CN109970708B - 大麻素受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了某些用于治疗疼痛的方法，其包括给予调节大麻素CB2受体活性的式Ia的化合物及其药物组合物。
Figure DDA0001991000890000011

Description

大麻素受体调节剂
本申请是申请日为2012年2月24日、申请号为201280020334.4(国际申请号为PCT/US2012/026517)、名称为“大麻素受体调节剂”的发明专利申请的分案申请。
背景技术
大麻素(cannabinoid)为在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物中通过两种G蛋白偶联受体即大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)来介导。CB1最大量地表达在CNS的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(Matsuda,L.A.et al.(1990)Nature 346:561-564)。相反地，CB2主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(Munro,S.et al.(1993)Nature 365:61-65；以及如Pacher,P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58(3):389-462中所综述的)。因此，认为CB1主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect)，而认为CB2主要负责大麻素的大多数非神经作用。
将本申请引用的参考文献的文本完整引入本申请作为参考。当作为参考而引入的术语定义与本申请定义的意义不同时，以本申请提供的意义为准。
发明内容
本申请提供了组合物，其包含式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或更多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，所述式Ia的化合物为：
Figure BDA0001991000870000011
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7且Y为CC(O)N(R8)R9；或者
X为CC(O)N(R8)R9且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或者R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或者R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或者R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
本申请还提供了组合物，其包含式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物、一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，以及药用载体。
本申请还提供了制备组合物的方法，其包括将式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤。
本申请还提供了制备组合物的方法，其包括将式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及药用载体混合的步骤。
本申请还提供了组合物，其通过本申请所述任意方法来获得。
本申请还提供了在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体给予治疗有效量的式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请还提供了在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体开具治疗有效量的式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
本申请还提供了在有其需要的个体中处理疼痛的方法，其包括对所述个体给予治疗有效量的式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请还提供了在有其需要的个体中处理疼痛的方法，其包括对所述个体开具治疗有效量的式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，用于与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物组合使用。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于与式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物的组合使用。
本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物的处方。
本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请还提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装(twin pack)和试剂盒；其包含式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；其用于在个体中治疗疼痛。
本申请还提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；其用于在个体中处理疼痛。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中治疗疼痛的药物中的用途。
本申请还提供了式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中处理疼痛的药物中的用途。
随着本专利公开进行将会更详细地阐述本申请所公开的本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1显示给药后1小时化合物493在大鼠炎性疼痛的FCA-诱导的痛觉过敏模型中的作用。见实施例7。
图2显示给药后1小时化合物493在大鼠骨关节炎的碘乙酸一钠(MIA)模型中的作用。见实施例5。
图3显示10mg/kg化合物493对大鼠中紫杉醇诱导的异常性疼痛的作用。见实施例8。
图4显示化合物493对大鼠中手术后疼痛的皮肤切割模型的作用。见实施例6。
图5显示本申请所述化合物的一般性合成，其中X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7。首先，通过用碱处理使2-(丁-3-烯基)环氧乙烷衍生物环化。将所得的二环醇氧化成酮并在碱存在条件下使其与草酸二烷基酯反应。然后通过与取代的肼反应形成吡唑环，并将所得的酯水解并与胺偶联，形成本申请所述的化合物。
图6显示本申请所述化合物的一般性合成，其中R7为4-氧基-吡嗪-2-基。
图7显示本申请所述化合物的一般性合成，所述合成除了在三取代的吡唑形成之后引入基团R7之外，与图5所示的合成类似。
图8显示本申请所述化合物的一般性合成，其中R7或者为5-取代的-吡啶-2-基或者为5-取代的-吡嗪-2-基。
图9显示本申请所述化合物的一般性合成，其中R7为4-取代的-吡啶-2-基。
图10显示本申请所述化合物的一般性合成，其中X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9。首先，将二环[3.1.0]己-3-醇衍生物氧化并在碱存在条件下将所得的酮与草酸二烷基酯反应。然后通过与取代的肼反应形成吡唑环，并将所得的酯水解并与胺偶联，形成本申请所述的化合物。
图11显示含结晶形式的化合物699CH2Cl2溶剂化物样品的差示扫描量热法(DSC)热解曲线和含结晶形式的化合物699CH2Cl2溶剂化物样品的热重量分析(TGA)热解曲线。
图12显示使用CH2Cl2/己烷从重结晶获得的含结晶形式的化合物699CH2Cl2溶剂化物样品的粉末X-射线衍射图(PXRD)(顶部迹线)和通过将非溶剂化的化合物699在CH2Cl2中打浆获得的含结晶形式的化合物699CH2Cl2溶剂化物样品的粉末X-射线衍射图(PXRD)(底部迹线)的叠加。PXRD显示从CH2Cl2淤浆中获得的结晶性溶剂化物基本上不能与从CH2Cl2/己烷重结晶所得的结晶性溶剂化物相区别。
图13显示在STZ-诱导的PDPN模型中，与媒介物(甲基纤维素)相比，化合物699(10mpk)的作用。见实施例12。
图14显示在STZ-诱导的PDPN模型中，与媒介物(甲基纤维素)相比，化合物919(10mpk)的作用。见实施例12。
图15显示化合物699(1mpk)和吗啡(1mpk)在减轻骨关节炎疼痛中的作用。见实施例13。
图16显示含无水结晶形式的化合物699样品的粉末X-射线衍射图(PXRD)。
图17显示含无水结晶形式的化合物699样品的差示扫描量热法(DSC)热解曲线和含无水结晶形式的化合物699样品的热重量分析(TGA)热解曲线。
图18显示含无水结晶形式的化合物699样品的动态水分吸附(DMS)的吸附和解吸等温线。
具体实施方式
出于清楚和一致的目的，下述定义将在本申请通篇中使用。
术语“急性疼痛”意在表示由具体原因(例如损伤、感染、炎症等等)引起的疼痛，其持续有限的时间段(同慢性疼痛相反)。
术语“慢性疼痛”意在表示这样的疼痛，所述疼痛持续或复发大于约3个月和/或急性组织损伤消退后持续大于1个月，或者伴有未治愈的损害。原因包括慢性病症(例如，癌症、关节炎、糖尿病)和损伤(例如，椎间盘突出、韧带撕裂)，以及多种原发的疼痛病症(例如，神经性疼痛、纤维肌痛、慢性头痛)。
术语“炎性疼痛”意在描述由炎性过程引起的急性和慢性疼痛的亚组，例如可能在感染、关节炎和瘤形成或肿瘤相关性肥大的情况下出现。肿瘤或癌症相关的疼痛，因此被认为落在炎性疼痛种类之内。与炎性疼痛有关的病症的实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节病(psoriatic arthropathy)、与其它炎症和自身免疫病症有关的关节炎、变性病症例如背劳损和机械性背部疼痛或椎间盘疾病、手术后疼痛、来自损伤例如软组织挫伤、韧带扭损(strained ligament)或骨折(broken bone)的疼痛、脓肿(abscess)或蜂窝组织炎(cellulitis)、纤维组织炎(fibrositis)或肌炎(myositis)。
术语“镇痛剂”意在表示减轻或防止疼痛的任何活质分子(biomolecule)、药物或活性剂。
术语“共同镇痛剂”意在表示这样的药物，所述药物典型地处理不同于疼痛缓解的适应症，但对于某些疼痛性病症具有止痛作用。
术语“激动剂”意在表示这样的部分(moiety)，所述部分与G蛋白偶联受体例如大麻素受体相互作用并活化所述受体，因此可引起所述受体的生理学或药理学应答特征。例如，激动剂在与受体结合后可活化细胞内应答或提高GTP与膜的结合。
术语“拮抗剂”意在表示这样的部分，所述部分在与激动剂(例如内源性配体)相同的位点竞争性地与受体结合，但这不活化由受体的活性形式引起的细胞内应答，因此可抑制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内应答。拮抗剂在没有激动剂或部分激动剂的情况下不减少基线细胞内应答。
本申请使用的术语“水合物”表示这样的本发明化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力来结合的化学计量或非化学计量的水。
本申请使用的术语“溶剂化物”表示这样的本发明化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力来结合的化学计量或非化学计量的溶剂。在一些实施方案中，溶剂是挥发性的、是无毒的和/或对于以痕量给药于人类是可接受的。
术语“需要治疗”和术语“有其需要”当涉及治疗时可互换使用且表示由医护人员(例如就人类而言为医生、护士、护士从业者等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的关于个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。该判断基于多种因素而作出，所述因素在医护人员的知识范围内且包括关于个体或动物由于可用本申请所述的化合物治疗的疾病、病症或障碍而生病或将生病的知识。因此，本申请所述的化合物可按保护性或预防性方式来使用；或本申请所述的化合物可用于缓解、抑制或改善疾病、病症或障碍。
术语“个体”意在表示任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物且在一些实施方案中为人类。
术语“反向激动剂”意在表示这样的部分，所述部分与受体的内源性形式结合或与受体的组成性活化形式结合且所述部分将由受体的活性形式引起的基线细胞内应答抑制至低于在没有激动剂或部分激动剂的情况下观察到的正常活性基线水平或减少GTP与膜的结合。在一些实施方案中，与在没有反向激动剂的情况下的基线应答相比，基线细胞内应答在反向激动剂存在下被抑制至少30％，更优选被抑制至少50％且最优选被抑制至少75％。
术语“调节”意在表示具体活性、功能或分子的数量、质量、应答或作用的增加或减少。
术语“药物组合物”意在表示包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于本申请所述的化合物的盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物可用于在哺乳动物(例如但不限于人类)中研究具体有效的结果。本领域技术人员基于技术人员的需要而将理解和知晓适于确定活性成分是否具有所需有效结果的技术。
术语“治疗有效量”意在表示活性化合物或药物的以下量，所述量在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生或医护人员所寻找的生物学应答或医学应答，其包括以下一种或多种：
(1)预防疾病，例如在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出疾病的病理或症状的个体中预防疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病，例如在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病，例如在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转病理和/或症状)。
术语“C1-C4酰基”意在表示以下基团，其包含与羰基中的碳连接的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基等。
术语“氨基”意在表示基团-NH2。
术语“芳基”意在表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的。实例包括苯基、茚满基和萘基。
术语“芳基氨基”意在表示以下基团，其包含与氮连接的芳基，其中芳基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于苯基氨基和萘基氨基。
术语“芳基羰基”意在表示以下基团，其包含与羰基中的碳原子连接的芳基，其中芳基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于苯甲酰基和萘基羰基。
术语“芳基氧基”意在表示以下基团，其包含与氧连接的芳基，其中芳基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于苯氧基和萘基氧基。
术语“C1-C6烷氧基”意在表示以下基团，其包含直接与氧原子连接的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。一些实施方案含有1至5个碳，一些实施方案含有1至4个碳，一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1或2个碳。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-C6烷氧基羰基”意在表示以下基团，其包含与羰基中的碳连接的一个C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基具有与本申请所述相同的定义。烷氧基羰基可由下式表示：
Figure BDA0001991000870000101
术语“C1-C6烷基”意在表示具有1至6个碳的直链或支链碳基。一些实施方案含有1至5个碳，一些实施方案含有1至4个碳，一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C4烷基”意在表示具有1至4个碳的直链或支链碳基。一些实施方案含有1至4个碳，一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“C1-C6烷基氨基”意在表示以下基团，其包含与-NH-连接的一个C1-C6烷基，其中C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。一些实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施方案为“C1-C2烷基氨基”。
术语“C1-C6烷基氨甲酰基”意在表示与酰胺基团中的碳或氮连接的一个C1-C6烷基，其中C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。C1-C6烷基氨甲酰基可由下式表示：
Figure BDA0001991000870000102
实例包括但不限于N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-正丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-正丁基氨甲酰基、N-仲丁基氨甲酰基、N-异丁基氨甲酰基、N-叔丁基氨甲酰基等。
术语“C1-C6亚烷基”意在表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和脂族二价基团。一些实施方案含有1至5个碳。一些实施方案含有1至4个碳。一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1或2个碳。实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚叔戊基、亚新戊基、1-甲基亚丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基亚丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、亚正己基等。
术语“C1-C6烷基磺酰基”意在表示以下基团，其包含与磺酰基中的硫连接的C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C5-C11二环烷基”意在表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的饱和环且含有5至11个环碳原子。二环烷基的实例包括但不限于二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.1]庚基等。
术语“C3-C7亚环烯基”意在表示具有3至7个碳的单不饱和环二基。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙烯二基、环丁烯二基、环戊烯二基、环己烯二基、环庚烯二基等。
术语“C3-C7环烷基”意在表示具有3至7个碳的饱和环基。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C3-C7环烷基氨基”意在表示以下基团，其包含与氨基中的氮连接的C3-C7环烷基，其中C3-C7环烷基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。
术语“C3-C7亚环烷基”意在表示具有3至7个碳的饱和环二基。一些实施方案含有3至6个碳。一些实施方案含有3至5个碳。一些实施方案含有5至7个碳。一些实施方案含有3至4个碳。实例包括环丙烷二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基等。在一些实施方案中，C3-C7亚环烷基选自环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环庚烷-1,1-二基等。在一些实施方案中，C3-C7亚环烷基选自环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,2-二基、环戊烷-1,2-二基、环己烷-1,2-二基、环庚烷-1,2-二基等。
术语“碳-C1-C6-烷氧基”意在表示羧酸的C1-C6烷基酯，其中C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于甲氧羰基[-C(O)OCH3]、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。
术语“氨甲酰基”意在表示基团-CONH2。
术语“羧基”意在表示基团-CO2H；也称为羧酸基团。
术语“氰基”意在表示基团-CN。
术语“C2-C8二烷基氨基”意在表示以下基团，其包含取代有两个相同或不同的C1-C4烷基的氨基，其中C1-C4烷基具有与本申请所述相同的定义。一些实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。一些实施方案为C2-C4二烷基氨基。
术语“C2-C8二烷基氨磺酰基”意在表示以下基团中的一种：
Figure BDA0001991000870000121
其中C1-C4烷基具有与本申请所述相同的定义。
术语“卤代C1-C6烷氧基”意在表示以下基团，其包含直接与氧原子连接的卤代C1-C6烷基，其中卤代C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
术语“卤代C1-C6烷基”意在表示以下基团，其包含取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基具有与本申请所述相同的定义。卤代C1-C6烷基可被完全取代，在该情况下其可由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3、4、5或6。当存在多于一个卤素时，它们可相同或不同且选自氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至5个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至4个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至3个碳。在一些实施方案中，卤代烷基含有1或2个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
术语“卤素”意在表示氟、氯、溴或碘。
术语“杂芳基”意在表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团(即与芳环氮一起形成N-氧化物)。一些实施方案含有5至6个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。一些实施方案含有8至14个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-苯并[1,3]二氧杂环己二烯基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
术语“亚杂芳基”意在表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团(即与芳环氮一起形成N-氧化物)。一些实施方案含有5至6个环原子，例如呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、咪唑二基、噁唑二基、噻唑二基、异噁唑二基、吡唑二基、异噻唑二基、噁二唑二基、三唑二基、噻二唑二基、吡啶二基、吡嗪二基、嘧啶二基、哒嗪二基、三嗪二基等。一些实施方案含有8至14个环原子，例如喹嗪二基、喹啉二基、异喹啉二基、噌啉二基、酞嗪二基、喹唑啉二基、喹喔啉二基、三嗪二基、吲哚二基、异吲哚二基、吲唑二基、吲嗪二基、嘌呤二基、二氮杂萘二基、蝶啶二基、咔唑二基、吖啶二基、吩嗪二基、吩噻嗪二基、吩噁嗪二基、苯并噁唑二基、苯并噻唑二基、1H-苯并咪唑二基、咪唑并吡啶二基、苯并噻吩二基、苯并呋喃二基、异苯并呋喃二基等。
术语“杂芳基氧基”意在表示以下基团，其包含与氧连接的杂芳基，其中杂芳基具有与本申请所述相同的定义。
术语“杂二环基”意在表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。杂二环基的实例包括但不限于八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。
术语“杂环基”意在表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、[1,3]二氧杂环戊烷基、硫吗啉基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、1,1-二氧代硫吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃基等。
术语“亚杂环基”意在表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自例如O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。亚杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷二基、氮杂环丁烷二基、哌啶二基、吗啉二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、[1,3]二氧杂环戊烷二基、硫吗啉二基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷二基、1,1-二氧代硫吗啉二基、氮杂环庚烷二基、四氢呋喃二基等。
术语“羟基”意在表示基团-OH。
术语“膦酰基氧基”意在表示基团-OP(O)(OH)2。
术语“脲基”意在表示基团-NHC(O)NH2。
本申请所述化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物作为单独活性药物(即，单一疗法)给药在2010年8月27日提交的PCT/US2010/002360中有述，将其全部引入作为参考。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于与一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物组合使用。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物组合使用。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中治疗疼痛的药物中的用途。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物在制备用于在个体中治疗疼痛的药物中的用途。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中处理疼痛的药物中的用途。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物在制备用于在个体中处理疼痛的药物中的用途。
本申请提供了组合物，其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。本申请还提供了组合物，其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物。
本申请提供了组合物，其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，以及药用载体。本申请还提供了组合物，其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，以及药用载体。
本申请提供了制备组合物的方法，其包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物混合的步骤。本申请还提供了通过制备组合物的方法获得的组合物，所述方法包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物混合的步骤。本申请还提供了制备组合物的方法，其包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤。本申请还提供了通过制备组合物的方法获得的组合物，所述方法包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤。
本申请提供了制备组合物的方法，其包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及药用载体混合的步骤。本申请还提供了通过制备组合物的方法获得的组合物，所述方法包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及药用载体混合的步骤。
本申请还提供了制备组合物的方法，其包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤。本申请还提供了通过制备组合物的方法获得的组合物，所述方法包括将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤。
在某些实施方案中，将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物与药用载体混合。
在某些实施方案中，将本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物各自与不同的药用载体混合。
所述药用载体通常与组合物中的其它成分是相容的并且为个体接受者所容许。如果需要并且如果这些成分与组合物中其它成分是相容的，则可将其它生理学活性成分掺入所述药物组合物中。常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、片剂润滑剂以及崩解剂，可用于口服给药的片剂和胶囊剂。
口服给药的组合物可以是溶液剂、乳剂、含水或含油混悬剂以及糖浆剂的形式。可选择地，所述口服给药的组合物可以是干粉形式，其可以在使用之前用水或另一种适合的液体媒介物重建。可以加入另外的添加剂，例如助悬剂或乳化剂、非水媒介物(包括可食用油)、防腐剂以及调味剂和着色剂。肠胃外给药的组合物可以如下制备：将所述化合物溶于适合的液体媒介物并在填充之前将溶液灭菌过滤并将适当的小瓶或安瓿封口。这些只是本领域熟知的制备口服或肠胃外给药组合物的多种适当方法中的几个实例。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物的处方。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物。
本申请提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。本申请还提供了本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物，其用于在有其需要的个体中处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物的处方。
本申请提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于与本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物组合使用。本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于与本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物组合使用。
本申请提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于在有其需要的个体治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物的处方。本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于在有其需要的个体治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物的处方。
本申请提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于在有其需要的个体处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请提供了一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。本申请还提供了一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于在有其需要的个体处理疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物。
本申请提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；其用于在个体中治疗疼痛。本申请还提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物；其用于在个体中治疗疼痛。
本申请提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；其用于在个体中处理疼痛。本申请还提供了选自以下的药品：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物。
在某些实施方案中，所述药品包含药物组合物。
在某些实施方案中，所述药品包含制剂。
在某些实施方案中，所述药品包含剂型。
在某些实施方案中，所述药品包含组合制剂。
在某些实施方案中，所述药品包含双包装。
在某些实施方案中，所述药品包含试剂盒。
在某些实施方案中，所述试剂盒包含第一个包装和第二个包装，所述第一个包装包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物或者其药物组合物，所述第二个包装包含一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物或者其药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒包含第一个包装和第二个包装，所述第一个包装包含本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物或者其药物组合物，所述第二个包装包含一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物。
本申请提供了在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体给予治疗有效量的本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请提供了在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体开具治疗有效量的本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
本申请提供了在有其需要的个体中处理疼痛的方法，其包括对所述个体给予治疗有效量的本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物。
本申请提供了在有其需要的个体中处理疼痛的方法，其包括对所述个体开具治疗有效量的本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方。
在某些实施方案中，所述个体是人。
在某些实施方案中，对所述个体同时、分开或先后给予所述一种或多种已知药物。
在某些实施方案中，同时给予本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物。
在某些实施方案中，分开给予本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物。
在某些实施方案中，先后给予本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物。
在某些实施方案中，本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或多种已知药物单独使用的量在治疗上是无效的。
在某些实施方案中，本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物与一种或多种已知药物的组合导致对疼痛缓解的超相加(supra additive)作用或协同性作用(见，例如，图15)。正如所表明的，协同性作用是指例如，通过如本申请所述PWT的增加或疼痛强度或严重度的另一种测量，以组合疗法观察到对疼痛的作用，大于通过将每个化合物对疼痛的作用一起相加所观察到的。使用协同性组合疗法的一个优点是需要较少的每个化合物来实现对疼痛的明显作用并因此可由治疗引起较少的副作用。在某些情况下，使用较低剂量时观察不到副作用。同样地，在某些情况下，一种药物的副作用分布可以缓和或中和(average out)另一种药物的副作用分布。例如，一种药物可能导致血压增加而另一种药物则导致血压降低，因此所述组合疗法不影响血压。组合疗法的另一种潜在的优点是，既然需要较少的化合物，那么可以降低治疗的费用。
在某些实施方案中，所述疼痛选自骨痛和关节痛、与骨关节炎有关的疼痛、痛觉过敏(hyperalgesia)、异常性疼痛(allodynia)、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、神经性疼痛、神经性痛觉过敏、急性伤害性知觉(acute nociception)、肌肉痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、由于个体中疗法的不良作用而引起的疼痛，以及与选自以下病症有关的疼痛：癌症、多发性硬化症(multiple sclerosis)、变应性反应(allergic reactions)、肾炎综合征(nephriticsyndrome)、硬皮病(scleroderma)、甲状腺炎(thyroiditis)、糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)、纤维肌痛(fibromyalgia)、HIV相关的神经病变(HIV related-neuropathy)、坐骨神经痛(sciatica)和自身免疫性疾病(autoimmune conditions)。
在某些实施方案中，所述疼痛选自骨痛和关节痛、与骨关节炎有关的疼痛、肌肉痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于个体中疗法的不良作用而引起的疼痛、与骨关节炎有关的疼痛；与癌症有关的疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；以及急性伤害性知觉。
在某些实施方案中，所述疼痛为轻度至中度疼痛。
在某些实施方案中，疼痛为中度至中重度疼痛。
在某些实施方案中，所述个体具有≥40mm的视觉模拟量表疼痛评分(visualanalogue scale pain score)。
在某些实施方案中，所述个体具有≥4的Likert数值评定量表疼痛评分(Likertnumerical rating scale pain score)。
在某些实施方案中，所述疼痛为中度至重度疼痛，其需要延长时间段的持续的、连续不断的阿片样物质治疗(requiring continuous,around-the-clock opioid therapyan extended period of time)。
在某些实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。
在某些实施方案中，所述方法供短期使用(五天或更少)。
在某些实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。
可与本申请所述化合物组合使用的适合的药物包括镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂。
在某些实施方案中，所述镇痛剂选自非阿片样药物、阿片样药物和共同镇痛药物。
在某些实施方案中，所述非阿片样药物选自非甾体抗炎药(non steroidal anti-inflammatory agents)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、奥沙拉秦(olsalazin)、非那西丁(phenacetin)、替诺昔康(tenoxicam)、保泰松(phenylbutazone)、羟保松、他喷他多(tapentadol)、塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)和齐考诺肽(ziconotide)。
在某些实施方案中，所述非甾体抗炎药选自阿西美辛(acemetacin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、氨洛芬(aminoprofen)、阿司匹林(aspirin)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、水杨酸胆碱镁(cholinemagnesium salicylate)、水杨酸胆碱(choline salicylate)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、二氟尼柳、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、芬替酸(fentiazac)、氟舒胺(flosulide)、氟布芬(flubufen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟洛芬(fluprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、氯诺昔康(lornoxicam)、水杨酸镁(magnesiumsalicylate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、牟罗洛芬(muroprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奈帕芬胺(nepafenac)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥昔平酸、吡洛芬(piroprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、普拉洛芬(pramoprofen)、雷米那酮(ramifenazone)、双水杨酯(salsalate)、水杨酰水杨酸(salicylsalicylic acid)、水杨酸钠(sodium salicylate)、舒多昔康(sudoxicam)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫平酸(tiopinac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、曲奥洛芬(trioxaprofen)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac)。
在某些实施方案中，所述阿片样药物选自阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、阿扑吗啡(apomorphine)、苄吗啡(benzylmorphine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地素吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因(dihydrocodeine)、醋氢可待酮(dihydrocodeinone enol acetate)、双氢吗啡(dihydromorphine)、氢吗啡醇(dilaudid)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可待因(hydrocodeine)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、6-单乙酰吗啡(6-monoacetylmorphine)、吗啡(morphine)、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(morphine-6-glucuronide)、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左诺啡(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙吗啡(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、那可丁(noscapine)、阿片(opium)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、papavereturn、罂粟碱(papverine)、喷他佐辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)和曲马多(tramadol)。
在某些实施方案中，所述至少一种镇痛剂包含NSAID和阿片样药物。
在某些实施方案中，所述至少一种镇痛剂选自维柯丁(vicodin)(对乙酰氨基酚和氢可酮)、Percocet(羟考酮和对乙酰氨基酚)、耐而可(norco)(重酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚)、氢可酮片剂(lorcet)(对乙酰氨基酚和氢可酮)、Darvocet(对乙酰氨基酚和丙氧芬)以及复方羟考酮(percodan)(阿司匹林和羟考酮)。
在某些实施方案中，所述至少一种镇痛剂是至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、偏头痛药和加巴喷丁(gabapentin)的共同镇痛药物。
在某些实施方案中，所述偏头痛药选自阿吡必利(alpiropride)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、多拉司琼(dolasetron)、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角隐亭(ergocryptine)、麦角(ergot)、麦角胺(ergotamine)、醋酸氟美烯酮(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、麦角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、美西麦角(methysergide)、奥昔托隆(oxetorone)和苯噻啶(pizotyline)。
在某些实施方案中，所述抗抑郁药选自依他普仑(escitalopram)、苯萘达林(binedaline)、卡罗沙酮(caroxazone)、西酞普兰(citalopram)、(S)-西酞普兰((S)-citalopram)、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、吲达品(indalpine)、盐酸茚洛秦(indeloxazine hydrocholoride)、奈福泮(nefopam)、诺米芬辛(nomifensine)、羟色氨酸(oxitriptan)、奥昔哌汀(oxypertine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、胺苯硫卓酮(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、苯酰甲苄肼(benmoxine)、异丙氯肼(iproclozide)、异丙烟肼(iproniazid)、异卡波肼(isocarboxazid)、尼亚拉胺(nialamide)、奥他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、可替宁(cotinine)、罗利普令(rolicyprine)、咯利普兰(rolipram)、马普替林(maprotiline)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、二苯噻庚英(dothiepin)、多塞平(doxepin)、三氯丙嗪(fluacizine)、丙咪嗪(imipramine)、丙咪嗪N-氧化物(imipramine N-oxide)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、肟替林(noxiptilin)、奥匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)、奎纽帕明(quinupramine)、噻奈普汀(tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、贝那替秦(benactyzine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、布他西丁(butacetin)、地奥沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依托哌酮(etoperidone)、非巴氨酯(febarbamate)、非莫西汀(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、血卟啉(hematoporphyrin)、金丝桃素(hypericin)、左芬氟拉明(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamine)、米那普仑(milnacipran)、米那普令(minaprine)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈法唑酮(nefazodone)、奥沙氟生(oxaflozane)、吡贝拉林(piberaline)、普罗林坦(prolintane)、吡琥胺酯(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、罗克吲哚(roxindole)、氯化铷(rubidium chloride)、舒必利(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托扎啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、托洛沙酮(toloxatone)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、L-色氨酸(L-tryptophan)、文拉法辛(venlafaxine)、维洛沙秦(viloxazine)和齐美定(zimeldine)。
在某些实施方案中，所述抗焦虑药选自阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)和普拉西泮(prazepam)、丁螺环酮(buspirone)；以及巴比妥类(barbituates)。
在某些实施方案中，所述疼痛为与糖尿病性周围神经病变有关的神经性疼痛。
在某些实施方案中，所述一种或多种已知药物选自抗糖尿病剂。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂选自磺酰脲类(sulfonylurea)、格列奈类(meglitinide)、双胍(biguanide)、α-糖苷酶抑制剂(alpha-glucosidase inhibitor)、噻唑烷二酮(thizaolidinedione)、胰岛素类似物(insulin analog)和吡啶甲酸铬(chromiumpicolinate)/生物素(biotin)。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)和格列美脲(glimepiride)的磺酰脲类。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)的格列奈类。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自二甲双胍(metformin)的双胍。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)的α-糖苷酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自罗格列酮(rosiglitazone)和比格列酮(pioglitazone)的噻唑烷二酮。
在某些实施方案中，所述抗糖尿病剂为选自赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)和甘精胰岛素(insulin glargine)的胰岛素或其类似物。
在某些实施方案中，所述疼痛为与骨关节炎有关的疼痛。
在某些实施方案中，所述一种或多种已知药物选自抗骨关节炎剂。
在某些实施方案中，所述抗骨关节炎剂选自局部注射剂、局部贴剂、乳膏和凝胶剂、氨基葡萄糖(glucosamine)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)和维生素(vitamins)。
在某些实施方案中，所述局部注射剂选自皮质激素类(corticosteroid)注射剂和透明质烷(hyaluronan)注射剂。
在某些实施方案中，所述局部贴剂、乳膏和凝胶剂选自civamide贴剂、双氯芬酸(diclofenac)贴剂、局部的六水合氯化锶(strontium chloride hexahydrate)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)局部溶液剂、辣椒辣素(capsaicin)软膏和水杨酸甲酯(methylsalicylate)软膏。
在某些实施方案中，所述抗骨关节炎剂选自伐地考昔(valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、依托度酸(etodolac)、萘普生钠(naproxen sodium)、双醋瑞因(diacerhein)、四环素(tetracycline)、抗疟治疗药(antimalarial therapies)、Gen-S、JNJ-39439335、JNJ-42160443(对神经生长因子(NGF)的单克隆抗体)、JNS013(曲马多和对乙酰氨基酚的组合)、ABT-102(N-[5-叔丁基-2,3-二氢-1H-茚-1(R)-基]-N'-(1H-吲唑-4-基)脲)、SAR114137、MEDI-578、LY545694(iGluR5拮抗剂)、丁丙诺啡叔丁啡(BEMAbuprenorphine)(CA索引名：17-(环丙基甲基)-α-(1,1-二甲基乙基)-4,5-环氧-18,19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6,14-亚乙烯基吗啡喃-7-甲醇(αS,5α,7α)-盐酸盐)、GRC15300、PH-797804(CA索引名：3-[3-溴-4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N,4-二甲基-苯甲酰胺)、ADX71943、ELI-216(羟考酮和纳曲酮的组合)、NT-11624(CA索引名：二氢-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2,5(3H,6H)-二酮)、diractin、XEN 402(电压门控Na(V)1.7钠通道阻滞剂)、CRB 0022(对神经生长因子(NGF)的单克隆抗体)、蜂毒素(apitoxin)和艾托考昔(etoricoxib)。
所述抗骨关节炎剂ABT-102为N-[5-叔丁基-2,3-二氢-1H-茚-1(R)-基]-N'-(1H-吲唑-4-基)脲，并且化学结构为：
Figure BDA0001991000870000271
所述抗骨关节炎剂丁丙诺啡叔丁啡CA索引名为：17-(环丙基甲基)-α-(1,1-二甲基乙基)-4,5-环氧-18,19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6,14-亚乙烯基吗啡喃-7-甲醇(αS,5α,7α)-盐酸盐，并且化学结构为：
Figure BDA0001991000870000272
所述抗骨关节炎剂PH-797804CA索引名为：3-[3-溴-4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N,4-二甲基-苯甲酰胺)，并且化学结构为：
Figure BDA0001991000870000273
所述抗骨关节炎剂NT-11624CA索引名为：二氢-1H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2,5(3H,6H)-二酮)，并且化学结构为：
Figure BDA0001991000870000274
在某些实施方案中，疼痛为与癌症有关的疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛为癌症患者中的爆发性疼痛。
在某些实施方案中，所述个体已经接受用于癌症疼痛的阿片样物质治疗并对所述治疗耐受。
在某些实施方案中，所述一种或多种已知药物选自抗癌剂。
在某些实施方案中，所述疼痛为由于抗癌剂的不良作用而引起的疼痛。
在某些实施方案中，所述抗癌剂为紫杉醇(paclitaxel)。
在某些实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、胰腺癌、肺癌和乳腺癌。
在某些实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、肺癌和乳腺癌。
在某些实施方案中，所述抗癌剂选自阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波霉素(ambomycin)、醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安曲霉素(anthramycin)、门冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿扎替哌(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他(batimastat)、苯佐替哌(benzodepa)、比卡鲁胺(bicalutamide)、盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)、二甲磺酸双萘法德(bisnafide dimesylate)、比折来新(bizelesin)、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、布喹那钠(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放线菌素C(cactinomycin)、卡普睾酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西罗霉素(cirolemycin)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、盐酸柔红霉素(daunorubicinhydrochloride)、地西他滨(decitabine)、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎胍宁(dezaguanine)、甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)、地吖醌(diaziquone)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)、屈洛昔芬(droloxifene)、枸橼酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、达佐霉素(duazomycin)、依达曲沙(edatrexate)、盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)、依沙芦星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)、雌莫司汀(estramustine)、磷雌氮芥(estramustine phosphatesodium)、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、氯苯乙嘧胺(etoprine)、盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)、法扎拉滨(fazarabine)、芬维A胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、fluorocitabine、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星(fostriecin sodium)、吉西他滨(gemcitabine)、盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)、羟基脲(hydroxyurea)、盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a、干扰素γ-I b、异丙铂(iproplatin)、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)、来曲唑(letrozole)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)、洛美曲索钠(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)、马索罗酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)、美法仑(melphalan)、美诺立尔(menogaril)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氨蝶呤钠(methotrexate sodium)、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡星(mitocarcin)、丝裂红素(mitocromin)、米托洁林(mitogillin)、米托马星(mitomalcin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺考达唑(nocodazole)、诺拉霉素(nogalamycin)、奥马铂(ormaplatin)、奥昔舒仑(oxisuran)、紫杉醇(paclitaxel)、培门冬酶(pegaspargase)、培利霉素(peliomycin)、溴新斯的明(pentamustine)、硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)、培磷酰胺(perfosfamide)、哌泊溴胺(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)、普卡霉素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)、嘌罗霉素(puromycin)、盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、罗谷亚胺(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)、司帕霉素(sparsomycin)、盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺铂(spiroplatin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利霉素(talisomycin)、替可加兰钠(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊苷(teniposide)、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉扎明(tirapazamine)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)、醋酸曲托龙(trestolone acetate)、磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、乌瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、维替泊芬(verteporfin)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)、硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)、硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)、酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)、硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)、硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)、伏氯唑(vorozole)、折尼铂(zeniplatin)、净司他丁(zinostatin)和盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在某些实施方案中，所述抗癌剂选自20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管发生抑制剂(angiogenesis inhibitors)；拮抗剂D(antagonist D)；拮抗剂G(antagonist G)；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1)；前列腺癌抗雄激素药(antiandrogen,prostatic carcinoma)；抗雌激素药(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂(apoptosis gene modulators)；凋亡调节剂(apoptosis regulators)；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶(arginine deaminase)；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽1(axinastatin 1)；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物(baccatin IIIderivatives)；balanol；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯甲酰十字孢碱(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物(betalactam derivatives)；βalethine；betaclamycin B；白桦脂酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双萘法德(bisnafide)；bistratene A；比折来新(bizelesin)；breflate；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚矾胺(buthioninesulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜树碱衍生物(camptothecin derivatives)；金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨(capecitabine)；氨甲酰基-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基酰胺基三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制因子(cartilage derivedinhibitor)；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(casein kinase inhibitors(ICOS))；澳粟精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟酚(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉(cis porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物(combretastatin analogue)；conagenin；crambescidin 816；克立那托(crisnatol)；念珠藻素8(cryptophycin 8)；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱水代代宁B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；代代宁B(didemnin B)；3,4-二羟荃并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；二氢紫杉醇(dihydrotaxol)；9-多喜霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；多西他赛(docetaxel)；二十二醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustine analogue)；雌激素激动剂(estrogen agonists)；雌激素拮抗剂(estrogenantagonists)；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟达拉滨(fludarabine)；fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓(gallium nitrate)；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂(gelatinaseinhibitors)；吉西他滨(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制剂(glutathione inhibitors)；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；依洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫增强肽(immunostimulantpeptides)；胰岛素样生长因子-1-受体抑制剂(insulin-like growth factor-1receptorinhibitor)；干扰素激动剂(interferon agonists)；干扰素(interferons)；白介素(interleukins)；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(4-ipomeanol)；依罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；isohomohalicondrin B；依他司琼(itasetron)；jasplakinolide；kahalalide F；三醋酸片螺素-(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；leinamycin；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子(leukemia inhibiting factor)；白细胞α干扰素(leukocyte alphainterferon)；亮丙瑞林+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直链多胺类似物(linearpolyamine analogue)；亲脂性二糖肽(lipophilic disaccharide peptide)；亲脂性铂化合物(lipophilic platinum compounds)；lissoclinamide 7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；莫特沙芬镥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽(lytic peptides)；美坦新(maitansine)；制甘糖酶素A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；maspin；基质溶解因子抑制剂(matrilysininhibitors)；基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitors)；美诺立尔(menogaril)；merbarone；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；不匹配的双链RNA(mismatched double stranded RNA)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物(mitomycin analogues)；米托萘胺(mitonafide)；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素(mitotoxin fibroblastgrowth factor saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素(monoclonal antibody,humanchorionic gonadotrophin)；单磷酸类脂A+结核分枝杆菌细胞壁sk(monophosphoryllipid A+myobacterium cell wall sk)；莫哌达醇(mopidamol)；多重耐药基因抑制剂(multiple drug resistance gene inhibitor)；基于多肿瘤抑制基因1的治疗(multipletumor suppressor-1based therapy)；芥末抗癌剂(mustard anticancer agent)；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌属细胞壁提取物(mycobacterial cell wallextract)；myriaporone；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺(N-substituted benzamides)；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽链内切酶(neutral endopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；nisamycin；一氧化氮调节剂(nitricoxide modulators)；氧化亚氮抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤(O6-benzylguanine)；奥曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸(oligonucleotides)；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼(ondansetron)；oracin；口腔细胞因子诱导物(oral cytokine inducer)；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；oxaunomycin；紫杉醇(paclitaxel)；紫杉醇类似物(paclitaxel analogues)；紫杉醇衍生物(paclitaxelderivatives)；palauamine；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂(phosphataseinhibitors)；溶链菌(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placetin A)；帕斯婷B(placetinB)；纤溶酶原活化因子抑制剂(plasminogen activator inhibitor)；铂络合物(platinumcomplex)；铂化合物(platinum compounds)；铂-三胺络合物(platinum-triaminecomplex)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors)；基于蛋白A的免疫调节剂(protein A-basedimmunemodulator)；蛋白质激酶C抑制剂(protein kinase C inhibitor)；微藻蛋白激酶C抑制剂(protein kinase C inhibitors,microalgal)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(proteintyrosine phosphatase inhibitors)；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂(purinenucleosidephosphorylase inhibitors)；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯共轭物(pyridoxylatedhemoglobin polyoxyethyleneconjugate)；raf拮抗剂(raf antagonists)；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂(ras farnesylprotein transferaseinhibitors)；raf抑制剂(ras inhibitors)；ras-GAP抑制剂(ras-GAP inhibitor)；脱甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；核酶(ribozymes)；RII视黄酰胺(RII retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi1模拟物(Sdi 1mimetics)；司莫司汀(semustine)；衰老源抑制剂1(senescencederived inhibitor 1)；有义寡核苷酸(senseoligonucleotides)；信号转导抑制剂(signal transduction inhibitors)；信号转导调节剂(signal transductionmodulators)；单链抗原结合蛋白(single chain antigenbinding protein)；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯乙酸钠(sodium phenylacetate)；solverol；生长介素结合蛋白(somatomedin bindingprotein)；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycinD)；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂(stem cell inhibitor)；干细胞分裂抑制剂(stem cell division inhibitors)；stipiamide；基质降解酶抑制剂(stromelysin inhibitors)；sulfinosine；超强血管肠道活性肽拮抗剂(superactivevasoactive intestinal peptide antagonist)；suradista；苏拉灭(suramin)；苦马豆碱(swainsonine)；合成的葡萄糖胺聚糖(syntheticglycosaminoglycans)；他莫司汀(tallimustine)；他莫西芬甲碘化物(tamoxifenmethiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂(telomerase inhibitors)；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物(thrombopoietin mimetic)；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂(thymopoietin receptor agonist)；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone)；木紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子(totipotent stem cell factor)；翻译抑制剂(translation inhibitors)；维甲酸(tretinoin)；三乙酰尿苷(triacetyl uridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors)；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源生长抑制因子(urogenital sinus derived growthinhibitoryfactor)；尿激酶受体拮抗剂(urokinase receptor antagonists)；伐普肽(vapreotide)；variolin B；运载体系统，红细胞基因治疗(vector system,erythrocyte gene therapy)；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；黄雀(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在某些实施方案中，所述抗癌剂选自甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、卡巴他赛(cabazitaxel)、sipuleucel-T、地加瑞克(degarelix)、雷洛昔芬(raloxifene)、盐酸托泊替康(topotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿巴瑞克(abarelix)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、氟维司群(fulvestrant)、来曲唑(letrozole)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、赫赛汀(曲妥珠单抗)(herceptin)、诺瓦得士(他莫西芬)(nolvadex)、卟吩姆钠(photofrin)、希罗达(卡培他滨)(xeloda)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟他胺(flutamide)、盐酸吉西他滨(gemcitabine HCl)、多西他赛(docetaxel)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、贝伐单抗(bevacizumab)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、伊班膦酸(ibandronicacid)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、曲贝替定(trabectedin)和培美曲塞(Pemetrexed)。
对于本领域的普通技术人员而言，其它药物是熟知的，或者借助本公开将会是显而易见的。
应当理解的是，本申请所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物与其它药物的组合疗法的范围，不限于本申请所列的那些，但基本上包括与任意药物或药物组合物的任意组合，所述药物或药物组合物用于治疗与疼痛关联的疾病、病症或障碍。
本申请提供了如式Ia所示的某些化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物：
Figure BDA0001991000870000361
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9；或者
X为CC(O)N(R8)R9和Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或者R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或者R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或者R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
应该理解的是，出于清楚目的而在不同实施方案的上下文中描述的本发明一些特征也可在一个实施方案中以组合形式来提供。相反地，出于简要目的而在一个实施方案的上下文中描述的本发明多种特征也可分开提供或以任何合适的亚组合形式来提供。涉及由包含在本申请所述通式例如Ia和Ie等中的变量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X和Y)表示的化学基团的实施方案的所有组合具体包括在本发明中，就如同每个和每种组合被单独明确地描述，其程度是所述组合包括得到稳定化合物的化合物(即化合物可被分离、表征和测试生物学活性)。此外，本发明还具体包括描述这些变量的实施方案中所列化学基团的所有亚组合以及本申请所述用途和医学适应症的所有亚组合，就如同每个和每种化学基团的亚组合以及用途和医学适应症的亚组合被单独明确地描述，其程度是所述组合包括得到稳定化合物的化合物(即化合物可被分离、表征和测试生物学活性)。此外，本发明还具体包括描述这些变量的实施方案中所列化学基团的所有亚组合以及本申请所述用途和医学适应症的所有亚组合，就如同每个和每种化学基团的亚组合以及用途和医学适应症的亚组合被单独明确地描述。此外，某些实施方案包括本申请所具体公开的或者本申请所引用的任何文献中所具体公开的一种或多种已知药物的每种组合，就如同每个和每种组合被单独明确地描述。再次，本发明的某些实施方案包括涉及由本申请所述变量和化学通式所表示的化学基团的一种或多种实施方案的每种组合，或者一种或多种式(Ia)的化合物的每种组合与本申请所具体公开的或者本申请所引用的任何文献中所具体公开的一种或多种已知药物的每种组合一起/的组合，就如同每个和每种组合被单独明确地描述。
本申请使用的“取代”是指化学基团中的至少一个氢原子被非氢取代基或基团代替且所述非氢取代基或基团可为单价或二价。当所述取代基或基团为二价时，应该理解的是，该基团还取代有另一个取代基或基团。当本申请化学基团被“取代”时，其可具有最多所有化合价的取代情况；例如，甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。另外，“取代有一个或多个取代基”是指基团的以下取代情况，所述基团具有一个取代基至最多所述基团按自然规则所允许的取代基总数。另外，当基团取代有多于一个基团时，所述多于一个基团可相同或不同。
本申请所述的化合物也可包括互变异构形式例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可处于平衡或通过合适的取代而立体锁定成一种形式。应该理解的是，各种互变异构形式在本发明化合物的范围内。
本公开包括在本发明化合物及其盐和结晶形式中出现的原子的所有同位素。本申请所述的化合物也可包括在中间体和/或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括13C和14C。
应该理解的是，式Ia化合物及具有与式Ia相关的化学式的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可按对映异构体和/或非对映异构体形式存在。本发明包括所有上述对映异构体、非对映异构体和它们的混合物(包括但不限于外消旋体)。应该理解的是，除非另有说明，式Ia化合物和本申请通篇使用的化学式意在表示所有单独的对映异构体和它们的混合物。
所述基团R1：
在某些实施方案中，R1选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1为H。
在某些实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，R1为异丙基。
所述基团R2：
在某些实施方案中，R2选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2为甲基。
在某些实施方案中，R2为异丙基。
所述基团R3：
在某些实施方案中，R3选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3为H。
在某些实施方案中，R3为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3为甲基。
在某些实施方案中，R3为异丙基。
所述基团R4：
在某些实施方案中，R4选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R4为H。
在某些实施方案中，R4为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R4为甲基。
在某些实施方案中，R4为异丙基。
所述基团R5：
在某些实施方案中，R5选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R5为H。
在某些实施方案中，R5为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R5为甲基。
在某些实施方案中，R5为异丙基。
所述基团R6：
在某些实施方案中，R6选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R6为H。
在某些实施方案中，R6为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R6为甲基。
在某些实施方案中，R6为异丙基。
所述基团X：
在某些实施方案中，X为NR7；其中R7为-R10-R11-R12-R13在某些实施方案中，X为CCONR8R9。
在某些实施方案中，X为CC(O)NHR8。
所述基团Y：
在某些实施方案中，Y为NR7；其中R7为-R10-R11-R12-R13
在某些实施方案中，Y为CCONR8R9。
在某些实施方案中，Y为CC(O)NHR8。
所述基团R7：
在某些实施方案中，R7为-R10-R11-R12-R13，或其N-氧化物。
在某些实施方案中，R7为-R10-R11-R12-R13。
在某些实施方案中，R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：氰基和卤素。
在某些实施方案中，R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：氟、氯和氰基。
在某些实施方案中，R7选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基和4-氧基-吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R7选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基和4-氧基-吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R7选自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-邻甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡嗪-2-基、2,4-二氯-苯基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、2-氟-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、叔丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氢-吡喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、5-吗啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-环丙基-吡嗪-2-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、1-苄基-哌啶-4-基、6-氰基-吡嗪-2-基、2-羟基-2-甲基-丙基、4-氟-苯基、5-乙基-吡啶-2-基、异丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟-苯基、嘧啶-4-基、2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢-噻喃-4-基、5-对甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-吗啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、6'-甲基-[3,3']联吡啶-6-基、6-氯-哒嗪-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-间甲苯基-吡啶-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、环丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-异丙基-吡嗪-2-基、5-溴-吡嗪-2-基、5-环戊基-吡啶-2-基、邻甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲基氨基-吡嗪-2-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡嗪-2-基、5-甲基氨基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-环丁基-吡嗪-2-基、5-乙氧基-吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-环丙基甲基-吡嗪-2-基、5-五氟乙基-吡嗪-2-基、5-七氟丙基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡嗪-2-基、4-环丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲基磺酰基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、哌啶-4-基、四氢-吡喃-4-基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯-4-氟-苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-羟基-3-甲基-丁基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基、4-叔丁基氨基甲酰基-吡啶-2-基和4-羟基-吡啶-2-基。
在某些实施方案中，R7选自：2,4-二氟-苯基、5-溴-吡啶-2-基、4-氰基-苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-噻唑-2-基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-邻甲苯基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡嗪-2-基、2,4-二氯-苯基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、2-氟-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-3-基、叔丁基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2,2-二甲基-丙基、四氢-吡喃-4-基甲基、苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、5-吗啉-4-基-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、2-氯-吡啶-4-基、5-环丙基-吡嗪-2-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、1-苄基-哌啶-4-基、6-氰基-吡嗪-2-基、2-羟基-2-甲基-丙基、4-氟-苯基、5-乙基-吡啶-2-基、异丙基、5-苯基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、2,5-二氟-苯基、3-氟-苯基、嘧啶-4-基、2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基、3,5-二氟-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢-噻喃-4-基、5-对甲苯基-吡啶-2-基、4-甲氧基-苯基、2-吗啉-4-基-乙基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、6'-甲基-[3,3']联吡啶-6-基、6-氯-哒嗪-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-乙基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基、5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-3-基、5-间甲苯基-吡啶-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、环丙基-吡啶-2-基、2,6-二氟-苯基、3-氟-吡啶-4-基、5-异丙基-吡嗪-2-基、5-溴-吡嗪-2-基、5-环戊基-吡啶-2-基、邻甲苯基、4-氟-苄基、3-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲基氨基-吡嗪-2-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、6-乙基-吡嗪-2-基、5-甲基氨基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-环丁基-吡嗪-2-基、5-乙氧基-吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡啶-3-基、5-环丙基甲基-吡嗪-2-基、5-五氟乙基-吡嗪-2-基、5-七氟丙基-吡嗪-2-基、5-氯-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氧基-吡嗪-2-基、4-环丙基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、4-甲基磺酰基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基和哌啶-4-基。
在某些实施方案中，R7为2,4-二氟-苯基。在某些实施方案中，R7为5-溴-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-氰基-苯基。在某些实施方案中，R7为吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-噻唑-2-基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-邻甲苯基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-二甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为2,4-二氯-苯基。在某些实施方案中，R7为5-异丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为2-氟-4-甲基磺酰基-苯基。在某些实施方案中，R7为2-氟-苯基。在某些实施方案中，R7为5-氯-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-溴-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为叔丁基。在某些实施方案中，R7为2-甲氧基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R7为2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R7为四氢-吡喃-4-基甲基。在某些实施方案中，R7为苯基。在某些实施方案中，R7为4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为6-氯-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R7为5-吗啉-4-基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为6-溴-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为5-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5,6-二氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为6-甲氧基-哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R7为2-氯-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R7为5-环丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R7为1-苄基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R7为6-氰基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为2-羟基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R7为4-氟-苯基。在某些实施方案中，R7为5-乙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为异丙基。在某些实施方案中，R7为5-苯基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为吡啶-4-基。在某些实施方案中，R7为2,5-二氟-苯基。在某些实施方案中，R7为3-氟-苯基。在某些实施方案中，R7为嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R7为2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基。在某些实施方案中，R7为3,5-二氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为四氢-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R7为5-对甲苯基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R7为2-吗啉-4-基-乙基。在某些实施方案中，R7为5-氰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-氰基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为6'-甲基-[3,3']联吡啶-6-基。在某些实施方案中，R7为6-氯-哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R7为5-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-乙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为6-甲氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-二甲基氨基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R7为5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-甲氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-间甲苯基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-羟基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为环丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为2,6-二氟-苯基。在某些实施方案中，R7为3-氟-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R7为5-异丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-溴-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-环戊基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为邻甲苯基。在某些实施方案中，R7为4-氟苄基。在某些实施方案中，R7为3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为6-二甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R7为5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-环丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为6-乙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为二氯-苯基。在某些实施方案中，R7为5-甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-环丁基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-乙氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-三氟甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为5-环丙基甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-五氟乙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-七氟丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为5-氯-4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-溴-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-氯-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R7为4-环丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-氰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-甲基磺酰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为哌啶-4-基。在某些实施方案中，R7为四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R7为3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R7为5-氯-3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为2-氯-4-氟-苯基。在某些实施方案中，R7为6-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为6-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为3-羟基-3-甲基-丁基。在某些实施方案中，R7为4-碘-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为1-氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R7为4-叔丁基氨基甲酰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R7为4-羟基-吡啶-2-基。
所述基团R8：
在某些实施方案中，R8为-R14-R15-R16-R17。
在某些实施方案中，R8选自：1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-环丙基、2-羟基-茚满-1-基、1-羟基甲基-环丁基、叔丁基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基、叔丁基氨基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酰基氧基)丙-2-基、1-甲基-环丁基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酰基氧基)丁-2-基、2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-环丁基、2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基、3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基、1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟甲基-环丁基、1-三氟甲基-环丙基和1-三氟甲基-环丁基。
在某些实施方案中，R8选自：H、2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基、1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基、1-苯基-环丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-(甲氧基羰基)环丙基、四氢-吡喃-4-基甲基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羟基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羟基甲基-环丙基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟-苯基)-环丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、氨基甲酰基-苯基-甲基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羟基-丙基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、2-氧代-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基、2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羟基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羟基甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羟基-3-甲氧基-苄基、5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基、1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基、1-吡啶-4-基-环丙基、2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-异丙基-哌啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羟基-茚满-1-基、1-羟基甲基-环丁基、2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羟基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、叔丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟-苯基)-环丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-吗啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氢-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡嗪-2-基、哌啶-4-基、1-(6-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羟基甲基-环戊基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、2-羟基-环戊基、2-羟基-1-(羟基甲基)-丙基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基、2-羟基-环己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基、1-乙基-吡咯烷-2-基甲基、茚满-1-基、嘧啶-4-基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、6-羟基-吡啶-2-基、环丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基、2-羟基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-哌啶-1-基-环戊基甲基、3-羟基-3-甲基-丁基、1-(4-氟-苯基)-环丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基、3-羟基-吡啶-2-基、4-二甲基氨基-四氢-吡喃-4-基甲基、2-(4-氟-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、1-(叔丁氧基羰基)-4-羧基哌啶-4-基、喹啉-3-基、1-吗啉-4-基甲基-环戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲基氨基-苄基、四氢-噻喃-4-基、1-间甲苯基-环丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基、1-邻甲苯基-环丁基、1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基、噁唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-环丙基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-环丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、1-(甲氧基羰基)环己基、3-羟基甲基-吡啶-4-基、2-羟基-1-苯基-乙基、3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基、四氢-吡喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-氨基甲酰基-环丁基、5-氟-2-甲基-苄基、2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-呋喃-2-基)甲基、1-二甲基氨基甲基-环戊基、2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基、2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基、1-羟基甲基-环己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲基氨基-苄基、4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羟基-1H-吡唑-3-基、2-硫吗啉-4-基-乙基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-氨基-环己基、3-二甲基氨基-1-氧代-四氢-1λ4-噻吩-3-基甲基、4-甲基-吗啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、哒嗪-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基甲基、6-氯-2-甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-吗啉-4-基-环戊基甲基、1-吡啶-2-基-环丁基甲基、茚满-1-基酰胺、2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基、5-羟基甲基-吡啶-2-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-1-羟基甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲基氨基-苄基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、1-邻甲苯基-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基甲基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-哌啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羟基甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、吗啉-4-基、2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羟基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、环戊基、吗啉-2-基甲基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-环丁基、3-羟基-苄基、四氢-呋喃-2-基甲基、4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、2-邻甲苯基-乙基、3-羟基甲基-1-异丁基-吡咯烷-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲基磺酰基-苄基、1-吡啶-3-基-环丙基、9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羟基-苄基、2-氧代-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-苄基、6-溴-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯-苯基)-环丁基、2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基、1-吡啶-2-基-环丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、1-(2-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧基羰基)环丁基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基、2-吗啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-羰基)环戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基、1-对甲苯基-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基甲基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、2-(2-氯-苯基)-乙基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基、5-氟-2-羟基-苯基、甲基、4-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-4-基、4-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基、2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基、1-苯基-环己基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、1-氰基-环己基、1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-环己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯基脲基、1-氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、叔丁基氨基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基、1-环丙基-乙基、氨基、N-叔丁基甲基氨磺酰基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酰基氧基)丙-2-基、1-叔丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氢-吡喃-4-基、1-甲基-环丁基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基、环丁基氨基、1-氰基-环戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-丙基、苯基氨基、1-羟基甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酰基氧基)丁-2-基)、2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-环丁基、1-羟基甲基-2-苯基-乙基、4-甲基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基、1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基、2,2-二甲基-1-吗啉-4-基甲基-丙基、1-甲基氨基甲酰基-环戊-3-烯基、2-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基氨基甲酰基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基氨基甲酰基-环戊基、1-(叔丁基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-丙基、1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-环丁基、1-甲基氨基甲酰基-环丁基、2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2,6-二甲基-哌啶-1-基、1-环丙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丙基、1-乙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基、N-环丁基甲基氨磺酰基、N-苯基甲基氨磺酰基、1-环丙基-2-羟基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、1-叔丁基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)氨基、1-羟基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、1-羟基甲基-2-甲基-丁基、1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、1,1-二-羟基甲基-丙基、1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基、4-羟基甲基-四氢-2H-吡喃-4-基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基、2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基、1-(4-羧基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基、1-(4-羧基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基、1-(4-羧基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、2-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基、3-氟-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基、1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-氧代-3-(三氟甲基)丁-2-基、2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、3-氟-2-(氟甲基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基、2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基、3-羟基-1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基、2-羧基-1-羟基丙-2-基、2,2,2-三氟乙基氨基、1-氟甲基-2-甲基-丙基、1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、1-氟甲基-环丁基、1,1-二-羟基甲基-2-甲基-丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-甲基-环丙基和1-三氟甲基-环丁基。
在某些实施方案中，R8选自：H、2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基、1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基、1-苯基-环丙基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-(甲氧基羰基)环丙基、四氢-吡喃-4-基甲基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-羟基-1-苯基-乙基、1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基、1-羟基甲基-环丙基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、1-(3-氟-苯基)-环丁基、2-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基)-乙基、2-(吡啶-3-基氧基)-丙基、氨基甲酰基-苯基-甲基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-乙基、2,3-二羟基-丙基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、2-氧代-2-苯基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基、2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基、3-羟基-吡啶-4-基、1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基、1-羟基甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基、4-羟基-3-甲氧基-苄基、5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基、1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基、1-吡啶-4-基-环丙基、2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基、1,1-二甲基-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基、6-氰基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、2,5-二甲基-苄基、1-异丙基-哌啶-4-基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2,3-二甲基-苄基、1-吡啶-2-基-乙基、6-氯-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-2-基、2-羟基-茚满-1-基、1-羟基甲基-环丁基、2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基、3-羟基-吡啶-2-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1H-苯并咪唑-2-基、叔丁基、4-苯基-噻唑-2-基、1-(2-氟-苯基)-环丁基、2,4-二甲氧基-苄基、5-溴-3-甲基-吡啶-2-基、4-苄基-吗啉-2-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、四氢-呋喃-3-基、吡啶-3-基甲基、吡嗪-2-基、哌啶-4-基、1-(6-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基、1-羟基甲基-环戊基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、2-羟基-环戊基、2-羟基-1-(羟基甲基)-丙基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基、3,5-二甲氧基-苯基、6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-8-基甲基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基、2-羟基-环己基甲基、1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基、1-乙基-吡咯烷-2-基甲基、茚满-1-基、嘧啶-4-基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、6-羟基-吡啶-2-基、环丁基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基、2-羟基-吡啶-3-基、4-二氟甲氧基-苄基、1-哌啶-1-基-环戊基甲基、3-羟基-3-甲基-丁基、1-(4-氟-苯基)-环丁基、4-甲氧基-苄基、吡啶-2-基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基、3-羟基-吡啶-2-基、4-二甲基氨基-四氢-吡喃-4-基甲基、2-(4-氟-苯基)-乙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、1-(叔丁氧基羰基)-4-羧基哌啶-4-基、喹啉-3-基、1-吗啉-4-基甲基-环戊基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基、2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基、吡啶-3-基、2-二甲基氨基-苄基、四氢-噻喃-4-基、1-间甲苯基-环丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基甲基、2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基、4-甲基-吡啶-2-基、4-羧基-2-氟苯基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基、1-邻甲苯基-环丁基、1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基、2-(1H-咪唑-4-基)-乙基、3-氟-吡啶-4-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基、噁唑-4-基甲基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基、1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基、1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基、2-甲氧基-吡啶-4-基、1-吡啶-2-基-环丙基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氟-吡啶-2-基、1-吡啶-4-基-环丁基、2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、1-(甲氧基羰基)环己基、3-羟基甲基-吡啶-4-基、2-羟基-1-苯基-乙基、3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基、四氢-吡喃-4-基、5-氯-吡啶-2-基、1-氨基甲酰基-环丁基、5-氟-2-甲基-苄基、2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(3-甲氧基-苯基)-环丁基、5-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-呋喃-2-基)甲基、1-二甲基氨基甲基-环戊基、2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基、苯并噻唑-2-基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基、2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、2,3-二甲氧基-苄基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基、1-羟基甲基-环己基、2,5-二氟-苄基、4-二甲基氨基-苄基、4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-羟基-1H-吡唑-3-基、2-硫吗啉-4-基-乙基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-氨基-环己基、3-二甲基氨基-1-氧代-四氢-1λ4-噻吩-3-基甲基、4-甲基-吗啉-2-基甲基、1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基、2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基、吡啶-2-基甲基、哒嗪-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基甲基、6-氯-2-甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、3-三氟甲氧基-苄基、1-吗啉-4-基-环戊基甲基、1-吡啶-2-基-环丁基甲基、2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基、5-羟基甲基-吡啶-2-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基、6-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-1-羟基甲基-丙基、2-氯-吡啶-3-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基、6-氟-吡啶-2-基、3-二甲基氨基-苄基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、1-邻甲苯基-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-喹啉-4-基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基甲基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-丙基、1-甲基-哌啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-羟基甲基-吡啶-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基、1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基、2-氟-吡啶-3-基、吗啉-4-基、2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基、吡啶-4-基、4-羟基-吡啶-2-基、3-甲氧基-苄基、1-氧基-吡啶-2-基、1-乙基-丙基、6-羧基吡啶-2-基、1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、环戊基、吗啉-2-基甲基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基、1-(4-甲氧基-苯基)-环丁基、3-羟基-苄基、四氢-呋喃-2-基甲基、4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、2-邻甲苯基-乙基、3-羟基甲基-1-异丁基-吡咯烷-3-基、1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基甲基、2-(4-氟-苯氧基)-乙基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基、4-甲基磺酰基-苄基、1-吡啶-3-基-环丙基、9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、4-羟基-苄基、2-氧代-2-苯基-乙基)、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、嘧啶-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基、2-羟基-苄基、6-溴-2-甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、1-(4-氯-苯基)-环丁基、2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基、1-吡啶-2-基-环丙基甲基、1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基、苄基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、1-(2-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基、1-(乙氧基羰基)环丁基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲基、喹啉-4-基甲基、2-(4-氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基、2-吗啉-4-基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧基-苄基、4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基甲基、1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-羰基)环戊基、2-甲氧基-苄基、6-甲基-吡啶-2-基甲基、3-氯-吡啶-4-基、2-羧基丙-2-基、6-氯-吡啶-3-基、2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基、1-对甲苯基-环丙基、1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二甲基-丙基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基甲基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、2-(2-氯-苯基)-乙基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基、5-氟-2-羟基-苯基、甲基、4-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-4-基、4-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基、2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基、1-苯基-环己基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、1-氰基-环己基、1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-环己基、2-氰基丙-2-基、3-甲基-1-苯基脲基、1-氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、叔丁基氨基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基、1-环丙基-乙基、氨基、N-叔丁基甲基氨磺酰基、1,1-二甲基-丙-2-炔基、2-甲基-1-(膦酰基氧基)丙-2-基、1-叔丁基-3-甲基脲基、4-氰基-四氢-吡喃-4-基、1-甲基-环丁基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基、环丁基氨基、1-氰基-环戊基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-丙基、苯基氨基、1-羟基甲基-丙基、1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基、3,3-二甲基-1-(膦酰基氧基)丁-2-基)、2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-环丁基、1-羟基甲基-2-苯基-乙基、4-甲基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基、1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基、2,2-二甲基-1-吗啉-4-基甲基-丙基、1-甲基氨基甲酰基-环戊-3-烯基、2-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基、甲基氨基甲酰基-吡啶-2-基-甲基、1-甲基氨基甲酰基-环戊基、1-(叔丁基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-丙基、1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-环丁基、1-甲基氨基甲酰基-环丁基、2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2,6-二甲基-哌啶-1-基、1-环丙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丙基、1-乙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基、N-环丁基甲基氨磺酰基、N-苯基甲基氨磺酰基、1-环丙基-2-羟基-乙基、1,2,2-三甲基-丙基、2-氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基、1-羧基-2,2-二甲基丙基、1-(羟基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、1-二甲基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基、1-甲氧基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基、1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基、1-叔丁基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基和2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。
在某些实施方案中，R8为H。在某些实施方案中，R8为2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基。在某些实施方案中，R8为1-苯基-环丙基。在某些实施方案中，R8为5-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(甲氧基羰基)环丙基。在某些实施方案中，R8为四氢-吡喃-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-(4-氟-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为6-甲基-吡啶-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1,1-二甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-环丙基。在某些实施方案中，R8为3-氯-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为6-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为1-(3-氟-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为2-(吡啶-3-基氧基)-丙基。在某些实施方案中，R8为氨基甲酰基-苯基-甲基。在某些实施方案中，R8为5-氟-2-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基-乙基。在某些实施方案中，R8为2,3-二羟基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基。在某些实施方案中，R8为2-氧代-2-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-羟基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为4-羟基-3-甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-4-基-环丙基。在某些实施方案中，在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1,1-二甲基-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为6-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为5-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为2,5-二甲基苄基。在某些实施方案中，R8为1-异丙基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为2,3-二甲基苄基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-2-基-乙基。在某些实施方案中，R8为6-氯-吡啶-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为(1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为(1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为(1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为(1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-环丁基。在某些实施方案中，R8为2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-羟基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为5-叔丁基-异噁唑-3-基。在某些实施方案中，R8为1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为1H-苯并咪唑-2-基。在某些实施方案中，R8为叔丁基。在某些实施方案中，R8为4-苯基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-氟-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为2,4-二甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为5-溴-3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为4-苄基-吗啉-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为四氢-呋喃-3-基。在某些实施方案中，R8为吡啶-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R8为哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-(6-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-环戊基。在某些实施方案中，R8为1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-环戊基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-(羟基甲基)-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基。在某些实施方案中，R8为3,5-二甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R8为6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-8-基甲基。在某些实施方案中，R8为4,6-二甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-环己基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为茚满-1-基。在某些实施方案中，R8为嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-氟-4-甲基磺酰基-苯基。在某些实施方案中，R8为6-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为环丁基。在某些实施方案中，R8为1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为4-二氟甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为1-哌啶-1-基-环戊基甲基。在某些实施方案中，R8为3-羟基-3-甲基-丁基。在某些实施方案中，R8为1-(4-氟-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为4-甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-2-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基。在某些实施方案中，R8为3-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为4-二甲基氨基-四氢-吡喃-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-(4-氟-苯基)-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-吗啉-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)-4-羧基哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为喹啉-3-基。在某些实施方案中，R8为1-吗啉-4-基甲基-环戊基。在某些实施方案中，R8为1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基。在某些实施方案中，R8为吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-二甲基氨基苄基。在某些实施方案中，R8为四氢-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R8为1-间甲苯基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基。在某些实施方案中，R8为5-甲氧基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为4-羧基-2-氟苯基。在某些实施方案中，R8为6-甲基磺酰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为1-邻甲苯基-环丁基。在某些实施方案中，R8为1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基。在某些实施方案中，R8为2,6-二甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R8为2-(1H-咪唑-4-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为3-氟-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为噁唑-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为6-甲氧基-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R8为1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基。在某些实施方案中，R8为1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-2-基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-4-基-环丁基。在某些实施方案中，R8为2-羧基-1-(吡啶-3-基)乙基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(甲氧基羰基)环己基。在某些实施方案中，R8为3-羟基甲基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R8为5-氯-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-氨基甲酰基-环丁基。在某些实施方案中，R8为5-氟-2-甲基苄基。在某些实施方案中，R8为2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(3-甲氧基-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(四氢-呋喃-2-基)甲基。在某些实施方案中，R8为1-二甲基氨基甲基-环戊基。在某些实施方案中，R8为2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为-苯并噻唑-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-氟-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R8为2,3-二甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为2,3-二氢-苯并呋喃-3-基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-环己基。在某些实施方案中，R8为2,5-二氟苄基。在某些实施方案中，R8为4-二甲基氨基苄基。在某些实施方案中，R8为4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R8为4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为5-甲基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R8为6-三氟甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为5-羟基-1H-吡唑-3-基。在某些实施方案中，R8为2-硫吗啉-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-氨基-环己基。在某些实施方案中，R8为3-二甲基氨基-1-氧代-四氢-1λ4-噻吩-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为4-甲基-吗啉-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为2-羧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基。在某些实施方案中，R8为吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R8为4-吡啶-2-基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为6-氯-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为6-羟基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为3-三氟甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为1-吗啉-4-基-环戊基甲基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-2-基-环丁基甲基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为5-羟基甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为5-氟-1-氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为6-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基。在某些实施方案中，R8为6-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-羟基甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2-氯-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为6-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为3-二甲基氨基苄基。在某些实施方案中，R8为6-吗啉-4-基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为1-邻甲苯基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基。在某些实施方案中，R8为6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-甲基-喹啉-4-基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为苯并噁唑-2-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-哌啶-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-哌啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为吡啶-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为4-羟基甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R8为6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为2-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为吗啉-4-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为4-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为3-甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为1-氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1-乙基-丙基。在某些实施方案中，R8为6-羧基吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为6-甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为环戊基。在某些实施方案中，R8为吗啉-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基。在某些实施方案中，R8为2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(4-甲氧基-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为3-羟基苄基。在某些实施方案中，R8为四氢-呋喃-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(3-氟-苯基)-环丙基。在某些实施方案中，R8为2-邻甲苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-羟基甲基-1-异丁基-吡咯烷-3-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基。在某些实施方案中，R8为6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-(4-氟-苯氧基)-乙基。在某些实施方案中，R8为2,6-二甲基-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为4-甲基磺酰基苄基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-3-基-环丙基。在某些实施方案中，R8为9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基。在某些实施方案中，R8为2,6-二甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为4-羟基苄基。在某些实施方案中，R8为2-氧代-2-苯基-乙基)。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R8为5-甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基苄基。在某些实施方案中，R8为6-溴-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为1-(4-氯-苯基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-2-基-环丙基甲基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基。在某些实施方案中，R8为苄基。在某些实施方案中，R8为3,5-二甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(乙氧基羰基)环丁基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲基。在某些实施方案中，R8为喹啉-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-(4-氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为2-吗啉-4-基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为6-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为3-二氟甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-羰基)环戊基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基苄基。在某些实施方案中，R8为6-甲基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为3-氯-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-羧基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为6-氯-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1-对甲苯基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为4-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为3-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基。在某些实施方案中，R8为5-甲基-吡嗪-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R8为2-(2-氯-苯基)-乙基。在某些实施方案中，R8为3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-羟基甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8为5-氟-2-羟基-苯基。在某些实施方案中，R8为甲基。在某些实施方案中，R8为4-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为4-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R8为2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为1-苯基-环己基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R8为1-氰基-环己基。在某些实施方案中，R8为1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-环己基。在某些实施方案中，R8为2-氰基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-1-苯基脲基。在某些实施方案中，R8为1-氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为叔丁基氨基。在某些实施方案中，R8为2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-环丙基-乙基。在某些实施方案中，R8为氨基。在某些实施方案中，R8为N-叔丁基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R8为1,1-二甲基-丙-2-炔基。在某些实施方案中，R8为2-甲基-1-(膦酰基氧基)丙-2-基。在某些实施方案中，R8为1-叔丁基-3-甲基脲基。在某些实施方案中，R8为4-氰基-四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-环丁基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为环丁基氨基。在某些实施方案中，R8为1-氰基-环戊基。在某些实施方案中，R8为氰基-二甲基-甲基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-丙基。在某些实施方案中，R8为苯基氨基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为3,3-二甲基-1-(膦酰基氧基)丁-2-基)。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基。在某些实施方案中，R8为1,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-吡啶-2-基-环丁基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2-苯基-乙基。在某些实施方案中，R8为4-甲基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-吗啉-4-基甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲基氨基甲酰基-环戊-3-烯基。在某些实施方案中，R8为2-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基。在某些实施方案中，R8为甲基氨基甲酰基-吡啶-2-基-甲基。在某些实施方案中，R8为1-甲基氨基甲酰基-环戊基。在某些实施方案中，R8为1-(叔丁基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-环丁基。在某些实施方案中，R8为1-甲基氨基甲酰基-环丁基。在某些实施方案中，R8为2-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基。在某些实施方案中，R8为吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8为哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8为2,6-二甲基-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8为1-环丙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丙基。在某些实施方案中，R8为1-乙基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为N-环丁基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R8为N-苯基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R8为1-环丙基-2-羟基-乙基。在某些实施方案中，R8为1,2,2-三甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2-氧代-1-(吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基。在某些实施方案中，R8为1-羧基-2,2-二甲基丙基。在某些实施方案中，R8为1-(羟基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-二甲基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲氧基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-叔丁基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基。在某些实施方案中，R8为氟甲基。在某些实施方案中，R8为2,2,2-三氟乙基氨基。在某些实施方案中，R8为(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)氨基。在某些实施方案中，R8为1-羟基氨基甲酰基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-羟基甲基-2-甲基-丁基。在某些实施方案中，R8为1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1,1-二-羟基甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为4-羟基甲基-四氢-2H-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙基。在某些实施方案中，R8为1-(4-羧基丁酰基氧基)-2-甲基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(4-羧基丁酰基氧基)-3-甲基丁-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(4-羧基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在某些实施方案中，R8为1-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在某些实施方案中，R8为2-(2-氨基-3-甲基丁酰基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基。在某些实施方案中，R8为3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为3-氟-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-基。在某些实施方案中，R8为1-乙氧基-4,4,4-三氟-1-氧代-3-(三氟甲基)丁-2-基。在某些实施方案中，R8为2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)-3,3-二甲基丁-2-基。在某些实施方案中，R8为4,4,4-三氟-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基。在某些实施方案中，R8为2-氟-1,1-二甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-氟-2-(氟甲基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基。在某些实施方案中，R8为2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基。在某些实施方案中，R8为3-羟基-1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基。在某些实施方案中，R8为2-羧基-1-羟基丙-2-基。在某些实施方案中，R8为2,2,2-三氟乙基氨基。在某些实施方案中，R8为1-氟甲基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为3-甲基-氧杂环庚烷-3-基。在某些实施方案中，R8为1-氟甲基-环丁基。在某些实施方案中，R8为1,1-二-羟基甲基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，R8为1-三氟甲基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-甲基-环丙基。在某些实施方案中，R8为1-三氟甲基-环丁基。
所述基团R9：
在某些实施方案中，R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基。
在某些实施方案中，R9为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R9为C3-C7环烷基。
在某些实施方案中，R9选自H、甲基、叔丁基和环丁基。
在某些实施方案中，R9为H。
在某些实施方案中，R9为甲基。
在某些实施方案中，R9为叔丁基。
在某些实施方案中，R9为环丁基。
所述基团R10：
在某些实施方案中，R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基。
在某些实施方案中，R10选自：1,1-二甲基亚乙基、1,1-二甲基亚甲基、亚乙基、亚甲基、1,4-亚哌啶基、2,5-亚吡嗪基和2,4-亚吡啶基。
在某些实施方案中，R10为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R10选自：1,1-二甲基亚乙基、1,1-二甲基亚甲基、亚乙基和亚甲基。
在某些实施方案中，R10为1,1-二甲基亚乙基。
在某些实施方案中，R10为1,1-二甲基亚甲基。
在某些实施方案中，R10为亚乙基。
在某些实施方案中，R10为亚甲基。
在某些实施方案中，R10为亚杂芳基。
在某些实施方案中，R10选自：2,5-亚吡嗪基和2,4-亚吡啶基。
在某些实施方案中，R10为亚杂环基。
在某些实施方案中，R10为1,4-亚哌啶基。
在某些实施方案中，R10不存在。
所述基团R11：
在某些实施方案中，R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R11选自：-C(O)NH-和亚甲基。
在某些实施方案中，R11为-C(O)NH-。
在某些实施方案中，R11为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R11为亚甲基。
在某些实施方案中，R11不存在。
所述基团R12：
在某些实施方案中，R12为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R12为亚甲基。
在某些实施方案中，R12为1,1-二甲基-亚甲基。
在某些实施方案中，R12不存在。
所述基团R13：
在某些实施方案中，R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基。
在某些实施方案中，R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：氟、溴、氯、碘、甲氧基、氰基、甲基、叔丁基、异丙基、羟基、乙基、七氟丙基、环丁基、三氟甲基、环丙基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、丙基、氨基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：氟、溴、氯、甲氧基、氰基、甲基、叔丁基、异丙基、羟基、乙基、七氟丙基、环丁基、三氟甲基、环丙基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、丙基、氨基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R13选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟-苯基、苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、邻甲苯基、叔丁基、异丙基、2,2-二甲基丙基、羟基、2-羟基-2甲基丙基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基、吗啉-4-基、四氢-吡喃-4-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、吡嗪-2-基、5-乙基-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-异丙基-吡嗪-2-基、5-七氟丙基-吡嗪-2-基、5-环丁基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡嗪-2-基、环丙基、5-环丙基-吡嗪-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-吡嗪-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙氧基吡嗪-2-基、5-甲基氨基-吡嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、间甲苯基、噻唑-2-基、环戊基、4-氨基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-环丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲基磺酰基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羟基甲基、4-氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、2-氯-4-氟-苯基、6-氟-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、4-碘-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-3-基和4-羟基-吡啶-2-基。
在某些实施方案中，R13选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、2,6-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-氰基-苯基、4-氟-苯基、苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、邻甲苯基、叔丁基、异丙基、2,2-二甲基丙基、羟基、2-羟基-2甲基丙基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基、吗啉-4-基、四氢-吡喃-4-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、吡嗪-2-基、5-乙基-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-异丙基-吡嗪-2-基、5-七氟丙基-吡嗪-2-基、5-环丁基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡嗪-2-基、环丙基、5-环丙基-吡嗪-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-吡嗪-2-基、4-氰基-苯基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、嘧啶-5-基、6-二甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、2-嘧啶-4-基、5-溴-吡嗪-2-基、5-羟基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙氧基吡嗪-2-基、5-甲基氨基-吡嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二甲基氨基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲基-吡啶-2-基、5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、5-丙基-吡啶-2-基、5-环丙基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、3,5-二氟-吡啶-2-基、6-溴-吡啶-3-基、5-溴-吡啶-3-基、5,6-二氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、间甲苯基、噻唑-2-基、环戊基、4-甲氧基-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-环丙基-吡啶-2-基、4-溴-吡啶-2-基、4-甲基磺酰基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、羟基甲基和4-氧基-吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R13为2,4-二氟-苯基。在某些实施方案中，R13为2,4-二氯-苯基。在某些实施方案中，R13为2-氟-4-甲基磺酰基-苯基。在某些实施方案中，R13为2,6-二氟-苯基。在某些实施方案中，R13为2,5-二氟-苯基。在某些实施方案中，R13为4-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R13为4-氰基-苯基。在某些实施方案中，R13为4-氟-苯基。在某些实施方案中，R13为苯基。在某些实施方案中，R13为2-氟-苯基。在某些实施方案中，R13为3-氟-苯基。在某些实施方案中，R13为邻甲苯基。在某些实施方案中，R13为叔丁基。在某些实施方案中，R13为异丙基。在某些实施方案中，R13为2,2-二甲基丙基。在某些实施方案中，R13为羟基。在某些实施方案中，R13为2-羟基-2-甲基丙基。在某些实施方案中，R13为1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R13为1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R13为四氢噻喃-4-基。在某些实施方案中，R13为吗啉-4-基。在某些实施方案中，R13为四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R13为1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R13为吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-乙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-羟基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-异丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-七氟丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-环丁基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为6-乙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-三氟甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为环丙基。在某些实施方案中，R13为5-环丙基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为6-氯-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-二甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为4-氰基-苯基。在某些实施方案中，R13为6-甲氧基-哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R13为6-氯-哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R13为嘧啶-5-基。在某些实施方案中，R13为6-二甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为6-甲氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为2-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R13为5-溴-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-羟基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-甲氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-乙氧基吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-甲基氨基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为5-溴-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为5-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-异丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-异丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-乙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-氰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-二甲基氨基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-氯-4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-环丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为5-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为3,5-二氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为6-溴-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为5-溴-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为5,6-二氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为6-氯-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为3-氟-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R13为5-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为吡啶-4-基。在某些实施方案中，R13为2-氯-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R13为2-甲氧基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R13为6-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为间甲苯基。在某些实施方案中，R13为噻唑-2-基。在某些实施方案中，R13为环戊基。在某些实施方案中，R13为4-氨基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-氯-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-环丙基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-溴-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-甲基磺酰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为4-氰基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为羟基甲基。在某些实施方案中，R13为4-氧基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R13为3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R13为5-氯-3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为2-氯-4-氟-苯基。在某些实施方案中，R13为6-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为6-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为4-碘-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R13为1-氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R13为4-羟基-吡啶-2-基。
所述基团R14：
在某些实施方案中，R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基。
在某些实施方案中，R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基、芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：卤素和羟基。
在某些实施方案中，R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苄基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧基羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基甲基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基、环丙基、仲丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和氟甲基。
在某些实施方案中，R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苄基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧基羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基甲基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基和环丙基。
在某些实施方案中，R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基为任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：四氢-2H-吡喃基、羟基、2,2,2-三氟乙基和氟甲基。
在某些实施方案中，R14选自：亚甲基、亚乙基、亚环丙基、亚环丁基、亚哌啶基、亚吡啶基、亚四氢吡喃基、亚噻唑基、亚环己基、亚环戊基、亚环戊烯基、二氧代亚六氢噻喃基、亚吡咯烷基、亚四氢噻吩基、亚丙基、3,3-氧杂亚环丁烷基和-SO2-；其中所述亚乙基、亚甲基、亚哌啶基、亚丙基和亚吡咯烷基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苄基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧基羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基甲基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基、环丙基、仲丁基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙-2-基、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基和氟甲基。
在某些实施方案中，R14选自：亚甲基、亚乙基、亚环丙基、亚环丁基、亚哌啶基、亚吡啶基、亚四氢吡喃基、亚噻唑基、亚环己基、亚环戊基、亚环戊烯基、二氧代亚六氢噻喃基、亚吡咯烷基、亚四氢噻吩基、亚丙基和-SO2-；其中所述亚乙基、亚甲基、亚哌啶基、亚丙基和亚吡咯烷基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苄基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧基羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基甲基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基和环丙基。
在某些实施方案中，R14选自：亚甲基、亚乙基、1,1-亚环丙基、1,1-二甲基-亚甲基、1,1-亚环丁基、叔丁基-亚甲基、1-甲基-4,4-亚哌啶基、4,4-四氢-2H-亚吡喃基、甲基-亚甲基、1,1-亚环己基、1,2-亚环己基、1,1-二甲基-亚乙基、1-叔丁基-亚乙基、1-乙基-亚乙基、1-甲基-亚乙基、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-亚乙基、异丙基-亚甲基、1,1-亚环戊基、苄基-亚甲基、4,4-亚环戊-1-烯基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-4,4-亚噻喃基、1-叔丁氧基羰基-4,4-亚哌啶基、1-(吡啶-4-基)-亚乙基、1-(吡啶-3-基)-亚乙基、1-(吡啶-2-基)-亚乙基、1-(4-氟-苯基)-亚乙基、1-羟基甲基-1-甲基-亚乙基、1-羧基-1-甲基-亚乙基、1-甲氧基甲基-亚乙基、1-羟基甲基-亚乙基、1-(1-羟基乙基)-亚乙基、1,1-二甲基-亚乙基、1-(四氢-呋喃-3-基)-亚乙基、苯基-亚甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-亚乙基、1-(4-羟基-苯基)-亚乙基、苄基-亚乙基、(1-羟基甲基-2-甲基)-亚乙基、1-异丙基-亚乙基、吡啶-2-基-亚甲基、1,1-二甲基-亚丙基、2-羟基-亚丙基、(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-亚甲基、1,3-氮杂亚环丁烷基、1,3-亚吡咯烷基、1,3-亚哌啶基、1,4-亚哌啶基、2,4-亚噻唑基、3,4-亚吡啶基、2,4-亚吡啶基、2,5-亚吡啶基、-SO2-、2,5-亚吡啶基、1-环丙基-亚乙基、1-(仲丁基)-亚乙基、1-羟基甲基-1-乙基-亚乙基、1-异丙基-亚乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-亚乙基、(2-氟丙-2-基)-亚甲基、(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亚甲基、1-(2-氟丙-2-基)-亚乙基、(2,2,2-三氟乙基)-亚甲基、1,1-二(氟甲基)-亚乙基、(羟基甲基)(甲基)亚甲基、(羟基甲基)(甲基)亚甲基、3,3-氧杂亚环丁烷基和1-羟基甲基-1-异丙基-亚乙基。
在某些实施方案中，R14选自：亚甲基、亚乙基、1,1-亚环丙基、1,1-二甲基-亚甲基、1,1-亚环丁基、叔丁基-亚甲基、1-甲基-4,4-亚哌啶基、4,4-四氢-2H-亚吡喃基、甲基-亚甲基、1,1-亚环己基、1,2-亚环己基、1,1-二甲基-亚乙基、1-叔丁基-亚乙基、1-乙基-亚乙基、1-甲基-亚乙基、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-亚乙基、异丙基-亚甲基、1,1-亚环戊基、苄基-亚甲基、4,4-亚环戊-1-烯基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-4,4-亚噻喃基、1-叔丁氧基羰基-4,4-亚哌啶基、1-(吡啶-4-基)-亚乙基、1-(吡啶-3-基)-亚乙基、1-(吡啶-2-基)-亚乙基、1-(4-氟-苯基)-亚乙基、1-羟基甲基-1-甲基-亚乙基、1-羧基-1-甲基-亚乙基、1-甲氧基甲基-亚乙基、1-羟基甲基-亚乙基、1-(1-羟基乙基)-亚乙基、1,1-二甲基-亚乙基、1-(四氢-呋喃-3-基)-亚乙基、苯基-亚甲基、1-(3H-咪唑-4-基甲基)-亚乙基、1-(4-羟基-苯基)-亚乙基、苄基-亚乙基、(1-羟基甲基-2-甲基)-亚乙基、1-异丙基-亚乙基、吡啶-2-基-亚甲基、1,1-二甲基-亚丙基、2-羟基-亚丙基、(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-亚甲基、1,3-氮杂亚环丁烷基、1,3-亚吡咯烷基、1,3-亚哌啶基、1,4-亚哌啶基、2,4-亚噻唑基、3,4-亚吡啶基、2,4-亚吡啶基、2,5-亚吡啶基、-SO2-、2,5-亚吡啶基和1-环丙基-亚乙基。
在某些实施方案中，R14选自：1,1-亚环丙基、1,1-二甲基-亚甲基、1,1-亚环丁基、叔丁基-亚甲基、1,1-二甲基-亚乙基、1-叔丁基-亚乙基、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-亚乙基、异丙基-亚甲基、1-羟基甲基-1-甲基-亚乙基、苯基-亚甲基、1-异丙基-亚乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)-亚乙基和1,1-二(氟甲基)-亚乙基。
在某些实施方案中，R14为亚甲基。在某些实施方案中，R14为亚乙基。在某些实施方案中，R14为1,1-亚环丙基。在某些实施方案中，R14为1,1-二甲基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,1-亚环丁基。在某些实施方案中，R14为叔丁基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1-甲基-4,4-亚哌啶基。在某些实施方案中，R14为4,4-四氢-2H-亚吡喃基。在某些实施方案中，R14为甲基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,1-亚环己基。在某些实施方案中，R14为1,2-亚环己基。在某些实施方案中，R14为1,1-二甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-叔丁基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-乙基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为异丙基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,1-亚环戊基。在某些实施方案中，R14为苄基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为4,4-亚环戊-1-烯基。在某些实施方案中，R14为1,1-二氧代-六氢-1λ6-4,4-亚噻喃基。在某些实施方案中，R14为1-叔丁氧基羰基-4,4-亚哌啶基。在某些实施方案中，R14为1-(吡啶-4-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(吡啶-3-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(吡啶-2-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(4-氟-苯基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-羟基甲基-1-甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-羧基-1-甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-甲氧基甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-羟基甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(1-羟基乙基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1,1-二甲基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(四氢-呋喃-3-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为苯基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1-(3H-咪唑-4-基甲基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(4-羟基-苯基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为苄基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为(1-羟基甲基-2-甲基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-异丙基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为吡啶-2-基-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,1-二甲基-亚丙基。在某些实施方案中，R14为2-羟基-亚丙基。在某些实施方案中，R14为(1-异丁基-吡咯烷-3-基)-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,3-氮杂亚环丁烷基。在某些实施方案中，R14为1,3-亚吡咯烷基。在某些实施方案中，R14为1,3-亚哌啶基。在某些实施方案中，R14为1,4-亚哌啶基。在某些实施方案中，R14为2,4-亚噻唑基。在某些实施方案中，R14为3,4-亚吡啶基。在某些实施方案中，R14为2,4-亚吡啶基。在某些实施方案中，R14为2,5-亚吡啶基。在某些实施方案中，R14为-SO2-。在某些实施方案中，R14为2,5-亚吡啶基。在某些实施方案中，R14为1-环丙基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(仲丁基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-羟基甲基-1-乙基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-异丙基-亚乙基。在某些实施方案中，R14为1-(2,2,2-三氟乙基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为(2-氟丙-2-基)-亚甲基。在某些实施方案中，R14为(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1-(2-氟丙-2-基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为(2,2,2-三氟乙基)-亚甲基。在某些实施方案中，R14为1,1-二(氟甲基)-亚乙基。在某些实施方案中，R14为(羟基甲基)(甲基)亚甲基。在某些实施方案中，R14为(羟基甲基)(甲基)亚甲基。在某些实施方案中，R14为3,3-氧杂亚环丁烷基。在某些实施方案中，R14为1-羟基甲基-1-异丙基-亚乙基。
在某些实施方案中，R14不存在。
所述基团R15：
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被甲基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被甲基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚吡啶基、氮杂亚环丁烷基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、亚吗啉基、亚甲基、亚乙基、亚环丙基、亚四氢吡喃基、亚环戊基、亚四氢噻吩基、氧代亚四氢噻吩基；其中所述亚哌啶基任选地被甲基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚吡啶基、氮杂亚环丁烷基、-C(O)NH-、-C(O)-、亚吗啉基、亚甲基、亚乙基、亚环丙基、亚四氢吡喃基、亚环戊基、亚四氢噻吩基、氧代亚四氢噻吩基；其中所述亚哌啶基任选地被甲基所取代。
在某些实施方案中，R15选自：1,3-亚吡咯烷基、1,4-亚哌啶基、2,6-亚吡啶基、1,3-氮杂亚环丁烷基、-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、1,2-亚吡咯烷基、2,4-亚吗啉基、亚乙基、亚甲基、1,1-亚环戊基、4,4-四氢-2H-亚吡喃基、3,3-四氢-亚噻吩基、1,1-亚环丙基、1-甲基-4,4-亚哌啶基和1-氧代-四氢-1λ4-3,3-亚噻吩基。
在某些实施方案中，R15选自：1,3-亚吡咯烷基、1,4-亚哌啶基、2,6-亚吡啶基、1,3-氮杂亚环丁烷基、-C(O)NH-、-C(O)-、1,2-亚吡咯烷基、2,4-亚吗啉基、亚乙基、亚甲基、1,1-亚环戊基、4,4-四氢-2H-亚吡喃基、3,3-四氢-亚噻吩基、1,1-亚环丙基、1-甲基-4,4-亚哌啶基和1-氧代-四氢-1λ4-3,3-亚噻吩基。
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-和-C(O)O-。
在某些实施方案中，R15为1,3-亚吡咯烷基。在某些实施方案中，R15为1,4-亚哌啶基。在某些实施方案中，R15为2,6-亚吡啶基。在某些实施方案中，R15为1,3-氮杂亚环丁烷基。在某些实施方案中，R15为-C(O)NH-。在某些实施方案中，R15为-C(O)-。在某些实施方案中，R15为1,2-亚吡咯烷基。在某些实施方案中，R15为2,4-亚吗啉基。在某些实施方案中，R15为亚乙基。在某些实施方案中，R15为亚甲基。在某些实施方案中，R15为1,1-亚环戊基。在某些实施方案中，R15为4,4-四氢-2H-亚吡喃基。在某些实施方案中，R15为3,3-四氢-亚噻吩基。在某些实施方案中，R15为1,1-亚环丙基。在某些实施方案中，R15为1-甲基-4,4-亚哌啶基。在某些实施方案中，R15为1-氧代-四氢-1λ4-3,3-亚噻吩基。
在某些实施方案中，R15不存在。
所述基团R16：
在某些实施方案中，R16为C1-C6亚烷基。
在某些实施方案中，R16选自：亚乙基、亚甲基、异丙基-亚甲基和亚丙基。
在某些实施方案中，R16选自：亚甲基、异丙基-亚甲基和亚丙基。
在某些实施方案中，R16选自：亚乙基和亚甲基。
在某些实施方案中，R16为亚乙基。
在某些实施方案中，R16为亚甲基。
在某些实施方案中，R16不存在。
所述基团R17：
在某些实施方案中，R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基。
在某些实施方案中，R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、羟基和膦酰基氧基；其中所述芳基任选地被一个羟基所取代。
在某些实施方案中，R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基、叔丁氧基羰基、乙基、羟基、异丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、甲基磺酰基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、二乙基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、环丁基、苯基、溴、1-甲基-吡咯烷基、2,2,2-三氟乙基和1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。
在某些实施方案中，R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：氨基、1-叔丁氧基羰基氨基、甲基、1-叔丁氧基羰基、乙基、羟基、异丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、甲基磺酰基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、二乙基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、环丁基、苯基、溴和1-甲基-吡咯烷基。
在某些实施方案中，R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述芳基和C3-C7环烷基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：羟基和三氟甲基。
在某些实施方案中，R17选自：H、氨基、1-叔丁氧基羰基氨基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、四氢-噻喃-4-基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、四氢-吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、哌啶-1-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、四氢-呋喃-2-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吗啉-2-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基、硫吗啉-4-基、四氢-呋喃-3-基、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、4-甲基-吗啉-2-基、4-叔丁氧基羰基-吗啉-2-基、1-异丙基-哌啶-4-基、4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、苯基、2-羟基-茚满-1-基、茚满-1-基、环戊基、2-羟基-环戊基、环丁基、2-羟基-环己基、1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基、3-氮杂环庚烷-1-基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氟-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、4-羧基-2-氟-苯基、2,5-二氟-苯基、间甲苯基、邻甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羟基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-羟基-苯基、5-氟-2-羟基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-8-基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、1-哌啶-1-基、氨甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲基、叔丁基、二乙基氨基、二甲基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、膦酰基氧基、环丁基氨基、苯基氨基、1-叔丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯基脲基、N-叔丁基甲基氨磺酰基、1-环丁基-3-甲基脲基、甲基氨基甲酰基、5-羟基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羟基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、噁唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-3-基、3-羟基-吡啶-4-基、4-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、2-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基、6-吗啉-4-基-吡啶-2-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、叔丁基(甲基)氨基、2,2,2-三氟乙基、N-环丁基甲基氨磺酰基、N-苯基甲基氨磺酰基、羟基(甲基)氨基、甲氧基(甲基)氨基、氮杂环丁烷-1-基、叔丁氧基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基氨基和(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)氨基。
在某些实施方案中，R17选自：H、氨基、1-叔丁氧基羰基氨基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、四氢-噻喃-4-基、1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基、四氢-吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、哌啶-1-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基、四氢-呋喃-2-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吗啉-2-基、1-甲基-哌啶-2-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基、硫吗啉-4-基、四氢-呋喃-3-基、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-4-基、1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基、1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、4-甲基-吗啉-2-基、4-叔丁氧基羰基-吗啉-2-基、1-异丙基-哌啶-4-基、4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基、苯基、2-羟基-茚满-1-基、茚满-1-基、环戊基、2-羟基-环戊基、环丁基、2-羟基-环己基、1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基、6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基、3-氮杂环庚烷-1-基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氟-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲基磺酰基-苯基、4-羧基-2-氟-苯基、2,5-二氟-苯基、间甲苯基、邻甲苯基、2,5-二甲基-苯基、2,3-二甲基-苯基、4-羟基-3-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-羟基-苯基、5-氟-2-羟基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-苯氧基、2-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基、6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-8-基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、3,5-二甲基-吡嗪-2-基、5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、1-哌啶-1-基、氨甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲基、叔丁基、二乙基氨基、二甲基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、吡啶-3-基氧基、1H-四唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、膦酰基氧基、环丁基氨基、苯基氨基、1-叔丁基-3-甲基脲基、3-甲基-1-苯基脲基、N-叔丁基甲基氨磺酰基、1-环丁基-3-甲基脲基、甲基氨基甲酰基、5-羟基-1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、苯并噁唑-2-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基、苯并噻唑-2-基、1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、5-羟基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡啶-2-基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、噁唑-4-基、4-苯基-噻唑-2-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-3-基、3-羟基-吡啶-4-基、4-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、2-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氟-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、4,6-二甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-3-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲基-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-2-甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-4-基、6-溴-2-甲基-吡啶-3-基、5-溴-3-甲基-吡啶-2-基、6-羧基吡啶-2-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、5-氟-1-氧基-吡啶-2-基、1-氧基-吡啶-2-基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基、5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基、6-吗啉-4-基-吡啶-2-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、乙炔基、叔丁基(甲基)氨基、2,2,2-三氟乙基、N-环丁基甲基氨磺酰基、N-苯基甲基氨磺酰基、羟基(甲基)氨基、甲氧基(甲基)氨基、氮杂环丁烷-1-基和叔丁氧基。
在某些实施方案中，R17选自：氨基、2-羟基-茚满-1-基、羟基、羧基、三氟甲基、甲基、叔丁基、氰基、叔丁基氨基、膦酰基氧基、吡啶-2-基和氟甲基。
在某些实施方案中，R17为H。在某些实施方案中，R17为氨基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁氧基羰基氨基。在某些实施方案中，R17为吗啉-4-基。在某些实施方案中，R17为4-甲基-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R17为哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基。在某些实施方案中，R17为四氢-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R17为1-氧代-六氢-1λ4-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R17为四氢-吡喃-4-基。在某些实施方案中，R17为吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基。在某些实施方案中，R17为2,6-二甲基-吗啉-4-基。在某些实施方案中，R17为哌啶-1-基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基。在某些实施方案中，R17为四氢-呋喃-2-基。在某些实施方案中，R17为1-乙基-吡咯烷-2-基。在某些实施方案中，R17为1-甲基-吡咯烷-2-基。在某些实施方案中，R17为吗啉-2-基。在某些实施方案中，R17为1-甲基-哌啶-2-基。在某些实施方案中，R17为1-甲基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为硫吗啉-4-基。在某些实施方案中，R17为四氢-呋喃-3-基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-4-基。在某些实施方案中，R17为1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R17为4-甲基-吗啉-2-基。在某些实施方案中，R17为4-叔丁氧基羰基-吗啉-2-基。在某些实施方案中，R17为1-异丙基-哌啶-4-基。在某些实施方案中，R17为4-羟基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R17为3-甲基-1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基。在某些实施方案中，R17为苯基。在某些实施方案中，R17为2-羟基-茚满-1-基。在某些实施方案中，R17为茚满-1-基。在某些实施方案中，R17为环戊基。在某些实施方案中，R17为2-羟基-环戊基。在某些实施方案中，R17为环丁基。在某些实施方案中，R17为2-羟基-环己基。在某些实施方案中，R17为1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基。在某些实施方案中，R17为6,6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基。在某些实施方案中，R17为1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基。在某些实施方案中，R17为9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-1-基。在某些实施方案中，R17为3-氮杂环庚烷-1-基。在某些实施方案中，R17为2-氟-苯基。在某些实施方案中，R17为2-氯-苯基。在某些实施方案中，R17为4-氟-苯基。在某些实施方案中，R17为4-氯-苯基。在某些实施方案中，R17为3-氟-苯基。在某些实施方案中，R17为5-氟-2-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为2-氟-4-甲基磺酰基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-羧基-2-氟-苯基。在某些实施方案中，R17为2,5-二氟-苯基。在某些实施方案中，R17为间甲苯基。在某些实施方案中，R17为邻甲苯基。在某些实施方案中，R17为2,5-二甲基-苯基。在某些实施方案中，R17为2,3-二甲基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-羟基-3-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为2,4-二甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为2,3-二甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为3,5-二甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为3-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为2-甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为3-羟基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-羟基-苯基。在某些实施方案中，R17为2-羟基-苯基。在某些实施方案中，R17为5-氟-2-羟基-苯基。在某些实施方案中，R17为3-三氟甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-二氟甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为3-二氟甲氧基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-氟-苯氧基。在某些实施方案中，R17为2-二甲基氨基-苯基。在某些实施方案中，R17为4-二甲基氨基-苯基。在某些实施方案中，R17为6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-8-基。在某些实施方案中，R17为苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基。在某些实施方案中，R17为嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R17为嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R17为2,6-二甲基-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R17为哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R17为5-甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R17为6-甲氧基-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R17为吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R17为3,5-二甲基-吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R17为5-氟-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基。在某些实施方案中，R17为羟基。在某些实施方案中，R17为甲氧基羰基。在某些实施方案中，R17为乙氧基羰基。在某些实施方案中，R17为羧基。在某些实施方案中，R17为1-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R17为氨甲酰基。在某些实施方案中，R17为甲氧基。在某些实施方案中，R17为三氟甲基。在某些实施方案中，R17为甲基。在某些实施方案中，R17为叔丁基。在某些实施方案中，R17为二乙基氨基。在某些实施方案中，R17为二甲基氨基。在某些实施方案中，R17为氰基。在某些实施方案中，R17为叔丁基氨基。在某些实施方案中，R17为环丙基。在某些实施方案中，R17为吡啶-3-基氧基。在某些实施方案中，R17为1H-四唑-5-基。在某些实施方案中，R17为5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基。在某些实施方案中，R17为膦酰基氧基。在某些实施方案中，R17为环丁基氨基。在某些实施方案中，R17为苯基氨基。在某些实施方案中，R17为1-叔丁基-3-甲基脲基。在某些实施方案中，R17为3-甲基-1-苯基脲基。在某些实施方案中，R17为N-叔丁基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R17为1-环丁基-3-甲基脲基。在某些实施方案中，R17为甲基氨基甲酰基。在某些实施方案中，R17为5-羟基-1H-吲哚-3-基。在某些实施方案中，R17为1H-苯并咪唑-2-基。在某些实施方案中，R17为5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R17为1H-苯并咪唑-2-基。在某些实施方案中，R17为2-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基。在某些实施方案中，R17为喹啉-3-基。在某些实施方案中，R17为喹啉-4-基。在某些实施方案中，R17为2-甲基-喹啉-4-基。在某些实施方案中，R17为苯并噁唑-2-基。在某些实施方案中，R17为1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基。在某些实施方案中，R17为2,3-二氢-苯并呋喃-3-基。在某些实施方案中，R17为-苯并噻唑-2-基。在某些实施方案中，R17为1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基。在某些实施方案中，R17为3-甲基-3H-咪唑-4-基。在某些实施方案中，R17为1H-咪唑-4-基。在某些实施方案中，R17为5-羟基-1H-吡唑-3-基。在某些实施方案中，R17为1-甲基-1H-吡唑-3-基。在某些实施方案中，R17为4-吡啶-2-基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R17为5-甲基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R17为噁唑-4-基。在某些实施方案中，R17为4-苯基-噻唑-2-基。在某些实施方案中，R17为5-叔丁基-异噁唑-3-基。在某些实施方案中，R17为吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为3-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-羟基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为3-羟基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为4-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-羟基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为2-羟基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为2-甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为5-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为4-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为2-甲氧基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为6-甲氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为3-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为2-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为6-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为5-氟-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-氟-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为3-氟-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为3-甲基-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为4-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为5-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-三氟甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为4-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为4,6-二甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为4,6-二甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为3-氯-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-氰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为3-氯-5-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为2-氯-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为5-氯-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-氯-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为6-氯-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为3-氯-吡啶-4-基。在某些实施方案中，R17为6-溴-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为5-溴-3-甲基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-羧基吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为6-甲基磺酰基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为2,6-二甲氧基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为5-氟-1-氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为1-氧基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基。在某些实施方案中，R17为5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-吗啉-4-基-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R17为6-吗啉-4-基-吡啶-3-基。在某些实施方案中，R17为乙炔基。在某些实施方案中，R17为叔丁基(甲基)氨基。在某些实施方案中，R17为2,2,2-三氟乙基。在某些实施方案中，R17为N-环丁基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R17为N-苯基甲基氨磺酰基。在某些实施方案中，R17为羟基(甲基)氨基。在某些实施方案中，R17为甲氧基(甲基)氨基。在某些实施方案中，R17为氮杂环丁烷-1-基。在某些实施方案中，R17为叔丁氧基。在某些实施方案中，R17为氟甲基。在某些实施方案中，R17为2,2,2-三氟乙基氨基。在某些实施方案中，R17为(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)氨基。
某些R15和R17组合：
在某些实施方案中，R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基。
某些组合：
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；并且R2、R3、R4和R5各自为H。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H、甲基和异丙基。
在某些实施方案中，R1选自：H和甲基；R2、R3、R4和R5各自为H；并且R6选自：H和异丙基。
在某些实施方案中，R1为甲基；R2、R3、R4和R5各自为H；并且R6为异丙基。
在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自为H。
在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-环己基甲基-哌嗪-1-基、六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、4-甲氧基-2,3-二氢-吲哚-1-基、2-苯基-吡咯烷-1-基、2-吡啶-2-基-硫吗啉-4-基、2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、7-(甲氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-基、3-羟基-7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘-6-基、4-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基、1,3-二氢-异吲哚-2-基、3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、4-吗啉-4-基-哌啶-1-基、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基、6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、吗啉-4-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、1,3-二氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基、4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基、3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基、7-甲基-3,4-二氢-2H-[1,8]二氮杂萘-1-基、3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基、2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基、2-苯基-吗啉-4-基或吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-环己基甲基-哌嗪-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-甲氧基-2,3-二氢-吲哚-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-苯基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-吡啶-2-基-硫吗啉-4-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成7-(甲氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-羟基-7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘-6-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-(叔丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成1,3-二氢-异吲哚-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-吗啉-4-基-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-羟基-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成吗啉-4-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-羟基甲基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成1,3-二氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成7-甲基-3,4-二氢-2H-[1,8]二氮杂萘-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成3-羟基-吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基。在某些实施方案中，R8和R9与它们都连接的氮原子一起形成2-苯基-吗啉-4-基或吡嗪-2-基。
在某些实施方案中，所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
Figure BDA0001991000870000861
其中：
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或者R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或者R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或者R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
在某些实施方案中，所述式Ia的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物：
化合物151：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物174：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
化合物264：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物309：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物493：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物515：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物593：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸叔丁酰胺；
化合物625：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
化合物642：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物644：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物646：磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；
化合物667：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；
化合物683：磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯；
化合物684：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；
化合物690：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
化合物696：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物698：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；
化合物699：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物700：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
化合物703：磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
化合物704：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
化合物722：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
化合物746：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
化合物764：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
化合物765：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
化合物766：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
化合物767：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
化合物820：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
化合物821：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
化合物828：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物841：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
化合物844：(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
化合物848：(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；
化合物889：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
化合物891：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
化合物896：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
化合物897：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物902：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸N’-叔丁基-酰肼；
化合物904：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物912：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物913：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
化合物918：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物919：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物920：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
化合物921：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
化合物924：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺；
化合物926：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
化合物927：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物930：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；以及
化合物931：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺。
在某些实施方案中，式Ia的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物：
化合物699：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物764：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
化合物765：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
化合物919：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
化合物921：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；以及
化合物926：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺。
在某些实施方案中，所述式Ia的化合物为(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺或其药用盐、溶剂化物和/或水合物。
本申请提供了无水形式的(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺。结晶形式的(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(无水形式)的物理性质概述于下面的表中。
Figure BDA0001991000870000911
Figure BDA0001991000870000921
无水形式的(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺的某些X-射线粉末衍射峰显示在下面的表中。
Figure BDA0001991000870000922
本申请还提供了无水结晶形式的(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺。
本申请还提供了无水结晶形式的(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺，以2θ为单位，其具有包含8.5°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°和10.7°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°和16.9°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°和11.1°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°和16.5°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，以2θ为单位，所述无水结晶形式具有包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、16.5°±0.2°、14.5°±0.2°、11.8°±0.2°和18.9°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本上如图16所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以改变约±0.2°2θ。
在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有差示扫描量热法热解曲线，其包含具有约159.6℃至约169.6℃的外推起始温度的吸热作用。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有差示扫描量热法热解曲线，其包含具有约160.6℃至约168.6℃的外推起始温度的吸热作用。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有差示扫描量热法热解曲线，其包含具有约162.6℃至约166.6℃的外推起始温度的吸热作用。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有差示扫描量热法热解曲线，其包含具有约163.6℃至约165.6℃的外推起始温度的吸热作用。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有差示扫描量热法热解曲线，其包含具有约164.6℃的外推起始温度的吸热作用。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本上如图17所示的差示扫描量热法热解曲线，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以改变约±4℃并且所报道的DSC特征可以改变约±20焦耳/克。
在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有在约135℃以下显示约0.5％重量损失的热重量分析分布。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有在约135℃以下显示约0.25％重量损失的热重量分析分布。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有在约135℃以下显示约0.05％重量损失的热重量分析分布。在某些实施方案中，所述无水结晶形式具有基本上如图17所示的的热重量分析分布，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以改变约±5℃，并且所报道的TGA特征可以改变约±2％重量变化。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°和10.7°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约159.6℃至约169.6℃的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.5％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°和16.9°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约160.6℃至约168.6℃的外推起始温度的吸热作用的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.25％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°和11.1°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约162.6℃至约166.6℃的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.05％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约163.6℃至约165.6℃的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.05％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°和16.5°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约164.6℃的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.05％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)以2θ为单位，包含8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°、16.5°±0.2°、14.5°±0.2°、11.8°±0.2°和18.9°±0.2°峰的X-射线粉末衍射图；
2)包含具有约164.6℃的外推起始温度的吸热作用的差示扫描量热法热解曲线；和
3)在约135℃以下显示约0.05％重量损失的热重量分析分布。
本申请还提供了无水结晶形式，其具有：
1)基本上如图16所示的X-射线粉末衍射图；
2)基本上如图17所示的差示扫描量热法热解曲线；和
3)基本上如图17所示的热重量分析分布。
在某些实施方案中，所述式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物为(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺或其药用盐、溶剂化物和/或水合物并且所述一种或多种已知药物为吗啡。
另外，化学通式和单独的化合物例如上述那些化合物(包括其非对映异构体和对映异构体)包括它们的所有药用盐和溶剂化物(特别是水合物)以及N-氧化物。
本发明式Ia化合物可根据本领域技术人员使用的相关公开文献方法来制备。用于这些反应的示例性试剂和操作描述在以下工作实施例中。保护和脱保护可通过本领域公知的操作来进行(参见例如Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd Edition,1999[Wiley])。
应该理解的是，本发明包括本申请公开的每种化合物和每种通式的每种非对映异构体、每种对映异构体和它们的混合物，就如同它们被各自单独公开了每个手性碳的具体立体化学归属。单独的异构体通过使用本领域技术人员公知的各种方法来分离(诸如通过对非对映异构体混合物进行手性HPLC、重结晶等)或通过使用本领域技术人员公知的各种方法对单独的异构体进行选择性合成(诸如通过对映异构体选择性合成等)。
本申请所公开的组合用于治疗疼痛和改善其症状。多年以来已认识到大麻素的镇痛性质。例如，动物研究已证实CB1/CB2激动剂花生四烯乙醇胺、THC、CP55,940和WIN 55212-2可有效对抗由化学、机械和热疼痛刺激引起的急性和慢性疼痛(综述于Walker and Huang(2002)Pharmacol.Ther.95:127-135；综述于Pacher,P et al.(2006)Pharmacol.Rev.58(3):389-462)。在人类中，CB1/CB2激动剂HU-210的局部给药降低了由辣椒素引起的痛觉过敏和异常性疼痛(Rukwied,R.et al.(2003)Pain 102:283-288)，且CB1/CB2激动剂THC和大麻二酚(nabiximols,商品名
Figure BDA0001991000870000961
)的共给药可缓解与癌症相关的疼痛(GWPharmaceuticals press release Jan 19,2005,Jun 19,2007)及与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态(GW Pharmaceuticals press release Sept 27,2005,Mar 11,2009)。
CB1在介导这些镇痛作用中的作用是充分记载的(综述于Manzanares,J.et al.(2006)Current Neuropharmacology 4:239-57；综述于Pacher,P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58(3):389-462)。例如，对外周或中枢CB1的阻断导致痛觉过敏(Richardson,J.D.et al.(1997)Eur.J.Pharmacol.345:145-153；Calignano,A.et al.(1998)Nature 394:277-281)，而通过外源性给药CB1激动剂花生四烯酸2-氯乙基酰胺而引起的CB1活化减轻了疼痛(Furuse,S.et al.(2009)Anesthesiology 111(1):173-86)。
尽管没有充分地记载，但CB2也在介导大麻素的镇痛作用中发挥作用(综述于Guindon and Hohmann(2008)Br.J.Pharmacol.153:319-334)。例如，CB2选择性激动剂AM1241的系统给药在啮齿类动物炎性疼痛的角叉菜胶、辣椒素和福尔马林模型中抑制了所诱导的痛觉过敏(综述于Guindon and Hohmann(2008)Br.J.Pharmacol.153:319-334)。AM1241的局部(皮下)或系统给药也在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中逆转了大鼠在脊神经结扎后的触觉和热超敏反应(Malan,T.P.et al.(2001)Pain 93:239-245；Ibrahim,M.M.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(18):10529-10533)，所述作用通过用CB2选择性拮抗剂AM630进行处置来抑制(Ibrahim,M.M.et al.(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(8):3093-8)。系统给药的CB2选择性激动剂GW405833显著逆转了大鼠在脊神经结扎后对机械刺激的超敏反应(Hu,B.et al.(2009)Pain143:206-212)。因此，还已证实CB2选择性激动剂在急性、炎性和神经性疼痛及痛觉过敏的实验模型中减轻了疼痛。
因此，CB2特异性激动剂和/或CB1/CB2激动剂可用于治疗和/或预防急性伤害感受和炎性痛觉过敏及异常性疼痛和由神经性疼痛引起的痛觉过敏。例如，这些激动剂可用作治疗由以下疾病引起的疼痛的镇痛剂：自身免疫性疾病；变应性应答；骨和关节痛；肌肉疼痛；牙痛；肾炎综合征；硬皮病；甲状腺炎；偏头痛和其它头痛；与糖尿病性神经病相关的疼痛；纤维肌痛、与HIV相关的神经病、坐骨神经痛和神经痛；由癌症引起的疼痛；及由于用于治疗疾病的治疗剂的不良作用而引起的疼痛。
另外，尽管大麻素通过复杂的机制(涉及对中枢神经系统、脊髓和外周感觉神经的作用)来发挥其抗伤害性疼痛作用(综述于Pacher,P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58(3):389-462)，但对仅在位于外周神经系统中的伤害性疼痛神经元中缺乏CB1的小鼠炎性和神经性疼痛模型进行的分析证实在伤害性感受器的外周末端上表达的CB1型受体对由大麻素引起的镇痛作用的贡献是至关重要的(Agarwal,N.et al.(2007)Nat.Neurosci.10(7):870-879)。因此，不能穿过血脑屏障的CB1激动剂仍可用于治疗和/或预防急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和痛觉过敏。
如本领域所知的，疼痛的严重度可以用自我报告的测量来评估。通常，疼痛是在休息时、作适当活动(例如，步行、咳嗽)、在基线时(在给予式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物之前)和在其后规则的间期时评估的。一些最常用的疼痛评估手段包括视觉模拟量表(visual analogscale,VAS)、数值评定量表(numeric rating scale,NRS)和分类Likert量表。所述VAS是书面评估，其典型地采用左端标作“无疼痛”且右端标作“想象得到的最剧烈疼痛”的未标记的100-mm线。受试者在对应于他们疼痛水平的线上作标记。所述NRS可适用于书面形式或者口头形式，并且典型地采用从0(对应于“无疼痛”)至10(对应于“想象得到的最剧烈疼痛”)的等级评定。Likert量表典型地是尝试定量疼痛的四-条目或五-条目手段(例如，“没有”、“轻度”、“中度”、“重度”的等级评分)。
应该理解的是，当提及本申请具体化学式而使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”时，所述短语意在包括具有所述具体化学式的化合物的溶剂化物和/或水合物，具有所述具体化学式的化合物的药用盐及具有所述具体化学式的化合物的药用盐的溶剂化物和/或水合物。
本申请所述的化合物可按很多种口服和胃肠外剂型来给药。对于本领域技术人员将明显的是，下述剂型可包含本申请所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物作为活性组分。另外，本申请所述的化合物的各种水合物和溶剂化物及它们的盐可用作制备药物组合物的中间体。除本申请提及的那些方法外，用于制备和鉴定合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域技术人员公知的；参见例如pages 202-209of K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in:Polymorphism in PharmaceuticalSolids,ed.Harry G.Brittan,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999，将其完整引入本申请作为参考。本申请还提供了本申请描述的式Ia水合物和/或它们的药用盐的水合物和溶剂化物，所述水合物和溶剂化物可通过本领域已知的方法来分离和表征，所述方法为例如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(PXRD)、卡尔·费歇尔滴定(Karl Fisher titration)、高分辨率X射线衍射等。有几家商业实体提供常规鉴别溶剂化物和水合物的快速有效服务。提供这些服务的公司实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
多晶型为物质以两种或更多种结晶相形式存在的能力，所述两种或更多种结晶相在晶格中具有分子的不同排列和/或构象。多晶型物在液态或气态下显示出相同的性质，但在固态下具有不同的表现。
除单组分多晶型物外，药物也可按盐和其它多组分结晶相形式存在。例如，溶剂化物和水合物可含有活性药物成分(API)主体和分别作为客体的溶剂分子或水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得形式通常称为共晶体(cocrystal)。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可显示出多晶型。活性药物成分主体相同但其客体不同的结晶相可称为彼此的假多晶型物(pseudopolymorph)。
溶剂化物在明确的晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物称为水合物。由于水是空气中的组分，因此药物的水合物可相对容易地形成。
例如，Stahly最近公开了对具有“很多种结构类型”的245种化合物进行的多晶型物筛选，其中所述245种化合物中的约90％显示出多种固体形式。综上，约一半化合物为多晶型的，其通常具有一至三种形式。约三分之一化合物形成水合物且约三分之一化合物形成溶剂化物。来自对64种化合物进行的共晶体筛选的数据显示60％形成除水合物或溶剂化物外的共晶体(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026.)。
正如将被认可的，本申请所述的方法的步骤无需进行任何具体次数或无需以任何具体顺序进行。基于本发明以下实施例(所述实施例意在说明而非限制)，本发明其它目的、优点和新颖的特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
实施例
实施例1：合成
本申请所述化合物的示例性合成显示在图5至图10中，其中符号具有与本申请通篇所用相同的定义。
所述化合物及它们的合成通过以下实施例来进一步说明。提供以下实施例以进一步定义本发明而非将本发明限制为这些实施例中的具体情况。按照AutoNom 2.2版、AutoNom 2000、CS ChemDraw Ultra 7.0.1版或CS ChemDrawUltra 9.0.7版对本申请在上下文中描述的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名且应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。
化学：质子核磁共振(1H NMR)谱用配备有QNP(四核探头)或BBI(宽带反向)和z梯度的Bruker Avance-400记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残留的溶剂信号用作参考。所使用的NMR缩写如下所述：s＝单峰、d＝二重峰、dd＝二二重峰、ddd＝二二二重峰、dt＝二三重峰、t＝三重峰、td＝三二重峰、tt＝三三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰、bt＝宽三重峰。微波辐射使用Smith SynthesizerTM或Emrys OptimizerTM(Biotage)来进行。薄层色谱(TLC)用硅胶60F254(Merck)进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)用PK6F硅胶
Figure BDA0001991000870000991
1mm板(Whatman)进行及柱色谱用硅胶柱(使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck))进行。蒸发用Büchi旋转蒸发器减压进行。
LCMS说明：HPLC泵：LC-10AD VP,Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10AVP,Shimadzu Inc.；UV检测器：SPD-10AVP,Shimadzu Inc.；自动进样器：CTC HTS,PAL,LeapScientific；质谱仪：带有Turbo Ion Spray Source,AB/MDS Sciex的API 150EX；软件：Analyst 1.2。
实施例1.1:(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(中间体1)的制备。
步骤A：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。方法A
向(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(9.19g,96mmol)和草酸二乙酯(12.98mL,96mmol)在无水乙醇(300mL)中的溶液加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(105mL,105mmol)。将所得黄色溶液在20℃搅拌2小时。加入(2,4-二氟苯基)肼盐酸盐(17.26g,96mmol)，接着加入3.0M氯化氢的水溶液(96mL,287mmol)。将反应混合物在40℃搅拌18小时。将体积减少约200mL，然后加入盐水(300mL)。将混合物用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(18.4g)。LCMS m/z＝305.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.49(td,J＝4.8,3.3Hz,1H),1.16(td,J＝7.8,5.0Hz,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),2.11-2.16(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.90(d,J＝16.6Hz,1H),3.03(dd,J＝16.4,6.3Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),6.97-7.02(m,2H),7.66-7.72(m,1H).
步骤B：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。方法B
向(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(17.4g,57.2mmol)在甲醇(100mL)和THF(100mL)中的溶液加入2.0M氢氧化钠的水溶液(86mL,172mmol)。将所得橙色溶液在23℃搅拌3小时。减压除去有机溶剂。用水将剩余的水溶液稀释至150mL，然后通过加入6M HCl同时剧烈搅拌将其酸化至pH2。经由过滤收集沉淀，用水淋洗，然后减压干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(15.62g)。LCMSm/z＝277.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.41(td,J＝4.6,3.4Hz,1H),1.15(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),2.16-2.21(m,1H),2.23-2.29(m,1H),2.76(d,J＝16.2Hz,1H),2.90(dd,J＝16.4,6.2Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.75(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),12.93(bs,1H).
实施例1.2：(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(中间体2)的制备。
步骤A：2-乙氧基-2-氧代-1-((1R,5R)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-3-亚基)乙醇钾的制备。
向(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(10g,91mmol)和草酸二乙酯(12.29mL,91mmol)在无水乙醇(250mL)中的溶液加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(91mL,91mmol)。将所得黄色溶液在20℃搅拌3小时。将混合物用乙醚(250mL)稀释。将所述沉淀经过滤收集，用乙醚淋洗，然后减压干燥得到标题化合物，为黄色固体(16.7g)。LCMS m/z＝197.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.14(td,J＝4.5,3.4Hz,1H),0.78(td,J＝8.0,3.3Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.26–1.31(m,1H),1.41-1.47(m,1H),2.27(dd,J＝14.2,1.4Hz,1H),2.39(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),3.91-4.01(m,2H).
步骤B：(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。方法C
向搅拌的2-乙氧基-2-氧代-1-((1R,5R)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-3-亚基)乙醇钾(300mg,1.28mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液加入2-肼基吡嗪(141mg,1.28mmol)，接着加入6N HCl(0.5mL,3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(150mg)。LCMS m/z＝271.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.47(td,J＝4.7和3.4Hz,1H),1.22-1.28(m,1H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),2.26-2.30(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.87(d,J＝16.6Hz,1H),2.98(dd,J＝16.6和6.3Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),8.40(dd,J＝2.6和1.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),9.39(d,J＝1.3Hz,1H).
步骤C：(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。方法D
向(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(150mg,0.56mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入1NLiOH(1.1mL,1.11mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，并冷却至室温。用4N HCl将反应混合物酸化至pH 2并用H2O洗涤，形成沉淀。经由过滤收集沉淀，用水淋洗，然后干燥，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。LCMSm/z＝243.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.43(td,J＝4.5和3.4Hz,1H),1.26(td,J＝7.7和4.4Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.79(m,2H),2.89(dd,J＝16.6和6.3Hz,1H),8.60(dd,J＝2.6和1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),9.17(d,J＝1.4Hz,1H),13.01(s,1H).
实施例1.3：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物493)的制备。
Figure BDA0001991000870001021
向中间体1(见实施例1.1,2g,7.24mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP,4.52g,8.69mmol)和DIEA(2.52mL,14.48mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.833mL,8.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.08g)。LCMS m/z＝348.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.48(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.16(td,J＝7.8,4.9Hz,1H),1.371(s,3H),1.376(s,3H),2.08-2.13(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.04(dd,J＝16.4,6.2Hz,1H),3.68(d,J＝3.5Hz,2H),4.81-4.84(m,1H),6.88(bs,1H),6.99-7.05(m,2H),7.59-7.65(m,1H).
实施例1.4：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物264)的制备。
Figure BDA0001991000870001022
将厚壁管中(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(40mg,0.10mmol)和氰基铜(13.7mg,0.15mmol)在NMP(1.0mL)中的不均匀混合物在200℃微波辐照下加热2小时。将反应混合物过滤并通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS m/z＝339.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.46(td,J＝4.7和3.4Hz,1H),1.29(td,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.42(s,3H),1.43(s,3H),2.30-2.37(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.92(d,J＝17.0Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8和6.2Hz,1H),3.71(s,2H),4.29(s,1H),6.90(s,1H),8.72(d,J＝1.4Hz,1H),9.33(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.5：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物309)的制备。
Figure BDA0001991000870001031
步骤A：(1aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。
向厚壁玻璃管中一水合肼(3.13mL,64.6mmol)在1-丁醇(8mL)中的溶液加入2-氯-5-氟吡啶(1.00g,7.60mmol)。将所述管用氮气冲刷然后密封。将溶液在200℃微波辐照下加热8小时。减压浓缩反应混合物，得到橙色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(30mL)，并经由过滤除去不溶解的物质。将滤液浓缩得到橙色固体(0.8g)，为5-氟-2-肼基吡啶和2-氯-5-肼基吡啶的39:61混合物。
所述标题化合物以类似于方法C中所述的方式来制备，其使用2-乙氧基-2-氧代-1-((1R,5R)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-3-亚基)乙醇钾及5-氟-2-肼基吡啶和2-氯-5-肼基吡啶的混合物。LCMS m/z＝288.2[M+H]+.
步骤B：(1aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
所述标题化合物以类似于方法B中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯。LCMSm/z＝260.2[M+H]+.
步骤C：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺的制备。
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和2-氨基-2-甲基丙-1-醇。LCMS m/z＝331.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.45(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.24(td,J＝7.9,4.8Hz,1H),1.404(s,3H),1.408(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.91(d,J＝16.7Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),3.70(d,J＝6.2Hz,2H),4.72(t,J＝6.3Hz,1H),6.92(s,1H),7.55(ddd,J＝9.1,7.6,3.0Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H).
实施例1.6：磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯(化合物646)的制备。
Figure BDA0001991000870001041
将(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(500mg,1.482mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却直至该混合物凝固。移开冷却浴并在混合物刚融化时(约-42℃)加入磷酰氯(0.691mL,7.41mmol)。将冷却浴周期性地更换，保持温度在-42℃同时搅拌45分钟。仍在-42℃加入50mL0.5M HCl水溶液。通过减压蒸馏将体积减少至20mL(50℃水浴)。将剩余的溶液通过制备性HPLC纯化得到白色固体(338mg)。将所述固体悬浮于水(10mL)和乙腈(2mL)中。加入碳酸钠(81.5mg,0.769mmol)，形成溶液。将所得溶液冻干，得到标题化合物的钠盐，为白色固体(385mg).LCMS m/z＝418.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O)δppm 0.53-0.56(m,1H),1.33-1.38(m,1H),1.53(s,6H),2.41-2.47(m,1H),2.69-2.73(m,1H),2.89(d,J＝16.4Hz,1H),3.00(dd,J＝16.4,6.2Hz,1H),3.91(d,J＝4.2Hz,2H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),8.26-7.33(s,1H),8.72(d,J＝4.6Hz,1H).31P NMR(162MHz,D2O,无解耦)δppm 3.36(t,J＝4.5Hz,1H).
实施例1.7：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物696)的制备。
Figure BDA0001991000870001051
步骤A：(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
所述标题化合物以类似于实施例1.2中所述的方式来制备。LCMS m/z＝243.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.43(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.26(td,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.75(d,J＝16.7Hz,1H),2.89(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),8.61(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),9.17(d,J＝1.4Hz,1H),12.99(s,1H).
步骤B：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺的制备。
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇。LCMS m/z＝342.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.48(td,J＝4.6,3.4Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J＝8.0,4.7Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.7,6.1Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.93-3.98(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(dd,J＝1.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),9.26(d,J＝1.1Hz,1H).
实施例1.8：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物699)的制备。方法PPP
Figure BDA0001991000870001061
向(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(900mg,2.64mmol)在氯仿(10mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(1772mg,7.91mmol)。将反应混合物在23℃搅拌3小时。加入另外的MCPBA(1.2g)并在室温继续搅拌18小时。将所述混合物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(550mg)，为白色固体。LCMS m/z＝358.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.49(td,J＝4.6,3.3Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7,6.1Hz,1H),3.65-3.71(m,1H),3.92-3.97(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.78(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H).
将样品从CH2Cl2/己烷中重结晶，得到结晶性溶剂化物。该溶剂化物的热重量分析(TGA)热解曲线显示出～5％重量损失，其中熔化吸热在164℃。
将非溶剂化形式的化合物699在CH2Cl2中浆化并在～28℃搅拌过夜。使用离心机过滤器将混悬液过滤并在粉末X-射线衍射图(PXRD)分析之前风干。PXRD图显示通过在CH2Cl2中浆化而得到的物质与通过用CH2Cl2/己烷重结晶而得到的初始溶剂化物没有差异。使用CH2Cl2/己烷的重结晶中获得的结晶性CH2Cl2溶剂化物的差示扫描量热法(DSC)热解曲线和热重量分析(TGA)热解曲线示于图11中；而从两种不同方法(即，使用CH2Cl2/己烷的重结晶；以及将非溶剂化的化合物699在CH2Cl2中成浆)获得的各结晶性CH2Cl2溶剂化物的PXRD图以叠加的形式示于图12中。
实施例1.9：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺(化合物700)的制备。
Figure BDA0001991000870001071
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和1-(吡啶-2-基)环丁胺。LCMS m/z＝389.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.46(td,J＝4.7,3.4Hz,1H),1.25(td,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.97-2.08(m,1H),2.19-2.31(m,2H),2.70-2.78(m,3H),2.84-2.92(m,3H),2.98(dd,J＝16.7,6.2Hz,1H),7.19(t,J＝5.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.98(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.00-8.04(m,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.61-8.63(m,1H),8.85(s,1H).
实施例1.10：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺(化合物698)的制备。
Figure BDA0001991000870001072
所述标题化合物以类似于实施例1.57中所述的方式来制备。LCMS m/z＝342.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.46(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.28(td,J＝7.9和5.0Hz,1H),1.87-2.07(m,2H),2.22-2.37(m,5H),2.71-2.76(m,1H),2.90(d,J＝17.0Hz,1H),2.99(dd,J＝16.7和6.2Hz,1H),3.89(s,2H),7.15(s,NH,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.80(s,1H).
实施例1.11：磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯(化合物703)的制备。
Figure BDA0001991000870001081
向磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯(500mg,1.074mmol)在甲酸(5mL)中的溶液加入过氧化氢(35％的水溶液,0.31mL,3.22mmol)。将反应混合物在45℃搅拌6小时并浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(284mg)，为白色固体。LCMS m/z＝438.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.54(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.05(s,9H),1.25(td,J＝7.9和5.0Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.90(d,J＝17.2Hz,1H),2.99(dd,J＝16.7和6.2Hz,1H),4.11-4.16(m,1H),4.22-4.34(m,2H),7.55(d,J＝10.2Hz,NH,1H),8.02(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.38(d,J＝4.1Hz,1H),9.32(s,1H).
实施例1.12：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺(化合物684和化合物685的混合物)的制备。
Figure BDA0001991000870001082
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用中间体2和2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇。LCMS m/z＝370.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.46-0.50(m,1H),1.26(td,J＝7.8和4.6Hz,1H),1.42-1.54(m,2H),1.72(d,J＝12.6Hz,2H),1.98-2.09(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.51(bs,1H),2.73-2.79(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.4和6.1Hz,1H),3.36-3.45(m,2H),3.82-3.89(m,3H),4.01(dd,J＝11.2和4.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.42(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),9.26(d,J＝1.4Hz,1H).
经手性HPLC的拆分。
柱：正相制备性Chiralcel
Figure BDA0001991000870001092
5cm ID×50cm L,20μm粒度
洗脱剂：90％己烷/10％IPA
梯度：等度(isocratic)
流速：60mL/分钟
检测器：280nm
保留时间：第一个非对映异构体-31分钟；第二个非对映异构体-35分钟。
实施例1.13：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(化合物625)的制备
。方法JJJ
Figure BDA0001991000870001091
在厚壁密封管中将(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(0.800g,2.071mmol)、氯化锂(0.878g,20.71mmol)和四丁基溴化铵(0.334g,1.036mmol)在DMA(10mL)中的混合物在180℃微波辐照下加热11小时。将所述混合物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(160mg)，为白色固体。LCMS m/z＝342.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.45(td,J＝4.6,3.4Hz,1H),1.26(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.839(s,3H),1.844(s,3H),2.25-2.31(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7,6.1Hz,1H),6.91(s,1H),7.23(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H)8.37(d,J＝5.3Hz,1H).
实施例1.14：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(化合物667)的制备。
Figure BDA0001991000870001101
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用中间体2和(S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺。LCMS m/z＝369.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.41(td,J＝4.4和3.5Hz,1H),0.96(s,9H),1.23-1.28(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.60(d,J＝4.5Hz,3H),2.68-2.74(m,1H),2.75(d,J＝16.3Hz,1H),2.90(dd,J＝16.2和6.4Hz,1H),4.33(d,J＝9.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.7Hz,1H),8.10-8.15(m,1H),8.60(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),9.27(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.15：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物642)的制备。
Figure BDA0001991000870001102
所述标题化合物如方法G中所述来制备，其使用中间体2和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇。LCMS m/z＝342.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.41(td,J＝4.4和3.3Hz,1H),0.93(s,9H),1.23-1.28(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.75(d,J＝16.0Hz,1H),2.90(dd,J＝16.2和6.4Hz,1H),3.50-3.58(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.76-3.82(m,1H),4.52(t,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.8Hz,1H),8.58(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.64(d,J＝2.6Hz,1H),9.39(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.16：磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯(化合物683)的制备。
Figure BDA0001991000870001111
将(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(600mg,1.757mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在干冰/丙酮浴中冷却直至其凝固(吡啶熔点＝-42℃)。移去冷却浴并在混合物刚融化时加入POCl3(0.819ml,8.79mmol)。将混合物在-42℃搅拌2小时并加入HCl溶液(3.0M,15mL)。将混合物过滤并将滤液通过制备性-HPLC纯化，得到白色固体(260mg)。将该固体(240mg,0.570mmol)在H2O/AcCN(4mL/3mL)中的溶液与Na2CO3(57.3mg,0.541mmol)在H2O(3mL)中的溶液混合。将混合物干燥，得到标题化合物的钠盐(258mg)，为白色固体。LCMSm/z＝422.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O)δppm 0.42-0.47(m,1H),0.99(s,9H),1.21-1.27(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.80(d,J＝16.4Hz,1H),2.92(dd,J＝16.4和6.4Hz,1H),3.77-3.83(m,1H),3.98-4.08(m,2H),8.48-8.51(m,2H),9.06(s,1H).
实施例1.17：(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(中间体4)的制备。
步骤A：(1S,5R)-二环[3.1.0]己-2-酮的制备。
向搅拌的在干冰/丙酮浴中冷却的(S)-2-(丁-3-烯基)环氧乙烷(100g,1019mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(86mL,509mmol)在MTBE(1000mL)中的溶液中，以保持内部温度在-12至-5℃的速率(加入时间＝1小时)滴加2.5M BuLi的己烷溶液(489mL,1223mmol)。加入完成后，将该反应混合物在-5至0℃搅拌一小时并滴加3M HCl(545mL)水溶液将其淬灭(内部温度升至3℃)。将各层分离并用3M HCl(200mL)洗涤有机相。将合并的水层用MTBE(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 300mL)洗涤并浓缩，得到淡黄色溶液(约1000mL)。在装备有顶置搅拌器的5L 3-颈圆底烧瓶中，向该溶液中加入磷酸氢二钾(216g,1240mmol)、磷酸二氢钾(12.8g,94mmol)和溴化钾(18.19g,153mmol)在水(407mL)中的水溶液。将该混合物在干冰/异丙醇浴中冷却至-20℃。加入TEMPO(4.30g,27.5mmol)。容许将温度温热至0℃并历时70分钟滴加次氯酸钠水溶液(1.54M,1059mL,1630mmol)同时保持内部温度在-10至0℃。在0℃继续再搅拌一小时。加入亚硫酸钠(50g)，淬灭过量的次氯酸钠(温度升至12℃)。将各层分离并用MTBE(500mL然后250mL)将水层再萃取两次。将合并的有机层(总体积约1600mL)干燥(MgSO4)，然后过滤。浓缩溶液(约300mL)。将残余物蒸馏(2托/36℃,注意事项：接受瓶在干冰/丙酮浴中冷却)，得到标题化合物(65.8g)，为浅橙色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(td,J＝4.6,3.3Hz,1H),1.20(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.74-1.79(m,1H),1.98-2.19(m,5H).
步骤B：2-肼基吡嗪的制备。
氮气气氛下，在65℃历时1小时将2-氯吡嗪(96mL,1073mmol)滴加至35wt％的含水肼(544mL,6009mmol)中。加入后，在63-67℃继续搅拌并将反应混合物在室温静置两天。将混合物过滤，除去少量沉淀，然后用10％iPrOH/二氯甲烷(5x 250mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后减压浓缩。用乙酸异丙酯(600mL)研磨所得固体。经由过滤收集该固体，用乙酸异丙酯淋洗，然后真空干燥，得到标题化合物(60g)，为淡黄色固体。LCMSm/z＝111.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.21(s,2H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.93(dd,J＝2.8,1.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.5Hz,1H).
步骤C：(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。方法KKK
历时15分钟(保持温度在43℃以下)向(1S,5R)-二环[3.1.0]己-2-酮(52.9g,539mmol)和草酸二乙酯(0.073L,539mmol)在无水乙醇(0.9L)(不是用甲醇变性的)中的溶液加入叔丁醇钾的THF溶液(1.0M,0.539L,539mmol)。将所得黄色溶液在40℃搅拌3.5小时。加入2-肼基吡嗪(59.4g,539mmol)，接着加入6.0M氯化氢的水溶液(0.270L,1618mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将混合物倾入冰-水(5L)中。立即出现沉淀。在冰浴中搅拌30分钟后，经由过滤收集固体，用水(5x 1L)淋洗，并干燥，得到标题化合物(106g)，为灰白色固体。1H NMR.LCMS m/z＝271.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),2.26-2.32(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.88(dd,J＝16.7,1.4Hz,1H),2.99(dd,J＝16.6,6.4Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),8.41(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.40(d,J＝1.5Hz,1H).
步骤D：(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(中间体4)的制备。方法LLL
向(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(106g,392mmol)在MeOH(300mL)和THF(300mL)中的溶液加入2.0M NaOH的水溶液(235mL,471mmol)。将反应混合物在23℃搅拌20小时。在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。将剩余的水溶液用H2O稀释至～1.5L，然后用6M HCl(约95mL)酸化至pH～2。经由过滤收集所得精细的沉淀，用水淋洗，并干燥，得到标题化合物(95g)，为白色固体。LCMS m/z＝243.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.43(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.26(td,J＝8.0,4.4Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.76(d,J＝16.8Hz,1H),2.89(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),8.61(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),9.17(d,J＝1.5Hz,1H),13.02(s,1H).
实施例1.18：(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸N-氧化物(中间体5)的制备。
在室温向(1aS,5aS)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(68.8g,284mmol)在甲酸(688mL)中的混悬液加入50wt％过氧化氢的水溶液(82mL,1420mmol)。将该混合物加热至64℃。将反应混合物在58至64℃搅拌3小时。加入另外8mL 50％H2O2并在60℃继续再搅拌一小时。将混合物冷却至室温并用水(1L)稀释。在冰浴中冷却1小时后，经由过滤收集沉淀，用水淋洗，并真空干燥，得到淡黄色固体(56.7g)，其含有约2％起始原料。使该物质在历经上述反应条件，得到标题化合物(45g)。LCMS m/z＝259.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.42(td,J＝4.4,3.3Hz,1H),1.27(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.75(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),2.88(dd,J＝16.4,6.4Hz,1H),8.33(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.50(dd,J＝4.2,0.6Hz,1H),8.54(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),13.08(s,1H).
实施例1.19：(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
所述标题化合物以类似于实施例1.17中所述的方式来制备，其使用(R)-2-(丁-3-烯基)环氧乙烷。LCMS m/z＝243.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.43(td,J＝4.5和3.4Hz,1H),1.26(td,J＝7.7和4.4Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.79(m,2H),2.89(dd,J＝16.6和6.3Hz,1H),8.60(dd,J＝2.6和1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),9.17(d,J＝1.4Hz,1H),13.01(s,1H).
实施例1.20：(1aR,5aR)-2-(吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸N-氧化物(中间体6)的制备。
所述标题化合物以类似于实施例1.18中所述的方式来制备，其使用中间体2。LCMSm/z＝259.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.43(td,J＝4.6和3.3Hz,1H),1.28(td,J＝7.9和4.8Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.75(d,J＝16.7Hz,1H),2.88(dd,J＝16.5和6.4Hz,1H),8.33(dd,J＝4.2和1.5Hz,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.55(d,J＝1.0Hz,1H),13.10(bs,1H).
实施例1.21：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-甲基-环丁基)-酰胺(化合物821)的制备。方法UU
Figure BDA0001991000870001141
将中间体6(200mg,0.77mmol)、HATU(300mg,0.78mmol)和Et3N(0.15mL,1.17mmol)在乙腈(5mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。向该溶液中加入1-甲基环丁胺(70mg,0.82mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用H2O和1N HCl洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(120mg)。LCMS m/z＝326.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44-0.48(m,1H),1.26(td,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.56(s,3H),1.83-1.97(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.26-2.33(m,1H),2.41-2.50(m,2H),2.69-2.74(m,1H),2.92(d,J＝16.6Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,6.0Hz,1H),6.87(s,1H),7.97(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.78(s,1H).
实施例1.22：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物897)的制备方法MMM
Figure BDA0001991000870001151
步骤A：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。
所述标题化合物以类似于实施例1.18、步骤C中所述的方式来制备，其使用(1S,5R)-二环[3.1.0]己-2-酮和4-氯-2-肼基吡啶。
LCMS m/z＝348.0[M+H]+.
步骤B：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
向(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(2.1g,6.0mmol)在乙腈(30mL)中的溶液加入浓HCl(1.4mL,18.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物冷却并用H2O稀释。将固体沉淀过滤，用H2O洗涤，并干燥，得到固体(1.7g)。将上述固体溶于二噁烷(10mL)。加入1N LiOH(9.0mL)后，将反应混合物在40℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用4NHCl酸化至形成沉淀。将固体过滤，用H2O洗涤，并干燥，得到标题化合物。
LCMS m/z＝276.1[M+H]+.
步骤C：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物897)的制备。
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐。LCMS m/z＝349.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.42-0.47(m,1H),1.24(td,J＝7.9,4.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.49(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.76-2.82(m,1H),2.90(d,J＝16.8Hz,1H),2.99(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),4.56(d,J＝47Hz,2H),6.80(s,1H),7.20(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H).
实施例1.23：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物919)的制备。
Figure BDA0001991000870001161
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺。LCMS m/z＝368.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44-0.49(m,1H),1.27(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.70(s,6H),2.27-2.34(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.91(d,J＝17.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7,6.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.99(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝4.2,0.6Hz,1H),8.77(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H).
实施例1.24：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(化合物920)的制备。
Figure BDA0001991000870001162
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和(1S,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。LCMS m/z＝390.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.52(m,1H),1.30(td,J＝7.9,5.0Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.96(d,J＝16.9Hz,1H),2.99-3.03(m,1H),3.05(dd,J＝16.7,6.2Hz,1H),3.37(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),4.46(s,1H),4.55(q,J＝7.7Hz,1H),5.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.26-7.34(m,5H),7.95(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝4.2,0.6Hz,1H),8.75(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H).
实施例1.25：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(化合物921)的制备。
Figure BDA0001991000870001171
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。LCMS m/z＝390.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46-0.51(m,1H),1.28(td,J＝8.0,5.1Hz,1H),2.27-2.33(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.96(d,J＝16.8Hz,1H),3.00-3.07(m,2H),3.24(dd,J＝16.5,5.4Hz,1H),4.76(td,J＝5.2,2.2Hz,1H),5.55(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.20-7.34(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.19(dd,J＝4.0,0.6Hz,1H),8.84(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H).
实施例1.26：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺(化合物841)的制备。
Figure BDA0001991000870001172
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体6和2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇。将粗制反应混合物通过制备性HPLC纯化，得到白色固体。LCMS m/z＝386.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6和3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),1.40-1.54(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.95-2.05(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.89-3.04(m,2H),3.36-3.45(m,2H),3.82-3.91(m,3H),4.00(dd,J＝11.3和3.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝4.1和0.9Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.80(d,J＝0.5Hz,1H).
经手性HPLC的拆分。
柱：Chiralcel OD制备柱,5cm ID×50cm L
进样量(Injection)：～60mg
洗脱剂：50％IPA/己烷
梯度：等度
流速：60mL/分钟
检测器：280nm
保留时间：第一个非对映异构体-37.0分钟，第二个非对映异构体-44.2分钟。
实施例1.27：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物927)的制备。
Figure BDA0001991000870001181
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体4和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺。LCMS m/z＝352.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)0.47(td,J＝4.6和3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),1.71(s,6H),2.27-2.33(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.93(d,J＝17.1Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6和6.2Hz,1H),6.94(s,1H),8.42(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.25(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.28：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺(化合物765)的制备。
Figure BDA0001991000870001191
步骤A：1-(三氟甲基)环丁胺盐酸盐的制备。
在
Figure BDA0001991000870001192
分子筛粉末存在条件下，将1-(三氟甲基)环丁烷羧酸(1g,5.95mmol)和三乙胺(0.912mL,6.54mmol)在无水叔丁醇(20mL)中室温搅拌。向该混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(1.801g,6.54mmol)。将反应混合物在氮气下回流2天，过滤，然后真空浓缩。将油状残余物在乙醚中搅拌，分离出乙醚层。重复该操作步骤三次。将合并的有机物质用5％柠檬酸、饱和的NaHCO3水溶液(两次)、盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1-(三氟甲基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(713mg)，为白色固体。将该固体溶于1.25N HCl在甲醇中的溶液(10mL)中，在50℃搅拌过夜，并浓缩，得到标题化合物(493mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87-1.97(m,1H),2.04-2.15(m,1H),2.44-2.50(m,4H),9.40(br,3H).
步骤B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺(化合物765)的制备。
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和盐酸1-(三氟甲基)环丁胺。LCMS m/z＝380.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.62-2.69(m,4H),2.71-2.76(m,1H),2.92(d,J＝17.1Hz,1H),3.00(dd,J＝16.8和6.2Hz,1H),6.92(s,1H),7.99(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝4.1和0.6Hz,1H),8.81(dd,J＝1.5和0.6Hz,1H).
实施例1.29：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺(化合物926)的制备。
Figure BDA0001991000870001193
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体4和1-(三氟甲基)环丁胺盐酸盐。LCMS m/z＝364.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.64-2.70(m,4H),2.74-2.80(m,1H),2.93(d,J＝16.9Hz,1H),3.02(dd,J＝16.6和6.2Hz,1H),6.99(s,1H),8.42(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.26(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.30：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(化合物764)的制备。
Figure BDA0001991000870001201
步骤A：1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备。
所述标题化合物以类似于实施例1.28中所述的方式来制备，其使用1-(三氟甲基)环丙烷羧酸。
步骤B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(化合物764)的制备。
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐。LCMS m/z＝366.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,3H),1.39-1.43(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.92(d,J＝17.0Hz,1H),3.00(dd,J＝16.8和6.2Hz,1H),7.28(s,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝4.1和0.6Hz,1H),8.81(dd,J＝1.5和0.6Hz,1H).
实施例1.31：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(化合物930)的制备。
Figure BDA0001991000870001202
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体4和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐。LCMS m/z＝350.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),1.23-1.29(m,3H),1.39-1.43(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7和6.2Hz,1H),7.31(s,1H),8.42(dd,J＝2.5和1.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.26(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.32：(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯(化合物844)及其钠盐的制备。
Figure BDA0001991000870001211
向(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺(化合物690)(100mg,0.291mmol)、DMAP(17.79mg,0.146mmol)和三乙胺(79μL,0.582mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(100mg,0.874mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化。用DCM萃取合并的馏分。将有机层用水洗涤两次，以无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题混合物，为白色固体(95mg)。LCMS m/z＝458.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.42(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.27(m,1H),1.65-1.72(m,2H),1.85-1.92(m,1H),2.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.27-2.33(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.75(d,J＝16.8Hz,1H),2.86(dd,J＝16.5和6.4Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),4.08(dd,J＝11.0和8.2Hz,1H),4.25(dd,J＝11.0和4.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),8.29(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),8.81(d,J＝1.3,1H),12.0(br,1H).
将(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯(165mg,0.36mmol)溶于THF(5mL)，在40℃加热5分钟，慢慢地加入0.1N NaOH溶液(3.6mL,0.36mmol)，搅拌30分钟同时冷却，然后浓缩。将残余物冻干，得到所述钠盐，为白色固体(165mg)。LCMS m/z＝458.2[M+H-Na]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.42(td,J＝4.6,3.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.27(m,1H),1.55-1.62(m,2H),1.80(t,J＝7.0Hz,2H),1.85-1.92(m,1H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.25-2.33(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.75(d,J＝16.7Hz,1H),2.86(dd,J＝16.5和6.5Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),4.05(dd,J＝11.0和7.6Hz,1H),4.22(dd,J＝11.0和4.3Hz,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(dd,J＝4.2和1.5Hz,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),9.06(d,J＝1.6,1H).
实施例1.33：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(化合物820)的制备。
Figure BDA0001991000870001221
步骤A：4-溴-2-肼基吡啶的制备。
向4-溴-2-氟吡啶(23.75g,135mmol)在乙醇(120mL)中的溶液加入一水合肼(65.5mL,1350mmol)。将混合物在45℃搅拌16小时，然后浓缩。将所得固体用水研磨，经由过滤收集，用水淋洗，并真空干燥，得到标题化合物(23.2g)，为白色固体。LCMS m/z＝188.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.19(s,2H),6.69(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H).
步骤B：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。
所述标题化合物如方法KKK中所述来制备，其使用(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮和4-溴-2-肼基吡啶。LCMS m/z＝348.2[M+H]+.
步骤C：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
向(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(9.0g,25.8mmol)在THF(50mL)和MeOH(50.0mL)中的溶液加入2.0M氢氧化钠的水溶液(25.8mL,51.7mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2小时，然后浓缩，除去有机溶剂。将剩余的残余物用水稀释至150mL。将该溶液过滤，除去痕量的不溶性杂质，然后用6M HCl酸化至pH～3。经由过滤收集所得沉淀，用水淋洗，然后真空干燥，得到标题化合物(8.3g)，为白色固体。LCMS m/z＝320.0[M+H]+.
步骤D：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
将(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1.00g,3.12mmol)溶于DMA(10mL)。加入60wt％氢化钠(0.125g,3.12mmol)并将该混合物剧烈搅拌5分钟。使得氮气鼓泡经过混合物10分钟。加入氰化锌(II)(0.734g,6.25mmol)和四三苯基膦钯(0.180g,0.156mmol)。将反应混合物在120℃微波1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和甲醇(5mL)稀释，过滤，然后浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.557g)，为白色固体。LCMS m/z＝267.2[M+H]+.
步骤E：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(化合物820)的制备。
向(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(100mg,0.376mmol)、2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇(39.5mg,0.376mmol)和三乙胺(0.105mL,0.751mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(157mg,0.413mmol)。将反应混合物在23℃搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(125mg)，为白色固体。LCMS m/z＝354.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.27(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.36(s,3H),2.27-2.33(m,1H),2.78-2.89(m,2H),3.00(dd,J＝16.8,6.4Hz,1H),3.72-3.77(m,4H),3.87-3.94(m,2H),7.23(m,1H),7.42(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),8.16-8.17(m,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例1.34：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸N’-叔丁基-酰肼(化合物902)的制备。方法TT
Figure BDA0001991000870001241
在室温，向中间体5(129mg,0.5mmol)和HATU(190mg,0.500mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入三乙胺(126mg,1.250mmol)，接着加入叔丁基肼(44.1mg,0.500mmol)。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(70mL)萃取。浓缩有机层并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(87mg)，为白色固体。LCMS m/z＝329.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.49(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.17(s,9H),1.25-1.31(m,1H),2.29-2.33(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝17.0和6.2Hz,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.4Hz,1H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.80(d,J＝1.4Hz,1H).
实施例1.35：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺(化合物896)的制备。
Figure BDA0001991000870001242
所述标题化合物以类似于方法TT中所述的方式来制备。LCMS m/z＝344.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H),1.28(td,J＝8.0和5.0Hz,1H),1.98-2.04(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7和6.3Hz,1H),3.74-3.88(m,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,NH,1H),7.99(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.79(d,J＝1.5Hz,1H).
实施例1.36：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物767)的制备。方法AAA
Figure BDA0001991000870001251
步骤A：(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺和(R)-N-((R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺的制备。
向冰冷却的外消旋的2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(1.0g,6.09mmol)和三乙胺(0.849mL,6.09mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(1.148mL,6.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将该溶液在23℃搅拌30分钟，然后负载到硅胶柱上。通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体：第一个洗脱的非对映异构体(0.56g)和第二个洗脱的非对映异构体(0.504g)，为黄色油。
第一个洗脱的非对映异构体:LCMS m/z＝381.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83(s,9H),3.40(q,J＝1.7Hz,3H),4.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.38-7.42(m,3H),7.61(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.55(dt,J＝4.5,1.3Hz,1H).
第二个洗脱的非对映异构体:LCMS m/z＝381.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),3.44(q,J＝1.4Hz,3H),4.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23-7.31(m,3H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),8.16(d,J＝9.4Hz,1H),8.50(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H).
步骤B：(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺和(R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺的制备。
将(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺(0.56g,1.472mmol)或(R)-N-((R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺(0.56g,1.472mmol)在48wt％含水溴化氢(5.02mL,44.2mmol)中的溶液在160℃微波辐照下加热2小时。将该混合物用水(25mL)稀释，用二氯甲烷(3x 25mL)萃取，并弃去二氯甲烷萃取物。将该水溶液用2M NaOH水溶液(25mL)碱化，然后用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将这些萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩，得到衍生自第一个洗脱的非对映异构体的对映异构体2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(0.175g)和衍生自第二个洗脱的非对映异构体的对映异构体2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(0.200g)，为黄色油。
衍生自第一个洗脱的Mosher酰胺的对映异构体:LCMS m/z＝165.3[M+H]+；
衍生自第二个洗脱的Mosher酰胺的对映异构体:LCMS m/z＝165.3[M+H]+.
步骤C：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺的制备。
向中间体5(200mg,0.774mmol)、(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(127mg,0.774mmol)和三乙胺(0.216mL,1.549mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入HATU(324mg,0.852mmol)。将反应混合物在23℃搅拌1小时，然后用DMSO(2mL)稀释。将混合物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(183mg)，为白色固体。LCMS m/z＝405.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.38(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),0.99(s,9H),1.23(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.24-2.31(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.88(dd,J＝16.7,1.8Hz,1H),3.03(dd,J＝16.7,6.4Hz,1H),5.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.59(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.61-8.62(m,1H),8.92-8.93(m,1H).
实施例1.37：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物766)的制备。
Figure BDA0001991000870001261
向中间体5(200mg,0.774mmol)、(R)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺(127mg,0.774mmol)和三乙胺(0.216mL,1.549mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入HATU(324mg,0.852mmol)。将反应混合物在23℃搅拌1小时，然后用DMSO(2mL)稀释。将混合物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(230mg)，为白色固体。LCMS m/z＝405.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50(td,J＝4.8,3.3Hz,1H),0.99(s,9H),1.26(td,J＝7.8,4.9Hz,1H),2.24-2.30(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.94-2.95(m,2H),5.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.59(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝9.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.61-8.63(m,1H),8.92-8.93(m,1H).
实施例1.38：(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯(化合物848)的制备。
Figure BDA0001991000870001271
步骤A：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺的制备。
向中间体4(1.4g,5.78mmol)和三乙胺(1.611mL,11.56mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入HATU(2.242g,5.90mmol)。将反应混合物在23℃搅拌5分钟，然后加入(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(0.711g,6.07mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.97g)，为白色固体。LCMS m/z＝342.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.48(td,J＝4.6,3.4Hz,1H),1.05(s,9H),1.24(td,J＝8.0,4.7Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.7,6.1Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.93-3.98(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(dd,J＝1.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),9.26(d,J＝1.1Hz,1H).
步骤B：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺的制备。
向(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(900mg,2.64mmol)在氯仿(10mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(1772mg,7.91mmol)。将反应混合物在23℃搅拌3小时。加入另外的1.2g mCPBA并在室温继续搅拌18小时。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(550mg)，为白色固体。LCMSm/z＝358.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.49(td,J＝4.6,3.3Hz,1H),1.03(s,9H),1.27(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.08(bs,1H),2.27-2.33(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7,6.1Hz,1H),3.65-3.71(m,1H),3.92-3.97(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.78(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H).
步骤C：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯的制备。
向(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(500mg,1.399mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1003mg,4.62mmol)、三乙胺(1.170mL,8.39mmol)和DMAP(68.4mg,0.560mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺。将混合物在60℃搅拌2小时。将混合物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(495mg)，为白色固体。LCMS m/z＝557.5.
步骤D：(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯的制备。
向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯(495mg,0.889mmol)中加入HCl(4M的二噁烷溶液,5.56mL,22.23mmol)。将反应混合物在23℃搅拌1小时，然后浓缩。将灰白色固体溶于2:1水/乙腈(10mL)中，然后冷冻干燥，得到标题化合物的HCl盐(437mg)，为白色固体。LCMS m/z＝457.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.44(td,J＝4.4,3.4Hz,1H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.81(d,J＝7.1Hz,3H),0.97(s,9H),1.27(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),2.27-2.33(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.73-2.84(m,2H),3.85(d,J＝4.2Hz,1H),4.12(td,J＝10.2,2.3Hz,1H),4.33(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),4.47(t,J＝10.9Hz,1H),8.08(d,J＝9.7Hz,1H),8.29(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.33(s,3H),8.48(d,J＝4.2Hz,1H),9.11-9.12(m,1H).
实施例1.39：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物912)的制备。
Figure BDA0001991000870001291
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和(R)-3-甲基丁-2-胺。LCMS m/z＝328.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46-0.50(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(td,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.75-1.87(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.94(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6,6.0Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.78-8.80(m,1H).
实施例1.40：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物828)的制备。
Figure BDA0001991000870001292
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体6和(R)-3-甲基丁-2-胺。LCMS m/z＝328.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44-0.48(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.75-1.88(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.93(d,J＝17.1Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7,6.2Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.0Hz,1H),8.79-8.80(m,1H).
实施例1.41：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物904)的制备。
Figure BDA0001991000870001301
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和1-氟-2-甲基丙-2-胺。LCMS m/z＝332.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44-0.48(m,1H),1.27(td,J＝8.0,5.0Hz,1H),1.46(s,3H),1.47(s,3H),2.26-2.34(m,1H),2.703-2.76(m,1H),2.91(d,J＝16.9Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),4.54(d,J＝47.5Hz,2H),6.73(s,1H),7.98(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.78-8.79(m,1H).
实施例1.42：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺(化合物913)的制备。
Figure BDA0001991000870001302
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和(S)-2-氨基-2-苯基乙醇。LCMS m/z＝378.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.43-0.47(m,1H),1.26(td,J＝7.8,4.9Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),2.55(bs,1H),2.70-2.76(m,1H),2.90(d,J＝16.9Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7,6.3Hz,1H),3.95-4.04(m,2H),5.18-5.24(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.41(m,4H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.80(d,J＝1.1Hz,1H).
实施例1.43：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物918)的制备。
Figure BDA0001991000870001311
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体6和盐酸(S)-1-氟-3,3-二甲基丁-2-胺。LCMS m/z＝360.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50(td,J＝4.6和3.2Hz,1H),1.05(s,9H),1.25-1.30(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.93(d,J＝16.9Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6和6.2Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),4.48-4.74(m,2H),7.04(d,J＝10.0Hz,1H),7.99(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.81(d,J＝1.5Hz,1H).
实施例1.44：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺(化合物924)的制备。
Figure BDA0001991000870001312
所述标题化合物以类似于方法UU中所述的方式来制备，其使用中间体5和1-(氟甲基)环丁胺盐酸盐，其以类似于实施例1.58,步骤A至步骤E中所述的方式来制备，其使用(1-氨基环丁基)甲醇。LCMS m/z＝344.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.48(td,J＝4.6和3.2Hz,1H),1.24-1.29(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.27-2.47(m,5H),2.70-2.75(m,1H),2.91(d,J＝17.3Hz,1H),3.00(dd,J＝16.7和6.2Hz,1H),4.68(d,J＝47.8Hz,2H),6.98(s,1H),7.97(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝4.1和0.7Hz,1H),8.80(dd,J＝1.5和0.7Hz,1H).
实施例1.45：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物931)的制备。
Figure BDA0001991000870001321
步骤A：2-肼基-4-碘吡啶的制备。
向2-氟-4-碘吡啶(7.00g,31.4mmol)在乙醇(60mL)中的溶液加入一水合肼(15.23mL,314mmol)。将混合物在40℃搅拌15小时，然后浓缩。将所得残余物用1:1己烷/醚研磨。将剩余的固体进一步用水研磨，然后真空干燥，得到标题化合物(6.6g)，为黄褐色固体。LCMS m/z＝235.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.15(s,2H),6.86(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.67(d,J＝5.3Hz,1H).
步骤B：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯的制备。
向(1R,5S)-二环[3.1.0]己-2-酮(2.045g,21.27mmol)和草酸二乙酯(2.91mL,21.27mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液加入1.0M 2-甲基丙-2-醇钾的THF溶液(21.27mL,21.27mmol)。将混合物在40℃搅拌4小时。加入2-肼基-4-碘吡啶(5.00g,21.27mmol)，接着加入3.0M氯化氢的水溶液(21.27mL,63.8mmol)。将反应混合物在45℃搅拌16小时。加入盐水(150mL)。将混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(5.8g)，为白色固体。LCMS m/z＝396.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44(td,J＝4.7,3.5Hz,1H),1.25(td,J＝8.0,5.1Hz,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),2.22-2.29(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.85(d,J＝17.1Hz,1H),2.97(dd,J＝16.9,6.6Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.57(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H).
步骤C：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
向(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯在MeOH(10.00mL)和THF(10.00mL)中的溶液加入2M氢氧化钠的水溶液(5.20mL,10.40mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将剩余的固体溶于水(30mL)。通过加入6M HCl水溶液将溶液酸化至pH～2。经由过滤收集所得沉淀，用水淋洗，然后干燥，得到标题化合物(190mg)，为白色固体。LCMS m/z＝368.1[M+H]+.
步骤D：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
向(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(174mg,0.47mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液加入氟化铯(500mg,3.29mmol)。将混合物在200℃微波辐照下加热60分钟。将混合物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(85mg)。LCMS m/z＝260.1[M+H]+.
步骤E：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺的制备。
向(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(68mg,0.262mmol)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇(23.38mg,0.262mmol)和三乙胺(0.073mL,0.525mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入HATU(105mg,0.275mmol)。将反应混合物在23℃搅拌20分钟，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(80mg)，为白色固体。LCMSm/z＝331.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46(td,J＝4.6,3.4Hz,1H),1.26(td,J＝7.8,4.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.42(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.91(d,J＝16.8Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,6.3Hz,1H),3.70(d,J＝6.4Hz,2H),4.69(t,J＝6.3Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),7.63(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),8.43(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H).
实施例1.46：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物515)的制备。
Figure BDA0001991000870001341
所述标题化合物以类似于方法X中所述的方式来制备，其使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇。LCMS m/z＝348.2[M+H]+.
实施例1.47：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物151)的制备。
Figure BDA0001991000870001342
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用2-氨基-2-甲基丙-1,3-二醇和(1aR,5aR)-2-(5-氯吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸。上述酸以类似于方法A和B中所述的方式来制备，其使用(1R,5S)-二环[3,1,0]己-2-酮和5-氯-2-肼基吡啶。LCMS m/z＝347.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.45(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J＝8.3,4.4Hz,1H),1.406(s,3H),1.410(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.90(d,J＝16.6Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,6.4Hz,1H),3.70(s,2H),4.63(bs,1H),6.92(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),8.41(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H).
实施例1.48：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺(化合物174)的制备。
Figure BDA0001991000870001351
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和(1-羟基甲基-环丙基)-胺。LCMS m/z＝378.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.51(td,J＝4.6和3.4Hz,1H),0.90-1.03(m,4H),1.14-1.21(m,1H),2.00-2.07(m,1H),2.27-2.37(m,1H),2.97(d,J＝16.6Hz,1H),3.06(dd,J＝16.6和6.3Hz,1H),3.71(s,2H),7.28(bs,1H),7.40(dd,J＝8.5和2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H).
实施例1.49：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸叔丁基酰胺(化合物593)的制备。
Figure BDA0001991000870001352
所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用中间体2和叔丁胺。LCMS m/z＝298.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.6和3.3Hz,1H),1.22-1.27(m,1H),1.48(s,9H),2.25-2.32(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.93(d,J＝16.7Hz,1H),3.02(dd,J＝16.6和6.2Hz,1H),6.79(s,1H),8.42(br,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.25(s,1H).
实施例1.50：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(化合物644)的制备。
Figure BDA0001991000870001361
所述标题化合物以类似于方法T中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺和二氰基锌。LCMS m/z＝338.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.47(dd,J＝4.6和3.4Hz,1H),1.25-1.31(m,1H),1.45(s,6H),2.26-2.34(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.93(d,J＝16.1Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7和6.3Hz,1H),3.73(s,2H),6.93-6.97(bs,1H),7.43(dd,J＝5.0和1.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.63(d,J＝5.0,1H).
实施例1.51：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺(化合物690)的制备。
Figure BDA0001991000870001362
所述标题化合物以类似于方法CCC中所述的方式来制备。LCMS m/z＝344.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.47(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H),1.28(td,J＝8.0和5.0Hz,1H),2.00-2.05(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.95(d,J＝17.3Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7和6.3Hz,1H),3.73-3.89(m,3H),6.98(d,J＝8.3Hz,NH,1H),7.99(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.80(s,1H).
实施例1.52：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺(化合物704)的制备。
Figure BDA0001991000870001371
所述标题化合物以类似于方法CCC中所述的方式来制备。LCMS m/z＝385.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.44(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.24-1.29(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.88(d,J＝16.7Hz,1H),3.01(dd,J＝16.5和6.5Hz,1H),4.30(d,J＝9.5Hz,1H),5.90(q,J＝4.4Hz,NH,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,NH,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.84(s,1H).
实施例1.53：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺(化合物722)的制备。
Figure BDA0001991000870001372
(S)-2-氨基-N-甲基-2-苯基乙酰胺以类似于方法HHH和III中所述的方式来制备，其使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸和甲胺。所述标题化合物以类似于方法G中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和(S)-2-氨基-N-甲基-2-苯基乙酰胺。LCMS m/z＝405.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.40-0.47(m,1H),1.21-1.29(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.83(dd,J＝4.9和1.9Hz,3H),2.87(d,J＝16.9Hz,1H),2.92-3.00(m,1H),5.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.69(bs,1H),7.30-7.41(m,3H),7.43-7.48(m,2H),7.97(dd,J＝4.0和1.4Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),8.83-8,85(m,1H).
实施例1.54：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯(化合物746)的制备。
Figure BDA0001991000870001381
所述标题化合物以类似于方法CCC中所述的方式来制备，其使用(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸甲酯。LCMS m/z＝386.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.44(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.06(s,9H),1.24-1.29(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.90(d,J＝16.8Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7和6.4Hz,1H),3.75(s,3H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.6Hz,NH,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.4Hz,1H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H).
实施例1.55：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(化合物889)的制备。
Figure BDA0001991000870001382
步骤A：2-氨基-3-氟-2-(氟甲基)丙酸甲酯的制备。
所述标题化合物如Synthesis 1994vol.7pp.701-702中所述来制备。
步骤B：2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-2-氟甲基-丙酸甲酯的制备。
向(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(100mg,0.363mmol)、2-氨基-3-氟-2-(氟甲基)丙酸甲酯盐酸盐(76mg,0.399mmol)和三乙胺(0.101mL,0.725mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(138mg,0.363mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。LCMSm/z＝411.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46(td,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.25(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),2.24-2.30(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.89(d,J＝16.8Hz,1H),2.99(dd,J＝16.4,6.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.81-5.12(m,4H),7.22(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H).
步骤C：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺的制备。
向2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-2-氟甲基-丙酸甲酯(130mg,0.316mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.200mL)中的溶液加入硼氢化钠(23.94mg,0.633mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2h。加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)。将混合物用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(106mg)，为白色固体。LCMS m/z＝383.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.46(td,J＝4.6,3.5Hz,1H),1.27(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.25-2.31(m,1H),2.80-2.85(m,1H),2.89(d,J＝16.9Hz,1H),2.99(dd,J＝16.6,6.3Hz,1H),3.96(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(t,J＝6.8Hz,1H),4.55-4.84(m,4H),7.23(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H).
实施例1.56：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺(化合物891)的制备。
Figure BDA0001991000870001391
步骤A：(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
向(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(1.00g,2.87mmol)在甲醇(5mL)和THF(5.00mL)中的溶液加入2.0M氢氧化钠的水溶液(2.87mL,5.74mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2小时。通过蒸馏除去有机溶剂。将剩余的水溶液用水(20mL)稀释，然后通过加入6M HCl水溶液将其酸化至pH～2。经由过滤收集所得沉淀，用水淋洗，然后真空干燥，得到标题化合物(0.87g)，为白色固体。LCMSm/z＝320.0[M+H]+.
步骤B：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸的制备。
将(1aS,5aS)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(0.87g,2.72mmol)溶于DMA(10mL)。加入氢化钠(0.109g,2.72mmol)，并使得氮气鼓泡经过混合物10分钟。加入氰化锌(II)(0.638g,5.44mmol)和四三苯基膦钯(0.157g,0.136mmol)。在密封管中，将反应混合物在120℃微波加热下搅拌2小时。加入水(25mL)和6M HCl水溶液(1mL)。将混合物用25％iPrOH/二氯甲烷(3x 25mL)萃取(第一次萃取后将两相混合物过滤，消除乳浊液)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.68g)，为黄褐色固体。LCMSm/z＝267.0[M+H]+.
步骤C：(S)-2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇的制备。
向冰冷却的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4,4-三氟丁酸(1.0g,3.89mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.813mL,4.67mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加氯甲酸乙酯(0.409mL,4.28mmol)。移去冷却浴并将混合物在23℃搅拌2小时。将混合物过滤，除去白色沉淀，并将滤液用2M硼氢化锂的THF溶液(1.944mL,3.89mmol)处理，导致剧烈的气体放出。将混合物在室温搅拌2小时。加入盐水(25mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.80g)，为白色固体。将该固体用4M HCl在二噁烷中的溶液(10mL)处理60分钟，然后浓缩，得到标题化合物的HCl盐(0.54g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.55-2.79(m,2H),3.42(bs,1H),3.54(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.66(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.53(bs,1H),8.27(bs,3H).
步骤D：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺的制备。
向(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(75mg,0.282mmol)和三乙胺(0.118mL,0.845mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入HATU(118mg,0.310mmol)。将反应混合物在23℃搅拌5分钟，然后加入(S)-2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇盐酸盐(55.6mg,0.310mmol)。将反应混合物在23℃搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(86mg)，为白色固体。LCMS m/z＝392.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.47(td,J＝4.7,3.2Hz,1H),1.27(td,J＝8.1,4.8Hz,1H),2.26-2.32(m,1H),2.54-2.69(m,3H),2.77-2.82(m,1H),2.93(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6,6.1Hz,1H),3.88(d,J＝2.9Hz,2H),4.33-4.41(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),8.17(t,J＝0.8Hz,1H),8.62(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H).
实施例1.57：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物629)的制备。
向(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(1.024g,3.0mmol)在甲酸(10mL)中的溶液加入过氧化氢(35％的水溶液,0.582mL,6.00mmol)。将反应混合物在45℃搅拌72小时并浓缩。将残余物溶于THF/MeOH(40mL/40mL)并加入氢氧化锂(1.437g,60.0mmol)的水溶液(5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并用NH4Cl溶液中和。除去有机溶剂后，将混合物用EtOAc萃取。将有机物质通过硅胶柱色谱纯化。将所得的油用ACN(5mL)处理并浓缩，得到标题化合物(0.49g)，为白色固体。LCMS m/z＝358.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.47(dd,J＝8.0和4.7Hz,1H),1.05(s,9H),1.28(td,J＝7.9和5.0Hz,1H),2.28-2.32(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.92(d,J＝17.0Hz,1H),3.02(dd,J＝16.7和6.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.9和8.8Hz,1H),3.92-3.98(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,NH,1H),8.00(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(d,J＝4.1Hz,1H),8.79(s,1H).
实施例1.58：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物916)的制备。
步骤A：(S)-2-(苄基氨基)-3,3-二甲基丁-1-醇的制备。
将(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(4.01g,34.2mmol)溶于苯(120mL)。加入苯甲醛(3.65mL,35.9mmol)和p-TsOH一水合物(1.302mg,6.84μmol)。将反应混合物加热回流5小时，使用Dean-Stark除去水，然后将混合物浓缩。将残余物溶于无水MeOH(100mL)，在冰-水浴中冷却，并慢慢地加入硼氢化钠(1.942g,51.3mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，用1NNaOH溶液淬灭，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质用水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，未经进一步纯化得到标题化合物(5.77g)，为无色油。LCMS m/z＝208.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(s,9H),2.33(dd,J＝6.4和4.7Hz,1H),3.34(dd,J＝10.6和6.4Hz,1H),3.59(dd,J＝10.6和4.7Hz,1H),3.76和3.85(dd,J＝12.8Hz,2H),7.20-7.27(m,5H).
步骤B：(4S)-4-(叔丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-2-氧化物的制备。
将(S)-2-(苄基氨基)-3,3-二甲基丁-1-醇(5.77g,27.8mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液冷却至-20℃，加入DIEA(19.39ml,111mmol)，接着加入亚硫酰氯(2.228ml,30.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(6.26g)，为非对映异构体混合物。LCMS m/z＝254.0[M+H]+.
步骤C：(4S)-4-(叔丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物的制备。
在0℃向(4S)-4-(叔丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-2-氧化物(6.26g,24.71mmol)在乙腈(30mL)和水(30mL)中的溶液加入水合氯化钌(5.13mg,0.025mmol)，接着加入高碘酸钠(7.93g,37.1mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌3小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质用水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(6.22g)，为灰白色固体。LCMS m/z＝270.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(s,9H),3.25-3.30(m,1H),4.31-4.40(m,2H),4.47和4.55(dd,J＝15.2Hz,2H),7.30-7.48(m,5H).
步骤D：(S)-N-苄基-1-氟-3,3-二甲基丁-2-胺的制备。
在0℃向(4S)-4-(叔丁基)-3-(苯基甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(6.22g,23.09mmol)在THF(100mL)中的溶液加入1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(46.2ml,46.2mmol)。将反应化合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，并加入醚(50mL)和20％H2SO4水溶液(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用水稀释，慢慢地用固体NaHCO3中和，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质以无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(4.13g)，为淡黄色油。LCMS m/z＝210.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.41(dt,J＝24.7和4.3Hz,1H),3.76(d,J＝13.1Hz,1H),4.01(d,J＝13.1Hz,1H),4.39-4.72(m,2H),7.23-7.38(m,5H).
步骤E：(S)-1-氟-3,3-二甲基丁-2-胺盐酸盐的制备。
向(S)-N-苄基-1-氟-3,3-二甲基丁-2-胺(4.12g,19.68mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入10％钯/炭(2.095g,1.968mmol)。将反应混合物在氮气气氛下振荡(60Psi)24小时，加入1.25M HCl在乙醇中的溶液(31.5mL,39.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将固体经过Celite过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(3.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(s,9H),3.11-3.20(m,1H),4.55-4.82(m,2H),8.26(s,3H).
步骤F：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺的制备。
所述标题化合物以类似于方法UU中所描述的方式来制备，其使用中间体5和盐酸(S)-1-氟-3,3-二甲基丁-2-胺。LCMS m/z＝360.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50(td,J＝4.6和3.2Hz,1H),1.05(s,9H),1.25-1.30(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.95(dt,J＝16.8和0.7Hz,1H),3.01(dd,J＝16.6和5.8Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),4.48-4.74(m,2H),7.04(d,J＝10.1Hz,1H),7.99(dd,J＝4.1和1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝4.1和0.6Hz,1H),8.80(dd,J＝1.5和0.7Hz,1H).
实施例1.59：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物699,无水形式)的制备。
向装备有顶置搅拌器、冷却器/加热器及滴液漏斗的4L反应器加入(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物699,145g,406mmol)、乙腈(205mL,3925mmol)和水(290mL)。将混合物加热至60℃，然后搅拌60分钟。向所得溶液加入另外量的水(2900mL)，冷却至0℃，并使其搅拌4小时。将混合物过滤，将固体用水洗涤并在50℃真空干燥，得到化合物699，为无水形式，所述物质通过PXRD(图16)、DSC/TGA(图17)和DMS(图18)表征。
实施例2：用于直接cAMP测量的均相时间分辨荧光(Homogeneous Time-ResolvedFluorescence,
Figure BDA0001991000870001441
))测定
A：CB2测定
使用用于直接cAMP测量的
Figure BDA0001991000870001442
测定(Gabriel et al.,ASSAY andDrugDevelopment Technologies,1:291-303,2003)在稳定转染有CB2受体的重组CHO-K1细胞中就CB2受体(例如人CB2受体)激动剂和反向激动剂对化合物进行筛选。CHO-K1细胞得自
Figure BDA0001991000870001443
(Manassas,VA；目录号CCL-61)。CB2受体激动剂在用于直接cAMP测量的
Figure BDA0001991000870001444
测定中被检测为使cAMP浓度降低的化合物。CB2受体反向激动剂在用于直接cAMP测量的
Figure BDA0001991000870001445
测定中被检测为使cAMP浓度提高的化合物。
Figure BDA0001991000870001446
测定也用于确定CB2受体激动剂和反向激动剂的EC50值。
B：CB1测定
也使用用于直接cAMP测量的
Figure BDA0001991000870001447
测定(Gabriel et al.,ASSAY andDrugDevelopment Technologies,1:291-303,2003)在稳定转染有CB1受体的重组CHO-K1细胞中就CB1受体(例如人CB1受体)激动剂和反向激动剂对化合物进行筛选。CHO-K1细胞得自
Figure BDA0001991000870001448
(Manassas,VA；目录号CCL-61)。CB1受体激动剂在用于直接cAMP测量的
Figure BDA0001991000870001449
测定中被检测为使cAMP浓度降低的化合物。CB1受体反向激动剂在用于直接cAMP测量的
Figure BDA00019910008700014410
测定中被检测为使cAMP浓度提高的化合物。
Figure BDA00019910008700014411
测定也用于确定CB1受体激动剂和反向激动剂的EC50值。
测定原理：
Figure BDA00019910008700014412
测定试剂盒购于Cisbio-US,Inc.(Bedford,MA；目录号62AM4PEC)。所述试剂盒所支持的
Figure BDA00019910008700014413
测定为在由CHO-K1细胞产生的内源性cAMP和用染料d2标记的示踪剂cAMP之间进行的竞争性免疫测定。示踪剂结合通过标记有穴状化合物(Cryptate)的单克隆抗cAMP抗体来观察。在标准品或样品中，特异性信号(即荧光共振能量转移(fluorescence resonanceenergy transfer,FRET))与未标记的cAMP的浓度成反比。
标准曲线：根据试剂盒制造商提供的说明书对测定中包括的标准品(0.17至712nMcAMP)的荧光比例(665nm/620nm)进行计算且用于得到cAMP标准曲线。对样品(测试化合物或化合物缓冲液)的荧光比例进行计算且用于通过参考cAMP标准曲线来推导各自的cAMP浓度。
测定设定：
Figure BDA0001991000870001451
测定基本根据试剂盒制造商提供的说明书在384孔板(ProxiPlates；PerkinElmer,Fremont,CA；目录号6008280)中以20μL总体积/孔使用两步方案来进行。将1500个重组CHO-K1细胞/5μL磷酸盐缓冲盐水转移到每个实验孔中，所述磷酸盐缓冲盐水含有氯化钙和氯化镁(“PBS+”；Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号14040)，然后加入测试化合物/5μL测定缓冲液(补充有0.2％BSA、4μM福斯高林(forskolin)和1mM IBMX(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；目录号分别为A8806、F6886和I5879)的PBS+)。然后将板在室温孵育1小时。然后根据试剂盒制造商提供的说明书向每个孔中加入5μLcAMP-d2缀合物在溶胞缓冲液中的溶液和5μL穴状化合物缀合物在溶胞缓冲液中的溶液。然后将板在室温再孵育1小时，然后对测定板进行读数。
测定读数：
Figure BDA0001991000870001452
读数使用PHERAstar(BMG Labtech Inc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont,CA)微量板读数器来进行。
在本测定中，本申请所述的某些化合物具有约279pM至约76.47μM的hCB1EC50值及约170pM至约44.72μM的hCB2EC50值。在本测定中，本申请所述的某些其它化合物具有约94pM至约2.7nM的hCB2EC50值。
实施例3：PathHunterβ-视紫红质抑制蛋白测定
A：CB2测定
使用DiscoveRx PathHunterβ-视紫红质抑制蛋白测定就人CB2受体激动剂对化合物进行筛选，所述测定测量在其活化后与CB2受体结合的β-视紫红质抑制蛋白(β-arrestin)。将CB2克隆到pCMV-PK载体(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0167)中且转染到CHO-K1EA-视紫红质抑制蛋白亲代细胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0164)中。稳定表达CB2-Prolink融合蛋白的CHO-K1阳性克隆通过其对CB2激动剂CP55,940的应答来鉴定。克隆编号61由于其大的激动剂窗和同质表达(通过抗HA流式细胞术来检测)而被选择。
测定原理：PathHunterβ-视紫红质抑制蛋白测定使用酶片段互补来测量β-视紫红质抑制蛋白与活化的GPCR的相互作用(Yan et al.,J.Biomol.Screen.7:451-459,2002)。使小的由42个氨基酸构成的β-半乳糖苷酶片段即Prolink与GPCR的C-末端融合且使β-视紫红质抑制蛋白与较大的β-半乳糖苷酶片段即EA(酶受体)融合。β-视紫红质抑制蛋白与活化的GPCR的结合使两个酶片段得以互补，这形成具有活性的β-半乳糖苷酶，其可使用化学发光PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0001)来测量。
测定：在含有1％FBS的Opti-MEM培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号31985088)中将表达CB2-Prolink融合蛋白的稳定CHO-K1细胞以5000个细胞/5μL/孔在384孔板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont,CA；目录号6007299)中铺板过夜。将5μL测试化合物在补充有1％BSA的Opti-MEM中的稀释液转移到Optiplate的每个孔中。然后将板在37℃/5％CO2孵育2小时。将由PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0001)制备的12μL底物转移到Optiplate的每个孔中。然后将板在室温避光孵育2小时，然后对测定板进行读数。
测定读数：β-视紫红质抑制蛋白测定读数使用PHERAstar(BMG LabtechInc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont,CA)微量板读数器来进行。
B：CB1测定
使用DiscoveRx PathHunterβ-视紫红质抑制蛋白测定就人CB1受体激动剂对化合物进行筛选，所述测定测量在其活化后与CB1受体结合的β-视紫红质抑制蛋白。将CB1克隆到pCMV-PK载体(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0167)中且转染到CHO-K1EA-视紫红质抑制蛋白亲代细胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0164)中。稳定表达CB1-Prolink融合蛋白的CHO-K1阳性克隆通过其对CB1激动剂CP55,940的应答来鉴定。克隆编号3由于其大的激动剂窗和同质表达(通过抗HA流式细胞术来检测)而被选择。
测定原理：PathHunterβ-视紫红质抑制蛋白测定使用酶片段互补来测量β-视紫红质抑制蛋白与活化的GPCR的相互作用(Yan et al.,J.Biomol.Screen.7:451-459,2002)。使小的由42个氨基酸构成的β-半乳糖苷酶片段即Prolink与GPCR的C-末端融合且使β-视紫红质抑制蛋白与较大的β-半乳糖苷酶片段即EA(酶受体)融合。β-视紫红质抑制蛋白与活化的GPCR的结合使两个酶片段得以互补，这形成具有活性的β-半乳糖苷酶，其可使用化学发光PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0001)来测量。
测定：在含有1％FBS的Opti-MEM培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号31985088)中将表达CB1-Prolink融合蛋白的稳定CHO-K1细胞以5000个细胞/5μL/孔在384孔板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont,CA；目录号6007299)中铺板过夜。将5μL测试化合物在补充有1％BSA的Opti-MEM中的稀释液转移到Optiplate的每个孔中。然后将板在37℃/5％CO2孵育2小时。将由PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0001)制备的12μL底物转移到Optiplate的每个孔中。然后将板在室温避光孵育2小时，然后对测定板进行读数。
测定读数：β-视紫红质抑制蛋白测定读数使用PHERAstar(BMG LabtechInc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont,CA)微量板读数器来进行。
在本测定中，本申请所述的某些化合物具有约2.6nM至约89.06μM的hCB1EC50值及约643pM至约7μM的hCB2EC50值。在本测定中，本申请所述的某些其它化合物具有约10.9nM至约100μM的hCB1EC50值及约384pM至约100μM的hCB2EC50值。
化合物151、174、309、515、593、625、642、644、646、667、683、684、690、696、698、699、700、703、704、722、746、764、765、766、767、820、821、828、841、848、889、891、896、897、902、904、912、913、918、919、920、921、924、926、927、930和931中的每一个具有约0.72nM至约3μM的hCB2EC50值。化合物264、493和844未在本测定中测试。
下面显示本申请所述的某些化合物及其相应的hCB2EC50值。
化合物编号 EC<sub>50</sub>
699 5.4nM
764 5.9nM
765 1.1nM
919 2.8nM
921 2.2nM
926 4.1nM
实施例4：放射性配体结合测定
膜的制备：收集稳定表达人CB2受体的HEK293细胞，在冰冷的PBS中洗涤且在4℃以48,000×g离心20分钟。然后收集细胞团块，再次混悬在洗涤缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)和1mM EDTA)中，使用Brinkman Polytron在冰上进行匀化且在4℃以48,000×g离心20分钟。将所得团块再次混悬在冰冷的20mM HEPES(pH 7.4)中，在冰上再次匀化，在4℃再次离心20分钟，然后将膜团块在使用前贮存在-80℃。
[3H]CP55,940和[3H]WIN55,212-2放射性配体结合测定：针对人CB2受体的放射性配体结合测定使用两种不同的激动剂放射性配体即[3H]CP55,940和[3H]WIN55,212-2及类似的测定条件来进行。对于两种测定，在10μM未标记的化合物存在下确定非特异性结合。竞争实验包括加入20μL测定缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL脂肪酸且不含有BSA)，所述测定缓冲液含有测试化合物(浓度为1pM至100μM)、25μL放射性配体([3H]CP55,904和[3H]WIN55,212-2的最终测定浓度为1nM)和50μL膜(最终蛋白质浓度对于两种测定均为20μg/mL)。在室温孵育1小时，测定板用GF/B过滤器减压过滤，用测定缓冲液洗涤且在50℃烘箱中干燥过夜。然后将25μL BetaScint闪烁混合物(cocktail)加到每个孔中且用Packard TopCount闪烁计数器对板进行读数。
在本测定中，本申请所述的某些化合物具有约124nM至约19.36μM的hCB1Ki值及约3.22nM至约4.69μM的hCB2Ki值。
实施例5：化合物对骨关节炎疼痛的作用
将碘乙酸钠(monosodium iodoacetate,MIA)注射到关节中(Kalbhen,1987)，这抑制了甘油醛-3-磷酸脱氢酶在软骨细胞中的活性，由此破坏糖酵解且最终导致细胞死亡。软骨细胞的进行性丢失使关节软骨的组织学和形态学发生变化，这与在骨关节炎患者中观察到的那些情况是非常类似的。
在200g雄性斯普拉-道来(斯普拉-道来)大鼠中诱导骨关节炎。用异氟烷短暂麻醉后，以50μL体积向大鼠单次关节内注射MIA(2mg)(Sigma Aldrich,Saint Louis,MO,USA；目录号I9148)在0.9％无菌盐水中的溶液，用30G针头将其经由髌骨韧带而给药到左膝关节腔中。注射后，使动物从麻醉中恢复，然后返回到主饲养笼(main housing vivarium)中。
通常，在疾病进展期间有关节内注射后0-7天的炎症期，然后软骨和软骨下骨在第14-55天发生进行性变性。本发明化合物对疼痛发展的效力研究在第14天开始且每周进行两次，其中在每次测定之间有至少3天的清除期(wash-out)。三种不同的测定用于测量疼痛。触觉异常性疼痛通过von Frey测定来测量，后肢爪重量分布使用电容式测试仪(incapacitence tester)(ColumbusInstruments,Columbus,OH,USA)来监测且后肢抓力使用抓力计(ColumbusInstruments,Columbus,OH,USA)来测量。简言之，von Frey测定使用具有vonFrey丝的标准上下法来进行。后爪重量分布如下确定：将大鼠置于腔室中以使每只后爪处于电容式测试仪的分开的测力板上。对每个后肢在3秒内所施加的力(以克测量)进行平均。对每只大鼠进行三次测量且计算后爪重量分布的变化。峰值后肢抓力如下进行：对施加在设置在抓力计上的后肢网状计量器上的最大压力进行记录。在测试期间，每只大鼠受到限制且使在接受注射的膝侧的爪抓住网。然后向上拉动动物直到它们不再抓住。对每只大鼠进行3次测试，其中对侧爪用作对照。
使动物在用测试化合物处置前达到基线水平。然后向经MIA处置的大鼠组(每组6只)给药媒介物(PEG400)(口服给药)、化合物493(剂量为3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)(口服给药)或吗啡(3mg/kg)(皮下给药)。给药体积为500μL。给药1小时后，进行von Frey测定、后肢重量分布和/或后肢抓力分析以测量测试化合物的效力。如图2所示，与媒介物相比，化合物493使缩爪阈值(PWT)增加，这表明测试化合物在骨关节炎的MIA模型中显示出治疗效力。
实施例6：化合物对大鼠皮肤切割模型的作用
如(Brennan et al.,1996)所述(具有微小改动)，术后疼痛通过对大鼠后爪跖面皮肤和肌肉进行1cm切割来产生。为了进行手术，体重为200至300g的大鼠用2％异氟烷麻醉。右侧后爪跖面用10％聚维酮碘溶液以无菌方式进行准备。用11号刀片进行1cm纵向切割，其穿过足跖皮肤和筋膜，始于爪中部且向踵部延伸。提起跖肌且纵向切割。轻压止血后，皮肤通过2次褥式缝合(5-0尼龙)来对合。使动物各自在其具有干净垫层的笼中恢复。
术后两至三小时，动物用测试化合物处置。化合物493以30mg/kg来口服给药。触觉异常性疼痛用von Frey丝评价，所述von Frey丝被校正为在特定重量的情况下发生弯曲(在一些实验中，对于体重小于250g的动物，所述特定重量为0.4、1、2、4、6、8和15g；对于体重为250g或更大的动物，所述特定重量为1、2、4、6、8、15和26g)。首先在von Frey力为8g的情况下试探与中跖面上的切口邻近的区域以评价反应点。若没有退缩反应，则使用下一个较大的力(15g)直到不引起反应的最大力(对于体重为250g或更大的大鼠，所述不引起反应的最大力为26g；对于体重小于250g的大鼠，所述不引起反应的最大力为15g)。鉴定出反应点后，50％退缩阈值使用上/下法(Chaplan et al.,1994)来确定。每次试验始于2g vonFrey力。若没有退缩反应，则施加下一个较大的力。若出现反应，则施加下一个较小的力。进行该操作直到不引起反应的最大力(15g或26g，这取决于动物的大小)或直到在初始反应后施加四次刺激。然后计算50％缩爪阈值(PWT)，参见(Chaplan S.R.,Bach F.W.,PogrelJ.W.,Chung J.M.,Yaksh T.L.:Quantitative assessment of tactile allodynia inthetat paw.J.Neuroscience Methods 1994,531(1):1022-1027)。图4显示了用化合物493(以30mg/kg口服给药)处置的动物与媒介物和吲哚美辛(剂量为30mg/kg)相比的疼痛反应。
实施例7：化合物在大鼠中对由FCA引起的痛觉过敏的作用
动物信息：使用来自Harlan的雄性斯普拉-道来大鼠(收到时200-225g)。收到后，将大鼠以每笼4只在鞋盒式聚碳酸酯笼中饲养，所述笼具有网状金属顶部、木屑垫层及悬挂的食物瓶和水瓶。使动物适应环境5-7天，然后用弗氏完全佐剂(Freund’s completeadjuvant,FCA)(Sigma；目录号5881)注射。
实验操作：对化合物进行测试前2天(48小时)，所有大鼠的基线读数在FCA注射前即时进行。然后在吸入麻醉(异氟烷)下向大鼠的右后足垫注射含有1mg/mL Mtb(结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis))的50μL FCA。FCA注射后48小时，采集读数，其为给药前基线，然后向大鼠口服给药0.5mL媒介物或化合物(0.5mL/250g大鼠)。给药后1小时，再次采集读数。所有读数用通过爪压力来测量机械痛觉过敏的Analgesy-Meter(Ugo Basile)采集。
临床评分：由FCA引起的痛觉过敏用Analgesy-Meter测试。简言之，Analgesy-Meter向右侧后爪施加增加的压力。缩爪阈值为引起退缩的压力。
药物处理：FCA注射后48小时，基线读数在给药化合物前采集，然后向大鼠口服给药媒介物(PEG400)或剂量为0.1、1、3、10和30mg/kg的化合物493。同时向一组大鼠口服给药50mg/kg双氯芬酸作为阳性对照。给药后1小时，再次采集读数。给药体积为500μL/250g大鼠。如图1所示，与媒介物相比，就化合物493而言的缩爪阈值(PWT)是增加的，这表明化合物493在炎性疼痛的由FCA引起的痛觉过敏模型中在给药后1小时显示出治疗功效。
实施例8：斯普拉-道来大鼠中由紫杉醇引起的异常性疼痛
有丝分裂抑制剂紫杉醇
Figure BDA0001991000870001501
为用于治疗实体瘤及卵巢癌和乳腺癌的最有效和最常用的化学治疗剂中的一种。然而，疗法通常涉及不期望的副作用即疼痛性外周神经病。
动物：将雄性斯普拉-道来大鼠[200-250g](Harlan Laboratories Inc.,Livermore,CA)以每笼3只饲养且保持在湿度受控(40-60％)且温度受控(68-72°F)的实验室[12小时:12小时明/暗循环(在6:30am开灯)]中，其中自由进食(Harlan Teklad,Orange,CA,Rodent Diet 8604)和饮水。使大鼠在开始处置前适应动物实验室一周。
异常性疼痛的诱导：大鼠在第0、2、4和6天用2mg/kg紫杉醇(SigmaAldrich,SaintLouis,MO)/10％Cremophor媒介物(500μL)腹膜内处置。
临床评分：触觉异常性疼痛使用von Frey丝来测试。简言之，von Frey测定使用具有von Frey丝的标准上下法来进行，其确定爪的触觉敏感性。线性标度的感知强度通过将实际力为对数标度的厚度渐增或厚度渐减的丝施加于爪来确定。
药物处理：紫杉醇给药开始后8天，基线测量(von Frey测定)在给药化合物前进行。向用紫杉醇处置的大鼠组(每组6只)口服给药媒介物(PEG400)或10mg/kg化合物493。向大鼠腹膜内给药100mg/kg加巴喷丁/水作为阳性对照。口服和腹膜内处置的给药体积为500μL。von Frey测定在给药后30、60和180分钟进行以测量测试化合物的功效。与媒介物和加巴喷丁相比，用化合物493进行的处置使缩爪阈值(PWT)得以增加，这表明测试化合物在癌症疼痛的紫杉醇模型中显示出治疗功效。时程显示最大效力出现在给药后1小时。参见图3。
实施例9：化合物在大鼠中对体温和活动能力的作用
动物：将雄性斯普拉-道来大鼠(300-400g)以每笼3只饲养且保持在湿度受控(30-70％)且温度受控(20-22℃)的实验室[12小时:12小时明/暗循环(在7:00am开灯)]中，其中自由进食(Harlan Teklad,Orange,CA,Rodent Diet 8604)和饮水。使大鼠在测试前适应动物实验室一周。
测量体温和活动能力：体温使用与温度显示装置(Physitemp TH-5)连接的不锈钢大鼠温度探头来测量。将探头插入直肠至深度为1英尺且在插入后记录约10秒的读数(当读数已稳定时)。体温在给药化合物前(时间0)和在给药化合物后60分钟立即测量。活动能力使用Hamilton-Kinder活动监测器系统来测量，其检测标准大鼠笼中光电管光束的阻断且将该数据传输至计算机。测量30分钟的活动能力，所述测量在第二次测量体温后立即开始(给药后60分钟至90分钟)。化合物以2至6mL/kg的体积来口服给药(在100％PEG 400中的混悬液或溶液)。
实施例10：化合物对脊神经结扎手术的作用
通过在邻近脊柱处对L5和L6脊神经进行紧密结扎(在L5和L6与L4一起连接成坐骨神经前)使大鼠神经受损。为了进行该手术，动物通过连续吸入异氟烷来全身麻醉。手术在专用手术室中进行，其中使用无菌器械、手术手套和无菌操作以防止临床感染。对手术部位进行刮剃且用碘溶液和乙醇消毒。连续观察动物的麻醉水平，其中测试动物对尾或爪夹捏的反射应答。加热垫在操作期间和在使动物从麻醉中恢复期间均用于保持体温。为了进行该操作，在下背处在L4-L6水平将皮肤切开且将肌肉、韧带和关节面由脊柱切下。正确的定位通过鉴定骨盆和L5横突来证实。小心除去L5横突以暴露L4和L5神经。在不损伤L4的情况下小心钩住L5(用玻璃牵拉钩)且紧密结扎(6-0缝线)。然后将L6恰好定位在髋骨下，钩住且结扎。对伤口进行清创且通过内部缝合和外部钉合使伤口闭合。向动物给药乳酸林格溶液的术后注射且返回到它们的饲养笼中。对它们进行仔细监测直到完全从麻醉中恢复(其被定义为能够活动而无显著的共济失调)(通常小于10分钟)。对任何丧失对受影响的后爪的运动控制(L4运动损伤)的动物实施安乐死。在术后7-10天，首先就触觉异常性疼痛的开始对神经病性动物进行测试。异常性疼痛在术后约14天观察到且在术后45-50天连续观察到。在此期间，对镇痛性化合物降低或消除该慢性疼痛症状的能力进行测试。
实施例11：化合物对慢性缩窄性损伤手术的作用
神经损伤通过对坐骨神经进行宽松结扎来引起。为了进行该手术，动物通过连续吸入异氟烷来全身麻醉。手术在专用手术室中进行，其中使用无菌器械、手术手套和无菌操作以防止临床感染。对手术部位进行刮剃且用碘溶液和乙醇消毒。连续观察动物的麻醉水平，其中测试动物对尾或爪夹捏的反射应答且密切监测动物的呼吸。加热垫在使动物从麻醉中恢复期间用于保持体温。为了进行该操作，在股骨处将皮肤切开且直接解剖肌肉以暴露坐骨神经。对神经进行四次宽松结扎(慢性肠吸收性缝线)且通过内部缝合和外部钉合使伤口闭合。向动物给药乳酸林格溶液的术后注射且返回到它们的饲养笼中。对它们进行仔细监测直到完全从麻醉中恢复(其被定义为能够活动而无显著的共济失调)(通常小于10分钟)。在术后7-15天，首先就触觉异常性疼痛对神经病性动物进行测试。在此期间，对镇痛性化合物降低或消除这些慢性疼痛症状的能力进行测试。
实施例12：由链脲菌素引起的疼痛性糖尿病性外周神经病(PDPN)模型
向雄性斯普拉-道来大鼠腹膜内注射50mg/kg链脲菌素(STZ)/枸橼酸钠缓冲液。在给药STZ后的首个48小时内任意提供10％蔗糖水溶液，然后提供常规饮用水。每周一次对大鼠的血糖水平和体重进行监测。触觉异常性疼痛随时间的发展使用von Frey丝来分析且50％退缩阈值使用Dixon’s上下法来确定。CB2激动剂化合物699和化合物919在糖尿病性和异常性疼痛性大鼠中对疼痛阈值的作用通过口服给药剂量为10mg/kg的化合物/0.5％甲基纤维素媒介物来评价。在给药后1、4和6小时，对触觉异常性疼痛进行评价。如图13和图14所示，CB2激动剂化合物699和化合物919在该模型中在6小时内均显示出强效且持续的镇痛作用。
实施例13：在减轻骨关节炎疼痛中化合物699和吗啡的组合的评价。
作为阳性对照，将碘乙酸一钠诱导的骨关节炎大鼠用10mg/kg剂量的化合物699处理。将亚有效的1mpk(mg/kg)剂量的化合物699或吗啡单独给药或者以组合的形式给药，并在给药后一小时使用Von Frey测试以缩爪阈值(PWT)的变化评价异常性疼痛响应。口服给予化合物699并且腹膜内给予吗啡。如图15所示，通过化合物699与吗啡组合导致的PWT的增加大于通过将每个化合物导致的PWT的增加一起相加所观察到的。
Figure BDA0001991000870001531
实施例14：粉末X-射线衍射。
在X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.)上收集粉末X-射线衍射(PXRD)数据，所述衍射仪具有在45kV和40mA设置的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器。用刮刀和称量纸将样品添加到样品支架和光滑平面上。随着样品旋转，通过在2-θ范围5-40°2θ内的12分钟扫描获得X-射线衍射图。用X'Pert Data Viewer Software,version1.0a和X’Pert HighScore Software,version 1.0b查看并分析衍射数据。
实施例15：差示扫描量热法。
使用TA Instruments,Q2000以10℃/分钟的加热速率，进行差示扫描量热法(DSC)研究。使用铟标准物的熔点和熔化焓对仪器进行温度和能量校正。使用UniversalAnalysis 2000software,version 4.1D,Build 4.1.0.16评价热事件(去溶剂化、熔化等等)。
实施例16：热重量分析。
使用TA Instruments TGA Q500或Q5000以10℃/分钟的加热速率，进行热重量分析(TGA)。使用标准重量校正仪器平衡，并使用镍合金(Alumel)和镍标准物校正仪器熔炉(居里点测量)。使用Universal Analysis 2000software,version 4.1D,Build 4.1.0.16计算热事件(例如减重)。
实施例17：动态水分吸附分析。
使用动态水分吸附分析器,VTI Corporation,SGA-100，进行动态水分吸附(DMS)研究。使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和NaCl校正仪器。通过将5mg至20mg样品放置在扣除皮重的样品支架中来准备用于DMS分析的样品。将样品放置在VTI天平的下垂钢丝(hang-downwire)上。典型地在40℃和0.5-1％RH运行干燥步骤1小时。等温线温度为25℃。定义的％RH保持典型地在10％RH至90％RH，具有10％至20％RH的间隔。在继续下一个％RH保持之前需要历时10分钟或至多2小时的小于0.010％的A％重量变化，无论哪个首先出现。在每个％RH保持确定如上所述平衡的样品的含水量。
所述无水结晶形式的化合物699的DMS分布(吸附/解吸等温线)显示于图18中。下面以列表的形式提供相对应的数据：
Figure BDA0001991000870001541
Figure BDA0001991000870001551
本领域技术人员应该理解的是，可对本申请描述的说明性实施例进行各种修饰、添加、代替和变化而不背离本发明主旨，因此认为所述修饰、添加、代替和变化在本发明范围内。

Claims (47)

1.组合物，其包含选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000011
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
2.组合物，其包含选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物、一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及药用载体，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000031
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
3.制备组合物的方法，其包括将选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000051
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
4.通过权利要求3的方法获得的组合物。
5.制备组合物的方法，其包括将选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及药用载体混合的步骤，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000071
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
6.通过权利要求5的方法获得的组合物。
7.药品，其选自：药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；所述药品用于在个体中治疗疼痛，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000091
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
8.权利要求7的药品，其中所述药品包括药物组合物。
9.权利要求7的药品，其中所述药品包括制剂。
10.权利要求7的药品，其中所述药品包括剂型。
11.权利要求7的药品，其中所述药品包括组合制剂。
12.权利要求7的药品，其中所述药品包括双包装。
13.权利要求7的药品，其中所述药品包括试剂盒。
14.权利要求13的药品，其中所述试剂盒包含第一个包装和第二个包装，所述第一个包装包含选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物或其药物组合物，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000111
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
且所述第二个包装包含一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物或其药物组合物。
15.选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中治疗疼痛的药物中的用途，所述式Ia的化合物为：
Figure FDA0003535494500000131
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为H；
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
16.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物的单独使用的量以及一种或多种已知药物的单独使用的量在治疗上是无效的。
17.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中将选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物以及一种或多种已知药物与药用载体混合。
18.权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述个体是人。
19.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中将选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物以及一种或多种已知药物各自与不同的药用载体混合。
20.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛选自：骨痛和关节痛、与骨关节炎有关的疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性伤害性知觉、肌肉痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、由于个体中疗法的不良作用而引起的疼痛，以及与选自以下病症有关的疼痛：癌症、多发性硬化症、变应性反应、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病神经病变、纤维肌痛、HIV相关的神经病变、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
21.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛选自：炎性痛觉过敏和神经性痛觉过敏。
22.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为轻度至中度疼痛。
23.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为中度至中重度疼痛。
24.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述个体具有≥40mm的视觉模拟量表疼痛评分。
25.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述个体具有≥4的Likert数值评定量表疼痛评分。
26.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为中度至重度疼痛，其需要延长时间段的持续的、连续不断的阿片样物质治疗。
27.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为急性疼痛。
28.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述方法供短期使用，其中所述短期是指五天或更少。
29.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。
30.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐的化合物选自式Ie的化合物及其药用盐：
Figure FDA0003535494500000171
其中：
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10不存在；
R11不存在；
R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11二环烷基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自：H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代：碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
其中“芳基”表示具有6至10个碳原子的环系，其可含有一个环或两个稠合的环且其中至少一个环为芳族的；
术语“杂芳基”表示具有5至14个环原子的环系，所述环系可含有一个环、两个稠合的环或三个稠合的环且其中至少一个环为芳族的且至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环基团，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；
术语“亚杂芳基”表示具有5至14个环原子的芳环二基，其可为一个环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N任选取代有H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物基团；
术语“亚杂环基”表示具有3至8个环原子的非芳环二基，其中一个、两个或三个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧；并且
术语“杂二环基”表示以下基团，其包含两个稠合或桥连的非芳环且含有5至11个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子为选自O、S和N的杂原子，其中N取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基且S任选取代有一个或两个氧。
31.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述镇痛剂选自：非阿片样药物、阿片样药物和共同镇痛药物。
32.权利要求31的组合物，权利要求31的方法，权利要求31的药品，或权利要求31的用途，其中所述非阿片样药物选自：非甾体抗炎药、非那西丁、他喷他多和齐考诺肽。
33.权利要求31的组合物，权利要求31的方法，权利要求31的药品，或权利要求31的用途，其中所述非阿片样药物选自：三水杨酸胆碱镁、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、替诺昔康、保泰松、羟保松、塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔和帕瑞考昔。
34.权利要求32的组合物，权利要求32的方法，权利要求32的药品，或权利要求32的用途，其中所述非甾体抗炎药选自：阿西美辛、对乙酰氨基酚、氨洛芬、阿司匹林、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、环氯茚酸、双氯芬酸、二氟尼柳、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、非诺洛芬钙、芬替酸、氟舒胺、氟布芬、氟芬那酸、氟苯柳、氟比洛芬、氟洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氯诺昔康、水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、牟罗洛芬、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、尼氟酸、尼美舒利、奥沙普秦、奥昔平酸、吡洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬、雷米那酮、双水杨酯、水杨酰水杨酸、水杨酸钠、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、曲奥洛芬、齐多美辛和佐美酸。
35.权利要求31的组合物，权利要求31的方法，权利要求31的药品，或权利要求31的用途，其中所述阿片样药物选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、氢吗啡醇、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、6-单乙酰吗啡、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左诺啡、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、那可丁、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、papavereturn、罂粟碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多。
36.权利要求32的组合物，权利要求32的方法，权利要求32的药品，或权利要求32的用途，其中所述至少一种镇痛剂包含NSAID和阿片样药物。
37.权利要求36的组合物，权利要求36的方法，权利要求36的药品，或权利要求36的用途，其中所述至少一种镇痛剂选自：维柯丁、Percocet、耐而可、氢可酮片剂、Darvocet和复方羟考酮。
38.权利要求31的组合物，权利要求31的方法，权利要求31的药品，或权利要求31的用途，其中所述至少一种镇痛剂是至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、偏头痛药和加巴喷丁的共同镇痛药物。
39.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为与糖尿病性周围神经病变有关的神经性疼痛。
40.权利要求39的方法，权利要求39的药品，或权利要求39的用途，其中所述一种或多种已知药物选自抗糖尿病剂。
41.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为与骨关节炎有关的疼痛。
42.权利要求41的方法，权利要求41的药品，或权利要求41的用途，其中所述一种或多种已知药物选自抗骨关节炎剂。
43.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为与癌症有关的疼痛。
44.权利要求3或5的方法，权利要求7至14的任一项的药品，或权利要求15的用途，其中所述疼痛为癌症患者中的爆发性疼痛。
45.权利要求43或44的方法，权利要求43或44的药品，或权利要求43或44的用途，其中所述个体已经接受用于癌症疼痛的阿片样物质治疗并对所述治疗耐受。
46.权利要求44或45的方法，权利要求44或45的药品，或权利要求44或45的用途，其中所述一种或多种已知药物选自抗癌剂。
47.权利要求46的方法，权利要求46的药品，或权利要求46的用途，其中所述疼痛是由于抗癌剂的不良作用而引起的疼痛。
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