z=259.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.43(td,J=4.6および3.3Hz,1H),1.28(td,J=7.9および4.8Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),2.68−2.73(m,1H),2.75(d,J=16.7Hz,1H),2.88(dd,J=16.5および6.4Hz,1H),8.33(dd,J=4.2および1.5Hz,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),13.10(bs,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド(化合物821)の調製、方法UU
z,1H),8.28(d,J=4.2Hz,1H),8.78(s,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物897)の調製、方法MMM
表題化合物を実施例1.18、ステップC、に記載されている方法と同様の方法で、(1S,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンおよび4−クロロ−2−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。LCMS m/z=348.0[M+H]+。
(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(2.1g、6.0mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、濃HCl(1.4mL、18.0mmol)を加えた。反応物を80℃で6時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oで希釈した。固体沈澱物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、固体(1.7g)を得た。上記の固体をジオキサン(10mL)に溶かした。1NのLiOH(9.0mL)を加えた後に、反応物を40℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、4NのHClで酸性化して、沈澱物を生じさせた。固体を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸および1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=349.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.42−0.47(m,1H),1.24(td,J=7.9,4.8Hz,1H),1.48(s,3H)
,1.49(s,3H),2.22−2.29(m,1H),2.76−2.82(m,1H),2.90(d,J=16.8Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.2Hz,1H),4.56(d,J=47Hz,2H),6.80(s,1H),7.20(dd,J=5.4,1.9Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物919)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(化合物920)の調製
2S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを使用して調製した。LCMS m/z=390.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.48−0.52(m,1H),1.30(td,J=7.9,5.0Hz,1H),2.30−2.37(m,1H),2.73−2.79(m,1H),2.96(d,J=16.9Hz,1H),2.99−3.03(m,1H),3.05(dd,J=16.7,6.2Hz,1H),3.37(dd,J=15.7,7.7Hz,1H),4.46(s,1H),4.55(q,J=7.7Hz,1H),5.26(t,J=5.8Hz,1H),7.26−7.34(m,5H),7.95(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J=4.2,0.6Hz,1H),8.75(dd,J=1.5,0.7Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(化合物921)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸[2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド(化合物841)の調製
カラム:Chiralcel OD分取カラム、ID5cm×L50cm
注入:約60mg
溶離剤:50%IPA/ヘキサン
勾配:定組成
流速:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1ジアステレオ異性体 37.0分、第2ジアステレオ異性体 44.2分
(実施例1.27)
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物927)の調製
7(td,J=4.6および3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,1H),1.71(s,6H),2.27−2.33(m,1H),2.74−2.80(m,1H),2.93(d,J=17.1Hz,1H),3.00(dd,J=16.6および6.2Hz,1H),6.94(s,1H),8.42(dd,J=2.5および1.5Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),9.25(d,J=1.4Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物765)の調製
無水tert−ブタノール(20mL)中の1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1g、5.95mmol)およびトリエチルアミン(0.912mL、6.54mmol)を室温、4Å分子ふるい粉末の存在下で撹拌した。混合物に、ジフェニルホスホラジデート(1.801g、6.54mmol)を加えた。反応混合物をN2下で2日間還流させ、濾過し、次いで、減圧濃縮した。油性の残渣をエーテル中で撹拌し、エーテル層を単離した。手順を3回繰り返した。合わせた有機層を5%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液で2回、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル1−(トリフルオロメチル)シクロブチルカルバメート(713mg)を白色の固体として得た。固体をメタノール中1.25NのHCl溶液(10mL)に溶かし、50℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物(493mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.87−1.97(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.44−2.50(m,4H),9.40(br,3H)。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、中間体5および1−(トリフルオロメチル)シクロブタンアミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=380.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,1H),2.04−2.14(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.62−2.69(m,4H),2.71−2.76(m,1H),2.92(d,J=17.1Hz,1H),3.00(dd,J=16.8および6.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.99(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.29(dd,J=4.1および0.6Hz,1H),8.81(dd,J=1.5および0.6Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物926)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物764)の調製
表題化合物を実施例1.28、ステップAに記載されている方法と同様の方法で、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。
表題化合物を方法UUに記載されている方法と同様の方法で、中間体5および1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS
m/z=366.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0
.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,3H),1.39−1.43(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.70−2.75(m,1H),2.92(d,J=17.0Hz,1H),3.00(dd,J=16.8および6.2Hz,1H),7.28(s,1H),8.00(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.29(dd,J=4.1および0.6Hz,1H),8.81(dd,J=1.5および0.6Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物930)の調製
m/z=350.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.6,3.2Hz,1H),1.23−1.29(m,3H),1.39−1.43(m,2H),2.27−2.33(m,1H),2.74−2.80(m,1H),2.94(d,J=16.8Hz,1H),3.02(dd,J=16.7および6.2Hz,1H),7.31(s,1H),8.42(dd,J=2.5および1.5Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),9.26(d,J=1.4Hz,1H)。
(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)エステル(化合物844)およびそのナトリウム塩の調製
(100mg、0.291mmol)、DMAP(17.79mg、0.146mmol)およびトリエチルアミン(79μL、0.582mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(100mg、0.874mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。合わせたフラクションをDCMで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体(95mg)として得た。LCMS m/z=458.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.42(td,J=4.6,3.2Hz,1H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),1.23−1.27(m,1H),1.65−1.72(m,2H),1.85−1.92(m,1H),2.18(t,J=7.5Hz,2H),2.30(t,J=7.4Hz,2H),2.27−2.33(m,1H),2.65−2.70(m,1H),2.75(d,J=16.8Hz,1H),2.86(dd,J=16.5および6.4Hz,1H),3.92−4.02(m,1H),4.08(dd,J=11.0および8.2Hz,1H),4.25(dd,J=11.0および4.2Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),8.29(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.47(d,J=4.1Hz,1H),8.81(d,J=1.3,1H),12.0(br,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−アミド(化合物820)の調製
4−ブロモ−2−フルオロピリジン(23.75g、135mmol)のエタノール(120mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(65.5mL、1350mmol)を加えた。混合物を45℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた固体を水と共に摩砕し、濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥させて、表題化合物(23.2g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=188.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.19(s,2H),6.69(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J=5.3Hz,1H)。
表題化合物を方法KKKに記載されているとおりに、(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オンおよび4−ブロモ−2−ヒドラジニルピリジンを使用して調製した。LCMS m/z=348.2[M+H]+。
THF(50mL)およびMeOH(50.0mL)中の(1aR,5aR)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(9.0g、25.8mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(25.8mL、51.7mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮して、有機溶媒を除去した。残った残渣を水で150mLに希釈した。この溶液を濾過して、痕跡量の不溶性不純物を除去し、次いで、6MのHClを用いてpH約3に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(8.3g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1.00g、3.12mmol)をDMA(10mL)に溶かした。60重量%の水素化ナトリウム(0.125g、3.12mmol)を加え、混合物を5分間激しく撹拌した。窒素を混合物に10分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛(II)(0.734g、6.25mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.180g、0.156mmol)を加えた。反応物を120℃で1時間マイクロ波処理した。
反応物を酢酸エチル(20mL)およびメタノール(5mL)で希釈し、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、表題化合物(0.557g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=267.2[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(100mg、0.376mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(39.5mg、0.376mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.751mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(157mg、0.413mmol)を加えた。反応物を23℃で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(125mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=354.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),1.36(s,3H),2.27−2.33(m,1H),2.78−2.89(m,2H),3.00(dd,J=16.8,6.4Hz,1H),3.72−3.77(m,4H),3.87−3.94(m,2H),7.23(m,1H),7.42(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),8.16−8.17(m,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド(化合物902)の調製、方法TT
3.01(dd, J=17.0および6.2Hz, 1H), 8.00(dd, J=4.1および1.4Hz, 1H), 8.29(d, J=4.1Hz, 1H), 8.80(d, J=1.4Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド(化合物896)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド(化合物767)の調製、方法AAA
氷冷されている、ジクロロメタン(20mL)中のラセミの2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(1.0g、6.09mmol)およびトリ
エチルアミン(0.849mL、6.09mmol)の溶液に、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパノイルクロリド(1.148mL、6.09mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた。溶液を23℃で30分間攪拌し、次いで、シリカカラムに載せた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体、即ち、1番目に溶離するジアステレオ異性体(0.56g)および2番目に溶離するジアステレオ異性体(0.504g)を黄色の油状物として得た。
48重量%臭化水素水溶液(5.02mL、44.2mmol)中の(R)−N−((S)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパンアミド(0.56g、1.472mmol)または(R)−N−((R)−2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパンアミド(0.56g、1.472mmol)の溶液をマイクロ波照射下、160℃で2時間加熱した。混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、ジクロロメタン抽出物を廃棄した。水溶液を2MのNaOH水溶液(25mL)で塩基性にし、次いで、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮して、1番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(0.175g)および2番目に溶離するジアステレオ異性体に由来する鏡像異性体の2,2−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(0.200g)を黄色の油状物として得た。
2番目に溶離するMosherアミドに由来する鏡像異性体:LCMS m/z=165.3[M+H]+。
中間体5(200mg、0.774mmol)、(S)−2,2−ジメチル−1−(ピ
リジン−2−イル)プロパン−1−アミン(127mg、0.774mmol)およびトリエチルアミン(0.216mL、1.549mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(324mg、0.852mmol)を加えた。反応物を23℃で1時間撹拌し、次いで、DMSO(2mL)で希釈した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(183mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=405.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.38(td,J=4.7,3.3Hz,1H),0.99(s,9H),1.23(td,J=8.0,4.8Hz,1H),2.24−2.31(m,1H),2.71−2.75(m,1H),2.88(dd,J=16.7,1.8Hz,1H),3.03(dd,J=16.7,6.4Hz,1H),5.02(d,J=9.5Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.59(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4Hz,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),8.28(d,J=4.2Hz,1H),8.61−8.62(m,1H),8.92−8.93(m,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド(化合物766)の調製
(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル(化合物848)の調製
中間体4(1.4g、5.78mmol)およびトリエチルアミン(1.611mL、11.56mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(2.242g、5.90mmol)を加えた。反応物を23℃で5分間攪拌し、次いで、(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オール(0.711g、6.07mmol)を加えた。反応物を23℃で15分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.97g)を白色の固体として得た。LCMS
m/z=342.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.48(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J=8.0,4.7Hz,1H),2.26−2.32(m,1H),2.74−2.78(m,1H),2.94(d,J=16.8Hz,1H),3.01(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),3.67−3.72(m,1H),3.93−3.98(m,2H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),8.42(dd,J=1.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),9.26(d,J=1.1Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(900mg、2.64mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に、3−クロロベンゾペルオキシ酸(1772mg、7.91mmol)を加えた。反応物を23℃で3時間撹拌した。さらなるmCPBA1.2gを加え、撹拌を室温で18時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(550mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=358.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
0.49(td,J=4.6,3.3Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J=8.0,4.9Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27−2.33(m,1H),2.71−2.76(m,1H),2.93(d,J=16.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.7,6.1Hz,1H),3.65−3.71(m,1H),3.92−3.97(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),7.99(dd,J=4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J=4.2Hz,1H),8.78(dd,J=1.4,0.8Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(500mg、1.399mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(1003mg、4.62mmol)、トリエチルアミン(1.170mL、8.39mmol)およびDMAP(68.4mg、0.560mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(495mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=557.5。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチルエステル(495mg、0.889mmol)に、HCl(ジオキサン中4M、5.56mL、22.23mmol)を加えた。反応物を23℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮した。オフホワイト色の固体を2:1の水/アセトニトリル(10mL)に溶かし、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物のHCl塩(437mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=457.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.44(td,J=4.4,3.4Hz,1H),0.78(d,J=7.0Hz,3H),0.81(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H),1.27(td,J=7.8,4.7Hz,1H),1.98−2.06(m,1H),2.27−2.33(m,1H),2.65−2.69(m,1H),2.73−2.84(m,2H),3.85(d,J=4.2Hz,1H),4.12(td,J=10.2,2.3Hz,1H),4.33(dd,J=8.2,2.9Hz,1H),4.47(t,J=10.9Hz,1H),8.08(d,J=9.7Hz,1H),8.29(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.33(s,3H),8.48(d,J=4.2Hz,1H),9.11−9.12(m,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物912)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物828)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物904)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド(化合物913)の調製
H), 8.80(d, J=1.1Hz, 1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物918)の調製
H), 1.25−1.30(m, 1H), 2.27−2.35(m, 1H),
2.72−2.77(m, 1H), 2.93(d, J=16.9Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.6および6.2Hz, 1H), 4.03−4.15(m, 1H), 4.48−4.74(m, 2H), 7.04(d, J=10.0Hz, 1H), 7.99(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(d, J=4.1Hz, 1H), 8.81(d, J=1.5Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド(化合物924)の調製
, 1H), 1.24−1.29(m, 1H), 1.85−1.95(m, 1H), 2.00−2.10(m, 1H), 2.27−2.47(m, 5H), 2.70−2.75(m, 1H), 2.91(d, J=17.3Hz, 1H), 3.00(dd, J=16.7および6.2Hz, 1H), 4.68(d, J=47.8Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 7.97(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.1および0.7Hz, 1H), 8.80(dd, J=1.5および0.7Hz, 1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物931)の調製
2−フルオロ−4−ヨードピリジン(7.00g、31.4mmol)のエタノール(60mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(15.23mL、314mmol)を加えた。混合物を40℃で15時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた残渣を1:1のヘキサン/エーテルと共に摩砕した。残った固体を水とさらに摩砕し、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(6.6g)を黄褐色の固体として得た。LCMS m/z=235.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.15(s,2H),6.86(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J=5.3Hz,1H)。
(1R,5S)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(2.045g、21.27mmol)およびシュウ酸ジエチル(2.91mL、21.27mmol)の無水エタノール(100mL)溶液に、1.0Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレートのTHF溶液(21.27mL、21.27mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。2−ヒドラジニル−4−ヨードピリジン(5.00g、21.27mmol)を、続いて、3.0Mの塩化水素水溶液(21.27mL、63.8mmol)を加えた。反応物を45℃で16時間撹拌した。ブライン(150mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.8g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=396.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.44(td,J=4.7,3.5Hz,1H),1.25(td,J=8.0,5.1Hz,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),2.22−2.29(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.85(d,J=17.1Hz,1H),2.97(dd,J=16.9,6.6Hz,1H),4.39(q,J=
7.1Hz,2H),7.57(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.48(s,1H)。
MeOH(10.00mL)およびTHF(10.00mL)中の(1aR,5aR)−2−(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.20mL、10.40mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残った固体を水(30mL)に溶かした。6MのHCl水溶液を加えることによって、溶液をpH約2に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、乾燥させて、表題化合物(190mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=368.1[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(174mg、0.47mmol)のDMSO(2.5mL)溶液に、フッ化セシウム(500mg、3.29mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、200℃で60分間加熱した。混合物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体(85mg)として得た。LCMS m/z=260.1[M+H]+。
(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(68mg、0.262mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(23.38mg、0.262mmol)およびトリエチルアミン(0.073mL、0.525mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(105mg、0.275mmol)を加えた。反応物を23℃で20分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(80mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=331.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.6,3.4Hz,1H),1.26(td,J=7.8,4.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.24−2.30(m,1H),2.79−2.84(m,1H),2.91(d,J=16.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),3.70(d,J=6.4Hz,2H),4.69(t,J=6.3Hz,1H),6.93−6.98(m,2H),7.63(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),8.43(dd,J=8.5,5.7Hz,1H)。
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物515)の調製
(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物151)の調製
0.45(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J=8.3,4.4Hz,1H),1.406(s,3H),1.410(s,3H),2.24−2.30(m,1H),2.75−2.80(m,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),3.00(dd,J=16.6,6.4Hz,1H),3.70(s,2H),4.63(bs,1H),6.92(s,1H),7.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),8.41(dd,J=2.5,0.6Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド(化合物174)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸tert−ブチルアミド(化合物593)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物644)の調製
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド(化合物690)の調製
0.47(dd,J=8.0および4.7Hz,1H),1.02(t,J=7.2Hz,6H),1.28(td,J=8.0および5.0Hz,1H),2.00−2.05(m,1H),2.28−2.32(m,1H),2.72−2.77(m,1H),2.95(d,J=17.3Hz,1H),3.02(dd,J=16.7および6.3Hz,1H),3.73−3.89(m,3H),6.98(d,J=8.3Hz,NH,1H),7.99(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.28(d,J=4.1Hz,1H),8.80(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド(化合物704)の調製
0.44(dd,J=8.0および4.7Hz,1H),1.24−1.29(m,1H),2.26−2.32(m,1H),2.72−2.77(m,1H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),2.88(d,J=16.7Hz,1H),3.01(dd,J=16.5および6.5Hz,1H),4.30(d,J=9.5Hz,1H),5.90(q,J=4.4Hz,NH,1H),7.44(d,J=9.5Hz,NH,1H),8.00(dd,J=4.1および1.5Hz,1H),8.28(d,J=4.1Hz,1H),8.84(s,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド(化合物722)の調製
;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.40−0.47(m,1H),1.21−1.29(m,1H),2.23−2.31(m,1H),2.69−2.75(m,1H),2.83(dd,J=4.9および1.9Hz,3H),2.87(d,J=16.9Hz,1H),2.92−3.00(m,1H),5.50(d,J=6.8Hz,1H),5.69(bs,1H),7.30−7.41(m,3H),7.43−7.48(m,2H),7.97(dd,J=4.0および1.4Hz,1H),7.98−8.03(m,1H),8.26(d,J=4.0Hz,1H),8.83−8.85(m,1H)。
(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル(化合物746)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド(化合物889)の調製
(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(100mg、0.363mmol)、メチル2−アミノ−3−フルオロ−2−(フルオロメチル)プロパノエート塩酸塩(76mg、0.399mmol)およびトリエチルアミン(0.101mL、0.725mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(138mg、0.363mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LCMS m/z=411.2[M+H]+;1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.46(td,J=4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J=7.8,4.7Hz,1H),2.24−2.30(m,1H),2.79−2.84(m,1H),2.89(d,J=16.8Hz,1H),2.99(dd,J=16.4,6.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.81−5.12(m,4H),7.22(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.98(d,J =1.8Hz,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。
THF(2mL)およびMeOH(0.200mL)中の2−{[(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−3−フルオロ−2−フルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル(130mg、0.316mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(23.94mg、0.633mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(106mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=383.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
0.46(td,J=4.6,3.5Hz,1H),1.27(td,J=8.0,4
.9Hz,1H),2.25−2.31(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.89(d,J=16.9Hz,1H),2.99(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),3.96(d,J=5.9Hz,2H),4.25(t,J=6.8Hz,1H),4.55−4.84(m,4H),7.23(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.92(d,J =1.6Hz,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド(化合物891)の調製
メタノール(5mL)およびTHF(5.00mL)中の(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸エチルエステル(1.00g、2.87mmol)の溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.87mL、5.74mmol)を加えた。反応物を23℃で2時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去した。残った水溶液を水(20mL)で希釈し、次いで、6MのHCl水溶液を加えることによって、pH約2に酸性化した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物(0.87g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+。
(1aS,5aS)−2−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(0.87g、2.72mmol)をDMA(10mL)に溶かした。水素化ナトリウム(0.109g、2.72mmol)を加え、窒素を混合物に10分間泡を立てて通気した。シアン化亜鉛(II)(0.638g、5.44mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.157g、0.136mmol)を加えた。反応物をマイクロ波加熱下、密閉管中、120℃で2時間撹拌した。水(25mL)および6MのHCl水溶液(1mL)を加えた。混合物を25%iPrOH/ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した(二相の混合物を第1の抽出の後に濾過して、エマルジョンを透明にした)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.68g)を黄褐色の固体として得た。LCMS m/z=267.0[M+H]+。
氷冷されている(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(1.0g、3.89mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.813mL、4.67mmol)のTHF(15mL)溶液に、クロロギ酸エチル(0.409mL、4.28mmol)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を23℃で2時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の沈澱物を除去し、濾液を2Mの水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(1.944mL、3.89mmol)で処理し、その際、激しくガスが発生した。混合物を室温で2時間撹拌した。ブライン(25mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメート(0.80g)を白色の固体として得た。この固体をジオキサン中4MのHCl(10mL)で60分間処理し、次いで、濃縮して、表題化合物のHCl塩(0.54g)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.55−2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H)。
(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸(75mg、0.282mmol)およびトリエチルアミン(0.118mL、0.845mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(118mg、0.310mmol)を加えた。反応物を23℃で5分間攪拌し、次いで、(S)−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール塩酸塩(55.6mg、0.310mmol)を加えた。反応物を23℃で30分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(86mg)を白色の固体として得た。LCMS m/z=392.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.47(td,J=4.7,3.2Hz,1H),1.27(td,J=8.1,4.8Hz,1H),2.26−2.32(m,1H),2.54−2.69(m,3H),2.77−2.82(m,1H),2.93(d,J=16.8Hz,1H),3.01(dd,J=16.6,6.1Hz,1H),3.88(d,J=2.9Hz,2H),4.33−4.41(m,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),8.17(t,J=0.8Hz,1H),8.62(dd,J=5.1,0.6Hz,1H)。
(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物629)の調製
(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−
1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(1.024g、3.0mmol)のギ酸(10mL)溶液に、過酸化水素(水中35%、0.582mL、6.00mmol)を加えた。反応物を45℃で72時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHF/MeOH(40mL/40mL)に溶かし、水(5mL)中の水酸化リチウム(1.437g、60.0mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl溶液で中和した。有機溶媒を除去した後に,混合物をEtOAcで抽出した。有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じたオイルをACN(5mL)で処理し、濃縮して、表題化合物(0.49g)を白色の固体として得た。LCMS m/z=358.4[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.47(dd, J=8.0および4.7Hz, 1H), 1.05(s, 9H), 1.28(td, J=7.9および5.0Hz, 1H), 2.28−2.32(m,
1H), 2.72−2.76(m, 1H), 2.92(d, J=17.0Hz, 1H), 3.02(dd, J=16.7および6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=11.9および8.8Hz, 1H), 3.92−3.98(m, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, NH, 1H), 8.00(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(d, J=4.1Hz, 1H), 8.79(s, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物916)の調製
ステップA:(S)−2−(ベンジルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−オールの調製
(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン−1−オール(4.01g、34.2mmol)をベンゼン(120mL)に溶かした。ベンズアルデヒド(3.65mL、35.9mmol)およびp−TsOH一水和物(1.302mg、6.84μmol)を加えた。ディーン−スタークを使用して反応混合物を5時間還流加熱して、水を除去し、次いで、混合物を濃縮した。残渣を無水MeOH(100mL)に溶かし、氷水浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.942g、51.3mmol)を徐々に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1NのNaOH溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物(5.77g)を無色の油として得、さらには精製しなかった。LCMS m/z=208.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(s, 9H), 2.33(dd, J=6.4および4.7Hz,
1H), 3.34(dd, J=10.6および6.4Hz, 1H), 3.59(dd, J=10.6および4.7Hz, 1H), 3.76および3.85(dd, J=12.8Hz, 2H), 7.20−7.27(m, 5H)。
乾燥DCM(100mL)中の(S)−2−(ベンジルアミノ)−3,3−ジメチルブタン−1−オール(5.77g、27.8mmol)を−20℃に冷却し、DIEA(19.39ml、111mmol)を、続いてDCM(10mL)中の塩化チオニル(2.228ml、30.6mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.26g)をジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS m/z=254.0[M+H]+。
0℃の、アセトニトリル(30mL)および水(30mL)中の(4S)−4−(tert−ブチル)−3−(フェニルメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−2−オキシド(6.26g、24.71mmol)の溶液に、塩化ルテニウム水和物(5.13mg、0.025mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(7.93g、37.1mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、表題化合物(6.22g)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z=270.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.00(s, 9H), 3.25−3.30(m, 1H), 4.31−4.40(m, 2H), 4.47および4.55(dd, J=15.2Hz, 2H), 7.30−7.48(m, 5H)。
(4S)−4−(tert−ブチル)−3−(フェニルメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(6.22g、23.09mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(46.2ml、46.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、エーテル(50mL)および20%H2SO4水溶液(20mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、固体NaHCO3で徐々に中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.13g)を薄黄色のオイルとして得た。LCMS m/z=210.4[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.96(s, 9H), 2.41(dt, J=24.7および4.3Hz, 1H), 3.76(d, J=13.1Hz, 1H), 4.01(d, J=13.1Hz, 1H), 4.39−4.72(m, 2H), 7.23−7.38(m, 5H)。
(S)−N−ベンジル−1−フルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−アミン(4.12g、19.68mmol)のメタノール(50mL)溶液に、炭素上の10%パラジウム(2.095g、1.968mmol)を加えた。反応混合物をH2雰囲気(60Psi)下で24時間振盪し、エタノール中1.25MのHCl溶液(31.5mL、39.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物(3.1g)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 0.96(s, 9H), 3.11−3.20(m, 1H), 4.55−4.82(m, 2H), 8.26(s, 3H)。
表題化合物を方法UUに記載されている様式と同様の様式で、中間体5および(S)−1−フルオロ−3,3−ジメチルブタン−2−アミン塩酸塩を使用して調製した。LCMS m/z=360.2[M+H]+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.50(td, J=4.6および3.2Hz, 1H), 1.05(s, 9
H), 1.25−1.30(m, 1H), 2.27−2.35(m, 1H),
2.72−2.77(m, 1H), 2.95(dt, J=16.8および0.7Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.6および5.8Hz, 1H), 4.03−4.15(m, 1H), 4.48−4.74(m, 2H), 7.04(d, J=10.1Hz, 1H), 7.99(dd, J=4.1および1.5Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.1および0.6Hz, 1H), 8.80(dd, J=1.5および0.7Hz, 1H)。
(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699、無水形)の調製
オーバーヘッド撹拌機、冷却機/ヒーター、および滴下漏斗を備えた4L反応器に、(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(化合物699、145g、406mmol)、アセトニトリル(205mL、3925mmol)、および水(290mL)を加えた。混合物を60℃に加熱し、次いで60分間撹拌した。生じた反応物に、追加の量の水(2900mL)を加え、0℃に冷却し、4時間撹拌させた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、化合物699を無水形で得、この物質は、PXRD(図16)、DSC/TGA(図17)、およびDMS(図18)で特性決定された。
ダイレクトcAMP測定のための均一時間分解蛍光(HTRF(登録商標))アッセイ
A:CB2アッセイ
CB2受容体を安定トランスフェクションされた組換えCHO−K1細胞においてダイレクトcAMP測定(Gabrielら、ASSAY and Drug Development Technologies、1巻:291〜303頁、2003年)のためのHTRF(登録商標)アッセイを使用して、化合物をCB2受容体(例えば、ヒトCB2受容体)のアゴニストおよびインバースアゴニストについてスクリーニングした。CHO−K1細胞は、ATCC(登録商標)(Manassas、VA;カタログ#CCL−61)から得た。CB2受容体のアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を低下させる化合物として検出した。CB2受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を上昇させる化合物として検出した。HTRF(登録商標)アッセイをまた、CB2受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのEC50値を決定するためにも使用した。
CB1受容体を安定トランスフェクションされた組換えCHO−K1細胞においてダイレクトcAMP測定(Gabrielら、ASSAY and Drug Development Technologies、1巻:291〜303頁、2003年)のためのHTRF(登録商標)アッセイを使用して、化合物をCB1受容体(例えば、ヒトCB1受容体)のアゴニストおよびインバースアゴニストについてもスクリーニングした。CHO−K1細胞は、ATCC(登録商標)(Manassas、VA;カタログ#CCL−61)から得た。CB1受容体のアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイにおいてcAMP濃度を低下させる化合物として検出した。CB1受容体のインバースアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF(登録
商標)アッセイにおいてcAMP濃度を上昇させる化合物として検出した。HTRF(登録商標)アッセイをまた、CB1受容体アゴニストおよびインバースアゴニストでのEC50値を決定するためにも使用した。
PathHunter β−アレスチンアッセイ
A:CB2アッセイ
活性化した際のCB2受容体へのβ−アレスチン結合を測定するDiscoveRx PathHunter β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトCB2受容体のアゴニストについてスクリーニングした。CB2をpCMV−PKベクター(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0167)にクローニングし、CHO−K1 EA−アレスチン親細胞系(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0164)にトランスフェクションした。CB2−ProLink融合
タンパク質を安定発現するCHO−K1陽性クローンを、CB2アゴニストであるCP55,940に対するその応答によって同定した。抗HAフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン#61をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
活性化した際のCB1受容体へのβ−アレスチン結合を測定するDiscoveRx PathHunter β−アレスチンアッセイを使用して、化合物をヒトCB1受容体のアゴニストについてスクリーニングした。CB1をpCMV−PKベクター(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0167)にクローニングし、CHO−K1 EA−アレスチン親細胞系(DiscoveRx、Fremont、CA;カタログ#93−0164)にトランスフェクションした。CB1−ProLink融合タンパク質を安定発現するCHO−K1陽性クローンを、CB1アゴニストであるCP55,940に対するその応答によって同定した。抗HAフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン#3をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現によって選択した。
cceptor)に融合させる。β−アレスチンと活性化GPCRとの結合は、2種の酵素断片の相補をもたらし、化学発光PathHunter Flash Detection Kit(DiscoveRx、Fremont、CA:カタログ#93−0001)を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を形成する。
EC50値を有した。
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製:ヒトCB2受容体を安定発現するHEK293細胞を集め、氷冷PBSで洗浄し、48,000×g、4℃で20分間遠心した。次いで、細胞ペレットを集め、洗浄緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4および1mMのEDTA)に再懸濁させ、Brinkman Polytronを使用して氷上で均質化し、48,000×g、4℃で20分間遠心した。生じたペレットを氷冷されている20mMのHEPES(pH7.4)に再懸濁させ、氷上で再び均質化し、4℃で20分間再び遠心し、次いで、必要になるまで、膜ペレットを−80℃で保存した。
変形性関節症疼痛に対する化合物の作用
関節へのヨード酢酸一ナトリウム(MIA)の注射(Kalbhen、1987年)は、軟骨細胞においてグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害して、解糖作用の破壊を、最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、変形性関節症患者で見られる変化と極めて類似している関節軟骨の組織学的および形態学的変化をもたらす。
A(2mg)(Sigma Aldrich、Saint Louis、MO、USA;Cat # I9148)の単回関節内注射を50μL体積で与え、その際、膝蓋靭帯を介して左膝の関節空間に30G針で投与した。注射の後、動物を麻酔から回復させ、その後、主な動物飼育施設に戻した。
ラットにおける皮膚切開モデルに対する化合物の作用
記載されているとおりに(Brennanら、1996年)だが、僅かに変更して、ラットの後足の足底表面の皮膚および筋肉を1cm切開することによって、手術後疼痛を生じさせた。手術のために、体重200から300gのラットに、2%イソフルランで麻酔をかけた。右後足の足底表面を、10%ポビドンヨード溶液で無菌に処理した。1cm縦切開をナンバー11のブレードで、足の足底面の皮膚および筋膜まで、足の中央部から開始して、かかとへと延ばして行った。足底筋肉を持ち上げて、縦に切開した。軽く抑えて止血した後に、皮膚を5−0ナイロンの2つのマットレス縫合で並置させた。動物を、清潔な床敷を備えたそのケージ内で個別に回復させた。
も大きい力(体重250g以上のラットでは26g、体重250グラム未満のラットでは15g)で応答がなくなるまで使用した。応答スポットが同定されたら、次いで、アップ/ダウン方法(Chaplanら、1994年)を使用して、50%引き込み閾値を決定した。試験をそれぞれ、2gのフォンフライ力で開始し、引き込み応答がなかった場合には、次のより大きな力を加えた。応答があった場合には、次のより小さな力を加えた。最も大きな力(動物のサイズに応じて15gまたは26g)でも応答がなくなるまで、または当初応答の後に4回の刺激を加えるまで、この手順を行った。次いで、50%足引き込み閾値(PWT)を、Chaplanら、1994年(Chaplan S. R.、Bach F. W.、Pogrel J. W.、Chung J. M.、Yaksh
T. L.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw. J. Neuroscience Methods 1994年、531巻(1号):1022〜1027頁)に記載されているとおりに算出した。図4は、ビヒクルおよびインドメタシン(30mg/kgで投与)と比較して、化合物493(30mg/kgで経口投与)で処置された動物の疼痛応答を示している。
ラットにおけるFCA誘発痛覚過敏に対する化合物の作用
動物情報:Harlanからの雄のSprague Dawleyラット(受け取り時に200〜225g)を使用した。到着したらラットを、ワイヤ製上蓋、ウッドチップ床敷および吊り下げ型の食餌および水用ボトルを備えた靴箱型ポリカーボネートケージにケージ1つ当たり4匹で収容した。フロイント完全アジュバント(FCA)(Sigma;カタログ#5881)を注射する前に、動物を5〜7日間順応させた。
Sprague Dawleyラットでのパクリタキセル誘発異痛症
有糸分裂阻害薬であるパクリタキセル(タキソール(登録商標))は、充実性腫瘍、ならびに卵巣癌および乳癌を治療するのに最も有効であり、多くの場合に使用されている化学療法薬の1種である。しかしながら療法は多くの場合に、疼痛性の末梢神経障害の望ま
しくない副作用を随伴する。
Laboratories Inc.、Livermore、CA)をケージ1つ当たり3匹で収容し、湿度調節(40〜60%)および温度調節(68〜72°F)施設中で、12時間:12時間の明暗サイクル(6:30amに点灯)で、食餌(Harlan Teklad、Orange、CA、Rodent Diet 8604)および水に自由にアクセスできる状態で維持した。処置を開始する前に、ラットを動物施設に1週間順応させた。
ラットにおける体温および歩行活動に対する化合物の作用
動物:雄のSprague−Dawleyラット(300〜400g)をケージ1つあたり3匹で収容し、湿度調節(30〜70%)および温度調節(20〜22℃)施設中で、12時間:12時間の明暗サイクル(7:00amに点灯)で、食餌(Harlan−Teklad、Orange、CA、Rodent Diet 8604)および水に自由にアクセスできる状態で維持した。試験前に、ラットを動物施設に1週間順応させた。
Monitorシステムを使用して、歩行活動を測定し、このデータをコンピューターに転送した。第2の体温測定の直後に開始して、投与後60から90分までの30分間、歩行活動を測定した。化合物を100%PEG400に懸濁または溶解させた2から6mL/kgの体積で経口投与した。
脊髄神経結紮手術に対する化合物の作用
ラットに、脊椎近くのL5およびL6脊髄神経を、それらが合わさって(L4と共に)坐骨神経を形成する手前できつく結紮することによって神経損傷を与える。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験する。暖房パッドを使用して、手順の間と、麻酔から動物が回復する間との両方で、体温を維持する。この手順については、皮膚切開をL4−L6のレベルの下背で行い、筋肉、靱帯および椎間関節を脊椎から切除する。骨盤およびL5横突起を同定することによって、正確な位置を確認する。L5横を慎重に除去して、L4およびL5神経を露出させる。L4を損なうことなく、L5に慎重にフックを掛け(ガラスフックを引いて)、きつく結紮する(6−0絹糸縫合)。次いで、さらにL6を骨盤骨の真下に位置させ、フックを掛け、結紮する。創傷を創傷清拭し、内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで(著しい運動失調なしに動くことができると定義)、典型的には10分未満、動物を慎重に監視する。該当する後肢の運動制御を喪失している動物(L4運動損傷)はいずれも安楽死させる。神経障害性動物を初めに、手術後7〜10日目に、触覚異痛症の開始に関して試験する。異痛症は、手術後約14日目に見られ、手術後45〜50日間持続する。この時間の間に、鎮痛化合物を、この慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
慢性絞縮傷手術に対する化合物の作用
神経損傷を、坐骨神経を緩く結紮することによって誘発する。この手術のために、イソフルランの連続吸入を使用して、動物を全身麻酔下に置く。手術を専用手術室中、無菌器具、手術用手袋および無菌手順を使用して行って、臨床感染を予防する。手術部位を剃毛し、ヨウ素溶液およびアルコールで消毒する。動物をその麻酔レベルに関して継続して観察し、その際、尾または足をつまむことに対する動物の反射応答を試験し、動物の呼吸を厳密に監視する。暖房パッドを使用して、麻酔から動物が回復する間、体温を維持する。この手順については、皮膚切開を大腿骨上で行い、筋肉をブラントジセクションして、坐骨神経を露出させる。4本の緩い結紮(クローミック腸吸収性縫合糸)を神経に回し、創傷を内部縫合および外部ステープルで閉じる。動物に、乳酸加リンゲル液の手術後注射を投与し、そのホームケージに戻す。麻酔から完全に回復するまで(著しい運動失調なしに動くことができると定義)、典型的には10分未満、動物を慎重に監視する。神経障害性動物を初めに、手術後7〜15日目に、触覚異痛症に関して試験する。この時間帯の間に、鎮痛化合物を、これらの慢性疼痛症状を軽減または除去する能力について試験する。
ストレプトゾトシン誘発疼痛性糖尿病性末梢神経障害(PDPN)モデル
雄のSprague−Dawleyラットに、クエン酸ナトリウム緩衝液中の50mg/kgのストレプトゾトシン(STZ)を腹腔内注射した。10%スクロース水をSTZ後の初めの48時間は自由に与え、その後は、通常の飲料用水を与えた。ラットを週に1回、血糖値および体重に関して監視した。フォンフライフィラメントを使用して、時間の経過に伴う触覚異痛症の発症を分析し、Dixonアップダウン手順を使用して、50%引き込み閾値を決定した。糖尿病性および異痛症性ラットにおいて、0.5%メチルセルロースビヒクル中の化合物699および化合物919のいずれかを10mg/kg用量で経口投与することによって、疼痛閾値に対するCB2アゴニストである化合物699および化合物919の作用を評価した。触覚異痛症を、投与後1、4および6時間目に評価した。図13および図14に示されているとおり、化合物699および化合物919は両方
とも、このモデルにおいて6時間を超える頑健でありかつ持続する鎮痛有効性を示した。
化合物699とモルヒネの組合せの変形性関節症疼痛の緩和についての評価
ヨード酢酸一ナトリウム誘発変形性関節症ラットを、陽性対照として、10mg/kg用量の化合物699を用いて治療した。有効量未満の1mpk(mg/kg)用量の化合物699またはモルヒネを、単独でまたは組み合わせて投与し、Von Frey試験を使用して、足引き込み閾値(PWT)の変化として、投薬後1時間の時点で異痛症疼痛応答を評価した。化合物699を経口投与し、モルヒネを腹腔内投与した。図15に示されているとおり、モルヒネと組み合わせた化合物699によるPWTの増加は、各化合物でのPWTの増加を加算することで見られる増加より大きかった。
粉末X線回折
粉末X線回折(PXRD)データは、45kVおよび40mAに設定したCu源、Cu(Kα)放射線およびX’Celerator検出器を有するX’Pert PRO MPD粉末回折計(PANalytical,Inc.)で収集した。試料を試料ホルダーに加え、へらおよび秤量紙で平滑化して平坦にした。試料をスピンさせながら、2シータ範囲として5〜40°2θにわたり12分間スキャンすることによってX線回折図が得られた。回折データを観察し、X’Pert Data Viewer Software、バージョン1.0aおよびX’Pert HighScore Software、バージョン1.0bで解析した。
示差走査熱分析
TA Instruments、Q2000を加熱速度10℃/分で使用して示差走査熱分析(DSC)研究を行った。インジウム標準の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについてこの装置を較正した。Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16を使用して、熱イベント(脱溶媒和、溶融など)を評価した。
熱重量分析
TA Instruments TGA Q500またはQ5000を加熱速度10℃
/分で使用して熱重量分析(TGA)を行った。天秤については標準重量、および炉についはアルメルおよびニッケル標準(Curie点測定)を使用して装置を較正した。Universal Analysis 2000ソフトウェア、バージョン4.1D、ビルド4.1.0.16を使用して、減量などの熱イベントを計算した。
動的水分吸着分析
動的水分吸着アナライザー、VTI Corporation、SGA−100を使用して動的水分吸着(DMS)研究を行った。ポリビニルピロリドン(PVP)およびNaClを使用して装置を較正した。風袋重量を計った試料ホルダー内に5mg〜20mgの試料を置くことによって、DMS分析用に試料を準備した。VTI天秤の垂れ下がったワイヤ上に試料を置いた。乾燥ステップは、典型的には40℃かつ0.5〜1%RHで1時間実行した。等温線の温度は25℃である。規定の%RHの保持は、典型的には、10〜20%RHの間隔で、10%RH〜90%RHの範囲であった。次の%RH保持へ続ける前に、10分間または最長で2時間での0.010%よりも小さい重量変化%が、どちらが先に生じるにしても、必要とされた。上記のように平衡を保たせた試料の水含有量は、各%RH保持で決定した。
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- 明細書中に記載の発明。
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