JP2022530647A - 統合的ストレス経路の置換シクロアルキルモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本明細書で提供されるのは、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）を調節するため、ならびに関連する疾患、障害及び疾病を治療するために有用な化合物、組成物、及び方法である。【化１】TIFF2022530647000173.tif25128【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，９４５号の利益及び優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞内の４つのｅＩＦ２αキナーゼによって実行される：ＰＥＲＫは、内質網（ＥＲ）内の非折り畳みタンパク質の蓄積に応答し、ＧＣＮ２は、アミノ酸飢餓及び紫外線に応答し、ＰＫＲは、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答し、ＨＲＩは、ヘム欠乏に応答する。このシグナル伝達経路の集合体は、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれており、それらが同じ分子事象上で収束する。ｅＩＦ２αリン酸化は、細胞が様々なストレスに対処することを可能にする結果を伴う翻訳の減衰をもたらす（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ １）：７－１１（非特許文献1））。
ｅＩＦ２（３つのサブユニット、α、β及びγから構成される）は、ＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ－ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に４０Ｓリボソームサブユニットと会合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。αサブユニットのリン酸化時に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）の競合的阻害剤である、ｅＩＦ２Ｂになる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０）（非特許文献2））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力かつ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８－５０３０（非特許文献3））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１からｅＩＦ２Ｂ５までの５つの異なるサブユニットで構成される複雑な分子マシンである。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と一緒に、「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７－２４７０３（非特許文献4））。残りの３つのサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８－５２３３（非特許文献5））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰとのＧＤＰの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞内の十量体（Ｂ１２ Ｂ２２ Ｂ３２ Ｂ４２ Ｂ５２）または２つの五量体の二量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２（非特許文献6）、Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ（２０１４）２８：２２２５－２２３７（非特許文献7））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して当該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ（２０１５）ｅ０７３１４（非特許文献8）、Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７－１０３０（非特許文献9））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ １）：７－１１ Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０） Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８－５０３０ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７－２４７０３ Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８－５２３３ Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２ Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ（２０１４）２８：２２２５－２２３７ Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ（２０１５）ｅ０７３１４ Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７－１０３０
本開示は、少なくとも部分的に、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂモジュレーター（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）である。他の実施形態において、本明細書で開示されるのは、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体の使用方法である。
例えば、本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022530647000002
 式中、
Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＸで置換されていてもよく；架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ１によって置換されていてもよい可能性があり、
Ｌ１が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または２～７員ヘテロアルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｗが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに縮合した５～６員ヘテロシクリルを含む、８～１０員の部分的不飽和縮合二環式環部分であり、ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＷ１で置換されていてもよい可能性があり、フェニルまたはヘテロアリールが、１個以上の利用可能な不飽和炭素上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよい可能性があり；ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ３で置換されていてもよい可能性があり、
Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～５個のＲＹで置換されていてもよく；５～６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＬ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（式中、ｗは、０、１または２である）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ及びＳＯ２Ｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＷ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝ＮＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－３～７員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１が独立に、３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールのそれぞれが、１～３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルが、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
ｍが、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである場合は１であり、またはＲＦがハロである場合は５である、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物であって、
Figure 2022530647000003
 式中、
Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
Ｌ２が、結合であり、
Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロメン、クロマン－４－オン、クロマン－４－オール、クロマン－４－オンオキシム、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン、４Ｈ－クロメン－４－オールまたは４Ｈ－クロメン－４－オン部分であり、これらはそれぞれ、炭素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な芳香族炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びインドリンが、利用可能な窒素原子上で、水素またはＣＨ３で置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物であって、
Figure 2022530647000004
 式中、
Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
Ｌ２が、ＣＨ２－＊であり、「－＊」が、Ｗへの結合点を示し、
Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗが、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分であり、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、窒素原子を介してＬ２に結合され、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、１個以上の利用可能な不飽和炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、表１に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体から選択される。
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
いくつかの実施形態において、上記方法は、神経変性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は炎症性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は筋骨格系疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄性痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮（ｃｒａｍｐ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は代謝疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法はミトコンドリア性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパーズ症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
別の態様において、本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を免疫療法剤との併用で対象に投与することを含む方法を特徴とする。
詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
定義
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，見返しに準拠して同定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書では、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、当該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分とともに存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよいなどである。
本明細書においては、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の当該冠詞の文法上の目的語を指すために使用することができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、その範囲は、当該範囲内のそれぞれの値及び部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含するように意図されている。
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルキル）、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１～６アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるが、これに限定されない、アルキルに由来する２価のラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレンとして記載されてもよく、「員」という用語は、部分内の非水素原子を指す。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、かつ三重結合を有しない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基、同様にペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの追加的な例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルケニル）、または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２～６アルケニルである。
「アリール」は、芳香環系に提供された６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールとして記載されてもよく、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。それぞれのアリール基の例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であってもよく（非置換アリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される基のうちの１つ以上で置換されている。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられ、
Figure 2022530647000005
 Ｒ５６及びＲ５７のうちの１つは、水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから選択され、Ｒ５８及びＲ５９は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７が接合されて、任意選択で、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ基から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５～８個の原子から環状環（飽和または不飽和）を形成してもよい。
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基としては、以下が挙げられ、
Figure 2022530647000006
 それぞれのＷ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または非置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意図する。例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独または別の用語との組み合わせで、別段の明示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素原子は任意選択で四級化されていてもよい、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、最大２個または３個のヘテロ原子は、連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏまたは－ＮＲＢＲＣという用語は、冗長ではないか、または互いに排他的ではないことが理解されるであろう。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきではない。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、－ＣＨ２Ｏ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２～７員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおもさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって当該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
「ヘテロアリール」は、５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１～－４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点がいずれかの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子を持つ環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）上に存在してもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～１０員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～８員芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～６員芳香環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であってもよく（非置換ヘテロアリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式が挙げられ、
Figure 2022530647000007
 式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルとして記載されてもよく、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、かつ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、かつ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい可能性がある、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換ヘテロシクリル」）よい。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例に示され、

Figure 2022530647000008
 それぞれの「Ｗ」は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれの「Ｙ」は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい可能性がある。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、ならびにＮ－メチルピペラジンなどのＮ－アルキルピペラジンを含有する４～７員の非芳香族環式基を意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１を指し、Ｒ７０及びＲ７１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員テロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノは、ＮＨ２を指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に存在してもしなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、当該基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物のすべての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意かつすべてのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意かつ適宜の置換基を有していてもよい。
任意選択で２個以上の置換基が一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、１０－カンファースルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸塩、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸塩など）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸塩、エタン酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩など）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、当該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合には、調製物は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、０．１％～２％のスクロース、４．５～５．５のｐＨ範囲の２％～７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末であってもよく、これは、使用前に第２の緩衝液と組み合わされる。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明は、かかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤とともに経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転化させることができる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体配置の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
本明細書では、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に転化される２種以上の構造異性体の１種を指す。
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、当該化合物のかかる互変異性体のすべてが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理もしくは疾病を当該患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはＩＳＲを含むシグナル変換経路もしくはシグナル伝達経路におけるｅＩＦ２Ｂもしくは構成因子の機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少もしくは低減もしくは予防するか、またはがんの症状を減少させることによってがんを治療する；精神的幸福感を向上させる、精神機能を高める、精神機能の低下を遅くする、認知症を低下させる、認知症の発症を遅らせる、認知機能を向上させる、認知機能の喪失を低下させる、記憶を向上させる、記憶の退化を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存期間を延長することによって神経変性を治療する；白質消失病の症状を低減する、または白質の喪失を低減する、または髄鞘の喪失を低減する、または髄鞘の量を増加させる、または白質の量を増加させることによって白質消失病を治療する；中枢神経系低髄鞘形成を伴う小児運動失調の症状を減少させる、髄鞘レベルを増加させる、髄鞘の喪失を減少させることによって中枢神経系低髄鞘形成を伴う小児運動失調を治療する；精神遅滞症候群の症状を減少させることによって精神遅滞症候群を治療する；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療する；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療する；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書に記載される疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２Ｂの機能障害もしくはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子に関連する疾病もしくは疾患）の症状は、公知であるか、または当業者によって決定され得る。「治療すること」という用語及びその活用は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の発症を予防すること）を含む。
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１つ以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理もしくは疾病の発症（もしくは再発）を予防するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。正確な量は治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
１つ以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または症状（複数可）の排除を意味する。
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「～に関連する」という用語は、当該疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化もしくはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル変換経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２つの種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、これら２つの種が、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）であり得る、反応させる、相互作用させる、または接触させることを包み得る。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包む。
本明細書で定義される、タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを含んでもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
本明細書で定義される、タンパク質－活性化剤（例えば、アゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などという用語は、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル変換または疾患において減少したタンパク質の酵素活性もしくは量（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）を、活性化、感作、または上方制御することを含んでもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
「調節」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
本明細書では、「モジュレーター」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは抗炎症剤である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは鎮痛剤である。
その必要がある「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは薬学的組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病患者である。
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の低減あるいは排除を含む。
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、１つの構成因子の変化を１つ以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子と任意選択で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）との間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化をさらなる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意選択で他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識しよう。
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体とともにまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
本明細書では、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１種以上のさらなる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、直前、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個々に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または順次に投与することを含むことを意図する。したがって、調製物は、必要に応じて、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減する）。
本明細書で使用される「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、ヘテロペンタマー真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、５つのサブユニット：ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４及びｅＩＦ２Ｂ５で構成される。ｅＩＦ２Ｂ１は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子１９６７、ＯＭＩＭ ６０６６８６、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９２、ＯＭＩＭ ６０６４５４、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９１、ＯＭＩＭ ６０６２７３、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９０、ＯＭＩＭ ６０６６８７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９３、ＯＭＩＭ ６０３９４５、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」という用語には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子１９６５、ＯＭＩＭ ６０３９０７、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該タンパク質及び関連する核酸を指す。
化合物
本明細書で開示されるのは、例えば、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022530647000009
 式中、
Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＸで置換されていてもよく、架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ１によって置換されていてもよい可能性があり、
Ｌ１が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｌ２が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または２～７員ヘテロアルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｗが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに縮合した５～６員ヘテロシクリルを含む、８～１０員の部分的不飽和縮合二環式環部分であり、ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＷ１で置換されていてもよい可能性があり、フェニルまたはヘテロアリールが、１個以上の利用可能な不飽和炭素上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよい可能性があり、ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ３で置換されていてもよい可能性があり、
Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～５個のＲＹで置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＬ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（式中、ｗは、０、１または２である）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ及びＳＯ２Ｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（、１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＷ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝ＮＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－３～７員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１が独立に、３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールのそれぞれが、１～３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
ｍが、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである場合は１であり、またはＲＦがハロである場合は５である、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルであり、それぞれの架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルは、１～４個のＲＸによって置換されていてもよい可能性がある。例えば、いくつかの実施形態において、Ｄは、架橋二環式５～８員シクロアルキルまたは架橋二環式５～８員ヘテロシクリルであり、それぞれの架橋二環式５～８員シクロアルキルまたは架橋二環式５～８員ヘテロシクリルは、１～４個のＲＸによって置換されていてもよい可能性がある。
例えば、いくつかの実施形態において、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、または２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基によって置換されていてもよい可能性がある。いくつかの実施形態、または実施例において、Ｄは、
Figure 2022530647000010
 である。
さらなる実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000011
 である。例えば、ある特定の実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000012
 である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、０個のＲＸで置換されている。例えば、ある特定の実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000013
 である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000014
 である。他の実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000015
 である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、１または２個のＲＸで置換されている。例えば、ある特定の実施形態において、Ｄは、
Figure 2022530647000016
 である。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、２～７員ヘテロアルキレンは、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｌ１は、結合、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、２～７員ヘテロアルキレンは、０個のＲＬ１によって置換されている。例えば、ある特定の実施形態において、Ｌ１は、結合及びＣＨ２Ｏ－＊から選択され、「－＊」は、Ａへの結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル及びピリジルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、１～２個のＲＹ基で置換されていてもよいか、またはＡは、ＲＮ４によって置換されていてもよいピラゾリルである。例えば、ある特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2022530647000017
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2022530647000018
 、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択される。他の実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲＹは、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これは１～２個のＲＸで置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、フルオロである。
さらなる実施形態において、ＲＮ４は、水素、フェニル（１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、ピリジル（ＣＦ３によって置換されていてもよい）、及びシクロブチル（ＯＣＦ３によって置換されていてもよい）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、０個のＲＬ２によって置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、Ｌ２は、結合または－ＣＨ２－から選択される。さらなる実施形態において、Ｌ２は、結合である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ａ）により表され：
Figure 2022530647000019
 式中、
Ｔ１が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ２が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ３が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ４が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうちの２つ以下が窒素であってもよく、
Ｕ１が、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＮ３－、及び－Ｓ（Ｏ）ｗ－（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群から選択され、
Ｖ１が、＋－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃、＋－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｏ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－ＮＲＮ３－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－ＮＲＮ３－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－＃、＋－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｓ（Ｏ）ｗ－＃、＋－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃（式中、ｗは、０、１、または２である）、及び
Figure 2022530647000020
 からなる群から選択され、「＋－」及び「－＃」は、式（Ｗ－ａ）に示されるようなＶ１の結合点を示し、
Ｖ１が＋－Ｏ－＃、＋－ＮＲＮ３－＃、または＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃である場合、Ｕ１が、結合ではなく、
ＲＶ１１及びＲＶ１２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＶ１３及びＲＶ１４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＶ１５及びＲＶ１６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
ＲＷ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
他の実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ａ－１）、式（Ｗ－ａ－２）、式（Ｗ－ａ－３）、式（Ｗ－ａ－４）、または式（Ｗ－ａ－５）
Figure 2022530647000021
 により表される。
例えば、ある特定の実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ａ－１）
Figure 2022530647000022
 により表される。
いくつかの実施形態において、Ｕ１は、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－及び－ＮＲＮ３－からなる群から選択され、Ｖ１は、＋－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－＃、＋－Ｏ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃及び
Figure 2022530647000023
 からなる群から選択され、「＋－」及び「－＃」は、式（Ｗ－ａ）に示されるようなＶ１の結合点を示し、Ｖ１が＋－Ｏ－＃または＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃である場合、Ｕ１は、結合ではない。
他の実施形態において、ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４のそれぞれは独立に、水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、及び－ＮＲＢＲＣＣからなる群から選択される。例えば、ある特定の実施形態において、ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲＢＲＣ及び－ＮＲＢＲＣＣからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６のそれぞれは独立に、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。例えば、ある特定の実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６のそれぞれは、水素である。
いくつかの実施形態において、ＲＶ１３は、水素、ヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2022530647000024
 からなる群から選択される。他の実施形態において、ＲＶ１２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロメン、クロマン－４－オン、クロマン－４－オール、クロマン－４－オンオキシム、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフランまたはベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン部分であり、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な不飽和炭素上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２は独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態において、Ｗは、
Figure 2022530647000025
 からなる群から選択される。
他の実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ｂ）により表され、
Figure 2022530647000026
 式中、
Ｘが、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｒｂ１が、水素であり、
Ｒｂ２が、ヒドロキシルであるか、または
Ｒｂ１及びＲｂ２が一緒になって、オキソ部分を形成し、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＦが水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである場合、ｍが１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルである場合は３であり、またはＲＦがハロである場合は５である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ（ＲＷ２）である。他の実施形態において、Ｒｂ１及びＲｂ２は一緒になって、オキソ部分を形成する。例えば、ある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022530647000027
 により表される。
他の実施形態において、Ｒｂ１は水素であり、Ｒｂ２はヒドロキシルである。例えば、ある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022530647000028
 により表される。
いくつかの実施形態において、ＲＷ２が独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡ、または隣接する炭素上の２個のＲＷ２基からなる群から選択され、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これは１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
さらなる実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ｃ）により表され、
Figure 2022530647000029
 式中、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＦが水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである場合、ｍが１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルである場合は３であり、またはＲＦがハロである場合は５である。
いくつかの実施形態において、ＲＷ２は独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡ、または隣接する炭素上の２個のＲＷ２基からなる群から選択され、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これは１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
なおもさらなる実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ｄ）により表され、
Figure 2022530647000030
 式中、
Ｔ５が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ６が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ７が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ８が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの２つ以下が窒素であってもよく、
Ｖ２が、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｏ－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－ＮＲＮ３－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃、及び＊－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示し、
Ｕ２が、結合、＊－Ｃ（Ｏ）－＃、及び＊－Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）－＋からなる群から選択され、「＊－」及び「－＋」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＵ２の結合点を示し、
Ｖ２が＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃である場合、Ｕ２は、結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
ＲＶ２３及びＲＶ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ｄ－１）、式（Ｗ－ｄ－２）、式（Ｗ－ｄ－３）、式（Ｗ－ｄ－４）、または式（Ｗ－ｄ－５）
Figure 2022530647000031
 により表される。
ある特定の実施形態において、Ｗは、式（Ｗ－ｄ－１）
Figure 2022530647000032
 により表される。
いくつかの実施形態において、Ｖ２は、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、及び＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」は、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示す。例えば、いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは、独立に、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは、水素である。他の実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、－ＯＲＡ、及び－ＮＲＢＲＣからなる群から選択される。例えば、ある特定の実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｕ２は、結合、＊－Ｃ（Ｏ）－＋、＊－ＣＨ２－＋、及び＊－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－＋からなる群から選択され、「＊－」及び「－＋」は、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＵ２の結合点を示し、Ｖ２は、＊－ＣＨ２－＃、＊－ＣＨ２－ＣＨ２－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－＃、＊－ＣＨ２－ＮＨ－＃、及び＊－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」は、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｗは、インドリン、インドリン－２－オン、イソインドリン、イソインドリン－１－オン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、または２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン部分であり、これらはそれぞれ、窒素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な不飽和炭素原子上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２は独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択される。例えば、ある特定の実施形態において、Ｗは、
Figure 2022530647000033
 からなる群から選択され、ＲＮ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物であって、
Figure 2022530647000034
 式中、
Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
Ｌ２が、結合であり、
Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロメン、クロマン－４－オン、クロマン－４－オール、クロマン－４－オンオキシム、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン、４Ｈ－クロメン－４－オールまたは４Ｈ－クロメン－４－オン部分であり、これらはそれぞれ、炭素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な芳香族炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びインドリンが、利用可能な窒素原子上で、水素またはＣＨ３で置換されていてもよい可能性があり、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物であって、
Figure 2022530647000035
 式中、
Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
Ｌ２が、ＣＨ２－＊であり、「－＊」が、Ｗへの結合点を示し、
Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗが、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分であり、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、窒素原子を介してＬ２に結合され、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、１個以上の利用可能な不飽和炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ－１）、式（Ｉ－ｅ－２）、式（Ｉ－ｅ－３）、式（Ｉ－ｅ－４）、式（Ｉ－ｅ－５）、式（Ｉ－ｅ－６）、式（Ｉ－ｅ－７）、式（Ｉ－ｅ－８）、式（Ｉ－ｅ－９）、式（Ｉ－ｅ－１０）、式（Ｉ－ｅ－１１）、式（Ｉ－ｅ－１２）、式（Ｉ－ｅ－１３）、式（Ｉ－ｅ－１４）、式（Ｉ－ｅ－１５）、式（Ｉ－ｅ－１６）、もしくは式（Ｉ－ｅ－１７）の化合物、
Figure 2022530647000036
Figure 2022530647000037
Figure 2022530647000038
Figure 2022530647000039
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体であり、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１、ＲＷ２、及びＲＸのそれぞれは、式（Ｉ）について定義される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ－１）、式（Ｉ－ｆ－２）、式（Ｉ－ｆ－３）、式（Ｉ－ｆ－４）、式（Ｉ－ｆ－５）、式（Ｉ－ｆ－６）、式（Ｉ－ｆ－７）、式（Ｉ－ｆ－８）、式（Ｉ－ｆ－９）、式（Ｉ－ｆ－１０）、式（Ｉ－ｆ－１１）、式（Ｉ－ｆ－１２）、式（Ｉ－ｆ－１３）、式（Ｉ－ｆ－１４）、式（Ｉ－ｆ－１５）、式（Ｉ－ｆ－１６）、もしくは式（Ｉ－ｆ－１７）の化合物、
Figure 2022530647000040
Figure 2022530647000041
Figure 2022530647000042
Figure 2022530647000043
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体であり、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１及びＲＷ２のそれぞれは、式（Ｉ）について定義される。
いくつかの実施形態において、開示される化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－カルボキサミド、
２－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝アセトアミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
６，７－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（７Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボキサミド、
（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（ヒドロキシアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－エトキシエタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５－メチルフラン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３－メトキシベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
４－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボニル］ベンゼン－１－スルホニルフルオリド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４，４，４－トリフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（シクロプロパンカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－メトキシベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（オキサン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（オキソラン－３－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
［２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］酢酸、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－メトキシエトキシ）アセチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
４－アセチル－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メトキシアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［３－（メチルスルファニル）プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－メトキシベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－フルオロベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５，５，５－トリフルオロペンタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（ピリジン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
３－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］プロパン酸；
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（トリフルオロメトキシ）アセチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－スルファモイルベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［２－（メタンスルホニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３－メトキシプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３，３，３－トリフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート、
ｔｅｒｔ－ブチル［６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝酢酸メチル、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝酢酸、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
１－｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝シクロプロパン－１－カルボン酸、
メチル［（２Ｓ）－６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
４－アセトアミド－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－８－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－（ジフルオロメトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６，８－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－オキソ－２Ｈ，６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｈ］［１］ベンゾピラン－８－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
８－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－（ヒドロキシイミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
ベンジル｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝カルバマート、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド、
７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２ＲＳ，４ＲＳ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛４－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－クロロ－３－フルオロベンズアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－シクロプロピル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－シクロブチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
２－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、表１に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体から選択される。
Figure 2022530647000044
Figure 2022530647000045
Figure 2022530647000046
Figure 2022530647000047
Figure 2022530647000048
Figure 2022530647000049
Figure 2022530647000050
Figure 2022530647000051
Figure 2022530647000052
Figure 2022530647000053
Figure 2022530647000054
Figure 2022530647000055
Figure 2022530647000056
Figure 2022530647000057
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Figure 2022530647000059
Figure 2022530647000060
Figure 2022530647000061
Figure 2022530647000062
Figure 2022530647000063
Figure 2022530647000064
Figure 2022530647000065
Figure 2022530647000066
Figure 2022530647000067
Figure 2022530647000068
Figure 2022530647000069
Figure 2022530647000070
Figure 2022530647000071
Figure 2022530647000072
Figure 2022530647000073
Figure 2022530647000074
Figure 2022530647000075
Figure 2022530647000076
Figure 2022530647000077
Figure 2022530647000078
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、スキーム１～４に示されているが、これらに限定されない。変数Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、ＲＣ、ＲＷ１、ＲＷ２は、本明細書、例えば、要約に記載のとおりに定義される。
Figure 2022530647000079
スキーム１に示されるように、式（１－６）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができる。式（１－１）の化合物（式中、ＰＧ１は、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル）である）を、アミド結合形成条件下で式（１－２Ａ）のカルボン酸と、または代替的に式（１－２Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（１－３）のアミドを得ることができる。式（１－２Ａ）のカルボン酸及び式（１－１）のアミンの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例としては、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣもしくはＥＤＣＩ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシドまたは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートなどのカップリング試薬を加えることが挙げられるが、これに限定されない。カップリング試薬は、固体、溶液、または固体支持体樹脂に結合した試薬として加えられてもよい。
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬は、カップリング反応を促進し得る。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、任意選択で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実行され得る。カップリング反応は、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチルなどの溶媒中で実行され得る。
あるいは、式（１－２Ａ）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、Ｇｈｏｓｅｚ試薬または塩化オキサリルと反応させることによって、式（１－２Ｂ）の対応する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、周辺温度でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで触媒することができる。次いで、得られた式（１－２Ｂ）の酸塩化物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、任意選択でトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン塩基、またはピリジンなどの芳香族塩基などの塩基の存在下、式（１－１）のアミンとカップリングして式（１－３）のアミドを得ることができる。
式（１－３）の化合物は、当業者に公知であり、式（１－４）の化合物を得るために使用される保護基（ＰＧ１）に依存する条件を使用して脱保護され得る。式（１－４）の化合物を、上述のようなアミド結合形成条件下で、式（１－５Ａ）のカルボン酸または代替的に式（１－５Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（１～６）の化合物を得ることができる。式（１－６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
Figure 2022530647000080
スキーム２に示されるように、式（２－５）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができる。ＰＧ１がアミン保護基（例えば、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である式（２－１）の化合物は、２ステップ手順で式（２－２）の化合物に変換することができる。第１のステップにおいて、当業者に公知の条件を使用して、式（２－１）のエステルを対応するカルボン酸に加水分解することができる。第２のステップにおいて、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式（２－２）の化合物を得ることができる。式（２－２）の一級アミンは、スキーム１について開示されるようなアミド結合形成条件下で、式（１－２Ａ）のカルボン酸または代替的に式（１－２Ｂ）の酸塩化物とカップリングして、式（２－３）のアミドを得ることができる。
式（２－３）の化合物は、当業者に公知であり、式（２－４）の化合物を得るために使用される保護基（ＰＧ１）に依存する条件を使用して脱保護され得る。式（２－４）の化合物を、スキーム１について開示されるようなアミド結合形成条件下で、式（１－５Ａ）のカルボン酸または代替的に式（１－５Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（２－５）の化合物を得ることができる。式（２－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
Figure 2022530647000081
スキーム３に示されるように、式（３－３）の化合物は、式（１－４）の化合物から調製することができる。式（１－４）の化合物を、スキーム１に開示されるアミド結合形成反応条件下で、２－クロロ酢酸または２－クロロアセチルクロリドとカップリングさせて、式（３－１）の化合物を得ることができる。式（３－１）の化合物は、求核置換反応条件下で、式（３－３）の化合物に変換することができる。式（３－１）の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基及びヨウ化カリウムなどの活性剤の存在下、マイクロ波照射により、式（３－２）の環状アミンで処理して、式（３－３）の化合物を得ることができる。式（３－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000082
スキーム４に示されるように、式（４－３）の化合物は、式（４－１）の化合物から調製することができる。式（４－１）の化合物は、２ステップ手順で式（４－２）の化合物に変換することができる。第１のステップにおいて、当業者に公知の条件を使用して、式（４－１）のエステルを対応するカルボン酸に加水分解することができる。第２のステップにおいて、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式（４－２）の化合物を得ることができる。式（４－２）の一級アミンは、スキーム１について開示されるようなアミド結合形成条件下で、式（１－５Ａ）のカルボン酸または代替的に式（１－５Ｂ）の酸塩化物とカップリングして、式（４－３）のアミドを得ることができる。式（４－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
Figure 2022530647000083
スキーム５に示されるように、式（５－２）、式（５－３）、式（５－４）及び式（５－５）の化合物は、式（５－１）の化合物から調製することができ、式（５－１）の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を有する。置換可能な窒素部分は、限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で任意選択で加温された炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤であるＲ５－１－ＬＧ１（ＬＧ１は、ハロゲンまたはスルホネートであり、Ｒ５－１は、置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである）でアルキル化されて、式（５－２）の化合物を得ることができる。式（５－１）の化合物は、ジクロロメタンなどの任意選択で加温された溶媒中のピリジンなどの塩基または三級アミン塩基の存在下で、スルホニルクロリドであるＲ５－２－ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ５－２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）でスルホニル化して、式（５－３）のスルホンアミドを得ることができる。式（５－１）の化合物を、スキーム１に記載の条件下で、カルボン酸であるＲ５－２ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸塩化物であるＲ５－２－Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させてアミドを形成して、式（５－４）のアミドを得ることができる。式（５－１）の化合物を、当業者に公知の条件下、アルデヒドであるＲ５－３ＣＨＯ（Ｒ５－３は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである）で還元的にアミノ化して、式（５－５）の化合物を得ることができる。式（５－２）、式（５－３）、式（５－４）及び式（５－５）の化合物は、当業者に公知の方法を使用してさらに形質転換することができる。式（５－２）、式（５－３）、式（５－４）及び式（５－５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000084
スキーム６に示されるように、式（６－２）、式（６－３）、式（６－４）及び式（６－５）の化合物は、式（６－１）の化合物から調製することができ、式（６－１）の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を有する。置換可能な窒素部分は、限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で任意選択で温められた炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤であるＲ５－１－ＬＧ１（ＬＧ１は、ハロゲンまたはスルホネートであり、Ｒ５－１は、置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである）でアルキル化されてもよい。当業者に公知の方法を使用したエステル部分のその後の加水分解により、式（６－２）の化合物が得られる。Ｒ５－１、Ｒ５－２、及びＲ５－３は、スキーム５に記載されるとおりである。式（６－１）の化合物を、ジクロロメタンなどの任意選択で加温された溶媒中のピリジンなどの塩基または三級アミン塩基の存在下で、塩化スルホニルであるＲ５－２－ＳＯ２Ｃｌでスルホニル化することができる。その後のエステル加水分解により、式（６－３）のスルホンアミドが得られる。式（６－１）の化合物を、スキーム１に記載の条件下で、カルボン酸であるＲ５－２ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸塩化物であるＲ５－２－Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させて、アミドを形成することができる。その後のエステル加水分解により、式（６－４）のアミドが得られる。式（６－１）の化合物は、当業者に公知の条件下、アルデヒドであるＲ５－３ＣＨＯで還元的にアミノ化され得る。その後のエステル加水分解により、式（６－５）の化合物が得られる。式（６－２）、式（６－３）、式（６－４）及び式（６－５）の化合物は、当業者に公知の方法を使用してさらに形質転換することができる。式（６－２）、式（６－３）、式（６－４）及び式（６－５）の化合物を、スキーム１、２及び４に示されるように、式（１－５Ａ）の化合物として使用することができる。
Figure 2022530647000085
スキーム７に示されるように、式（７－２）の化合物は、ＨＮＲＢＲＣまたはＨＮＲＢＲＣＣにより還元的アミノ化で式（７－１）の化合物から調製することができる。したがって、式（７－１）の化合物（式中、オキソ基は、Ｗのヘテロシクリル部分上の置換基である）を、還元的アミノ化条件下で、アミンであるＨＮＲＢＲＣまたはＨＮＲＢＲＣＣと反応させることができる。かかる条件は、塩化亜鉛などの酸の存在下、メタノールなどの溶媒中で式（７－１）の化合物とＨＮＲＢＲＣまたはＨＮＲＢＲＣＣとを組み合わせ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式（７－２）の化合物を得ることであり得るが、これらに限定されない。式（７－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000086
スキーム８に示されるように、式（８－３）の化合物は、式（１－４）の化合物から調製することができる。式（１～４）の化合物を、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下で、式（８～１）の化合物（式中、Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環である）とカップリングさせて、式（８～２）の化合物を得ることができる。式（８－２）の化合物は、メタノールなどの任意選択で加温された溶媒中の塩化亜鉛またはメタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、式（８－３）の化合物に還元することができる。式（８－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000087
スキーム９に示されるように、式（１－６）の化合物は、式（９－１）の化合物から調製することができる。式（９－１）の化合物（式中、ＰＧ１は、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル）である）を、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下で、式（１－５Ａ）のカルボン酸と、または代替的に式（１－５Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（９－２）のアミドを得ることができる。式（９－２）の化合物は、当業者に公知であり、式（９－３）の化合物を得るために使用される保護基（ＰＧ１）に依存する条件を使用して脱保護され得る。式（９－３）の化合物を、上述のアミド結合形成条件下で、式（１－２Ａ）のカルボン酸または代替的に式（１－２Ｂ）の酸塩化物とカップリングさせて、式（１－６）の化合物を得ることができる。式（１－６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
Figure 2022530647000088
スキーム１０に示されるように、式（８－３）の化合物は、式（１－４）の化合物から調製することができる。式（１－４）の化合物を、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下で、式（１０－１）の化合物（式中、Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環である）とカップリングさせて、式（１０－２）の化合物を得ることができる。式（１０－２）の化合物は、メタノールなどの任意に加温された溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、式（８－３）の化合物に還元することができる。式（１０－２）の化合物及び式（８－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000089
スキーム１１に示されるように、式（１１－２）の化合物は、式（１１－１）の化合物から調製することができる。式（１１－１）の化合物（式中、Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環である）は、メタノールなどの任意選択で加温された溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、式（１１－２）の化合物に還元することができる。式（１１－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
Figure 2022530647000090
スキーム１２に示されるように、式（１２－１）の化合物は、式（１１－２）の化合物から調製することができる。式（１１－２）の化合物（式中、Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環である）は、任意に加温されたトリフルオロ酢酸で０．５～４時間、続いて水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、式（１２－１）の化合物に変換することができる。同様に、式（１２－２）の化合物は、同じ条件下で、式（１２－３）の化合物に変換することができる。式（１２－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体である。式（１２－１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を表す。
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１つ以上の他の副成分と会合させるステップを含み、次いで、必要に応じて及び／または望ましい場合、製品を所望の単回用量または複数回用量単位に成形及び／または包装するステップを含む。薬学的組成物は、単一の単位用量として、及び／または複数の単位用量として、バルクで調製、包装、及び／または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の別個の量である。活性成分の量は、概して、対象に投与される活性成分の投薬量、及び／または例えば、かかる投薬量の２分の１もしくは３分の１などのかかる投薬量の好都合な画分に等しい。
本発明の薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じて、ならびに組成物を投与する経路に応じてさらに変化する。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物を含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知であり、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、表面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／または油を含むもののうちのいずれかである。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、皮下的に、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で公知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤、懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続的／遅延放出のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチを含む、頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）の化合物はまた、マイクロカプセル化形態であってもよい。
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、散剤、及びエアロゾルとして配合され、局所経路によって経皮的に送達することができる。経口調製物としては、錠剤、丸剤、散剤、ドラジェ、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが挙げられ、患者による摂取に好適である。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び／または快適性を提供するための成分を追加として含み得る。かかる構成因子としては、高分子量、アニオン性ムコミメティックポリマー、ゲル化多糖類及び微粉化した薬物担体基質が挙げられる。これらの構成因子は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に考察されている。これらの特許の内容全体は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内で徐放するための微粒子として送達することもできる。例えば、微粒子は、ゆっくりと皮下に放出する薬物含有微粒子の皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照）、生分解性かつ注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与のための微粒子として（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７）投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、リポソームに結合し、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する受容体リガンドを用いることによって送達され得る。リポソームを使用することによって、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、またはそれ以外の場合、特定の臓器に優先的に向けられる場合、本発明の組成物の標的細胞への送達をインビボで集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合、局所投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。
いくつかの実施形態において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低い水溶性を有する結晶物質または非晶物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を様々な動物への投与に好適にするために、ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を改変することは十分に理解されており、当業者は、通常の実験でかかる改変を設計及び／または実施することができる。
本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、典型的に、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形、例えば、単一の単位剤形に製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物に対する特定の治療有効用量レベルは、治療される疾患及び障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物、対象の年齢、体重、全身状態、性別及び食生活；用いられる特定の活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の同一性、投与様式などに応じて、対象によって異なる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日毎、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して送達することができる。
ある特定の実施形態において、１日１回以上の投与のための有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ～約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ～約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含んでよい。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．００１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、もしくは約１ｍｇ～約５０ｍｇを送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される薬学的組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供することが理解されるであろう。例えば、子供または青少年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量よりも低いかまたは同じであり得る。
また、化合物または組成物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を、１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与することができることも理解されるであろう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減及び／または改変し、それらの排泄を阻害し、及び／またはそれらの体内での分布を改変する追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。また、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること、及び／または異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。
化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る１種以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。医薬品としては、治療的活性剤が挙げられる。医薬品としては、予防的活性剤も挙げられる。それぞれの追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与され得る。追加の医薬品は、互いに及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に単回用量で投与するか、または別々に異なる用量で投与することもできる。レジメンで用いる特定の組み合わせは、追加の医薬品との本発明化合物の適合性及び／または達成されるべき所望の治療及び／または予防効果を考慮する。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬品は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
例示的な追加の医薬品としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬品としては、薬物化合物（例えば、連邦規則コード（ＣＦＲ）で提供される米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、ヌクレオタンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞などの小有機分子が挙げられる。
本発明によって提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、その意図した目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。疾患を治療する方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２αシグナル変換経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性を調節すること、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の進行を低減、排除、もしくは遅延させることにおいて有効な活性成分の量を含有することになる。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、体重指数、及び食生活；治療される疾患の症状の性質及び程度（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）、同時治療の種類、治療されている疾患からの合併症、または他の健康関連の問題に応じて変化し得る。他の治療レジメンまたは薬剤は、出願人の発明の方法及び化合物と併用することができる。確立された投薬量（例えば、頻度及び持続時間）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法を使用して、または当該技術分野で公知の方法を使用して測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
当該技術分野で周知であるように、ヒトで使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが判明している濃度を達成するために製剤化することができる。ヒトにおける投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の要件及び用いられる化合物に応じて変化し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、時間の経過とともに患者における有益な治療反応に影響を与えるのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ないより小さい投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投薬量を少量ずつ増加させる。投与量及び間隔は、個々に調整して、治療される特定の臨床適応症に有効なレベルの投与化合物を提供することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンを提供する。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、かつ特定の患者によって実証される臨床症状を治療するのに有効である、効果的な予防的または治療的治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
また本発明には、キット（例えば、医薬品パック）も包含される。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書に記載される他の疾患もしくは疾病）を予防及び／または治療するのに有用であり得る。
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む、第２の容器を任意選択でさらに含み得る。いくつかの実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物を組み合わせて、１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体、またはその薬学的組成物を含む、第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットは、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、対象に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体、またはその薬学的組成物を投与するための説明書をさらに含む。
治療方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療において使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベル、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナル伝達経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞死または機能障害に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞死または機能障害に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルもしくは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルもしくは活性の低下に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路のメンバー（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、または他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異としては、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、もしくは欠失）は、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化、例えば、立体構造的または立体的変化をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位の中及びその周辺、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）に近いアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの事例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、もしくは欠失）は保存的であってもよく、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を与えなくてもよい。例えば、ある特定の場合において、トレオニン残基によるセリン残基の置換は、タンパク質の機能に著しく影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換するなど、より劇的であり得、それ故に、タンパク質機能に実質的な影響を及ぼし得る。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を与える変異の性質は、標準的な配列決定技法、例えば、当該技術分野で周知の深い配列決定技法を使用して容易に同定され得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路のメンバーにおける変異は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし得、それによって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節し得る。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、もしくは欠失）を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内のアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、もしくは欠失）を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内のアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内のアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内のアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含んでもよい。例示的な変異としては、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）のメンバーにおけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし得、それによって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節する。
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が障害される疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、テラングレクタシア運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コッカイン症候群、皮質基底変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・シュトラウス・シェインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体認知症、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型もしくは脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、大脳型副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッハー病、クッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子における変異に起因する白質ジストロフィー（時として、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸の上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄癆が挙げられる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児性運動失調、白質ジストロフィー、白質脳症、低髄性または脱髄性疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストラウスラー・シェインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー体性認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系低髄化を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、低髄性もしくは脱髄性疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、記憶障害、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体異型障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、失行症、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神病、恐怖症、統合失調症、季節性情動障害、統合失調症性パーソナリティ障害、睡眠時遊行症、社交恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、またはトリコチロマニアなどの精神疾患を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、白質消失病の症状を低減もしくは排除すること、白質の喪失を低減すること、髄鞘の喪失を低減すること、髄鞘の量を増加させること、または対象における白質の量を増加させることが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、中枢神経系の低髄形成を伴う小児運動失調を治療するために使用される。中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児運動失調症を治療する例示的な方法としては、中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児運動失調症の症状を低減または排除すること、髄鞘のレベルを増加させること、または対象における髄鞘の喪失を減少させることが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、知的障害症候群の症状を低減または排除することが挙げられるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療する例示的な方法としては、精神的幸福感の向上、精神機能を高めること、精神機能の低下を遅らせること、認知症を減少させること、認知症の発症を遅らせること、認知機能を向上させること、認知機能の喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の劣化を減少させること、または生存期間を延長することが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、進行性多巣性白質脳症、毒性白質脳症、白質の消失を伴う白質脳症、神経軸索球状体を有する白質脳症、可逆性後部白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨大脳性白質脳症、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられるが、これらに限定されない。白質脳症は、遺伝性または後天性であり得る脱髄疾患を含み得る。いくつかの実施形態において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患もしくは非感染性炎症性脱髄疾患）、毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスヴァンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、白質脳症または脱髄疾患の症状を低減または排除すること、髄鞘の喪失を低減すること、髄鞘の量を増加させること、対象における白質の喪失を低減すること、または対象における白質の量を増加させることが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）に対する外傷性傷害または毒素誘発性傷害を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、脳膿瘍、脳震盪、虚血、脳出血、頭蓋骨骨折、びまん性軸索損傷、閉じ込め症候群、あるいは臓器もしくは組織に損傷を引き起こす外傷力または神経系もしくは脳への打撃に関連する損傷が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経性梅毒、プリオン病、または化学物質（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、塩化物チャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、もしくは血液脳関門阻害剤）への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を使用して、対象の記憶を改善する。記憶の誘導は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少によって促進され、増加によって障害されることが示されている。本明細書で開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）などの翻訳の調節因子は、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにニューロンにおけるＵＰＲまたはＩＳＲを活性化する他の神経障害において記憶を改善する治療剤として機能し得、したがって、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びプリオン病などの記憶強化に悪影響を及ぼし得る。加えて、複合体の完全性を妨げるｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおける翻訳開始障害に関連する知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を伴う。したがって、ｅＩＦ２機能が障害されている２つの疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、異なる表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし、学習を損なう。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、不満足な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を、対象の記憶を改善する方法（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）において使用する。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、飼育動物である。いくつかの実施形態において、対象は、イヌである。いくつかの実施形態において、対象は、鳥である。いくつかの実施形態において、対象は、ウマである。実施形態において、患者は、ウシである。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類である。
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「がん」は、ヒトがん及びがん腫、肉腫、腺癌腫、腺癌腫、リンパ腫、白血病、白血病、リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫などを指し、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、リンパ腫（Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫を含む）、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、またはがん腫を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、がん腫及び肉腫を含む、哺乳動物に見られるすべての種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄癌、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、がん腫、肉腫）、多形膠芽腫、膠芽腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌もしくは髄芽腫（例えば、ＷＮＴ依存性小児髄芽腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、膠芽腫、多形膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前がん性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽腫、食道癌、泌尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵臓内分泌腺もしくは外分泌腺の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、乳頭のページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、非浸潤性乳管癌、膵星細胞のがん、肝星細胞のがん、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、広義には、血液形成器官の進行性の悪性疾患を指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発達を特徴とする。白血病は、一般的に、（１）疾患の持続時間及び性質（急性または慢性）、（２）関与する細胞の種類、骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球性、ならびに（３）血液白血病性または無白血病性（亜白血病性）における異常細胞数の増加または非増加に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性果粒球性白血病、慢性果粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、白血性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛細胞白血病、血球母細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、一般に、胚性結合組織のような物質で構成され、一般に、線維性または均質な物質に埋め込まれた密接に詰まった細胞で構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、メラノ肉腫、ミキソ肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞性肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛性癌腫、胚性肉腫、ウィルムズ腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または血管拡張型肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッシー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「がん」という用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向がある上皮細胞から構成される悪性の新たな成長を指す。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、腺房癌腫、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫性癌、副腎皮質のがん、肺胞腺癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、粘液癌、面疱癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌、円柱細胞癌、導管癌、乳管癌、硬膜癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、腺様癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌、膠様腺癌、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子癌、ハイパーネフロイド癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、幼児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカー癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ－ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、骨化性癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭部癌、癒合性癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫性癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫、スフェロイド細胞癌、紡錘形細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平細胞癌、ストリング癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌、結節管（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、または絨毛癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することによってがんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を使用して、がんの症状を減少または排除することによってがんを治療することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物）及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、異常な細胞成長、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））に罹患している対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）とともに使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物及び免疫療法を、がんなどの細胞増殖異常を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動させる化合物である。がん免疫療法は、がんを治療するための免疫系の使用を指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３つの群には、細胞に基づく療法、抗体に基づく療法、及びサイトカイン療法が含まれる。すべての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上の微妙に異なる構造（例えば、分子構造、抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の表示を利用する。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法剤）としては、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）、及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチンまたはペプチドもしくはＲＮＡワクチンなどのネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞ベースの療法（例えば、がんワクチン）は、通常、がんに罹患している対象から（血液からまたは腫瘍から）の免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、増殖させ、がんに罹患している対象に戻し、免疫細胞はがんに対する免疫応答を提供する。このようにして使用することができる細胞型は、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的化するように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤性リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベースの療法は、Ｐｒｏｖｅｎｇｅである。いくつかの実施形態において、細胞に基づく療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法である。
インターロイキン－２及びインターフェロン－αは、免疫系の挙動を調節及び調整するタンパク質であるサイトカインの例である。
ネオ抗原を含むがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされる抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を解剖することが可能になり、新たなデータは、かかるネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性の主要な要因であることを示唆している。これらの観察は、ネオ抗原負荷が、がん免疫療法においてバイオマーカーを形成し得ることを示す。このクラスの抗原に対するＴ細胞反応性を選択的に増強する多くの新規の治療アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とするアプローチの１つは、がんワクチンを介したものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを使用して開発することができる。
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞の表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子またはその断片によってコードされる。通常の生理学では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。それぞれの抗体は、１つまたはいくつかのタンパク質に特異的であり、がん抗原に結合するものは、例えば、がんの治療のために使用される。抗体は、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる。（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）。特異的結合は、タンパク質及び他の生物学的製剤の不均一な集団の存在下でさえ、対応する抗原またはエピトープに生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合よりも実質的に大きい親和性で、その標的抗原またはエピトープに結合することを示す。親和性の相対的な差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対的な差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
例示的な種類の抗体としては、限定されないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、一本鎖、抗体結合断片、及びダイアボディが挙げられる。がん抗原に結合すると、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を誘導し、補体系を活性化し、そのリガンドと相互作用する受容体を防止するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらのすべてが細胞死につながる可能性がある。がんの治療のための例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピジリズマブが挙げられる。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒト対象を治療することを含み、この方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、正常な生理学的条件下で、自己寛容性を維持し（例えば、自己免疫を防止する）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときに組織を損傷から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗性機序として、腫瘍によって調節不全になり得る。（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。共刺激性受容体のアゴニストまたは阻害性シグナルのアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅を提供する。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接標的としないが、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因性抗腫瘍活性を増強する。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１リガンドとしては、ＰＤ－Ｌ１（すなわち、Ｂ７－Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ－Ｌ２（すなわち、Ｂ７－ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＮＯ－４５３８）、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペムブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ－３４７５が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－Ｌ１特異的抗体としては、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ－３２８０Ａが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔ調節細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ－ｒｅｇ）は、自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別を調べることにも関与し、多くのがんにおける免疫応答の抑制における重要な機序を表し得る。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、胸腺から出現し得るか（すなわち、「天然Ｔ－ｒｅｇ」）または末梢寛容誘導の状況下で成熟Ｔ細胞から分化し得る（すなわち、「誘導Ｔ－ｒｅｇ」）。それ故に、Ｔ－ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される。（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ，ｖａｎ Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し、局所腫瘍免疫脱出を可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇をもたらし得、結果として抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節Ｔ細胞動員をもたらす。いくつかの腫瘍は、免疫系から身を守るためにＩＤＯを発現させることさえある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによって免疫系を活性化して、がん（例えば、対象の腫瘍）を攻撃する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化において重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠は、抗腫瘍免疫応答の誘導におけるＳＴＩＮＧ経路の関与を示す。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤及び抗がん免疫応答の調節をもたらし得ることが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、がん治療薬のクラスとして開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒト対象を治療することを含み、この方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ４０、ならびにそのバリアントを枯渇させるまたは活性化することを含む。
本発明の発明的方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物の単回投与及び複数回投与を企図する。化合物、例えば、本明細書に記載の化合物は、対象の疾病の性質、重症度及び程度に応じて、規則的な間隔で投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、複数回用量で投与される。
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症を特徴とする疾患または疾病（例えば、疾患に罹患していない健康なヒトなどの対照と比較して増加した炎症レベル）を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年性発症糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、牛膜性天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼病、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑症、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患に関連するタンパク質（例えば、疾患の症状または原因またはマーカーである異常発現）としては、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ＴＮＦ－ａ（腫瘍壊死因子－α）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年性発症糖尿病、１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、牛膜性天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼病、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑症、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎が挙げられる。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶機能または執行機能（例えば、作業記憶、推理、タスクの柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指す。
他の実施形態において、治療方法は、予防方法である。例えば、手術後認知機能障害を治療する方法は、手術前に本明細書に記載の化合物を投与することによって、手術後認知機能障害もしくは手術後認知機能障害の症状を予防すること、または手術後認知機能障害の症状の重症度を低減することを含み得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、自己免疫疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
筋骨格系疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靭帯、腱、軟骨、または骨）の機能が障害される疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な筋骨格系疾患としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー１型、もしくは筋強直性ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、肢根型点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖性劣性型点状軟骨異形成、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状骨端異形成、ストレス誘発性骨障害（例えば、ストレス誘発性骨粗鬆症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性延髄麻痺、偽延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド・ジョセフ病、骨ページェット病、線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調症、筋肉消耗疾患（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン病、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療方法は、筋骨格系疾患に関連する筋肉痛または筋肉硬直の治療を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
代謝疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心臓病、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療方法は、血圧の上昇、血糖値の上昇、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、膨満感、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または排除することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ミトコンドリア性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症としては、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳまたは母体相続性リーハイ症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリア神経腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、神経麻痺、運動失調、網膜色素変性（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経疾患（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
難聴
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「難聴」または「難聴状態」という用語は、当該技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放出試験、純音試験、及び聴覚脳幹応答試験によって測定される、聴覚系、臓器、及び細胞に対する任意の損傷、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な難聴状態としては、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝性（ｇｅｎｅｔｉｃ ｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ）難聴、聴覚毒への曝露の結果として起こる難聴、疾患起因の難聴、ならびに外傷起因の難聴が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ－ＲＮＲ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ＭＴ－ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド耳毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ－ＴＳ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴を特徴とする。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴状態を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴状態を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
眼疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が障害される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠乏症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、疾患の症状を減少または排除することによって、本明細書に記載の眼疾患または疾病を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
腎疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が障害される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ－α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器路の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症（Ｂｅｅｒ Ｐｏｔｏｍａｎｉａ）、ビート尿、β－サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ－Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、モノクローナル免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染症によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、褐色尿、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高高度腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー、エクスタシー、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化群、腎障害を伴うモノクローナル免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（Ｎｅｐｈｒｏｐｔｏｓｉｓ）（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ－Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ （ＩｇＡ－Ｄｏｍｉｎａｎｔ） Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連の腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及びその腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ Ｆｉｂｕｌａ－Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、モノクローナル免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
皮膚疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
線維性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス成分の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症及び心室リモデリングが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ヘモグロビン障害
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ヘモグロビン障害を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造を特徴とする疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β－サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体性溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β－サラセミア、ＨｂＥ／β－サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋－サラセミア（α0－サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β－サラセミア疾患、α＋－サラセミア、α0－サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα－サラセミア、α－サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０－サラセミア、β＋－サラセミア、δ－サラセミア、γ－サラセミア、重症型β－サラセミア、中間型β－サラセミア、δβ－サラセミア、及びεγδβ－サラセミアが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
自己免疫疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し、損傷する疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体で治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ウイルス感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びヘルペスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
マラリア感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、本明細書では、その必要がある患者における疾病、疾患または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患または障害を治療する。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
別の態様において、本明細書では、その必要がある患者における疾病、疾患または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患または障害を治療する。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患または障害を治療する、投与すること。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（エクスビボ）または後（インビボ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
１つの態様において、本明細書では、その必要がある患者における、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベル、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路）に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって引き起こされ得る。
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、タンパク質産生用のインビトロ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはインビトロ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはインビトロ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、インビトロタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、インビトロ発現系を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体）と接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、細胞またはインビトロ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることにより、細胞またはインビトロ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞またはインビトロ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることは、細胞またはインビトロ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することは、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞またはインビトロ発現系に接触させる前（エクスビボ）または後（インビボ）に化学修飾されて、細胞及び／またはインビトロ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（エクスビボ）または後（インビボ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシド、もしくはその立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくはその立体異性体は、第２の薬剤（例えば、治療剤）とともに同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくはその立体異性体は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）とともに同時投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
併用療法
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ－オキシドもしくはその立体異性体と、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
本明細書に記載の化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で順次に投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的薬剤は、互いに連結または結合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞のがんを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、筋骨格系疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、もしくはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、抗代謝物（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ １６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセネジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴジポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、ａｌｌ ｔｒａｎｓ－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、ａｌｌ ｔｒａｎｓレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １ １－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－ｌ、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形成タンパク質－１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペリミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタン；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激剤ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトラスチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリジン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１に基づく療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金－トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンネクロシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；細胞老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォ
シン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；肝細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；ウロゲニタル泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ヴェラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎｌ；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－ｌａ；インターフェロンγ－ｌｂ；ｉｐｒｏｐ ｌａｔｉｎ；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；マイトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポウロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、Ｇ２－Ｍ相において細胞を停止させる及び／または微小管の形成または安定性を変調する薬剤、（例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ジスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ－７０１０）、アルトリチン（例えば、アルトリチンＡ及びアルトリチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３及びＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡもしくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ））、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣ１）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ、ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、アセチルアセトン酸バナドセン、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリテロビン類（例えば、デスメチルエリテロビン、デスアエチルエリテロビン、イソエリテロビンＡ、及びＺ－エリテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タクカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアキスチン（すなわち、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわち、ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１ １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）（ゴセレリンまたはロイプロリドなど）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン－２、α－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアミシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射線免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、もしくは１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
加えて、本明細書に記載の化合物は、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含むが、これらに限定されない従来の免疫療法剤とともに同時投与することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、任意選択で、腫瘍抗原に対して指向される抗体にコンジュゲートされる、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むが、これらに限定されない従来の放射線治療剤と同時投与することができる。
追加の薬剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の薬剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の薬剤としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、レボドパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエックス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキサート、マイコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどを挙げることができる。
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを式（Ｉ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとしては、オメガ－３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
本明細書に記載の本発明がさらに十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と表題されたセクションに記載する。
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＣＯＭＵは（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＣＩは脱離化学イオン化、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析法、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＳＣＸは強カチオン交換、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、Ｔ３Ｐは２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド、ＴＥＭＰＯは２，２，６，６，－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ，フリーラジカル、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、及びＵＶは紫外線である。
実施例１：Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－カルボキサミド（化合物１００）
実施例１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。１５分間撹拌した後に（わずかに発熱）、混合物を水及びブラインで希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、遊離塩基を白色の固体として得た。遊離塩基、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジアミン（１７６ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７４ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を周辺温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題の中間体をオフホワイト色の固体（２５８ｍｇ、収率８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．９１－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ－ＮＨ３）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバマート
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（２３４ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの生成物（２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標）、５３５ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコ内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、シリンジを介して導入した。次いで、反応混合物を周辺温度で撹拌し、その間に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下添加した。反応混合物を周辺温度で１９時間撹拌した。反応混合物を水（ｐＨ＝１０）で希釈した。不溶性のベージュ色の固体を濾過によって収集し、水で十分にすすいだ。物質を、カラムクロマトグラフィーによってＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）－３１０（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）４０ｇシリカゲルカートリッジ、７０：３０～０：１００のヘプタン／酢酸エチル）上で精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題の中間体を白色の固体（６９．５ｍｇ、収率１５．６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ ８５３（２Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１Ｃ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド，トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｄ：Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の１，３－ベンゾジオキソール－２－カルボン酸（１２．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、実施例１Ｃの生成物（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周辺温度で１時間撹拌し、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：２－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝アセトアミド（化合物１０１）
実施例２Ａ：１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸エチル
４－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーン・スタークトラップ装置を用いて１８０分間還流撹拌した。反応混合物をＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンで中和し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル（０～３０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物１２．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｔｔ，Ｊ＝１０．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２Ｂ：８－アセチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸エチル
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウムを５℃未満でゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、窒素下で－７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例２Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、温度を－６０℃未満に維持して、ゆっくりと加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０～７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物６．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１９－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔｈ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２Ｃ：１－アセチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチル
実施例２Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物５．４６ｇを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５ ２．０７（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２Ｄ：４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチル，塩酸
実施例２Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーン・スタークトラップ装置を用いて一晩還流撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物とともに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル（０～７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製し、表題化合物をさらに０．７７ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．１２（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝２０．７，１３．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｅ：４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸塩酸塩
２Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１６．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｔｄｑ，Ｊ＝１４．４，１０．８，５．８，５．０Ｈｚ，８Ｈ）。
実施例２Ｆ：１－アミノ－４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン，トリフルオロ酢酸
実施例２Ｅ（５．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及び二塩化オキサリル（２４．２１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周辺温度で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンでトリチュレートした。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニルクロリド塩酸塩４．９９ｇを得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで用いた。アジ化ナトリウム（０．８３２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に加えた混合物に、０℃で、粗４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニルクロリド塩酸塩（０．９３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えた懸濁液を加え、溶液を周辺温度で３０分間撹拌した。揮発分を除去して、４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニルアジドを得て、これをトルエン５０ｍＬに懸濁させ、６５℃で２時間加熱して、対応するイソシアン酸化合物に変換した。次いで、注意しながら３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をメタノールとともに撹拌し、無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（０～６０％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム使用、流速５０ｍＬ／分により精製して、表題化合物５５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４７（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１２．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｇ：Ｎ－［４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ｆ（０．６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（０．１７９ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６１０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．３９８ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周辺温度で１５分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（１５～１００％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物０．３４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｈ：Ｎ－（４－アミノ－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド，トリフルオロ酢酸
Ｐｄ（ＯＨ）２（２．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に加えた混合物に、アルゴン下、周辺温度で、実施例２Ｇ（１０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で７．５時間撹拌した。メタノール（１０００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０～８０％アセトニトリル含有０．０７５％トリフルオロ酢酸／水で３０分間、２５０ｍｍ×８０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）－Ｃ１８ １０μｍカラムを使用、流速８０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２Ｉ：Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
実施例２Ｈ（７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．５８２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）及び塩化メチレン（２００ｍＬ）の混合液に加えた混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５～１００％アセトニトリル含有水及び０．０５％ＨＣｌ、ＳＮＡＰ Ｃ１８（２０～３５μｍ、８００ｇ）カラム上、流速２００ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｊ：Ｎ－［（２Ｓ）－４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ｉをキラル分取ＳＦＣで単離することにより、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を得た。その鏡像異性体（２番目にカラムから溶出したピーク）のキラリティは、Ｘ線結晶構造解析により確認した。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍカラムを使用して行なった。カラムを３８℃に加熱し、背圧レギュレーターを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、イソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）であった。溶離液を、流速７５ｍＬ／分で４０％の移動相Ｂの均一濃度に維持した。画分の収集は、ＵＶモニター波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｋ：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトアミド
実施例２Ｊ（１０００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２－クロロ酢酸（３１７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．７８３ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１３８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で用いて、表題化合物７８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．４，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｌ：２－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝アセトアミド
実施例２Ｋ（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０ｍＬ）に加えた混合物を、炭酸カリウム（３３．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、５－クロロインドリン（３６．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．３８６ｍｇ、８．３５μｍｏｌ）で処理し、混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（０～４５０Ｗ）中、１４０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物３１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，１０．３，３．２Ｈｚ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０２）
実施例１４を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、溶出に３０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、２８℃、ＣＯ２流速５６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７９ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０３）
実施例１４を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、溶出に３０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、２８℃、ＣＯ２流速５６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７９ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（最初に溶出した鏡像異性体、０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０４）
実施例１３Ｄを、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、溶出に４４％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、３３℃、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速３２ｍＬ／分、前圧１９２ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した鏡像異性体、０．００８２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：（２Ｓ）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０５）
実施例２Ｊ（６０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－６－フルオロクロマン－２－カルボン酸（４１．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、１０％～９５％勾配のアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を使用して、流速１８ｍＬ／分で３０分間、Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ－Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、７μｍ粒径）上で逆相ＨＰＬＣを実施することにより精製して、表題化合物（２６．９ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，ｂｒｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：（２Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１０６）
実施例６に記載の手順において、（Ｓ）－６－フルオロクロマン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－６－フルオロクロマン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｔｑ，Ｊ＝７．８，５．８，３．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．６７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０７）
実施例８Ａ：６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル（０．４５０ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（０．３４９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に加えた混合物を、密栓したバイアル中、一晩加熱還流させた。さらにヨードメタン（０．３４９ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流させた。冷却後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水で処理して、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４０ｇのカラムで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュシステムを使用し、溶出にヘプタン／酢酸エチル（９：１から８：２へ）を用いて精製して、表題化合物（０．３０８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｂ：６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の実施例８Ａ（０．３００ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０８４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。濃縮物を水に溶解させ、５％クエン酸でｐＨ＝４になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（０．１７１ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例２Ｊ（１１０．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、実施例８Ｂ（８８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えた混合物を、５時間撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１．５３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（実施例６のプロトコルを参照）により精製して、表題化合物（４９．２ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０８）
実施例９Ａ：６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
アセトン（１４ｍＬ）中の２－アミノ－４，５－ジフルオロフェノール（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、濃縮し、濾過し、濃縮して、表題の中間体（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。それ以上は精製しなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｂ：６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液中の実施例９Ａの生成物（１．４５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、０℃で１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の中間体（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例２３Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｂの生成物（０．０７９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で２４時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１０９）
実施例２３Ｂの生成物（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で１８時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１１０）
実施例８Ｃに記載の手順において、実施例８Ｂの代わりに３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．３，５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．６７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１１１）
実施例８Ｃに記載の手順において、実施例８Ｂの代わりに４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４，９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１１２）
実施例１３Ａ：６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
アセトン（７７ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，３－ジブロモプロパン酸エチル（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させて、表題の中間体を得た。単離は行わなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋。
実施例１３Ｂ：６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
実施例１３Ａの反応混合物に、ヨードメタン（３ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及び追加の炭酸カリウム（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させ、次いで周辺温度で４日間撹拌し、その結果、不完全な変換となった。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題の中間体（１ｇ、４ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｃ：６－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液中の実施例１３Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、０℃で１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の中間体（０．０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ－Ｈ）＋。
実施例１３Ｄ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例２３Ｂの生成物（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１３Ｃの生成物（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で５．５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１１３）
実施例２３Ｂ（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ ６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１１４）
実施例８Ｃに記載の方法において、実施例８Ｂの代わりに６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．８０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１１５）
実施例６に記載の方法において、（Ｓ）－６－フルオロクロマン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６６（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１１６）
実施例１７Ａ：Ｎ－［（２Ｓ）－４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ａ～Ｊに記載の方法を使用し、実施例２Ｇの２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
実施例６に記載の方法において、実施例２Ｊ及び（Ｓ）－６－フルオロクロマン－２－カルボン酸の代わりに、それぞれ、実施例１７Ａ及び（Ｒ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：６，７－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１１７）
実施例１８Ａ：６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸エチル
４，５－ジクロロベンゼン－１，２－ジオール（０．８０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１．１７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に加えた混合物を７時間還流させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０ｇ）からヘプタン及び酢酸エチル（５－２０％）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の中間体（０．９３ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｂ：６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例１８Ａ（９１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に、４Ｎの水酸化ナトリウム（８２１０μＬ、３２．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約６まで酸性にした。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題の中間体（７５５ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例１８Ｂ（２４９ｍｇ、１）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４１８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル＝（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（１９８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２５８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題の中間体を固体（０．４３ｇ、収率１００％）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｄ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート（４２５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に加え、そこに、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題の中間体（２９５ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｅ：６，７－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
実施例１８Ｄ（３１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２６．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）酢酸（１３．１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４５．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで水（０．０２ｍＬ）を加え、混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題の中間体（２５ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１１８）
実施例１９Ａ：６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸エチル
実施例１８Ａに記載の反応及び精製条件において、４，５－ジクロロベンゼン－１，２－ジオールの代わりに４，５－ジフルオロベンゼン－１，２－ジオールを用いることにより、表題化合物（１４０ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１９Ｂ：６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸
実施例１８Ｂに記載の反応及び精製条件において、実施例１８Ａの代わりに実施例１９Ａを用いることにより、表題化合物（１２５ｍｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２１５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに実施例１９Ｂを用いることにより、表題化合物（１２０ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１１９）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（４３ｍｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９，３，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２０）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（４４ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１２１）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（４２ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２２）
実施例２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．０１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．９６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘプタンから８０％酢酸エチル／ヘプタンへ）により精製して、表題化合物（２．６５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２３Ｂ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例２３Ａ（９ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周辺温度で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、次いでジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物６ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例２３Ｂ（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸（２７．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５８．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２４：Ｎ－｛（２Ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２３）
実施例２４Ａ：（Ｒ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
実施例３０Ｅのキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ．、１０μｍカラムを使用して行なった。カラムを３８℃に加熱し、背圧レギュレーターを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂはイソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）である。クロマトグラフィーは、流速２００ｍＬ／分で４５％の移動相Ｂの均一濃度で行なった。画分の収集は、ＵＶモニター波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１セミ分取ＨＰＬＣシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを使用して行なった。アセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で使用した。約３０％のＡから約１００％のＡまでの直線勾配を、約３０分間にわたって使用した。検出方法は、波長２２０ｎＭ及び２５４ｎＭのＵＶであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４Ｂ：Ｎ－｛（２Ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例２４Ａ（６４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸（２７．８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５８．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物を得た。（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．３，９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２４）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（４１ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２５）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（４２ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７：（２Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２６）
実施例２７Ａ：Ｎ－［（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例３０Ｅのキラル分取ＳＦＣにより、カラムから溶出した第二のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ．、１０μｍカラムを使用して行なった。カラムは３８℃であり、背圧レギュレーターを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂはイソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）である。クロマトグラフィーは、流速２００ｍＬ／分で４５％の移動相Ｂの均一濃度で行なった。画分の収集は、ＵＶモニター波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１半分取ＨＰＬＣシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを使用して行なった。アセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で使用した。約３０％のＡから約１００％のＡまでの直線勾配を、約３０分間使用した。検出法は、波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７Ｂ：（２Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド
実施例２７Ａ（４５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸（１８．０２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．９５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボキサミド（化合物１２７）
実施例２７に記載の反応及び精製条件において、（Ｒ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（３２ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物１２８）
実施例２３Ｂの生成物を、実施例２３Ｃのとおりに、但し２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用いて処理することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物１２９）
実施例３０Ａ：４－アミノ－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチル，塩酸
２５０ｍＬ圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例２Ｄ（１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃にて、５０ｐｓｉの水素下で２２時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、表題化合物７．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０Ｂ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例３０Ａ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた茶色の溶液を周辺温度で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を１５分間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１２．１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０Ｃ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例３０Ｂ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍの溶液）の懸濁液を周辺温度で１６時間撹拌した。揮発分を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物９．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例３０Ｄ：Ｎ－（４－アミノ－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例３０Ｃ（３．２４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．８４ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．６６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流させた。溶液を周辺温度に冷却し、３ＮのＨＣｌ溶液１５０ｍＬに注ぎ入れた。混合物を１６時間撹拌して、懸濁液を得た。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物（１．６３ｇ）をＨＣｌ塩として得た。次いで、濾液を固体の重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（０．６ｇ）を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．１２－１．７９（ｍ，８Ｈ）。
実施例３０Ｅ：Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
メタノール／ジクロロメタンの１：１混合物（５０ｍＬ）中の実施例３０Ｄ（２．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．２５４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間撹拌した。揮発分を除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機画分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、残渣をジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理した。懸濁液を音波処理し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物２．８２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．５１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０Ｆ：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
４ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液５００μＬ、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（２３．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（５３．０１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）中の実施例３０Ｅ（４７．７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液５００μＬを撹拌棒で装入した。バイアルを密栓し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１）１．４ｍＬに溶解させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）に提出した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で使用して（０～０．５分までＡを１０％、０．５～６．０分までＡを直線勾配で１０～１００％、６．０～７．０分までＡを１００％、７．０～８．０分までＡを直線勾配で１００～１０％）、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：（７Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボキサミド（化合物１３０）
実施例２３に記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］ベンゾフラン－７－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例３２：（７Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール－７－カルボキサミド（化合物１３１）
実施例２３に記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］ベンゾフラン－７－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例３３：Ｎ－｛３－［（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１３２）
実施例１Ｄに記載の反応及び精製条件において、実施例１Ｃの生成物の代わりに実施例１８Ｄの生成物を用い、及び１，３－ベンゾジオキソール－２－カルボン酸の代わりに５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４：Ｎ－｛３－［（６，７－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物１３３）
実施例１８Ｅに記載の反応及び精製条件において、２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）酢酸の代わりに５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物（２３ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例３５：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３４）
実施例１３Ｄを、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、溶出に４４％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、３３℃、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速３２ｍＬ／分、前圧１９２ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（２番目に溶出した鏡像異性体、０．００７４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３５）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３６ｍＬ）中の実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、さらにＫ２ＣＯ３（０．０５１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５日間撹拌し続けた後、周辺温度に冷却した。次いで、混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．５ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（ヒドロキシアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３６）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の実施例５９の生成物（０．０２７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ボロン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を氷浴中で加えた。反応混合物を、この氷浴中で周辺温度まで４０分間昇温させ、水（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３７）
ジクロロメタン（０．２１ｍＬ）中の実施例１４（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－スルホニルクロリド（０．０１８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌放置し、次いで濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０３６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３８）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（５．２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（０．５２ｍＬ）及びピリジン（０．５２ｍＬ）中の実施例１４（．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を周辺温度で２時間撹拌放置し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，１Ｈ）．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－エトキシエタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１３９）
実施例４０Ａ：６－クロロ－４－［（２－エトキシエチル）スルホニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
実施例１３Ａ（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び２－エトキシエタンスルホニルクロリド（０．０６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｂ：６－クロロ－４－（（２－エトキシエチル）スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
実施例８１Ｂに記載の方法において、実施例８１Ａの代わりに実施例４０Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，０．５Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．２ Ｈｚ，０．５Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，７Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－エトキシエタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに実施例４０Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに１－フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３：ｒａｃ－（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４２）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（立体配置は任意に割り当てた。実施例４５のジアステレオマー）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４３）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５：ｒａｃ－（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４４）
実施例４３に記載の方法により、表題化合物として実施例４３のジアステレオマーを得た（立体配置は任意に割り当てた）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．４，１２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５－メチルフラン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４５）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに５－メチルフラン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｔ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３－メトキシベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３－メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８：４－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボニル］ベンゼン－１－スルホニルフルオリド（化合物１４７）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４－（フルオロスルホニル）安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４，４，４－トリフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４８）
実施例１４（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリド（１０．５３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で１．５時間撹拌放置し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（シクロプロパンカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１４９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－メトキシベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４－メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（オキサン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４３（ｄ，Ｊ＝３８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，５．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（オキソラン－３－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５２）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，診断的ピーク）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５３）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに５－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５４）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソオキサゾール－５－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６：［２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］酢酸（化合物１５５）
アセトニトリル（１．４ｍＬ）中の実施例２３Ｂ（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）酢酸（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、１１０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－メトキシエトキシ）アセチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２－（２－メトキシエトキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８：４－アセチル－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５７）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに塩化アセチルを用い、周辺温度の代わりに０℃で行なうことにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メトキシアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５８）
ジクロロメタン（０．３６ｍＬ）中の実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシアセチル（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解させ、ヘプタンで洗浄し、濃縮して、表題化合物（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２７４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１５９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｄ，Ｊ＝９４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３－テトラフルオロプロパン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［３－（メチルスルファニル）プロパノイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６２）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３－（メチルチオ）プロパン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６３）
５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリド（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２ｍＬ）中の実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．６２ｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシド／メタノール（１ｍＬ、１：１）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５ｕｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で使用して（０～０．５分までＡを５％、０．５～８．５分までＡを直線勾配で５～１００％、８．７～１０．７分までＡを１００％、１０．７～１１．０分までＡを直線勾配で１００～５％）、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－メトキシベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６４）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリドの代わりに４－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６５）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリドの代わりに１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－フルオロベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６６）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリドの代わりに４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（５，５，５－トリフルオロペンタノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６７）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに５，５，５－トリフルオロペンタノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６８）
実施例５９に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを、０℃の代わりに周辺温度で用い、さらに、試料を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（ピリジン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１６９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソニコチン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３－８．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１：３－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］プロパン酸（化合物１７０）
実施例７１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］プロパノアート
実施例３６に記載の方法において、２－ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノアートを用い、さらに、溶液にアセトン（０．４ｍＬ）を加えることで、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１Ｂ：３－［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］プロパン酸
ジクロロメタン（０．０１ｍＬ）中の実施例７１Ａの生成物（０．００３４ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．００１７ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周辺温度で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．００２ｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，１０．２Ｈｚ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（トリフルオロメトキシ）アセチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７１）
実施例１４（０．０４０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４０重量％でアルミナに負荷）を加えた。窒素下、この混合物に、酢酸エチル（０．３７ｍＬ）を加え、続いて２－フルオロピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０７４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えた。この混合物を周辺温度で一晩撹拌させた。それぞれの試薬を同量で反応混合物に再度加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応はまだ完了していなかったものの、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカプラグで濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（０．２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メチルスルファニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７２）
実施例５９に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、ヘプタン洗浄は行わず、さらに、試料をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７３）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリドの代わりに１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（４－スルファモイルベンゼン－１－スルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７４）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フラン－３－スルホニルクロリドの代わりに４－スルファモイルベンゼン－１－スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７５）
実施例３９に記載の方法により、実施例３９のこのジアステレオマーも、表題化合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７７）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに１－（トリフルオロメチル）－シクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７８）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１７９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［２－（メタンスルホニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１８０）
実施例８１Ａ：６－クロロ－４－［２－（メチルスルホニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル
アセトン（１．３ｍＬ）中の実施例１３Ａ（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、（メチルスルホニル）エテン（０．０７２ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２１時間６５℃に加熱し、周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８４６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｂ：６－クロロ－４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
実施例８１Ａ（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（０．０５４ｍＬ、１：１）溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、０．０５５ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。得られる混合物を再度濃縮し、精製することなく先に進めた。
実施例８１Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［２－（メタンスルホニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに実施例８１Ｂを用いることにより、表題化合物（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．８１３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３－メトキシプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１８１）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに３－メトキシプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（３，３，３－トリフルオロプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１８２）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４－トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに３，３，３－トリフルオロプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１８３）
実施例６９に記載の方法において、塩化メタンスルホニルの代わりに２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート（化合物１８４）
実施例８５Ａ：１－アミノ－４－（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン，塩酸
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例２Ｅ（１０．０１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（２２ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳ－Ｎ３）（５．０ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の５０％酢酸エチル溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、８５℃で２時間加熱し、次いで、３Ｎ塩酸水溶液（８６ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で９０分間撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）とともに撹拌して、白色の固体を沈澱させ、これを濾過によって収集し、アセトニトリル（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（６．２４４ｇ、収率６０．９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート塩酸塩
水（３．２４Ｌ）を、６Ｌジャケット付き反応容器に装入し、続いて、塩化マグネシウム七水和物（１．４６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＮＡＤＰ＋（１．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びリン酸一カリウム（６．９３ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を装入した。すべての成分を溶解させ、その後、ｐＨを５０重量／重量％のＮａＯＨでｐＨ７．５に調節して、所望の緩衝液を作製した（２００ｍＬを取っておいた）。実施例８５Ａの生成物（１８０ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を緩衝液に加え、ｐＨを再び、５０重量／重量％のＮａＯＨでｐＨ７．５に調節した。最後に、イソプロパノール（３６０ｍＬ、１０体積／体積％）を反応物に加え、続いて、取っておいた緩衝液２００ｍＬに溶解させた酵素（３．６ｇ、ＫＲＥＤ Ｐ２Ｃ０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を加えた。この反応を４０℃で１６時間進行させたが、ｐＨを７．５～８．０の間で維持した。反応が完了したら、緩衝液をｐＨ１２に調節し、このポイントで３０分間保持した。反応物を、珪藻土で濾過して、酵素を除去した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０．７ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を酢酸エチル３．６Ｌに加え、溶液を、濾過された水性画分を含有する反応溶液に装入した。この反応を、穏やかに撹拌しながら３０℃で２．５時間進行させた。２．５時間後に、２層を分離し、水性画分を残りのアミノ－アルコール生成物についてアッセイした。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（残りのアミノ－アルコールに対して１．２５当量）を酢酸エチル２．０Ｌに加え、反応容器に装入した。反応を３０℃で２．５時間進行させ、その後、有機層及び水層を分離した。合わせた有機層を２．５％ＮａＯＨ（５６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．８Ｌ）に取り込んで、０．２Ｍの溶液中で生成物を得た。この反応物をオーバーヘッド撹拌器に取り付け、０℃に冷却し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１６９ｍＬ、生成物に関して１．５当量）をゆっくりと加えた。生成物が溶液から析出し、０℃で５分間撹拌した後に、濾過によって収集した。白色の固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で終夜乾燥させて、表題化合物（１６０ｇ、４１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－アミノ－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマートヒドロクロリド
メタノール（１３７５ｍＬ）中の実施例８５Ｂの生成物（１６３．７ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を、２Ｌ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ反応器内の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応器をアルゴンでパージし、４０℃で５０ｐｓｉの水素下で撹拌した。反応混合物を、３８℃に達した後１１．３時間撹拌した。反応器を通気し、材料を４５μｍのナイロンフィルターで濾過し、触媒を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２１．４９ｇ、４１５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例８５Ｄ：（Ｒ）－４－クロロ－２－（（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）フェノール
エタノール（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロフェノール（２５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１７．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル１：５）上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（６４ｇ、２１７ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．１７－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．６０－３．７５（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．６６（ｍ，３Ｈ）。
実施例８５Ｅ：（Ｓ）－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノール
エタノール（５００ｍＬ）中の実施例８５Ｄ（５１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（３５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．２６－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，３Ｈ）４．１７－４．２４（ｍ，１Ｈ）６．５７－６．６４（ｍ，１Ｈ）６．５７－６．６４（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８５Ｆ：（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－６－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシラート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例８５Ｅ（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３．６ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を混合物に加え、水性混合物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．５４－１．５６（ｍ，９Ｈ）３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５６，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．１９（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝７．７５，５．１７，５．１７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例８５Ｇ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシラート
メタノール（４００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の実施例８５Ｆ（４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（８．１０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，９Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８１，７．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄｔｄ，Ｊ＝７．６７，４．９３，４．９３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例８５Ｈ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の実施例８５Ｇ（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ、５４．５ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、過ルテン酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、５．４５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、メタノールを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（２４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５３（ｓ，９Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，３．１８Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９５（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例８５Ｉ：（Ｓ）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の実施例８５Ｈ（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３７．８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ、酢酸エチル）を０℃で加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物（１５．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３４－３．４４（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｔ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８５Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（Ｓ）－４－（（Ｓ）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに実施例８５Ｉを用い、実施例２３Ｂの代わり８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｋ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例８５Ｊを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｌ：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わり実施例８５Ｋを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート
以下の修正を伴う実施例３６に記載の方法により、表題化合物を得た：（１）２－ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートを用いる、（２）実施例１４の生成物の代わりに実施例８５Ｌを用いる、（３）５日間の代わりに２日間撹拌する、及び（４）ＮａＩ（０．５当量）を加える。１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６３６．５３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝２３．１，１２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
実施例８６：ｔｅｒｔ－ブチル［６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート（化合物１８５）
実施例８５に記載の方法において、反応順序中の実施例８５Ｉの代わりに６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル＝｛（２Ｓ）－４－［（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバマートを得て、これを用いて反応順序を先に進め、表題化合物を得た。スペクトルデータは、実施例８５に一致する。
実施例８７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８６）
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１８７）
メタノール（１．２ｍＬ）中の実施例１４の溶液（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）に、２－メトキシ－２－メチルプロパナール（０．０２９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．１４１ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ、２－メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周辺温度で１５分間撹拌させ、次いで５０℃で一晩撹拌させた。反応混合物に、追加のメトキシ－２－メチルプロパナール（０．０２９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で２４時間続けた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１８８）
メタノール（１ｍＬ）中の実施例８７（０．０７０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．０２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（粉末、０．０２９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周辺温度で１５分間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，８．９，２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，７Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０：｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝酢酸メチル（化合物１８９）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりにメチル２－アミノ酢酸塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２Ｈ），２．１６２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９０）
メタノール（２１ｍＬ）中の実施例８７（１．５７９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（粉末、６５４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で撹拌した。その後６日間、塩化亜鉛（粉末、３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを毎日加えた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た。対応するトランス異性体も少量で存在することが確認された（シス：トランス＝１２．５：１）。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９２：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１９１）
実施例８８に記載の方法は、以下の修正を使用して表題化合物を生成した：（１）実施例１４の代わりに実施例４を用いる、（２）塩化亜鉛（２－メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ）の代わりに塩化亜鉛粉末を用いる、及び（３）変換が完了していないが、２４時間後に反応を停止させる。スペクトルデータは、実施例８８に一致する。
実施例９３：｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝酢酸（化合物１９２）
テトラヒドロフラン（０．０３６ｍＬ）中の実施例９０の生成物（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２ｍＬ、１Ｎ水溶液）を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。次いで、混合物に、追加のＬｉＯＨ（粉末、０．００３１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、６２％）をジアステレオマーの混合物（ｄｒ２：１）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１０７．０１（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，６Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物１９３）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中の実施例９２の生成物（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ボロン（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を氷浴中で加えた。反応混合物を氷浴中で２時間、周辺温度まで昇温させ、次いで水（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート（化合物１９４）
実施例９５Ａ：（Ｓ）－４－クロロ－２－（（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）フェノール
エタノール（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロフェノール（２５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１６．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル１：５）上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（８０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．１９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２－６．６６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５Ｂ：（Ｒ）－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノール
エタノール（４００ｍＬ）中の実施例９５Ａ（４０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．２８－３．４２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｑｄ，Ｊ＝１１．７２，４．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．１８－４．２５（ｍ，１Ｈ）６．５８－６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７１－６．７５（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９５Ｃ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－６－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシラート
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の実施例９５Ｂ（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５．１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を混合物に加え、水性混合物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｇ、９０ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，７．２８Ｈｚ，１Ｈ）４．１１－４．２９（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１－６．５３（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９５Ｄ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－カルボキシラート
メタノール（３６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中の実施例９５Ｃ（３６ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３６０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．４８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５６（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄｔｄ，Ｊ＝７．５８，５．０１，５．０１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－６．９８（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例９５Ｅ：（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の実施例９５Ｄ（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ、３３．８ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、過ルテン酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、３．３８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、メタノールを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５０－１．５５（ｍ，９Ｈ）３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，３．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７８，４．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．８７－４．９２（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９６（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．０３（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例９５Ｆ：（Ｒ）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸塩酸塩
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例９５Ｅ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２８．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中４モル）を０℃で加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌し、次いで吸引濾過により固体を収集し、乾燥させて、表題化合物（１３．１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３４－３．４４（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｔ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２１２（Ｍ－Ｈ）－。
実施例９５Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに実施例９５Ｆを用い、実施例２３Ｂの代わりに８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５Ｈ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例９５Ｇを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５Ｉ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例９５Ｈを用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－６－クロロ－２－（｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］アセタート
以下の修正を伴う実施例３６に記載の方法により、表題化合物を得た：（１）２－ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートを用いる、（２）実施例１４の生成物の代わりに実施例９５Ｉを用いる、（３）５日間の代わりに２日間撹拌する、及び（４）ＮａＩ（０．５当量）を加える。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例９６：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９５）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した鏡像異性体、０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９６）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから４番目に溶出した鏡像異性体、０．０１７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９７の代替合成：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９６）
メタノール（１ｍＬ）中の実施例１２４の生成物（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．２９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を取り除き、反応混合物を１０分間にわたってゆっくりと周辺温度に加温した。周辺温度で１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（０．２ｍＬ）の飽和水溶液を加え、得られた溶液を５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９８：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９７）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから３番目に溶出した鏡像異性体、０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９８）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した鏡像異性体、０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。この表題化合物は、ジアステレオマー混合物中に実施例９６を主生成物として含有していた（ｄｒ５：１、実施例９６：９９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ ５：１）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．５９－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例９９の代替合成：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９８）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２７０Ｎ（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、実施例２３Ｂ（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中５０％）（０．０５４ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２×１０ｍＬ）とに分配し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９９）
実施例１００Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｂ：Ｎ－（（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例１００Ａを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物１９９Ｃ）
実施例１４に記載の方法において、６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸の代わりに２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例１００Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４，９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６８（ｍ，９Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｄ：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンを使用せず、実施例８７の代わりに実施例１００Ｃを使用し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ シス：トランス＝５：１）δ ｐｐｍ ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，５Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，７Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．１Ｈｚ，６Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．１Ｈｚ，５Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，７Ｈ），４．４７（ｓ，１１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，１１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２９Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１０１：Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２００）
実施例２７Ａの生成物（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロクロマン－２－カルボン酸（３９．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた混合物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。水を加え、混合物を、５～９５％でアセトニトリルを含む水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の溶媒勾配を使用してＣ１８ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２：（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０１）
実施例１０１の生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、溶離液として４０％メタノール含有ＣＯ２を使用し、キラルＳＦＣ［Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１（Ｓ，Ｓ）カラム］により精製した。表題化合物は、溶出する２種の立体異性体のうち最初のものであった（３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３：（２Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０２）
実施例１０１の生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、溶離液として４０％メタノール含有ＣＯ２を使用し、キラルＳＦＣ［Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１（Ｓ，Ｓ）カラム］により精製した。表題化合物は、溶出する２種の立体異性体のうち２番目のものであった（２９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０，３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４：６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０３）
実施例１０１について記載された手順を使用して、但し、６－フルオロクロマン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロクロマン－２－カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０４）
実施例２３Ｂの生成物（０．１５０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び６－クロロクロマン－２－カルボン酸（０．１００ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に加えた混合物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）の溶媒勾配を使用してＣ１８ ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６：（２Ｓ，４Ｓ）－７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０５）
実施例１４７を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速７０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した鏡像異性体、０．０４６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。（この化合物は、実施例１０７の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１０７：（２Ｒ，４Ｒ）－７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０６）
実施例１４７を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速７０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した鏡像異性体、０．０４８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。（この化合物は、実施例１０６の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１０８：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０７）
実施例１０８Ａ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２３Ａ～実施例２３Ｂに記載の反応及び精製条件において、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｂ：（Ｅ）－４－（４，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４－オキソブタ－２－エン酸
ジクロロエタン（２０ｍＬ）に無水マレイン酸（１．９０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５．１７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２分間撹拌した。３，４－ジフルオロアニソール（２．０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下添加した。得られた反応混合物を５０℃で５時間、次いで周辺温度で１８時間撹拌し、濃縮ＨＣｌ（１１．６Ｍ、２０ｍＬ）及び氷（約１００ｇ）の混合物に注いだ。氷がすべて融解し、混合物がまだ冷たい間に、沈殿物を紙で濾過することによって収集し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（１．５４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｃ：６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例１０８Ｂの生成物（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を水（７．４５ｍＬ）中に懸濁し、周辺温度で撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１．６４ｍＬ）を２分間にわたって滴下添加した。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、２分間撹拌し、次いで、１５分間にわたって周辺温度に放冷した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を滴下添加して、ｐＨを約１に調節した。得られた乳白色の溶液を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを０～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０８Ｄ：（Ｒ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例１０８Ｃの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ヘプタン中の８０％エタノール及び０．１％トリフルオロ酢酸（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を先の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０８Ｅ：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０７Ｅ）
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例１０８Ｄの生成物（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、実施例１０８Ａの生成物（１３．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、周辺温度で１時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｆ：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅの生成物（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１．０ｍＬ）と組み合わせ、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え（０．２ｍＬ）、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とに分配した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１０９：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０８）
実施例１０９Ａ：（Ｓ）－６，７－ジフルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
実施例１０８Ｃの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｒｅｇｉｓ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ヘプタン中の８０％エタノール及び０．１％トリフルオロ酢酸（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を後先の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－；比旋光度［α］Ｄ＝＋４２．６°（ｃ ０．２７，ＣＨ３ＯＨ，２０℃）。
実施例１０９Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅ～実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１０９Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１１０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２０９）
実施例８９に記載の方法は、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール塩酸塩を用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］を使用して精製することにより、実施例９１及び実施例２４１の生成物とともに、表題化合物を主生成物（収率５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｈ，Ｊ＝２０．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１：１－｛［６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］アミノ｝シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物２１０）
実施例８９に記載される方法は、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに１－アミノシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、実施例９１の生成物とともに、表題化合物を主生成物（収率５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．１，４．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２：［（２Ｓ）－６－クロロ－２－（｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル］酢酸メチル（化合物２１１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例４の生成物（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、不完全な変換にもかかわらず、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０，０１５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１２）
２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに３，３－ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を用いる実施例８９に記載される方法により、実施例９１及び実施例２４１の生成物とともに、表題化合物を主生成物（収率７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １．５：１）δ ｐｐｍ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｑｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４：Ｎ－｛３－［（６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物２１３）
実施例１１４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、１．３１４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、１．１５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６２ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と組み合わせ、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２．４３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、１分かけて少しずつ加えた。得られた混合物懸濁液を、周辺温度で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を得られた濃度の高い混合物に加え、１０分間撹拌した。沈殿物を濾紙上に収集し、濾過ケーキをより多くの水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（２．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ－）（ｍ／ｚ ４０５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１１４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１１４Ｃ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸
実施例１１４Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、周辺温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を一度に加えた。６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）（ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４Ｄ：Ｎ－｛３－［（６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１１４Ｃの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（シス及びトランスの約６０：４０混合物）δ ｐｐｍ ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１１５：Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１４）
実施例１１５Ａ：２，２－ジメトキシアセトアルデヒドオキシム
水（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン、塩酸（２．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３．８７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で加え、次いで、２－メトキシ－２－メチルプロパン（３０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で加え、得られた溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、２６．４、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１５Ｂ：Ｎ－ヒドロキシ－２，２－ジメトキシアセトイミドイルクロリド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の実施例１１５Ａの生成物（３．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、４．２４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を１６時間かけて撹拌しながら２０℃まで昇温させた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１５Ｃ：３－（ジメトキシメチル）イソオキサゾール－５－カルボン酸メチル
５℃のトルエン（１００ｍＬ）中のプロピオン酸メチル（３．１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例１１５Ｂの生成物（３．２ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を５℃で滴下添加し、混合物を周辺温度まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル及び酢酸エチル（１００：１から５０：１へ））により精製して、表題化合物（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１５Ｄ：３－ホルミルイソオキサゾール－５－カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の実施例１１５Ｃの生成物（２．１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（注意深く）洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．９８－１０．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１１５Ｅ：３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－カルボン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例１１５Ｄ（１．０５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、Ｎ２下、－４０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．７ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、層を分離した。有機画分を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５Ｆ：３－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－５－カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の実施例１１５Ｅ（０．９５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、ＬｉＯＨ（０．２３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）の添加によりｐＨ＝１に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１５Ｇ：Ｎ－［（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド塩酸塩
実施例１Ｂに記載の反応及び精製条件［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに実施例１１５Ｆの生成物を用い、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）の代わりに１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を用い、実施例１Ａの生成物の代わりに実施例８５Ｃの生成物を用いる］、続いて実施例１Ｃに記載のその後の反応及び精製条件（トリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いる）により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５Ｈ：Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートの代わりに実施例１１５Ｇの生成物を用いる実施例１１４Ａに記載の反応及び精製条件により、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．６９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）（ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６：Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１５）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１１５Ｈの生成物を用いることにより、表題化合物をＨＰＬＣ精製中の先の溶出ジアステレオマーとして得た。立体配置は、任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１７：Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－３－（ジフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２１６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１１５Ｈの生成物を用いることにより、表題化合物をＨＰＬＣ精製中の後の溶出ジアステレオマーとして得た。立体配置は、任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１８：Ｎ－｛３－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物２１７）
上記の方法を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００－８．９７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９：Ｎ－（３－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物２１８）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１１８の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２１９）
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例２０６の生成物（０．０４３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（８．９μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で２．５時間撹拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水中）により精製して、ジアステレオマー（ｄｒ １：１）の混合物として表題化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１：４－アセトアミド－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２０）
ジクロロメタン（０．４３ｍＬ）中の実施例２０６の生成物（０．０３８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（５．７μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で３．５時間撹拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、ジアステレオマー（ｄｒ １：１）の混合物として表題化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．０，２．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中の実施例２３Ｂの生成物（０．０８５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（０．０７８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＭＥ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，１５６，５３４－５５３．）の混合物に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２２）
メタノール（４．３ｍＬ）中の実施例２１４の生成物（０．１１５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、加熱したＮ２下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１２４：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２３）
実施例１２４Ａ：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）を、分取キラルＳＦＣにより精製した［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ ＩＤ．、５μｍカラムを使用して、Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システム上で行なった］。カラムを３８℃に加温し、背圧レギュレーターを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相は、流速８０ｇ／分で二酸化炭素中の４０％メタノールであり（均一濃度勾配）］、表題化合物を先の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２４Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２３Ｂの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２５：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２４）
実施例１２５Ａ：（Ｓ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）を、分取キラルＳＦＣにより精製した［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ ＩＤ．、５μｍカラムを使用して、Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－５）システム上で行なった］。カラムを３８℃に加熱し、背圧レギュレーターを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相は、流速８０ｇ／分で二酸化炭素中の４０％メタノールであり（イソクラティック勾配）］、表題化合物を後の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ－Ｈ）－；比旋光度［α］Ｄ＝＋５８°（ｃ ０．６２，ＣＨ３ＯＨ，２０℃）。
実施例１２５Ｂ：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２３Ｂの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２６：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２５）
実施例１２６Ａ：Ｎ－（３－アミノビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）アセトアミド
実施例２３Ａ～２３Ｂに記載の反応及び精製条件において、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）酢酸（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３０Ａ１号に記載のように調製）を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１２６Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１２６の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１２８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２７）
実施例１２８Ａ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例１１４Ａに記載の反応及び精製条件において、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２８Ｂ：（Ｒ）－Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド，４－トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１２８Ａの生成物（０．３２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を、１０分間にわたって周辺温度にゆっくりと加温し、次いで２時間撹拌し続けた。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８Ｃ：Ｎ，Ｎ’－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイル］ビス｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－メトキシピリミジン－５－オール（６．１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、周辺温度で、炭酸カリウム（１３．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（８．１６ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この懸濁液を６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ）アセタートを粗油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。この粗製物をメタノール（９０ｍＬ）及び水（３０．０ｍＬ）に溶解し、この混合物にＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ、４８．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固体を得た。次いで、粗製物を水（２００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液で約１に調整した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物（５．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２８Ｄ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２３４の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２８）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２３０の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１３０：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２２９）
実施例２３８を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した鏡像異性体、０．０１７４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２０７の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１２Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１３１：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３０）
実施例１３１Ａ：４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
２０ｍＬバイアルに、エタノール（８ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いてシュウ酸ジエチル（０．５９５ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、エトキシドナトリウム（エタノール中２１重量％、２．９９ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃に１時間加熱し、この時点で反応物は固化していた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、硫酸（０．５３３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を周辺温度に冷却し、揮発分を真空下で除去した。残渣に、酢酸エチル及び水を加えた。水層を除去し、有機相をブラインで洗浄した。有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた表題化合物を、精製は行わず、加水分解物に直接進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１Ｂ：４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ａを酢酸（４ｍＬ）に溶解した。濃縮ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、ボルテックスし、遠心分離した。水をデカントし、プロセスをもう一度繰り返し、表題化合物を真空下で乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３１Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｂ（５４．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４ｍＬのバイアルに量り入れた。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０等量）、次いでＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中の実施例２３Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０等量）を加えた。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２ｕＬ、０．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を周辺温度で一晩撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物（３８．１ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３１）
実施例１３２Ａ：６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
エタノール（１．７ｍＬ）中の１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（０．４７８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、国際特許公開第ＷＯ２０１２／１３５００９号、２０１２）及びシュウ酸ジエチル（０．７６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、エトキシドナトリウム（２．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、エタノール中２１重量％）の溶液に滴下添加した。この反応混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。次いで、水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、懸濁液を撹拌しながら、濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えてｐＨを約２に調整した。有機相を分離し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色の固体／油を酢酸エチルから２回乾燥させて黄色の固体を得て、これを硫酸（０．７８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃に２４時間加熱した。追加の硫酸（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃に５．５時間加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、水で希釈し、濾過して、表題の中間体を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２Ｂ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに実施例１３２Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３２）
実施例１３３Ａ：７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（４－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３Ｂ：７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１３３Ａを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３３Ｃ：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１３３Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３３）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２３２の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３５：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３４）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例１３２を用いることにより、表題化合物を単にシスジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１３６：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３５）
実施例１３６Ａ：７－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｂ：７－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１３６Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６Ｃ：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１３６Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３６）
実施例１３７Ａ：６－クロロ－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７Ｂ：６－クロロ－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１３７Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１３７Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３８：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３７）
実施例１８２に記載の方法により、表題化合物（０．０３１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率６％）を（最初に溶出した異性体として）得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１８１の鏡像異性体、ならびに実施例１８２及び１８９のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１３９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３８）
以下の修正を伴う実施例１２２に記載の方法により、表題化合物（最初に溶出した異性体として）及びそのジアステレオマーである実施例１４０を得た：（１）６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸を用いる、（２）実施例２３Ｂの代わりに実施例２７Ａの生成物を用いる、（３）温度を６０℃に上げ、反応時間を６日に上げる、及び（４）分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製する。正確な立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４０：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２３９）
以下の修正を伴う実施例１２２に記載の方法により、表題化合物（２番目に溶出した異性体として）及びそのジアステレオマーである実施例１３９を得た：（１）６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸を用いる、（２）実施例２３Ｂの代わりに実施例２７Ａの生成物を用いる、（３）温度を６０℃に上げ、反応時間を６日に上げる、及び（４）分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製する。正確な立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４０）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－２－メチルクロマン－２－カルボン酸（米国特許出願公開（２０１７）、ＵＳ２０１７０３０５８９１ Ａ１）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｔ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４２：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４１）
実施例２４８を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速４２ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した異性体、０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１４３の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４３：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４２）
実施例２４８を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速４２ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１４２の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４４：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４３）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例１３１を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４５：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４４）
実施例１２０を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速３２ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．０１７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１４６のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４６：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（メタンスルホニル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４５）
実施例１２０を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速３２ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから３番目に溶出した異性体、０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１４５のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４７：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４６）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例１３３を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４８：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４７）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例１３６を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１４９：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４８）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに実施例１０８Ｃの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５０：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２４９）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１４９の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５１：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５０）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２３９を用いることにより、表題化合物を得た。正確な立体配置は、任意に割り当てた（これは、実施例１５２のジアステレオマー及び最初に溶出した化合物である）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５１）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２３９を用いることにより、表題化合物を得た。正確な立体配置は、任意に割り当てた（これは、実施例１５１のジアステレオマー及び２番目に溶出した化合物である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５３：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５２）
実施例１５３Ａ：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４９の生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速５ｍＬ／分、ヘプタン中の６０％エタノール（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を先の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５３Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１５３Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５４：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５３）
実施例１５４Ａ：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１４９の生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速５ｍＬ／分、ヘプタン中の６０％エタノール（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を後の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１５４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５５：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５４）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２４２を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１５６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５５）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりにＮ－（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド（国際特許公開第ＷＯ ２０１７／１９３０３４ Ａ１号に記載されるように調製）を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１５７：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２５６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１５６の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５８：（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２５７）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（米国特許出願公開（２０１７）、ＵＳ２０１７０３０５８９１ Ａ１）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９：（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２５８）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸（米国特許出願公開（２０１７）、ＵＳ２０１７０３０５８９１ Ａ１）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６０：（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２５９）
報告されたベンジル酸化手順（米国特許出願公開（２００４）、ＵＳ２００４０２２４９９４ Ａ１）をＣＨ３ＣＮ（１．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）中の実施例１５８（０．１４４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物に対して修正することにより、過硫酸カリウム（０．２０３ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に２０時間加熱し、次いで５０℃に一晩冷却した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率２０％）及び実施例１６３（収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６０）
実施例１５７の生成物（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、３５℃で２時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、残渣を最初に、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速１０ｍＬ／分、ヘプタン中の４０％エタノール（均一濃度勾配）］によりさらに精製して、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１６２：５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物２６１）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに５－クロロインドリン－２－カルボン酸塩酸塩水和物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６３：（２Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２６２）
報告されたベンジル酸化手順（米国特許出願公開（２００４）、ＵＳ２００４０２２４９９４ Ａ１）をＣＨ３ＣＮ（１．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）中の実施例１５８（０．１４４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物に対して修正することにより、過硫酸カリウム（０．２０３ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に２０時間加熱し、次いで５０℃に一晩冷却した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１１％）及び実施例１６０（収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １．４：１）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，０．７Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，０．７Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，０．７Ｈ），４．４７（ｓ，１．４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４：（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２６３）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２２１を用い、反応時間を３時間に増加させることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ ５：１）δ ｐｐｍ ８．６８（ｓ，０．２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，０．２Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ，１．２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４，２．４Ｈｚ，１．２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０，２．８Ｈｚ，１．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．２Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１．２Ｈ），５．９１（ｍ，０．２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），４．４７（ｓ，０．４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１．３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，０．６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６４）
実施例１３５を、Ｒｅｇｉｓ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）（Ｓ，Ｓ）カラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速７０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した異性体、０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１６６の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，１２．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１６６：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６５）
実施例１３５を、Ｒｅｇｉｓ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）（Ｓ，Ｓ）カラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速７０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１６５の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１６７：５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物２６６）
メタノール（０．８８ｍＬ）中の２．４重量％の酢酸ナトリウム三水和物及び３．６重量％の酢酸中の実施例１６２の生成物（０．０４１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（６．９μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物（０．０１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．２，９．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６８：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６７）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１６９の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ ＋Ｈ）＋。
実施例１６９：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６８）
実施例１６９Ａ：（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ヘプタン中の８０％エタノール（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を先の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６９Ｂ：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに実施例１６９Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７０：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２６９）
実施例１７０Ａ：（Ｓ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸
４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ヘプタン中の８０％エタノール（均一濃度勾配）］により精製して、表題化合物を後の溶出画分として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７０Ｂ：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに実施例１７０Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７０）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１７０Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ－）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１７２：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７１）
実施例１７２Ａ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２３Ａ～実施例２３Ｂに記載の反応及び精製条件において、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７２Ｂ：（２Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１７２Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ ＋Ｈ）＋。
実施例１７３：（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７２）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１７２Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１７４：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７３）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２２２の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１７５：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物２７４）
実施例１７５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例８５Ｃの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０９［Ｍ－（ｔ－Ｂｕ）＋Ｈ］＋。
実施例１７５Ｂ：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
実施例１７５Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を合わせ、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ）及び２－エチルオキサゾール－５－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、６．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５Ｃ：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１７５Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１３－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７５）
上記の方法を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７６）
上記の方法を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７８：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７７）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１７６の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１７９：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７８）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例１７７の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１８０：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２７９）
実施例２０８に記載の方法において、実施例９７の代わりに実施例９６を用いることにより、表題化合物、ならびに実施例９６及び実施例９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８０）
実施例１８２に記載の方法により、表題化合物（０．１３４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率１３％）を（３番目に溶出した異性体として）得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１３８の鏡像異性体、ならびに実施例１８２及び１８９のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１８２：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８１）
テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の実施例８７の生成物（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルリチウム（５．１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．６モル）を－７８℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、周辺温度に加温した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、ラセミ表題化合物、ならびにその立体異性体である実施例１８１及び１８９を得た。異性体の混合物を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速４８ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によりさらに精製して、表題化合物（カラムから４番目に溶出した異性体、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１８９の鏡像異性体、ならびに実施例１３８及び１８１のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１８３：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－８－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８２）
実施例１８３Ａ：６－クロロ－８－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８３Ｂ：６－クロロ－８－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８３Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８３Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－８－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８３Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８４：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８３）
実施例１８４Ａ：７－メトキシ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８４Ｂ：７－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８３Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８４Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８４Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８４）
実施例１８５Ａ：７－メチル－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５Ｂ：７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８５Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８５Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８６：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８５）
実施例１８６Ａ：６，７－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８６Ｂ：６，７－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８６Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８６Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８６Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８７：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－（ジフルオロメトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８６）
実施例１８７Ａ：７－（ジフルオロメトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｂ：７－（ジフルオロメトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８７Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１８７Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－（ジフルオロメトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８７Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８８：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８７）
実施例１８８Ａ：６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８８Ｂ：６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１８８Ａを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８８Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１８８Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８９：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８８）
実施例１８２に記載の方法により、表題化合物（０．０５７１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率６％）を（２番目に溶出した異性体として）得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１８２の鏡像異性体、ならびに実施例１３８及び１８１のジアステレオマーである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１９０：６，８－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２８９）
実施例１９０Ａ：６，８－ジクロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９０Ｂ：６，８－ジクロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１９０Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９０Ｃ：６，８－ジクロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９０Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９１：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９０）
実施例１９１Ａ：６－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９１Ｂ：６－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１９１Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９１Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－６－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９１Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－オキソ－２Ｈ，６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｈ］［１］ベンゾピラン－８－カルボキサミド（化合物２９１）
実施例１９２Ａ：６－オキソ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｈ］クロメン－８－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９２Ｂ：６－オキソ－６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｈ］クロメン－８－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１９２Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９２Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－オキソ－２Ｈ，６Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｈ］［１］ベンゾピラン－８－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９２Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－＋）ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋３Ｈ）＋。
実施例１９３：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９２）
実施例１９３Ａ：６，８－ジフルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９３Ｂ：６，８－ジフルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１９３Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９３Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９３Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９４：Ｎ－（４－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物２９３）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２１２の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９５：８－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９４）
実施例１９５Ａ：８－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５Ｂ：８－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例１９５Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９５Ｃ：８－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９５Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９６：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９５）
実施例１９６Ａ：７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル（Ｇｕｏ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，２６，５７８０－５７９１）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９６Ｂ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例１９６Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９７：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２１１の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１９８：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９７）
テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）中の実施例８７の生成物（０．０７１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルリチウム（１．２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、ベンゼン／シクロヘキサン中０．５モル）を－７８℃で加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、周辺温度に加温した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物（０．０３３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １．５：１）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｑｄ，Ｊ＝３．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例１９９：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－（ヒドロキシイミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９８）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－フルオロ－４－（ヒドロキシイミノ）クロマン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２００：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物２９９）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２３６の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２０１：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３００）
実施例９１に記載の方法において、実施例８７の代わりに実施例２３３を用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］によって精製することにより、表題化合物を主生成物（収率５９％）として、実施例２３１を少量生成物（収率４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４０２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２０２：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０１）
実施例８９を、Ｒｅｇｉｓ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．０２７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２０９及び２１０の立体異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３：Ｎ－（４－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３０２）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２０５の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０４：６－クロロ－Ｎ－｛（３Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０３）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに塩酸メタンアミンを用い、実施例８７の代わりに実施例１００Ｃを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］を使用して精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．６，１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，５Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０５：Ｎ－｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３０４）
実施例２０５Ａ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド，３トリフルオロ酢酸
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護中間体［ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート］を得て、これを、実施例１１４Ｃに記載のトリフルオロ酢酸でさらに処理して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０５Ｂ：Ｎ－｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２０５Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０６：４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０５）
アセトニトリル（２．７ｍＬ）中の実施例８７の生成物（０．２００ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．１２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（粉末、０．１６６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で８時間撹拌させた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、一滴の水で希釈し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）をジアステレオマーの混合物（ｄｒ １：１）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．０，２．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０７：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０６）
実施例２３８を、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを使用し、溶出に１００％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した鏡像異性体、０．０１７０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例１３０の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１２Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２０８：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０７）
トリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）中の実施例９７の生成物（０．５５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中に取り込み、次いでＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ、５％水溶液）を加えた。周辺温度で１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３％）、ならびに実施例９７及び実施例９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０８）
実施例８９を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから３番目に溶出した異性体、０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２０２のジアステレオマー及び実施例２１０の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１０：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３０９）
実施例８９を、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した異性体、０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２０２のジアステレオマー及び実施例２０９の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１１：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１０）
実施例２１１Ａ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を実施例２１３の生成物（０．４０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を５５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１１Ｂ：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２１１Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２１２：Ｎ－｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３１１）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用い、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２１１Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１３：｛４－［（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝カルバミン酸ベンジル（化合物３１２）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１４：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１３）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１４）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに塩酸メタンアミンを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］を使用して精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１６：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１５）
テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中の実施例２１９の生成物（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．１５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。変換は不完全であったが、反応混合物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２１％）を不純混合物中の主生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ ２．５：１）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１，３．２Ｈｚ，６Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，８Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１５Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２１７：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１６）
実施例１１０を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２２９の立体異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．８，２４．９，１０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキサミド（化合物３１７）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに７－クロロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１８）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３１９）
実施例２３７を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した異性体、０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２２４及び２２８の立体異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２１：（２Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物３２０）
実施例１６０に記載の方法において、実施例１５８の代わりに実施例１５９を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２２：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２１）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１７２Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１０９Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２３：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３２２）
実施例２２３Ａ：６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
実施例１３２Ａに記載の方法において、１－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１－（３－ヒドロキシ－６－メトキシピリジン－２－イル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２３Ｂ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メトキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに実施例２２３Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２４：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２３）
実施例２３７を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．００３ｇ、０．００５２ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２２０のジアステレオマー及び実施例２２８の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２４）
実施例２２５Ａ：Ｎ－（３－（ベンジル（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
メタノール（５．３ｍＬ）中の２．４重量％の酢酸ナトリウム三水和物及び３．６重量％の酢酸中の実施例２３Ｂ（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却した（０℃）反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷が１時間にわたって融解するにつれて、周辺温度まで加温した。次いで、反応混合物中のベンジルアミン中間体に、ホルムアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸／水）］により精製して、表題の中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｂ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド
ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＲＳ１０反応器内のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例２２５Ａ（０．０５２９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、３６．３重量％、１２．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を閉じ、アルゴンでパージし、混合物を水素５０ｐｓｉ下、２５℃で１００時間、１２００ＲＰＭで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣の一部を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分）で使用して、表題の中間体を得た。７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－Ｎ－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１２２に記載の方法において、実施例２３Ｂの代わりに実施例２２５Ｂを用い、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体を分解解するために９０℃）δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２６：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物３２５）
実施例２２６Ａ：（Ｒ）－４－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－６－クロロ－Ｎ－（３－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド
実施例８８に記載の方法において、実施例１４の代わりに実施例３の生成物を用い、２－メトキシ－２－メチルプロパナールの代わりに１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロパンカルバルデヒドを用い、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２６Ｂ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド
ジクロロメタン（３μＬ）中の実施例２２６Ａ（０．０００３ｇ、０．４５１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１μＬ、１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、表題化合物（０．０００２ｇ、０．３６３μｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．６５－０．５２（ｍ，４Ｈ），０．０４（ｓ，１Ｈ），０．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２６）
実施例２２７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
実施例１２２に記載の方法において、実施例２３Ｂの代わりに実施例１Ａを用い、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を用いることにより、表題の中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｂ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の実施例２２７Ａ（０．１５８ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、精製は行わず先に進めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７Ｃ：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１２２に記載の方法において、実施例２３Ｂの代わりに実施例２２７Ｂを用い、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．００２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２８：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２７）
実施例２３７を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから３番目に溶出した異性体、０．００５ｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２２０のジアステレオマー及び実施例２２４の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２８）
実施例１１０を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから最初に溶出した異性体、０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた（この化合物は、実施例２１７の立体異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３０：（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３２９）
実施例１２８Ｃ及び実施例２３４に記載の反応及び精製条件において、２－メトキシピリミジン－５－オールの代わりに２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－オールを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３１：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３０）
実施例９１に記載の方法において、実施例８７の代わりに実施例２３３を用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）］によって精製することにより、表題化合物を少量生成物（収率４％）として、実施例２０１を主生成物（収率５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３２：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３１）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに２－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）酢酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用い、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１２８Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３２）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－フルオロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２３４：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３３）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１２８Ｂの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２８Ｃの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３３４）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２２３を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ ２５：１）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．０４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．０４Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３６：（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－［３－（２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３５）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１２６Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３７：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３６）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに２，２，２－トリフルオロエタンアミンを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）を使用して精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ ３：１）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，３Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，３Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．１Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１８Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３８：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３７）
実施例１２３に記載の方法において、実施例２１４の代わりに実施例２２７の生成物を用い、反応時間を５分に低減し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，０．１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１２Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２３９：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３８）
酢酸（０．６９ｍＬ）及びクロロホルム（０．０１ｍＬ）中の実施例１４１の生成物（０．１１３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）中に溶解した三酸化クロム（０．０５３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで５０℃に一晩加熱した。追加の三酸化クロム（０．０５３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、７０℃に７時間、５０℃に３日間加熱した。追加の三酸化クロム（０．０５３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、これを７０℃に５時間加熱した。変換は不完全であったが、反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．００８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３３９）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに（１－アミノシクロプロピル）メタノールを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］を使用して精製することにより、実施例９１の生成物とともに、表題化合物を少量生成物（収率２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．３０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４０）
実施例８９に記載される方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりに３，３－ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩を用い、実施例９１及び実施例１１３の生成物とともに、表題化合物を少量生成物（収率７％）及び単一のジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ－ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ）＋。
実施例２４２：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４１）
実施例２４２Ａ：６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル
実施例１３１Ａに記載の方法において、１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの代わりに１－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）エタノンを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４２Ｂ：６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに実施例２４２Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４２Ｃ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－メチル－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例２４２Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２４３：（２Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４２）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１０９Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４４：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４３）
実施例２４０を、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（登録商標）１カラムを使用し、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物（カラムから２番目に溶出した異性体、０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４５：Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド（化合物３４４）
実施例２４５Ａ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート
４－メチルチアゾール－２－カルボン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ，０．２０８ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、実施例８５Ｃの生成物（０．４２６ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６０８ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）と合わせ、周辺温度で撹拌した。１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．６０９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例２４５Ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－４－メチルチアゾール－２－カルボキサミド，トリフルオロ酢酸
実施例１２８Ｂに記載の反応及び精製条件において、実施例１２８Ａの生成物の代わりに実施例２４５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４５Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例１０８Ｆに記載の手順を使用して、実施例１２４Ａの生成物を処理した。塩化アンモニウムでクエンチした後、得られた反応混合物を珪藻土と合わせ、次いで減圧下で濃縮して、自由流動粉末を得た。粉末を逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８ＸＳ ３０μｍ １７５ｇカラム、流速１００ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］に直接適用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ－）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４５Ｄ：Ｎ－［（３Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド
ヒューニッヒ塩基（０．１２４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例２４５Ｃの生成物（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び実施例２４５Ｂの生成物（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周辺温度で撹拌しながら、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の５０重量％溶液、０．０５０ｍＬ）を２分間にわたって滴下添加した。１時間撹拌した後、より多くの１－プロパンホスホン酸無水物（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の５０重量％溶液、０．０２０ｍＬ）及び実施例２４５Ｃの生成物（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（２×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（４ｍｇ、８．１μｍｏｌ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４６：７－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキサミド（化合物３４５）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに７－クロロクロマン－３－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４７：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４６）
実施例２４７Ａ：６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸
実施例１３１Ｂに記載の方法において、実施例１３１Ａの代わりに６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸エチル（欧州特許出願第ＥＰ１４７３２９３Ａ１号、２００４年、２５頁）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４７Ｂ：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１３１Ｃに記載の方法において、実施例１３１Ｂの代わりに実施例２４７Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
実施例２４８：Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４７）
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに６－フルオロ－４－ヒドロキシ－７－メチルクロマン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２４９：（２Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物３４８）
０℃のテトラヒドロフラン（０．２７ｍＬ）中の実施例１１２の生成物（０．０５３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１０２ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を加えた。反応混合物は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）による出発物質及び生成物の同様の保持時間及び質量のために不完全であると推定されたため、反応混合物を４日間撹拌しながら、追加の臭化メチルマグネシウム（０．１ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）を３回加えた。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及び希釈ＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物（０．００５ｇ、０．００９１ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８.Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５０：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－［（オキセタン－３－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３４９）
実施例８９に記載の方法において、２－（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミンの代わりにオキセタン－３－アミンを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］を使用して精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １：１）δ ｐｐｍ ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５１：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５０）
実施例２５１Ａ：６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸メチル
メタノール（６１ｍＬ）中の６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素形態（０．７ｇ、５０重量％）を加え、混合物を周辺温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を砂及び珪藻土の床上で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．４８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、定量収率）を得て、精製は行わずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２５１Ｂ：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－クロロクロマン－２－カルボン酸メチル
０℃のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の実施例２５１Ａ（１．４９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．０３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（１．００ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、フラスコを周辺温度まで一晩昇温させた。次いで、追加のｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．０３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．００ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。周辺温度でさらに４時間撹拌した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣の一部を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５１Ｃ：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－クロロ－２－フルオロクロマン－２－カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の実施例２５１Ｂ（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で８時間撹拌し、０．５ＭのＨＣｌ（７５ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．０４０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率１５％、ｄｒ １４：１）を得て、出発物質を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｄｒ １４．３：１）δ ｐｐｍ ７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，０．０６Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．０６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．０７Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．０６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，０．２Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．６Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），－０．００（ｓ，３Ｈ），－０．０２（ｓ，０．２Ｈ），－０．０３（ｓ，０．２Ｈ）。
実施例２５１Ｄ：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－クロロ－２－フルオロクロマン－２－カルボン酸
メタノール（０．０７ｍＬ）及び水（０．０４ｍＬ）中の実施例２５１Ｃ（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．５Ｎ）を加えた。反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、１０％ＨＣｌの１滴で希釈し、濃縮して表題化合物（０．０２０ｇ、定量収率）を得て、精製は行わずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１４７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４１．７５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），－０．００（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５１Ｅ：６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１２２に記載の方法において、６，７－ジメトキシ－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸の代わりに実施例２５１Ｄを用い、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］によって精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２５２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５１）
実施例２５２Ａ：（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－（２－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載される反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１２８Ｂの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに２－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）酢酸（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３４号、２０１７年、Ａ１に記載されるように調製）を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５２Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（３－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２５２Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２５３：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３５２）
実施例１７５Ａの生成物（２６．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を合わせ、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ）を順次に加えた。混合物を撹拌している間、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２６．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５４：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド（化合物３５３）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２５３Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２５５：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド（化合物３５４）
上記の方法を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５５）
実施例２５６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］カルバマート
実施例１０８Ｅに記載される反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例８５Ｃの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに２－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）酢酸（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１９３０３４号、２０１７年、Ａ１に記載されるように調製）を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５６Ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－２－（（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アセトアミド，ビス－トリフルオロ酢酸塩
実施例１１４Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例１１４Ｂの生成物の代わりに実施例２５６Ａの生成物を用いることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５６Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２４５Ｄに記載の反応及び精製条件において、実施例２４５Ｂの生成物の代わりに実施例２５６Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５７：Ｎ－［（２Ｓ）－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド（化合物３５６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２５５の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５８：Ｎ－（４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３５７）
実施例２５８Ａ：Ｎ－（４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド，ビス－トリフルオロ酢酸塩
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例１Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）カルバマート中間体を得て、これを、実施例１１４Ｃに記載のトリフルオロ酢酸でさらに処理し、次いで、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）ハイブリッドＯＤＳ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％ＴＦＡ）］により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５８Ｂ：Ｎ－（４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２５８Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２４Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５９：Ｎ－（４－｛［（２Ｓ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３５８）
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２５８Ａの生成物を用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例１２５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６０：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３５９）
実施例２６０Ａ：２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）酢酸
実施例１２８Ｃに記載の反応及び精製条件において、２－メトキシピリミジン－５－オールの代わりに４－フルオロ－３－メチルフェノールを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６０Ｂ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド，ビス－トリフルオロ酢酸塩
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例２６０Ａの生成物を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート中間体を得て、これを実施例１１４Ｃに記載のトリフルオロ酢酸でさらに処理して表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６０Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅ～実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２６０Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６１：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６０）
実施例２６１Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例２４５Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例１２４Ａの生成物の代わりに実施例１２５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）－ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６１Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例１０８Ｅに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｄの生成物の代わりに実施例２６１Ａの生成物を用い、実施例１０８Ａの生成物の代わりに実施例２６０Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６２：Ｎ－（４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３６１）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２５８の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１２Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣ＋）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６３：Ｎ－（４－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３６２）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２５９の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，１２Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣ＋）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４ ６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６３）
実施例２６４Ａ：８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
メタノール（７．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（２．６２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（９．７７ｍＬ、１９．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で一晩撹拌した。反応を酢酸（２．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンとに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物２．９７ｇを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４Ｂ：８－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
実施例２６４Ａ（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸（０．４８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１４ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加えた混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周辺温度で約１６時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。２５～９５％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物０．４６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，１２．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８１．５３（ｍ，４Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４Ｃ：１－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
アセトン（３０ｍＬ）中の実施例２６４Ｂ（３．３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で３時間撹拌して、懸濁液を得た。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させて２．８２ｇの表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｑ，Ｊ＝１６．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６ ２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４Ｄ：Ｎ－（１－アミノ－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
メタノール（５０ｍＬ）中の実施例２６４Ｃ（２．８２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及び７Ｎのアンモニア（５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）の混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。懸濁液中の沈殿物を濾過によって収集し、空気乾燥させて、１．９９ｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，１２．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６４Ｅ：６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２６４Ｄ（７５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（５２．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１５３ｍＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に加えた混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。揮発分を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物７６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．４，１２．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔｑ，Ｊ＝１１．２，３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５４９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６５：ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６４）
メタノール（２．０ｍＬ）中の実施例２６４（０．０８４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で４５分間撹拌した。水及び飽和塩化アンモニウム溶液（４ｍＬ、１：１）を加えた。沈澱物を濾過によって収集し、水及びヘプタンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物７４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５１．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６５）
実施例２６６Ａ：Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２０ｍＬのスクリュー密栓したバイアルに、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（ｉ）二量体（［Ｉｒ（ｃｏｅ）２Ｃｌ］２、０．１９０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を装入した。これらの固体にトルエン（１０．６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３０分間激しく撹拌した。２，５－ノルボルナジエン（４．３０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を、得られた懸濁液に加えた。バイアルをポリテトラフルオロエチレンキャップで密封し、１２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に取り込み、減圧下で濃縮して、ほとんどのトルエンを除去した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に再度溶解し、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを２０～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．９９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｂ：Ｎ，Ｎ’－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイル］ビス［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］
２０ｍＬのスクリュー密栓したバイアルに、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（ｉ）二量体（［Ｉｒ（ｃｏｅ）２Ｃｌ］２、１４７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（Ａｌｄｒｉｃｈ、３８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を装入した。これらの固体にトルエン（１．６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３０分間激しく撹拌した。実施例２６４Ａの生成物（０．４６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、得られた懸濁液に加えた。バイアルをポリテトラフルオロエチレンキャップで密封し、１２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に取り込み、減圧下で濃縮して、ほとんどのトルエンを除去した。次いで、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に再度溶解し、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを２０～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｃ：Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例２６６Ｂの生成物（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、及びＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、２ｍＬ）を装入した。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、１６５℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍの炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、８．４μｍｏｌ、収率９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６６Ｄ：６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボニルクロリド
ジクロロメタン（２ｍＬ）を６－クロロ－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏ、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、周辺温度で撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴、続いて塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中２．０Ｍ、０．２２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮して表題化合物（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをそれ以上精製することなくそのまま使用した。
実施例２６６Ｅ：６－クロロ－４－オキソ－Ｎ－｛ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２６６Ｃ（２．５ｍｇ、８．４μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）の生成物を組み合わせ、周辺温度で撹拌した。実施例２６６Ｄの生成物（６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（３．８ｍｇ、７．５μｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝２８．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６７：（２ＲＳ，４ＲＳ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）－５－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６６）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２６６Ｅの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２６８：（２Ｒ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６７）
実施例１６５（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）に溶解し、３５℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、次いで５％水酸化アンモニウム水性緩衝液（２ｍＬ）を加え、混合物を周辺温度で１０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、出発物質である実施例１６５（０．０１８ｇ、ｄｒ ５：１、トランス：シス）との混合物として表題化合物を得た。このジアステレオマーの混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ、２５０×２１ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍカラムを使用し、溶出に２０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によりさらに精製して、表題化合物（最初に溶出した異性体、０．０１１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６８）
実施例２６９Ａ：２，６－ジオキソビシクロ［３．３．１］ノナン－１，３，５，７－テトラカルボン酸テトラメチル
２０℃で撹拌したトルエン（４００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（２６４ｇ、１９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、４５．０ｇ）及びピペリジン（４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応物を、ディーン・スタークトラップ内で１１０℃で還流させた。トラップ内に水が溜まらなくなるまで還流を続けた。反応混合物を冷却し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を絶対メタノール（１５０ｍＬ）中に取り込み、メタノール（４００ｍＬ）中のナトリウム（２２．９７ｇ、９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に急速に加えた。撹拌を容易にするために必要に応じて、より多くのメタノールを加えた。混合物を撹拌し、７０℃で７時間穏やかに還流させ、冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷水（２００ｍＬ）に取り込み、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで数回洗浄した。生成物の沈殿は、水層を通して二酸化炭素ガスを泡立てることによって達成した。沈殿物を真空濾過により回収し、濾過ケーキを水で洗浄した後、空気乾燥させた。残留水をベンゼンを用いた共沸蒸留によって除去し、ベンゼン溶液を熱しながら濾過した後、冷却した。結晶化した固体を吸引濾過によって単離し、減圧下、２０℃で乾燥させて、表題化合物（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ、収率６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２２－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．６１－２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，１Ｈ）３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ）３．５２－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．８３（ｍ，１２Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６９Ｂ：ビシクロ［３．３．１］ノナン－２，６－ジオン
２０℃で撹拌した酢酸（９０ｍＬ）中の実施例２６９Ａの生成物（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（１１．６Ｍ、３０ｍＬ）を順次に加えた。得られた混合物を、１００℃で１２時間撹拌し、次いで、５０℃の浴中、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、酢酸エチル中の５０％石油エーテル）により精製して、表題化合物（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９８～２．１５（ｍ，４Ｈ）２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．３３～２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５５～２．６７（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例２６９Ｃ：ジメチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジカルボキシラート
２０℃で撹拌したメタノール（３０ｍＬ）中の実施例２６９Ｂの生成物（３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（３０ｍＬ）中の硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（２３．６５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，２Ｈ）１．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．８６－１．９８（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｓ，６Ｈ）。
実施例２６９Ｄ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
２０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２６９Ｃの生成物（０．６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２．０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を水（１０ｍＬ）でさらに希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で３に調整し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）１．５２－１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８９－２．００（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．４６（ｍ，３Ｈ）２．５６－２．６９（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６９Ｅ：メチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシラート
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例２６９Ｄ（１．１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の生成物の混合物に、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホロアジダード（１．５９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。得られた混合物を、窒素保護下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、４５℃の減圧下で濃縮した。得られた溶液をベンジルアルコール（０．７２０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで９０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで４５℃の減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中の９～１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｆ：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
実施例２６９Ｃに記載される反応及び精製条件において、実施例２６９Ｂの生成物の代わりに実施例２６９Ｅの生成物を用い、また水酸化リチウム一水和物の量を３当量に増加させることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｇ：ベンジルｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイル）ジカルバマート
ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中の実施例２６９Ｆ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１４８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。得られた混合物を、窒素保護下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、４５℃の浴中、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ（純度約１５％）、０．０８ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０５（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート，モノギ酸塩
テトラヒドロフラン中の水酸化パラジウム（３００ｍｇ）及び実施例２６９Ｇの生成物（３００ｍｇ（純度約１５％）、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．２％ギ酸）］により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４－１．３０（ｍ，３Ｈ）１．３４－１．３９（ｍ，９Ｈ）１．４７－１．５８（ｍ，３Ｈ）２．０１－２．１２（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．１９－３．２２（ｍ，１Ｈ）６．７２－６．８９（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバマート
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例２３Ｂの生成物の代わりに実施例２９６Ｈの生成物を用い、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－カルボン酸の代わりに実施例１２４Ａの生成物、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンの代わりにトリエチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
実施例２６９Ｊ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を実施例２６９Ｉの生成物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に加え、周辺温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、トリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を１時間撹拌し、水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ｐｐｍ ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７０：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３６９）
実施例２７０Ａ：フラン－３－イルメタノール
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のフラン－３－カルボン酸（５０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｎ溶液（６６９ｍＬ、６６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。２５ｇスケールの追加バイアル１本及び５０ｇスケールの追加バイアル６本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。０℃に冷却した後、ガス放散が停止するまで、反応混合物を水でクエンチした。バルク溶媒の除去後、次いで、得られた粗残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｇ、収率６３．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４６－７．６１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｂ：３－（（ベンジルオキシ）メチル）フラン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例２７０Ａ（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．８１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（３７．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に加え、２０℃で１２時間撹拌した。５ｇスケールの追加バイアル１本及び２０ｇスケールの追加バイアル９本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。０℃に冷却した後、ガス放散が停止するまで、反応物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１を用いて溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２７（ｓ，７Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例２７０Ｃ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－カルボニトリル
アクリロニトリル（３３．８ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を塩化亜鉛（２０．８５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、実施例２７０Ｂの生成物（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。３０ｇスケールで１５個の追加バイアルを、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。合わせた反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０００ｇ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いて溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２９ｇ、収率２０．９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２０－７．４１（ｍ，５Ｈ），６．０１－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２７０Ｄ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニトリル
メタノール（１５０ｍＬ）中の実施例２７０Ｃ（１５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．２９ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を水素下（１５ｐｓｉ）、２０℃で２時間撹拌した。１ｇスケールの追加バイアル１本及び１５ｇスケールの追加バイアル２本を、上記のようにセットアップした。懸濁液を珪藻土パッドで濾過し、パッドをメタノール（５×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させ、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８ｇ、収率６４．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｅ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
エタノール（２７０ｍＬ）中の実施例２７０Ｄの生成物（２７ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＮのＫＯＨ水溶液（３９．８ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。１ｇスケールの追加バイアル１本及び１０ｇスケールの追加バイアル１本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。水相を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０３－１２．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．４９（ｍ，５Ｈ），４．５５－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．５４（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６６，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０４，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
トルエン（１４０ｍＬ）及びｔ－ブタノール（１０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中の実施例２７０Ｅの生成物（１４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１７．６３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．９０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。１ｇスケールの追加バイアル１本及び１０ｇスケールの追加バイアル２本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。シリカゲル（２００ｇ）を溶液に加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を用いて溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｇ、収率３３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２９－７．３９（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔｑ，Ｊ＝１０．４３，５．１４ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９４，６．００Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２７０Ｆ（３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、Ｎ２下、炭素上の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．０１１ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下、５０℃で２４時間撹拌した。０．３ｇスケールの追加バイアル１本及び３ｇスケールの追加バイアル１本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。懸濁液を珪藻土のパッドで濾過し、パッドをテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固させ、表題化合物（４ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，４．３５Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－１．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５－シアノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
アセトニトリル（１８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の実施例２７０Ｇの生成物（３．５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．０６７ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸塩（６．１２ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．６６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で３時間撹拌した。０．５ｇスケールの追加のバイアル１本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出させたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．７５（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０１，８．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．３５，５．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，５．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７０Ｉ：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例２７０Ｈ（１．３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、２０℃でＫＯＨ（１２．３７ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ、水中３ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。１．３ｇスケールの追加のバイアル１本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（水中１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝１に調整し、次いで酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２１－７．４３（ｍ，６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９４，５．１９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，５－ジイルジカルバミン酸ベンジル
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例２７０Ｉ（２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．８９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９５０ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、フェニルメタノール（１．０８４ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。０．２ｇスケールの追加のバイアル１本を、上記のようにセットアップした。並行して実施した反応を合わせて後処理をした。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム上の石油エーテル中の０～７０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率６８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２８－７．３９（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔｔ，Ｊ＝１０．２７，５．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５１，８．１３ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５７，５．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２７０Ｊの生成物（０．９ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、炭素上の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物をＨ ２下（３０ｐｓｉ）、３０℃で１６時間撹拌した。０．１ｇスケールの追加バイアル１本及び０．９ｇスケールの追加バイアル１本を、上記のようにセットアップした。合わせた反応混合物を、珪藻土パッドで濾過し、パッドをテトラヒドロフラン（４×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させ、残渣をＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを使用して、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１半分取ＨＰＬＣシステムで行なった）。アセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で用いた。約３０％のＡから約１００％のＡまでの直線勾配を、約３０分間にわたって使用する。検出方法は、波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶであり、凍結乾燥させて表題化合物（１．０５ｇ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８５－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２７０Ｌ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の実施例２７０Ｋ（０．３２６ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（０．２１４ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５８２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．４５３ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。水を加え、懸濁液を５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物２２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，３.Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１２．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２７０Ｍ：Ｎ－（ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の実施例２７０Ｌの生成物（０．２２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で１時間撹拌した。溶媒及び過剰の２，２，２－トリフルオロ酢酸を高真空下で除去し、０．２４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７０Ｎ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシクロマン－２－カルボン酸
実施例２６１Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中に取り込み、水酸化アンモニウム水溶液（３Ｍ、３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周辺温度で１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をメタノール中に取り込み、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、アセトニトリルを３～１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７０Ｏ：（２Ｓ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２７０Ｍの生成物（２１．４３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、実施例２７０Ｎの生成物（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物１７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１２．５，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２９．４，１２．８，６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２５．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７１：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７０）
実施例２７１Ａ：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２７０Ｍの生成物（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、実施例１２４Ａの生成物（２３．２６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０６５ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（４４．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物３８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７１Ｂ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
メタノール（２．５ｍＬ）中の実施例２７１Ａの生成物（０．０３７ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２１ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、周辺温度で１５分間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）により精製した。２０～９０％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を、２５分間にわたって流速５０ｍＬ／分で使用して、表題化合物２３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７２：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７１）
実施例１０８Ｆに記載の反応及び精製条件において、実施例１０８Ｅの生成物の代わりに実施例２６９の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２７３：（２Ｓ，４Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ，５ＳＲ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７２）
実施例２７１Ａ～実施例２７１Ｂに記載したものと同じ手順を使用し、実施例１２４Ａの生成物の代わりに実施例１２５Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｔ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７４：Ｎ－（４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３７３）
実施例２７４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマート（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）及び実施例１２４Ａの生成物（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と合わせた。トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例２７４Ｂ：Ｎ－｛４－［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を実施例２７４Ａの生成物（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に加えた。周辺温度で１５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。得られた混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を加え、得られた溶液を、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７４Ｃ：Ｎ－（４－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド
実施例２７４Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）と合わせ、周辺温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、珪藻土（約５グラム）と合わせ、減圧下で濃縮して自由流動粉末を得た。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［カスタムパックＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により直接精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２７５：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛４－［４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７４）
実施例２７４Ｂ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに４－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７５）
実施例２７６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバマート
表題化合物を、分取キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍカラム、２０×２５０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ヘプタン中の８０％エタノール（均一濃度勾配）］により、先の溶出画分として実施例２７０Ｌの生成物から単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６Ｂ：Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸
実施例２７０Ｍに記載したものと同じ手順を使用し、実施例２７０Ｌの生成物の代わりに実施例２７６Ａの生成物を用いることにより、表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３１５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６Ｃ：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド
実施例２７１Ａ～実施例２７１Ｂに記載したものと同じ手順を使用し、実施例２７１Ａの生成物の代わりに実施例２７６Ｂの生成物を用いることにより、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２７．７，１２．９，５．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７７：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３７６）
実施例２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例２７４Ｂの生成物の代わりに実施例２８０の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２７８：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３７７）
実施例２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、実施例２７４Ｂの生成物の代わりに実施例２８１の生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２７９：（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［３－（４－クロロ－３－フルオロベンズアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド（化合物３７８）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに４－クロロ－３－フルオロ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２８０：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３７９）
実施例２７４Ａ～２７４Ｂに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３８０）
実施例２７４Ａ～２７４Ｂに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに６－（トリフルオロメトキシ）ニコチン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３８１）
実施例２８２Ａ：１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５３６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（７３８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中で溶解した。ヨウ化カリウム（３１７ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１１４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層をブライン（４×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～５０％酢酸エチル／イソヘキサン）のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１６ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｂ：１－（３－オキソシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中の実施例２８２Ａの生成物（４１６ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸塩（２０７２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２８７ｍｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔｔ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｃ：１－（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例２８２Ｂの生成物（２８７ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、テトラヒドロフラン（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）中の水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウムを５分間にわたってゆっくりと加え、得られた反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中の追加のトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム水素化リチウム（１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０～１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０７ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｄ：１－（シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
銀（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（６８３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２２９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、及びＳｅｌｃｅｔｆｌｕｏｒ（商標）（５２３ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、アルミニウム箔で包まれたフラスコ内で撹拌し、水浴で冷却した。これに酢酸エチル（１５ｍＬ）中の実施例２８２Ｃの生成物（２０７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、続いて２－フルオロピリジン（０．２５４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４３７ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周辺温度で４８時間撹拌し、次いで珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（０～１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）上のクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８２Ｅ：１－（シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
実施例２８２Ｄの生成物（５３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（２４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、相分離カートリッジを使用して層を分離した。水層をジクロロメタン（３ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（４６ｍｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），１つの交換可能なプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例２８２Ｅ（４５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（４２．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）、続いて２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１０３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを使用して１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、表題生成物（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２Ｇ：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２８２Ｆ（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物にＳＣＸ樹脂（約１ｇ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した後、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。メタノール洗浄からの濾液を廃棄した。濾過ケーキをアンモニア溶液（メタノール中３．５Ｍ、２０ｍＬ）でさらに洗浄し、第２の洗浄からの濾液を真空下で濃縮して、Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（シス－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の粗生成物を得、次いで、これを実施例２４５Ｃ（１０．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の生成物、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）、及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で氷水浴中で撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０２７ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））の５０％溶液を加えた。得られた溶液を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、１９×５０ｍｍ、アセトニトリルを２５～５５％の勾配で含む緩衝液（０．１％の重炭酸アンモニウム水溶液）］により直接精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８３：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（化合物３８２）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに５－メチルピラジン－２－カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２８４：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－シクロプロピル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３８３）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸（Ｊ－Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８５：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－エチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３８４）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに２－エチルオキサゾール－５－カルボン酸（Ｊ－Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２８６：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（化合物３８５）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに２－メチルチアゾール－５－カルボン酸（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２８７：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３８６）
実施例２７４Ａ～２７４Ｃに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりにピコリン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－シクロブチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３８７）
実施例２８８Ａ：２－シクロブチルオキサゾール－５－カルボン酸
２０ｍＬバイアルに、２－ブロモオキサゾール－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリ（２－フリル）ホスフィン（１６．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を装入した。バイアルを窒素流で２分間パージし、密封し、周辺温度で撹拌した。次いで、臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３．４０ｍＬ）を２分間にわたって滴下添加した。周辺温度で２０分間撹拌した後、水（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を５分間撹拌し、次いで、減圧下で短時間濃縮して、ほとんどの揮発分を除去した。得られた混合物を、マイクロファイバー製フリットで濾過し、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２０ｇ Ｃ１８ＸＳカラム、流速６０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］。表題化合物及び表題化合物のメチルエステル形態の両方を含有する画分を合わせ（約１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、３．４ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を周辺温度で１０分間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）とクエン酸水溶液（１０重量％、５０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．４５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｐｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８Ｂ：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－シクロブチル－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例２８８Ａの生成物（２６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（３１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－シクロブチルオキサゾール－５－カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（４２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。この中間体の一部（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び実施例１２４Ａの生成物（１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、実施例２７４Ｂ及び実施例２７４Ｃに記載されるように処理して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８９：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３８８）
実施例２８９Ａ：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキサゾール－５－カルボン酸）
撹拌バーを備えた３０ｍＬバイアルに、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ １’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロリン酸塩（２３．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６）、２－ブロモオキサゾール－５－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシラート（６０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．５２４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、及び無水ＬｉＯＨ（８１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素でパージし、次いでそれに、１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）を加えた。別個の４ｍＬのバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（９３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。触媒バイアルを密封し、窒素でパージし、次いで１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加えた。このプレ触媒溶液を周辺温度で５分間撹拌し、その後、（合計２ｍＬのうちの）１ｍＬを反応容器に注入した。得られた反応液を、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で密封する前に、１０分間撹拌しながら窒素を散布することによって脱気した。連続的に流れる水道水冷却浴の中に反応バイアルを入れ、反応物を撹拌し、４０Ｗ Ｋｅｓｓｉｌ ＰＲ１６０ ３９０ｎｍ Ｐｈｏｔｏｒｅｄｏｘランプ及びＰＡＲ２０－１８Ｗ ＣＲＥＥ ＸＰＥ ４５０ｎｍ青色ＬＥＤランプの２つのランプを使用して照射した（両方のランプを、水浴内の反応バイアルセットから３ｃｍ離して配置した）。反応開始時に反応温度を約１８℃と測定し、反応期間中、その温度で維持した。１２時間後、反応混合物を最初に空気に曝露することによってクエンチし、次いで、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでメタノール（３ｍＬ）中に取り込んだ。水酸化ナトリウム水溶液（２．０４ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌し、ガラスマイクロファイバー製フリットで濾過し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［カスタムパックＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む炭酸緩衝液（気泡が停止するまで、脱イオン水４Ｌ毎にドライアイスの大きな塊５０ｇを加えることによって調製、緩衝液は１時間毎に新たに調製）］により直接精製して、無塩形態の表題化合物（１４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２８９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［（３－｛［（２Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝アゼチジン－１－カルボキシラート
実施例２７４Ａ～２７４Ｂに記載の反応及び精製条件において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマートを用い、５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸の代わりに実施例２８９Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔｔ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８９Ｃ：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を実施例２８９Ｂの生成物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。周辺温度で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル（２ｍＬ）及び炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で撹拌しながら、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５１ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、周辺温度に冷却し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）中に取り込んだ。周辺温度で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、混合物を再びジクロロメタン（２×２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（５ｍｇ、９．２μｍｏｌ、収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９０：２－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物３８９）
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を、実施例２８９Ｂの生成物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでメタノール（２ｍＬ）中に取り込んだ。周辺温度で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、混合物を再びジクロロメタン（２×３０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５～１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３９０）
実施例２９１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カルバマート
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、６３．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１６６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題の中間体（５２．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１Ｂ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例２９１Ａの生成物（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いでメタノール（１５ｍＬ）で希釈した。ＳＣＸ樹脂（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ（登録商標）ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）－トシル酸樹脂、５００ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を追加のＳＣＸ樹脂（１ｇ）に負荷し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、メタノール（２５ｍＬ）中の０．７ＭのＮＨ３で溶出して、表題の中間体（１９．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１Ｃ：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２４５Ｃ（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び実施例２９１Ｂ（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の生成物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）に室温で溶解した。この反応混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のＴ３Ｐ（登録商標）、０．０４４ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ １９×５０ｍｍ、アセトニトリルを２０～５５％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９２：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３９１）
実施例２９２Ａ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロベンゼン（１．５０ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．０２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０～２５％の酢酸エチル）により精製して、表題の中間体（１．３３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９２Ｂ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
実施例２９２Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた混合物に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、反応が均質になるまでメタノール（３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。水性混合物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水層を、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層に、ＨＣｌ（１Ｍ、水性）を沈殿物が観察されるまで滴下添加した。沈殿物を濾過により収集し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題の中間体（７８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、収率３４．８％）を得た。濾液をｐＨ２～３にさらに酸性化してより多くの沈殿物を得て、これを濾過により収集し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてより多くの表題の中間体（１０１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
実施例２９１Ａに記載の方法において、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例２９２Ｂを用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例２９２Ｄ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２９１Ｂに記載の方法において、実施例２９１Ａの代わりに実施例２９２Ｃを用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９２Ｅ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２９１Ｃに記載の方法において、実施例２９１Ｂの代わりに実施例２９２Ｄを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２９３：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物３９２）
実施例２９３Ａ：１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
実施例２９２Ａに記載の方法において、４－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ２８４（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２９３Ｂ：１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
実施例２９２Ｂに記載の方法において、実施例２９２Ａの生成物の代わりに実施例２９３Ａの生成物を用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９３Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［３－（｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル｝アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバマート
実施例２９１Ａに記載の方法において、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例２９３Ｂの生成物を用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２９３Ｄ：Ｎ－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２９１Ｂに記載の方法において、実施例２９１Ａの生成物の代わりに実施例２９３Ｃの生成物を用いることにより、表題の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ９．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９３Ｅ：Ｎ－（３－｛［（２Ｒ，４Ｒ）－６－クロロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２９１Ｃに記載の方法において、実施例２９１Ｂの生成物の代わりに実施例２９３Ｄの生成物を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２９４：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のインビトロモデルにおける例示的化合物の活性
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ ｅｔ ａｌ（ｅＬｉｆｅ ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４ ５’－ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することにより、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）上に１ウェル当たり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ－グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
下の表２に、本発明の例示的な化合物についてＡＴＦ４－Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は、１０ｎＭ～５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｃ」は、５０ｎＭ～２５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｄ」は、２５０ｎＭ～５００ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｅ」は、５００ｎＭ～２μｍのＥＣ５０を表し、「Ｆ」は、２μｍを超えるＥＣ５０を表し、「Ｇ」は、データが利用可能でないことを示す。
Figure 2022530647000091
Figure 2022530647000092
Figure 2022530647000093
Figure 2022530647000094
Figure 2022530647000095
Figure 2022530647000096
Figure 2022530647000097
Figure 2022530647000098
Figure 2022530647000099
Figure 2022530647000100
Figure 2022530647000101
Figure 2022530647000102
Figure 2022530647000103
Figure 2022530647000104
Figure 2022530647000105
均等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組み合わせ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素のそれぞれの亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示されない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値または部分範囲を想定することができる。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。

Claims (91)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022530647000106
     式中、
    Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＸで置換されていてもよく；前記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ１によって置換されていてもよい可能性があり、
    Ｌ１が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
    Ｌ２が、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または２～７員ヘテロアルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
    Ｒ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｗが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールに縮合した５～６員ヘテロシクリルを含む、８～１０員の部分的不飽和縮合二環式環部分であり、前記ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～４個のＲＷ１で置換されていてもよい可能性があり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、１個以上の利用可能な不飽和炭素上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよい可能性があり；前記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ３で置換されていてもよい可能性があり、
    Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で、１～５個のＲＹで置換されていてもよく；前記５～６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＬ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＮ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＮ２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＮ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）及びＳ（Ｏ）ｗＣ１～６アルキル（式中、ｗは、０、１または２である）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    －Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル及び－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢＲＣ及びＳＯ２Ｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    ＲＮ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ６アルコキシ（１、２または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＷ１が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル（－ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよい）、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ＝ＮＯＨ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
    隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
    それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－３～７員ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
    隣接する原子上の２つのＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
    それぞれのＧ１が独立に、３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールであり、それぞれの３～７員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、アリール、または５～６員ヘテロアリールが、１～３個のＲＺで置換されていてもよく、
    それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
    それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルが、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    ｍが、ＲＦが水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである場合は１であり、またはＲＦがハロである場合は５である、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体。
  2. Ｄが、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルであり、それぞれの架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルが、１～４個のＲＸによって置換されていてもよい可能性がある、請求項「エラー！参照元が見つかりません」に記載の化合物。
  3. Ｄが、架橋二環式５～８員シクロアルキルまたは架橋二環式５～８員ヘテロシクリルであり、それぞれの架橋二環式５～８員シクロアルキルまたは架橋二環式５～８員ヘテロシクリルが、１～４個のＲＸによって置換されていてもよい可能性がある、請求項「エラー！参照元が見つかりません」または２に記載の化合物。
  4. Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、または２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基によって置換されていてもよい可能性がある、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｄが、
    Figure 2022530647000107
     である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｄが、
    Figure 2022530647000108
     である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｄが、
    Figure 2022530647000109
     である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｄが、０個のＲＸで置換されている、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｄが、
    Figure 2022530647000110
     である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｄが、
    Figure 2022530647000111
     である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｄが、
    Figure 2022530647000112
     である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｄが、１個または２個のＲＸで置換されている、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｄが、
    Figure 2022530647000113
     である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～７及び１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. それぞれのＲＸが独立に、オキソ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｌ１が、結合、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、２～７員ヘテロアルキレンが、１～５個のＲＬ１によって置換されていてもよい、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｌ１が、結合、２～７員ヘテロアルキレン、－ＮＲＮ２－、または－Ｏ－であり、２～７員ヘテロアルキレンが、０個のＲＬ１によって置換されている、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示す、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、水素またはＣＨ３である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、水素またはＣＨ３である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ａが、フェニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル及びピリジルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、１～２個のＲＹ基で置換されていてもよいか、または
    Ａが、ＲＮ４によって置換されていてもよいピラゾリルである、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ａが、
    Figure 2022530647000114
     からなる群から選択される、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022530647000115
     、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択される、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 隣接する炭素上の２個のＲＹが、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが１～２個のＲＸで置換されていてもよい、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. それぞれのＲＸが独立に、フルオロである、請求項２３に記載の化合物。
  25. ＲＮ４が、水素、フェニル（１個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）、ピリジル（ＣＦ３によって置換されていてもよい）、及びシクロブチル（ＯＣＦ３によって置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｌ２が、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンが、１～５個のＲＬ２によって置換されていてもよい、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｌ２が、結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、Ｃ１～Ｃ６アルキレンが、０個のＲＬ２によって置換されていてもよい、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｌ２が、結合または－ＣＨ２－から選択される、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｌ２が、結合である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｗが、式（Ｗ－ａ）により表され、
    Figure 2022530647000116
     式中、
    Ｔ１が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ２が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ３が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ４が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうちの２つ以下が窒素であってもよく、
    Ｕ１が、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲＮ３－、及び－Ｓ（Ｏ）ｗ－（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群から選択され、
    Ｖ１が、＋－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃、＋－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｏ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－ＮＲＮ３－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－ＮＲＮ３－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－＃、＋－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｓ（Ｏ）ｗ－＃、＋－Ｓ（Ｏ）Ｗ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃（式中、ｗは、０、１、または２である）、及び
    Figure 2022530647000117
     からなる群から選択され、「＋－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ａ）に示されるようなＶ１の結合点を示し、
    Ｖ１が＋－Ｏ－＃、＋－ＮＲＮ３－＃、または＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃である場合、Ｕ１が、結合ではなく、
    ＲＶ１１及びＲＶ１２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＶ１３及びＲＶ１４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＲＣＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＶ１５及びＲＶ１６が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
    ＲＷ１が、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｗが、式（Ｗ－ａ－１）、式（Ｗ－ａ－２）、式（Ｗ－ａ－３）、式（Ｗ－ａ－４）、または式（Ｗ－ａ－５）
    Figure 2022530647000118
     により表される、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｗが、式（Ｗ－ａ－１）
    Figure 2022530647000119
     により表される、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｕ１が、結合、－Ｏ－、－ＣＯ－及び－ＮＲＮ３－からなる群から選択され、Ｖ１が、＋－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－Ｏ－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（Ｏ）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－＃、＋－Ｏ－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－＃、＋－Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）－ＮＲＮ３－＃、＋－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃及び
    Figure 2022530647000120
     からなる群から選択され、「＋－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ａ）に示されるようなＶ１の結合点を示し；Ｖ１が＋－Ｏ－＃または＋－Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）－＃である場合、Ｕ１が、結合ではない、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４のそれぞれが独立に、水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ及び－ＮＲＢＲＣＣからなる群から選択される、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４のそれぞれが独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＮＲＢＲＣ及び－ＮＲＢＲＣＣからなる群から選択される、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ＲＶ１５及びＲＶ１６のそれぞれが独立に、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項３０～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. ＲＶ１５及びＲＶ１６のそれぞれが、水素である、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ＲＶ１３が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨ－ＳＯ２－ＣＨ３、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
    Figure 2022530647000121
     からなる群から選択される、請求項３０～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ＲＶ１２が、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｗが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロメン、クロマン－４－オン、クロマン－４－オール、クロマン－４－オンオキシム、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフランまたはベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン部分であり、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な不飽和炭素上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２は独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択される、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｗが、以下
    Figure 2022530647000122
     からなる群から選択される、請求項３０～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｗが、式（Ｗ－ｂ）により表され、
    Figure 2022530647000123
     式中、
    Ｘが、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｒｂ１が、水素であり、
    Ｒｂ２が、ヒドロキシルであるか、または
    Ｒｂ１及びＲｂ２が一緒になって、オキソ部分を形成し、
    それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
    隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
    それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
    それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２～Ｃ１～Ｃ６アルキル及び３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＦが水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである場合、ｍが１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルである場合は３であり、またはＲＦがハロである場合は５である、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｘが、Ｃ（ＲＷ２）である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒｂ１及びＲｂ２が一緒になって、オキソ部分を形成する、請求項４２または４３に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、以下
    Figure 2022530647000124
     により表される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒｂ１が水素であり、Ｒｂ２がヒドロキシルである、請求項４２または４３に記載の化合物。
  47. 前記化合物が、以下
    Figure 2022530647000125
     により表される、請求項４６に記載の化合物。
  48. それぞれのＲＷ２が独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択されるか、または
    隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
    請求項４２～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｗが、式（Ｗ－ｃ）により表され、
    Figure 2022530647000126
     式中、
    それぞれのＲＷ２が独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択されるか、または
    隣接する原子上の２つのＲＷ２基が、それらが結合する原子と一緒になって、３～７員縮合シクロアルキル、３～７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５～６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１～５個のＲＸで置換されていてもよく、
    それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＡが、それぞれの出現時に、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と一緒になって、１～３個のＲＺで置換されていてもよい３～７員ヘテロシクリル環を形成し、
    それぞれのＲＣＣが独立に、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２～Ｃ１～Ｃ６アルキル及び３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、３～６員シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
    ＲＦが水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである場合、ｍが１であり、ＲＦがＣ１～Ｃ６アルキルである場合は３であり、またはＲＦがハロである場合は５である、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  50. それぞれのＲＷ２が独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択されるか、または
    隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
    請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｗが、式（Ｗ－ｄ）により表され、
    Figure 2022530647000127
     式中、
    Ｔ５が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ６が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ７が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ８が、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
    Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの２つ以下が窒素であってもよく、
    Ｖ２が、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｏ－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－ＮＲＮ３－＃、－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－ＮＲＮ３－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＮ３－＃、及び＊－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示し、
    Ｕ２が、結合、＊－Ｃ（Ｏ）－＋、及び＊－Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）－＋からなる群から選択され、「＊－」及び「－＋」が、式（Ｗ－ｄ）で示されるようなＵ２の結合点を示し、
    Ｖ２が、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃である場合、Ｕ２が、結合ではなく、
    ＲＵ２１及びＲＵ２２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
    ＲＶ２１及びＲＶ２２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ２～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群から選択され、
    ＲＶ２３及びＲＶ２４が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択される、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｗが、式（Ｗ－ｄ－１）、式（Ｗ－ｄ－２）、式（Ｗ－ｄ－３）、式（Ｗ－ｄ－４）、または式（Ｗ－ｄ－５）
    Figure 2022530647000128
     により表される、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｗが、式（Ｗ－ｄ－１）
    Figure 2022530647000129
     により表される、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｖ２が、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－＃、＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃、及び＊－Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示す、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれが独立に、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれが、水素である、請求項５１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれが、独立に、水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、－ＯＲＡ、及び－ＮＲＢＲＣからなる群から選択される、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれが、水素である、請求項５１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｕ２が、結合、＊－Ｃ（Ｏ）－＋、＊－ＣＨ２－＋、及び＊－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－＋からなる群から選択され、「＊－」及び「－＋」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＵ２の結合点を示し、Ｖ２が、＊－ＣＨ２－＃、＊－ＣＨ２－ＣＨ２－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－＃、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－＃、＊－ＣＨ２－ＮＨ－＃、及び＊－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－＃からなる群から選択され、「＊－」及び「－＃」が、式（Ｗ－ｄ）に示されるようなＶ２の結合点を示す、請求項５１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｗが、インドリン、インドリン－２－オン、イソインドリン、イソインドリン－１－オン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、または２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン部分であり、これらはそれぞれ、窒素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な不飽和炭素原子上で、１～４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２が独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、及び－ＯＲＡからなる群から選択される、請求項５１～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｗが、
    Figure 2022530647000130
     からなる群から選択され、ＲＮ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ－Ｃ２～Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項５１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）の化合物であって、
    Figure 2022530647000131
     式中、
    Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
    Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
    Ｌ２が、結合であり、
    Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
    Ｗが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロメン、クロマン－４－オン、クロマン－４－オール、クロマン－４－オンオキシム、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン、４Ｈ－クロメン－４－オールまたは４Ｈ－クロメン－４－オン部分であり、これらはそれぞれ、炭素原子を介してＬ２に結合され、これらはそれぞれ、１個以上の利用可能な芳香族炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びインドリンが、利用可能な窒素原子上で、水素またはＣＨ３で置換されていてもよい可能性があり、
    それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
    隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）の化合物であって、
    Figure 2022530647000132
     式中、
    Ｄが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
    Ｌ１が、結合及びＣＨ２Ｏ－＊からなる群から選択され、「－＊」が、Ａへの結合点を示し、
    Ｌ２が、ＣＨ２－＊であり、「－＊」が、Ｗへの結合点を示し、
    Ｒ１が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ａが、フェニル、ピラジニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ、１～５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
    Ｗが、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分であり、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、窒素原子を介してＬ２に結合され、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンが、１個以上の利用可能な不飽和炭素原子上で、１～４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
    それぞれのＲＷ２が独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択されるか、または
    隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と一緒になって、１，３－ジオキソラニル環を形成し、これが、１～２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体である、
    請求項「エラー！参照元が見つかりません」～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  64. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｅ－１）、式（Ｉ－ｅ－２）、式（Ｉ－ｅ－３）、式（Ｉ－ｅ－４）、式（Ｉ－ｅ－５）、式（Ｉ－ｅ－６）、式（Ｉ－ｅ－７）、式（Ｉ－ｅ－８）、式（Ｉ－ｅ－９）、式（Ｉ－ｅ－１０）、式（Ｉ－ｅ－１１）、式（Ｉ－ｅ－１２）、式（Ｉ－ｅ－１３）、式（Ｉ－ｅ－１４）、式（Ｉ－ｅ－１５）、式（Ｉ－ｅ－１６）、もしくは式（Ｉ－ｅ－１７）
    Figure 2022530647000133
    Figure 2022530647000134
    Figure 2022530647000135
    Figure 2022530647000136
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｆ－１）、式（Ｉ－ｆ－２）、式（Ｉ－ｆ－３）、式（Ｉ－ｆ－４）、式（Ｉ－ｆ－５）、式（Ｉ－ｆ－６）、式（Ｉ－ｆ－７）、式（Ｉ－ｆ－８）、式（Ｉ－ｆ－９）、式（Ｉ－ｆ－１０）、式（Ｉ－ｆ－１１）、式（Ｉ－ｆ－１２）、式（Ｉ－ｆ－１３）、式（Ｉ－ｆ－１４）、式（Ｉ－ｆ－１５）、式（Ｉ－ｆ－１６）、もしくは式（Ｉ－ｆ－１７）
    Figure 2022530647000137
    Figure 2022530647000138
    Figure 2022530647000139
    Figure 2022530647000140
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体である、請求項「エラー！参照元が見つかりません」～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 以下
    Figure 2022530647000141
    Figure 2022530647000142
    Figure 2022530647000143
    Figure 2022530647000144
    Figure 2022530647000145
    Figure 2022530647000146
    Figure 2022530647000147
    Figure 2022530647000148
    Figure 2022530647000149
    Figure 2022530647000150
    Figure 2022530647000151
    Figure 2022530647000152
    Figure 2022530647000153
    Figure 2022530647000154
    Figure 2022530647000155
    Figure 2022530647000156
    Figure 2022530647000157
    Figure 2022530647000158
    Figure 2022530647000159
    Figure 2022530647000160
    Figure 2022530647000161
    Figure 2022530647000162
    Figure 2022530647000163
    Figure 2022530647000164
    Figure 2022530647000165
    Figure 2022530647000166
    Figure 2022530647000167
    Figure 2022530647000168
    Figure 2022530647000169
    Figure 2022530647000170
    Figure 2022530647000171
    Figure 2022530647000172
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、または立体異性体。
  67. 請求項「エラー！参照元が見つかりません」～０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  68. その必要がある患者における、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１～０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記治療方法。
  69. 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記神経変性疾患が、白質消失病を含む、請求項６８～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、請求項６８に記載の方法。
  73. 前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項６８に記載の方法。
  74. 前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄性痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮（ｃｒａｍｐ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項６８に記載の方法。
  75. 前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、請求項６８に記載の組成物。
  76. 前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果である、請求項６８に記載の方法。
  77. 前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア筋症である、請求項６８または７６に記載の方法。
  78. 前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパーズ症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群から選択される、請求項６８及び７６または７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  80. 前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  81. 前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  82. 前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  83. 前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β－サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体性溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β－サラセミア、ＨｂＥ／β－サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋－サラセミア（α0－サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β－サラセミア疾患、α＋－サラセミア、α0－サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα－サラセミア、α－サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０－サラセミア、β＋－サラセミア、δ－サラセミア、γ－サラセミア、重症型β－サラセミア、中間型β－サラセミア、δβ－サラセミア、及びεγδβ－サラセミアからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  84. 前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ－α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器路の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症（Ｂｅｅｒ Ｐｏｔｏｍａｎｉａ）、ビート尿、β－サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ－Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、モノクローナル免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染症によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、褐色尿、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高高度腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー、エクスタシー、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化群、腎障害を伴うモノクローナル免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（Ｎｅｐｈｒｏｐｔｏｓｉｓ）（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ－Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ （ＩｇＡ－Ｄｏｍｉｎａｎｔ） Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連の腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及びその腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ Ｆｉｂｕｌａ－Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、モノクローナル免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  85. 前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝性（ｇｅｎｅｔｉｃ ｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ）難聴、聴覚毒への曝露の結果として起こる難聴、疾患起因の難聴、ならびに外傷起因の難聴からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  86. 前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠乏症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症である、請求項６８に記載の方法。
  87. 神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、またはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患もしくは障害を治療するための第２の薬剤をさらに含む、請求項６８～８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. その必要がある患者における、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベル、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１～０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含む、前記治療方法。
  89. 前記調節が、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの増加、または前記ｅＩＦ２経路もしくは前記ＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記疾患が、前記ｅＩＦ２経路のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって引き起こされ得る、請求項８８に記載の方法。
  91. その必要がある対象における、がんを治療する方法であって、請求項１～０のいずれか１項に記載の化合物を、免疫療法剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
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