TW202106671A - 整合應激路徑之調節劑 - Google Patents

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卡美拉 希卓斯基
珍妮佛 Ｍ 佛斯特
芸頌 童
向東 徐
勝元 鍾
慶偉 Ｉ 張
雷 施
凱斯林 Ｊ 穆羅斯基
麥克 Ｊ 達特
約翰 T 雷道夫
哈那 貝內爾比爾
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Abstract

本文提供可用於調節整合應激反應(ISR)且可用於治療相關疾病、病症及疾患之化合物、組合物及方法。

Description

整合應激路徑之調節劑
在後生動物中，多種多樣的應激信號集中在共同效應子即轉譯起始因子eIF2α之絲胺酸51處之單一磷酸化事件。此步驟係由哺乳動物細胞中之四種eIF2α激酶執行：對內質網(ER)中未摺疊蛋白質之累積有反應之PERK、對胺基酸饑餓及UV光有反應之GCN2、對病毒性感染及代謝應激有反應之PKR及對血基質缺乏有反應之HRI。此信號傳導路徑集合稱為「整合應激反應」(ISR)，此乃因該等路徑集中在同一分子事件上。eIF2α磷酸化使得轉譯減弱，結果為容許細胞應對各種應激(Wek, R.C.等人，Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11)。
eIF2 (其包含三個亞單元，亦即α、β及γ)結合GTP及起始子Met-tRNA以形成三元複合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi )，該三元複合物進而與掃描mRNA之5’UTR之40S核糖體亞單元締合以選擇起始AUG密碼子。eIF2在其α亞單元磷酸化後成為其GTP交換因子(GEF) eIF2B之競爭性抑制劑(Hinnebusch, A.G.及Lorsch, J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10))。磷酸化eIF2與eIF2B之緊密及無效結合阻止eIF2複合物與GTP之裝載，由此阻斷三元複合物形成且減少轉譯起始(Krishnamoorthy, T.等人，Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030)。由於eIF2B之豐度不及eIF2，故總eIF2中僅一小部分之磷酸化即對細胞中之eIF2B活性具有顯著影響。
eIF2B係複雜的分子機構，其由五個不同亞單元eIF2B1至eIF2B5構成。eIF2B5催化GDP/GTP交換反應，且與部分同源之亞單元eIF2B3一起構成「催化核心」(Williams, D.D.等人，J Biol Chem (2001) 276:24697-24703)。其餘三個亞單元(eIF2B1、eIF2B2及eIF2B4)亦彼此高度同源且形成「調控性亞複合物」，該亞複合物為eIF2B之受質eIF2提供結合位點(Dev, K.等人，Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233)。eIF2中GDP與GTP之交換由其專用鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) eIF2B催化。eIF2B在細胞中以十聚體(B12 B22 B32 B42 B52 )或兩個五聚體之二聚體形式存在(Gordiyenko, Y.等人，Nat Commun (2014) 5:3902；Wortham, N.C.等人，FASEB J (2014) 28:2225-2237)。諸如ISRIB等分子與eIF2B二聚體構形相互作用且使其穩定，藉此增強固有GEF活性且使細胞對eIF2α磷酸化之細胞效應較不敏感(Sidrauski, C.等人，eLife (2015) e07314；Sekine, Y.等人，Science (2015) 348:1027-1030)。因此，可調節eIF2B活性之小分子治療劑可能具有減弱UPR之PERK分支及總體ISR之潛力，且因此可用於預防及/或治療各種疾病，諸如神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病。
本揭示案至少部分地係關於用於調節eIF2B (例如使eIF2B活化)且減弱ISR信號傳導路徑之化合物、組合物及方法。在一些實施例中，本文揭示eIF2B調節劑(例如eIF2B活化劑)，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物。在其他實施例中，本文揭示使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物用於治療疾病或病症之方法，該疾病或病症係(例如)神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B或ISR路徑(例如eIF2路徑)中之組分的功能受損相關之疾病或病症。
舉例而言，本文揭示式(I)化合物：
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式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基，其中每一橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基視情況在一或多個可用碳上經1至4個RX 取代；且其中若該橋接二環雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN1 取代； L1 係鍵、C1 -C6 伸烷基、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL1 取代； L2 係鍵、C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL2 取代； R1 係氫或C1 -C6 烷基； R2 係氫或C1 -C6 烷基； W係8員至10員部分不飽和之稠合二環部分，其包含稠合至苯基或5員至6員雜芳基之5員至6員雜環基；其中該雜環基可視情況在一或多個可用碳上經1至4個RW1 取代；且其中該苯基或該雜芳基可視情況在一或多個可用不飽和碳上經1至4個RW2 取代；且其中若該雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN3 取代； A係苯基或5員至6員雜芳基，其中苯基或5員至6員雜芳基視情況在一或多個可用碳上經1至5個RY 取代；且其中若該5員至6員雜芳基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN4 取代； 每一RL1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RL2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RN1 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN2 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN3 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、-C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)2 -苯基、-S(O)2 -雜芳基、-C(O)NRB RC 及-C(O)ORD ； 其中C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基及-S(O)2 -C1 -C6 烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及S(O)w C1-6 烷基(其中w係0、1或2)；且 其中-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-S(O)2 -苯基及-S(O)2 -雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、S(O2 )NRB RC 及SO2 F； RN4 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； 其中C3 -C6 環烷基、苯基及5員至6員雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)； 每一RW1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基(視情況經-CO2 H取代)、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、C=NOH、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RY 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3員至7員雜環基、鹵基-C1 -C6 烷基-3員至7員雜環基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 、-S(O)2 RD 及G1 ；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一G1 獨立地係3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基，其中每一3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基視情況經1至3個RZ 取代； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基、3員至6員環烷基及4員至6員雜環基；其中3員至6員環烷基及4員至6員雜環基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、羥基、鹵基及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，或在RF 係鹵基時為5。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
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式(I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係鍵； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、色烷、色烯、色烷-4-酮、色烷-4-醇、色烷-4-酮肟、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃、苯并呋喃-3(2H )-酮、4H-色烯-4-醇或4H -色烯-4-酮部分；其中其各自經由碳原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用芳香族碳原子上經1至4個RW2 基團取代；且其中3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮及吲哚啉可視情況在可用氮原子上經氫或CH3 取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：
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式(I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係CH2 -*，其中「-*」指示與W之連接點； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係吲哚啉或四氫異喹啉部分；其中吲哚啉或四氫異喹啉經由氮原子連接至L2 ，且其中吲哚啉或四氫異喹啉視情況在一或多個可用不飽和碳原子上經1至4個RW2 基團取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為包含所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥學上可接受之組合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自表1中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性感染、皮膚病、纖維變性疾病、血紅素疾病、腎病、聽力損失疾患、眼部疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或粒線體疾病或與eIF2B或ISR路徑(例如eIF2路徑)中之組分的功能受損相關之疾病或病症之方法，其中該方法包括向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物或其組合物。
在一些實施例中，該方法包括神經退化性疾病之治療。在一些實施例中，神經退化性疾病包含腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘形成低下或脫髓鞘性疾病、智力殘疾症候群、認知損害、神經膠質細胞功能障礙或腦損傷。在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性疾病、伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化、庫賈二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、失智症、庫魯病(kuru)、多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)或普里昂疾病(prion disease)。在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性疾病。
在一些實施例中，該方法包括癌症之治療。在一些實施例中，癌症包含胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤或分泌細胞癌。
在一些實施例中，該方法包括發炎性疾病之治療。在一些實施例中，發炎性疾病包含手術後認知功能障礙、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝賽特氏病(Behcet's disease)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫氏眼病變(Graves’ ophthalmopathy)、發炎性腸病、艾迪森氏病(Addison's disease)、白斑病、尋常性痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮膚炎。
在一些實施例中，該方法包括肌肉骨骼疾病之治療。在一些實施例中，肌肉骨骼疾病包含肌肉營養不良症、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化、原發性脊髓側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、進行性脊髓延髓性肌萎縮、脊髓痙攣、脊髓性肌萎縮、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、痙攣肌束震顫症候群、弗雷里克斯氏共濟失調(Freidrich’s ataxia)、肌肉消耗性病症、包涵體肌病變、運動神經元病或麻痹。
在一些實施例中，該方法包括代謝性疾病之治療。在一些實施例中，代謝性疾病包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病、苯丙酮尿症、增殖性視網膜病變或科恩斯-塞爾病(Kearns-Sayre disease)。
在一些實施例中，該方法包括粒線體疾病之治療。在一些實施例中，粒線體疾病係與粒線體功能障礙、一或多種粒線體蛋白質突變或一或多種粒線體DNA突變相關，或由其導致或由其引起。在一些實施例中，粒線體疾病係粒線體肌病變。在一些實施例中，粒線體疾病係選自由以下組成之群：巴斯症候群(Barth syndrome)、慢性進行性眼外肌麻痹(cPEO)、科恩斯-塞爾症候群(KSS)、利氏症候群(Leigh syndrome)(例如MILS或母系遺傳利氏症候群)、粒線體DNA缺失症候群(MDDS，例如阿爾佩斯症候群(Alpers syndrome))、粒線體腦肌病變(例如粒線體腦肌病變伴乳酸中毒及中風樣發作(MELAS))、粒線體神經胃腸腦肌病變(MNGIE)、肌陣攣性癲癇伴紅色襤褸肌纖維症(MERRF)、神經病變、共濟失調、色素性視網膜炎(NARP)、萊伯氏遺傳性視神經病變(Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)及皮爾森症候群(Pearson syndrome)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之與eIF2B活性或水準之調節(例如降低)、eIF2α活性或水準之調節(例如降低)、eIF2α磷酸化之調節(例如提高)、磷酸化eIF2α路徑活性之調節(例如提高)或ISR活性之調節(例如提高)有關之疾病或病症之方法，其中該方法包括向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物或其組合物。在一些實施例中，疾病可由與eIF2路徑(例如eIF2α信號傳導路徑或ISR路徑)之成員有關的基因或蛋白質序列之突變引起。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體癌症之方法，該方法包括向該個體投與式(I)化合物與免疫治療劑之組合。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年4月30日提出申請之美國臨時申請案第62/840,945號之權益及優先權，該臨時申請案之內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物之化合物、組合物及方法，其用於(例如) 調節(例如活化) eIF2B及減弱ISR信號傳導路徑。定義 化學定義
具體官能基及化學術語之定義在下文中更詳細地闡述。化學元素係根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics ，第75版內封面來鑑別，且具體官能基通常係如其中所闡述來定義。另外，有機化學之一般原理以及具體官能部分及反應性闡述於以下文獻中：Thomas Sorrell，Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March，March’s Advanced Organic Chemistry ，第5版，John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis ，第3版，Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
本文所用之縮寫具有其化學及生物領域內之習用含義。本文所述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化學價之標準規則來構築。
本文所闡述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構形式(例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)存在。舉例而言，本文所闡述之化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或可呈立體異構物之混合物形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物之混合物。異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，包括手性高壓液相層析(HPLC)以及手性鹽之形成及結晶；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構物。例如，參見Jacques等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ，第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構物之個別異構物形式且或者呈各種異構物之混合物形式的本文所闡述之化合物。
如本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含該化合物之其他鏡像異構物或立體異構物(亦即呈鏡像異構過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含該化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之鏡像異構過量。術語「鏡像異構純」或「純鏡像異構物」表示化合物包含大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於99重量%、大於99.5重量%或大於99.9重量%之鏡像異構物。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構物或立體異構物之總重量。
在本文所提供之組合物中，鏡像異構純化合物可與其他活性或無活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構純R-化合物之醫藥組合物可包含(例如)約90%賦形劑及約10%鏡像異構純R-化合物。在某些實施例中，此等組合物中之鏡像異構純R-化合物可(例如)包含以化合物之總重量計至少約95重量%之R-化合物及至多約5重量%之S-化合物。舉例而言，包含鏡像異構純S-化合物之醫藥組合物可包含(例如)約90%賦形劑及約10%鏡像異構純S-化合物。在某些實施例中，此等組合物中之鏡像異構純S-化合物可(例如)包含以化合物之總重量計至少約95重量%之S-化合物及至多約5重量%之R-化合物。在某些實施例中，活性成分可與極少或無賦形劑或載劑一起調配。
本文所闡述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1 H、2 H (D或氘)及3 H (T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12 C、13 C及14 C；O可呈任何同位素形式，包括16 O及18 O；及諸如此類。
冠詞「一(a及an)」可在本文中用於指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)之文法受詞。舉例而言，「類似物」意指一種類似物或一種以上之類似物。
當列示值之範圍時，意欲涵蓋該範圍內之每一值及子範圍。舉例而言，「C1 -C6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 烷基。
以下術語意欲具有下文隨其呈現之含義，且可用於理解本發明之說明及預期範圍。
「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴基之基團(「C1 -C20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1 -C12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1 -C8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1 -C6 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1 -C5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1 -C3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1 -C2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2 -C6 烷基」)。C1 -C6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊烷基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁烷基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及諸如此類。烷基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C1-10 烷基(例如-CH3 )。在某些實施例中，烷基係經取代之C1-6 烷基。常見烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
除非另有說明，否則術語「伸烯基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烷基之二價基團，如由-CH2 CH2 CH2 CH2 -所例示，但不限於其。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，其中具有10個或更少碳原子之彼等基團在本發明中較佳。除非另有說明，否則術語「伸烯基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烯烴之二價基團。伸烷基可闡述為(例如) C1 -C6 員伸烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無三鍵之直鏈或具支鏈烴基之基團(「C2 -C20 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2 -C10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2 -C8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2 -C6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2 -C5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2 -C4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2 -C3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。該一或多個碳-碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯基中)或在末端(諸如在1-丁烯基中)。C2 -C4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及諸如此類。C2 -C6 烯基之實例包括以上所提及之C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及諸如此類。烯基之其他實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及諸如此類。烯基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C2-6 烯基。
「芳基」係指在芳香族環系統中提供具有6至14個環碳原子及0個雜原子之單環或多環(例如二環或三環) 4n+2芳香族環系統(例如具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子)之基團(「C6 -C14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。芳基可闡述為(例如) C6 -C10 員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包括(但不限於)苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基係未經取代之C6 -C14 芳基。在某些實施例中，芳基係經取代之C6 -C14 芳基。
在某些實施例中，芳基經選自以下之基團中之一或多者取代：鹵基、C1 -C8 烷基、鹵基-C1 -C8 烷基、鹵基氧基-C1 -C8 烷基、氰基、羥基、烷氧基C1 -C8 烷基及胺基。
代表性經取代芳基之實例包括以下
Figure 02_image005
。 其中R56 及R57 中之一者可為氫且R56 及R57 中之至少一者各自獨立地選自C1 -C8 烷基、鹵基-C1 -C8 烷基、4員至10員雜環基、烷醯基、烷氧基-C1 -C8 烷基、雜芳基氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 NR58 SO2 R59 、C(O)O烷基、C(O)O芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、S(O)-烷基、S(O)2 -烷基、S-芳基、S(O)-芳基、S(O2 )-芳基；其中R58 及R59 各自獨立地選自氫或C1 -C6 烷基；或R56 及R57 可經連結以形成具有5至8個原子、視情況含有一或多個選自N、O或S之群之雜原子的環狀環(飽和或不飽和)。
具有稠合雜環基之其他代表性芳基包括以下：
Figure 02_image007
， 其中每一W’係選自C(R66 )2 、NR66 、O及S；且每一Y’係選自羰基、NR66 、O及S；且R66 獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基及5員至10員雜芳基。
「伸芳基」及「伸雜芳基」單獨或作為另一取代基之一部分意指分別衍生自芳基及雜芳基之二價基團。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl、thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、硫雜十氫化萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喏啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并異噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯基、萘基、聯苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、異喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、異噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上實例可經取代或未經取代，且以上每一雜芳基實例之二價基團係伸雜芳基之非限制性實例。
除非另有說明，否則「鹵基」或「鹵素」獨立地或作為另一取代基之一部分意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。術語「鹵化物」自身或作為另一取代基之一部分係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。在某些實施例中，鹵基係氟或氯。
另外，諸如「鹵烷基」等術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「鹵基-C1 -C6 烷基」包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。
除非另有說明，否則術語「雜烷基」自身或與另一術語組合意指非環狀穩定直鏈或具支鏈或其組合，其包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N、P、S及Si可置於雜烷基之任一內部位置或烷基連接至分子之其餘部分之位置。例示性雜烷基包括(但不限於)：-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)2 、-S(O)-CH3 、-S(O)2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 、-CH=CH-N(CH3 )-CH3 、-O-CH3 及-O-CH2 -CH3 。最多兩個或三個雜原子可為連續的，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。在列舉「雜烷基」，之後列舉具體雜烷基(諸如-CH2 O、-NRB RC 或諸如此類)之情形下，應理解，術語雜烷基及-CH2 O或-NRB RC 並不冗餘或互相排斥。而是，列舉該等具體雜烷基以增加清晰度。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除具體雜烷基(諸如-CH2 O、-NRB RC 或諸如此類)。
類似地，除非另有說明，否則術語「伸雜烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自雜烷基之二價基團，如由-CH2 O-及-CH2 CH2 O-所例示，但不限於其。伸雜烷基可闡述為(例如) 2員至7員伸雜烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據一個或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及諸如此類)。再進一步，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團而言，連接基團之式所書寫的方向不暗示連接基團之定向。舉例而言，式-C(O)2 R’-可表示-C(O)2 R’-及-R’C(O)2 -二者。
「雜芳基」係指在芳香族環系統中提供具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員單環或二環4n+2芳香族環系統(例如具有6或10個在環狀陣列中共用之π電子)之基團，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，連接點可為碳或氮原子，只要化合價允許即可。雜芳基二環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此等情形中，環成員之數目指定稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。二環雜芳基，其中一個環不含雜原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及諸如此類)，連接點可在任一環上，亦即帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可闡述為(例如) 6員至10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1至4個在芳香族環系統中所提供之環雜原子之5員至10員芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1至4個在芳香族環系統中所提供之環雜原子之5員至8員芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1至4個在芳香族環系統中所提供之環雜原子之5員至6員芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜芳基」)。在一些實施例中，該5員至6員雜芳基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5員至6員雜芳基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5員至6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜芳基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基係未經取代之5員至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基係經取代之5員至14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。分別含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括(但不限於)氮呯基、氧雜環庚三烯基(oxepinyl)及硫雜環庚三烯基(thiepinyl)。例示性5,6-二環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。例示性6,6-二環雜芳基包括(但不限於)萘啶基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下各式：
Figure 02_image009
其中每一Y係選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基及5員至10員雜芳基。
「環烷基」係指具有3至10個環碳原子(「C3 -C10 環烷基」)且在非芳香族環系統中具有0個雜原子之非芳香族環狀烴基之基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3 -C8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3 -C6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3 -C6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5 -C10 環烷基」)。環烷基可闡述為(例如) C4 -C7 員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性C3 -C6 環烷基包括(但不限於)環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及諸如此類。例示性C3 -C8 環烷基包括(但不限於)以上所提及之C3 -C6 環烷基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、立方烷基(C8 )、二環[1.1.1]戊烷基(C5 )、二環[2.2.2]辛烷基(C8 )、二環[2.1.1]己烷基(C6 )、二環[3.1.1]庚烷基(C7 )及諸如此類。例示性C3 -C10 環烷基包括(但不限於)以上所提及之C3 -C8 環烷基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H -茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及諸如此類。如前述實例所說明，在某些實施例中，環烷基係單環(「單環環烷基」)或含有稠合、橋接或螺環系統，諸如二環系統(「二環環烷基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「環烷基」亦包括其中如上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點係在環烷基環上，且在此等情形中，碳數目繼續指定環烷基環系統中之碳數目。環烷基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C3 -C10 環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C3 -C10 環烷基。
在一些實施例中，「環烷基」係具有3至10個環碳原子之單環飽和環烷基(「C3 -C10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3 -C8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3 -C6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5 -C6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5 -C10 環烷基」)。C5 -C6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C5 )。C3 -C6 環烷基之實例包括以上所提及之C5 -C6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3 -C8 環烷基之實例包括以上所提及之C3 -C6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另有指定，否則環烷基之每一情形獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C3 -C10 環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C3 -C10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3員至10員非芳香族環系統之基團，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3員至10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，連接點可為碳或氮原子，只要化合價允許即可。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋接或螺環系統，諸如二環系統(「二環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基二環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上文所定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點係在環烷基或雜環基環上，或其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點係在雜環基環上，且在此等情形中，環成員之數目繼續指定雜環基環系統中環成員之數目。雜環基可闡述為(例如) 3員至7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環基之每一情形可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基係未經取代之3員至10員雜環基。在某些實施例中，雜環基係經取代之3員至10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自 氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5員至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至8員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至6員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜環基」)。在一些實施例中，該5員至6員雜環基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5員至6員雜環基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5員至6員雜環基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)六氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)六氫吡嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)六氫三嗪基(triazinanyl)。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括(但不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括(但不限於)氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。稠合至C6 芳基環之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-二環雜環)包括(但不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及諸如此類。稠合至芳基環之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-二環雜環)包括(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及諸如此類。
雜環基之特定實例示於以下說明性實例中：
Figure 02_image011
其中每一W”係選自CR67 、C(R67 )2 、NR67 、O及S；且每一Y”係選自NR67 、O及S；且R67 獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基及5員至10員雜芳基。該等雜環基環可視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：醯基、醯基胺基、醯氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、胺基、經取代胺基、胺基羰基(例如醯胺基)、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、芳基、芳基氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2 -烷基及-S(O)2 -芳基。取代基團包括提供(例如)內醯胺及脲衍生物之羰基或硫代羰基。
「含氮雜環基」意指含有至少一個氮原子之4員至7員非芳香族環狀基團，例如(但不限於)嗎啉、六氫吡啶(例如2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基及4-六氫吡啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、六氫吡嗪及N-烷基六氫吡嗪(諸如N-甲基六氫吡嗪)。特定實例包括氮雜環丁烷、六氫吡啶酮及六氫吡嗪酮。
「胺基」係指基團-NR70 R71 ，其中R70 及R71 各自獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基及5員至10員雜芳基。在一些實施例中，胺基係指NH2 。
「氰基」係指基團-CN。
「羥基」係指基團-OH。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之環烷基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」不管之前是否有術語「視情況」均意指基團(例如碳或氮原子)上存在的至少一個氫經可允許之取代基置換，例如，在取代時產生穩定化合物(例如不會諸如藉由重排、環化、消除或其他反應而自發經歷轉變之化合物)之取代基。除非另有指示，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任一給定結構中之一個以上位置經取代時，每一位置處之取代基相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有可允許取代基取代，諸如使得形成穩定化合物之本文所闡述取代基中之任一者。本發明涵蓋任何及所有此等組合以達成穩定化合物。出於本發明之目的，諸如氮等雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子之化合價且使得形成穩定部分之如本文所闡述之任一適宜取代基。
兩個或更多個取代基可視情況經連結以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。發現此等所謂的成環取代基通常(但不一定)連接至環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之毗鄰成員。舉例而言，連接至環狀基礎結構之毗鄰成員之兩個成環取代基產生稠環結構。在另一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之單一成員。舉例而言，連接至環狀基礎結構之單一成員的兩個成環取代基產生螺環結構。在另一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之非毗鄰成員。
「相對離子」或「陰離子相對離子」係與陽離子四級胺基締合以維持電子中性之帶負電荷之基團。例示性相對離子包括鹵素離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根及諸如此類)及羧酸根離子(例如乙酸根(acetate、ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根及諸如此類)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括利用相對無毒酸或鹼製備之活性化合物之鹽，此取決於在本文所闡述化合物上所發現之具體取代基。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自諸如以下等無機酸之彼等鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下等相對無毒有機酸之鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及諸如此類，以及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽(例如，參見Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19 (1977))。本發明之某些具體化合物含有容許將化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。熟習此項技術者已知之其他醫藥學上可接受之載劑適於本發明。鹽較相應游離鹼形式往往更易溶於水性或其他質子性溶劑中。在其他情形中，製劑可為於第一緩衝液中(例如於1 mM-50 mM組胺酸、0.l%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中，pH範圍為4.5至5.5)之凍乾粉末，在使用之前將該凍乾粉末與第二緩衝液合併。
因此，本發明之化合物可作為鹽存在，諸如與醫藥學上可接受之酸的鹽。本發明包括此等鹽。此等鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸(諸如麩胺酸)之鹽。該等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解性)方面與各種鹽形式不同。
除鹽形式以外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。本文所闡述化合物之前藥係在生理條件下易於經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼劑貯器中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且涵蓋在本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言均係等效的且意欲在本發明之範圍內。
如本文所用，術語「鹽」係指用於本發明之方法中的化合物之酸式鹽或鹼式鹽。可接受鹽之說明性實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)鹽。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-之立體異構形式及個別異構物涵蓋在本發明之範圍內。本發明之化合物不包括此項技術中已知之對於合成及/或分離而言太不穩定之彼等化合物。本發明意欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用習用技術來拆分。當本文所闡述之化合物含有烯烴鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所用，術語「異構物」係指具有相同數量及種類之原子且由此具有相同之分子量，但關於原子之結構排列或構形有所不同之化合物。
如本文所用之術語「互變異構物」係指平衡存在且易於自一種異構形式轉化為另一異構形式之兩種或更多種結構異構物中之一者。
熟習此項技術者應明瞭，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此等互變異構形式均在本發明之範圍內。
術語「治療(treating或treatment)」係指在治療或改善損傷、疾病、病理或疾患方面(包括任何客觀或主觀參數)之任何成功跡象，諸如減輕；緩解；減少症狀或使患者更能耐受損傷、病理或疾患；減緩退化或衰退之速率；使退化終點較少地減弱；改良患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。舉例而言，本文之某些方法治療癌症(例如胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌)、神經退化性疾病(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病、額顳葉失智症)、腦白質營養不良(例如白質消融性疾病、伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調)、手術後認知功能障礙、創傷性腦損傷、中風、脊髓損傷、智力殘疾症候群、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B或信號轉導或信號傳導路徑(包括ISR)中之組分的功能受損及eIF2路徑活性降低相關之疾病或病症)。舉例而言，本文之某些方法藉由減少或降低或預防癌症之發生、生長、轉移或進展或減少癌症之症狀來治療癌症；藉由改良心理健康、提高心智功能、減緩心智功能之下降、減輕失智症、延遲失智症之發作、提高認知技能、減少認知技能之損失、改善記憶、減少記憶之退化、減少神經退化之症狀或延長存活來治療神經退化；藉由減少白質消融性疾病之症狀或降低白質之損失或降低髓鞘質之損失或提高髓鞘質之量或提高白質之量來治療白質消融性疾病；藉由減少伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調之症狀或提高髓鞘質之水準或減少髓鞘質之損失來治療伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調；藉由減少智力殘疾症候群之症狀來治療智力殘疾症候群；藉由治療發炎性疾病之症狀來治療發炎性疾病；藉由治療肌肉骨骼疾病之症狀來治療肌肉骨骼疾病；或藉由治療代謝性疾病之症狀來治療代謝性疾病。本文所闡述疾病、病症或疾患(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B或信號轉導路徑(包括eIF2路徑、eIF2α磷酸化或ISR路徑)中之組分的功能受損相關之疾患或疾病)之症狀將為熟習此項技術者所已知或可由熟習此項技術者確定。術語「治療」及其詞形變化形式包括對損傷、病理、疾患或疾病之預防(例如預防本文所闡述疾病、病症或疾患之一或多種症狀之發生)。
「有效量」係足以實現所述目的(例如達成投與效應、治療疾病、降低酶活性、提高酶活性或減少疾病或疾患之一或多種症狀)之量。「有效量」之實例係足以有助於治療、預防或減少疾病之一或多種症狀之量，其亦可稱為「治療有效量」。藥物之「預防有效量」係藥物在投與給個體時將具有預期預防效應之量，該預防效應係例如預防或延遲損傷、疾病、病理或疾患之發作(或復發)或降低損傷、疾病、病理或疾患或其症狀發作(或復發)之可能性。完全預防效應不一定藉由投與一個劑量而發生，且可僅在投與投與一系列劑量後發生。因此，預防有效量可以一或多次投與來投與。準確量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術來確定(例如，參見Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms (第1-3卷，1992)；Lloyd，The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar，Dosage Calculations (1999)；及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003，Gennaro編輯，Lippincott, Williams & Wilkins)。
一或多種症狀之「減少」(及此片語之文法等效形式)意指降低該(等)症狀之嚴重程度或頻率，或消除該(等)症狀。
在與疾病(例如本文所闡述之疾病或病症，例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B或信號轉導路徑(包括eIF2路徑、eIF2α磷酸化或ISR路徑)中之組分的功能受損相關之疾病或病症)相關之物質或物質活性或功能之上下文中的術語「相關」或「與......相關」意指該疾病(全部或部分地)由該物質或物質活性或功能引起，或該疾病之症狀(全部或部分地)由該物質或物質活性或功能引起。舉例而言，與eIF2B之功能受損相關之疾病或疾患之症狀可為(全部或部分地)源自eIF2B活性降低(例如eIF2B活性或水準降低、eIF2α磷酸化或磷酸化eIF2α活性提高或eIF2活性降低或磷酸化eIF2α信號轉導或ISR信號傳導路徑活性提高)之症狀。如本文所用，闡述為與疾病相關之物質若為致病劑，則其可為用於治療該疾病之靶標。舉例而言，與eIF2活性或eIF2路徑活性降低相關之疾病可利用有效提高eIF2或eIF2路徑之水準或活性或降低磷酸化eIF2α活性或ISR路徑之劑(例如如本文所闡述之化合物)進行治療。舉例而言，與磷酸化eIF2α相關之疾病可利用有效降低磷酸化eIF2α或磷酸化eIF2α之下游組分或效應物之活性水準之劑(例如如本文所闡述之化合物)進行治療。舉例而言，與eIF2α相關之疾病可利用有效提高eIF2或eIF2之下游組分或效應物之活性水準之劑(例如如本文所闡述之化合物)進行治療。
「對照」或「對照實驗」係根據其普通常見含義使用，且係指其中實驗之個體或試劑係如平行實驗中所處理，唯省略實驗之程序、試劑或變量之實驗。在一些情形中，對照用作評估實驗效應之比較標準。
「接觸」係根據其普通常見含義使用，且係指容許至少兩種不同物質(例如包括生物分子或細胞之化合物)變得足夠接近以反應、相互作用或物理觸碰之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加試劑之間的反應或自來自一或多種所添加試劑且可在反應混合物中產生的中間體產生。術語「接觸」可包括容許兩種物質反應、相互作用或物理觸碰，其中該兩種物質可為如本文所闡述之化合物及蛋白質或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)。在一些實施例中，接觸包括容許本文所闡述之化合物與參與信號傳導路徑之蛋白質或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)相互作用。
如本文所定義，關於蛋白質-抑制劑(例如拮抗劑)相互作用之術語「抑制(inhibition、inhibit、inhibiting)」及諸如此類意指相對於在抑制劑不存在下蛋白質之活性或功能，負向地影響(例如降低)蛋白質之活性或功能。在一些實施例中，抑制係指減少疾病或疾病之症狀。在一些實施例中，抑制係指降低信號轉導路徑或信號傳導路徑之活性。因此，抑制至少部分地包括部分或完全地阻斷刺激、減少、防止或延遲活化或使蛋白質之信號轉導或酶活性或量不活化、脫敏或下調。在一些實施例中，抑制係指降低信號轉導路徑或信號傳導路徑(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑(由eIF2α磷酸化活化之路徑)或ISR路徑之組分)之活性。因此，抑制可至少部分地包括部分或完全地減少刺激、減少或降低活化或使在疾病中增加的蛋白質(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分，其中每一者與癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病相關)之信號轉導或酶活性或量不活化、脫敏或下調。抑制可至少部分地包括部分或完全地減少刺激、減少或降低活化或使蛋白質(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)之信號轉導或酶活性或量不活化、脫敏或下調，其可調節另一蛋白質之水準或延長細胞存活(例如，磷酸化eIF2α路徑活性之降低可延長磷酸化eIF2α路徑活性相對於非疾病對照可提高或可不提高之細胞的細胞存活，或eIF2α路徑活性之降低可延長eIF2α路徑活性相對於非疾病對照可提高或可不提高之細胞的細胞存活)。
如本文所定義，關於蛋白質-活化劑(例如促效劑)相互作用之術語「活化(activation、activate、activating)」及諸如此類意指相對於在活化劑(例如本文所闡述之化合物)不存在下蛋白質(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)之活性或功能，正向地影響(例如提高)該蛋白質之活性或功能。在一些實施例中，活化係指信號轉導路徑或信號傳導路徑(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)之活性的提高。因此，活化可至少部分地包括部分或完全地提高刺激、提高或啟動活化或使在疾病中減少之蛋白質(例如與癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病相關之eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分的水準)之信號轉導或酶活性或量活化、敏感或上調。活化可至少部分地包括部分或完全地提高刺激、提高或啟動活化或使蛋白質(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分)之信號轉導或酶活性或量活化、敏感或上調，其可調節另一蛋白質之水準或延長細胞存活(例如eIF2α活性之提高可延長eIF2α活性相對於非疾病對照可降低或可不降低之細胞的細胞存活)。
術語「調節」係指靶分子水準或靶分子功能之提高或降低。在一些實施例中，對eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節可使與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分相關之疾病(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病)或不由eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分引起，但可受益於eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分的調節(例如降低eIF2B、eIF2α或eIF2路徑之組分的水準或活性水準)之疾病的一或多種症狀之嚴重程度降低。
如本文所用之術語「調節劑」係指對靶分子水準或靶分子功能之調節(例如提高或降低)。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係抗癌劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係神經保護劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係記憶增強劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係記憶增強劑(例如長期記憶增強劑)。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係抗發炎劑。在一些實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節劑係疼痛減輕劑。
有需要之「患者」或「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之化合物或醫藥組合物治療之疾病或疾患之活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、乳牛、鹿及其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者係家養動物。在一些實施例中，患者係狗。在一些實施例中，患者係鸚鵡。在一些實施例中，患者係家畜。在一些實施例中，患者係哺乳動物。在一些實施例中，患者係貓。在一些實施例中，患者係馬。在一些實施例中，患者係牛科動物。在一些實施例中，患者係犬科動物。在一些實施例中，患者係貓科動物。在一些實施例中，患者係猿。在一些實施例中，患者係猴。在一些實施例中，患者係小鼠。在一些實施例中，患者係實驗動物。在一些實施例中，患者係大鼠。在一些實施例中，患者係倉鼠。在一些實施例中，患者係測試動物。在一些實施例中，患者係新生動物。在一些實施例中，患者係新生人類。在一些實施例中，患者係新生哺乳動物。在一些實施例中，患者係年老動物。在一些實施例中，患者係年老人類。在一些實施例中，患者係年老哺乳動物。在一些實施例中，患者係老年患者。
「疾病」、「病症」或「疾患」係指能夠利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療的患者或個體之狀態或健康狀況。在一些實施例中，本文所闡述之化合物及方法包含減少或消除疾病、病症或疾患之一或多種症狀，例如經由投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「信號傳導路徑」係指細胞及視情況細胞外組分(例如蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間的一系列相互作用，其將一種組分中之變化傳送至一或多種其他組分，該一或多種其他組分進而可將變化傳送至其他組分，該變化視情況傳播至其他信號傳導路徑組分。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於向個體投與活性劑並由其吸收且可包括在本發明之組合物中而不會對患者產生顯著不利毒物學效應之物質。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏溶液(lactated Ringer's)、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、矯味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色彩及諸如此類。此等製劑可經滅菌，且若期望可與不與本發明化合物發生有害反應之助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香族物質及諸如此類)混合。熟習此項技術者將認識到其他醫藥賦形劑可用於本發明中。
術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑提供膠囊之囊封材料之調配物，其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍，該載劑由此與活性組分締合。類似地，包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體劑型。
如本文所用，術語「投與」意指向個體經口投與、作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌內、病灶內、鞘內、顱內、鼻內或皮下投與或植入緩釋裝置(例如微量滲透幫浦)。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)。非經腸投與包括(例如)靜脈內、肌內、動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼劑等。「共投與」意指本文所闡述之組合物係與一或多種額外療法(例如抗癌劑、化學治療劑或用於神經退化性疾病之治療)同時投與、在一或多種額外療法即將投與之前投與或緊接著一或多種額外療法投與之後投與。本發明之化合物可向患者單獨投與或可共投與。共投與意欲包括同時或依序投與個別或組合之化合物(一種以上化合物或劑)。因此，在期望時，製劑亦可與其他活性物質組合(例如以降低代謝降解)。
如本文所用之術語「eIF2B」係指異源五聚體真核轉譯起始因子2B。eIF2B係由五個亞單元構成：eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4及eIF2B5。eIF2B1係指與Entrez gene 1967、OMIM 606686、Uniprot Q14232及/或RefSeq (蛋白質) NP_001405相關之蛋白質。eIF2B2係指與Entrez gene 8892、OMIM 606454、Uniprot P49770及/或RefSeq (蛋白質) NP_055054相關之蛋白質。eIF2B3係指與Entrez gene 8891、OMIM 606273、Uniprot Q9NR50及/或RefSeq (蛋白質) NP_065098相關之蛋白質。eIF2B4係指與Entrez gene 8890、OMIM 606687、Uniprot Q9UI10及/或RefSeq (蛋白質) NP_751945相關之蛋白質。eIF2B5係指與Entrez gene 8893、OMIM 603945、Uniprot Q13144及/或RefSeq (蛋白質) NP_003898相關之蛋白質。
術語「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」可互換，且係指蛋白質「真核轉譯起始因子2α亞單元eIF2S1」。在實施例中，「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」係指人類蛋白質。術語「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」內包括該蛋白質之野生型及突變體形式。在實施例中，「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」係指與Entrez Gene 1965、OMIM 603907、UniProt P05198及/或RefSeq (蛋白質) NP_004085相關之蛋白質。在實施例中，緊接在上文之參考號係指截至本申請案提出申請之日所已知之蛋白質及相關核酸。化合物
本文揭示(例如)式(I)化合物：
Figure 02_image001
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基，其中每一橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基視情況在一或多個可用碳上經1至4個RX 取代；且其中若該橋接二環雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN1 取代； L1 係鍵、C1 -C6 伸烷基、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL1 取代； L2 係鍵、C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL2 取代； R1 係氫或C1 -C6 烷基； R2 係氫或C1 -C6 烷基； W係8員至10員部分不飽和之稠合二環部分，其包含稠合至苯基或5員至6員雜芳基之5員至6員雜環基；其中該雜環基可視情況在一或多個可用碳上經1至4個RW1 取代；且其中該苯基或該雜芳基可視情況在一或多個可用不飽和碳上經1至4個RW2 取代；且其中若該雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN3 取代； A係苯基或5員至6員雜芳基，其中苯基或5員至6員雜芳基視情況在一或多個可用碳上經1至5個RY 取代；且其中若該5員至6員雜芳基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN4 取代； 每一RL1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RL2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RN1 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN2 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN3 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、-C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)2 -苯基、-S(O)2 -雜芳基、-C(O)NRB RC 及-C(O)ORD ； 其中C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基及-S(O)2 -C1 -C6 烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及S(O)w C1-6 烷基(其中w係0、1或2)；且 其中-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-S(O)2 -苯基及-S(O)2 -雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、S(O2 )NRB RC 及SO2 F； RN4 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； 其中C3 -C6 環烷基、苯基及5員至6員雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)； 每一RW1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基(視情況經-CO2 H取代)、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、C=NOH、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RY 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3員至7員雜環基、鹵基-C1 -C6 烷基-3員至7員雜環基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 、-S(O)2 RD 及G1 ；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一G1 獨立地係3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基，其中每一3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基視情況經1至3個RZ 取代； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基、3員至6員環烷基及4員至6員雜環基；其中3員至6員環烷基及4員至6員雜環基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、羥基、鹵基及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，或在RF 係鹵基時為5。
在一些實施例中，D係橋接二環環烷基或橋接二環雜環基，其中每一橋接二環環烷基或橋接二環雜環基可視情況經1至4個RX 取代。舉例而言，在一些實施例中，D係橋接二環5員至8員環烷基或橋接二環5員至8員雜環基，其中每一橋接二環5員至8員環烷基或橋接二環5員至8員雜環基可視情況經1至4個RX 取代。
舉例而言，在一些實施例中，D係二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.1.1]己烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、7-氧雜二環[2.2.1]庚烷、2-氧雜二環[2.2.2]辛烷或2-氮雜二環[2.2.2]辛烷，其各自可視情況經1至4個RX 基團取代。在一些實施例或實例中，D係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
。
在其他實施例中，D係
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
或
Figure 02_image045
。舉例而言，在某些實施例中，D係
Figure 02_image047
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image041
。
在一些實施例中，D經0個RX 取代。舉例而言，在某些實施例中，D係
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
或
Figure 02_image057
。在一些實施例中，D係
Figure 02_image049
。在其他實施例中，D係
Figure 02_image051
。
在一些實施例中，D經1或2個RX 取代。舉例而言，在某些實施例中，D係
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
。在一些實施例中，每一RX 獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD 、鹵基及羥基-C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，L1 係鍵、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL1 取代。在其他實施例中，L1 係鍵、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中2員至7員伸雜烷基經0個RL1 取代。舉例而言，在某些實施例中，L1 係選自鍵及CH2 O-*，其中「-*」指示與A之連接點。
在一些實施例中，R1 係氫或CH3 。在其他實施例中，R2 係氫或CH3 。
在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基、吡嗪基、異噁唑基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基及吡啶基，其各自視情況經1至2個RY 基團取代；或A係吡唑基，其視情況經RN4 取代。舉例而言，在某些實施例中，A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
及
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，每一RY 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN。在其他實施例中，毗鄰碳上之2個RY 與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個RX 取代。在某些實施例中，每一RX 獨立地係氟。
在其他實施例中，RN4 係選自由以下組成之群：氫、苯基(視情況經一或多個鹵原子取代)、吡啶基(視情況經CF3 取代)及環丁基(視情況經OCF3 取代)。
在一些實施例中，L2 係鍵或C1 -C6 伸烷基，其中C1 -C6 伸烷基視情況經1至5個RL2 取代。在其他實施例中，L2 係鍵或C1 -C6 伸烷基，其中C1 -C6 伸烷基視情況經0個RL2 取代。舉例而言，在某些實施例中，L2 係選自鍵或-CH2 -。在其他實施例中，L2 係鍵。
在一些實施例中，W係由式(W-a)表示：
Figure 02_image109
式(W-a) 其中： T1 係氮或C(RW2 )； T2 係氮或C(RW2 )； T3 係氮或C(RW2 )； T4 係氮或C(RW2 )； 其中T1 、T2 、T3 及T4 中不超過兩者可為氮； U1 係選自由以下組成之群：鍵、-O-、-CO-、-NRN3 -及-S(O)w - (其中w係0、1或2)； V1 係選自由以下組成之群：+ -O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(O)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(=N-OH)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(RV13 RV14 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-O-# 、+ -C(RV15 RV16 )-NRN3 -# 、+ -C(O)-NRN3 -# 、+ -NRN3 -# 、+ -O-C(RV15 RV16 )-# 、+ -NRN3 -C(RV15 RV16 )-# 、+ -NRN3 -C(O)-# 、+ -C(O)-O-# 、+ -O-C(O)-# 、+ -C(RV15 RV16 )-S(O)w -# 、+ -S(O)w -C(RV15 RV16 )-# (其中w係0、1或2)及
Figure 02_image111
；其中如式(W-a)中所指示，該「+ -」及「-# 」指示V1 之連接點； 其中若V1 係+ -O-# 、+ -NRN3 -# 或+ -C(RV11 RV12 )-# ，則U1 不為鍵； RV11 及RV12 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RV13 及RV14 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RV15 及RV16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH及-C(O)ORD ；且 RW1 係選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。
在其他實施例中，W係由式(W-a-1)、式(W-a-2)、式(W-a-3)、式(W-a-4)或式(W-a-5)表示：
Figure 02_image113
式(W-a-1)，
Figure 02_image115
式(W-a-2)，
Figure 02_image117
式(W-a-3)，
Figure 02_image119
式(W-a-4)，或
Figure 02_image121
式(W-a-5)。
舉例而言，在某些實施例中，W係由式(W-a-1)表示：
Figure 02_image113
式(W-a-1)。
在一些實施例中，U1 係選自由以下組成之群：鍵、-O-、-CO-及-NRN3 -；且V1 係選自由以下組成之群：+ -O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(RV13 RV14 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(O)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(=N-OH)-# 、+ -O-C(RV15 RV16 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-NRN3 -# 、+ -C(O)-NRN3 -# 及
Figure 02_image111
；其中如式(W-a)中所指示，「+ -」及「-# 」指示V1 之連接點；且其中若V1 係+ -O-# 或+ -C(RV11 RV12 )-# ，則U1 不為鍵。
在其他實施例中，RV11 、RV12 、RV13 及RV14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C3 烷基、氰基、-ORA 、-NRB RC 及-NRB RCC 。舉例而言，在某些實施例中，RV11 、RV12 、RV13 及RV14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 烷基、-NRB RC 及-NRB RCC 。
在一些實施例中，RV15 及RV16 中之每一者獨立地選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。舉例而言，在某些實施例中，RV15 及RV16 中之每一者係氫。
在一些實施例中，RV13 係選自由以下組成之群：氫、羥基、CH3 、OCH3 、NH(CH2 )2 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )2 CO2 CH3 、NH-SO2 -CH3 、NH(CO)CH3 、NH2 、NHCH3 、NHCH2 CF3 、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
及
Figure 02_image131
。在其他實施例中，RV12 係選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。
在一些實施例中，W係苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、色烷、色烯、色烷-4-酮、色烷-4-醇、色烷-4-酮肟、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃或苯并呋喃-3(2H)-酮部分；其中其各自經由飽和碳原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用不飽和碳上經1至4個RW2 取代，且其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、側氧基、氰基及-ORA 。
舉例而言，在一些實施例中，W係選自由以下組成之群：
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
及
Figure 02_image171
。
在其他實施例中，W係由式(W-b)表示：
Figure 02_image173
式(W-b) 其中： X係氮或C(RW2 )； Rb1 係氫； Rb2 係羥基；或 Rb1 及Rb2 一起形成側氧基部分； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基及3員至6員環烷基；其中3員至6員環烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，在RF 係C1 -C6 烷基時為3或在RF 係鹵基時為5。
在一些實施例中，X係C(RW2 )。在其他實施例中，Rb1 及Rb2 一起形成側氧基部分。舉例而言，在某些實施例中，化合物係由以下表示：
Figure 02_image175
。
在其他實施例中，Rb1 係氫且Rb2 係羥基。舉例而言，在某些實施例中，化合物係由以下表示：
Figure 02_image177
。
在一些實施例中，RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基及-ORA ，或毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在其他實施例中，W係由式(W-c)表示：
Figure 02_image179
式(W-c) 其中： 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基及3員至6員環烷基；其中3員至6員環烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，在RF 係C1 -C6 烷基時為3或在RF 係鹵基時為5。
在一些實施例中，RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基及-ORA ，或毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在其他實施例中，W係由式(W-d)表示：
Figure 02_image181
式(W-d) 其中： T5 係氮或C(RW2 )； T6 係氮或C(RW2 )； T7 係氮或C(RW2 )； T8 係氮或C(RW2 )； 其中T5 、T6 、T7 及T8 中不超過兩者可為氮； V2 係選自由以下組成之群：* -C(RV21 RV22 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV21 RV22 )-O-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV21 RV22 )-NRN3 -# 、-C(RV21 RV22 )-NRN3 -# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-NRN3 -# 及* -C(O)-O-# ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點； U2 係選自由以下組成之群：鍵、* -C(O)-+ 及* -C(RU21 RU22 )-+ ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-+ 」指示U2 之連接點； 其中若V2 係* -C(RV21 RV22 )-# ，則U2 不為鍵； RU21 及RU22 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、C1 -C6 烷基-C(O)OH及C1 -C6 烷基-C(O)ORD ； RV21 及RV22 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH及-C(O)ORD ；且 RV23 及RV24 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD 。
舉例而言，在一些實施例中，W係由式(W-d-1)、式(W-d-2)、式(W-d-3)、式(W-d-4)或式(W-d-5)表示：
Figure 02_image183
式(W-d-1)，
Figure 02_image185
式(W-d-2)，
Figure 02_image187
式(W-d-3)，
Figure 02_image189
式(W-d-4)，或
Figure 02_image191
式(W-d-5)。
在某些實施例中，W係由式(W-d-1)表示：
Figure 02_image183
式(W-d-1)。
在一些實施例中，V2 係選自由以下組成之群：* -C(RV21 RV22 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-# 及* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# ；其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點。舉例而言，在一些實施例中，RV21 及RV22 中之每一者獨立地選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。在某些實施例中，RV21 及RV22 中之每一者係氫。在其他實施例中，RV23 及RV24 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C3 烷基、氰基、-ORA 及-NRB RC 。舉例而言，在某些實施例中，RV23 及RV24 中之每一者係氫。
在一些實施例中，U2 係選自由以下組成之群：鍵、* -C(O)-+ 、* -CH2 -+ 及* -CH(CH2 CO2 H)-+ ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-+ 」指示U2 之連接點；且V2 係選自由以下組成之群：* -CH2 -# 、* -CH2 -CH2 -# 、* -C(O)-CH2 -# 、* -C(O)-NH-# 、* -CH2 -NH-# 及* -CH2 -CH2 -CH2 -# ；其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點。
在一些實施例中，W係吲哚啉、吲哚啉-2-酮、異吲哚啉、異吲哚啉-1-酮、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮或2,3-二氫喹唑啉-4(1H )-酮部分；其中其各自經由氮原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用不飽和碳原子上經1至4個RW2 取代，且其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基、氰基及-ORA 。舉例而言，在某些實施例中，W係選自由以下組成之群：
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
及
Figure 02_image209
；其中RN3 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及羥基-C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
Figure 02_image001
式(I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係鍵； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、色烷、色烯、色烷-4-酮、色烷-4-醇、色烷-4-酮肟、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃、苯并呋喃-3(2H )-酮、4H-色烯-4-醇或4H -色烯-4-酮部分；其中其各自經由碳原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用芳香族碳原子上經1至4個RW2 基團取代；且其中3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮及吲哚啉可視情況在可用氮原子上經氫或CH3 取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：
Figure 02_image001
式(I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係CH2 -*，其中「-*」指示與W之連接點； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係吲哚啉或四氫異喹啉部分；其中吲哚啉或四氫異喹啉經由氮原子連接至L2 ，且其中吲哚啉或四氫異喹啉視情況在一或多個可用不飽和碳原子上經1至4個RW2 基團取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-e-1)、式(I-e-2)、式(I-e-3)、式(I-e-4)、式(I-e-5)、式(I-e-6)、式(I-e-7)、式(I-e-8)、式(I-e-9)、式(I-e-10)、式(I-e-11)、式(I-e-12)、式(I-e-13)、式(I-e-14)、式(I-e-15)、式(I-e-16)或式(I-e-17)之化合物：
Figure 02_image212
式(I-e-1)
Figure 02_image214
式(I-e-2)
Figure 02_image216
式(I-e-3)
Figure 02_image218
式(I-e-4)
Figure 02_image220
式(I-e-5)
Figure 02_image222
式(I-e-6)
Figure 02_image224
式(I-e-7)
Figure 02_image226
式(I-e-8)
Figure 02_image228
式(I-e-9)
Figure 02_image230
式(I-e-10)
Figure 02_image232
式(I-e-11)
Figure 02_image234
式(I-e-12)
Figure 02_image236
式(I-e-13)
Figure 02_image238
式(I-e-14)
Figure 02_image240
式(I-e-15)
Figure 02_image242
式(I-e-16)
Figure 02_image244
式(I-e-17) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中A、L1 、RN3 、RW1 、RW2 及RX 中之每一者係如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-f-1)、式(I-f-2)、式(I-f-3)、式(I-f-4)、式(I-f-5)、式(I-f-6)、式(I-f-7)、式(I-f-8)、式(I-f-9)、式(I-f-10)、式(I-f-11)、式(I-f-12)、式(I-f-13)、式(I-f-14)、式(I-f-15)、式(I-f-16)或式(I-f-17)之化合物：
Figure 02_image246
式(I-f-1)
Figure 02_image248
式(I-f-2)
Figure 02_image250
式(I-f-3)
Figure 02_image252
式(I-f-4)
Figure 02_image254
式(I-f-5)
Figure 02_image256
式(I-f-6)
Figure 02_image258
式(I-f-7)
Figure 02_image260
式(I-f-8)
Figure 02_image262
式(I-f-9)
Figure 02_image264
式(I-f-10)
Figure 02_image266
式(I-f-11)
Figure 02_image268
式(I-f-12)
Figure 02_image270
式(I-f-13)
Figure 02_image272
式(I-f-14)
Figure 02_image274
式(I-f-15)
Figure 02_image276
式(I-f-16)
Figure 02_image278
式(I-f-17) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中A、L1 、RN3 、RW1 及RW2 中之每一者係如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，所揭示化合物係選自由以下組成之群：N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-2H -1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-甲醯胺； 2-(5-氯-2,3-二氫-1H -吲哚-1-基)-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； (2S )-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺；N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺；N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{(3S )-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； 6,7-二氯-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺；N -{(2R )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2S )-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-甲醯胺； (2R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1H -吲哚-2-甲醯胺；N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (7S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺； (7R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H -呋喃并[2,3-f ][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；N -{3-[(6,7-二氯-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基)胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N -{3-[(6,7-二氯-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基)胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-羥基乙基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(羥基乙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(1,2-二甲基-1H -咪唑-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1R ,2S )-2-氟環丙烷-1-羰基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-乙氧基乙烷磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3,3,4,4,4-五氟丁醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 外消旋- (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1R ,2R )-2-氟環丙烷-1-羰基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[4-(三氟甲氧基)苯甲醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 外消旋- (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1S ,2S )-2-氟環丙烷-1-羰基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 4-[6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-羰基]苯-1-磺醯氟； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(4,4,4-三氟丁醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(環丙烷羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(氧雜環己烷-4-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(氧雜環戊烷-3-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(5-甲基-1,2-噁唑-4-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(1,2-噁唑-5-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； [2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]乙酸； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 4-乙醯基-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(甲氧基乙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2,3,3-四氟丙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[3-(甲基硫烷基)丙醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(4-甲氧基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(1-甲基-1H -咪唑-4-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(4-氟苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(5,5,5-三氟戊醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(甲烷磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(吡啶-4-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 3-[6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-基]丙酸； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(三氟甲氧基)乙醯基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(甲基硫烷基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(4-胺磺醯基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1S ,2S )-2-氟環丙烷-1-羰基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-羰基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[2-(甲烷磺醯基)乙基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-甲氧基丙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3,3,3-三氟丙醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2,2,2-三氟乙烷磺醯基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； [(2S )-6-氯-2-({(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸第三丁基酯； [6-氯-2-({(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸第三丁基酯； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2-羥基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； {[6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-4-基]胺基}乙酸甲基酯； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； {[6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-4-基]胺基}乙酸； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； [(2R )-6-氯-2-({(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸第三丁基酯； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-6-氟-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-N -{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-N -{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-{[(1s,3s)-3-羥基環丁基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 1-{[6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-4-基]胺基}環丙烷-1-甲酸； [(2S )-6-氯-2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-4H -1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸甲基酯； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[(6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N -{(3S )-4-[(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲醯胺；N -[(3S )-4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲醯胺；N -[(3S )-4-{[(2S ,4S )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲醯胺；N -{3-[(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N -(3-{[外消旋- (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(甲烷磺醯基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 4-乙醯胺基-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-4-側氧基-N -[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-N -[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-N -(3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-N -[3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-7-(三氟甲基)-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -(3-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{(2S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-7-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-7-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(甲烷磺醯基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(甲烷磺醯基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-6-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2R )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2S )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氫-1H -吲哚-2-甲醯胺； (2S )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2R )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-2-甲醯胺； (2R ,4R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-8-甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-甲氧基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-(二氟甲氧基)-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6,8-二氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-6-(丙-2-基)-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-側氧基-2H ,6H -[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-h ][1]苯并吡喃-8-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,8-二氟-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(4-{[外消旋- (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.1.1]己-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； 8-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-羥基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-乙基-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-(羥基亞胺基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-4-羥基-N -[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2-羥基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(4-{[外消旋- (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{(3S )-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}-4-(甲基胺基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{4-[(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺； 4-胺基-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2-羥基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2-羥基乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{4-[(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； {4-[(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基)胺基]二環[2.1.1]己-1-基}胺基甲酸苄基酯；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(甲基胺基)-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-{[(1s ,3S )-3-羥基環丁基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2H -1-苯并吡喃-3-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-5-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基-4-側氧基-4H -吡喃并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-N -甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1-羥基環丙基)甲基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-{[(1s ,3S )-3-羥基環丁基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-4-側氧基-N -[3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -(3-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -(3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -吡喃并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-4-側氧基-N -[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-{[1-(羥基甲基)環丙基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-N -{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6,7-二氟-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-{[1-(羥基甲基)環丙基]胺基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -[(3S )-4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-3-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺； 7-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-3-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-羥基-4-側氧基-4H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-6-氟-4-羥基-7-甲基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-2-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -(3-{2-[(4-氟-1H -吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -[(2S )-4-{[(2R )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺；N -[(2S )-4-{[(2R )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -[(2S )-4-{2-[(4-氟-1H -吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N -(4-{[(2R )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N -(4-{[(2S )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6,7-二氟-N -{3-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N -(4-{[(2S ,4S )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； 6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 外消旋- (2R ,4R )-6-氯-N -{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2-氮雜二環[2.2.2]辛-1-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； 6-氯-4-側氧基-N -{外消旋- (1R ,2S ,4R ,5S )-5-[4-(三氟甲基)苯甲醯胺基]二環[2.2.1]庚-2-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2RS ,4RS )-6-氯-4-羥基-N -{(1SR ,2RS ,4SR ,5RS )-5-[4-(三氟甲基)苯甲醯胺基]二環[2.2.1]庚-2-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4S )-6-氯-N -{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[1.1.1]戊-1-基}-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R )-6-氯-N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.1]庚-2-基}-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4R )-6-氯-N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]二環[2.2.1]庚-2-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2S ,4S )-6-氯-N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(4-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[2.1.1]己-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-4-羥基-N -{4-[4-(三氟甲基)苯甲醯胺基]二環[2.1.1]己-1-基}-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -{(1S ,2R ,4S ,5R )-5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基}-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺； (2R ,4R )-6-氯-N -[3-(4-氯-3-氟苯甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基]-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R )-6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-1-[順式- 3-(三氟甲氧基)環丁基]-1H -吡唑-4-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-2-環丙基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-2-環丁基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺； 2-(氮雜環丁-3-基)-N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-1-苯基-1H -吡唑-4-甲醯胺； 1-(4-氯-3-氟苯基)-N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺；N -(3-{[(2R ,4R )-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-羰基]胺基}二環[1.1.1]戊-1-基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H -吡唑-4-甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
在一些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為包含所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥學上可接受之組合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係選自表1中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N-氧化物或立體異構物。 表1：本發明之例示性化合物。
化合物編號 結構 化合物編號 結構
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製備例示性化合物之方法
結合以下合成方案及方法可更佳地理解本發明之化合物，該等合成方案及方法圖解說明可製備該等化合物之方式。本發明之化合物可藉由多種合成程序來製備。代表性合成程序示於(但不限於)方案1至4中。變數A、D、W、L1 、L2 、R1 、R2 、RB 、RC 、RW1 、RW2 係如本文在例如發明內容中所詳述來定義。 方案1：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image869
如方案1中所示，式(1-6)化合物可自式(1-1)化合物製備。其中PG1 係胺保護基團(例如第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基)之式(1-1)化合物可與式(1-2A)之羧酸或替代地與式(1-2B)之醯氯在醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(1-3)之醯胺。已知自式(1-2A)之羧酸及式(1-1)之胺的混合物生成醯胺之條件之實例包括(但不限於)添加偶合試劑，諸如N -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨N -氧化物或六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N',N' -四甲基脲鎓或六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物或六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓或六氟磷酸2-(7-氮雜-1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N ′-四甲基脲鎓(TBTU)、六氟磷(V)酸2-(1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(HBTU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓(COMU®)及六氟磷酸氟-N ,N ,N ',N '-四甲基甲脒鎓。偶合試劑可以固體、溶液或結合至固體支持樹脂之試劑之形式添加。
除偶合試劑以外，輔助性偶合試劑亦可促進偶合反應。常用於偶合反應中之輔助性偶合試劑包括(但不限於) 4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可視情況在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下進行。偶合反應可在諸如(但不限於)以下等溶劑中進行：四氫呋喃、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷及乙酸乙酯。
或者，式(1-2A)之羧酸可藉由與亞硫醯氯、PCl3 、PCl5 、氰尿醯氯、戈氏試劑(Ghosez’s reagent)或草醯氯反應而轉化成式(1-2B)之相應醯氯。與亞硫醯氯及草醯氯之反應可利用N ,N -二甲基甲醯胺在環境溫度下於諸如二氯甲烷等溶劑中進行催化。所得式(1-2B)之醯氯可接著視情況在鹼(諸如三級胺鹼，諸如三乙胺或二異丙基乙胺；或芳香族鹼，諸如吡啶)存在下，在室溫下於諸如二氯甲烷等溶劑中與式(1-1)之胺偶合，以得到式(1-3)之醯胺。
可使用熟習此項技術者已知之條件且端視用以得到式(1-4)化合物之保護基團(PG1 )使式(1-3)化合物去保護。式(1-4)化合物可與式(1-5A)之羧酸或替代地式(1-5B)之醯氯在如上文所論述之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(1-6)化合物。式(1-6)化合物係式(I)之代表性化合物。 方案2：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image871
如方案2中所示，式(2-5)化合物可自式(2-1)化合物製備。其中PG1 係胺保護基團(例如苄基、第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基)之式(2-1)化合物可以兩步程序轉化成式(2-2)化合物。在第一步中，可使用熟習此項技術者已知之條件使式(2-1)之酯水解成相應羧酸。在第二步中，可在庫爾提斯(Curtius)反應條件下處理該等羧酸以得到式(2-2)化合物。式(2-2)之一級胺可與式(1-2A)之羧酸或替代地式(1-2B)之醯氯在如針對方案1所揭示之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(2-3)之醯胺。
可使用熟習此項技術者已知之條件且端視用以得到式(2-4)化合物之保護基團(PG1 )使式(2-3)化合物去保護。式(2-4)化合物可與式(1-5A)之羧酸或替代地式(1-5B)之醯氯在如針對方案1所揭示之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(2-5)化合物。式(2-5)化合物係式(I)之代表性化合物。 方案3：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image873
如方案3中所示，式(3-3)化合物可自式(1-4)化合物製備。式(1-4)化合物可與2-氯乙酸或2-氯乙醯氯在方案1中所揭示之醯胺鍵形成反應條件下偶合，以得到式(3-1)化合物。式(3-1)化合物可在親核取代反應條件下轉化成式(3-3)化合物。式(3-1)化合物可在鹼(諸如碳酸鉀)及活化劑(諸如碘化鉀)存在下，在微波輻照下利用式(3-2)之環狀胺處理，以得到式(3-3)化合物。式(3-3)化合物係式(I)化合物之代表。 方案4：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image875
如方案4中所示，式(4-3)化合物可自式(4-1)化合物製備。式(4-1)化合物可以兩步程序轉化成式(4-2)化合物。在第一步中，可使用熟習此項技術者已知之條件使式(4-1)之酯水解成相應羧酸。在第二步中，可在庫爾提斯反應條件下處理該等羧酸，以得到式(4-2)化合物。式(4-2)之一級胺可與式(1-5A)之羧酸或替代地式(1-5B)之醯氯在如針對方案1所揭示之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(4-3)之醯胺。式(4-3)化合物係式(I)之代表性化合物。 方案5：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image877
如方案5中所示，式(5-2)、式(5-3)、式(5-4)及式(5-5)之化合物可自式(5-1)化合物製備，其中式(5-1)之稠合二環雜環基具有可取代之氮部分。該可取代之氮部分可在鹼(諸如碳酸鉀)存在下，視情況於諸如(但不限於)N ,N -二甲基甲醯胺等溶劑中在溫熱下，利用烷基化劑R5-1 -LG1 (其中LG1 係鹵素或磺酸酯基且R5-1 係視情況經取代之烷基或鹵烷基)進行烷基化，以得到式(5-2)化合物。式(5-1)化合物可在鹼(諸如吡啶或三級胺鹼)存在下，於諸如二氯甲烷等視情況溫熱之溶劑中，利用磺醯氯R5-2 -SO2 Cl (其中R5-2 係視情況經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 環烷基、苯基、雜環基或雜芳基)進行磺醯基化，以得到式(5-3)之磺醯胺。式(5-1)化合物可與羧酸R5-2 -CO2 H或羧醯氯R5-2 -C(O)Cl在方案1中所闡述用以形成醯胺之條件下反應，以得到式(5-4)之醯胺。可在熟習此項技術者已知之條件下，利用醛R5­3 ­CHO (其中R5-3 係視情況經取代之C1 -C6 烷基)使式(5-1)化合物還原胺化，以得到式(5-5)化合物。可使用熟習此項技術者已知之方法使式(5-2)、式(5-3)、式(5-4)及式(5-5)之化合物進一步轉變。式(5-2)、式(5-3)、式(5-4)及式(5-5)之化合物係式(I)化合物之代表。 方案6：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image879
如方案6中所示，式(6-2)、式(6-3)、式(6-4)及式(6-5)之化合物可自式(6-1)化合物製備，其中式(6-1)之稠合二環雜環基具有可取代之氮部分。該可取代之氮部分可在鹼(諸如碳酸鉀)存在下，視情況於諸如(但不限於)N ,N -二甲基甲醯胺等溶劑中在溫熱下，利用烷基化劑R5-1 -LG1 (其中LG1 係鹵素或磺酸酯基且R5-1 係視情況經取代之烷基或鹵烷基)進行烷基化。隨後使用熟習此項技術者已知之方法水解酯部分產生式(6-2)化合物。R5-1 、R5-2 及R5-3 係如方案5中所闡述。式(6-1)化合物可在鹼(諸如吡啶或三級胺鹼)存在下，於諸如二氯甲烷等視情況溫熱之溶劑中，利用磺醯氯R5-2 -SO2 Cl進行磺醯基化。隨後的酯水解產生式(6-3)之磺醯胺。式(6-1)化合物可在方案1中所闡述用以形成醯胺之條件下與羧酸R5-2 -CO2 H或羧醯氯R5-2 -C(O)Cl反應。隨後的酯水解產生式(6-4)之醯胺。可在熟習此項技術者已知之條件下，利用醛R5­3 ­CHO使式(6-1)化合物還原胺化。隨後的酯水解產生式(6-5)化合物。可使用熟習此項技術者已知之方法使式(6-2)、式(6-3)、式(6-4)及式(6-5)之化合物進一步轉變。式(6-2)、式(6-3)、式(6-4)及式(6-5)之化合物可用作如方案1、2及4中所示之式(1-5A)化合物。 方案7：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image881
如方案7中所示，式(7-2)化合物可自式(7-1)化合物利用HNRB RC 或HNRB RCC 進行還原胺化製備。因此，式(7-1)化合物(其中側氧基係在W之雜環基部分上之取代基)可在還原胺化條件下與胺、HNRB RC 或HNRB RCC 反應。此等條件可為(但不限於)在酸(諸如氯化鋅)存在下，將式(7-1)化合物及HNRB RC 或HNRB RCC 於諸如甲醇等溶劑中合併，隨後利用諸如氰基硼氫化鈉等還原劑進行處理，以得到式(7-2)化合物。式(7-2)化合物係式(I)化合物之代表。 方案8：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image883
如方案8中所示，式(8-3)化合物可自式(1-4)化合物製備。式(1-4)化合物可與式(8-1)化合物(其中Ar係稠合芳基或雜芳基環)在方案1中所闡述之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(8-2)化合物。可在氯化鋅存在下，於視情況溫熱之溶劑(諸如甲醇或於諸如甲醇等溶劑中之硼氫化鈉)中，使用還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)使式(8-2)化合物還原成式(8-3)化合物。式(8-3)化合物係式(I)化合物之代表。 方案9：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image885
如方案9中所示，式(1-6)化合物可自式(9-1)化合物製備。式(9-1)化合物(其中PG1 係胺保護基團(例如第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基))可與式(1-5A)之羧酸或替代地與式(1-5B)之醯氯在方案1中所闡述之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(9-2)之醯胺。可使用熟習此項技術者已知之條件且端視用以得到式(9-3)化合物之保護基團(PG1 )，使式(9-2)化合物去保護。式(9-3)化合物可與式(1-2A)之羧酸或替代地式(1-2B)之醯氯在如上文所論述之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(1-6)化合物。式(1-6)化合物係式(I)之代表性化合物。 方案10：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image887
如方案10中所示，式(8-3)化合物可自式(1-4)化合物製備。式(1-4)化合物可與式(10-1)化合物(其中Ar係稠合芳基或雜芳基環)在方案1中所闡述之醯胺鍵形成條件下偶合，以得到式(10-2)化合物。可於視情況溫熱之溶劑(諸如甲醇)中，使用還原劑(諸如硼氫化鈉)使式(10-2)化合物還原成式(8-3)化合物。式(10-2)化合物及式(8-3)化合物係式(I)化合物之代表。 方案11：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image889
如方案11中所示，式(11-2)化合物可自式(11-1)化合物製備。可於視情況溫熱之溶劑(諸如甲醇)中，使用還原劑(諸如硼氫化鈉)使式(11-1)化合物(其中Ar係稠合芳基或雜芳基環)還原成式(11-2)化合物。式(11-2)化合物係式(I)化合物之代表。 方案12：用於合成本發明之例示性化合物之代表性方案。
Figure 02_image891
如方案12中所示，式(12-1)化合物可自式(11-2)化合物製備。可藉由利用視情況溫熱之三氟乙酸處理0.5-4小時，之後利用氫氧化銨水溶液處理使式(11-2)化合物(其中Ar係稠合芳基或雜芳基環)轉化成式(12-1)化合物。類似地，式(12-2)化合物可在相同條件下轉變成式(12-3)化合物。式(12-3)化合物係用以製備式(I)化合物之中間體。式(12-1)化合物係式(I)化合物之代表。醫藥組合物
本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物。在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物係以有效量提供於醫藥組合物中。在一些實施例中，有效量係治療有效量。在某些實施例中，有效量係預防有效量。
本文所闡述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法來製備。一般而言，此等製備方法包括使式(I)化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他輔助性成分締合，且接著視需要及/或期望使產品成型及/或包裝成期望單一劑量或多劑量單元。醫藥組合物可以散裝、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量來製備、包裝及/或出售。如本文所用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分之醫藥組合物之離散量。活性成分之量通常等於將投與給個體之活性成分之劑量及/或此一劑量之便捷分率(諸如此一劑量之二分之一或三分之一)。
本發明之醫藥組合物中之式(I)化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何其他成分之相對量將端視於所治療個體之屬性(identity)、體型及/或疾患且進一步端視於組合物之投與途徑而有所變化。舉例而言，組合物可包含介於0.1% (w/w)與100% (w/w)之間的式(I)化合物。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不會破壞其所調配化合物之藥理學活性之無毒載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。可用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑係醫藥調配技術中所熟知之彼等賦形劑中之任一者，且包括惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油類。可用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內及真皮內)、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒(implanted reservoir)投與。在一些實施例中，所提供之化合物或組合物能靜脈內及/或經口投與。
如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係以經口、皮下、腹膜內或靜脈內方式投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在經口使用之錠劑情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，則亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。在一些實施例中，所提供之口服調配物經調配用於立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施例中，組合物適於經頰或舌下投與，包括錠劑、菱形錠劑及軟錠劑。式(I)化合物亦可呈微囊封形式。
本發明之組合物可藉由經皮方式藉由局部途徑遞送，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、膠凍劑、粉末及氣溶膠。口服製劑包括適於由患者攝取之錠劑、丸劑、粉末、糖衣錠、膠囊、液體、菱形錠劑、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。固體形式製劑包括粉末、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本發明之組合物可另外包括提供持續釋放及/或舒適性之組分。此等組分包括高分子量陰離子型擬黏膜聚合物、膠凝多醣及精細藥物載劑基質。該等組分更詳細地論述於美國專利第4,911,920號；第5,403,841號；第5,212,162號；及第4,861,760號中。該等專利之全部內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。本發明之組合物亦可以微球體形式遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，可以以下方式投與微球體：經由真皮內注射含藥物之微球體，其在皮下緩慢釋放(參見Rao, J.Biomater Sci. Polym. Ed . 7:623-645, 1995)；作為生物可降解及可注射凝膠調配物(例如，參見Gao Pharm. Res.1 2:857-863, 1995)；或作為用於經口投與之微球體(例如，參見Eyles, J.Pharm. Pharmacol . 49:669-674, 1997)。在另一實施例中，本發明組合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合或被內吞之脂質體來遞送，亦即藉由採用連接至脂質體之受體配位體，其結合至細胞之表面膜蛋白受體，從而導致內吞作用。藉由使用脂質體、尤其是在脂質體表面攜帶對靶細胞具有特異性之受體配位體或以其他方式優先導向至特定器官之情形下，人們可集中將本發明之組合物在活體內遞送至靶細胞中。(例如，參見Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol . 6:698-708, 1995；Ostro, J.Hosp. Pharm . 46：1576-1587, 1989)。本發明之組合物亦可以奈米粒子形式遞送。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其是在治療靶標包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。可容易地製備用於該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。
在一些實施例中，為延長藥物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，藥物之吸收速率取決於其溶解速率，其進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。
儘管對本文所提供之醫藥組合物之說明主要係關於適於投與人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應理解，此等組合物通常適於投與所有種類之動物。為使適於投與人類之醫藥組合物適於投與各種動物而對該等組合物進行的修飾為業內所充分理解，且一般熟練獸醫藥理學家可利用普通實驗來設計及/或實施此修飾。
通常將本文所提供之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物)調配為劑量單位形式(例如單一單位劑型)，以便於投與及統一劑量。然而，應理解，本發明組合物之總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。任一特定個體或生物體之具體治療有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之疾病及病症之嚴重程度；所採用具體活性成分之活性；所採用之具體組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用具體活性成分之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所採用之具體活性成分組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
達成有效量所需之化合物之準確量將在個體之間有所不同，此取決於(例如)個體之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、具體化合物之屬性、投與模式及諸如此類。期望劑量可以一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每隔兩天、每週、每兩週、每三週或每四週來遞送。在某些實施例中，期望劑量可使用多次投與(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多次投與)來遞送。
在某些實施例中，用於一天一或多次投與之有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物可在每個單位劑型中包含約0.0001 mg至約5000 mg之化合物，例如約0.0001 mg至約4000 mg、約0.0001 mg至約2000 mg、約0.0001 mg至約1000 mg、約0.001 mg至約1000 mg、約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約1000 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg至約1000 mg或約100 mg至約1000 mg。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物之劑量水準可足以一天一或多次遞送約0.001 mg/kg個體體重/天至約1000 mg/kg個體體重/天以獲得期望治療效應，例如約0.001 mg/kg個體體重/天至約500 mg/kg個體體重/天、約0.01 mg/kg個體體重/天至約250 mg/kg個體體重/天、約0.1 mg/kg個體體重/天至約100 mg/kg個體體重/天、約0.1 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天、約0.1 mg/kg個體體重/天至約40 mg/kg個體體重/天、約0.1 mg/kg個體體重/天至約25 mg/kg個體體重/天、約0.01 mg/kg個體體重/天至約10 mg/kg個體體重/天、約0.1 mg/kg個體體重/天至約10 mg/kg個體體重/天或約1 mg/kg個體體重/天至約50 mg/kg個體體重/天。
應瞭解，如本文所闡述之劑量範圍提供向成人投與所提供之醫藥組合物之指導。欲投與(例如)兒童或青少年之量可由開業醫師或熟習此項技術者確定，且可低於投與成人之量或與投與成人之量相同。
亦應瞭解，如本文所闡述之化合物或組合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物)可與一或多種額外醫藥劑組合投與。該等化合物或組合物可與改良其生物利用度、降低及/或改變其代謝、抑制其排泄及/或改變其在體內之分佈之其他醫藥劑組合投與。亦應瞭解，所採用之療法可對相同病症達成期望效應，及/或其可達成不同效應。
該化合物或組合物可與一或多種可用作(例如)組合療法之額外醫藥劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與。醫藥劑包括治療性活性劑。醫藥劑亦包括預防性活性劑。每一額外醫藥劑可以對該醫藥劑確定之劑量及/或時間表投與。該等額外醫藥劑亦可彼此一起及/或與本文所闡述之化合物或組合物一起以單一劑量投與或以不同劑量分開投與。方案中採用之特定組合將慮及本發明化合物與額外醫藥劑之相容性及/或欲達成之期望治療及/或預防性效應。一般而言，預期組合利用之額外醫藥劑之水準不超過其個別利用時之水準。在一些實施例中，組合利用之水準將低於個別利用之彼等水準。
例示性額外醫藥劑包括(但不限於)抗增殖劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗發炎劑、免疫抑制劑及疼痛減輕劑。 醫藥劑包括諸如以下等有機小分子：藥物化合物(例如由美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准，如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)中所提供之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接至蛋白質之小分子、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。
本發明所提供之醫藥組合物包括其中含有治療有效量(亦即有效達成其預期目的之量)的活性成分(例如本文所闡述之化合物，包括實施例或實例)之組合物。對於特定應用有效之實際量將尤其取決於所治療之疾患。當在治療疾病之方法中投與時，此等組合物將含有有效達成期望結果之量的活性成分，該期望結果係例如調節靶分子(例如eIF2B、eIF2或eIF2α信號轉導路徑之組分或磷酸化eIF2α路徑或ISR路徑之組分)之活性，及/或減少、消除疾病症狀(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分的功能受損相關之疾病或病症之症狀)或減緩其進展。本發明化合物之治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其可根據本文之詳述揭示內容確定。
投與給哺乳動物之劑量及頻率(單一或多個劑量)可端視多種因素而變化，例如，該哺乳動物是否患有另一疾病，及其投與途徑；接受者之體型、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病症狀之性質及程度(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B、eIF2 α或eIF2路徑或ISR路徑之組分的功能受損相關之疾病或病症之症狀)、並行治療之種類、來自所治療疾病或其他健康有關問題之併發症。其他治療方案或治療劑可與申請人發明之方法及化合物結合使用。對確立劑量(例如頻率及持續時間)之調整及操縱完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
對於本文所闡述之任一化合物，治療有效量最初可自細胞培養分析確定。目標濃度將係如使用本文所闡述或此項技術中已知之方法量測的能夠達成本文所闡述方法之活性化合物之彼等濃度。
如此項技術中所熟知，用於人類之治療有效量亦可自動物模型確定。舉例而言，用於人類之劑量可經調配以達成發現在動物中有效之濃度。人類中之劑量可如上文所闡述藉由監測化合物有效性且向上或向下調整劑量來進行調整。基於上文所闡述之方法及其他方法調整劑量以在人類中達成最大效能完全係在熟習此項技術者之能力範圍內。
劑量可端視患者之需求及所採用之化合物而變化。在本發明之背景中，投與給患者之劑量應足以隨時間在患者中產生有益治療反應。亦將根據任何不利副作用之存在、性質及程度來確定劑量之大小。確定特定情形之適當劑量係在從業人員之能力範圍內。通常，以小於化合物之最佳劑量之較小劑量來起始治療。此後，以小增量增加劑量直至達到該等情況下之最佳效應為止。可個別地調整劑量量及間隔，以提供有效用於所治療特定臨床適應症之所投與化合物之水準。此將提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相稱之治療方案。
利用本文所提供之教示，可規劃不會引起實質性毒性但仍有效治療特定患者所展示出的臨床症狀之有效預防性或治療性治療方案。此規劃應涉及藉由慮及諸如以下等因素來仔細選擇活性化合物：化合物功效、相對生物利用度、患者體重、不良副作用之存在及嚴重程度、所選劑之較佳投與模式及毒性概況。
本發明亦涵蓋套組(例如醫藥包裝)。本發明套組可用於預防及/或治療疾病(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或本文所闡述之其他疾病或疾患)。
所提供之套組可包含本發明醫藥組合物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器包裝或其他適宜容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，其包含用於稀釋或懸浮本發明醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中，將容器及第二容器中所提供之本發明醫藥組合物或化合物組合以形成一個單位劑型。
因此，在一態樣中，提供套組，其包括第一容器，該第一容器包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物或其醫藥組合物。在某些實施例中，該等套組可用於預防及/或治療個體之增殖性疾病。在某些實施例中，該等套組進一步包括關於向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物或其醫藥組合物以預防及/或治療本文所闡述疾病之說明書。治療方法
本發明係關於包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物之化合物、組合物及方法。在一些實施例中，該等化合物、組合物及方法用於預防或治療疾病、病症或疾患。例示性疾病、病症或疾患包括(但不限於)神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性感染、皮膚病、纖維變性疾病、血紅素疾病、腎病、聽力損失疾患、眼部疾病、具有導致UPR誘導之突變之疾病、瘧疾感染、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或粒線體疾病。
在一些實施例中，疾病、病症或疾患與eIF2B活性或水準、eIF2α活性或水準或eIF2路徑或ISR路徑之組分之調節(例如降低)有關(例如由其引起)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與同eIF2路徑或ISR路徑之組分有關之信號傳導路徑之調節(例如eIF2路徑或ISR路徑之組分之磷酸化)有關。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與神經退化有關(例如由其引起)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與神經細胞死亡或功能障礙有關(例如由其引起)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與神經膠質細胞死亡或功能障礙有關(例如由其引起)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之水準或活性提高有關(例如由其引起)。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分之水準或活性降低有關(例如由其引起)。
在一些實施例中，疾病可由與eIF2路徑之成員(例如eIF2B、eIF2α或其他組分)有關的基因或蛋白質序列之突變引起。例示性突變包括eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞單元中之胺基酸突變。在一些實施例中，特定蛋白質中之胺基酸突變(例如胺基酸取代、增加或缺失)可導致影響蛋白質功能之結構改變(例如構形或空間改變)。舉例而言，在一些實施例中，活性位點內及周圍或靠近結合位點(例如磷酸化位點、小分子結合位點或蛋白質結合位點)之胺基酸可經突變使得蛋白質之活性受影響。在一些情形中，胺基酸突變(例如胺基酸取代、增加或缺失)可為保守的且可能不會實質上影響蛋白質之結構或功能。舉例而言，在某些情形中，蘇胺酸殘基取代絲胺酸殘基可能不會顯著地影響蛋白質之功能。在其他情形中，胺基酸突變可更顯著，諸如大的非極性胺基酸(例如苯丙胺酸或色胺酸)取代帶電胺基酸(例如天冬胺酸或離胺酸)，且因此可對蛋白質功能具有實質性影響。影響基因或蛋白質之功能結構之突變的性質可使用標準測序技術(例如此項技術中所熟知之深度測序技術)容易地鑑別。在一些實施例中，eIF2路徑成員中之突變可影響式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物之結合或活性，且因此調節特定疾病、病症或疾患或其症狀之治療。
在一些實施例中，eIF2蛋白可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、增加或缺失)。在一些實施例中，eIF2蛋白可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸取代。在一些實施例中，eIF2蛋白可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸增加。在一些實施例中，eIF2蛋白可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸缺失。
在一些實施例中，eIF2蛋白可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、增加或缺失)。在一些實施例中，eIF2蛋白可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸取代。在一些實施例中，eIF2蛋白可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸增加。在一些實施例中，eIF2蛋白可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸缺失。例示性突變包括V183F (eIF2B1亞單元)、H341Q (eIF2B3)、I346T (eIF2B3)、R483W (eIF2B4)、R113H (eIF2B5)及R195H (eIF2B5)。
在一些實施例中，eIF2路徑成員(例如eIF2B蛋白亞單元)中之胺基酸突變(例如胺基酸取代、增加或缺失)可影響式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物之結合或活性，且因此調節特定疾病、病症或疾患或其症狀之治療。神經退化性疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療神經退化性疾病。如本文所用，術語「神經退化性疾病」係指個體神經系統之功能變得受損之疾病或疾患。可利用本文所闡述之化合物、醫藥組合物或方法治療之神經退化性疾病之實例包括亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿耳珀氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、共濟失調微血管擴張、貝登氏病(Batten disease) (亦稱為斯-伏-薛-貝四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈二氏病、肌張力障礙、額顳葉失智症(FTD)、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe disease)、庫魯病、路易氏體病相關失智症(Lewy body dementia)、馬查多-約瑟夫病(3型脊髓小腦性失調症)、多系統萎縮、多系統蛋白質病變、嗜睡病、神經疏螺旋體病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原發性脊髓側索硬化、普里昂疾病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、希爾逗氏病(Schilder's disease)、惡性貧血繼發性脊髓亞急性聯合變性(Subacute combined degeneration of spinal cord secondary to Pernicious Anaemia)、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有不同特徵之多種類型，例如2型脊髓小腦性失調症或8型脊髓小腦性失調症)、脊髓性肌萎縮、斯-理-奧三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、進行性核上性麻痺、皮質基底核退化症、腎上腺腦白質營養不良、X連鎖腎上腺腦白質營養不良、腦腎上腺腦白質營養不良、佩-梅二氏病、克拉培氏病、因DARS2基因中之突變所致之腦白質營養不良(有時稱為伴腦幹與脊髓受累以及乳酸升高之腦白質病(LBSL)、DARS2相關之譜系障礙或脊髓癆(Tabes dorsalis))。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性疾病、伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調、腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘形成低下或脫髓鞘性疾病、智力殘疾症候群(例如X染色體易裂症候群)、阿茲海默氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、庫賈二氏病、額顳葉失智症(FTD)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病、亨廷頓氏病、失智症(例如HIV相關之失智症或路易氏體病相關失智症)、庫魯病、多發性硬化、帕金森氏病或普里昂疾病。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性疾病、伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調、腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘形成低下或脫髓鞘性疾病或智力殘疾症候群(例如X染色體易裂症候群)。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含精神疾病，諸如懼空曠症、阿茲海默氏病、神經性厭食症、健忘症、焦慮症、注意力缺失症、雙極性障礙、身體變形症、心因性暴食症、懼幽閉症、抑鬱症、妄想、戴奧基尼氏症候群(Diogenes syndrome)、運用障礙、失眠、孟喬森氏症候群(Munchausen’s syndrome)、嗜睡病、自戀型人格障礙、強迫症、精神病、恐懼症、精神分裂症、季節性情感障礙、分裂型人格障礙、夢遊症、社會畏懼症、物質濫用、遲發性運動障礙、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)或拔毛癖。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療白質消融性疾病。治療白質消融性疾病之例示性方法包括(但不限於)減少或消除個體之白質消融性疾病之症狀、降低白質之損失、降低髓鞘質之損失、提高髓鞘質之量或提高白質之量。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調。治療伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調之例示性方法包括(但不限於)減少或消除個體之伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調之症狀、提高髓鞘質之水準或減少髓鞘質之損失。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療智力殘疾症候群(例如X染色體易裂症候群)。治療智力殘疾症候群之例示性方法包括(但不限於)減少或消除智力殘疾症候群之症狀。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療神經退化。治療神經退化之例示性方法包括(但不限於)改善心理健康、提高心智功能、減緩心智功能之下降、減輕失智症、延遲失智症之發作、提高認知技能、減少認知技能之損失、改善記憶、減少記憶之退化或延長存活。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療腦白質病變或脫髓鞘病。例示性腦白質病變包括(但不限於)進行性多灶性腦白質病變、中毒性腦白質病變、白質消融性腦白質病變、腦白質病變合併軸索球樣變、可逆性後部腦白質病變症候群、高血壓性腦白質病變、伴皮質下囊腫之巨腦性腦白質病變、夏-馬-圖三氏病症(Charcot-Marie-Tooth disorder)及德維克氏病(Devic’s disease)。腦白質病變可包含脫髓鞘病，其可為遺傳性或獲得性的。在一些實施例中，獲得性脫髓鞘病可為發炎性脫髓鞘病(例如傳染性發炎性脫髓鞘病或非傳染性發炎性脫髓鞘病)、中毒性脫髓鞘病、代謝性脫髓鞘病、缺氧性脫髓鞘病、創傷性脫髓鞘病或缺血性脫髓鞘病(例如賓斯旺格氏病(Binswanger’s disease))。治療腦白質病變或脫髓鞘病之例示性方法包括(但不限於)減少或消除腦白質病變或脫髓鞘病之症狀、降低髓鞘質之損失、提高髓鞘質之量、降低個體白質之損失或提高個體白質之量。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療創傷性損傷或毒素誘發之對神經系統(例如腦)之損傷。例示性創傷性腦損傷包括(但不限於)腦膿瘍、震盪、缺血、腦出血、顱骨骨折、瀰漫性軸索損傷、閉鎖症候群或與對神經系統或腦之創傷力或打擊有關之導致器官或組織損害之損傷。例示性毒素誘發之腦損傷包括(但不限於)中毒性腦病變、腦膜炎(例如細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎)、腦膜腦炎、腦炎(例如日本腦炎、東方馬型腦炎、西尼羅腦炎(West Nile encephalitis))、格林-巴利症候群(Guillan-Barre syndrome)、席登罕氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)、狂犬病、麻風病、神經梅毒、普里昂疾病或暴露於化學品(例如砷、鉛、甲苯、乙醇、錳、氟化物、二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、二氯二苯基二氯乙烯(DDE)、四氯乙烯、多溴化二苯醚、殺蟲劑、鈉通道抑制劑、鉀通道抑制劑、氯離子通道抑制劑、鈣通道抑制劑或血腦障壁抑制劑)。
在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於改善個體之記憶。已顯示，使eIF2α磷酸化之增加減少或受損可有助於誘導記憶。諸如本文所揭示化合物(例如式(I)化合物)等轉譯調控劑可在以下疾病中用作改善記憶之治療劑：與失憶相關之人類病症，諸如阿茲海默氏病，及使神經元中之UPR或ISR活化且因此可對記憶鞏固具有負面效應之其他神經病症，諸如帕金森氏病、精神分裂症、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)及普里昂疾病。另外，eIF2γ中破壞複合物完整性之突變將人類之智力殘疾(智力殘疾症候群或ID)與受損之轉譯起始相關聯。因此，eIF2功能受損之兩種疾病ID及VWM展示不同之表型，但二者均主要影響腦且使學習受損。在一些實施例中，疾病或疾患係不令人滿意之記憶(例如工作記憶、長期記憶、短期記憶或記憶鞏固)。
在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物用於改善個體記憶(例如工作記憶、長期記憶、短期記憶或記憶鞏固)之方法中。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係非人類哺乳動物。在一些實施例中，個體係家養動物。在一些實施例中，個體係狗。在一些實施例中，個體係鳥。在一些實施例中，個體係馬。在實施例中，患者係牛科動物。在一些實施例中，個體係靈長類動物。癌症
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物用於治療癌症。如本文所用，「癌症」係指人類癌症及癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等，包括實體癌症及淋巴樣癌症、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食管癌、肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma) (例如柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、小細胞淋巴瘤及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL及CML)及/或多發性骨髓瘤。在一些其他情形中，「癌症」係指肺癌、乳癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰臟癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦癌、子宮頸癌、結腸癌、食管癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、轉移性癌症或癌。
如本文所用，術語「癌症」係指哺乳動物中所發現之所有類型之癌症、贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌及肉瘤。可利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之例示性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦瘤、子宮頸癌、結腸癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳癌(例如ER陽性、ER陰性、化學療法抗性、賀癌平(herceptin)抗性、HER2陽性、多柔比星(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、導管癌、小葉癌、原發性、轉移性)、卵巢癌、胰臟癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤或黑色素瘤。其他實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌或髓母細胞瘤(例如WNT依賴性小兒髓母細胞瘤)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經胚細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟贅瘤、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer、medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、肝細胞癌、乳頭佩吉特氏病(Paget's Disease)、葉狀瘤、小葉癌、導管癌、胰臟星狀細胞癌、肝星狀細胞癌或前列腺癌。
術語「白血病」泛指血液形成器官之進行性惡性疾病，且通常特徵在於血液及骨髓中白血球及其前體之變形增殖及發育。通常基於以下對白血病進行臨床分類：(1)疾病之持續時間及性質(急性或慢性)；(2)所涉及之細胞類型；骨髓樣(骨髓性)、淋巴樣(淋巴原)或單核球性；及(3)血液中異常細胞數量增加或不增加(白血病性或白血球缺乏性(亞白血病性))。可利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之例示性白血病包括(例如)急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球血症性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛科動物白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、有毛細胞白血病、血母細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴原性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利氏白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前骨髓細胞性白血病、李德爾氏細胞白血病(Rieder cell leukemia)、席林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病或未分化細胞白血病。
術語「肉瘤」通常係指由如同胚期結締組織之物質組成且通常由包埋於纖維狀或均質物質中之緊密堆疊細胞構成之腫瘤。可利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、釉質母細胞性肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤性肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、威爾姆氏瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沈著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫弗氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細血管擴張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
術語「黑色素瘤」意指源自皮膚及其他器官之黑素細胞系統之腫瘤。可利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之黑色素瘤包括(例如)肢端斑點樣黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或表淺性擴散性黑色素瘤。
術語「癌」係指由上皮細胞組成之惡性新生長，其傾向於浸潤周圍組織且引起轉移。可利用本文所提供之化合物、醫藥組合物或方法治療之例示性癌包括(例如)甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌、腺泡癌、腺泡狀癌、腺性囊性癌、腺樣囊性癌、腺瘤癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌(cerebriform carcinoma)、膽管細胞癌(cholangiocellular carcinoma)、絨毛膜癌、膠狀癌(colloid carcinoma)、粉刺狀癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌(carcinoma en cuirasse)、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌(duct carcinoma、ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、類腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外生性癌、潰瘍性癌(carcinoma ex ulcere)、纖維癌、膠狀癌(gelatiniforni carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma、carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、發母質癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌(hematoid carcinoma)、肝細胞癌、許特萊氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌(hyaline carcinoma)、腎上腺樣癌、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克龍派切爾氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinoma medullare、medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌(carcinoma molle)、黏液癌(mucinous carcinoma、carcinoma muciparum)、黏液細胞癌(carcinoma mucocellulare)、黏液表皮樣癌、黏液性癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌(carcinoma myxomatodes)、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、類骨質癌(osteoid carcinoma)、乳突狀癌、門靜脈周癌、浸潤前癌(preinvasive carcinoma)、棘細胞癌、糜爛性癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞癌、貯備細胞癌、肉瘤性癌(carcinoma sarcomatodes)、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、戒環細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌(carcinoma simplex)、小細胞癌、馬鈴薯狀癌(solanoid carcinoma)、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌(carcinoma spongiosum)、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、小管癌、結節性皮癌、疣狀癌(verrucous carcinoma)或絨毛狀癌(carcinoma villosum)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物用於治療胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌。舉例而言，本文之某些方法藉由減少或降低或預防癌症之發生、生長、轉移或進展來治療癌症。在一些實施例中，本文所闡述之方法可藉由減少或消除癌症之症狀而用於治療癌症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之癌症(例如胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌)。
在一些實施例中，化合物(本文所闡述之化合物，例如式(I)化合物)及組合物(例如包含本文所闡述化合物、例如式(I)化合物之組合物)與癌症免疫療法(例如檢查點阻斷性抗體)一起使用以治療(例如)患有本文所闡述疾病或病症(例如異常細胞生長、例如癌症(例如本文所闡述之癌症))之個體(例如人類個體)。本文所闡述之方法包括向具有異常細胞生長(諸如癌症)之個體投與本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物)及免疫療法。例示性免疫療法包括(但不限於)以下。
在一些實施例中，免疫治療劑係抑制免疫檢查點阻斷路徑之化合物(例如配位體、抗體)。在一些實施例中，免疫治療劑係抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)路徑之化合物。在一些實施例中，免疫治療劑係對STING路徑具有促效作用之化合物。癌症免疫療法係指使用免疫系統治療癌症。用於治療癌症之三種免疫療法群組包括基於細胞、基於抗體及基於細胞介素之療法。所有群組均利用癌細胞在其表面上展示的可由免疫系統偵測到之略有不同之結構(例如分子結構；抗原、蛋白質、分子、碳水化合物)。癌症免疫療法(亦即抗腫瘤免疫療法或抗腫瘤免疫治療劑)包括(但不限於)免疫檢查點抗體(例如PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、TIM3抗體、LAG3抗體、TIGIT抗體)；及癌症疫苗(亦即抗腫瘤疫苗或基於新抗原之疫苗，諸如肽或RNA疫苗)。
基於細胞之療法(例如癌症疫苗)通常涉及自患有癌症之個體(自血液或自腫瘤)去除免疫細胞。將使特異性針對腫瘤之免疫細胞活化、生長且返回至患有癌症之個體，在該個體中免疫細胞提供針對癌症之免疫反應。可以此方式使用之細胞類型係(例如)天然殺手細胞、淋巴介質活化之殺手細胞、細胞毒性T細胞、樹突細胞、CAR-T療法(亦即嵌合抗原受體T細胞，其係經工程改造以靶向特定抗原之T細胞)、TIL療法(亦即投與腫瘤浸潤性淋巴球)、TCR基因療法、蛋白質疫苗及核酸疫苗。例示性基於細胞之療法係Provenge。在一些實施例中，基於細胞之療法係CAR-T療法。
介白素-2及干擾素-α係細胞介素之實例，其係調控且協調免疫系統行為之蛋白質。新抗原之癌症疫苗
新抗原係由腫瘤特異性突變基因編碼之抗原。技術創新使剖析因腫瘤特異性突變而產生之對患者特異性新抗原之免疫反應成為可能，且新出現之資料表明，對此等新抗原之識別係臨床免疫療法活動中之主要要素。該等觀察結果指示，新抗原負荷可形成癌症免疫療法中之生物標記物。正在開發許多選擇性地增強針對此類抗原之T細胞反應性之新穎治療方法。一種靶向新抗原之方法係經由癌症疫苗。該等疫苗可使用肽或RNA (例如合成肽或合成RNA)來開發。
抗體療法係由免疫系統產生且結合至細胞表面上之靶抗原之抗體蛋白質。抗體通常係由一或多種免疫球蛋白基因或其片段編碼。在正常生理學中，免疫系統使用抗體來對抗病原體。每一抗體對一種或幾種蛋白質具有特異性，且使用結合至癌症抗原之彼等抗體用於例如治療癌症。抗體能夠特異性結合抗原或抗原決定基。(Fundamental Immunology，第3版，W.E., Paul編輯，Raven Press, N.Y. (1993)。即使在異質性蛋白質及其他生物製劑群體存在下，亦能發生與相應抗原或抗原決定基之特異性結合。抗體之特異性結合指示，其結合至其靶抗原或抗原決定基之親和力顯著大於與無關抗原之結合。親和力之相對差異通常至少大25%、更通常至少大50%、最通常至少大100%。舉例而言，相對差異可為至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。
例示性抗體類型包括(但不限於)人類、人類化、嵌合、單株、多株、單鏈、抗體結合片段及雙價抗體。在結合至癌症抗原後，抗體可誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性，使補體系統活化，防止受體與其配位體相互作用或遞送化學療法或輻射之有效載荷，所有該等均可導致細胞死亡。用於治療癌症之例示性抗體包括(但不限於)阿倫單抗(Alemtuzumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、貝倫妥單抗維多汀(Bretuximab vedotin)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、伊匹單抗(Ipilimumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及匹利珠單抗(pidilizumab)。檢查點阻斷性抗體
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括治療患有本文所闡述疾病或病症之人類個體，該方法包括投與包含癌症免疫療法(例如免疫治療劑)之組合物。在一些實施例中，免疫治療劑係抑制免疫檢查點阻斷路徑之化合物(例如抑制劑或抗體)。免疫檢查點蛋白在正常生理條件下維持自身耐受性(例如預防自體免疫)，且在免疫系統對(例如)病原體感染有反應時保護組織免於損害。腫瘤可使免疫檢查點蛋白失調而作為重要之免疫抗性機制。(Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264)。共刺激受體之促效劑或抑制性信號之拮抗劑(例如免疫檢查點蛋白)使抗原特異性T細胞反應放大。阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，但通常靶向淋巴球受體或其配位體以增強內源性抗腫瘤活性。
例示性檢查點阻斷性抗體包括(但不限於)抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3 (亦即針對淋巴球活化基因3之抗體)及抗TIM3 (亦即針對T細胞膜蛋白3之抗體)。例示性抗CTLA-4抗體包括(但不限於)伊匹單抗及曲美目單抗(tremelimumab)。例示性抗PD-1配位體包括(但不限於) PD-L1 (亦即B7-H1及CD274)及PD-L2 (亦即B7-DC及CD273)。例示性抗PD-1抗體包括(但不限於)尼沃魯單抗(亦即MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆單抗(商標名Keytruda)及MK-3475。例示性PD-L1特異性抗體包括(但不限於) BMS936559 (亦即MDX-1105)、MEDI4736及MPDL-3280A。例示性檢查點阻斷性抗體亦包括(但不限於) IMP321及MGA271。
T調控性細胞(例如CD4+、CD25+或T-reg)亦參與監管自身與非自身(例如外源)抗原之間的區別，且可代表抑制許多癌症中之免疫反應之重要機制。T-reg細胞可自胸腺產生(亦即「天然T-reg」)或可在外周耐受性誘導之情況下自成熟T細胞分化出來(亦即「誘導性T-reg」)。因此，預期使T-reg細胞之作用最小化之策略促進對腫瘤之免疫反應。(Sutmuller, van Duivernvoorde等人，2001)。IDO 路徑抑制劑
IDO路徑藉由抑制T細胞功能且使局部腫瘤免疫逃逸來調控免疫反應。抗原呈遞細胞(APC)之IDO表現可導致色胺酸耗竭，且導致抗原特異性T細胞能量及調控性T細胞招募。一些腫瘤甚至表現IDO以保護自身免受免疫系統影響。抑制IDO或IDO路徑之化合物藉此使免疫系統活化以攻擊癌症(例如個體中之腫瘤)。例示性IDO路徑抑制劑包括吲哚西莫(indoximod)、愛帕司他(epacadostat)及EOS200271。STING 路徑促效劑
干擾素基因刺激蛋白(STING)係一種轉接蛋白，其在因應於胞質核酸配位體而使I型干擾素活化中起重要作用。有證據指示，STING路徑參與抗腫瘤免疫反應之誘導。已顯示，使癌細胞中之STING依賴性路徑活化可引起免疫細胞之腫瘤浸潤且調節抗癌症免疫反應。STING促效劑係作為一類癌症治療劑進行開發。例示性STING促效劑包括MK-1454及ADU-S100。共刺激抗體
在一些實施例中，本文所闡述之方法包括治療患有本文所闡述疾病或病症之人類個體，該方法包括投與包含癌症免疫療法(例如免疫治療劑)之組合物。在一些實施例中，免疫治療劑係共刺激性抑制劑或抗體。在一些實施例中，本文所闡述之方法包括消耗抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27及抗CD40及其變異體或使其活化。
本發明之發明方法涵蓋單次以及多次投與治療有效量之如本文所闡述之化合物。端視於個體疾患之性質、嚴重程度及程度，可以規則間隔投與化合物(例如如本文所闡述之化合物)。在一些實施例中，本文所闡述之化合物係以單一劑量投與。在一些實施例中，本文所闡述之化合物係以多個劑量投與。發炎性疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療發炎性疾病。如本文所用，術語「發炎性疾病」係指特徵在於異常發炎之疾病或疾患(例如與對照(諸如未患疾病之健康人)相比，發炎水準提高)。發炎性疾病之實例包括手術後認知功能障礙、關節炎(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、幼發型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝賽特氏病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫氏眼病變、發炎性腸病、艾迪森氏病、白斑病、氣喘(例如過敏性氣喘)、尋常性痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、發炎性腸病、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化及異位性皮膚炎。與發炎及發炎性疾病(例如異常表現係疾病之症狀或原因或標記物)相關之蛋白質包括介白素-6 (IL-6)、介白素-8 (IL-8)、介白素-18 (IL-18)、TNF-a (腫瘤壞死因子-α)及C-反應蛋白(CRP)。
在一些實施例中，發炎性疾病包含手術後認知功能障礙、關節炎(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎或幼年型特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如幼發型糖尿病或1型糖尿病)、格林-巴利症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、薛格連氏症候群、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝賽特氏病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫氏眼病變、發炎性腸病、艾迪森氏病、白斑病、氣喘 (例如過敏性氣喘)、尋常性痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮膚炎。
在一些實施例中，發炎性疾病包含手術後認知功能障礙，其係指手術後認知功能(例如記憶或執行功能(例如工作記憶、推理、任務靈活性、處理速度或問題解決能力))之下降。
在其他實施例中，治療方法係預防方法。舉例而言，治療手術後認知功能障礙之方法可包括在手術之前藉由投與本文所闡述之化合物來預防手術後認知功能障礙或手術後認知功能障礙之症狀或降低手術後認知功能障礙症狀之嚴重程度。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療發炎性疾病(例如本文所闡述之發炎性疾病)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療發炎性疾病(例如本文所闡述之發炎性疾病)。肌肉骨骼疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療肌肉骨骼疾病。如本文所用，術語「肌肉骨骼疾病」係指個體肌肉骨骼系統(例如肌肉、韌帶、肌腱、軟骨或骨)之功能變得受損之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性肌肉骨骼疾病包括肌肉營養不良症(例如杜興氏肌肉營養不良症(Duchenne muscular dystrophy)、貝克氏肌肉營養不良症(Becker muscular dystrophy)、遠端肌肉營養不良症、先天性肌肉營養不良症、埃-德二氏肌肉營養不良症(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、面肩胛臂肌肉營養不良症、1型強直性肌肉營養不良症或2型強直性肌肉營養不良症)、肢帶肌肉營養不良症、多系統蛋白質病變、肢根性點狀軟骨發育異常、X連鎖隱性點狀軟骨發育異常、康-休二氏症候群(Conradi-Hünermann syndrome)、體染色體顯性點狀軟骨發育異常、應激誘發之骨骼病症(例如應激誘發之骨質疏鬆症)、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、原發性脊髓側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、進行性脊髓延髓性肌萎縮、脊髓痙攣、脊髓性肌萎縮、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬查多-約瑟夫病、骨佩吉特氏病、痙攣肌束震顫症候群、弗雷里克斯氏共濟失調、肌肉消耗性病症(例如肌萎縮、肌少症、惡病質)、包涵體肌病變、運動神經元病或麻痹。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療肌肉骨骼疾病(例如本文所闡述之肌肉骨骼疾病)。在一些實施例中，治療方法包括治療與肌肉骨骼疾病相關之肌肉疼痛或肌肉僵硬。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療肌肉骨骼疾病(例如本文所闡述之肌肉骨骼疾病)。代謝性疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療代謝性疾病。如本文所用，術語「代謝性疾病」係指影響個體之代謝過程之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性代謝性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)、苯丙酮尿症、增殖性視網膜病變或科恩斯-塞爾病。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療代謝性疾病(例如本文所闡述之代謝性疾病)。在一些實施例中，治療方法包括減少或消除包含以下之症狀：血壓升高、血糖水準升高、增重、疲勞、視力模糊、腹痛、胃腸氣積、便秘、腹瀉、黃疸及諸如此類。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療代謝性疾病(例如本文所闡述之肌肉骨骼疾病)。粒線體疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療粒線體疾病。如本文所用，術語「粒線體疾病」係指影響個體之粒線體之疾病或疾患。在一些實施例中，粒線體疾病係與粒線體功能障礙、一或多種粒線體蛋白質突變或一或多種粒線體DNA突變相關，或由其導致或由其引起。在一些實施例中，粒線體疾病係粒線體肌病變。在一些實施例中，可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之粒線體疾病(例如粒線體肌病變)包括(例如)巴斯症候群、慢性進行性眼外肌麻痹(cPEO)、科恩斯-塞爾症候群(KSS)、利氏症候群(例如MILS或母系遺傳利氏症候群)、粒線體DNA缺失症候群(MDDS，例如阿爾佩斯症候群)、粒線體腦肌病變(例如粒線體腦肌病變伴乳酸中毒及中風樣發作(MELAS))、粒線體神經胃腸腦肌病變(MNGIE)、肌陣攣性癲癇伴紅色襤褸肌纖維症(MERRF)、神經病變、共濟失調、色素性視網膜炎(NARP)、萊伯氏遺傳性視神經病變(LHON)及皮爾森症候群。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之粒線體疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之粒線體疾病。聽力損失
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療聽力損失。如本文所用，術語「聽力損失」或「聽力損失疾患」可廣泛地涵蓋如藉由此項技術中已知之標準方法及評價(例如耳聲發射測試、純音測試及聽性腦幹反應測試)所量測的對聽覺系統、器官及細胞之任何損害或對動物個體聽覺能力之任何損害。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性聽力損失疾患包括(但不限於)粒線體非症候群型聽力損失及耳聾、毛細胞死亡、年齡相關性聽力損失、噪音誘發之聽力損失、遺傳性(genetic或inherited)聽力損失、由於耳毒性暴露而經歷之聽力損失、疾病導致之聽力損失及創傷導致之聽力損失。在一些實施例中，粒線體非症候群型聽力損失及耳聾係MT-RNR1相關之聽力損失。在一些實施例中，MT-RNR1相關之聽力損失源自胺基醣苷耳毒性。在一些實施例中，粒線體非症候群型聽力損失及耳聾係MT-TS1相關之聽力損失。在一些實施例中，粒線體非症候群型聽力損失及耳聾之特徵在於感覺神經聽力損失。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之聽力損失疾患。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之聽力損失疾患。眼部疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療眼病。如本文所用，術語「眼部疾病」可指個體之眼功能變得受損之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性眼部疾病及疾患包括白內障、青光眼、內質網(ER)應激、自體吞噬缺陷、年齡相關性黃斑退化(AMD)或糖尿病性視網膜病變。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之眼部疾病或疾患。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之眼部疾病或疾患。腎病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療腎病。如本文所用，術語「腎病」可指個體之腎功能變得受損之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性腎病包括阿博赫登-考夫曼-利尼亞克氏症候群(Abderhalden-Kaufmann-Lignac syndrome) (腎病性胱胺酸症)、腹腔間隔室症候群、乙醯胺酚誘發之腎毒性、急性腎衰竭/急性腎損傷、急性大葉性腎臟發炎、急性磷酸鹽腎病變、急性腎小管壞死、腺嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏、腺病毒腎炎、阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome)、奧爾波特症候群(Alport Syndrome)、類澱粉變性、與心內膜炎及其他感染相關之ANCA血管炎、血管肌脂肪瘤、止痛藥性腎病變、神經性厭食症性腎病、血管收縮肽抗體及局灶節段性腎小球硬化、抗磷脂質症候群、抗TNF-α療法相關之腎小球性腎炎、APOL1突變、表觀鹽皮質激素過多症候群、馬兜鈴酸腎病變、中草藥腎病變、巴爾幹半島地方性腎病變(Balkan Endemic Nephropathy)、泌尿道動靜脈畸形及瘻、體染色體顯性低鈣血症、巴-比二氏症候群(Bardet-Biedl Syndrome)、巴特症候群(Bartter Syndrome)、浴鹽及急性腎損傷、嗜啤酒癖、甜菜尿、β-地中海貧血腎病、膽汁管型腎病變、自體腎BK多瘤病毒腎病變、膀胱破裂、膀胱括約肌協同失調、膀胱填塞、跨界腎病變(Border-Crossers' Nephropathy)、波旁病毒(Bourbon Virus)及急性腎損傷、燃燒式甘蔗收割型急性腎功能障礙、Byetta腎衰竭、C1q腎病變、C3腎小球病變、C3腎小球病變伴單株伽瑪球蛋白症、C4腎小球病變、鈣調神經磷酸酶抑制劑腎毒性、蒼術苷(Callilepsis Laureola)中毒、大麻素劇吐急性腎衰竭、心腎症候群、卡非佐米誘發之腎損傷、CFHR5腎病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth Disease)伴腎小球病變、中草藥腎毒性、櫻桃濃縮物急性腎損傷、膽固醇栓塞、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、乳糜尿、纖毛病變、古柯鹼(Cocaine)性腎病(Cocaine and the Kidney)、冷利尿、黏菌素腎毒性、膠原纖維性腎小球病變、塌陷性腎小球病變、與CMV相關之塌陷性腎小球病變、聯合抗反轉錄病毒(cART)相關性腎病變、先天性腎臟及尿路畸形(CAKUT)、先天性腎病症候群、鬱血性腎衰竭、錐形骨骺腎病症候群(邁-薩二氏症候群(Mainzer-Saldino Syndrome)或薩-邁二氏病(Saldino-Mainzer Disease))、顯影劑腎病變、硫酸銅中毒、皮質壞死、克唑替尼(Crizotinib)相關之急性腎損傷、晶體型冷球蛋白血症、冷球蛋白血症、晶體球蛋白誘發之腎病變、晶體誘發之急性腎損傷、晶體貯藏組織球增生症、獲得性囊性腎病、胱胺酸尿、達沙替尼(Dasatinib)誘發之腎病變範圍蛋白尿、緻密沈積物病(2型MPGN)、登特病(Dent Disease) (X連鎖隱性腎石病)、DHA結晶腎病變、透析失衡症候群、糖尿病及糖尿病性腎病、糖尿病尿崩症、膳食補充劑腎衰竭、瀰漫性腎小球環間膜硬化腎小球環間膜、利尿、緬甸臭豆(Djenkol Bean)中毒(緬甸臭豆中毒(Djenkolism))、唐氏症候群(Down Syndrome)性腎病、藥物濫用性腎病、重複輸尿管、EAST症候群、伊波拉病(Ebola)性腎病、異位腎、異位輸尿管、水腫、腫脹、埃德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester Disease)、法布瑞氏病(Fabry’s Disease)、家族性低尿鈣性高鈣血症、范康尼症候群(Fanconi Syndrome)、弗雷澤症候群(Fraser syndrome)、纖連蛋白腎小球病變、原纖維性腎小球性腎炎及免疫觸鬚樣腎小球病變、弗雷利症候群(Fraley syndrome)、液體過剩、高血容量症、局灶節段性腎小球硬化、局灶性硬化、局灶性腎小球硬化、加洛韋-莫厄特症候群(Galloway Mowat syndrome)、累及腎臟之巨細胞(顳)動脈炎、妊娠高血壓、吉特曼症候群(Gitelman Syndrome)、腎小球病、腎小球腎小管反流、糖尿、古巴士德氏症候群(Goodpasture Syndrome)、蔬果奶昔清潔性腎病變(Green Smoothie Cleanse Nephropathy)、HANAC症候群、Harvoni (雷迪帕韋(Ledipasvir)及索非布韋(Sofosbuvir))誘發之腎損傷、染髮劑攝入及急性腎損傷、漢坦病毒感染性足細胞病變(Hantavirus Infection Podocytopathy)、熱應激腎病變、血尿症(尿中帶血)、溶血性尿毒症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、噬血症候群、出血性膀胱炎、腎症候群性出血熱(HFRS，漢坦病毒腎病、朝鮮出血熱、流行性出血熱、流行性腎病(Nephropathis Epidemica))、含鐵血黃素尿症、與陣發性夜間血紅素尿及溶血性貧血相關之含鐵血黃素沈著症、肝腎小球病變、肝靜脈閉塞性疾病、肝竇阻塞症候群、C型肝炎相關之腎病、肝細胞核因子1β相關之腎病、肝腎症候群、草藥補充劑性腎病、高海拔性腎症候群、高血壓性腎病、HIV相關之免疫複合物腎病(HIVICK)、HIV相關之腎病變(HIVAN)、HNF1B相關之體染色體顯性小管間質性腎病、馬蹄腎(腎融合)、亨納氏潰瘍(Hunner's Ulcer)、羥基氯喹誘發之腎磷脂質病、高醛固酮症、高鈣血症、高鉀血症、高鎂血症、高鈉血症、高草酸尿症、高磷酸鹽血症、低鈣血症、低補體型蕁麻疹性血管炎症候群、低鉀血症、低鉀血症誘發之腎功能障礙、低鉀性週期性麻痹、低鎂血症、低鈉血症、低磷酸鹽血症、大麻使用者之低磷酸鹽血症、高血壓、單基因高血壓、冰茶腎病變、異環磷醯胺腎毒性、IgA腎病變、IgG4腎病變、浸泡尿感、免疫檢查點療法相關之間質性腎炎、英利昔單抗(Infliximab)相關之腎病、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群(問卷)、間質性腎炎、巨核細胞性間質性腎炎、伊維馬克氏症候群(Ivemark's syndrome)、JC病毒腎病變、朱伯特症候群(Joubert Syndrome)、氯胺酮相關之膀胱功能障礙、腎結石、腎石病、康普茶(Kombucha Tea)毒性、鉛腎病變及鉛相關之腎毒性、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏症(LCAT缺乏症)、鉤端螺旋體病腎病、輕鏈沈積病、單株免疫球蛋白沈積病、輕鏈近端腎小管病變、利德爾症候群(Liddle Syndrome)、萊-奧二氏症候群(Lightwood-Albright Syndrome)、脂蛋白腎小球病變、鋰腎毒性、LMX1B突變引起之遺傳性FSGS、腰痛血尿症、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎病、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎炎伴抗嗜中性球細胞質抗體血清陽性、狼瘡性足細胞病變、萊姆病(Lyme Disease)相關之腎小球性腎炎、離胺酸尿蛋白不耐受症、溶菌酶腎病變、瘧疾性腎病變、惡性病相關之腎病、惡性高血壓、軟化斑、麥-威二氏症候群(McKittrick-Wheelock Syndrome)、MDMA (莫利(Molly)；搖頭丸(Ecstacy)；3,4-亞甲基二氧基甲基安非他命(3,4-Methylenedioxymethamphetamine))性腎衰竭、尿道口狹窄、髓質囊性腎病、尿調節素相關之腎病變、幼年型1型高尿酸血症腎病變、髓質海綿腎、巨輸尿管症、三聚氰胺毒性性腎病、MELAS症候群、膜性增殖性腎小球性腎炎、膜性腎病變、伴有隱蔽性IgG κ沈積之膜樣腎小球病變、中美洲腎病變(MesoAmerican Nephropathy)、代謝性酸中毒、代謝性鹼中毒、胺甲喋呤相關之腎衰竭、顯微鏡下多血管炎、乳鹼症候群、微小病變性病、腎臟意義之單株伽瑪球蛋白症、異常蛋白血症、漱口劑毒性、MUC1腎病變、多囊性發育不良腎、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性贅瘤性腎小球病變、甲-髕骨症候群、NARP症候群、腎鈣質沈著症、腎原性全身纖維化、腎下垂(Nephroptosis) (浮游腎、腎下垂(Renal Ptosis))、腎病症候群、神經源性膀胱、9/11及腎病、結節性腎小球硬化、非淋球菌性尿道炎、胡桃夾症候群(Nutcracker syndrome)、腎單位稀少巨大症、口面指症候群、乳清酸尿症、直立性低血壓、直立性蛋白尿、滲透性利尿、滲透性腎變病、卵巢過度刺激症候群、草酸鹽腎病變、佩吉氏腎(Page Kidney)、乳頭壞死、腎功能缺損症候群(Papillorenal Syndrome)(腎缺損症候群、孤立腎發育不全)、PARN突變性腎病、細小病毒B19性腎病、腹膜-腎症候群、後尿道瓣膜POEMS症候群、足細胞內折性腎小球病變、感染後腎小球性腎炎、鏈球菌感染後腎小球性腎炎、非典型性感染後腎小球性腎炎、感染後腎小球性腎炎(IgA顯性)、模仿IgA腎病變、結節性多動脈炎、後尿道瓣膜多囊性腎病、阻塞後利尿、子癇前症、丙泊酚輸注症候群、增殖性腎小球性腎炎伴單株IgG沈積(納薩病(Nasr Disease))、蜂膠(蜜蜂樹脂)相關之腎衰竭、蛋白尿(尿中帶蛋白質)、假性高醛固酮症、假性低碳酸氫鹽血症、假性副甲狀腺功能減退症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染)、膿腎、非那吡啶(Pyridium)性腎衰竭、放射性腎病變、雷諾嗪(Ranolazine)性腎病、再餵食症候群、反流性腎病變、急進性腎小球性腎炎、腎膿瘍、腎周圍膿瘍、腎發育不全、腎弓形靜脈微血栓相關之急性腎損傷、腎動脈瘤、自發性腎動脈剝離、腎動脈狹窄、腎細胞癌、腎囊腫、腎低尿酸血症伴運動誘發之急性腎衰竭、腎梗塞、腎性骨營養不良、腎小管性酸中毒、腎素突變及體染色體顯性小管間質性腎病、腎素分泌腫瘤(近腎小球細胞瘤)、腦部滲透壓受器重新設定(Reset Osmostat)、腔靜脈後輸尿管、腹膜後纖維化、橫紋肌溶解、與肥胖症治療手術相關之橫紋肌溶解、類風濕性關節炎相關之腎病、類肉瘤病腎病、腎及腦之鹽流失、血吸蟲病性腎小球病、施沐克免疫-骨發育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia)、硬皮症腎危象、蛇紋石腓骨-多囊性腎症候群、埃克納症候群(Exner Syndrome)、鐮狀細胞腎病變、二氧化矽暴露性慢性腎病、斯里蘭卡農民腎病(Sri Lankan Farmers' Kidney Disease)、薛格連氏症候群性腎病、使用合成大麻素導致的急性腎損傷、造血細胞移植後腎病、與幹細胞移植有關之腎病、TAFRO症候群、茶及吐司性低鈉血症、泰諾福韋(Tenofovir)誘發之腎毒性、薄基底膜病、良性家族性血尿症、與單株伽瑪球蛋白症相關之血栓性微血管病變、戰壕腎炎、膀胱三角區炎、泌尿生殖器結核症、結節性硬化、腎小管發育不全、針對近端小管刷緣之自體抗體所致之免疫複合物小管間質性腎炎、腫瘤溶解症候群、尿毒症、尿毒症視神經病變、囊性輸尿管炎、輸尿管疝、尿道肉阜、尿道狹窄、尿失禁、尿路感染、尿路梗阻、泌尿生殖瘻、尿調節素相關之腎病、萬古黴素(Vancomycin)相關之管型腎病變、血管舒縮腎病變、膀胱腸瘻、膀胱輸尿管反流、VGEF抑制性腎血栓微血管病變、揮發性麻醉劑性急性腎損傷、逢希伯-林道病(Von Hippel-Lindau Disease)、華氏巨球蛋白血症腎小球性腎炎(Waldenstrom's Macroglobulinemic Glomerulonephritis)、華法林(Warfarin)相關之腎病變、黃蜂蜇傷性急性腎損傷、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s Granulomatosis)、肉芽腫併發多血管炎、西尼羅病毒(West Nile Virus)性慢性腎病、馮德利希症候群(Wunderlich syndrome)、柴爾維格氏症候群(Zellweger Syndrome)或腦肝腎症候群。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之腎病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之腎病。皮膚病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療皮膚病。如本文所用，術語「皮膚病」可指影響皮膚之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性皮膚病包括痤瘡、斑禿、基底細胞癌、鮑溫氏病(Bowen's disease)、先天性紅血球生成性卟啉症、接觸性皮膚炎、達里埃氏病(Darier's disease)、瀰漫性表淺性日光性汗孔角化症、營養不良型大疱性表皮鬆解症、濕疹(異位性濕疹)、乳房外佩吉特氏病、單純型大疱性表皮鬆解症、紅血球生成性原卟啉症、指(趾)甲之真菌感染、黑利-黑利二氏病(Hailey-Hailey disease)、單純型疱疹、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿疱病、瘢瘤、毛角化病、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、黑色素瘤、黑皮病、黏膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常天疱瘡、苔蘚樣糠疹、毛髮紅糠疹、足蹠疣(疣)、多形性日光疹、牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、壞疽性膿皮症、酒渣鼻、疥瘡、硬皮症、帶狀疱疹、鱗狀細胞癌、史維德氏症候群(sweet's syndrome)、蕁麻疹及血管性水腫及白斑病。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之皮膚病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之皮膚病。纖維變性疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療纖維變性疾病。如本文所用，術語「纖維變性疾病」可指由過量細胞外基質組分之累積所定義之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性纖維變性疾病包括沾黏性肩關節囊炎、動脈僵硬、關節纖維化、心房纖維化、心臟纖維化、硬化、先天性肝纖維化、克羅恩氏病、囊性纖維化、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren's contracture)、心肌內膜纖維化、膠質瘢痕、C型肝炎、肥厚性心肌病、過敏性肺炎、特發性肺纖維化、特發性間質性肺炎、間質性肺病、瘢瘤、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腎原性全身纖維化、非酒精性脂肪肝病、陳舊性心肌梗塞、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、塵肺症、肺炎、進行性大塊纖維化、肺纖維化、輻射誘發之肺損傷、腹膜後纖維化、硬皮症/全身性硬化、矽肺病及心室重塑。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之纖維變性疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之纖維變性疾病。血紅素病症
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療血紅素疾病。如本文所用，術語「血紅素疾病」或「血紅素病症」可指特徵在於血紅素蛋白之異常產生或結構之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性血紅素疾病包括「顯性」β-地中海貧血、獲得性(毒性)變性血紅素血症、一氧化碳血紅素血症、先天性赫恩滋氏體(Heinz body)溶血性貧血、HbH病、HbS/β-地中海貧血、HbE/β-地中海貧血、HbSC病、同型接合α+ -地中海貧血(α0 -地中海貧血之表型)、巴氏血紅素胎兒水腫(Hydrops fetalis with Hb Bart's)、鐮狀細胞貧血症/病、鐮刀型貧血特質、鐮狀β-地中海貧血病、α+ -地中海貧血、α0 -地中海貧血、與骨髓發育不良症候群相關之α-地中海貧血、α-地中海貧血伴智力遲鈍症候群(ATR)、β0 -地中海貧血、β+ -地中海貧血、δ-地中海貧血、γ-地中海貧血、重型β-地中海貧血、中度β-地中海貧血、δβ-地中海貧血及εγδβ-地中海貧血。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之血紅素疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之血紅素疾病。自體免疫疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療自體免疫疾病。如本文所用，術語「自體免疫疾病」可指個體之免疫系統攻擊且損害該個體之組織之疾病或疾患。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性自體免疫疾病包括弛緩不能(Achalasia)、艾迪森氏病、成人斯提耳氏病(Adult Still's disease)、無伽瑪球蛋白血症(Agammaglobulinemia)、斑禿、類澱粉變性、關節黏連性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂質症候群、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性自主神經機能異常、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性蕁麻疹、軸突及神經元神經病變(AMAN)、巴洛病(Baló disease)、貝賽特氏病、良性黏膜類天疱瘡、大疱性類天疱瘡、卡斯特雷曼氏病(Castleman disease，CD)、乳糜瀉、查加斯病(Chagas disease)、慢性發炎性去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、查-施二氏症候群(CSS)或嗜酸性球性肉芽腫病(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、柯根氏症候群(Cogan’s syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維克氏病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、徳雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性球性食管炎(EoE)、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合型冷凝球蛋白血症、埃文斯症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞性心肌炎、腎小球性腎炎、古巴士德氏症候群、肉芽腫併發多血管炎、格雷夫氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura，HSP)、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS) (反常性痤瘡)、低伽瑪球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關之硬化性疾病、免疫血小板減少紫斑症(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎氏病(Kawasaki disease)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破碎性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA病(LAD)、狼瘡、慢性萊姆病、梅尼埃氏病(Meniere’s disease)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、混合性結締組織疾病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病變(MMN)或MMNCB、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、嗜睡病、新生兒狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、復發性風濕症(PR)、PANDAS、副贅瘤性小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體扁平部炎(周邊眼色素層炎)、帕森-特納氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱瘡、周圍神經病變、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型多腺性症候群、II型多腺性症候群、III型多腺性症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、助孕酮皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良(PRCA)、壞疽性膿皮症、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomena)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、復發性多發性軟骨炎、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮症、薛格連氏症候群、精液及睪丸自體免疫性、僵體症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少紫斑症(TTP)、妥洛沙-韓特症候群(Tolosa-Hunt syndrome，THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化結締組織病(UCTD)、眼色素層炎、血管炎、白斑病、伏格特-小柳-原田三氏病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)及韋格納氏肉芽腫病(或肉芽腫併發多血管炎(GPA))。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之自體免疫疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之自體免疫疾病。病毒性感染
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療病毒性感染。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之例示性病毒性感染包括流行性感冒、人類免疫缺失病毒(HIV)及疱疹。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之病毒性感染。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之病毒性感染。瘧疾感染
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療瘧疾。如本文所用，術語「瘧疾」可指引起紅血球(RBC)感染之瘧原蟲屬(plasmodium genus)之原生動物寄生蟲病。可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之瘧疾感染之例示性形式包括由間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)及惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引起之感染。在一些實施例中，可利用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物治療之瘧疾感染係抗性/再發作性瘧疾。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之瘧疾感染。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之瘧疾感染。具有導致未摺疊蛋白質反應 (UPR) 誘導之突變之疾病
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物用於治療具有導致UPR誘導之突變之疾病。具有導致UPR誘導之突變之例示性疾病包括馬-斯二氏症候群(Marinesco-Sjogren syndrome)、神經病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛、噪音誘發之聽力損失、非症候群性感覺神經聽力損失、年齡相關性聽力損失、沃爾弗氏症候群(Wolfram syndrome)、達-懷二氏病(Darier White disease)、烏謝爾症候群(Usher syndrome)、膠原蛋白病變、薄基底腎病變、奧爾波特症候群、骨骼軟骨發育不良、施密德型幹骺端軟骨發育不良(metaphyseal chondrodysplasia type Schmid)及假軟骨發育不良。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物藉由減少或消除疾病之症狀而用於治療本文所闡述之具有導致UPR誘導之突變之疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可在組合物中作為單一劑或在組合物中與另一劑組合使用以治療本文所闡述之具有導致UPR誘導之突變之疾病。調節蛋白質產生之方法
在另一態樣中，本文揭示調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，該方法包括使該細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸，藉此調節該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現。在一些實施例中，使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物與細胞接觸提高該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現。在一些實施例中，使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物與細胞接觸減少該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現。
在另一態樣中，本文揭示預防或治療有需要之患者的本文所闡述疾患、疾病或病症之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物調節該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現，藉此治療該疾患、疾病或病症。在一些實施例中，該疾患、疾病或病症之特徵在於該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現異常。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物提高該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現，藉此治療該疾患、疾病或病症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物減少該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現，藉此治療該疾患、疾病或病症。
在另一態樣中，本文揭示調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸，藉此調節該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性。在一些實施例中，使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物與細胞接觸提高該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性。在一些實施例中，使式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物與細胞接觸減少該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性。
在另一態樣中，本文揭示預防或治療有需要之患者的本文所闡述疾患、疾病或病症之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物調節該患者之細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性，藉此治療該疾患、疾病或病症。在一些實施例中，該疾患、疾病或病症之特徵在於患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性異常。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物提高患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性，藉此治療該疾患、疾病或病症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物減少患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性，藉此治療該疾患、疾病或病症。
在一些實施例中，投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及活性二者，藉此治療該疾患、疾病或病症。
在一些實施例中，式(I)化合物在與細胞接觸之前(離體)或之後(活體內)經化學修飾，從而形成調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物。在一些實施例中，式(I)化合物由患者代謝，從而形成調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物，藉此治療本文所揭示之疾患、疾病或病症。在一些實施例中，生物活性化合物係式(II)化合物。
在一態樣中，本文揭示治療有需要之患者的與eIF2B活性或水準、eIF2α活性或水準或eIF2路徑或ISR路徑之組分之活性或水準之調節有關的疾病之方法，其包括向該患者投與有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，該調節包含eIF2B活性或水準提高、eIF2α活性或水準提高或eIF2路徑或ISR路徑之組分之活性或水準提高。在一些實施例中，該疾病可由與eIF2路徑(例如eIF2α信號傳導路徑)之成員有關的基因或蛋白質序列之突變引起。提高蛋白質活性及產生之方法
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可用於期望提高eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之生產量之應用中，諸如用於蛋白質生產之活體外無細胞系統。
在一些實施例中，本發明係關於提高細胞或活體外表現系統對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，該方法包括使該細胞或活體外表現系統與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸。在一些實施例中，該方法係提高細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，其包括使該細胞與有效量之本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物)接觸。在其他實施例中，該方法係提高活體外蛋白質表現系統對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，其包括使該活體外表現系統與本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物)接觸。在一些實施例中，使細胞或活體外表現系統與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N- 氧化物或立體異構物接觸使該細胞或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在一些實施例中，使細胞或活體外表現系統與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸使該細胞或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現提高約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍。
在一些實施例中，本發明係關於提高患者細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該患者已診斷患有本文所揭示之疾病、病症或疾患且其中該疾病、病症或疾患之特徵在於eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現異常(例如腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘形成低下或脫髓鞘性疾病、肌肉消耗性疾病或肌少症)。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，藉此治療該疾病、病症或疾患。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者之細胞對eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現提高約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍，藉此治療該疾病、病症或疾患。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可用於期望提高eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之應用中。
在一些實施例中，本發明係關於提高細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸使該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在一些實施例中，使細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸使該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性提高約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍。
在一些實施例中，本發明係關於提高有需要之患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該患者已診斷患有本文所揭示之疾病、病症或疾患且其中該疾病、病症或疾患之特徵在於蛋白質活性水準降低。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性提高約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，藉此治療該疾病、病症或疾患。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性提高約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍，藉此治療該疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，式(I)化合物在與細胞或活體外表現系統接觸之前(離體)或之後(活體內)經化學修飾，從而形成提高細胞及/或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物。在一些實施例中，式(I)化合物由患者代謝，從而形成提高患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物，藉此治療本文所揭示之疾患、疾病或病症。在一些實施例中，生物活性化合物係式(II)化合物。降低蛋白質活性及產生之方法
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可用於期望降低eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之生產量之應用中。
在一些實施例中，本發明係關於降低細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，該方法包括使該等細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N- 氧化物或立體異構物接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸使該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在一些實施例中，本發明係關於降低有需要之患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該患者已診斷患有本文所闡述之疾病、病症或疾患且其中該疾病、病症或疾患之特徵在於蛋白質產生之水準提高。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，藉此治療該疾病、病症或疾患。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物可用於期望降低eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之應用中。
在一些實施例中，本發明係關於降低細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物接觸使該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，藉此治療該疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，本發明係關於降低有需要之患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性之方法，該方法包括向該患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物，其中該患者已診斷患有本文所闡述之疾病、病症或疾患且其中該疾病、病症或疾患之特徵在於蛋白質活性水準提高。在一些實施例中，向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N -氧化物或立體異構物使該患者中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之活性降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，藉此治療該疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，式(I)化合物在與細胞接觸之前(離體)或之後(活體內)經化學修飾，從而形成降低細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物。在一些實施例中，式(I)化合物由患者代謝，從而形成降低患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑之組分、ISR路徑之組分或其任何組合之表現及/或活性之生物活性化合物，藉此治療本文所揭示之疾患、疾病或病症。在一些實施例中，生物活性化合物係式(I)化合物。
在一些實施例中，本文所陳述之化合物係以醫藥組合物形式提供，該等醫藥組合物包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物及醫藥學上可接受之賦形劑。在方法之實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物係與第二劑(例如治療劑)共投與。在方法之其他實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物係與以治療有效量投與之第二劑(例如治療劑)共投與。在實施例中，第二劑係用於改善記憶之劑。組合療法
在一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、酯、N-氧化物或立體異構物以及第二劑(例如第二治療劑)。在一些實施例中，該醫藥組合物包括治療有效量之第二劑(例如第二治療劑)。在一些實施例中，該第二劑係用於治療癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分功能受損相關之疾病或病症之劑。
本文所闡述之化合物可彼此組合使用，與已知可用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分功能受損相關之疾病或病症之其他活性劑組合使用，或與單獨時可能無效但可有助於活性劑效能之輔助劑組合使用。
在一些實施例中，共投與包括投與一種活性劑，在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二種活性劑。共投與包括同時、大約同時(例如彼此約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何順序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共投與可藉由共調配物來實現，亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物。在其他實施例中，活性劑可分開調配。在另一實施例中，活性劑及/或輔助劑可彼此連接或結合。在一些實施例中，本文所闡述之化合物可與用於癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分功能受損相關之疾病或病症之治療組合。
在實施例中，第二劑係抗癌劑。在實施例中，第二劑係化學治療劑。在實施例中，第二劑係用於改善記憶之劑。在實施例中，第二劑係用於治療神經退化性疾病之劑。在實施例中，第二劑係用於治療腦白質營養不良之劑。在實施例中，第二劑係用於治療白質消融性疾病之劑。在實施例中，第二劑係用於治療伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調之劑。在實施例中，第二劑係用於治療智力殘疾症候群之劑。在實施例中，第二劑係用於治療胰臟癌之劑。在實施例中，第二劑係用於治療乳癌之劑。在實施例中，第二劑係用於治療多發性骨髓瘤之劑。在實施例中，第二劑係用於治療骨髓瘤之劑。在實施例中，第二劑係用於治療分泌細胞癌之劑。在實施例中，第二劑係用於降低eIF2α磷酸化之劑。在實施例中，第二劑係用於抑制由eIF2α磷酸化活化之路徑之劑。在實施例中，第二劑係用於抑制由eIF2α活化之路徑之劑。在實施例中，第二劑係用於抑制整合應激反應之劑。在實施例中，第二劑係抗發炎劑。在實施例中，第二劑係用於治療手術後認知功能障礙之劑。在實施例中，第二劑係用於治療創傷性腦損傷之劑。在實施例中，第二劑係用於治療肌肉骨骼疾病之劑。在實施例中，第二劑係用於治療代謝性疾病之劑。在實施例中，第二劑係抗糖尿病劑。抗癌劑
「抗癌劑」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗瘤性質或抑制細胞生長或增殖能力之組合物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施例中，抗癌劑係化學治療劑。在一些實施例中，抗癌劑係本文中所鑑別之在治療癌症之方法中具有效用之劑。在一些實施例中，抗癌劑係經FDA或除美國以外之國家的類似管理機構批准用於治療癌症之劑。抗癌劑之實例包括(但不限於) MEK (例如MEK1、MEK2或MEK1及MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib) / AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化劑(例如環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺、烏拉莫司汀(mechloroethamine)、噻替派(thiotepa)、亞硝基脲、氮芥(例如甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖)、伸乙亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin))、三氮烯(鴇烯咪胺(decarbazine)))、抗代謝物(例如5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸、卡培他濱(capecitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如胺甲喋呤(methotrexate))或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀(pentostatin))等)、植物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等)、拓樸異構酶抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide) (VP16)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗腫瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(mitoxantrone)等)、基於鉑之化合物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、經取代脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、多柔比星、博來黴素)、酶(例如L-天門冬醯胺酶)、促分裂原活化之蛋白激酶信號傳導抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如瑞圖宣(rituxan))、棉酚(gossyphol)、吉那森斯(genasense)、多酚E、氯氟新(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(imatinib) (Gleevec.RTM.)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-l,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態演發蛋白-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；前列腺癌抗雄激素；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；阿蘇拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋環肽1 (axinastatin 1)；海洋環肽2；海洋環肽3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III (baccatin III)衍生物；巴拉醇(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；貝他阿立新(beta-alethine)；貝拉黴素B (betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德(bisnafide)；比斯他西A (bistratene A)；比折來新(bizelesin)；布瑞福特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞碸亞胺；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他汀C (calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2 (canarypox IL-2)；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B (cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟吩(chlorin)；氯喹喏啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬(clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole)；克里黴素A (collismycin A)；克里黴素B；考布他汀A4 (combretastatin A4)；考布他汀類似物；克納寧(conagenin)；克拉貝司丁816 (crambescidin)；克立那托(crisnatol)；念珠藻素8 (cryptophycin 8)；念珠藻素A衍生物；庫拉辛A (curacin A)；環戊蒽醌；環普拉他(cycloplatam)；西潑黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；去氫膜海鞘素B (dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B (didemnin B)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氧黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素SA (duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法曲唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普沙凡(hepsulfam)；神經調節蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；依莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol, 4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯嘎唑(isobengazole)；異高軟海綿素B (isohomohalichondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加斯諾利(jasplakinolide)；卡哈立得F (kahalalide F)；三乙酸片螺素-N (lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；來托他汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+助孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑；利阿唑(liarozole)；線性多胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；利索里胺7 (lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鑥替沙林(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lysofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼諾他汀A (mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質裂解蛋白(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾利爾(menogaril)；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；美服培酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾魚毒素(maitotoxin)纖維母細胞生長因子-肥皂草毒素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌(mycobacterium)細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多重藥物抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤抑制劑1之療法；芥菜抗癌劑；印度洋海綿B (mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁提取物；美拉普龍(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；那若松(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；耐立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶；尼魯米特(nilutamide)；尼薩黴素(nisamycin)；一氧化氮調節劑；氮氧自由基抗氧化劑；尼圖侖(nitrullyn)；06-苄基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克西農(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉辛(oracin)；口服細胞介素誘導物；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧索諾黴素(oxaunomycin)；帕洛胺(palauamine)；棕櫚醯基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕澤普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培地辛(peldesine)；聚戊醣多硫化鈉；噴司他汀；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A (placetin A)；帕斯婷B；纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；普賴松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哚酸化(pyridoxylated)血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor)；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186 (rhenium Re 186 etidronate)；利索新；核酶；RII維甲醯酚胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比吉農Bl (rubiginone Bl)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A (sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老源性抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；裂襇菌素(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索喔醇(solverol)；體介素結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；穗黴素D (spicamycin D)；螺莫司汀；脾臟五肽(splenopentin)；海綿抑制素1 (spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；亞硫醯胺腺苷(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成糖胺聚醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；特魯拉吡喃鎓鹽(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；4,5-二氫-1H-四氮唑(tetrazomine)；唐松草鹼(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激性激素；乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯化二茂鈦；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維A酸；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅特來(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；伐若啉B (variolin B)；紅血球基因療法載體系統；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維爾丁(verdin)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱；長春磷汀(vinxaltine)；維他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；紮諾特龍(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維C (zilascorb)；淨司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)，阿德力黴素、放線菌素D、博來黴素、長春鹼、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星；鹽酸阿可達佐(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新；阿地介白素；六甲密胺；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安麯黴素(anthramycin)；天門冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素；地西他濱；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮哌寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮哌寧；地吖醌；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；依莫福新；介白素II (包括重組介白素II或rlL.sub.2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-nl；干擾素α-n3；干擾素β-la；干擾素γ-lb；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽；來曲唑；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素(maytansine)；鹽酸甲基二(氯乙基)胺；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖；美諾利爾；巰嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊吩；替尼泊苷；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑；折尼鉑；淨司他汀(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)；使細胞阻滯於G2-M期及/或調節微管之形成或穩定性之劑(例如紫杉醇，亦即太平洋紫杉醇)、剋癌易(Taxotere)、包含紫杉烷骨架之化合物、厄布洛唑(亦即R-55104)、尾海兔素10 (Dolastatin 10) (亦即DLS-10及NSC-376128)、羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate) (亦即CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯(Discodermolide) (亦即NVP-XX-A-296)、ABT-751 (Abbott，亦即E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin) (例如阿托海汀A及阿托海汀C)、海綿抑制素(例如海綿抑制素1、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8及海綿抑制素9)、鹽酸西馬多汀(Cemadotin hydrochloride) (亦即LU-103793及NSC-D-669356)、埃博黴素(Epothilone) (例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C (亦即去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D (亦即KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B (亦即BMS-310705)、21-羥基埃博黴素D (亦即去氧埃博黴素F及dEpoF)、26-氟埃博黴素、奧里斯他汀PE (Auristatin PE) (亦即NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin) (亦即TZT-1027)、LS-4559-P (Pharmacia，亦即LS-4577)、LS-4578 (Pharmacia，亦即LS-477-P)、LS-4477 (Pharmacia)、LS-4559 (Pharmacia)、RPR-1 12378 (Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358 (Daiichi)、FR-182877 (Fujisawa，亦即WS-9885B)、GS-164 (Takeda)、GS-198 (Takeda)、KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651 (BASF，亦即ILX-651及LU-223651)、SAH-49960 (Lilly/Novartis)、SDZ-268970 (Lilly/Novartis)、AM-97 (Armad/Kyowa Hakko)、AM- 132 (Armad)、AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005 (Indena)、念珠藻素52 (亦即LY-355703)、AC-7739 (Ajinomoto，亦即AVE-8063A及CS-39.HC1)、AC-7700 (Ajinomoto，亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、維替左醯胺(Vitilevuamide)、微管溶素A (Tubulysin A)、卡納登索(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin) (亦即NSC-106969)、T-138067 (Tularik，亦即T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1 (Parker Hughes Institute，亦即DDE-261及WHI-261)、H10 (Kansas State University)、H16 (Kansas State University)、恩考司丁A1 (Oncocidin A1) (亦即BTO-956及DIME)、DDE- 313 (Parker Hughes Institute)、富吉耐德B (Fijianolide B)、勞力馬德(Laulimalide)、SPA-2 (Parker Hughes Institute)、SPA-1 (Parker Hughes Institute，亦即SPIKET-P)、3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦即MF-569)、那可丁(Narcosine) (亦稱為NSC-5366)、那卡丁(Nascapine)、D-24851 (Asta Medica)、A-105972 (Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦即MF-191)、TMPN (Arizona State University)、乙醯丙酮二茂釩(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026 (Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、引那諾新(Inanocine) (亦即NSC-698666)、3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197 (Abbott)、T-607 (Tularik，亦即T-900607)、RPR-115781 (Aventis)、艾榴塞洛素(Eleutherobin) (諸如去甲基艾榴塞洛素、去乙醯基艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A及Z-艾榴塞洛素)、卡立百索德(Caribaeoside)、卡立百林(Caribaeolin)、軟海綿素B (Halichondrin B)、D-64131 (Asta Medica)、D-68144 (Asta Medica)、重氮耐德A (Diazonamide A)、A-293620 (Abbott)、NPI-2350 (Nereus)、根薯酮內酯A (Taccalonolide A)、TUB-245 (Aventis)、A-259754 (Abbott)、地唑他汀(Diozostatin)、苯基阿夕斯汀((-)-Phenylahistin) (亦即NSCL-96F037)、D-68838 (Asta Medica)、D-68836 (Asta Medica)、肌基質蛋白B (Myoseverin B)、D-43411 (Zentaris，亦即D-81862)、A-289099 (Abbott)、A-318315 (Abbott)、HTI-286 (亦即SPA-110三氟乙酸鹽) (Wyeth)、D-82317 (Zentaris)、D-82318 (Zentaris)、SC-12983 (NCI)、白藜蘆他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007 (National Health Research Institutes)及SSR-25041 1 (Sanofi)、類固醇(例如地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH) (諸如戈舍瑞林或亮丙立德)、腎上腺皮質類固醇(例如普賴松)、助孕素(例如己酸羥助孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥助孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮、氟羥甲基睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、免疫刺激劑(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如抗CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)結合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌(pseudomonas)外毒素結合物等)、放射免疫療法(例如結合至111 In、90 Y或131 I等之抗CD20單株抗體)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、放線菌素D、多柔比星、表柔比星、托泊替康、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼、去氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齊明(clofazimine)、5-壬基氧基色胺、威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、靶向表皮生長因子受體(EGFR)之療法或治療劑(例如吉非替尼(Iressa™)、厄洛替尼(Tarceva™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb™)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix™)、凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa™)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉菲尼(sorafenib)、伊馬替尼、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼或諸如此類。
「化學治療劑(Chemotherapeutic或chemotherapeutic agent)」係根據其普通常見含義使用，且係指具有抗瘤性質或抑制細胞生長或增殖能力之化學組合物或化合物。
另外，本文所闡述之化合物可與習用免疫治療劑共投與，該等習用免疫治療劑包括(但不限於)免疫刺激劑(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如抗CD33單株抗體-卡奇黴素結合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素結合物等)及放射免疫療法(例如結合至111 In、90 Y或131 I等之抗CD20單株抗體)。
在另一實施例中，本文所闡述之化合物可與習用放射治療劑共投與，該等習用放射治療劑包括(但不限於)放射性核種，諸如47 Sc、64 Cu、67 Cu、89 Sr、86 Y、87 Y、90 Y、105 Rh、111 Ag、111 In、117m Sn、149 Pm、153 Sm、166 Ho、177 Lu、186 Re、188 Re、211 At及212 Bi，其視情況與針對腫瘤抗原之抗體結合。其他劑
在一些實施例中，與本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物)或其組合物組合使用之第二劑係用於治療神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病之劑。在一些實施例中，與本文所闡述之化合物(例如式(I)化合物)或其組合物組合使用之第二劑係經FDA或除美國以外之國家的類似管理機構批准用於治療本文所闡述之疾病、病症或疾患之劑。
在一些實施例中，用於治療神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病之第二劑包括(但不限於)抗精神病藥物、抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、止痛劑、興奮劑、鎮靜劑、疼痛減輕劑、抗發炎劑、苯并二氮呯、膽鹼酯酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、皮質類固醇、MAO抑制劑、β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、抗酸劑或其他劑。例示性第二劑可包括多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)、左旋多巴(levodopa)、多巴胺(dopamine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、多沙普侖(doxapram)、去甲羥基安定(oxazepam)、喹硫平(quetiapine)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)、苯托品(benztropine)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、利魯唑(riluzole)、二氮平(diazepam)、氯化二氮卓(chlorodiazepoxide)、氯羥去甲安定(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、丁螺環酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)、羥嗪、普萘洛爾(propranolol)、羥嗪、咪達唑侖(midazolam)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、阿托莫西汀(atomoxetine)、哌醋甲酯、匹莫林(pemoline)、奮乃靜(perphenazine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、丙戊酸(valproic acid)、舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依地普侖(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、曲唑酮(trazodone)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、萬拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、麥普替林(maprotiline)、安非他酮(bupropion)、奈法唑酮(nefazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、鋰、氯氮平(clozapine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、帕利哌酮(paliperidone)、洛沙平(loxapine)、胺碸噻噸(thiothixene)、胍迷清(pimozide)、硫利達嗪(thioridazine)、利培酮(risperidone)、阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺酚、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲喋呤、黴酚酸、來氟米特(leflunomide)、二苯甲醯基甲烷、西洛他唑(cilostazol)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、度洛西汀(duloxetine)、大麻素(例如大麻隆(nabilone))、西甲矽油、鎂加鋁(magaldrate)、鋁鹽、鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、海藻酸、阿卡波糖(acarbose)、阿必魯肽(albiglutide)、阿格列汀(alogliptin)、二甲雙胍、胰島素、賴諾普利(lisinopril)、阿替洛爾(atenolol)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀、匹伐他汀、斯伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及諸如此類。
天然源性劑或補充劑亦可與式(I)化合物或其組合物結合使用以治療神經退化性疾病、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝性疾病。例示性天然源性劑或補充劑包括ω-3脂肪酸、肉鹼、胞磷膽鹼、薑黃素、銀杏、維生素E、維生素B (例如維生素B5、維生素B6或維生素B12)、石杉鹼A、磷酯醯絲胺酸、迷迭香、咖啡因、褪黑激素、洋甘菊、聖約翰草(St. John’s wort)、色胺酸及諸如此類。實例
為可更全面地理解本文所闡述之本發明，陳述以下實例。提供本申請案中所闡述之合成及生物實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應以任何方式解釋為限制其範圍。合成方案
本文所提供之化合物可使用熟習此項技術者熟知之對下文所陳述具體合成方案之修改，自容易獲得之起始材料來製備。應瞭解，倘若給出典型或較佳過程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，則除非另有說明，否則亦可使用其他過程條件。最佳反應條件可隨所用具體反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。與製備本發明之例示性化合物之方法有關的一般方案另外闡述於標題為製備化合物之方法之部分中。
另外，如熟習此項技術者應明瞭，可能需要習用保護基團來防止某些官能基經歷不期望之反應。用於特定官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護之適宜條件之選擇為此項技術中所熟知。舉例而言，Greene等人，Protecting Groups in Organic Synthesis ，第二版，Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中闡述多個保護基團以及其引入及去除。縮寫
APCI係大氣壓化學電離；COMU係六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓；DCI係解吸化學電離；DMSO係二甲亞碸；ESI係電噴霧離子化；HATU係六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物；HPLC係高效液相層析；LC/MS係液相層析/質譜；MS係質譜；NMR係核磁共振；psi係磅/平方英吋；SCX係強陽離子交換；SFC係超臨界流體層析；T3P係2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物；TEMPO係2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基自由基；TLC係薄層層析；且UV係紫外。實例 1 ： N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2H -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 100) 實例 1A ： (4- 胺基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將二環[2.2.2]辛烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(PharmaBlock, 200 mg, 1.43 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中。利用50%氫氧化鈉水溶液使溶液鹼化。攪拌15分鐘(輕微放熱)後，用水及鹽水稀釋混合物且用二氯甲烷(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體之游離鹼。將游離鹼二環[2.2.2]辛烷-1,4-二胺(176 mg, 1.255 mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(274 mg, 1.255 mmol)及四氫呋喃(100 mL)在環境溫度下攪拌17小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且使殘餘物在乙酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4 )且過濾。將濾液在減壓下濃縮，提供呈灰白色固體之標題中間體(258 mg，86%產率)。1 H NMR (甲醇-d 4 ) δ ppm 1.91-1.85 (m, 7H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 12H)；MS (DCI-NH3 )m/z 241 (M+H)+ 。實例 1B ： (4-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ) 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向配備有磁力攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中裝填2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(234 mg, 1.144 mmol)、實例1A之產物(250 mg, 1.040 mmol)及六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓(COMU®, 535 mg, 1.248 mmol)。將燒瓶內容物置於乾燥氮氣氣氛下且經由注射器引入N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌，同時經由注射器逐滴添加N,N- 二異丙基乙胺(0.545 mL, 3.12 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌19小時。用水(pH = 10)稀釋反應混合物。藉由過濾收集不溶性米色固體且用水澈底沖洗。藉由管柱層析在Analogix® IntelliFlash™-310 (Isco RediSep® 40 g矽膠柱，70:30至0:100庚烷/乙酸乙酯)上純化材料。將流份合併且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題中間體(69.5 mg，15.65%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ ppm 7.31 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.64 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.05-1.91 (m, 12H), 1.42 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 426 (M+H)+ ,m/z 853 (2M+H)+ ；MS (ESI-)m/z 425 (M-H)- 。實例 1C ： N-(4- 胺基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺三氟乙酸
將三氟乙酸(1 mL, 12.98 mmol)添加至實例1B之產物(158 mg, 0.37 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.16 g，0.36 mmol，98%產率)。MS (ESI+ )m/z 327 (M+H)+ 。實例 1D ： N-{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -2- 甲醯胺
將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 30.4 mg, 0.08 mmol)添加至1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-甲酸(12.1 mg, 0.07 mmol, Matrix)、實例1C之產物(32 mg, 0.073 mmol)及三乙胺(0.051 mL, 0.36 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之溶液。將所得溶液在環境溫度下攪拌1小時，經由玻璃微纖維玻料過濾且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量70 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(12 mg，0.025 mmol，35%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.02 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.91 (br s, 12H)；MS (ESI+ )m/z 475 (M+H)+ 。實例 2 ： 2-(5- 氯 -2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -1- 基 )-N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 乙醯胺 ( 化合物 101) 實例 2A ： 1,4- 二氧雜 螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 乙基 酯
將4-側氧基環己烷甲酸乙基酯(11.70 mL, 73.4 mmol)、乙烷-1,2-二醇(12.29 mL, 220 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(1.397 g, 7.34 mmol)於甲苯(200 mL)中之混合物利用迪安-斯塔克(Dean-Stark)分水器裝置在回流下攪拌180分鐘。利用N -乙基-N -異丙基丙-2-胺使反應混合物中和且接著濃縮。在矽膠(於庚烷中之0-30%乙酸乙酯)上純化殘餘物，得到12.77 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.01 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt,J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 2B ： 8- 乙醯基 -1,4- 二氧雜 螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙基酯
在0℃下向二異丙胺(5.19 mL, 36.4 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液緩慢添加低於5℃之正丁基鋰。攪拌30分鐘後，使溶液在氮氣下冷卻至-78℃，且緩慢添加實例2A (6.0 g, 28.0 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液，且將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。接著緩慢添加乙醯氯(2.59 mL, 36.4 mmol)以維持溫度低於-60℃，且將混合物在-70℃下攪拌2小時。利用飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅，且用乙酸乙酯萃取水相。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮且在矽膠(於庚烷中之0-70%乙酸乙酯)上純化殘餘物，得到6.78 g標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd,J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th,J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd,J = 7.6, 6.5 Hz, 3H)。實例 2C ： 1- 乙醯基 -4- 側氧基 環己烷 -1- 甲酸乙基酯
將實例2B (6.5 g, 25.4 mmol)及HCl (21.13 mL, 127 mmol)於丙酮(60 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下去除揮發性物質，且使殘餘物在水與二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮，得到5.46 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.16 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 2D ： 4-( 苄基胺基 )-2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸乙基酯 鹽酸
將實例2C (9.7 g, 45.7 mmol)、苄基胺(14.98 mL, 137 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(0.087 g, 0.457 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物利用迪安-斯塔克分水器裝置在回流下攪拌隔夜。將混合物濃縮，且將殘餘物與乙酸乙酯(50 mL)及3 N HCl (100 mL)之混合物一起攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用乙酸乙酯/庚烷之混合物洗滌且風乾，得到11.3 g呈HCl鹽形式之標題化合物。利用6 N NaOH使濾液中和且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。在矽膠(於庚烷中之0-70%乙酸乙酯)上純化殘餘物，得到另一0.77 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.73 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt,J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 302.1 (M+H)+ 。實例 2E ： 4-( 苄基胺基 )-2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸鹽酸鹽
將2D (20.7 g, 61.3 mmol)及25%氫氧化鈉水溶液(49.0 mL, 306 mmol)於甲醇(200 mL)及水(200 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌24小時。將混合物濃縮，且利用1 N HCl使殘餘物酸化。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且風乾，得到16.4 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq,J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H)。實例 2F ： 1- 胺基 -4-( 苄基胺基 ) 二環 [2.2.2] 辛 -2- 酮三氟乙酸
向實例2E (5.0 g, 16.14 mmol)及草醯氯(24.21 mL, 48.4 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物添加N ,N -二甲基甲醯胺(0.250 mL, 3.23 mmol)，且將懸浮液在環境溫度下攪拌14小時。將混合物濃縮，且將殘餘物與乙醚/庚烷一起研磨。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到4.99 g 4-(苄基胺基)-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-羰基氯鹽酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在0℃下向疊氮化鈉(0.832 g, 12.80 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(10 mL)中之混合物添加粗製4-(苄基胺基)-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-羰基氯鹽酸鹽(0.934 g, 3.2 mmol)於二噁烷(30 mL)中之懸浮液，且將溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。去除揮發性物質，得到4-(苄基胺基)-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-羰基疊氮化物，將其懸浮於50 mL甲苯中且在65℃下加熱2小時以轉化成相應異氰酸酯。接著小心地添加3 N HCl (40 mL)，且將混合物在100℃下攪拌3小時。在真空下去除揮發性物質，且將殘餘物與甲醇一起攪拌並藉由過濾去除無機鹽。將濾液濃縮，且藉由HPLC (於0.1%三氟乙酸/水中之0~60%乙腈，Phenomenex® C18 10 µm (250 mm × 50 mm)管柱，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到550 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 6H), 1.96 (td,J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H)；MS (ESI+ )m/z 245.1 (M+H)+ 。實例 2G ： N-[4-( 苄基胺基 )-2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
將實例2F (0.66 g, 0.699 mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.179 g, 0.873 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.610 mL, 3.49 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物用六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(0.398 g, 1.048 mmol)處理，且將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。使反應混合物在水與二氯甲烷之間分配。將有機層濃縮，且藉由HPLC (於0.1%三氟乙酸/水中之15~100%乙腈，Phenomenex® C18 10 µm (250 mm × 50 mm)管柱，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到0.34 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.23 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 6H), 7.09 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 3.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 4H)；MS (ESI+ )m/z 431.2 (M+H)+ 。實例 2H ： N-(4- 胺基 -2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺 三 氟乙酸
在氬氣下在環境溫度下向Pd(OH)2 (2.7 g, 3.85 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物添加實例2G (10 g, 22.05 mmol)，且將反應混合物在50 psi H2 下攪拌7.5小時。添加甲醇(1000 mL)，且經由矽藻土墊過濾混合物。用甲醇(1000 mL)洗滌濾餅，且將濾液在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (於0.075%三氟乙酸/水中之10-80%乙腈，30分鐘內，250 mm × 80 mm Phenomenex® Luna®-C18 10 µm管柱，流量為80 mL/分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.49 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.38 (t,J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 8.3 Hz, 6H)。實例 2I ： N-(4- 胺基 -2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
將實例2H (7g, 15.39 mmol)及NaBH4 (0.582 g, 15.39 mmol)於甲醇(200 mL)及二氯甲烷(200 mL)混合物中之混合物在20℃下攪拌12小時。將溶液濃縮，且藉由製備型HPLC (於含有0.05% HCl之水中之5~100%乙腈，SNAP C18 (20-35 µm, 800 g)管柱，流量為200 mL/分鐘)純化殘餘物，提供標題化合物(5.0 g, 83%)；MS (ESI+ )m/z 343.1 (M+H)+ 。實例 2J ： N-[(2S)-4- 胺基 -2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
藉由實例2I之手性製備型SFC分離作為第一個自管柱溶析出之峰的標題化合物。藉由X射線結晶學證實其鏡像異構物(第2個自管柱溶析出之峰)之手性。使用Chiralpak® IC-H，250×30 mm I.D.，5 µm管柱在Thar 200製備型SFC (SFC-5)系統上實施製備型SFC (超臨界流體層析)。將管柱在38℃下加熱，且設定反壓調節器以維持100巴。移動相A為CO2 且B為異丙醇(0.1%氫氧化銨)。將溶析液以75 mL/分鐘之流量等度保持在40%之移動相B。時間觸發收集流份，其中UV監測器波長設置為220 nm。MS (ESI+ )m/z 343.1 (M+H)+ 。實例 2K ： (S)-2- 氯 -N-(4-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 )-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 乙醯胺
將實例2J (1000 mg, 2.92 mmol)、2-氯乙酸(317 mg, 3.35 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(1.783 mL, 10.21 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物用六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(1387 mg, 3.65 mmol)處理，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。去除揮發性物質，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)，在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到780 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.54 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (dt,J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.30 (ddd,J = 12.6, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.12 (ddd,J = 12.3, 10.4, 5.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 419.0 (M+H)+ 。實例 2L ： 2-(5- 氯 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 乙醯胺
將實例2K (50.0 mg, 0.119 mmol)於丙酮(1.0 mL)中之混合物用碳酸鉀(33.0 mg, 0.239 mmol)、5-氯吲哚啉(36.6 mg, 0.239 mmol)及碘化鉀(1.386 mg, 8.35 µmol)處理，且於Biotage® Initiator微波反應器(0-450 W)中將混合物在140℃下攪拌45分鐘。將反應混合物濃縮，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)，在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到31 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd,J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (ddd,J = 12.4, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.05 (ddd,J = 12.2, 10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.75 (ddt,J = 13.2, 10.3, 3.2 Hz, 5H)；MS (ESI+ )m/z 536.4 (M+H)+ 。實例 3 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 102)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用(S,S) Whelk-O®1管柱(20 × 250 mm，5微米)，在28℃下利用於CO2 中之30% CH3 OH溶析，CO2 流量為56 mL/分鐘，CH3 OH流量為24 mL/分鐘，前壓為179巴且背壓為100巴來純化實例14，得到標題化合物(溶析出之第二鏡像異構物，0.016 g，0.032 mmol，40%產率)。任意指派此標題化合物之絕對立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd,J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 480 (M+H)+ 。實例 4 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 103)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用(S,S) Whelk-O®1管柱(20 × 250 mm，5微米)，在28℃下利用於CO2 中之30% CH3 OH溶析，CO2 流量為56 mL/分鐘，CH3 OH流量為24 mL/分鐘，前壓為179巴且背壓為100巴來純化實例14，得到標題化合物(溶析出之第一鏡像異構物，0.015 g，0.031mmol，39%產率)。任意指派此標題化合物之絕對立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd,J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 480 (M+H)+ 。實例 5 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 104)
藉由製備型手性SFC (超臨界流體層析)，使用(S,S) Whelk-O®1管柱(20 × 250 mm，5微米)，在33℃下利用於CO2 中之44% CH3 OH溶析，CO2 流量為40 mL/分鐘，CH3 OH流量為32 mL/分鐘，前壓為192巴且背壓為100巴來純化實例13D，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一鏡像異構物，0.0082 g，0.017 mmol，43%產率)。任意指派此標題化合物之絕對立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 494 (M+H)+ 。實例 6 ： (2S )-N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 105)
將實例2J (60.0 mg, 0.175 mmol)、三乙胺(0.032 mL, 0.228 mmol)、(S )-6-氟色烷-2-甲酸(41.2 mg, 0.210 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 80 mg, 0.210 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌隔夜。利用鹽水及飽和NaHCO3 使反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(2×)萃取。將合併之有機層濃縮，且藉由在Zorbax Rx-C18管柱(250 × 21.2 mm，7 µm粒徑)上實施之反相HPLC，在30分鐘內使用10%至95%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液之梯度，流量為18 mL/分鐘來純化殘餘物，提供標題化合物(26.9 mg, 30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (ddd,J = 8.4, 4.5, 1.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 5.07 (s, brd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (dd,J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 2H), 2.27 (ddd,J = 12.1, 9.5, 2.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 521.2 (M+H)+ 。實例 7 ： (2R )-N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 106)
在實例6中所闡述之程序中用(R )-6-氟色烷-2-甲酸取代(S )-6-氟色烷-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.28 (ddd,J = 12.3, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (dtq,J = 7.8, 5.8, 3.4, 2.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.67 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 521.2 (M+H)+ 。實例 8 ： 6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 107) 實例 8A ： 6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
於加蓋小瓶中將6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸乙基酯(0.450 g, 1.862 mmol)、碳酸鉀(0.772 g, 5.59 mmol)及碘甲烷(0.349 mL, 5.59 mmol)於丙酮(4 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。添加更多之碘甲烷(0.349 mL)，且將混合物在回流下加熱5小時。冷卻後，過濾固體。將濾液濃縮，且用水處理殘餘物並用乙酸乙酯(2×)萃取。使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使用Biotage® Isolera™ One閃蒸系統在利用庚烷/乙酸乙酯(9:1至8:2)溶析之40 g管柱上純化殘餘物，提供標題化合物(0.308 g, 65%)。MS (ESI+ )m/z 256.1 (M+H)+ 。實例 8B ： 6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
將實例8A (0.300 g, 1.173 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液用氫氧化鋰(0.084 g, 3.52 mmol)於水(1.5 mL)中之溶液處理。將混合物攪拌4小時。將反應混合物濃縮。將濃縮物溶解於水中且用5%檸檬酸酸化直至pH=4為止。藉由過濾收集沈澱物，用水沖洗且進行真空烘箱乾燥，提供標題化合物(0.171g, 64%)。MS (ESI+ )m/z 228.2 (M+H)+ 。實例 8C ： 6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
將實例2J (110.0 mg, 0.321 mmol)、三乙胺(0.058 mL, 0.417 mmol)、實例8B (88 mg, 0.385 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 146 mg, 0.385 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌5小時。利用鹽水及飽和NaHCO3 使反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(2×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1.5 mL)及甲醇(1.2 mL)中，且接著用氫氧化鋰(11.53 mg, 0.481 mmol)於水(1 mL)中之溶液處理。將混合物攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由反相HPLC (參見實例6中之方案)純化殘餘物，提供標題化合物(49.2 mg, 28%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.54 (ddd,J = 7.4, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (dt,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.16 (ddd,J = 12.4, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 552.1 (M+H)+ 。實例 9 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 108) 實例 9A ： 6,7- 二氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
向2-胺基-4,5-二氟酚(1.0 g, 6.9 mmol)於丙酮(14 mL)中之溶液添加碳酸鉀(2.67 g, 19.3 mmol)，之後添加2,3-二溴丙酸乙基酯(1.1 mL, 7.6 mmol)。使反應混合物回流16小時，濃縮，過濾且濃縮，得到標題中間體(1.5 g，6.0 mmol，87%產率)，其不經進一步純化。MS (ESI+ )m/z 244 (M+H)+ 。實例 9B ： 6,7- 二氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向實例9A之產物(1.45 g, 5.98 mmol)於四氫呋喃(3 mL):H2 O (3 mL)溶液中之溶液添加氫氧化鈉(0.039 g, 0.98 mmol)。將反應混合物攪拌17小時且接著濃縮。將殘餘物用H2 O (3 mL)稀釋，在0℃下用1 N HCl酸化，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題中間體(1.0 g，4.65 mmol，78%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.83 (dd,J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 6.55 (dd,J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 4.83 (dd,J = 4.0, 3.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 216 (M+H)+ 。實例 9C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
向實例23B之產物(0.10 g, 0.35 mmol)及實例9B之產物(0.079 g, 0.37 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物添加三乙胺(0.2 mL, 1.4 mmol)，之後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.15 g, 0.39 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。接著使反應混合物在飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間分配。分離各層，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.015 g，0.031 mmol，9%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92 -6.76 (m, 2H), 6.56 (dd,J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43 (dd,J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 482 (M+H)+ 。實例 10 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 109)
向實例23B之產物(0.15 g, 0.53 mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸(0.11 g, 0.55 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物添加三乙胺(0.3 mL, 2 mmol)，之後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.22 g, 0.58 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。接著用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.20 g，0.43 mmol，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 5H), 5.00 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 460 (M+H)+ 。實例 11 ： N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 110)
在實例8C中所闡述之程序中用3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸取代實例8B得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (td,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (dd,J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.27 (dddd,J = 12.1, 9.3, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 2.06 (ddd,J = 12.3, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.67 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 504.1 (M+H)+ 。實例 12 ： N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 111)
在實例8C中所闡述之程序中用4-甲基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸取代實例8B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 14.7 Hz, 2H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 6.70 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (td,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27 (ddt,J = 12.4, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (td,J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 518.3 (M+H)+ 。實例 13 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 112) 實例 13A ： 6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
向2-胺基-4-氯苯酚(2.00 g, 13.9 mmol)於丙酮(77 mL)中之溶液添加碳酸鉀(5.39 g, 39.0 mmol)，之後添加2,3-二溴丙酸乙基酯(2.2 mL, 15 mmol)。使反應混合物回流16小時，不經分離提供標題中間體。MS (ESI+ )m/z 283 (M+CH3 CN)+ 。實例 13B ： 6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
向實例13A之反應混合物添加碘甲烷(3 mL, 49 mmol)及額外之碳酸鉀(1.00 g, 6.97 mmol)。使反應混合物回流5小時且接著在環境溫度下攪拌4天，導致不完全轉化。將反應混合物過濾，濃縮，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，50 × 100 mm，流量90 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題中間體(1 g，4 mmol，28%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 4.0, 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.17 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 256 (M+H)+ 。實例 13C ： 6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向實例13B之產物(0.10 g, 0.39 mmol)於四氫呋喃(1 mL):H2 O (1 mL)溶液中之溶液添加氫氧化鈉(0.039 g, 0.98 mmol)。將反應混合物攪拌3天且接著濃縮。將殘餘物用H2 O (3 mL)稀釋，在0℃下用1 N HCl酸化，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題中間體(0.078 g，0.34 mmol，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.24 (s, 2H)；MS (ESI- )m/z 226 (M-H)+ 。實例 13D ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
向實例23B之產物(0.030 g, 0.11 mmol)及實例13C之產物(0.025 g, 0.11 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.6 mL)中之混合物添加三乙胺(0.06 mL, 0.4 mmol)，之後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.044 g, 0.12 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌5.5小時。接著用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.035 g，0.071 mmol，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 494 (M+H)+ 。實例 14 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 113)
向實例23B (0.070 g, 0.25 mmol)及6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸(0.055 g, 0.26 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.4 mL)中之混合物添加三乙胺(0.14 mL, 0.98 mmol)，之後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.10 g, 0.27 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。接著使反應混合物在飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間分配。分離各層，且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.075 g，0.16 mmol，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 6.82 (m, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd,J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 480 (M+H)+ 。實例 15 ： 6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 114)
在實例8C中所闡述之方法中用6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸取代實例8B得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 )δ ppm 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.92 (dd,J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 4.41 (dt,J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.50 (dd,J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd,J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 1.80 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 538.3 (M+H)+ 。實例 16 ： (2R )-6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 115)
在實例6中所闡述之方法中用(R )-6-氯-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代(S )-6-氟色烷-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.52-7.45 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.90 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (dd,J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (dt,J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd,J = 12.4, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.06 (ddd,J = 12.2, 10.1, 5.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 539.2 (M+H)+ 。實例 17 ： (2R )-6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 116) 實例 17A ： N-[(2S)-4- 胺基 -2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺
標題化合物係使用實例2A-J中所闡述之方法，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代實例2G中之2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸來合成。MS (ESI+ )m/z 359.0 (M+H)+ 。實例 17B ： (2R)-6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
在實例6中所闡述之方法中用實例17A及(R )-6-氯-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸分別取代實例2J及(S )-6-氟色烷-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.53 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 6.90 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (dd,J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dt,J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 2.25 (ddd,J = 12.5, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (ddd,J = 12.3, 10.2, 5.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 8H)；MS (ESI+ )m/z 555.2 (M+H)+ 。實例 18 ： 6,7- 二氯 -N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 117) 實例 18A ： 6,7- 二氯 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲酸乙基酯
將4,5-二氯苯-1,2-二醇之混合物(0.806 g, 4.5 mmol)與2,3-二溴丙酸乙基酯(1.170 g, 4.50 mmol)在含有碳酸鉀(0.933 g, 6.75 mmol)之丙酮(10 mL)中一起回流7小時。將反應混合物濃縮且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將乙酸乙酯層用水(30 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(40 g)上利用庚烷及乙酸乙酯(5%至20%)溶析來純化殘餘物，得到標題中間體(0.93 g，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.28 (t,J = 3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H), 4.17 (q,J = 7 Hz, 2H), 1.18 (t,J = 7 Hz, 3H)；MS (ESI+)m/z 277 (M+H)+ 。實例 18B ： 6,7- 二氯 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲酸
向於CH3 OH (20 mL)中之實例18A (910 mg, 3.28 mmol)添加4 N氫氧化鈉(8210 µL, 32.8 mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物濃縮，且用1 N HCl水溶液酸化至pH約6。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到呈固體形式之標題中間體(755 mg，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (t,J = 3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H)；MS (ESI-)m/z 247 (M-H)- 。實例 18C ： (3-(6,7- 二氯 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向實例18B (249 mg, 1)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 418 mg, 1.100 mmol)及(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(198 mg, 1.000 mmol)之混合物添加於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(258 mg, 2.000 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，且接著添加水(20 mL)。用乙酸乙酯(100 mL)萃取該混合物。將有機相用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈固體形式之標題中間體(0.43 g，100%產率)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 429 (M+H)+ 。實例 18D ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6,7- 二氯 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺三氟乙酸
向於二氯甲烷(12 mL)中之(3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(425 mg, 0.990 mmol)添加三氟乙酸(3 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，50 × 100 mm，流量90 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸)中之5-100%乙腈梯度]直接純化殘餘物，得到標題中間體(295 mg, 67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.87 (dd,J = 5, 4 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.24 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 329 (M+H)+ 。實例 18E ： 6,7- 二氯 -N-{3-[2-(3,4- 二氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
向實例18D (31.0 mg, 0.070 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 26.6 mg, 0.070 mmol)及2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(13.17 mg, 0.07 mmol)之混合物添加於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(45.2 mg, 0.350 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著添加水(0.02 mL)，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，50 × 100 mm，流量90 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸)中之5-100%乙腈梯度]直接純化該混合物，得到標題中間體(25 mg, 72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.36 (q,J = 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.82 (dd,J = 5, 3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI-)m/z 499 (M-H)- 。實例 19 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 118) 實例 19A ： 6,7- 二氟 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例18A中所闡述之反應及純化條件下用4,5-二氟苯-1,2-二醇取代4,5-二氯苯-1,2-二醇得到標題化合物(140 mg，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.16 (dd,J = 8, 11 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 8, 11 Hz, 1H), 5.22 (t,J = 3 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 12, 3 Hz, 1H), 4.17 (q,J = 7 Hz, 2H), 1.19 (t,J = 7 Hz, 3H)；MS (DCI+)m/z 262 (M+NH4 )+ 。實例 19B ： 6,7- 二氟 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 甲酸
在實例18B中所闡述之反應及純化條件下用實例19A取代實例18A得到標題化合物(125 mg，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.95 (dd,J = 8, 11 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8, 11 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.09 (dd,J = 7, 11 Hz, 1H)；MS (ESI-)m/z 215 (M-H)- 。實例 19C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用實例19B取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(120 mg，59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (t,J = 8, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.82 (br d,J = 8 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.29 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 483 (M+H)+ 。實例 20 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 119)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用(R )-6-氯-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(43 mg，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8, 1H), 7.07 (dd,J = 9, 3, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (dd,J = 8, 3 Hz, 1H), 6.85 (br d,J = 8 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 481 (M+H)+ 。實例 21 ： (2R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 120)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用(R )-6-氟-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(44 mg，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8 Hz,, 1H), 7.06 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 463 (M+H)+ 。實例 22 ： (2S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 121)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用(S )-6-氟-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(42 mg，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8 Hz,, 1H), 7.06 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85 - 6.95 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)；MS (ESI+)m/z 463 (M+H)+ 。實例 23 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 122) 實例 23A ： (3-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals, 2.01 g, 9.84 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(3.96 mL, 22.7 mmol)，之後添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(3.02 g, 7.94 mmol)。將此混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，且接著添加(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, 1.5 g, 7.57 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)使反應混合物淬滅且接著用CH2 Cl2 (25 mL)洗滌。用CH2 Cl2 (3 × 5 mL)萃取水層，且使合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，10%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.65 g, 6.89 mmol，91%產率)。MS (ESI+ ) m/z 402 (M+NH4 )+ 。實例 23B ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
在0℃下向實例23A (9 g, 23.39 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液添加三氟乙酸(30 mL, 389 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。在減壓下濃縮該混合物，且用水(300 mL)稀釋殘餘物。利用NaHCO3 將水相調整至pH=8且接著用二氯甲烷(4 × 150 mL)萃取。使合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，提供6 g (90%)標題化合物。MS (APCI) m/z 285 (M+H)+ 。實例 23C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
在室溫下向實例23B (40mg, 0.140 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.8 mL)中之溶液添加2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸(27.8 mg, 0.155 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 58.8 mg, 0.155 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.074 mL, 0.421 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5-100%乙腈梯度]純化該混合物，得到標題化合物(45mg，0.101 mmol，71.7%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.47 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 4H), 4.67 (dd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.31 (dd,J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 464 (M+NH4 )+ 。實例 24 ： N -{(2R )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 123) 實例 24A ： (R)-N-(4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺 2,2,2- 三氟 乙酸鹽
藉由實例30E之手性製備型SFC (超臨界流體層析)分離作為自管柱溶析出之第一峰之標題化合物，之後進行反相HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。製備型SFC (超臨界流體層析)係在Thar 200製備型SFC (SFC-5)系統上使用Chiralpak® IC，300 ×5 0 mm I.D.，10 µm管柱來實施。將管柱在38℃下加熱，且設定反壓調節器以維持100巴。移動相A為CO2 且B為異丙醇(0.1%氫氧化銨)。在200 mL/分鐘之流量下以45%之移動相B等度實施層析。UV監測器波長設置在220 nm時時間觸發收集流份。在Gilson 281半製備型HPLC系統上使用Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 80 mm)實施製備型HPLC。使用乙腈(A)及0.075%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流量為80 mL/分鐘。在約30分鐘內使用約30%之A至約100%之A的線性梯度。偵測方法為在220 nM及254 nM波長下之UV。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.36 (t,J =8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd,J =10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d,J =9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d,J =8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t,J =12.50 Hz, 1H), 2.35 - 1.84 (m, 8H), 1.83 - 1.58 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 343.0 (M+H)+ 。實例 24B ： N-{(2R)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
在室溫下向實例24A (64 mg, 0.140 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.8 mL)中之溶液添加2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸(27.8 mg, 0.154 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 58.6 mg, 0.154 mmol)及N.N -二異丙基乙胺(0.073 mL, 0.420 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5-100%乙腈梯度]純化該混合物，得到標題化合物。(25 mg，0.05 mmol，35.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.44 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 3H), 6.77 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (dt,J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (ddd,J = 11.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd,J = 39.3, 9.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (tdd,J = 12.3, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.13 (ddt,J = 17.7, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 8H)；MS (ESI+)m/z 522 (M+H)+ 。實例 25 ： (2R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 124)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用(R )-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(41 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 4H), 4.69 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 447 (M+H)+ 。實例 26 ： (2S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 125)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用(S )-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(42 mg，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 4H), 4.69 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 447 (M+H)+ 。實例 27 ： (2R )-N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 126) 實例 27A ： N-[(3S)-4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽
藉由實例30E之手性製備型SFC分離作為自管柱溶析出之第二峰之標題化合物，之後進行反相HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。製備型SFC (超臨界流體層析)係在Thar 200製備型SFC (SFC-5)系統上使用Chiralpak® IC，300 ×5 0 mm I.D.，10 µm管柱來實施。將管柱在38℃下加熱，且設定反壓調節器以維持100巴。移動相A為CO2 且B為異丙醇(0.1%氫氧化銨)。在200 mL/分鐘之流量下以45%之移動相B等度實施層析。UV監測器波長設置在220 nm時時間觸發收集流份。在Gilson 281半製備型HPLC系統上使用Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 80 mm)實施製備型HPLC。使用乙腈(A)及0.075%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流量為80 mL/分鐘。在約30分鐘內使用約30%之A至約100%之A的線性梯度。偵測方法為在220 nM及254 nM波長下之UV。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.36 (t,J =8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd,J =10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d,J =9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d,J =8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t,J =12.50 Hz, 1H), 2.35 - 1.84 (m, 8H), 1.83 - 1.58 (m, 2H)；MS (ESI+ ) m/z 343.0 (M+H)+ 。實例 27B ： (2R)-N-{(2S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺
向實例27A (45.7 mg, 0.1 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 41.8 mg, 0.110 mmol)及(R )-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸(18.02 mg, 0.100 mmol)之混合物添加於N ,N -二甲基甲醯胺(0.9 mL)中之N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(78 mg, 0.600 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5-100%乙腈梯度]純化該混合物，得到標題化合物(34mg，0.067 mmol，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 4H), 4.69 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.72 - 1.95 (m, 8H)；MS (ESI+)m/z 505 (M+H)+ 。實例 28 ： (2S )-N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 甲醯胺 ( 化合物 127)
在實例27中所闡述之反應及純化條件下用(S )-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸取代(R )-2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物(32 mg，60%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 4H), 4.69 (dd,J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd,J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 11, 6 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.70 - 1.95 (m, 8H)；MS (ESI+)m/z 505 (M+H)+ 。實例 29 ： (2R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -2- 甲醯胺 ( 化合物 128)
如實例23C中一般處理實例23B之產物，用(2R )-2,3-二氫-1H -吲哚-2-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸，得到標題化合物。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6 -D2 O)δ ppm 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (dd,J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.29 (dd,J = 16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 430 (M+H)+ 實例 30 ： N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 129) 實例 30A ： 4- 胺基 -2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸乙基酯 鹽酸
向實例2D (11.2 g, 33.2 mmol)於250 mL耐壓瓶中之四氫呋喃(110 mL)中之混合物添加20%濕Pd(OH)2 /C (2.2 g, 1.598 mmol)，且將反應混合物在50℃下在50 psi氫氣下振盪22小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，藉由過濾去除固體且用甲醇(1 L)洗滌。將濾液及洗液濃縮，得到7.9 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 30B ： 4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸乙基酯
向實例30A (7.8 g, 31.5 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(22.00 mL, 126 mmol)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41 g, 36.2 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之懸浮液添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(14.97 g, 39.4 mmol)，且將所得褐色溶液在環境溫度下攪拌16小時。添加水，且將混合物攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且風乾，得到12.1 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS ( ESI+ ) m/z 398.0 (M+H)+ 。實例 30C ： 4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸
將實例30B (11.37 g, 28.6 mmol)及氫氧化鈉(7.15 mL，57.2 mmol，8 M溶液)於甲醇(100 mL)中之懸浮液在環境溫度下攪拌16小時。去除揮發性物質，且利用1 N HCl使殘餘物酸化。藉由過濾收集沈澱物且在真空烘箱中乾燥，得到9.9 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H)；MS (ESI- )m/z 368.1 (M-H)- 。實例 30D ： N-(4- 胺基 -3- 側氧基 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
將實例30C (3.24 g, 8.76 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(2.84 mL, 13.14 mmol)及三乙胺(3.66 mL, 26.3 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物在回流下加熱2小時。使溶液冷卻至環境溫度且傾倒至150 mL 3 N HCl溶液中。將混合物攪拌16小時，得到懸浮液。過濾沈澱物，用乙酸乙酯洗滌且風乾，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(1.63 g)。接著利用固體碳酸氫鈉使濾液鹼化且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮且在矽膠(0-10%甲醇/二氯甲烷)上純化，得到呈游離鹼形式之標題化合物(0.6 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 8H)。實例 30E ： N-(4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
將實例30D (2.5 g, 6.63 mmol)及硼氫化鈉(1.254 g, 33.1 mmol)於1:1甲醇/二氯甲烷混合物(50 mL)中之混合物攪拌24小時。去除揮發性物質，且使殘餘物在水與二氯甲烷之間分配。將有機部分分離，乾燥(MgSO4 )且濃縮。接著利用於二噁烷中之4 N HCl處理殘餘物。對懸浮液進行音波處理且濃縮。將殘餘物在真空下乾燥，得到2.82 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td,J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.51 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 343.0 (M+H)+ 。實例 30F ： (2R)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -2- 甲醯胺
向4 mL小瓶中裝填攪拌棒、500 µL實例30E (47.74 mg, 0.13 mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺中之溶液、2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(23.11mg，0.14 mmol，1.1當量)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU，57.4 mg，0.15 mmol，1.2當量)及三乙胺(53.01µL，0.38mmol，3當量)。將小瓶加蓋且在室溫下攪拌1小時。接著將混合物濃縮至乾燥且溶解於1.4 mL二甲亞碸/甲醇(1:1)中。使粗製材料進行反相HPLC純化(Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™管柱(30 mm × 75 mm)。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流量為50 mL/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-6.0分鐘線性梯度10-100% A，6.0-7.0分鐘100% A，7.0-8.0分鐘線性梯度100-10% A)，產生標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.47 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.45 (dt,J = 16.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (dt,J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 7H)；MS (+ESI)m/z 489.1 (M+H)+ 。實例 31 ： (7S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,2- 二氟 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -2H - 呋喃并 [2,3-f ][1,3] 苯并二氧雜環戊烯 -7- 甲醯胺 ( 化合物 130)
在實例23中所闡述之反應及純化條件下用(S )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]苯并呋喃-7-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 542 (M+NH4)+ 。實例 32 ： (7R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,2- 二氟 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -2H - 呋喃并 [2,3-f ][1,3] 苯并二氧雜環戊烯 -7- 甲醯胺 ( 化合物 131)
在實例23中所闡述之反應及純化條件下用(R )-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]苯并呋喃-7-甲酸取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 3H)；MS (ESI+)m/z 542 (M+NH4)+ 。實例 33 ： N -{3-[(6,7- 二氯 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 132)
在實例1D中所闡述之反應及純化條件下用實例18D之產物取代實例1C之產物且用5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(Enamine)取代1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.83 (dd,J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 518 (M+H)+ 。實例 34 ： N -{3-[(6,7- 二氯 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-( 二氟 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 133)
在實例18E中所闡述之反應及純化條件下用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸得到標題化合物(23 mg，66%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (t,J = 56 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 5, 3 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.35 (s, 6H)；MS (ESI-)m/z 483 (M-H)- 。實例 35 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 134)
藉由製備型手性SFC (超臨界流體層析)，使用(S,S) Whelk-O®1管柱(20 × 250 mm，5微米)，在33℃下利用於CO2 中之44% CH3 OH溶析，CO2 流量為40 mL/分鐘，CH3 OH流量為32 mL/分鐘，前壓為192巴且背壓為100巴來純化實例13D，得到標題化合物(溶析出之第二鏡像異構物，0.0074 g，0.015 mmol，39%產率)。任意指派標題化合物之絕對立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 494 (M+H)+ 。實例 36 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 羥基 乙基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 135)
向實例14之產物(0.030 g, 0.062 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.36 mL)中之溶液添加K2 CO3 (0.017 g, 0.13 mmol)及2-溴乙醇(0.005 mL, 0.07 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。接著添加更多之K2 CO3 (0.051 g, 0.39 mmol)及2-溴乙醇(0.015 mL, 0.21 mmol)，且將反應混合物在70℃下繼續攪拌5天，之後冷卻至環境溫度。接著用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.5 mL, 3:1)稀釋該混合物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，產生標題化合物(0.008 g，0.015 mmol，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.54 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd,J = 7.9, 2.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.24 (d,J = 2.6 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 524 (M+H)+ 。實例 37 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 羥基乙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 136)
於冰浴中向實例59之產物(0.027 g, 0.050 mmol)於CH2 Cl2 (0.5 mL)中之溶液添加三溴化硼(0.1 mL，0.1 mmol，1 M於CH2 Cl2 中)。於冰浴中使反應混合物升溫至環境溫度達40分鐘，使其在水(1 mL)與CH2 Cl2 (3 mL)之間分配，且分離各層。用CH2 Cl2 (2 × 10 mL)萃取水層，且將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，產生標題化合物(0.014 g，0.026 mmol，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 38 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(1,2- 二甲基 -1H - 咪唑 -5- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 137)
向實例14 (0.030 g, 0.062 mmol)於二氯甲烷(0.21 mL)中之溶液添加吡啶(10 µL, 0.13 mmol)及1,2-二甲基-1H -咪唑-5-磺醯氯(0.018 g, 0.094 mmol)。將此混合物在50℃下攪拌隔夜且接著濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0.036 g，0.057 mmol，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (ddd,J = 8.9, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 638 (M+H)+ 。 實例 39 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1R ,2S )-2- 氟環丙烷 -1- 羰基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 138)
向(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸(5.20 mg, 0.050 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加1-氯-N ,N ,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.01 mL, 0.1 mmol)。10分鐘後，添加實例14 (.02 g, 0.042 mmol)於四氫呋喃(0.52 mL)及吡啶(0.52 mL)中之溶液。將此反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，產生標題化合物(0.024 g，0.042 mmol，定量產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.81 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 7.01 (m, 2H), 6.85 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.35 (dd,J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.23 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H).9 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 4.35 (dd,J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.23 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 40 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 乙氧基 乙烷 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 139) 實例 40A ： 6- 氯 -4-((2- 乙氧基 乙基 ) 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
向實例13A (0.080 g, 0.33 mmol)於二氯甲烷(1.3 mL)中之混合物添加三乙胺(0.06 mL, 0.4 mmol)及2-乙氧基乙磺醯氯(0.063 g, 0.36 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.019 g，0.055 mmol，17%產率)。MS (ESI+ )m/z 378 (M+H)+ 。實例 40B ： 6- 氯 -4-((2- 乙氧基 乙基 ) 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
在實例81B中所闡述之方法中用實例40A取代81A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.06 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 5.13 (dd,J = 5.0, 3.2 Hz, 0.5H), 5.00 (dd,J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (t,J = 4.7 Hz, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.39 - 3.24 (m, 7H), 1.17 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 0.96 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 40C ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 乙氧基 乙烷 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例14中所闡述之方法中用實例40B取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 4.69 (dd,J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (dd,J = 14.0, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (td,J = 7.5, 5.5 Hz, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (dt,J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 0.98 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 616 (M+H)+ 。實例 41 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 140)
在實例39中所闡述之方法中用1-氟環丙烷甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.64 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 4.92 (dd,J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (dd,J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 42 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(3,3,4,4,4- 五氟丁醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 141)
在實例39中所闡述之方法中用3,3,4,4,4-五氟丁酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.77 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.22 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 2.28 (d,J = 3.6 Hz, 6H)；MS (ESI+ )m/z 640 (M+H)+ 。實例 43 ：外消旋 - (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1R ,2R )-2- 氟環丙烷 -1- 羰基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 142)
在實例39中所闡述之方法中用外消旋- (1R ,2R )-2-氟環丙烷甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物(立體化學任意指派。實例45之非鏡像異構物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.89 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.67 (d,J = 22.3 Hz, 1H), 1.15 (t,J = 11.1 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 44 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 143)
在實例39中所闡述之方法中用4-(三氟甲氧基)苯甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.97 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (dd,J = 4.3, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (dd,J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 668 (M+H)+ 。實例 45 ：外消旋 - (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1S ,2S )-2- 氟環丙烷 -1- 羰基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 144)
實例43中所闡述之方法提供實例43之非鏡像異構物作為標題化合物(立體化學任意指派。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (td,J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.99 (td,J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.26 (m, 2H), 2.32 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.68 (d,J = 23.0 Hz, 1H), 1.19 (ddt,J = 15.4, 12.7, 5.8 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 46 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(5- 甲基呋喃 -2- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 145)
在實例39中所闡述之方法中用5-甲基呋喃-2-甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.39 (d,J = 21.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.28 (dt,J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dd,J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (dd,J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (dd,J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 3H), 2.20 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 588 (M+H)+ 。實例 47 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(3- 甲氧基苯甲醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 146)
在實例39中所闡述之方法中用3-甲氧基苯甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 4H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 4.5, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (dd,J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 614 (M+H)+ 。實例 48 ： 4-[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 羰基 ] 苯 -1- 磺醯氟 ( 化合物 147)
在實例39中所闡述之方法中用4-(氟磺醯基)苯甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (dd,J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 666 (M+H)+ 。實例 49 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(4,4,4- 三氟丁醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 148)
向實例14 (0.030 g, 0.062 mmol)於二氯甲烷(0.36 mL)中之溶液添加三乙胺(0.02 mL, 0.13 mmol)及4,4,4-三氟丁醯氯(10.53 mg, 0.066 mmol)。將此混合物在環境溫度下攪拌1.5小時且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.015 g，0.025 mmol，39%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (dd,J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 604 (M+H)+ 。實例 50 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 環丙烷羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 149)
在實例39中所闡述之方法中用環丙烷甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.41 (d,J = 23.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (dd,J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 4H)；MS (ESI+ )m/z 548 (M+H)+ 。實例 51 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(4- 甲氧基苯甲醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 150)
在實例39中所闡述之方法中用4-甲氧基苯甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 6H), 6.83 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 4.5, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (dd,J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (dd,J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 614 (M+H)+ 。實例 52 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 氧雜環己烷 -4- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 151)
在實例39中所闡述之方法中用四氫-2H -吡喃-4-甲酸取代(1R,2S)-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.43 (d,J = 38.9 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.81 (dd,J = 4.8, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (dd,J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.39 (td,J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 3.10 (dq,J = 10.3, 5.4, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.79 - 1.60 (m, 4H)；MS (ESI+ )m/z 592 (M+H)+ 。實例 53 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 氧雜環戊烷 -3- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 152)
在實例49中所闡述之方法中用四氫呋喃-3-羰基氯取代4,4,4-三氟丁醯氯得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ，診斷峰)δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 15.1, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.06 (d,J = 8.8 Hz, 2H)；MS (ESI+ )m/z 578 (M+H)+ 。實例 54 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 153)
在實例39中所闡述之方法中用5-甲基異噁唑-4-甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.33 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (dd,J = 4.2, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (dd,J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 589 (M+H)+ 。實例 55 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(1,2- 噁唑 -5- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 154)
在實例39中所闡述之方法中用異噁唑-5-甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.66 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 4.6, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.31 (dd,J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 3.91 (dd,J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 575 (M+H)+ 。實例 56 ： [2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 155)
向實例23B (0.040 g, 0.14 mmol)、2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)乙酸(0.028 g, 0.15 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(0.042 g, 0.21 mmol)於乙腈(1.4 mL)中之溶液添加休尼格鹼(Hunig's Base) (N ,N -二異丙基乙胺) (0.05 mL, 0.3 mmol)及吡啶(0.06 mL, 0.7 mmol)。於Biotage® Initiator微波反應器中將反應混合物在110℃下攪拌35分鐘。將反應混合物濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物，將混合物過濾且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0.015 g，0.030 mmol，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.49 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 5H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.99 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.15 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 502 (M+H)+ 。實例 57 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 156)
在實例39中所闡述之方法中用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (d,J = 41.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 5.5, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.99 (dd,J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 596 (M+H)+ 。實例 58 ： 4- 乙醯基 -6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 157)
在實例49中所闡述之方法中用乙醯氯取代4,4,4-三氟丁醯氯且在0℃而非環境溫度下得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.06 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.79 - 6.63 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 522 (M+H)+ 。實例 59 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 甲氧基乙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 158)
向實例14之產物(0.030 g, 0.062 mmol)於二氯甲烷(0.36 mL)中之冷卻(0℃)溶液添加三乙胺(0.01 mL, 0.08 mmol)及甲氧基乙醯氯(6 µL, 0.07 mmol)。將此混合物在0℃下攪拌1小時。接著用水(1 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3 × 1 mL)萃取。使合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(2 mL)中，用庚烷洗滌且濃縮，得到標題化合物(0.035 g，0.063 mmol，定量產率)。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.32 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.75 (dd,J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.73 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.27 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.48 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 2.48 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 552 (M+H)+ 。實例 60 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2,3,3,4,4,4- 七氟 丁醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 159)
在實例39中所闡述之方法中用2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.50 (d,J = 94.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (dd,J = 4.7, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (dd,J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 676 (M+H)+ 。實例 61 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 160)
在實例39中所闡述之方法中用3-(三氟甲基)苯甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.85 (ddd,J = 7.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (t,J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.31 (dd,J = 13.6, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 652 (M+H)+ 。實例 62 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2,3,3- 四氟 丙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 161)
在實例39中所闡述之方法中用2,2,3,3-四氟丙酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.71 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.23 (dd,J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (dd,J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 608 (M+H)+ 。實例 63 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[3-( 甲基硫 烷基 ) 丙醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 162)
在實例39中所闡述之方法中用3-(甲硫基)丙酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.76 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (dd,J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd,J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.08 (s, 2H)；MS (ESI+ )m/z 582 (M+H)+ 。實例 64 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 呋喃 -3- 磺醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 163)
向5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯(0.036 g, 0.16 mmol)添加實例14之產物(0.030 g, 0.62 mol)於吡啶(2 mL)中之溶液，且將反應混合物在50℃下加熱隔夜。接著使反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。用二甲亞碸/甲醇(1 mL, 1:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 um 100Å AXIA™管柱(30 mm × 150 mm)上進行純化。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流量為50 mL/分鐘(0-0.5分鐘5% A，0.5-8.5分鐘線性梯度5-100% A，8.7-10.7分鐘100% A，10.7 -11.0分鐘線性梯度100-5% A)，產生標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (dd,J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.23 (dd,J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 2.28 (s, 6H)；MS (APCI)m/z 692 (M+H)+ 。實例 65 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(4- 甲氧基苯 -1- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 164)
標題化合物係遵循實例64中所闡述之方法，用4-甲氧基苯-1-磺醯氯取代5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (d,J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (dd,J = 14.3, 9.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI)m/z 650 (M+H)+ 。實例 66 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 165)
標題化合物係遵循實例64中所闡述之方法，用1-甲基-1H -咪唑-4-磺醯氯取代5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.97 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (d,J = 19.8 Hz, 2H), 4.35 (dd,J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (dd,J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H)；MS (APCI)m/z 624 (M+H)+ 。實例 67 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(4- 氟苯 -1- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 166)
標題化合物係遵循實例64中所闡述之方法，用4-氟苯-1-磺醯氯取代5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (td,J = 8.8, 4.1 Hz, 3H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (dd,J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (dd,J = 14.3, 8.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI)m/z 638 (M+H)+ 。實例 68 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(5,5,5- 三氟戊醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 167)
在實例49中所闡述之方法中用5,5,5-三氟戊醯氯取代4,4,4-三氟丁醯氯得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.76 (p,J = 7.1 Hz, 2H)；MS (ESI+ )m/z 618 (M+H)+ 。實例 69 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 甲烷磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 168)
在實例59中所闡述之方法中用甲磺醯氯取代甲氧基乙醯氯，在環境溫度而非在0℃下，且另外用N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)稀釋樣品且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.67 (dd,J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 558 (M+H)+ 。實例 70 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 吡啶 -4- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 169)
在實例39中所闡述之方法中用異菸鹼酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 - 8.67 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (dd,J = 4.2, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 (dd,J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 585 (M+H)+ 。實例 71 ： 3-[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 丙酸 ( 化合物 170) 實例 71A ： 3-[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H-1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 丙酸 第三丁基 酯
在實例36中所闡述之方法中用3-溴丙酸第三丁基酯取代2-溴乙醇且另外在溶液中納入丙酮(0.4 mL)得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 554 (M+H)+ 。實例 71B ： 3-[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H-1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 丙酸
向實例71A之產物(0.0034 g, 0.0056 mmol)於二氯甲烷(0.01 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.0017 mL, 0.022 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌4小時且接著濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，產生標題化合物(0.002 g，0.0036 mmol，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 7.03 (m, 1H), 6.81 (dt,J = 19.4, 10.2 Hz, 3H), 6.59 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.47 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 553 (M+H)+ 。實例 72 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[( 三氟甲氧基 ) 乙醯基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 171)
向實例14 (0.040 g, 0.074 mmol)添加三氟甲磺酸銀(0.038 g, 0.15 mmol)、Selectfluor® (1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)) (0.039 g, 0.11 mmol)及氟化鉀(0.032 g，0.22 mmol，氧化鋁上之40重量%負載)。在氮氣下，向此混合物添加乙酸乙酯(0.37 mL)，之後添加2-氟吡啶(0.013 mL, 0.15 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.074 mL，0.15 mmol，於四氫呋喃中之2 M溶液)。將此混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將相同量之每一試劑再次添加至反應混合物，且將混合物再攪拌24小時。儘管反應仍不完全，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經由二氧化矽塞過濾且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(0.2 mL)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.005 g，0.008 mmol，11%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 - 7.75 (m, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.24  -  5.05 (m, 2H), 4.95  -  4.89 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07  -  3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.22 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 606 (M+H)+ 。實例 73 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 甲基硫 烷基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 172)
在實例59中所闡述之方法中用甲烷亞磺醯氯取代甲氧基乙醯氯，不包括用庚烷洗滌，且另外用N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)稀釋樣品且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd,J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (dt,J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 526 (M+H)+ 。實例 74 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(1,3- 二甲基 -1H - 吡唑 -4- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 173)
標題化合物係遵循實例64中所闡述之方法，用1,3-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯氯取代5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯來製備。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (dd,J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 14.4, 9.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 638 (M+H)+ 。實例 75 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(4- 胺磺醯基苯 -1- 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 174)
標題化合物係遵循實例64中所闡述之方法，用4-胺磺醯基苯-1-磺醯氯取代5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺醯氯來製備。1 H NMR  (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 4H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (dd,J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI)m/z 698 (M+H)+ 。實例 76 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1S ,2S )-2- 氟環丙烷 -1- 羰基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 175)
實例39中所闡述之方法亦製備作為標題化合物之實例39之此非鏡像異構物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.50 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.23 (dq,J = 13.0, 6.4 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 77 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2- 二氟 環丙烷 -1- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 176)
在實例39中所闡述之方法中用2,2-二氟環丙烷-甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.24 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 585 (M+H)+ 。實例 78 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 羰基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 177)
在實例39中所闡述之方法中用1-(三氟甲基)-環丙烷甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.33 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd,J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (dd,J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.44 - 1.21 (m, 2H), 0.94 - 0.72 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 616 (M+H)+ 。實例 79 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2,3,3,3- 五氟丙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 178)
在實例39中所闡述之方法中用2,2,3,3,3-五氟丙酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.16 - 0.97 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 626 (M+H)+ 。實例 80 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2- 二氟 -1- 甲基環丙烷 -1- 羰基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 179)
在實例39中所闡述之方法中用2,2-二氟-1-甲基環丙烷甲酸取代(1R ,2S )-2-氟環丙烷甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.97 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 598 (M+H)+ 。實例 81 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[2-( 甲 烷磺醯基 ) 乙基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 180) 實例 81A ： 6- 氯 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸乙基酯
向實例13A (0.080 g, 0.33 mmol)及K2 CO3 (0.11 g, 0.83 mmol)於丙酮(1.3 mL)中之混合物添加(甲基磺醯基)乙烯(0.072 mL, 0.828 mmol)。將反應混合物加熱至65℃持續21小時，冷卻至環境溫度且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，產生標題化合物(0.019 g，0.055 mmol，7%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.84 6.75 (m, 2H), 6.65 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 4.14 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (dd,J = 7.7, 3.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 348 (M+H)+ 。實例 81B ： 6- 氯 -4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向實例81A (0.019 g, 0.055 mmol)於甲醇/水(0.054 mL, 1:1)中之溶液添加NaOH (5 N水溶液，0.055 mL)，且將混合物攪拌1小時。將混合物濃縮且利用HCl (1 N)使殘餘物酸化。將所得混合物再次濃縮且不經純化繼續使用。實例 81C ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[2-( 甲 烷磺醯基 ) 乙基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例14中所闡述之方法中用實例81B取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸得到標題化合物(0.005 g，0.009 mmol，16%產率)。1 H NMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.49 (td,J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.88 6.79 (m, 3H), 6.65 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.81 3.72 (m, 1H), 3.67 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd,J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.30 3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 586 (M+H)+ 。實例 82 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(3- 甲氧基丙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 181)
在實例49中所闡述之方法中用3-甲氧基丙醯氯取代4,4,4-三氟丁醯氯得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (dd,J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 3.60 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 83 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(3,3,3- 三氟丙醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 182)
在實例49中所闡述之方法中用3,3,3-三氟丙醯氯取代4,4,4-三氟丁醯氯得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (d,J = 25.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 24.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 3H), 6.84 (dd,J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.22 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 590 (M+H)+ 。實例 84 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2,2,2- 三氟 乙烷 磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 183)
在實例69中所闡述之方法中用2,2,2-三氟乙磺醯氯取代甲磺醯氯得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 2H), 4.71 (dd,J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (dd,J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 626 (M+H)+ 。實例 85 ： [(2S )-6- 氯 -2-({(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸 第三丁基 酯 ( 化合物 184) 實例 85A ： 1- 胺基 -4-( 苄基胺基 ) 二環 [2.2.2] 辛 -2- 酮鹽酸
向實例2E (10.01 g, 32.3 mmol)於甲苯(100 mL)中之懸浮液添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(22 mL, 37.0 mmol)、三甲基矽烷基疊氮化物(TMS-N3 ) (5.0 mL, 37.7 mmol)及三乙胺(11.5 mL, 83 mmol)之50%乙酸乙酯溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在85℃下加熱2小時，且接著添加3 N鹽酸水溶液(86 mL, 258 mmol)。將混合物在85℃下攪拌90分鐘且接著濃縮。將濃縮物與乙腈(150 mL)一起攪拌以沈澱出白色固體，藉由過濾收集該白色固體，用乙腈(30 mL)及CH2 Cl2 (25 mL)洗滌且真空乾燥，提供呈HCl鹽形式之標題化合物(6.244 g，60.9%產率)。MS (APCI+ )m/z 245.0 (M+H)+ 。實例 85B ： (S)-(4-( 苄基胺基 )-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯鹽酸鹽
向6 L夾套反應容器中裝填水(3.24 L)，之後裝填七水合氯化鎂(1.46 g, 7.1 mmol)、NADP+ (1.8 g, 2.3 mmol)及磷酸一鉀(6.93 g, 526 mmol)。使所有組分溶解，之後利用50%重量/重量NaOH將pH調整至pH 7.5以製備期望緩衝液(保留200 mL)。將實例85A之產物(180 g, 569 mmol)添加至緩衝液，且利用50%重量/重量NaOH將pH再次調整至pH 7.5。最後，將異丙醇(360 mL，10%體積/體積)添加至反應物，之後添加溶解於保留的200 mL緩衝液中之酶(3.6 g, KRED P2C02, Codexis, Redwood City, CA)。使此反應在40℃下繼續進行16小時且將pH保持在7.5與8.0之間。在反應完成後，將緩衝液調整至pH 12且在此時保持30分鐘。經由矽藻土過濾反應物以去除酶。將二碳酸二-第三丁基酯(20.7 g，98 mmol，1.25當量)添加至3.6 L乙酸乙酯中，且將溶液裝填至含有經過濾之水性部分之反應容器中。使此反應在30℃下在適度攪拌下繼續進行2.5小時。2.5小時後，分離兩層，且分析水性部分中之剩餘胺基醇產物。將二碳酸二-第三丁基酯(1.25當量，關於剩餘胺基醇)添加至2.0 L乙酸乙酯中且裝填至反應容器中。使反應在30℃下繼續進行2.5小時，之後分離有機層與水層。將合併之有機層用2.5% NaOH (560 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中去除乙酸乙酯且使殘餘物吸收於甲基第三丁基醚(MTBE) (1.8 L)中，以提供0.2 M之產物溶液。此反應裝配有頂置式攪拌器，冷卻至0℃且緩慢添加於二噁烷中之4 N HCl (169 mL，1.5當量關於產物)。產物自溶液沈澱出，且在0℃下攪拌5分鐘後，藉由過濾收集。用甲基第三丁基醚(MTBE) (100 mL)洗滌白色固體且在真空下乾燥隔夜，提供標題化合物(160 g，418 mmol，79%產率)。MS (APCI+ )m/z 347.4 (M+H)+ 。實例 85C ： (S)-(4- 胺基 -2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯鹽酸鹽
於2 L Hastelloy® C反應器中將於甲醇(1375 mL)中之實例85B之產物(163.7 g, 427 mmol)添加至20%濕Pd(OH)2 /C (16 g, 58 mmol)。用氬氣吹掃反應器且在40℃下在50 psi氫氣下攪拌。在達到38℃後，將反應混合物攪拌11.3小時。使反應器排氣且經由45 μm耐綸過濾器過濾材料以去除觸媒並在減壓下濃縮，得到標題化合物(121.49 g，415 mmol，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.14 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.09 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.90 (dt,J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd,J = 12.8, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 7H), 1.32 (s, 9H)。實例 85D ： (R)-4- 氯 -2-((3- 氯 -2- 羥基丙基 ) 胺基 ) 苯酚
向2-胺基-4-氯苯酚(25 g, 174 mmol)於乙醇(250 mL)及水(2.5 mL)中之溶液添加(R )-2-(氯甲基)環氧乙烷(17.7 g, 192 mmol)，且將溶液在60℃下攪拌12小時。接著將反應混合物濃縮，且在矽膠(乙酸乙酯/石油醚1:5)上對粗製殘餘物進行層析，得到標題化合物(64 g，217 mmol，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.17 - 3.39 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 4.14 (d,J =7.06 Hz, 1 H) 6.55 - 6.66 (m, 3 H)。實例 85E ： (S)-(6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲醇
向實例85D (51 g, 173 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液添加K2 CO3 (14.3 g, 104 mmol)，且將溶液在90℃下攪拌12小時。過濾反應溶液且在減壓下濃縮。用水(1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(乙酸乙酯/石油醚，1:4)上對殘餘物進行層析，得到標題化合物(35 g，158 mmol，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.26 - 3.41 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 6.57 - 6.64 (m, 1 H) 6.57 - 6.64 (m, 1 H) 6.73 (d,J =8.38 Hz, 1 H)。實例 85F ： (S)-2-((( 第三丁氧基羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 氯 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 甲酸第三丁基酯
向實例85E (15 g, 68 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液添加三乙胺(23.6 mL, 169 mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(63 mL, 270 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.83 g, 6.8 mmol)。將溶液在20℃下攪拌2小時。接著將水(500 mL)添加至混合物，且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，利用石油醚:乙酸乙酯(10:1)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(45 g，101 mmol，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.54 - 1.56 (m, 9 H) 3.48 (br dd,J =13.56, 7.83 Hz, 1 H) 4.14 - 4.19 (m, 1 H) 4.25 (d,J =5.29 Hz, 2 H) 4.37 (dtd,J =7.75, 5.17, 5.17, 2.65 Hz, 1 H) 6.84 (d,J =8.82 Hz, 1 H) 6.95 (dd,J =8.71, 2.54 Hz, 1 H) 7.84 (br s, 1 H)。實例 85G ： (S)-6- 氯 -2-( 羥基甲基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 甲酸第三丁基酯
在20℃下向實例85F (45 g, 101 mmol)於甲醇(400 mL)及四氫呋喃(400 mL)中之溶液添加NaOH (8.10 g, 203 mmol)於水(400 mL)中之溶液，且將混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮該混合物且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(30 g，93 mmol，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.55 (s, 9 H) 3.56 (dd,J =13.81, 7.67 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 4.07 (dd,J =14.03, 2.63 Hz, 1 H) 4.25 (dtd,J =7.67, 4.93, 4.93, 2.63 Hz, 1 H) 6.82 (d,J =8.77 Hz, 1 H) 6.95 (dd,J =8.77, 2.19 Hz, 1 H) 7.79 (br s, 1 H)。實例 85H ： (S)-4-( 第三丁氧基羰基 )-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向實例85G (25 g, 78 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液添加0℃之N -甲基嗎啉-N -氧化物(NMO, 54.5 g, 465 mmol)及0℃之四丙基過釕酸銨(TPAP, 5.45 g, 15.51 mmol)。將溶液在20℃下攪拌2小時且接著濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%甲醇梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(24 g，76 mmol，81%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.91 (dd,J =13.94, 3.18 Hz, 1 H) 4.24 (dd,J =13.94, 5.14 Hz, 1 H) 4.88 (dd,J =4.89, 3.42 Hz, 1 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H)。實例 85I ： (S)-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
在0℃下向實例85H (12g, 38 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液添加HCl (37.8 mL，151 mmol，乙酸乙酯)。將溶液在20℃下攪拌12小時，且接著藉由抽吸過濾收集固體並乾燥，得到標題化合物(15.9 g，72.4 mmol，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 4.82 (t,J =3.67 Hz, 1 H) 6.50 (dd,J =8.80, 2.45 Hz, 1 H) 6.59 (d,J =2.45 Hz, 1 H) 6.71 (d,J =8.80 Hz, 1 H)。實例 85J ： ((S)-4-((S)-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲醯胺基 )-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例14中所闡述之方法中用實例85I取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用85C取代實例23B得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 452 (M+H)+ 。實例 85K ： (S)-N-((S)-4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例71B中所闡述之方法中用實例85J取代實例71A不經純化得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 352 (M+H)+ 。實例 85L ： (2S)-6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例14中所闡述之方法中用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用實例85K取代實例23B得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 85M ： [(2S)-6- 氯 -2-({(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H-1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸第三丁基酯
實例36中所闡述之方法在以下修改下得到標題化合物：(1)用溴乙酸第三丁基酯取代2-溴乙醇，(2)用實例85L取代實例14之產物，(3)攪拌2天而非5天及(4)添加NaI (0.5當量)。1 H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 8.7, 3.1 Hz, 2H), 6.63 6.53 (m, 2H), 5.08 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 4.45 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (d,J = 18.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.48 (dd,J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 2.27 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.06 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.81 (dt,J = 23.1, 12.2 Hz, 6H), 1.43 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 596 (M-Boc+H)+ 。實例 86 ： [6- 氯 -2-({(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸第三丁基酯 ( 化合物 185)
實例85中所闡述之方法在反應順序中用6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸取代實例85I提供{(2S )-4-[(6-氯-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-2-羰基)胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛-1-基}胺基甲酸第三丁基酯，其在反應順序中繼續使用，得到標題化合物。光譜資料與實例85匹配。實例 87 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 186)
在實例14中所闡述之方法中用6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.68 7.60 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 493 (M+H)+ 。實例 88 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 187)
向實例14 (0.090 g, 0.187 mmol)於甲醇(1.2 mL)中之溶液添加2-甲氧基-2-甲基丙醛(0.029 g, 0.281 mmol)及氯化鋅(0.141 mL，0.281 mmol，1.9 M於2-甲基四氫呋喃中)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(0.018 g, 0.281 mmol)，且將此混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，接著在50℃下攪拌隔夜。將更多之甲氧基-2-甲基丙醛(0.029 g, 0.281 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.018 g, 0.281 mmol)添加至反應混合物且在50℃下繼續攪拌24小時。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.007 g，0.012 mmol，7%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (dd,J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.12 (d,J = 5.4 Hz, 6H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 89 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 188)
向實例87 (0.070 g, 0.142 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液添加2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺(0.028 g, 0.21 mmol)及氯化鋅(粉狀，0.029 g，0.213 mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(0.013 g, 0.213 mmol)，且將此混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，接著在50℃下攪拌隔夜。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0.05 g，0.093 mmol，65%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.17 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 7.72 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 3H), 7.41 (ddd,J = 25.1, 8.9, 2.6 Hz, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 7H), 6.86 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 3H), 4.86 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.74 (dd,J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.49 (d,J = 1.6 Hz, 6H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.20 - 3.07 (m, 7H), 2.98 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.30 (s, 12H), 2.29 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.03 (dt,J = 13.3, 11.0 Hz, 2H)；MS (ESI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 90 ： {[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -4- 基 ] 胺基 } 乙酸甲基酯 ( 化合物 189)
在實例89中所闡述之方法中用2-胺基乙酸甲基酯鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺得到標題化合物。1 H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (ddd,J = 11.8, 8.9, 2.5 Hz, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 6.86 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 4.82 (dd,J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.21 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 10.5 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 1.7 Hz, 6H), 2.64 (ddd,J = 13.5, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 2.30 (d,J = 2.7 Hz, 12H), 2.16 2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.03 (dd,J = 12.3, 9.5 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 566 (M+H)+ 。實例 91 ：外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 190)
向實例87 (1.579 g, 3.20 mmol)於甲醇(21 mL)中之溶液添加氯化鋅(粉狀，654 mg，4.8 mmol)。在50℃下攪拌5分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(302 mg, 4.8 mmol)，且將此混合物在50℃下攪拌。在隨後6天內，每天添加氯化鋅(粉狀，327 mg, 2.4 mmol)及氰基硼氫化鈉(285 mg, 4.53 mmol)之額外等分試樣。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮，用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物。亦確定相應反式異構物以少量存在於(順式:反式= 12.5:1)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 4.81 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (td,J = 12.5, 10.8 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 92 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 191)
使用以下修改，實例88中所闡述之方法提供標題化合物：(1)用實例4取代實例14，(2)用粉狀氯化鋅取代氯化鋅(1.9 M於2-甲基四氫呋喃中)，及(3)在24小時後停止反應，儘管轉化不完全。光譜資料與實例88匹配。實例 93 ： {[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -4- 基 ] 胺基 } 乙酸 ( 化合物 192)
向實例90之產物(0.025 g, 0.044 mmol)於四氫呋喃(0.036 mL)中之溶液添加LiOH (0.02 mL，1 N於水中)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著向該混合物添加更多的LiOH (粉末，0.0031 g，0.13 mmol)，且將反應混合物再攪拌2.5小時且接著濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，產生呈非鏡像異構物混合物(dr 2:1)之標題化合物(0.015 g, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.92 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 7.72 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 3H), 7.40 (ddd,J = 12.4, 8.8, 2.6 Hz, 3H), 7.10 7.01 (m, 6H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 3H), 4.84 - 4.75 (m, 3H), 4.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.0, 2.3 Hz, 2H), 4.49 (s, 6H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.08 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.95 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.30 (s, 12H), 2.29 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 553 (M+H)+ 。實例 94 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 甲基丙 -2- 烯 -1- 基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 193)
於冰浴中向實例92之產物(0.020 g,0.035 mmol)於CH2 Cl2 (0.35 mL)中之溶液添加三溴化硼(0.07 mL，0.07 mmol，1 M於CH2 Cl2 中)。於冰浴中使反應混合物升溫至環境溫度持續2小時且接著使其在水(1 mL)與CH2 Cl2 (3 mL)之間分配，且分離各層。用CH2 Cl2 (2 × 10 mL)萃取水層，且將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，產生標題化合物(0.005 g，0.009 mmol，27%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 3.29 (dd,J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.67 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 534 (M+H)+ 。實例 95 ： [(2R )-6- 氯 -2-({(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸 第三丁基 酯 ( 化合物 194) 實例 95A ： (S)-4- 氯 -2-((3- 氯 -2- 羥基 丙基 ) 胺基 ) 苯酚
向2-胺基-4-氯苯酚(25 g, 174 mmol)於乙醇(250 mL)及水(2.5 mL)中之溶液添加(S )-2-(氯甲基)環氧乙烷(16.1 g, 174 mmol)，且將溶液在60℃下攪拌12小時。接著將反應混合物濃縮，且在矽膠(乙酸乙酯/石油醚1:5)上對粗製殘餘物進行層析，得到標題化合物(80 g，305 mmol，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.19 - 3.39 (m, 2 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.62 - 6.66 (m, 1 H)。實例 95B ： (R)-(6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲醇
向實例95A (40 g, 152 mmol)於乙醇(400 mL)中之溶液添加K2 CO3 (12.6 g, 91 mmol)，且將溶液在90℃下攪拌12小時。過濾反應溶液且在減壓下濃縮。用水(1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠(乙酸乙酯/石油醚，1:4)上對殘餘物進行層析，得到標題化合物(30 g，135 mmol，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 3.84 (qd,J =11.72, 4.96 Hz, 2 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 6.58 - 6.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.75 (m, 1 H) 6.73 (d,J =8.60 Hz, 1 H)。實例 95C ： (R)-2-((( 第三丁氧基羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 氯 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 甲酸第三丁基酯
向實例95B (16 g, 72 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中之溶液添加三乙胺(25.1 mL, 180 mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(67 mL, 289 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.88 g, 7.2 mmol)。將溶液在20℃下攪拌2小時。接著將水(500 mL)添加至混合物，且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取水性混合物。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，利用石油醚:乙酸乙酯(10:1)進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(40 g，90 mmol，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO,d 6 )δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.07 (br dd,J =11.25, 7.28 Hz, 1 H) 4.11 - 4.29 (m, 3 H) 6.12 (br s, 1 H) 6.41 - 6.53 (m, 1 H) 6.60 (br d,J =2.20 Hz, 1 H) 6.67 (br d,J =8.38 Hz, 1 H)。實例 95D ： (R)-6- 氯 -2-( 羥基甲基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 甲酸第三丁基酯
在20℃下向實例95C (36 g, 81 mmol)於甲醇(360 mL)及四氫呋喃(360 mL)中之溶液添加NaOH (6.48 g, 162 mmol)於水(360 mL)中之溶液，且將混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮該混合物且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(20 g，60 mmol，67%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.56 (s, 9 H) 3.57 (dd,J =13.69, 7.83 Hz, 1 H) 3.81 (br d,J =3.91 Hz, 2 H) 4.07 (dd,J =13.69, 2.45 Hz, 1 H) 4.25 (dtd,J =7.58, 5.01, 5.01, 2.93 Hz, 1 H) 6.83 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H)。實例 95E ： (R)-4-( 第三丁氧基羰基 )-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向實例95D (16 g, 48 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中之溶液添加0℃之N -甲基嗎啉-N -氧化物(NMO, 33.8 g, 288 mmol)及0℃之四丙基過釕酸銨(TPAP, 3.38 g, 9.61 mmol)。將溶液在20℃下攪拌2小時且接著濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%甲醇梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(20 g，57 mmol，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.50 - 1.55 (m, 9 H) 3.87 (dd,J =13.89, 3.31 Hz, 1 H) 4.29 (dd,J =13.78, 4.74 Hz, 1 H) 4.87 - 4.92 (m, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.77 (br s, 1 H) 8.02 (br s, 2 H)。實例 95F ： (R)-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸鹽酸鹽
在0℃下向實例95E (10 g, 29 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液添加HCl (28.7 mL，115 mmol，4莫耳濃度於乙酸乙酯中)。將溶液在20℃下攪拌12小時，且接著藉由抽吸過濾收集固體並乾燥，得到標題化合物(13.1 g，57.8 mmol，101%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 4.82 (t,J =3.75 Hz, 1 H) 6.50 (dd,J =8.49, 2.54 Hz, 1 H) 6.58 (d,J =2.43 Hz, 1 H) 6.71 (d,J =8.38 Hz, 1 H)；MS (ESI- )m/z 212 (M-H)- 。實例 95G ： ((S)-4-((R)-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲醯胺基 )-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例14中所闡述之方法中用實例95F取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用85C取代實例23B得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 452 (M+H)+ 。實例 95H ： (R)-N-((S)-4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-6- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例71B中所闡述之方法中用實例95G取代實例71A不經純化得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 352 (M+H)+ 。實例 95I ： (2R)-6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例14中所闡述之方法中用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用實例95H取代實例23B得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 95J ： [(2R)-6- 氯 -2-({(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H-1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸第三丁基酯
實例36中所闡述之方法在以下修改下得到標題化合物：(1)用溴乙酸第三丁基酯取代2-溴乙醇，(2)用實例95I取代實例14之產物，(3)攪拌2天而非5天，及(4)添加NaI (0.5當量)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.48 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.46 (m, 3H), 4.15 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 7H), 1.38 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 596 (M-C(O)OC(CH3 )3 +H)+ 。實例 96 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 195)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例91，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一鏡像異構物，0.011 g，0.022 mmol，29%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.70 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 97 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 196)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例91，得到標題化合物(自管柱溶析出之第四鏡像異構物，0.017 g，0.010 mmol，45%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.70 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (td,J = 12.5, 10.8 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 97 之替代合成： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 196)
在0℃下向實例124之產物(28 mg, 0.057 mmol)於甲醇(1 mL)中之懸浮液添加硼氫化鈉(4.29 mg, 0.114 mmol)。接著將冰浴移除，且經10分鐘使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。在環境溫度下攪拌10分鐘後，添加飽和NH4 Cl水溶液(0.2 mL)，且將所得溶液攪拌5分鐘且接著使其在乙酸乙酯(2 × 10 mL)與水(10 mL)之間分配。使合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮。將殘餘物溶解於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，經由玻璃微纖維玻料過濾，且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(26 mg，0.052 mmol，92%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 1H); MS (APCI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 98 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 197)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例91，得到標題化合物(自管柱溶析出之第三鏡像異構物，0.003 g，0.006 mmol，8%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.58 (q,J = 4.0 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.09 (ddd,J = 13.9, 3.9, 2.8 Hz, 1H), 1.89 (ddd,J = 14.3, 11.0, 3.7 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 99 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 198)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例91，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二鏡像異構物，0.002 g，0.004 mmol，5%產率)。此標題化合物含有實例96作為非鏡像異構物混合物中之主要產物(dr 5:1，實例96:99)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 5:1)δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 0.2H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.2 Hz, 0.2H), 7.31 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 0.2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 18.7, 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 5.70 (d,J = 6.3 Hz, 0.2H), 5.61 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.5, 6.2 Hz, 0.2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (d,J = 1.9 Hz, 6H), 2.09 (dt,J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.89 (ddd,J = 14.1, 10.9, 3.7 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 99 之替代合成： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 198)
向實例270N (18 mg, 0.080 mmol)、實例23B (23 mg, 0.080 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.098 mL, 0.560 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物添加1-丙烷膦酸酐(50%於N,N -二甲基甲醯胺中) (0.054 mL, 0.092 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。使該混合物在水(10 mL)與二氯甲烷(2 × 10 mL)之間分配，且使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化粗產物，得到標題化合物(33 mg，0.067 mmol，83%產率)。1 H NMR (DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (d,J = 1.9 Hz, 6H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.89 (ddd,J = 14.2, 11.0, 3.7 Hz, 1H); MS (APCI)m/z 495 (M+H)+ 。實例 100 ： 6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 199) 實例 100A ： ((2S)-4-(6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺基 )-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例14中所闡述之方法中用6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用實例85C取代實例23B得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 465 (M+H)+ 。實例 100B ： N-((S)-4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺
在實例71B中所闡述之方法中用實例100A取代實例71A不經純化得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 365 (M+H)+ 。實例 100C ： 6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 199C)
在實例14中所闡述之方法中用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代6-氯-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-2-甲酸且用實例100B取代實例23B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd,J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.22 (ddt,J = 12.4, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 9H)。；MS (ESI+ )m/z 552 (M+H)+ 。實例 100D ： 6- 氯 -N-{(3S)-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例89中所闡述之方法中去除2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺，用實例100C取代實例87且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr順式:反式= 5:1)δ ppm 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 5H), 7.35 - 7.32 (m, 5H), 7.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 6H), 7.22 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 5H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 6H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 5H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 7H), 5.66 (d,J = 6.4 Hz, 5H), 5.58 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 4.9, 2.1 Hz, 6H), 4.77 (dt,J = 11.7, 6.1 Hz, 5H), 4.55 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 7H), 4.47 (s, 11H), 4.09 - 4.02 (m, 6H), 2.34 - 2.22 (m, 12H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 11H), 1.86 (dd,J = 10.6, 2.7 Hz, 4H), 1.81 (d,J = 8.4 Hz, 29H), 1.80 - 1.66 (m, 5H)；MS (ESI+ )m/z 535 (M-H2 O+H)+ 。實例 101 ： N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 200)
向來自實例27A之產物(91 mg, 0.20 mmol)及6-氟色烷-2-甲酸(39.2 mg, 0.20 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(76 mg, 0.20 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.14 mL, 0.80 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加水，且藉由C18 HPLC，使用於水(含有0.1%三氟乙酸)中之5-95%乙腈溶劑梯度純化該混合物，得到標題化合物(90 mg, 0.17 mmol, 86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.54 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd,J = 7.9, 2.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.24 (d,J = 2.6 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 524 (M+H)+ 。實例 102 ： (2S )-N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 201)
藉由手性SFC [Whelk-O®1 (S,S)管柱]，使用於CO2 中之40%甲醇作為溶析液來純化來自實例101之產物(60 mg, 0.115 mmol)。標題化合物係欲溶析之2種立體異構物中之第一種(30 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.50 (s, 1H),7.48 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H),  7.02 (dd,J = 10, 3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H),  6.83 (m, 2H), 5.16 (d,J = 3 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65 - 1.96 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 521 (M+H)+ 。實例 103 ： (2R )-N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-6- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 202)
藉由手性SFC [Whelk-O®1 (S,S)管柱]，使用於CO2 中之40%甲醇作為溶析液來純化來自實例101之產物(60 mg, 0.115 mmol)。標題化合物係欲溶析之2種立體異構物中之第二種(29 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.50 (s, 1H),7.48 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H),  7.02 (dd,J = 10, 3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H),  6.82 (m, 2H), 5.19 (d,J = 3 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65 - 1.96 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 521 (M+H)+ 。實例 104 ： 6- 氯 -N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 203)
標題化合物係使用針對實例101所闡述之程序，用6-氯色烷-2-甲酸取代6-氟色烷-2-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.52 (s, 1H),7.48 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H),  7.02 (dd,J = 10, 3 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8 Hz, 1H),  6.81 (br d,J = 8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.65 - 1.96 (m, 9H)；MS (ESI+ )m/z 537 (M+H)+ 。實例 105 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 204)
向來自實例23B之產物(0.150 g, 0.376 mmol)及6-氯色烷-2-甲酸(0.100 g, 0.470 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之混合物添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(0.150 g, 0.395 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.26 mL, 1.51 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。使此混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配，且使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。在C18 HPLC上使用於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%梯度之乙腈溶劑梯度純化殘餘物，得到標題化合物(60 mg，0.125 mmol，33%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 479 (M+H)+ 。實例 106 ： (2S ,4S )-7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 205)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O (S,S)管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為70 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例147，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二鏡像異構物，0.046 g，0.090 mmol，53%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例107之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.79 (dt,J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.36 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 107 ： (2R ,4R )-7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 206)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O (S,S)管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為70 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例147，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一鏡像異構物，0.048 g，0.094 mmol，55%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例106之鏡像異構物。)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 9.9, 0.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 (dt,J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 108 ： (2R ,4R )-N -{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 207) 實例 108A ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺
在實例23A至實例23B中所闡述之反應及純化條件下用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 301 (M+H)+ 。實例 108B ： (E)-4-(4,5- 二氟 -2- 羥基苯基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸
將馬來酸酐(1.90 g, 19.4 mmol)及氯化鋁(5.17 g, 38.7 mmol)添加至二氯乙烷(20 mL)且在50℃下攪拌2分鐘。經2分鐘之時段逐滴添加3,4-二氟茴香醚(2.0 mL, 16.9 mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌5小時且接著在環境溫度下攪拌18小時，且傾倒至濃HCl (11.6 M, 20 mL)與冰(約100 g)之混合物中。當冰全部融化時且在混合物仍冷時，經由紙過濾收集沈澱物且在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(1.54 g，6.75 mmol，40%產率)。MS (APCI+ )m/z 301 (M+H)+ 。實例 108C ： 6,7- 二氟 -4- 側氧基色烷 -2- 甲酸
將實例108B之產物(340 mg, 1.49 mmol)懸浮於水(7.45 mL)中且在環境溫度下攪拌。經2分鐘之時段逐滴添加NaOH水溶液(1.0 M, 1.64 mL)。將所得反應混合物加熱至100℃並攪拌2分鐘，且接著經15分鐘之時段使其冷卻至環境溫度。逐滴添加HCl水溶液(6 M)以將pH調整至約1。使所得乳狀溶液在二氯甲烷(2 × 30 mL)與水(10 mL)之間分配，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸)中之0-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.2 g，0.88 mmol，59%產率)。MS (APCI- )m/z 227 (M-H)- 。實例 108D ： (R)-6,7- 二氟 -4- 側氧基色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量6 mL/分鐘，於庚烷中之80%乙醇及0.1%三氟乙酸(等度梯度)]純化實例108C之產物，得到作為較早溶析流份之標題化合物。MS (ESI- )m/z 227 (M-H)- 。實例 108E ： (2R)-N-{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 207E)
將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 20 mg, 0.053 mmol)添加至實例108D之產物(10 mg, 0.044 mmol)、實例108A之產物(13.2 mg, 0.044 mmol)及三乙胺(0.012 mL, 0.088 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之溶液。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。添加水(0.3 mL)。經由玻璃微纖維玻料過濾所得溶液且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(19 mg，0.038 mmol，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 511 (M+H)+ 。實例 108F ： (2R,4R)-N-{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
將實例108E之產物(19 mg, 0.037 mmol)與CH3 OH (1.0 mL)合併且在環境溫度下攪拌。添加硼氫化鈉(5.6 mg, 0.15 mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，添加飽和NH4 Cl溶液(0.2 mL)，且將反應混合物攪拌10分鐘且接著使其在二氯甲烷(2 × 5 mL)與飽和碳酸氫鈉(5 mL)之間分配。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(19 mg，0.037 mmol，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 11.4, 9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.75 - 1.61 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 109 ： (2S ,4S )-N -{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 208) 實例 109A ： (S)-6,7- 二氟 -4- 側氧基 色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性HPLC [Regis® Technologies, Inc. CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量6 mL/分鐘，於庚烷中之80%乙醇及0.1%三氟乙酸(等度梯度)]純化實例108C之產物，得到作為稍後溶析流份之標題化合物。MS (ESI- )m/z 227 (M-H)- ；比旋光度[α]D = +42.6 ° (c 0.27, CH3 OH, 20℃)。實例 109B ： (2S,4S)-N-{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E至實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例109A之產物取代實例108D之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 11.4, 9.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (ddd,J = 12.9, 12.0, 10.6 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 110 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-{[(1s,3s)-3- 羥基環丁基 ] 胺基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 209)
在實例89中所闡述之方法中用(1s ,3s )-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺且使用製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到作為主要產物之標題化合物(55%產率)，以及實例91及實例241之產物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 4H), 4.90 (dd,J = 5.9, 4.7 Hz, 2H), 4.63 (dd,J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (dh,J = 20.9, 7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.76 (d,J = 19.3 Hz, 2H), 2.51 2.38 (m, 2H), 2.32 (ddd,J = 13.1, 5.4, 2.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.10 (dt,J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 6H)；MS (APCI+ )m/z 564 (M+H)+ 。實例 111 ： 1-{[6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -4- 基 ] 胺基 } 環丙烷 -1- 甲酸 ( 化合物 210)
在實例89中所闡述之方法中用1-胺基環丙烷甲酸取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺得到作為主要產物之標題化合物(51%產率)，以及實例91之產物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.39 (ddd,J = 18.0, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 5H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 5.17 (dd,J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 1.2 Hz, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03 (dt,J = 13.0, 11.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (dddd,J = 10.1, 7.1, 4.8, 2.1 Hz, 2H)；MS (APCI+ )m/z 578 (M+H)+ 。實例 112 ： [(2S )-6- 氯 -2-({3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺甲醯基 )-2,3- 二氫 -4H -1,4- 苯并噁嗪 -4- 基 ] 乙酸甲基酯 ( 化合物 211)
向實例4之產物(0.100 g, 0.208 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.086 g, 0.63 mmol)、碘化鈉(0.016 g, 0.10 mmol)及溴乙酸甲酯(0.02 mL, 0.2 mmol)。將此反應混合物在75℃下攪拌隔夜，且儘管轉化不完全，但仍將其濃縮且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0,015 g，0.027 mmol，13%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.54 (dd,J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.33 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 4.20 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (dd,J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 553 (M+H)+ 。實例 113 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 212)
在實例89中所闡述之方法中用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺得到作為主要產物之標題化合物(72%產率)，以及實例91及實例241之產物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , dr 1.5:1)δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.78 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 4.81 (dd,J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 1.8 Hz, 4H), 4.02 (qd,J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.63 (ddd,J = 13.1, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.56 (dt,J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.30 (s, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (dt,J = 13.0, 11.1 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 585 (M+H)+ 。實例 114 ： N -{3-[(6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 213) 實例 114A ： (3-(6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸(Princeton, 1.314 g, 5.80 mmol)、(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(Combi-Blocks, 1.15 g, 5.80 mmol)及三乙胺(1.62 mL)與N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)合併且在環境溫度下攪拌。經1分鐘逐份添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 2.43 g, 6.38 mmol)。將所得混合物懸浮液在環境溫度下攪拌1小時。將水(100 mL)添加至所得濃稠混合物且攪拌10分鐘。在濾紙上收集沈澱物，且用更多的水(2×10 mL)洗滌濾餅並在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(2.3 g，5.65 mmol，97%產率)。MS (APCI- ) (m/z 405 (M-H)- 。實例 114B ： (3-((2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基色烷 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例114A之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.79 (dt,J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.33 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.37 (br s, 9H)；MS (APCI+ )m/z 391 (M-H2 O+H)+ 。實例 114C ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 氯 -4- 羥基色烷 -2- 甲醯胺 2 三氟乙酸
在環境溫度下將實例114B之產物(200 mg, 0.489 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中攪拌。一次性添加三氟乙酸(3 mL)。攪拌6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.27 g，0.50 mmol，103%產率)。MS (APCI+ ) (m/z 309 (M+H)+ 。實例 114D ： N-{3-[(6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例114C之產物取代實例108A之產物且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(PharmaBlock)取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (約60:40順式及反式之混合物) δ ppm 9.58 (s, 1H), 9.22 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 - 8.64 (m, 1H), 7.40 - 7.02 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 2.39 - 1.83 (m, 7H), 1.73 - 1.61 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 391 (M-H2 O+H)+ 。實例 115 ： N -{(3S )-4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3-( 二氟甲基 )-1,2- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 214) 實例 115A ： 2,2- 二甲氧基乙醛肟
在20℃下向鹽酸羥胺(2.0 g, 28.8 mmol)於水(20 mL)中之溶液添加NaHCO3 (3.87 g, 46.1 mmol)於水(20 mL)中之溶液，接著在20℃下添加2,2-二甲氧基乙醛(5 g, 28.8 mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(30 mL)中之溶液，且將所得溶液在20℃下攪拌12小時。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取混合物，且使合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.5 g，26.4，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.37 (d,J =5.26 Hz, 1H), 4.86 (d,J =5.26 Hz, 1H), 3.37-3.44 (m, 6H)。實例 115B ： N- 羥基 -2,2- 二甲氧基亞胺代乙醯氯
在0℃下向實例115A之產物(3.5 g, 26.4 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液添加N -氯琥珀醯亞胺(NCS, 4.24 g, 31.7 mmol)。接著在攪拌下經16小時使反應混合物升溫至20℃。用水(150 mL)稀釋反應混合物且用CH2 Cl2 (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機部分用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.3 g，19.3 mmol，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.58 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.42 (s, 6H)。實例 115C ： 3-( 二甲氧基甲基 ) 異噁唑 -5- 甲酸甲基酯
在5℃下向丙炔酸甲酯(3.15 g, 37.5 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液添加實例115B之產物(3.2 g, 18.75 mmol)。接著在5℃下逐滴添加N ,N -二異丙基乙胺(3.60 mL, 20.6 mmol)，且使混合物升溫至環境溫度並攪拌12小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。使合併之有機部分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚及乙酸乙酯(100:1至50:1))純化殘餘物，得到標題化合物(2.2 g，10.4 mmol，55%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.01 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (s, 6H)。實例 115D ： 3- 甲醯基異噁唑 -5- 甲酸甲基酯
將實例115C之產物(2.1 g, 9.92 mmol)於三氟乙酸(30 mL)及水(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。用水(100 mL)稀釋該混合物且用CH2 Cl2 (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機部分用飽和NaHCO3 水溶液洗滌(小心地)，用鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾混合物且將濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.98-10.23 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (s, 2H)。實例 115E ： 3-( 二氟甲基 ) 異噁唑 -5- 甲酸甲基酯
在-40℃下在N2 下向實例115D之產物(1.05 g, 6.43 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液添加二乙基胺基三氟化硫(DAST, 1.7 mL, 12.9 mmol)，且使所得溶液升溫至20℃並攪拌12小時。利用飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，且分離各層。將有機部分用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.0 g，5.1 mmol，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.15 (s, 1H), 6.66-6.99 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 3H)。實例 115F ： 3-( 二氟甲基 ) 異噁唑 -5- 甲酸
在0℃下向實例115E之產物(0.95 g, 4.8 mmol)於四氫呋喃(20 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液添加LiOH (0.23 g, 9.7 mmol)，且將所得溶液在20℃下攪拌2小時。將材料在減壓下濃縮，且用水(20 mL)稀釋殘餘物並用CH2 Cl2 (50 mL)萃取。藉由添加HCl水溶液(0.5 M)使水層調整至pH = 1，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取所得混合物。將乙酸乙酯萃取物合併，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.73 g，4.4 mmol，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.18-7.47 (m, 1H)。實例 115G ： N-[(3S)-4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-3-( 二氟甲基 )-1,2- 噁唑 -5- 甲醯胺鹽酸鹽
實例1B中所闡述之反應及純化條件[用實例115F之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸、用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU)取代六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓(COMU)且用實例85C之產物取代實例1A之產物]，之後為實例1C中所闡述之後續反應及純化條件(用於二噁烷中之4 N HCl取代三氟乙酸)得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 302 (M+H)+ 。實例 115H ： N-{(3S)-4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-3-( 二氟 甲基 )-1,2- 噁唑 -5- 甲醯胺
在實例114A中所闡述之反應及純化條件下用實例115G之產物取代(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.30 - 8.28 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.32 (ddd,J = 12.5, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.69 (m, 9H)；MS (ESI+ ) (m/z 510 (M+H)+ 。實例 116 ： N -[(3S )-4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-3-( 二氟 甲基 )-1,2- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 215)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例115H之產物取代實例108E之產物得到作為在HPLC純化期間較早溶析之非鏡像異構物之標題化合物。任意指派立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 8H), 1.73 (ddd,J = 13.1, 11.5, 10.4 Hz, 1H)；MS (ESI- )m/z 510 (M-H)- 。實例 117 ： N -[(3S )-4-{[(2S ,4S )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-3-( 二氟 甲基 )-1,2- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 216)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例115H之產物取代實例108E之產物得到作為在HPLC純化期間稍後溶析之非鏡像異構物之標題化合物。任意指派立體化學。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 53.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 8H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 510 (M-H)- 。實例 118 ： N -{3-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-5-( 二氟 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 217)
標題化合物係使用上文所闡述之方法來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.24 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.20 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 463 (M+H)+ 。實例 119 ： N -(3-{[ 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-( 二氟 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 218)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例118之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.25 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.71 (ddd,J = 12.9, 12.1, 10.8 Hz, 1H)；MS (ESI- )m/z 463 (M-H)- 。實例 120 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[( 甲烷磺醯基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 219)
向實例206之產物(0.043 g, 0.088 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液添加三乙胺(0.015 mL, 0.11 mmol)及甲磺醯氯(8.9 μL, 0.092 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌2.5小時，用水(1 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 mL × 3)萃取且濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)純化殘餘物，得到呈非鏡像異構物混合物(dr 1:1)之標題化合物(20 mg，0.035 mmol，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (td,J = 8.9, 1.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (ddd,J = 16.1, 8.8, 2.7 Hz, 2H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 6.93 (dd,J = 15.4, 8.8 Hz, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 4.74 (ddd,J = 11.3, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.48 (d,J = 1.4 Hz, 4H), 3.10 (s, 6H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (dt,J = 13.2, 11.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 572 (M+H)+ 。實例 121 ： 4- 乙醯胺基 -6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 220)
向實例206之產物(0.038 g, 0.076 mmol)於二氯甲烷(0.43 mL)中之溶液添加三乙胺(0.013 mL, 0.092 mmol)及乙醯氯(5.7 μL, 0.080 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌3.5小時，用水(1 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 mL × 3)萃取且濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)純化殘餘物，得到呈非鏡像異構物混合物(dr 1:1)之標題化合物(10 mg，0.019 mmol，24%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 3H), 8.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 8.9, 1.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.94 (dd,J = 16.6, 8.8 Hz, 2H), 6.86 (ddt,J = 9.0, 2.8, 1.3 Hz, 2H), 5.15 (ddd,J = 11.2, 8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.91 (dt,J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 2.1 Hz, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (ddd,J = 14.0, 4.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 (ddd,J = 14.2, 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (dt,J = 13.2, 11.6 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 536 (M+H)+ 。實例 122 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二甲 氧基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 221)
向實例23B之產物(0.085 g, 0.30 mmol)及6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸(0.078 g, 0.31 mmol, Valencia, ME等人，Eur. J. Med. Chem. ,2018 ,156 , 534-553.)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.7 mL)中之混合物添加三乙胺(0.17 mL, 1.2 mmol)，之後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.13 g, 0.33 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。接著用水(0.5 mL)稀釋反應混合物，過濾，且藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)進行純化，得到標題化合物(0.065 g，0.13 mmol，42%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.61 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 517 (M+H)+ 。實例 123 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 222)
向實例214之產物(0.115 g, 0.242 mmol)於甲醇(4.3 mL)中之懸浮液添加硼氫化鈉(0.046 g, 1.211 mmol)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，接著用水(1 mL)及碳酸氫鈉(飽和水溶液，1 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取。使合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且在加熱之N2 下濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物(0.025 g，0.052 mmol，22%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (td,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 5.57 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 461 (M-H2 O+H)+ 。實例 124 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 223) 實例 124A ： (R)-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性SFC [在Thar 200製備型SFC (SFC-5)系統上使用Daicel CHIRALPAK® AD-H，30×250 mm I.D.，5 µm管柱實施。將管柱在38℃下加熱，且設定反壓調節器以維持100巴。移動相為於二氧化碳中之40%甲醇，流量為80 g/分鐘(等度梯度)]純化6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲酸(Princeton)，得到作為較早溶析流份之標題化合物。MS (ESI- )m/z 225 (M-H)- 。實例 124B ： (2R)-6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例23B之產物取代實例108A之產物且用實例124A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI- )m/z 491 (M-H)- 。實例 125 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 224) 實例 125A ： (S)-6- 氯 -4- 側氧基 色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性SFC [在Thar 200製備型SFC (SFC-5)系統上使用Chiralpak® AD-H，30×250 mm I.D.，5 µm管柱實施。將管柱在38℃下加熱，且設定反壓調節器以維持100巴。移動相為於二氧化碳中之40%甲醇，流量為80 g/分鐘(等度梯度)]純化6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-2H -1-苯并吡喃-2-甲酸(Princeton)，得到作為稍後溶析流份之標題化合物。MS (ESI- )m/z 225 (M-H)- ；比旋光度[α]D = +58 ° (c 0.62, CH3 OH, 20℃)。實例 125B ： (2S)-6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例23B之產物取代實例108A之產物且用實例125A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI- )m/z 491 (M-H)- 。實例 126 ： (2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -N -[3-(2-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 225) 實例 126A ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺
在實例23A至23B中所闡述之反應及純化條件下用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(如國際專利公開案WO2017/193030 A1中所闡述來製備)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 302 (M +H)+ 。實例 126B ： (2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -N-[3-(2-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例126A之產物取代實例108A之產物且用實例124A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.09 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 510 (M+H)+ 。實例 127 ： (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -N -[3-(2-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 226)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例126之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 494 (M-H2 O+H)+ 。實例 128 ： (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -N -(3-{2-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 227) 實例 128A ： (R)-(3-(6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例114A中所闡述之反應及純化條件下用實例124A之產物取代6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 424 (M+NH4 )+ 。實例 128B ： (R)-N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺 4 三 氟乙酸
在0℃攪拌下，將三氟乙酸(1.0 mL)添加至實例128A之產物(0.32 g, 0.787 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。經10分鐘使反應混合物緩慢升溫至環境溫度且接著繼續攪拌2小時。將所得溶液在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.6 g，0.79 mmol，100%產率)。MS (ESI+ )m/z 307 (M+H)+ 。實例 128C ： N,N'-[(2S)-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛烷 -1,4- 二基 ] 雙 {2-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺 }
在環境溫度下向2-甲氧基嘧啶-5-醇(6.1 g, 48.4 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液添加碳酸鉀(13.37 g, 97 mmol)及溴乙酸第三丁基酯(8.16 mL, 55.6 mmol)。接著將此懸浮液在65℃下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水層。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈粗製油狀物之2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯，其不經進一步純化即使用。將此粗製物溶解於甲醇(90 mL)及水(30.0 mL)中，向此混合物添加NaOH水溶液(5.0 M, 48.0 mL)。將此反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。在減壓下去除溶劑，得到褐色固體。接著將粗製物溶解於水(200 mL)中，且利用1 N HCl水溶液將pH調整至約1。藉由過濾分離所得沈澱物，用水洗滌且風乾，得到標題化合物(5.9 g，32.0 mmol，66.7%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.37 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。實例 128D ： (2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -N-(3-{2-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例234之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (dd,J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (q,J = 11.9 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 475 (M+H)+ 。實例 129 ： (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -N -[3-(2-{[2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 228)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例230之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 3H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 130 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 229)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® AD-H管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例238，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一鏡像異構物，0.0174 g，0.032 mmol，41%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例207之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.77 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.27 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 12H), 1.72 (dt,J = 12.7, 11.0 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 520 (M-H2 O+H)+ 。實例 131 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 230) 實例 131A ： 4- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
於20 mL小瓶中添加於乙醇(8 mL)中之1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(408 mg, 2 mmol)，之後添加草酸二乙酯(0.595 mL, 4.40 mmol)。向此溶液添加乙醇鈉(21%重量於乙醇中，2.99 mL，8.00 mmol)。將反應物加熱至80℃持續1小時，此時反應物已固化。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，添加硫酸(0.533 mL, 10.0 mmol)，且將混合物加熱至80℃持續1小時。接著使混合物冷卻至環境溫度且在真空下去除揮發性物質。向殘餘物添加乙酸乙酯及水。去除水層且用鹽水洗滌有機相。使有機部分經Na2 SO4 乾燥且濃縮。所得標題化合物不經純化直接進行水解。MS (ESI+ )m/z 287 (M+H)+ 。實例 131B ： 4- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-4H- 色烯 -2- 甲酸
將實例131A溶解於乙酸(4 mL)中。添加濃HCl (1.2 mL)，且將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。接著使反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。用水(4 mL)稀釋殘餘物，渦旋且離心。將水傾析出，將該過程再重複一次，且使標題化合物在真空下乾燥。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.23 (dd,J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H)；MS (ESI- )m/z 257 (M-H)- 。實例 131C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -7-( 三氟甲基 )-4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
將實例131B (54.4 mg, 0.21 mmol, 1.2當量)稱重至4 mL小瓶中。向此添加N ,N -二甲基乙醯胺(0.5 mL)，之後添加於N ,N -二甲基乙醯胺(0.4 mL)中之六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 67 mg, 0.18 mmol, 1.0當量)，且接著添加於N ,N -二甲基乙醯胺(0.4 mL)中之實例23B之產物(50 mg, 0.18 mmol, 1.0當量)。向此反應混合物添加N ,N -二異丙基乙胺(92 uL，0.53 mmol，3.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)進行純化，得到標題化合物(38.1 mg，41%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (dt,J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (dt,J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 525 (M+H)+ 。實例 132 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 231) 實例 132A ： 6- 氯 -7- 氟 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
將1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙酮(0.478 g，2.54 mmol，國際專利公開案WO2012/135009，2012)及草酸二乙酯(0.76 mL, 5.6 mmol)於乙醇(1.7 mL)中之溶液逐滴添加至乙醇鈉溶液(2.8 mL，7.6 mmol，21重量%於乙醇中)。將反應混合物加熱至80℃持續1小時且接著冷卻至環境溫度。接著添加水(5 mL)及二乙醚(5 mL)，且在添加濃HCl (2 mL)以將pH調整至約2的同時攪拌懸浮液。將有機相分離，用鹽水洗滌兩次，用Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。自乙酸乙酯第二次乾燥褐色固體/油狀物，得到黃色固體，將其溶解於硫酸(0.78 mL, 14.6 mmol)中且加熱至70℃持續24小時。再添加硫酸(0.4 mL)，且將反應混合物加熱至75℃持續5.5小時。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且過濾，得到呈褐色固體之標題中間體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H)；MS (APCI+ )m/z 243 (M+H)+ 。實例 132B ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例122中所闡述之方法中用實例132A取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J = 9.1, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.39 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 509 (M+H)+ 。實例 133 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 232) 實例 133A ： 7- 氯 -6- 氟 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(4-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 271 (M+H)+ 。實例 133B ： 7- 氯 -6- 氟 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例133A取代實例131A得到標題化合物。MS (ESI- )m/z 241 (M-H)- 。實例 133C ： 7- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例133B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.06 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 509 (M+H)+ 。實例 134 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -(3-{2-[(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 233)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例232之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.65 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 8.18 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.59 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 476 (M-H)- 。實例 135 ：外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 234)
在實例123中所闡述之方法中用實例132取代實例214得到僅為順式非鏡像異構物之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (dd,J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.71 (ddd,J = 13.0, 11.9, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 136 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 235) 實例 136A ： 7- 氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(4-氯-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 253 (M+H)+ 。實例 136B ： 7- 氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例136A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H)；MS (ESI+ )m/z 225 (M+H)+ 。實例 136C ： 7- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例136B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M+H)+ 。實例 137 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 236) 實例 137A ： 6- 氯 -7- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.81 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 267 (M+H)+ 。實例 137B ： 6- 氯 -7- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例137A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.82 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.48 (d,J = 0.8 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 239 (M+H)+ 。實例 137C ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例137B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)。實例 138 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 237)
實例182中所闡述之方法得到標題化合物(0.0311 g，0.112 mmol，6%產率) (作為第一溶析異構物)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例181之鏡像異構物及實例182及189之非鏡像異構物)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 2H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.58 (dd,J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.11 (dd,J = 13.2, 2.5 Hz, 1H), 1.93 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M-H2 O+H)+ 。實例 139 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 238)
實例122中所闡述之方法在以下修改下得到標題化合物(作為第一溶析異構物)及其非鏡像異構物(實例140)：(1)用6-氯-4-羥基色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸，(2)用實例27A之產物取代實例23B，(3)使溫度增加至60℃且使反應時間增加至6天，(4)及藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化。任意指派準確立體化學。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (dd,J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (dd,J = 24.1, 7.9 Hz, 1H), 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)；MS (APCI+ )m/z 535 (M-H2 O+H)+ 。實例 140 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{(2S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 239)
實例122中所闡述之方法在以下修改下得到標題化合物(作為第二溶析異構物)及其非鏡像異構物(實例139)：(1)用6-氯-4-羥基色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸，(2)用實例27A之產物取代實例23B，(3)使溫度增加至60℃且使反應時間增加至6天，(4)及藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化。任意指派準確立體化學。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.17 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.60 (dd,J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 1.91 (q,J = 10.7, 7.7 Hz, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 5H)；MS (APCI+ )m/z 535 (M-H2 O+H)+ 。實例 141 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 240)
在實例122中所闡述之方法中用6-氯-2-甲基色烷-2-甲酸(美國專利申請公開案(2017)，US 20170305891 A1)取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (tt,J = 4.6, 2.1 Hz, 2H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.70 (dt,J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (dt,J = 13.4, 5.9 Hz, 1H), 1.76 (ddd,J = 13.8, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 493 (M+H)+ 。實例 142 ： (2R ,4R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -7- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 241)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® AD-H管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為42 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例248，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一異構物，0.035 g，0.071 mmol，70%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例143之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.52 (dd,J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (q,J = 12.1 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 475 (M-H2 O+H)+ 。實例 143 ： (2S ,4S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -7- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 242)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® AD-H管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為42 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例248，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.035 g，0.071 mmol，70%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例142之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.75 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.52 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 1.66 (q,J = 12.1 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 475 (M-H2 O+H)+ 。實例 144 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -7-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 243)
在實例123中所闡述之方法中用實例131取代實例214得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.89 -6.83 (m, 1H), 4.87 (dd,J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 4.70 (dd,J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.41 (ddd,J = 12.9, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.71 (td,J = 12.6, 10.9 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 511 (M-H2 O+H)+ 。實例 145 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[( 甲 烷磺醯基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 244)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® IC管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為32 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例120，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.017 g，0.030 mmol，17%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例146之非鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (ddd,J = 14.5, 10.7, 4.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 572 (M+H)+ 。實例 146 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[( 甲 烷磺醯基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 245)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® IC管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為32 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例120，得到標題化合物(自管柱溶析出之第三異構物，0.040 g，0.070 mmol，39%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例145之非鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.65 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.82 (q,J = 12.1 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 572 (M+H)+ 。實例 147 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 246)
在實例123中所闡述之方法中用實例133取代實例214得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 9.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.79 (dd,J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.36 (ddd,J = 13.1, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.68 (td,J = 12.4, 10.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 148 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 247)
在實例123中所闡述之方法中用實例136取代實例214得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (dd,J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 149 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 248)
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用實例108C之產物取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 150 ：外消旋 - (2R ,4R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 249)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例149之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 495 (M-H)- 。實例 151 ： 外消旋 - (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 250)
在實例123中所闡述之方法中用實例239取代實例214得到標題化合物。任意指派準確立體化學(此係實例152之非鏡像異構物且係第一溶析化合物)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.56 (dd,J = 13.1, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 1.63 (dd,J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 509 (M+H)+ 。實例 152 ： 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 251)
在實例123中所闡述之方法中用實例239取代實例214得到標題化合物。任意指派準確立體化學(此係實例151之非鏡像異構物且係第二溶析化合物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.72 (dd,J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.21 (dd,J = 13.2, 5.7 Hz, 2H), 1.79 (dd,J = 13.3, 10.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (t,J = 7.3 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 509 (M+H)+ 。實例 153 ： (2R ,4R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 252) 實例 153A ： (2R)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量5 mL/分鐘，於庚烷中之60%乙醇(等度梯度)]純化實例149之產物，得到作為較早溶析流份之標題化合物。MS (ESI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 153B ： (2R,4R)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例153A之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 11.4, 9.2, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 12.9, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 495 (M-H)- 。實例 154 ： (2S ,4S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 253) 實例 154A ： (2S)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量5 mL/分鐘，於庚烷中之60%乙醇(等度梯度)]純化實例149之產物，得到作為稍後溶析流份之標題化合物。MS (ESI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 154B ： (2S,4S)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例154A之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 11.4, 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (ddd,J = 12.8, 12.0, 10.7 Hz, 1H)；MS (ESI- )m/z 495 (M-H)- 。實例 155 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -6- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 254)
在實例123中所闡述之方法中用實例242取代實例214得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.56 -4.47 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.32 (ddd,J = 12.8, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (td,J = 12.4, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 456 (M-H2 O+H)+ 。實例 156 ： (2R )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 255)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用N-(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(如國際專利公開案WO2017/193034 A1中所闡述來製備)取代實例108A之產物且用實例124A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 6H)；MS (ESI+ )m/z 524 (M+NH4 )+ 。實例 157 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 256)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例156之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 5.69 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.59 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 2.34 (ddd,J = 12.9, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 5H), 1.72 (td,J = 12.5, 10.9 Hz, 1H)；MS (ESI- )m/z 507 (M-H)- 。實例 158 ： (2S )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 257)
在實例122中所闡述之方法中用(S )-5-氯-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(美國專利申請公開案(2017)，US 20170305891 A1)取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.08 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.52 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 479 (M+H)+ 。實例 159 ： (2R )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 258)
在實例122中所闡述之方法中用(R )-5-氯-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(美國專利申請公開案(2017)，US 20170305891 A1)取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.7, 2.9 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.08 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.52 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 479 (M+H)+ 。實例 160 ： (2S )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 259)
將報導之苄位氧化程序(美國專利申請公開案(2004)，US 20040224994 A1)修改為向實例158 (0.144 g, 0.300 mmol)於CH3 CN (1.15 mL)及H2 O (1.15 mL)中之混合物添加過硫酸鉀(0.203 g, 0.749 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.075 g, 0.30 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續20分鐘且接著至50℃隔夜。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用H2 O (1 mL)稀釋且用二氯甲烷(3 × 5 mL)萃取。使合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺稀釋粗製材料，過濾，且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0.030 g，0.061 mmol，20%產率)及實例163 (11%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.60 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 493 (M+H)+ 。實例 161 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 260)
將實例157之產物(12mg, 0.024 mmol)溶解於三氟乙酸(0.5 mL)中，且在35℃下攪拌2小時。將殘餘物在減壓下濃縮，且首先藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物。將含有期望產物之流份合併且濃縮，且藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量10 mL/分鐘，於庚烷中之40%乙醇(等度梯度)]進一步純化，得到標題化合物(11 mg，0.022 mmol，92%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.92 (ddd,J = 14.1, 10.7, 3.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 6H), 1.06 (t,J = 7.0 Hz, 1H)；MS (ESI- )m/z 507 (M-H)- 。實例 162 ： 5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -2- 甲醯胺 ( 化合物 261)
在實例122中所闡述之方法中用5-氯吲哚啉-2-甲酸鹽酸鹽水合物取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.17 (dd,J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 2.93 (dd,J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 464 (M+H)+ 。實例 163 ： (2S )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3- 羥基 -2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 262)
將報導之苄位氧化程序(美國專利申請公開案(2004)，US 20040224994 A1)修改為向實例158 (0.144 g, 0.300 mmol)於CH3 CN (1.15 mL)及H2 O (1.15 mL)中之混合物添加過硫酸鉀(0.203 g, 0.749 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.075 g, 0.30 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續20分鐘且接著至50℃隔夜。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用H2 O (1 mL)稀釋且用二氯甲烷(3 × 5 mL)萃取。使合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺稀釋粗製材料，過濾，且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物(0.016 g，0.032 mmol，11%產率)及實例160 (20%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , dr 1.4:1)δ ppm 8.69 (s, 0.7H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 0.7H), 7.49 (td,J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 2.2 Hz, 2H), 7.30 (td,J = 8.1, 2.4 Hz, 2H), 7.07 (ddd,J = 11.4, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.81 (s, 0.7H), 4.47 (s, 1.4H), 4.45 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.19 (d,J = 2.3 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 2H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 164 ： (2R )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3- 羥基 -2- 甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 263)
在實例123中所闡述之方法中用實例221取代實例214且使反應時間增加至3小時得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 5:1)δ ppm 8.68 (s, 0.2H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 0.2H), 7.49 (td,J = 8.9, 3.9 Hz, 1.2H), 7.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd,J = 8.7, 6.4, 2.4 Hz, 1.2H), 7.06 (ddd,J = 11.3, 5.0, 2.8 Hz, 1.2H), 6.91 (d,J = 8.6 Hz, 1.2H), 6.88 - 6.80 (m, 1.2H), 5.91 (m, 0.2H), 5.89 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 6.0 Hz, 0.2H), 4.47 (s, 0.4H), 4.45 (s, 2H), 2.25 (s, 1.3H), 2.19 (d,J = 1.3 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 0.6H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 165 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 264)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis® Technologies, Inc. Whelk-O® (S, S)管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為70 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例135，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一異構物，0.023 g，0.045 mmol，46%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例166之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.54 7.44 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.78 (dd,J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.70 (td,J = 12.8, 12.3, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 166 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 265)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis® Technologies, Inc. Whelk-O® (S, S)管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為70 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例135，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.020 g，0.039 mmol，40%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例165之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.65 (dd,J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 167 ： 5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -2- 甲醯胺 ( 化合物 266)
向實例162之產物(0.041 g, 0.088 mmol)於甲醇(0.88 mL)中之2.4重量%三水合乙酸鈉及3.6重量%乙酸中之溶液添加甲醛(6.9 µL, 0.092 mmol)，之後添加氰基硼氫化鈉(0.014 g, 0.22 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時且濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物(0.019 g，0.40 mmol，45%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.86 (ddt,J = 16.2, 9.3, 1.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 478 (M+H)+ 。實例 168 ： (2R ,4R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 267)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例169之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (td,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.8, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.78 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 461 (M +H)+ 。實例 169 ： (2R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 268) 實例 169A ： (R)-4- 側氧基色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量6 mL/分鐘，於庚烷中之80%乙醇(等度梯度)]純化4-側氧基色烷-2-甲酸(Enamine)，得到作為較早溶析流份之標題化合物。MS (ESI+ )m/z 193 (M+H)+ 。實例 169B ： (2R)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用實例169A之產物取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J = 8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 459 (M+H)+ 。實例 170 ： (2S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 269) 實例 170A ： (S)-4- 側氧基 色烷 -2- 甲酸
藉由製備型手性HPLC [Daicel CHIRALPAK® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量6 mL/分鐘，於庚烷中之80%乙醇(等度梯度)]純化4-側氧基色烷-2-甲酸(Enamine)，得到作為稍後溶析流份之標題化合物。MS (ESI+ )m/z 193 (M+H)+ 。實例 170B ： (2S)-N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用實例170A之產物取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J = 8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 459 (M+H)+ 。實例 171 ： (2S ,4S )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 270)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例170B之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.15 (dddd,J = 8.0, 7.2, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (td,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.56 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 12.8, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.72 (ddd,J = 12.9, 12.0, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI- )m/z 459 (M-H)- 。實例 172 ： (2R )-N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 271) 實例 172A ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺
在實例23A至實例23B中所闡述之反應及純化條件下用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 269 (M+H)+ 。實例 172B ： (2R)-N-{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例172A之產物取代實例108A之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 10.2, 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dt,J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 7.09 (ddd,J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dtd,J = 9.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 479 (M +H)+ 。實例 173 ： (2R ,4R )-N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 272)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例172B之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (ddd,J = 12.6, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dtd,J = 9.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 463 (M-H2 O+H)+ 。實例 174 ： (2S ,4S )-N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 273)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例222之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (ddd,J = 12.7, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 6.80 (dtd,J = 9.2, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.77 (dd,J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 463 (M-H2 O+H)+ 。實例 175 ： N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2- 乙基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 274) 實例 175A ： ((S)-4-((R)-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺基 )-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例85C之產物取代實例108A之產物且用實例124A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 409 [M-(t-Bu)+H]+ 。實例 175B ： N-[(2S)-4-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2- 乙基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺
將實例175A之產物(20 mg, 0.043 mmol)及三氟乙酸(0.5 mL)合併且在環境溫度下攪拌30分鐘，且接著將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)、三乙胺(0.018 mL)及2-乙基噁唑-5-甲酸(Enamine, 6.1 mg, 0.043 mmol)。在攪拌時，添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 18 mg, 0.047 mmol)。30分鐘後，添加水(0.2 mL)，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]直接純化所得混合物，得到標題化合物(12 mg，0.017 mmol，40%產率)。MS (APCI+ )m/z 488 (M+H)+ 。實例 175C ： N-[(2S)-4-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-2- 乙基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例175B之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.64 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.21 (ddd,J = 8.7, 2.6, 0.5 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.61 (dd,J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.45 (ddd,J = 9.5, 3.2, 1.1 Hz, 1H), 1.92 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.54 (ddd,J = 13.1, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 1.13 - 0.89 (m, 6H), 0.41 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；MS (APCI+ )m/z 490 (M+H)+ 。實例 176 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 275)
標題化合物係使用上文所闡述之方法來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (dt,J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd,J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M+H)+ 。實例 177 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 276)
標題化合物係使用上文所闡述之方法來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (dt,J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd,J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M+H)+ 。實例 178 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 277)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例176之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (ddd,J = 12.7, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (td,J = 12.4, 10.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 461 (M-H2 O+H)+ 。實例 179 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(3,4- 二氟 苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 278)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例177之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (ddd,J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (td,J = 12.6, 10.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 461 (M-H2 O+H)+ 。實例 180 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 279)
在實例208中所闡述之方法中用實例96取代實例97得到標題化合物以及實例96及實例99。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 4.5, 2.2 Hz, 2H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.53 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 5.90 (dd,J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.25 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M+H)+ 。實例 181 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 280)
實例182中所闡述之方法得到標題化合物(0.134 g，0.264 mmol，13%產率) (作為第三溶析異構物)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例138之鏡像異構物及實例182及189之非鏡像異構物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 2H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.57 (dd,J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.11 (dd,J = 13.4, 2.5 Hz, 1H), 1.94 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M-H2 O+H)+ 。實例 182 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 281)
在-78℃下向實例87之產物(1.0 g, 2.0 mmol)於四氫呋喃(36 mL)中之攪拌溶液添加甲基鋰(5.1 mL，8.11 mmol，1.6莫耳濃度於四氫呋喃中)。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，之後用水(10 mL)淬滅且升溫至環境溫度。用CH2 Cl2 (50 mL × 3)萃取所得混合物。使合併之有機部分經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到外消旋標題化合物以及其立體異構物(實例181及189)。藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® AD-H管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為48 g/分鐘且背壓為100巴)進一步純化異構物混合物，得到標題化合物(自管柱溶析出之第四異構物，0.1 g，0.2 mmol，10%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例189之鏡像異構物及實例138及181之非鏡像異構物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.55 (dd,J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (dd,J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 1.83 (dd,J = 13.8, 12.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M-H2 O+H)+ 。實例 183 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-8- 甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 282) 實例 183A ： 6- 氯 -8- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(5-氯-2-羥基-3-甲基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.86 (dt,J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 267 (M+H)+ 。實例 183B ： 6- 氯 -8- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例183A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.85 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.49 (d,J = 0.8 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 239 (M+H)+ 。實例 183C ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-8- 甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例183B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.81 (s, 2H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.06 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 505 (M+H)+ 。實例 184 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 283) 實例 184A ： 7- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.96 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 249 (M+H)+ 。實例 184B ： 7- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例183A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.95 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)；MS (ESI- )m/z 221 (M+H)+ 。實例 184C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例184B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.41 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 487 (M+H)+ 。實例 185 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 284) 實例 185A ： 7- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.93 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 233 (M+H)+ 。實例 185B ： 7- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例185A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 205 (M+H)+ 。實例 185C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例185B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 471 (M+H)+ 。實例 186 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 285) 實例 186A ： 6,7- 二甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-4,5-二甲基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.79 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.39 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 3H)；MS (ESI+ )m/z 247 (M+H)+ 。實例 186B ： 6,7- 二甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例186A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.79 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 219 (M+H)+ 。實例 186C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例186B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)。實例 187 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7-( 二氟甲氧基 )-4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 286) 實例 187A ： 7-( 二氟甲氧基 )-4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(4-(二氟甲氧基)-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 285 (M+H)+ 。實例 187B ： 7-( 二氟甲氧基 )-4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例187A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.87 (s, 1H)；MS (ESI- )m/z 255 (M-H)- 。實例 187C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7-( 二氟 甲氧基 )-4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例187B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.07 (d,J = 1.1 Hz, 2H)；MS (ESI+ )m/z 523 (M+H)+ 。實例 188 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 287) 實例 188A ： 6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 249 (M+H)+ 。實例 188B ： 6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例188A取代實例131A得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 221 (M+H)+ 。實例 188C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例188B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 487 (M+H)+ 。實例 189 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 288)
實例182中所闡述之方法得到標題化合物(0.0571 g，0.112 mmol，6%產率) (作為第二溶析異構物)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例182之鏡像異構物及實例138及181之非鏡像異構物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.55 (dd,J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (dd,J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 1.83 (dd,J = 13.9, 12.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M-H2 O+H)+ 。實例 190 ： 6,8- 二氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 289) 實例 190A ： 6,8- 二氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(3,5-二氯-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.27 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 287 (M+H)+ 。實例 190B ： 6,8- 二氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例190A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.26 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H)；MS (ESI- )m/z 257 (M-H)- 。實例 190C ： 6,8- 二氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例190B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.21 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.39 (s, 6H)。實例 191 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -6-( 丙 -2- 基 )-4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 290) 實例 191A ： 6- 異丙基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-5-異丙基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 5.2 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 261 (M+H)+ 。實例 191B ： 6- 異丙基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例191A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.06 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)；MS (ESI- )m/z 231 (M-H)- 。實例 191C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -6-( 丙 -2- 基 )-4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例191B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.82 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.07 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 499 (M+H)+ 。實例 192 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 側氧基 -2H ,6H -[1,3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-h ][1] 苯并吡喃 -8- 甲醯胺 ( 化合物 291) 實例 192A ： 6- 側氧基 -6H-[1,3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-h] 色烯 -8- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(4-羥基苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.63 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.39 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 263 (M+H)+ 。實例 192B ： 6- 側氧基 -6H-[1,3] 二氧雜環戊烯 并 [4,5-h] 色烯 -8- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例192A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (s, 2H)；MS (ESI- )m/z 233 (M-H)- 。實例 192C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 側氧基 -2H,6H-[1,3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-h][1] 苯并吡喃 -8- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例192B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.65 (dd,J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.53 (t,J = 2.6 Hz, 6H), 2.38 (s, 2H)；MS (ESI-+ )m/z 168 (M+3H)+ 。實例 193 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 292) 實例 193A ： 6,8- 二氟 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.04 (ddd,J = 10.9, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J = 8.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.42 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 255 (M+H)+ 。實例 193B ： 6,8- 二氟 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例193A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.02 (ddd,J = 10.9, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J = 8.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H)；MS (ESI- )m/z 225 (M-H)- 。實例 193C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,8- 二氟 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例193B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.94 (ddd,J = 11.0, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (ddd,J = 8.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H)。實例 194 ： N -(4-{[ 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 293)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例212之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.39 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.8, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 510 (M-H)- 。實例 195 ： 8- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 294) 實例 195A ： 8- 氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(3-氯-2-羥基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 4.46 - 4.15 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 3H)；MS (ESI+ )m/z 253 (M+H)+ 。實例 195B ： 8- 氯 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例195A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (d,J = 2.1 Hz, 0.4H), 7.78 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 0.4H), 7.53 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 19.9, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H)；MS (ESI+ )m/z 225 (M+H)+ 。實例 195C ： 8- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例195B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.52 (dt,J = 19.3, 8.3 Hz, 2H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H)。實例 196 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 羥基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 295) 實例 196A ： 7- 羥基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用7-羥基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸乙基酯(Guo B等人，Bioorg. Med. Chem. ,2018 ,26 , 5780 - 5791)取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.98 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H)；MS (ESI+ )m/z 207 (M+H)+ 。實例 196B ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 羥基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例196A取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 3H), 6.88 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 473 (M+H)+ 。實例 197 ：外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 296)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例211之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.59 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.34 (ddd,J = 12.9, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 6H), 1.77 - 1.67 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 507 (M-H)- 。實例 198 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 乙基 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 297)
在-78℃下向實例87之產物(0.071 g, 0.144 mmol)於四氫呋喃(2.6 mL)中之攪拌溶液添加乙基鋰(1.2 mL，0.58 mmol，0.5莫耳濃度於苯/環己烷中)。將反應混合物在此溫度下攪拌2小時，之後用水(10 mL)淬滅且升溫至環境溫度。用CH2 Cl2 (10 mL × 3)萃取所得混合物。使合併之有機部分經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物(0.033 g，0.063 mmol，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 1.5:1)δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.6 Hz, 4H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (td,J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.38 (dd,J = 5.7, 2.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dt,J = 11.4, 2.8 Hz, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.85 (qd,J = 3.0, 1.2 Hz, 2H), 5.29 (d,J = 45.9 Hz, 2H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 12.8, 2.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.48 (s, 4H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 9H), 2.26 (s, 6H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 4H), 0.75 (t,J = 7.3 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 505 (M-H2 O+H)+ 。實例 199 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4-( 羥基亞胺基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 298)
在實例122中所闡述之方法中用6-氟-4-(羥基亞胺基)色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.57 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (ddd,J = 8.8, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.27 (dd,J = 17.3, 4.0 Hz, 1H), 2.63 (dd,J = 17.3, 10.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 492 (M+H)+ 。實例 200 ： (2S ,4S )-6- 氯 -4- 羥基 -N -[3-(2-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 299)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例236之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H)；MS (ESI- )m/z 510 (M-H)- 。實例 201 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 300)
在實例91中所闡述之方法中用實例233取代實例87且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到作為主要產物之標題化合物(59%產率)及作為次要產物之實例231 (4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (td,J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.67 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.40 2.26 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (td,J = 12.4, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 461 (M-H2 O+H)+ 。實例 202 ： 外消旋 - (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 301)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis® Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例89，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.027 g，0.050 mmol，35%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例209及210之立體異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.72 (dt,J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.64 (dt,J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.16 (dt,J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 203 ： N -(4-{[ 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 302)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例205之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.20 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 12H)；MS (ESI+ )m/z 505 (M+H)+ 。實例 204 ： 6- 氯 -N -{(3S )-4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4-( 甲基胺基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 303)
在實例89中所闡述之方法中用甲胺鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺，用實例100C取代實例87，且使用製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 16.4, 14.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.08 (dt,J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 4.54 (ddd,J = 36.6, 10.8, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.83 (dd,J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (t,J = 3.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.94 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.82 (s, 5H), 1.80 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 556 (M+H)+ 。實例 205 ： N -{4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 304) 實例 205A ： N-(4- 胺基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 3 三氟乙酸
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例1A之產物取代實例108A之產物且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(PharmaBlock)取代實例108D之產物，得到經第三丁氧基羰基保護之中間體[(4-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺基)二環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁基酯]，如實例114C中所闡述利用三氟乙酸進一步處理該中間體，得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 297 (M+H)+ 。實例 205B ： N-{4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-5-( 二氟甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例205A之產物取代實例108A之產物且用6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸(Princeton)取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.22 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.20 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 12H)；MS (ESI+ )m/z 505 (M+H)+ 。實例 206 ： 4- 胺基 -6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 305)
向實例87之產物(0.200 g, 0.405 mmol)於乙腈(2.7 mL)中之溶液添加乙酸銨(0.125 g, 1.62 mmol)及氯化鋅(粉狀，0.166 g，1.22 mmol)。在50℃下攪拌5分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(0.076 g, 1.22 mmol)，且將此混合物在60℃下攪拌8小時。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用一滴水稀釋且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(1.2 mL, 3:1)稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到呈非鏡像異構物混合物(dr 1:1)之標題化合物(0.10 g，0.20 mmol，50%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (td,J = 8.9, 1.3 Hz, 2H), 7.38 (ddd,J = 17.3, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dt,J = 11.4, 2.3 Hz, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.86 (ddt,J = 9.0, 2.9, 1.4 Hz, 2H), 4.70 (dd,J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.56 (ddd,J = 13.0, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.19 (ddd,J = 15.2, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 1.85 (dt,J = 13.3, 11.6 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 494 (M+H)+ 。實例 207 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 306)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Daicel CHIRALPAK® AD-H管柱，利用於CO2 中之100% CH3 OH進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例238，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二鏡像異構物，0.0170 g，0.032 mmol，41%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例130之鏡像異構物。)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.77 (dd,J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.26 (ddd,J = 13.0, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 12H), 1.72 (dt,J = 12.7, 11.0 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 520 (M-H2 O+H)+ 。實例 208 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 307)
將實例97之產物(0.553 g, 1.12 mmol)於三氟乙酸(8.5 mL, 111 mmol)中之溶液在35℃下攪拌1小時。接著將溶液在真空中濃縮。使殘餘物吸收於乙腈(5 mL)中，且接著添加NH4 OH (5 mL，5%水溶液)。在環境溫度下攪拌10分鐘後，將混合物在真空中濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量70 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(0.016 g，0.034 mmol，3%產率)以及實例97及實例98。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.53 (dd,J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.91 (dd,J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 3.6, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M+H)+ 。實例 209 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 308)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例89，得到標題化合物(自管柱溶析出之第三異構物，0.014 g，0.026 mmol，18%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例202之非鏡像異構物及實例210之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 10.6, 7.6 Hz, 2H), 4.54 (dd,J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (dd,J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (dt,J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.38 (ddd,J = 13.1, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.68 (dt,J = 13.1, 10.6 Hz, 1H), 1.02 (t,J = 6.9 Hz, 2H)；MS (APCI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 210 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 309)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)來純化實例89，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一異構物，0.015 g，0.028 mmol，20%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例202之非鏡像異構物及實例209之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.54 (dd,J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.94 (dd,J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (dt,J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (q,J = 5.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd,J = 13.0, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 211 ： 6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 310) 實例 211A ： N-(4- 胺基二環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺三氟乙酸
將三氟乙酸(5 mL)添加至實例213之產物(0.40 g, 0.88 mmol)，且將所得溶液在55℃下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.34 g，0.78 mmol，89%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.77 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 6H)；MS (ESI+ )m/z 312 (M+H)+ 。實例 211B ： 6- 氯 -N-{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例211A之產物取代實例108A之產物且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 6H)；MS (ESI- )m/z 505 (M-H)- 。實例 212 ： N -{4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 311)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(Enamine)取代實例108D之產物且用實例211A之產物取代實例108A之產物，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 8.13 (dd,J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.77 (m, 2H)；MS (ESI+ )m/z 510 (M+H)+ 。實例 213 ： {4-[(6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 } 胺基甲酸苄基酯 ( 化合物 312)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苄基酯鹽酸鹽(Enamine)取代實例108A之產物且用6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸(Princeton)取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (dd,J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.08 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 6H)；MS (ESI+ )m/z 472 (M+H)+ 。實例 214 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 313)
在實例122中所闡述之方法中用7-氟-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (td,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.39 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 475 (M+H)+ 。實例 215 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-( 甲基胺基 )-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 314)
在實例89中所闡述之方法中用甲胺鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺且使用製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.72 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.30 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 4H), 4.60 (dd,J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 12H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 2H)；MS (APCI+ )m/z 508 (M+H)+ 。實例 216 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 315)
向實例219之產物(0.072 g, 0.15 mmol)於四氫呋喃(2.4 mL)中之冷卻(0℃)溶液添加硼烷二甲硫複合物(0.15 mL, 0.29 mmol)。將此反應混合物在0℃下攪拌2.5小時。儘管轉化不完全，但仍利用甲醇(1 mL)使反應混合物淬滅且濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水(3 mL)稀釋殘餘物，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到在不純混合物中作為主要產物之標題化合物(0.015 g，0.030 mmol，21%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 2.5:1)δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (td,J = 8.9, 4.7 Hz, 4H), 7.27 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 2.6 Hz, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (ddd,J = 8.6, 6.1, 3.2 Hz, 6H), 6.85 (dt,J = 9.1, 3.2 Hz, 8H), 6.53 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 5.95 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 5.90 (dd,J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 5H), 4.47 (s, 2H), 2.31 (s, 15H), 2.26 (d,J = 9.6 Hz, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 217 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-{[(1s ,3S )-3- 羥基環丁基 ] 胺基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 316)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例110，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.009 g，0.016 mmol，39%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例229之立體異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.78 (h,J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.93 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.47 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.11 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd,J = 33.8, 24.9, 10.6 Hz, 3H), 1.16 (t,J = 7.3 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 564 (M+H)+ 。實例 218 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2H -1- 苯并吡喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 317)
在實例122中所闡述之方法中用7-氯-2H -色烯-3-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M+H)+ 。實例 219 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 318)
在實例122中所闡述之方法中用6-氯-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.78 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.39 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M+H)+ 。實例 220 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 319)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例237，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一異構物，0.007 g，0.012 mmol，60%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例224及228之立體異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (td,J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (td,J = 10.0, 5.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.92 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 2.43 (ddd,J = 13.1, 5.5, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 1.65 (dt,J = 13.2, 11.2 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 576 (M+H)+ 。實例 221 ： (2R )-5- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 320)
在實例160中所闡述之方法中用實例159取代實例158得到僅標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 493 (M+H)+ 。實例 222 ： (2S )-N -{3-[2-(3,4- 二氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 321)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例172A之產物取代實例108A之產物且用實例109A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 10.4, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd,J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dtd,J = 9.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 479 (M+H)+ 。實例 223 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H - 吡喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 322) 實例 223A ： 6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 吡喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸
在實例132A中所闡述之方法中用1-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮取代1-(5-氯-4-氟-2-羥基苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.18 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 222 (M+H)+ 。實例 223B ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲氧基 -4- 側氧基 -4H- 吡喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲醯胺
在實例122中所闡述之方法中用實例223A取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 489 (M+H)+ 。實例 224 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 323)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例237，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.003 g，0.0052 mmol，26%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例220之非鏡像異構物及實例228之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.91 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 576 (M+H)+ 。實例 225 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-N - 甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 324) 實例 225A ： N-(3-( 苄基 ( 甲基 ) 胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
向實例23B (0.15 g, 0.53 mmol)於甲醇(5.3 mL)中之2.4重量%三水合乙酸鈉及3.6重量%乙酸中之溶液添加苯甲醛(0.06 mL, 0.55 mmol)。向此冷卻(0℃)之反應混合物添加氰基硼氫化鈉(0.1 g, 1.58 mmol)。經1小時在冰融化的同時使混合物升溫至環境溫度。接著向反應混合物中之苄基胺中間體添加甲醛(0.041 mL, 0.55 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.1 g, 1.58 mmol)。在環境溫度下攪拌2小時後，將反應混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)純化殘餘物，得到標題中間體。MS (APCI+ )m/z 389 (M+H)+ 。實例 225B ： 2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 )-N-(3-( 甲基胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 乙醯胺
於帶有玻璃襯墊之20 mL RS10反應器中向實例225A (0.0529 g, 0.136 mmol)及5% Pd/C (濕，36.3重量%，12.5 mg，0.043 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之混合物添加於二噁烷中之4 M HCl (0.10 mL, 0.40 mmol)。將反應器封閉，用氬氣吹掃，且將混合物在50 psi氫氣下在25℃下以1200 RPM攪拌100小時。過濾反應混合物，將濾液濃縮，且藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物之一部分，得到標題中間體。7.03 (m, 1H), 6.85 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 505 (M+H)+ 。實例 225C ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-N- 甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例122中所闡述之方法中用實例225B取代實例23B且用6-氯-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ，90℃以解析旋轉異構物)δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.99 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 505 (M+H)+ 。實例 226 ： (2R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 325) 實例 226A ： (R)-4-((1-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環丙基 ) 甲基 )-6- 氯 -N-(3-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -2- 甲醯胺
在實例88中所闡述之方法中用實例3之產物取代實例14，用1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丙烷甲醛取代2-甲氧基-2-甲基丙醛，且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題中間體。MS (ESI+ )m/z 664 (M+H)+ 。 實例226B：(2R)-6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺
向實例226A (0.0003 g, 0.451 µmol)於二氯甲烷(3 µL)中之溶液添加三氟乙酸(0.1 µL, 1 µmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。接著將反應混合物濃縮，得到標題化合物(0.0002 g，0.363 µmol，81%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.54 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.29 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.65 - 0.52 (m, 4H), 0.04 (s, 1H), 0.00 (s, 1H)；MS (APCI+ )m/z 550 (M+H)+ 。實例 227 ： 6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 326) 實例 227A ： (4-(6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例122中所闡述之方法中用實例1A取代實例23B且用6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸，得到標題中間體。MS (APCI+ )m/z 490 (M+H)+ 。實例 227B ： N-(4- 胺基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺
向實例227A (0.158 g, 0.352 mmol)於二氯甲烷(2.3 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.14 mL, 1.8 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。接著將反應混合物濃縮且不經純化繼續使用。MS (APCI+ )m/z 349 (M+H)+ 。實例 227C ： 6- 氯 -N-{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例122中所闡述之方法中用實例227B取代實例23B且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.65 7.57 (m, 2H), 7.52 7.43 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dd,J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.00 2.83 (m, 2H), 1.87 (d,J = 2.4 Hz, 12H)；MS (APCI+ )m/z 535 (M+H)+ 。實例 228 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 327)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例237，得到標題化合物(自管柱溶析出之第三異構物，0.005 g，0.0087 mmol，43%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例220之非鏡像異構物及實例224之鏡像異構物。)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.91 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.17 (dt,J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 1.80 (ddd,J = 14.3, 10.7, 4.1 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 576 (M+H)+ 。實例 229 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-{[(1s ,3S )-3- 羥基環丁基 ] 胺基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 328)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例110，得到標題化合物(自管柱溶析出之第一異構物，0.007 g，0.012 mmol，31%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學(此化合物係實例217之立體異構物。)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 4.89 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.64 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.66 - 1.54 (m, 3H)；MS (APCI+ )m/z 564 (M+H)+ 。實例 230 ： (2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -N -[3-(2-{[2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 329)
在實例128C及實例234中所闡述之反應及純化條件下用2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 511 (M+H)+ 。實例 231 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 330)
在實例91中所闡述之方法中用實例233取代實例87且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到作為次要產物之標題化合物(4%產率)及作為主要產物之實例201 (59%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.81 (dt,J = 13.0, 9.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 493 (M+H)+ 。實例 232 ： (2R )-6- 氯 -N -(3-{2-[(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 331)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酸(Enamine)取代實例108D之產物且用實例128B之產物取代實例108A之產物，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.08 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.94 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 476 (M +H)+ 。實例 233 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 332)
在實例122中所闡述之方法中用6-氟-4-側氧基色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (dd,J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M-H2 O+H)+ 。實例 234 ： (2R )-6- 氯 -N -(3-{2-[(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 333)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例128B之產物取代實例108A之產物且用實例128C之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.09 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 473 (M+H)+ 。實例 235 ： 外消旋 - (2R ,4R )-N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -6- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H - 吡喃并 [3,2-b ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 334)
在實例123中所闡述之方法中用實例223取代實例214得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , dr 25:1)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 0.04H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 0.04H), 6.67 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (dd,J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (ddd,J = 13.3, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.89 (ddd,J = 13.3, 11.0, 9.5 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 492 (M+H)+ 。實例 236 ： (2S )-6- 氯 -4- 側氧基 -N -[3-(2-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 335)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例126A之產物取代實例108A之產物且用實例125A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (dd,J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 510 (M+H)+ 。實例 237 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 336)
在實例89中所闡述之方法中用2,2,2-三氟乙胺取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺且使用製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , dr 3:1)δ ppm 8.73 (s, 3H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 7H), 7.34 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 3H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 4H), 6.92 (dd,J = 15.2, 8.7 Hz, 4H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 4H), 4.62 (dd,J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 11.5, 2.3 Hz, 3H), 4.48 (d,J = 1.8 Hz, 8H), 4.03 (td,J = 9.9, 5.6 Hz, 3H), 3.77 (dt,J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 5H), 2.93 (q,J = 7.9 Hz, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (s, 18H), 2.28 (s, 6 H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.81 (ddd,J = 14.4, 10.7, 4.1 Hz, 1H), 1.66 (dt,J = 13.1, 11.3 Hz, 3H)；MS (APCI+ )m/z 576 (M+H)+ 。實例 238 ： 6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 337)
在實例123中所闡述之方法中用實例227之產物取代實例214，將反應時間減少至5分鐘，且藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 0.1H), 4.55 (dd,J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.27 (ddd,J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 12H), 1.72 (ddd,J = 13.0, 11.8, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 520 (M-H2 O+H)+ 。實例 239 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 338)
在0℃下向實例141之產物(0.113 g, 0.229 mmol)於乙酸(0.69 mL)及氯仿(0.01 mL)中之混合物添加溶解於水(1 mL)中之三氧化鉻(0.053 g, 0.53 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著加熱至50℃隔夜。將額外之三氧化鉻(0.053 g, 0.53 mmol)添加至反應混合物，接著將其加熱至70℃持續7小時且在50℃下持續3天。將額外之三氧化鉻(0.053 g, 0.53 mmol)及乙酸(0.69 mL)添加至反應混合物，接著將其加熱至70℃持續5小時。儘管轉化不完全，但仍用H2 O (1 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取。使合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)純化粗製材料，得到標題化合物(0.008 g，0.016 mmol，7%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.12 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.56 (s, 3H)；MS (APCI+ )m/z 507 (M+H)+ 。實例 240 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-{[1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ] 胺基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 339)
在實例89中所闡述之方法中用(1-胺基環丙基)甲醇取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺且使用製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到作為次要產物之標題化合物(26%產率)，以及實例91之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.71 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (ddd,J = 13.1, 11.1, 2.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.09 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.74 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 0.65 - 0.30 (m, 8H)；MS (APCI+ )m/z 564 (M+H)+ 。實例 241 ： 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 340)
在實例89中所闡述之方法中用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺得到作為次要產物之標題化合物(7%產率)及單一非鏡像異構物，以及實例91及實例113之產物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.77 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.27 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.85 (dt,J = 13.2, 9.4 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 477 (M-CH3 OH+H)+ 。實例 242 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 341) 實例 242A ： 6- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸乙基酯
在實例131A中所闡述之方法中用1-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酮取代1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.84 (dt,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI+ )m/z 233 (M+H)+ 。實例 242B ： 6- 甲基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用實例242A取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)；MS (ESI+ )m/z 205 (M+H)+ 。實例 242C ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 甲基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例242B取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。實例 243 ： (2S )-N -{3-[2-(3,4- 二氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6,7- 二氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 342)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例109A之產物取代實例108D之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 10.3, 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (dd,J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 7.5, 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 511 (M+H)+ 。實例 244 ： 外消旋 - (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-{[1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ] 胺基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 343)
藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Regis Technologies, Inc. Whelk-O®1管柱，利用於CO2 中之40% CH3 OH及0.1%二乙胺進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為100巴)來純化實例240，得到標題化合物(自管柱溶析出之第二異構物，0.005 g，0.009 mmol，22%產率)。任意指派此標題化合物之立體化學。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.74 (dd,J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.31 (dd,J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.71 (ddd,J = 14.3, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 0.60 (ddd,J = 9.7, 5.9, 4.0 Hz, 1H), 0.49 (ddd,J = 9.8, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 0.41 (ddd,J = 9.5, 5.9, 3.8 Hz, 1H), 0.34 (dt,J = 10.3, 5.0 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 564 (M+H)+ 。實例 245 ： N -[(3S )-4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 344) 實例 245A ： (S)-(2- 羥基 -4-(4- 甲基噻唑 -2- 甲醯胺基 ) 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將4-甲基噻唑-2-甲酸(CombiBlocks, 0.208 g, 1.455 mmol)、實例85C之產物(0.426 g, 1.455 mmol)及三乙胺(0.608 mL)與N ,N -二甲基甲醯胺(7 mL)合併，且在環境溫度下攪拌。一次性添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 0.609 g, 1.60 mmol)。將所得混合物攪拌1小時。添加水(0.5 mL)，且經由玻璃微纖維玻料過濾所得溶液並藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.30 g，0.79 mmol，54%產率)。MS (ESI+ )m/z 326 (M-C(CH3 )3 +H)+ 。實例 245B ： (S)-N-(4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-4- 甲基噻唑 -2- 甲醯胺三氟乙酸
在實例128B中所闡述之反應及純化條件下用實例245A之產物取代實例128A之產物得到標題化合物。MS (ESI+ )m/z 282 (M+H)+ 。實例 245C ： (2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基色烷 -2- 甲酸
使用實例108F中所闡述之程序處理實例124A之產物。在用氯化銨淬滅後，將所得反應混合物與矽藻土合併且接著在減壓下濃縮，得到自由流動之粉末。將粉末直接施加至反相急速層析[Interchim® PuriFlash® C18XS 30 μm 175 g管柱，流量100 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸)中之5-100%乙腈梯度]，得到標題化合物。MS (APCI- )m/z 227 (M-H)- 。實例 245D ： N-[(3S)-4-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺
將休尼格鹼(0.124 mL)添加至實例245C之產物(16 mg, 0.07 mmol)及實例245B之產物(28 mg, 0.07 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。當在環境溫度下攪拌時，經2分鐘之時段逐滴添加1-丙烷膦酸酐(於N ,N -二甲基甲醯胺中之50重量%溶液，0.050 mL)。攪拌1小時後，添加更多之1-丙烷膦酸酐(於N ,N -二甲基甲醯胺中之50重量%溶液，0.020 mL)及實例245C之產物(8 mg, 0.035 mmol)。將所得反應混合物再攪拌30分鐘，且接著使其在二氯甲烷(2 × 25 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 20 mL)之間分配。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化所得殘餘物，得到標題化合物(4 mg，8.1 µmol，12%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.79 (dt,J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 4H), 2.36 (ddd,J = 13.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 7H), 1.73 (ddd,J = 13.1, 11.5, 10.4 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 492 (M+H)+ 。實例 246 ： 7- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -3- 甲醯胺 ( 化合物 345)
在實例122中所闡述之方法中用7-氯色烷-3-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.31 (ddd,J = 10.8, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 10.8, 9.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (s, 6H)。；MS (APCI+ )m/z 479 (M+H)+ 。實例 247 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 羥基 -4- 側氧基 -4H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 346) 實例 247A ： 6- 羥基 -4- 側氧基 -4H- 色烯 -2- 甲酸
在實例131B中所闡述之方法中用6-羥基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸乙基酯(歐洲專利申請案EP1473293 A1，2004，第25頁)取代實例131A得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.83 (s, 1H)；MS (ESI+ )m/z 207 (M+H)+ 。實例 247B ： N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 羥基 -4- 側氧基 -4H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例131C中所闡述之方法中用實例247A取代實例131B得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 6H)。實例 248 ： N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 氟 -4- 羥基 -7- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 347)
在實例122中所闡述之方法中用6-氟-4-羥基-7-甲基色烷-2-甲酸取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (ddd,J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.32 (ddd,J = 13.1, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.18 - 2.13 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 475 (M-H2 O+H)+ 。實例 249 ： (2S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并噁嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 348)
在0℃下向實例112之產物(0.053 g, 0.096 mmol)於四氫呋喃(0.27 mL)中之溶液添加甲基溴化鎂(0.102 mL，0.306 mmol，3 M於四氫呋喃中)。將反應混合物攪拌4天，同時添加三次額外之甲基溴化鎂(0.1 mL，0.306 mmol，3 M於四氫呋喃中)，此乃因藉由液相層析-質譜(LCMS)，起始材料及產物之滯留時間及質量相似，故假定反應混合物係不完全的。接著利用H2 O (1 mL)及稀HCl (1 M, 0.5 mL)使反應混合物淬滅，且接著用二氯甲烷(3 × 5 mL)萃取。使合併之有機部分乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由製備型HPLC (Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(0.005 g，0.0091 mmol，9%產率)。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd,J = 9.1, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.58 (dd,J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。；MS (APCI+ )m/z 553 (M+H)+ 。實例 250 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4-[( 氧雜環丁 -3- 基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 349)
在實例89中所闡述之方法中用氧雜環丁-3-胺取代2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺且使用製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 , dr 1:1)δ ppm 8.72 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.27 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.85 (dd,J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 5H), 4.51 (dd,J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 4.37 (q,J = 6.7 Hz, 3H), 4.31 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.95 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 2.17 (ddd,J = 13.0, 5.4, 2.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 550 (M+H)+ 。實例 251 ： 6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 350) 實例 251A ： 6- 氯 -4- 羥基色烷 -2- 甲酸甲基酯
向6-氯-4-羥基色烷-2-甲酸(1.4 g, 6.1 mmol)於甲醇(61 mL)中之溶液添加Amberlyst® 15氫型(0.7 g，50重量%)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著使反應混合物在砂及矽藻土床上過濾，且將濾液在真空中濃縮以得到標題化合物(1.48 g，6.12 mmol，定量產率)，其不經純化即繼續使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.32 (dd,J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 4.73 (dt,J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.30 (dt,J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (dt,J = 13.9, 7.2 Hz, 1H)。實例 251B ： 4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6- 氯色烷 -2- 甲酸甲基酯
在0℃下向實例251A (1.49 g, 6.12 mmol)於四氫呋喃(24 mL)中之溶液添加第三丁基二甲基氯矽烷(2.031 g, 13.5 mmol)，之後添加咪唑(1.00 g, 14.70 mmol)。將冷卻浴移除，且使燒瓶升溫至環境溫度隔夜。接著將額外之第三丁基二甲基氯矽烷(2.031 g, 13.5 mmol)及咪唑(1.00 g, 14.70 mmol)添加至反應混合物。在環境溫度下再攪拌4小時後，用水(80 mL)稀釋反應混合物，用二乙醚(3 × 25 mL)萃取且濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物之一部分，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.25 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.35 (dt,J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.15 (dt,J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H)。實例 251C ： 4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6- 氯 -2- 氟色烷 -2- 甲酸甲基酯
使實例251B (0.25 g, 0.70 mmol)及N -氟-N -(苯基磺醯基)苯磺醯胺(0.442 g, 1.40 mmol)於四氫呋喃(1.8 mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.05 mL，1.05 mmol，1 M於四氫呋喃中)。將反應混合物在-78℃下攪拌8小時，用0.5 M HCl (75 mL)淬滅，且用乙醚(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相在減壓下濃縮。用N ,N -二甲基甲醯胺/水稀釋殘餘物，且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.040 g，0.107 mmol，15%產率，dr 14:1)及回收之起始材料。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , dr 14.3:1)δ ppm 7.19 (ddd,J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 0.06H), 6.98 (d,J = 2.6 Hz, 0.06H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 0.07H), 4.86 (dd,J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.77 (t,J = 5.2 Hz, 0.06H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (s, 0.2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 1H), 0.75 (s, 9H), 0.69 (d,J = 5.4 Hz, 0.6H), 0.04 (s, 3H), -0.00 (s, 3H), -0.02 (s, 0.2H), -0.03 (s, 0.2H)。實例 251D ： 4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-6- 氯 -2- 氟色烷 -2- 甲酸
向實例251C (0.020 g, 0.054 mmol)於甲醇(0.07 mL)及水(0.04 mL)中之溶液添加NaOH (0.11 mL, 0.27 mmol, 2.5 N)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，用1滴10% HCl稀釋且濃縮，得到標題化合物(0.020 g，定量產率)，其不經純化即繼續使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.14 7.05 (m, 2H), 6.74 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.25 (ddd,J = 13.7, 6.2, 2.7 Hz, 1H), 1.94 1.75 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.00 (s, 3H)。實例 251E ： 6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例122中所闡述之方法中用實例251D取代6,7-二甲氧基-4-側氧基-4H -色烯-2-甲酸且藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.57 (dd,J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.08 - 1.92 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M-H2 O+H)+ 。實例 252 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -(3-{2-[(4- 氟 -1H - 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 351) 實例 252A ： (R)-6- 氯 -N-(3-(2-((4- 氟 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 側氧基色烷 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例128B之產物取代實例108A之產物，且用2-((4-氟-1H -吲唑-6-基)氧基)乙酸(如國際專利公開案WO2017/193034，2017，A1中所闡述來製備)取代實例108D之產物，得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 499 (M+H)+ 。實例 252B ： (2R,4R)-6- 氯 -N-(3-{2-[(4- 氟 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例252A之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.70 (td,J = 12.6, 10.8 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 483 (M-H2 O+H)+ 。實例 253 ： N -[(2S )-4-{[(2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-5-( 二氟 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 352)
將實例175A之產物(26.7 mg, 0.057 mmol)與三氟乙酸(0.5 mL)合併且在環境溫度下攪拌30分鐘，且接著將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物依序添加N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)、5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(Enamine, 10 mg, 0.057 mmol)及三乙胺(0.040 mL)。在攪拌混合物時，添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 26.2 mg, 0.069 mmol)。1小時後，使反應混合物在二氯甲烷(2 × 25 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 20 mL)之間分配。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.25 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 3H), 2.30 (td,J = 10.3, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 5H)；MS (ESI+ )m/z 520 (M+H)+ 。實例 254 ： N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-5-( 二氟 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 353)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例253B之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.26 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.78 (dd,J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.38 (ddd,J = 12.8, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (ddd,J = 13.0, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 5H), 1.74 (ddd,J = 12.9, 11.9, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 505 (M-H2 O+H)+ 。實例 255 ： N -[(2S )-4-{[(2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 354)
標題化合物係使用上文所闡述之方法來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.05 (dd,J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 5H)；MS (APCI+ )m/z 490 (M+H)+ 。實例 256 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -[(2S )-4-{2-[(4- 氟 -1H - 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 355) 實例 256A ： [(2S)-4-{2-[(4- 氟 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例85C之產物取代實例108A之產物，且用2-((4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸(如國際專利公開案WO2017/193034，2017，A1中所闡述來製備)取代實例108D之產物，得到標題化合物。MS (ESI- )m/z 447 (M-H)- 。實例 256B ： (S)-N-(4- 胺基 -3- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-2-((4- 氟 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺雙三氟 乙酸鹽
在實例114C中所闡述之反應及純化條件下用實例256A之產物取代實例114B之產物得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (ESI+ )m/z 349 (M+H)+ 。實例 256C ： (2R,4R)-6- 氯 -N-[(2S)-4-{2-[(4- 氟 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 乙醯胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例245D中所闡述之反應及純化條件下用實例256B之產物取代實例245B之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 13.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 5.74 - 5.57 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.78 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 8H), 1.77 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 559 (M +H)+ 。實例 257 ： N -[(2S )-4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 }-2- 羥基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 356)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例255之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.78 (dd,J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.41 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (ddd,J = 12.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 2H)；MS (APCI+ )m/z 492 (M+H)+ 。實例 258 ： N -(4-{[(2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 357) 實例 258A ： N-(4- 胺基二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶醯胺雙三氟乙酸鹽
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例1A之產物取代實例108A之產物，且用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(Enamine)取代實例108D之產物，得到(4-(5-(三氟甲氧基)吡啶醯胺基)二環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁基酯中間體，如實例114C中所闡述利用三氟乙酸進一步處理該中間體且接著藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ Hybrid ODS 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.1% TFA)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (APCI+ )m/z 330 (M+H)+ 。實例 258B ： N-(4-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例258A之產物取代實例108A之產物且用實例124A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 12H)；MS (APCI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 259 ： N -(4-{[(2S )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 358)
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例258A之產物取代實例108A之產物且用實例125A之產物取代實例108D之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 12H)；MS (APCI+ )m/z 538 (M+H)+ 。實例 260 ： (2R ,4R )-6,7- 二氟 -N -{3-[2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 359) 實例 260A ： 2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙酸
在實例128C中所闡述之反應及純化條件下用4-氟-3-甲基苯酚取代2-甲氧基嘧啶-5-醇得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.03 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (dt,J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.19 (d,J = 2.0 Hz, 3H)。實例 260B ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙醯胺雙三氟乙酸鹽
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代實例108A之產物，且用實例260A之產物取代實例108D之產物，得到(3-(2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯中間體，如實例114C中所闡述利用三氟乙酸進一步處理該中間體，得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 265 (M+H)+ 。實例 260C ： (2R,4R)-6,7- 二氟 -N-{3-[2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E至實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例260B之產物取代實例108A之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.33 (ddd,J = 11.4, 9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.78 (dt,J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 (dt,J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 13.0, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.69 (ddd,J = 13.0, 12.1, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 459 (M+H)+ 。實例 261 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 360) 實例 261A ： (2S,4S)-6- 氯 -4- 羥基色烷 -2- 甲酸
在實例245C中所闡述之反應及純化條件下用實例125A之產物取代實例124A之產物得到標題化合物。MS (APCI- )m/z 227 (M-H)- 。實例 261B ： (2S,4S)-6- 氯 -N-{3-[2-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
在實例108E中所闡述之反應及純化條件下用實例261A之產物取代實例108D之產物且用實例260B之產物取代實例108A之產物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (dt,J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.8, 6.1 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.35 (ddd,J = 12.8, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.69 (td,J = 12.4, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 459 (M+H)+ 。實例 262 ： N -(4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 361)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例258之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.13 (dd,J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.78 (dt,J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.28 (ddd,J = 12.9, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 12H), 1.74 (ddd,J = 13.0, 11.7, 10.7 Hz, 1H)；MS (APC+ )m/z 522 (M+H)+ 。實例 263 ： N -(4-{[(2S ,4S )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 362)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例259之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.13 (dd,J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.78 (dt,J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.57 (dd,J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.28 (ddd,J = 12.9, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 12H), 1.74 (ddd,J = 12.9, 11.9, 10.8 Hz, 1H)；MS (APC+ )m/z 522 (M+H)+ 。實例 264 6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 側氧基 -2- 氮雜二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 363) 實例 264A ： 8- 胺基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸甲基酯
在0℃下向8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2.62 g, 13.02 mmol, ArkPharm)於甲醇(7.5 mL)及二氯甲烷(30 mL)中之懸浮液添加三甲基矽烷基重氮甲烷(9.77 mL, 19.53 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。利用乙酸(2.0 mL)使反應淬滅，且將混合物攪拌5分鐘。使反應混合物在飽和NaHCO3 與二氯甲烷之間分配。使有機層經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮，得到2.97 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 3.78 (d,J = 0.8 Hz, 4H), 3.56 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.75 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H),1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H)；MS ( ESI+ ) m/z 216.1 (M+H)+ 。實例 264B ： 8-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 )-1,4- 二氧雜 螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 甲基 酯
將實例264A (0.4 g, 1.86 mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(0.48 g, 2.32 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(1.14 mL, 6.50 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之混合物用六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(1.06 g, 2.79 mmol)處理，且將反應混合物在環境溫度下攪拌約16小時。使混合物在水與二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用25-95%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)進行純化，得到0.46 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.04 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 1.91 (td,J = 13.3, 12.9, 4.4 Hz, 2H), 1.68 1.53 (m, 4H)。；MS (ESI+ ) m/z 402.2 (M+H)+ 。實例 264C ： 1-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 )-4- 側氧基 環己烷甲酸甲基酯
向實例264B (3.3 g, 8.21 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液添加3 N HCl (30 mL, 90 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時以得到懸浮液。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，且在真空下在50℃下乾燥，得到2.82 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.44 (dq,J = 16.1, 5.1 Hz, 2H), 2.37 2.27 (m, 2H), 2.26 2.06 (m, 4H)；MS (ESI+ ) m/z 358.2 (M+H)+ 。實例 264D ： N-(1- 胺基 -3- 側氧基 -2- 氮雜二環 [2.2.2] 辛 -4- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺
將實例264C (2.82 g, 7.88 mmol)及7 N氨(50 mL, 350 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌24小時。藉由過濾收集懸浮液中之沈澱物且風乾，得到1.99 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd,J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.66 (ddd,J = 12.5, 10.7, 4.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.77 (td,J = 11.5, 4.3 Hz, 2H), 1.60 (td,J = 11.2, 4.4 Hz, 2H), 1.42 (ddt,J = 14.8, 12.9, 3.2 Hz, 2H)；MS (ESI+ ) m/z 342.3 (M+H)+ 。實例 264E ： 6- 氯 -N-{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 側氧基 -2- 氮雜二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
向實例264D (75 mg, 0.219 mmol)、6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸(52.2 mg, 0.230 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.153 mL, 0.878 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之混合物添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(104 mg, 0.274 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。去除揮發性物質，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到76 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 7.59 (m, 2H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 7.07 (m, 2H), 6.87 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.00 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (td,J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 2.34 (td,J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 2.20 2.05 (m, 1H), 1.89 (ddt,J = 18.4, 12.2, 5.8 Hz, 2H), 1.51 (tq,J = 11.2, 3.8, 3.2 Hz, 2H)；MS (APCI+ ) m/z 549.95 (M+H)+ 。實例 265 外消旋 - (2R ,4R )-6- 氯 -N -{4-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-3- 側氧基 -2- 氮雜二環 [2.2.2] 辛 -1- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 364)
向實例264 (0.084 g, 0.153 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之懸浮液添加四氫硼酸鈉(0.012 g, 0.305 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。添加水及飽和氯化銨溶液(4 mL, 1:1)。藉由過濾收集沈澱物，用水及庚烷洗滌且風乾，得到74 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.92 6.83 (m, 2H), 5.72 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.71 (td,J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 2.36 (ddd,J = 13.2, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 2.32 2.17 (m, 1H), 1.96 (dd,J = 13.5, 9.7 Hz, 2H), 1.84 (q,J = 11.8 Hz, 1H), 1.58 1.47 (m, 2H)；MS (APCI+ ) m/z 551.99 (M+H)+ 。實例 266 6- 氯 -4- 側氧基 -N -{ 外消旋 - (1R ,2S ,4R ,5S )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 365) 實例 266A ： N-[ 外消旋 -(1R,2S,4R)- 二環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向20 mL螺旋蓋小瓶中裝填氯雙(環辛烯)銥(i)二聚體([Ir(coe)2 Cl]2 , 0.190 g, 0.211 mmol)、(S )-(+)-5,5'-雙[二(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯(Aldrich, 0.50 g, 0.42 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.0 g, 10.6 mmol)。將甲苯(10.6 mL)添加至該等固體，且將混合物在50℃下劇烈攪拌30分鐘。將2,5-降莰二烯(4.30 mL, 42.3 mmol)添加至所得懸浮液。用聚四氟乙烯蓋密封小瓶，且在125℃下攪拌15小時。接著使反應混合物吸收於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，且在減壓下濃縮以去除大部分甲苯。接著將殘餘物再次稀釋於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中，經由玻璃微纖維玻料過濾且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之20-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.99 g，3.52 mmol，33%產率)。MS (APCI+ )m/z 282 (M+H)+ 。實例 266B ： N,N'-[ 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)- 二環 [2.2.1] 庚烷 -2,5- 二基 ] 雙 [4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 ]
向20 mL螺旋蓋小瓶中裝填氯雙(環辛烯)銥(i)二聚體([Ir(coe)2 Cl]2 , 147 mg, 0.164 mmol)、(S )-(+)-5,5'-雙[二(3,5-二-第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯(Aldrich, 386 mg, 0.33 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.08 g, 5.72 mmol)。將甲苯(1.6 mL)添加至該等固體，且將混合物在50℃下劇烈攪拌30分鐘。將實例264A之產物(0.46 g, 1.64 mmol)添加至所得懸浮液。用聚四氟乙烯蓋密封小瓶，且在125℃下攪拌15小時。接著使反應混合物吸收於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，且在減壓下濃縮以去除大部分甲苯。接著將殘餘物再次稀釋於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中，經由玻璃微纖維玻料過濾且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之20-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.15 g，0.32 mmol，20%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.40 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.07 - 7.98 (m, 4H), 7.86 - 7.79 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.26 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H)；MS (APCI+ )m/z 471 (M+H)+ 。實例 266C ： N-[ 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5- 胺基二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺
向20 mL微波小瓶中裝填實例266B之產物(45 mg, 0.096 mmol)、乙酸(2 mL)及HCl水溶液(12 N, 2 mL)。將小瓶密封，且於Biotage® Initiator微波反應器中在165℃下攪拌1小時。接著將所得混合物在減壓下濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(2.5 mg，8.4 µmol，9%產率)。MS (APCI+ )m/z 299 (M+H)+ 。實例 266D ： 6- 氯 -4- 側氧基色烷 -2- 羰基氯
將二氯甲烷(2 mL)添加至6-氯-4-側氧基色烷-2-甲酸(Princeton Bio, 50 mg, 0.22 mmol)，且在環境溫度下攪拌。添加1滴N ,N -二甲基甲醯胺，之後添加草醯氯溶液(2.0 M於二氯甲烷中，0.22 mL)。將所得混合物攪拌30分鐘且接著在高真空下濃縮，得到標題化合物(55 mg，0.22 mmol，100%產率)，其不經進一步純化即原樣使用。實例 266E ： 6- 氯 -4- 側氧基 -N-{ 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
將實例266C之產物(2.5 mg, 8.4 µmol)、二氯甲烷(1 mL)及吡啶(0.1 mL)合併，且在環境溫度下攪拌。一次性添加實例266D之產物(6.2 mg, 0.025 mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]直接純化殘餘物，得到標題化合物(3.8 mg，7.5 µmol，89%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.38 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (t,J = 14.9 Hz, 2H), 1.38 (dt,J = 28.5, 9.3 Hz, 2H)；MS (APCI+ )m/z 507 (M+H)+ 。實例 267 ： (2RS ,4RS )-6- 氯 -4- 羥基 -N -{(1SR ,2RS ,4SR ,5RS )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 366)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例266E之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.64 (dt,J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.51 (ddt,J = 13.1, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (dd,J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 4H)；MS (APCI+ )m/z 491 (M-H2 O+H)+ 。實例 268 ： (2R ,4S )-6- 氯 -N -{3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-7- 氟 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 367)
將實例165 (0.025 g, 0.049 mmol)溶解於三氟乙酸(8.5mL, 111 mmol)中，且在35℃下攪拌1小時。接著將溶液在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於乙腈(2 mL)中，且接著添加5%氫氧化銨水性緩衝液(2 mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，之後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm AXIA™管柱(150 mm × 30 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化粗製殘餘物，得到呈與起始材料實例165之混合物形式之標題化合物(0.018 g，dr 5:1，反式:順式)。藉由手性SFC (超臨界流體層析)，使用Chiralpak® IB，250×21 mm I.D.，5 µm管柱，利用於CO2 中之20% CH3 OH進行溶析(其中流量為80 g/分鐘且背壓為120巴)進一步純化此非鏡像異構物混合物，得到標題化合物(第一溶析異構物，0.011 g，0.021 mmol，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.09 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 513 (M+H)+ 。實例 269 ： (2R )-6- 氯 -N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 368) 實例 269A ： 2,6- 二側氧基 二環 [3.3.1] 壬烷 -1,3,5,7- 四甲酸 四甲基 酯
向在20℃下攪拌的丙二酸二甲酯(264 g, 1998 mmol)於甲苯(400 mL)中之溶液依序添加甲醛(37重量%於水中，45.0 g)及六氫吡啶(4 mL, 40.4 mmol)。於迪安-斯塔克分水器中使反應在110℃下回流。繼續回流，直至水停止在分水器中累積為止。使反應混合物冷卻且在減壓下去除大部分溶劑。使殘餘物吸收於無水甲醇(150 mL)中，且快速添加至鈉(22.97 g, 999 mmol)於甲醇(400 mL)中之攪拌溶液。視需要添加更多的甲醇以有助於攪拌。攪拌混合物且在70℃下溫和回流7小時，冷卻，且接著在減壓下濃縮。使所得殘餘物吸收於冰水(200 mL)中，且用第三丁基甲醚洗滌若干次。藉由使二氧化碳氣體鼓泡穿過水層來達成產物之沈澱。藉由真空過濾收集沈澱物，且用水洗滌濾餅且接著風乾。藉由與苯一起共沸蒸餾去除殘餘水，趁熱過濾苯溶液且接著冷卻。藉由抽吸過濾分離結晶固體且在減壓下在20℃下乾燥，得到標題化合物(25 g，65 mmol，6.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 2.22 - 2.42 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.88 (s, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.73 - 3.83 (m, 12 H) 12.17 (s, 1 H)。實例 269B ： 二環 [3.3.1] 壬烷 -2,6- 二酮
向在20℃下攪拌的實例269A之產物(25 g, 65mmol)於乙酸(90 mL)中之混合物依序添加水(30 mL)及HCl (11.6 M, 30 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌12小時且接著於50℃浴中在減壓下濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於乙酸乙酯中之50%石油醚)純化所得殘餘物，得到標題化合物(2 g，11.8 mmol，18%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.98 - 2.15 (m, 4 H) 2.22 (br s, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 2.76 (br s, 2 H)。實例 269C ： 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)- 二環 [2.2.1] 庚烷 -2,5- 二甲酸 二甲基 酯
向在20℃下攪拌的實例269B之產物(3 g, 17.7 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物添加三水合硝酸鉈(III) (23.65 g, 53.2 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12小時且接著過濾。將濾液在減壓下濃縮。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將有機相在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.3 g，4.90 mmol，28%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.44 (s, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.36 (dd,J =8.88, 5.50 Hz, 2 H) 2.58 (br d,J =4.25 Hz, 2 H) 3.68 (s, 6 H)。實例 269D ： 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5-( 甲氧基 羰基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
向在20℃下攪拌的實例269C之產物(0.6 g, 2.26 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加一水合氫氧化鋰(95 mg, 2.26 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。攪拌2小時後，用乙酸乙酯(5 mL)洗滌反應溶液。用水(10 mL)進一步稀釋水層，用HCl水溶液調整pH至3，且接著用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。將乙酸乙酯層合併且經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.3 g，1.21 mmol，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.46 (br d,J = 9.6 Hz, 2 H) 1.52 - 1.66 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.31 - 2.46 (m, 3 H) 2.56 - 2.69 (m, 2 H) 3.68 (d,J = 2.3 Hz, 3 H)。實例 269E ： 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 甲基 酯
向實例269D之產物(1.1 g, 4.44 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物依序添加三乙胺(0.93 mL, 6.66 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(1.59 g, 5.77 mmol)。在氮氣保護下將所得混合物在90℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻且在減壓下在45℃下濃縮。利用苄醇(0.720 g, 6.66 mmol)使所得溶液淬滅，且接著在90℃下攪拌12小時。使混合物冷卻且接著在減壓下在45℃下濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於石油醚中之9 - 10%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.8 g，2.1mmol，33%產率)。MS (ESI+ )m/z 304 (M+H)+ 。實例 269F ：外消旋 -(1S,2R,4S,5R)-5-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸
在實例269C中所闡述之反應及純化條件下用實例269E之產物取代269B之產物，且亦將一水合氫氧化鋰之量增加至3當量，得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 290 (M+H)+ 。實例 269G ：外消旋 -((1R,2S,4R,5S)- 二環 [2.2.1] 庚烷 -2,5- 二基 ) 二胺 基甲酸苄基酯第三丁基酯
向實例269F之產物(0.15 g, 0.42 mmol)於第三丁醇(20 mL)中之溶液依序添加三乙胺(0.087 mL, 0.62 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.148 g, 0.54 mmol)。在氮氣保護下將所得混合物在90℃下攪拌12小時。於45℃浴中使反應混合物冷卻且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg (約15%純度)，0.08 mmol，9%產率)。MS (ESI+ )m/z 305 (M-C(CH3 )3 +H)+ 。實例 269H ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5- 胺基二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 單甲酸鹽
將氫氧化鈀(300 mg)及實例269G之產物(300 mg (約15%純度)，0.125 mmol)於四氫呋喃中之混合物在氫氣氣氛(15 psi)下攪拌12小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 10 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.2%甲酸)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(23 mg，0.08 mmol，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 3 H) 1.34 - 1.39 (m, 9 H) 1.47 - 1.58 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.86 (br d,J =4.52 Hz, 1 H) 3.19 - 3.22 (m, 1 H) 6.72 - 6.89 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H)；MS (ESI+ )m/z 227 (M+H)+ 。實例 269I ： [(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯
在實例23C中所闡述之反應及純化條件下用實例296H之產物取代實例23B之產物，用實例124A之產物取代2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸，且用三乙胺取代N -乙基-N -異丙基丙-2-胺，得到標題化合物。MS (APCI+ )m/z 379 (M-tBu+H)+ 。實例 269J ： (2R)-6- 氯 -N-{(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
將三氟乙酸(100 µL, 1.3 mmol)添加至實例269I之產物(12 mg, 0.03 mmol)，且在環境溫度下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且依序添加N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)、三乙胺(27 µL, 0.19 mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(5.6 mg, 0.03 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(13.6 mg, 0.036 mmol)。將混合物攪拌1小時，且添加水(0.1 mL)。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 100 mm，流量40 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]直接純化所得溶液，得到標題化合物(13 mg，0.025 mmol，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ))δ ppm 8.10 (dd,J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (td,J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 8.9, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.09 (ddd,J = 7.8, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 3H)；MS (ESI+ )m/z 521 (M+H)+ 。實例 270 ： (2S ,4R )-6- 氯 -N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 369) 實例 270A ： 呋喃 -3- 基甲醇
在0℃下向呋喃-3-甲酸(50 g, 446 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液添加於四氫呋喃中之1 N硼烷溶液(669 mL, 669 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌1小時。如上所述設置1個25 g規模之額外小瓶及6個50 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。在冷卻至0℃後，利用水使反應混合物淬滅直至氣體逸出停止為止。在去除大量溶劑後，接著使所得粗製殘餘物在飽和NaHCO3 水溶液與乙酸乙酯之間分配，且用乙酸乙酯(2 × 1000 mL)進一步萃取水層。將合併之有機相用鹽水(1000 mL)洗滌，Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析，在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯= 3:1來純化殘餘物，得到標題化合物(230 g，產率63.1%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 4.34 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 4.97 (t, J=5.50 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=0.63 Hz, 1 H)。實例 270B ： 3-(( 苄基氧基 ) 甲基 ) 呋喃
在0℃下向實例270A (20 g, 183 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液添加NaH (8.81 g, 220 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下將(溴甲基)苯(37.7 g, 220 mmol)添加至反應混合物且在20℃下攪拌12小時。如上所述設置1個5 g規模之額外小瓶及9個20 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。在冷卻至0℃後，利用水使反應淬滅直至氣體逸出停止為止。用乙酸乙酯(3 × 3000 mL)萃取混合物。將合併之有機部分用鹽水(2 × 1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯=100:1至50:1進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(480 g，產率91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.27 (s, 7 H), 6.37 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H)。實例 270C ： 外消旋 -(1R,2R,4R)-5-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲腈
利用氯化鋅(20.85 g, 153 mmol)逐份處理丙烯腈(33.8 g, 638 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌10分鐘。接著將實例270B之產物(30 g, 128 mmol)添加至混合物，且將混合物在20℃下攪拌12小時。如上所述設置15個30 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。用乙酸乙酯(1000 mL)稀釋合併之反應混合物，添加矽膠(1000 g)，且將所得混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯= 3:1進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(129 g，產率20.96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.20 - 7.41 (m, 5 H), 6.01 - 6.33 (m, 1 H), 5.17 - 5.23 (m, 1 H), 5.01 - 5.08 (m, 1 H), 4.40 - 4.52 (m, 2 H), 4.08 - 4.23 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 2.72 (dd,J = 8.57, 3.81 Hz, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 1.17 (t,J = 7.13 Hz, 2 H)。實例 270D ： 外消旋 -(1R,2R,4R)-5-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲腈
在氬氣下向實例270C之產物(15 g, 49.7 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液添加Pd/C (5.29 g, 2.487 mmol)，且將混合物在20℃下在氫氣(15 psi)下攪拌2小時。如上所述設置1個1 g規模之額外小瓶及2個15 g規模之額外小瓶。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用甲醇(5 × 200 mL)洗滌該墊。將合併之濾液濃縮至乾燥，且藉由管柱層析，在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯= 3:1進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(38 g，產率64.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.25 - 7.45 (m, 5 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 4.37 - 4.52 (m, 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 1 H), 2.89 - 3.23 (m, 1 H), 2.09 - 2.36 (m, 2 H), 1.85 - 2.04 (m, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 1 H), 1.05 (dd,J = 12.51, 5.50 Hz, 1 H)。實例 270E ：外消旋 -(1R,2S,4R)-5-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲酸
在20℃下向實例270D之產物(27 g, 89 mmol)於乙醇(270 mL)中之溶液添加3 N KOH水溶液(39.8 g, 710 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌16小時。如上所述設置1個1 g規模之額外小瓶及1個10 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。將混合物在減壓下濃縮，且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取殘餘物。利用1 N HCl溶液將水相調整至pH = 1。用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取混合物，且將合併之有機相在減壓下濃縮，得到標題化合物(35 g，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.03 - 12.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.49 (m, 5 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 4.33 - 4.54 (m, 3 H), 3.52 (dd,J =9.66, 6.36 Hz, 1 H), 2.19 - 2.38 (m, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.02 (dd,J =12.04, 5.20 Hz, 1 H)。實例 270F ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R)-5-(( 苄基氧基 ) 甲基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在20℃下向實例270E之產物(14 g, 42.7 mmol)於甲苯(140 mL)及第三丁醇(10 mL, 105 mmol)中之溶液添加二苯基磷醯基疊氮化物(17.63 g, 64.0 mmol)及三乙胺(11.90 mL, 85 mmol)，且將混合物在N2 下在100℃下攪拌16小時。如上所述設置1個1 g規模之額外小瓶及2個10 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。將矽膠(200 g)添加至溶液，且將所得混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析，在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯= 3:1進行溶析來純化殘餘物，得到標題化合物(15 g，產率33.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 4.71 (br d,J = 6.50 Hz, 1 H), 4.42 - 4.61 (m, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.15 - 3.33 (m, 1 H), 2.40 (tq,J = 10.43, 5.14 Hz, 1 H), 2.23 (br dd,J = 13.45, 8.07 Hz, 1 H), 1.89 (td,J = 11.94, 6.00 Hz, 1 H), 1.35 - 1.53 (m, 9 H), 1.29 - 1.33 (m, 1 H), 0.81 - 0.98 (m, 1 H)。實例 270G ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R)-5-( 羥基甲基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在N2 下向實例270F之產物(3 g, 7.20 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加10%碳載Pd(OH)2 (1.011 g, 0.720 mmol)，且將混合物在50 psi H2 下在50℃下攪拌24小時。如上所述設置1個0.3 g規模之額外小瓶及1個3 g之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。經由矽藻土墊過濾懸浮液且用四氫呋喃(3 × 50 mL)洗滌該墊。將合併之濾液在減壓下濃縮至乾燥，得到標題化合物(4 g，產率82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.77 (br d,J = 7.38 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5.07 Hz, 1 H), 4.32 (br d,J = 5.88 Hz, 1 H), 3.65 - 3.84 (m, 3 H), 3.48 (t,J = 10.01 Hz, 1 H), 2.19 - 2.40 (m, 2 H), 1.83 - 1.95 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.34 (dt,J = 13.45, 4.35 Hz, 1 H), 0.87 - 1.00 (m, 1 H)。實例 270H ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R)-5- 氰基 -7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在20℃下向實例270G之產物(3.5 g, 8.63 mmol)於乙腈(180 mL)及水(20 mL)中之溶液添加TEMPO (0.067 g, 0.432 mmol)、二乙酸碘苯(6.12 g, 18.99 mmol)及乙酸銨(2.66 g, 34.5 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌3小時。如上所述設置1個0.5 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。在減壓下去除溶劑且使殘餘物在水(50 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間分配。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由管柱層析在矽膠上利用石油醚:乙酸乙酯= 4:1進行溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物(2.6 g，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.75 (t,J = 5.07 Hz, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.51 (br d,J = 5.63 Hz, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.62 (dd,J = 14.01, 8.13 Hz, 1 H), 2.22 (td,J = 12.35, 5.82 Hz, 1 H), 1.74 (br dd,J = 12.82, 5.32 Hz, 1 H), 1.49 - 1.52 (m, 1 H), 1.41 - 1.48 (m, 9 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 0.94 - 1.01 (m, 1 H), 0.83 - 0.92 (m, 2 H)。實例 270I ：外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲酸
在20℃下向實例270H之產物(1.3 g, 4.64 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液添加KOH溶液(12.37 mL，37.1 mmol，3 mol/L於水中)，且將混合物在100℃下攪拌16小時。如上所述設置1個額外的1.3 g規模之小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。使混合物冷卻至20℃，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。利用HCl (1 mol/L於水中)將水相調整至pH=1，且接著用乙酸乙酯(5 × 50 mL)萃取。將合併之有機部分在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.2 g，產率83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.14 (br s, 2 H), 7.21 - 7.43 (m, 6 H), 4.60 (d,J = 5.63 Hz, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 4 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 1.70 - 1.89 (m, 3 H), 1.02 (dd,J = 11.94, 5.19 Hz, 1 H)。實例 270J ：外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 烷 -2,5- 二基二胺基甲酸苄基酯第三丁基酯
在20℃下向實例270I之產物(2 g, 7.00 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.89 g, 10.49 mmol)及三乙胺(1.950 mL, 13.99 mmol)，且將混合物在90℃下攪拌2小時。接著添加苯基甲醇(1.084 mL, 10.49 mmol)，且將混合物在110℃下攪拌16小時。如上所述設置1個0.2 g規模之額外小瓶。將平行進行之反應合併以進行後處理。將混合物濃縮，且藉由在矽膠上之急速層析(於石油醚中之0-70%乙酸乙酯，40 g管柱)純化殘餘物，得到標題化合物(1.9 g，產率68.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.28 - 7.39 (m, 5 H), 4.70 (br d,J = 6.88 Hz, 1 H), 4.40 - 4.61 (m, 3 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 3.67 (br s, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 2.40 (tt,J = 10.27, 5.30 Hz, 1 H), 2.24 (br dd,J = 13.51, 8.13 Hz, 1 H), 1.82 - 1.96 (m, 1 H), 1.39 - 1.50 (m, 10 H), 1.24 - 1.35 (m, 1 H), 0.92 (br dd,J = 12.57, 5.57 Hz, 1 H)。實例 270K ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5- 胺基 -7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在N2 下在20℃下向實例270J之產物(0.9 g, 2.235 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加10%碳載Pd(OH)2 (0.314 g, 0.223 mmol)，且將混合物在30℃下在H2 (30 psi)下攪拌16小時。如上所述設置1個0.1 g規模之額外小瓶及1個0.9 g規模之額外小瓶。經由矽藻土墊過濾合併之反應混合物，且用四氫呋喃(4 × 30 mL)洗滌該墊。將合併之濾液濃縮至乾燥，且藉由HPLC (在Gilson 281半製備型HPLC系統上使用Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 80 mm)來實施。使用乙腈(A)及0.075%三氟乙酸水溶液(B)之梯度，流量為80 mL/分鐘。在約30分鐘內使用約30%之A至約100%之A的線性梯度。偵測方法為220 nm及254 nm波長下之UV)純化殘餘物且凍乾，得到標題化合物(1.05 g，產率61.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.86 (br s, 2 H), 6.85 - 6.96 (m, 1 H), 4.44 (d,J = 5.88 Hz, 1 H), 4.36 (d,J = 5.63 Hz, 1 H), 3.40 - 3.44 (m, 1 H), 3.40 - 3.44 (m, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.43 - 1.61 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。實例 270L ： ( 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向實例270K之產物(0.326 g, 0.952 mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.214 g, 1.048 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.582 mL, 3.33 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之混合物添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(0.453 g, 1.190 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。添加水，且將懸浮液攪拌5分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且風乾，得到220 mg標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.06 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dq,J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (dd,J = 17.6, 5.8 Hz, 2H), 3.78 (td,J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.81 (ddd,J = 17.0, 12.9, 8.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。實例 270M ： N-( 外消旋 -(1R,2S,4R,5S)-5- 胺基 -7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺 三氟乙酸
向實例270L之產物(0.22 g, 0.530 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.5 mL, 32.4 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。在高真空下去除溶劑及過量之2,2,2-三氟乙酸，得到0.24 g標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.16 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.84 (ddd,J = 8.0, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.39 (ddt,J = 9.7, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (ddd,J = 13.6, 8.0, 5.5 Hz, 2H), 1.62 (ddd,J = 13.2, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 1.52 (ddd,J = 13.6, 6.4, 2.3 Hz, 1H)。實例 270N ： (2S,4R)-6- 氯 -4- 羥基 色烷 -2- 甲酸
將實例261A之產物(140 mg, 0.612 mmol)與三氟乙酸(1.0 mL)合併且在30℃下攪拌2小時。將反應混合物在高真空下濃縮。使殘餘物吸收於乙腈(3.0 mL)中，且添加氫氧化銨水溶液(3 M, 3 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌18小時且接著在高真空下濃縮。使殘餘物吸收於甲醇中，經由玻璃微纖維玻料過濾且藉由製備型HPLC [Waters SunFire™ C18 5 μm OBD管柱，30 × 150 mm，流量30 mL/分鐘，於緩衝液(0.1%三氟乙酸)中之3-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(80 mg，0.35 mmol，57%產率)。MS (ESI- ) m/z 227 (M-H)- 。實例 270O ： (2S,4R)-6- 氯 -N-{(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
向實例270M之產物(21.43 mg, 0.050 mmol)、實例270N之產物(12 mg, 0.052 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.035 mL, 0.200 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(28.5 mg, 0.075 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。在高真空下去除溶劑，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到17 mg標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 (dd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dt,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 2.07 (dq,J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 1.92 (ddt,J = 16.6, 12.5, 6.0 Hz, 3H), 1.57 (dddt,J = 29.4, 12.8, 6.3, 3.3 Hz, 2H)；MS (APCI+ )m/z 525.50 (M+H)+ 。實例 271 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 370) 實例 271A ： (2R)-6- 氯 -N-{(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
向實例270M之產物(40 mg, 0.093 mmol)、實例124A之產物(23.26 mg, 0.103 mmol)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.065 mL, 0.373 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(44.3 mg, 0.117 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。在高真空下去除溶劑，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用30-100%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到38 mg標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.31 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (td,J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J = 8.7, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (ddt,J = 8.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 5.12 (ddd,J = 8.6, 5.5, 3.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 1.90 (tdd,J = 12.9, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H)。實例 271B ： (2R,4R)-6- 氯 -N-{(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
將實例271A之產物(0.037 g, 0.071 mmol)及四氫硼酸鈉(0.021 g, 0.566 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。在高真空下去除溶劑，且藉由HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™管柱(250 mm × 50 mm)。在25分鐘內使用20-90%梯度之乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)，流量為50 mL/分鐘)純化殘餘物，得到23 mg標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dt,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.80 (ddd,J = 9.7, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.83 (tt,J = 7.0, 3.2 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.53 (s, 1H)；MS (APCI+ )m/z 525.06 (M+H)+ 。實例 272 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ] 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 371)
在實例108F中所闡述之反應及純化條件下用實例269之產物取代實例108E之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.94 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.80 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 4H)；MS (APCI+ )m/z 505 (M-H2 O+H)+ 。實例 273 ： (2S ,4S )-6- 氯 -N -{(1RS ,2SR ,4RS ,5SR )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 372)
標題化合物係使用如實例271A至實例271B中所闡述之相同程序，用實例125A之產物取代實例124A之產物來合成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dt,J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (ddd,J = 11.4, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.80 (ddd,J = 10.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.65 (dt,J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.83 (tt,J = 5.8, 2.8 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H)；MS (APCI+ )m/z 525.02 (M+H)+ 。實例 274 ： N -(4-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 373) 實例 274A ： (4-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.15 g, 0.71 mmol, Matrix)及實例124A之產物(0.16 g, 0.71 mmol)與N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)合併。依序添加三乙胺(0.295 mL, 2.12 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(349 mg, 0.92 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著添加水(1 mL)。經由玻璃微纖維玻料過濾所得溶液，且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(0.25g，0.59 mmol，84%產率)。MS (APCI+ )m/z 365 (M-C(CH3 )3 +H)+ 。實例 274B ： N-(4-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將三氟乙酸(0.5 mL, 6.49 mmol)添加至實例274A之產物(36 mg, 0.086 mmol)。在環境溫度下攪拌15分鐘後，將混合物在減壓下濃縮。向殘餘物依序添加N ,N -二甲基甲醯胺(0.8 mL)、三乙胺(0.083 ml, 0.60 mmol)、5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(18 mg, 0.086 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(39 mg, 0.10 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。添加水(0.1 mL)，且經由玻璃微纖維玻料過濾所得溶液並藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到標題化合物(35 mg，0.069 mmol，80%產率)。MS (APCI+ )m/z 510 (M+H)+ 。實例 274C ： N-(4-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
將實例274B之產物(35 mg, 0.069 mmol)與甲醇(1.0 mL)合併且在環境溫度下攪拌。添加硼氫化鈉(23.4 mg, 0.62 mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，添加飽和氯化銨溶液(0.1 mL)。將混合物攪拌10分鐘，與矽藻土(約5克)合併，且在減壓下濃縮成自由流動之粉末。藉由反相急速層析[定製填充之YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm管柱，25 × 150 mm，流量70 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]直接純化該粉末，得到標題化合物(30 mg，0.059 mmol，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.39 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.73 (ddd,J = 12.9, 12.0, 10.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 494 (M-H2 O+H)+ 。實例 275 ： (2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -N -{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 ] 二環 [2.1.1] 己 -1- 基 }-3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 374)
在實例274B至274C中所闡述之反應及純化條件下用4-(三氟甲基)苯甲酸取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.35 (ddd,J = 12.9, 5.8, 2.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 495 (M+H)+ 。實例 276 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -{(1S ,2R ,4S ,5R )-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜 二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 375) 實例 276A ： ((1S,2R,4S,5R)-5-(2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 )-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
藉由製備型手性HPLC [Chiralpak® AD-H 5 μm管柱，20 × 250 mm，流量6 mL/分鐘，於庚烷中之80%乙醇(等度梯度)]，自實例270L之產物分離出作為較早溶析流份之標題化合物。MS (APCI+ )m/z 414.71 (M+H)+ 。實例 276B ： N-((1S,2R,4S,5R)-5- 胺基 -7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺 三氟乙酸
標題化合物係使用如實例270M中所闡述之相同程序，用實例276A之產物取代實例270L之產物來合成。MS (APCI+ )m/z 315.04 (M+H)+ 。實例 276C ： (2R,4R)-6- 氯 -N-{(1S,2R,4S,5R)-5-[2-(4- 氯 -3- 氟苯氧基 ) 乙醯胺基 ]-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 }-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺
標題化合物係使用如實例271A至實例271B中所闡述之相同程序，用實例276B之產物取代實例271A之產物來合成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.11 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd,J = 8.8, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 (dt,J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 4.36 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 3.79 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.31 (ddd,J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 1.91 (dt,J = 12.9, 7.8 Hz, 2H), 1.76 (ddd,J = 12.9, 11.7, 10.6 Hz, 1H), 1.57 (dddd,J = 27.7, 12.9, 5.9, 3.0 Hz, 2H)；MS (APCI+ )m/z 525.07 (M+H)+ 。實例 277 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 376)
在實例274C中所闡述之反應及純化條件下用實例280之產物取代實例274B之產物得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 480 (M-H2 O+H)+ 。實例 278 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 377)
在實例274C中所闡述之反應及純化條件下用實例281之產物取代實例274B之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.82 - 8.72 (m, 2H), 8.38 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 480 (M-H2 O+H)+ 。實例 279 ： (2R ,4R )-6- 氯 -N -[3-(4- 氯 -3- 氟苯甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 甲醯胺 ( 化合物 378)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用4-氯-3-氟苯甲酸取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.71 (ddd,J = 12.9, 12.0, 10.8 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 447 (M-H2 O+H)+ 。實例 280 ： N -(3-{[(2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 379)
在實例274A至274B中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (dt,J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.11 (dd,J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 496 (M+H)+ 。實例 281 ： N -(3-{[(2R )-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 380)
在實例274A至274B中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用6-(三氟甲氧基)菸鹼酸取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (dd,J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)；MS (APCI+ )m/z 496 (M+H)+ 。實例 282 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-[ 順式 - 3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 ]-1H - 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 381) 實例 282A ： 1-(5,8- 二氧雜 螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
在氮氣氣氛下將1H -吡唑-4-甲酸乙基酯(536 mg, 3.82 mmol)及2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷(738 mg, 3.82 mmol)溶解於無水N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中。添加碘化鉀(317 mg, 1.912 mmol)及碳酸銫(3114 mg, 9.56 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱隔夜。使混合物在乙酸乙酯(25 mL)與水(10 mL)之間分配。分離各層，且將有機層用鹽水(4 × 5 mL)洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在矽膠上層析(0-50%乙酸乙酯/異己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(416 mg，42%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.80 (p,J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z 253 (M+H)+ 。實例 282B ： 1-(3- 側氧基 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
向於二噁烷(5 mL)及水(5 mL)混合物中之實例282A之產物(416 mg, 1.649 mmol)添加對甲苯磺酸吡啶鎓(2072 mg, 8.25 mmol)，且將反應混合物在85℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用水(3 × 10 mL)洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(287 mg，82%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.59 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.25 (tt,J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.23 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z 209 (M+H)+ 。實例 282C ： 1-( 順式 -3- 羥基環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
在­78℃下在氮氣氣氛下經5分鐘向實例282B之產物(287 mg, 1.378 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之攪拌溶液緩慢添加於四氫呋喃中之三-第三丁氧基氫化鋁鋰(1 M, 1.7 mL, 1.700 mmol)，且將所得反應混合物在此溫度下攪拌1小時。添加額外之於四氫呋喃中之三-第三丁氧基氫化鋁鋰(1 M, 0.2 mL, 0.200 mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。利用1 M HCl水溶液(10 mL)使反應混合物淬滅且用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。使合併之有機部分經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/異己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(207 mg，70%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.27 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI)m/z 211 (M+H)+ 。實例 282D ： 1-( 順式 -3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
於包裹有鋁箔之燒瓶中將三氟甲磺酸銀(I) (683 mg, 2.66 mmol)、氟化鉀(229 mg, 3.94 mmol)及Selectfluor™ (523 mg, 1.477 mmol)之混合物在氮氣氣氛下攪拌，且利用水浴冷卻。向此混合物緩慢添加實例282C之產物(207 mg, 0.985 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液，之後緩慢添加2-氟吡啶(0.254 mL, 2.95 mmol)，且接著添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.437 mL, 2.95 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時，且接著經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(20 mL)洗滌濾餅，且將濾液在真空中濃縮。藉由在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/異己烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物(55 mg，20%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.78 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.22 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 282E ： 1-( 順式 -3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
將實例282D之產物(53 mg, 0.190 mmol)溶解於四氫呋喃(0.5 mL)及甲醇(0.25 mL)中，且添加氫氧化鋰水合物(24 mg, 0.571 mmol)及水(0.25 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加1 M HCl水溶液(4 mL)及二氯甲烷(5 mL)，且使用相分離柱分離各層。用二氯甲烷(3 mL × 2)再萃取水層。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到標題化合物(46 mg，84%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H)，未觀察到一個可交換質子；MS (ESI)m/z 251 (M+H)+ 。實例 282F ： (3-(1-( 順式 -3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向實例282E之產物(45 mg, 0.180 mmol)及(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(42.8 mg, 0.216 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之冰冷卻溶液添加N ,N -二異丙基乙胺(0.126 mL, 0.719 mmol)，之後添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(HATU, 103 mg, 0.270 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。用二氯甲烷(5 mL)稀釋反應混合物，且使用相分離柱用1 M HCl水溶液(2 × 5 mL)洗滌。將有機相在減壓下濃縮，得到標題產物(43 mg，0.098 mmol，54.4%產率)。MS (ESI)m/z 431 (M+H)+ 。實例 282G ： N-(3-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-[ 順式 -3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
向實例282F之產物(43 mg, 0.10 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.12 mL, 1.5 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。向反應混合物添加SCX樹脂(約1 g)且將懸浮液攪拌10分鐘，過濾，且接著用甲醇(20 mL)洗滌。棄掉來自甲醇洗滌之濾液。用氨溶液(3.5 M於甲醇中，20 mL)進一步洗滌濾餅，且將來自第二次洗滌之濾液在真空中濃縮，得到N -(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-1-(順式- 3-(三氟甲氧基)環丁基)-1H -吡唑-4-甲醯胺粗產物(13 mg, 0.038 mmol)，接著將其與實例245C之產物(10.8 mg, 0.047 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.048 mL, 0.276 mmol)及無水N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)合併。於冰水浴中在氮氣氣氛下攪拌反應混合物，且添加丙烷膦酸酸酐(T3P® )於N,N -二甲基甲醯胺中之50%溶液(0.027 mL, 0.047 mmol)。使所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm OBD管柱，19 × 50 mm，於緩衝液(0.1%碳酸氫銨水溶液)中之25-55%乙腈梯度]直接純化混合物，得到標題化合物(6 mg，11%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.70 (q,J = 12.0 Hz, 1H)；MS (ESI)m/z 541 (M+H)+ 。實例 283 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-5- 甲基吡嗪 -2- 甲醯胺 ( 化合物 382)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用5-甲基吡嗪-2-甲酸取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 411 (M-H2 O+H)+ 。實例 284 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 環丙基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 383)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用2-環丙基噁唑-5-甲酸(J -W Pharmlab)取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 4H)；MS (APCI+ )m/z 444 (M+H)+ 。實例 285 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 乙基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 384)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用2-乙基噁唑-5-甲酸(J-W Pharmlab)取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.79 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.70 (td,J = 12.5, 10.8 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；MS (APCI+ )m/z 444 (M-H2 O+H)+ 。實例 286 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 385)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用2-甲基噻唑-5-甲酸(Atlantic Research Chemicals)取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.70 (td,J = 12.4, 10.7 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 416 (M-H2 O+H)+ 。實例 287 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 386)
在實例274A至274C中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用吡啶甲酸取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (dt,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.61 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 414 (M+H)+ 。實例 288 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 環丁基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 387) 實例 288A ： 2- 環丁基噁唑 -5- 甲酸
向20 mL小瓶中裝填2-溴噁唑-5-甲酸甲基酯(250 mg, 1.21 mmol, Combi-Blocks)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (16.7 mg, 0.018 mmol)、三(2-呋喃基)膦(16.9 mg, 0.073 mmol)及N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)。將小瓶用氮氣流吹掃2分鐘，密封且在環境溫度下攪拌。接著經2分鐘之時段逐滴添加環丁基溴化鋅(II) (0.5 M於四氫呋喃中，3.40 mL)。在環境溫度下攪拌20分鐘後，添加水(1 mL)及甲醇(1 mL)，且將所得反應混合物攪拌5分鐘且接著在減壓下短暫濃縮以去除大部分揮發性物質。經由微纖維玻料過濾所得混合物，且藉由反相急速層析[Interchim 120g C18XS管柱，流量60 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行直接純化。將含有標題化合物及標題化合物之甲基酯形式二者之流份合併(約100 mL)，且添加NaOH水溶液(2.5 M, 3.4 mL)。接著將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。使所得溶液在二氯甲烷(2 × 100 mL)與檸檬酸水溶液(10重量%，50 mL)之間分配。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(30 mg，0.18 mmol，15%產率)。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.45 (s, 1H), 3.70 (pd,J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 168 (M+H)+ 。實例 288B ： N-(3-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 環丁基 -1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺
將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 71 mg, 0.187 mmol)添加至實例288A之產物(26 mg, 0.156 mmol)、(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(31 mg, 0.156 mmol)及三乙胺(0.108 mL, 0.778 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著添加水(0.1 mL)。經由玻璃微纖維玻料過濾所得溶液，且藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]進行純化，得到(3-(2-環丁基噁唑-5-甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(42 mg, 0.121 mmol, 78%)。MS (APCI+ )m/z 348 (M+H)+ 。如實例274B及實例274C中所闡述處理此中間體之一部分(20 mg, 0.058 mmol)及實例124A之產物(13 mg, 0.058 mmol)，得到標題化合物(22 mg，0.048 mmol，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.81 (dd,J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 11H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 458 (M+H)+ 。實例 289 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ]-1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 388) 實例 289A ： 2-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 噁唑 -5- 甲酸 )
向配備有攪拌棒之30 mL小瓶中添加六氟磷酸[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N 1,N 1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N ]苯基-C]銥(III) (23.8 mg, 0.021 mmol, [Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6 )、2-溴噁唑-5-甲酸甲基酯(350 mg, 1.70 mmol, Combi-Blocks)、3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(602 mg, 2.55 mmol, Enamine)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.524 mL, 1.67 mmol)及無水LiOH (81 mg, 3.40 mmol)。將小瓶密封，用氮氣吹掃，接著向其添加1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)。向單獨之4 mL小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(93 mg, 0.425 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(125 mg, 0.467 mmol)。將觸媒小瓶密封，用氮氣吹掃，且接著添加1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)。將此前觸媒溶液在環境溫度下攪拌5分鐘，之後將1 mL (總計2 mL)用注射器注射至反應容器中。藉由用氮氣吹掃使所得反應溶液脫氣，同時攪拌10分鐘，之後用Parafilm® 密封。將反應小瓶放置在連續流動自來水冷卻浴內，且攪拌反應物並使用2個燈進行輻照：40W Kessil PR160 390 nm光氧化還原燈及PAR20-18W CREE XPE 450 nm藍色LED燈(兩個燈均放置在距水浴內設置之反應小瓶3 cm處)。在反應開始時，反應溫度經量測為大約18℃，且在反應持續時間內維持在該溫度下。12小時後，首先藉由暴露於空氣使反應混合物淬滅，且接著使混合物在二氯甲烷(2 × 50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)之間分配。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且接著吸收於甲醇(3 mL)中。添加氫氧化鈉水溶液(2.04 mL, 2.5 M)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，經由玻璃微纖維玻料過濾，且藉由反相急速層析[定製填充之YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 μm管柱，25 × 150 mm，流量70 mL/分鐘，於碳酸緩衝液(藉由向每4 L去離子水中添加50 g大塊乾冰直至鼓泡停止為止來製備；每小時製備新的緩衝液)中之5-100%乙腈梯度]直接純化，提供標題化合物之無鹽形式(142 mg，0.53 mmol，31%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.77 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (dd,J = 10.6, 5.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)；MS (ESI- )m/z 267 (M-H)- 。實例 289B ： 3-{5-[(3-{[(2R)-6- 氯 -4- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ]-1,3- 噁唑 -2- 基 } 氮雜環丁 烷 -1- 甲酸第三丁基酯
在實例274A至274B中所闡述之反應及純化條件下用(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯取代(4-胺基二環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯，且用實例289A之產物取代5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.89 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.86 (dd,J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.92 (tt,J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.19 (dd,J = 17.3, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (dd,J = 17.3, 13.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)；MS (APCI+ )m/z 557 (M+H)+ 。實例 289C ： N-(3-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2-[1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ]-1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺
將三氟乙酸(1.0 mL)添加至實例289B之產物(66 mg, 0.12 mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，將混合物在減壓下濃縮。向所得殘餘物添加乙腈(2 mL)及碳酸鉀(82 mg, 0.592 mmol)。當在環境溫度下攪拌時，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.051 mL, 0.355 mmol)。接著將反應混合物在70℃下攪拌1小時，冷卻至環境溫度，且在二氯甲烷(2 × 20 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 20 mL)之間分配。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於甲醇(2 mL)中。當在環境溫度下攪拌時，一次性添加硼氫化鈉(27 mg, 0.71 mmol)。在攪拌10分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液(0.1 mL)，且使混合物再次在二氯甲烷(2 × 20 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 20 mL)之間分配。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(5 mg，9.2 μmol，8%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.45 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.93 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.60 (dd,J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.09 (q,J = 9.3 Hz, 2H), 2.66 (ddd,J = 13.6, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (dt,J = 13.5, 9.3 Hz, 1H)；MS (APCI+ )m/z 514 (M+H)+ 。實例 290 ： 2-( 氮雜環丁 -3- 基 )-N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1,3- 噁唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 389)
將三氟乙酸(0.25 mL)與實例289B之產物(11 mg, 0.02 mmol)合併。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在減壓下濃縮。使殘餘物在二氯甲烷(2 × 30 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 30 mL)之間分配。將有機層合併且經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且接著吸收於甲醇(2 mL)中。當在環境溫度下攪拌時，一次性添加硼氫化鈉(7.5 mg, 0.20 mmol)。再攪拌20分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液(0.1 mL)，且使混合物再次在二氯甲烷(2 × 30 mL)與碳酸鈉水溶液(1.0 M, 30 mL)之間分配。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm管柱，50 × 100 mm，流量140 mL/分鐘，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之5-100%乙腈梯度]純化殘餘物，得到標題化合物(7 mg，0.015 mmol，77%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.94 (dd,J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.18 - 2.06 (m, 1H)；MS (APCI+ )m/z 459 (M+H)+ 。實例 291 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1- 苯基 -1H - 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 390) 實例 291A ： {3-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 羰基 ) 胺基 ] 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯
向1-苯基-1H -吡唑-4-甲酸(56 mg, 0.29 mmol)及(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, 63.6 mg, 0.321 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之冰冷卻溶液添加N,N -二異丙基乙胺(0.20 mL, 1.2 mmol)，之後添加六氟磷(V)酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(HATU, 166 mg, 0.437 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。接著用二氯甲烷(100 mL)稀釋反應混合物且用HCl (1 M, 2 × 50 mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由在矽膠上層析(於異己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題中間體(52.9 mg，0.136 mmol，47%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)；MS (ESI+)m/z 369 (M+H)+ 。實例 291B ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
向實例291A之產物(25 mg, 0.064 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(250 µL, 3.24 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著用甲醇(15 mL)稀釋。添加SCX樹脂(SiliCycle® SiliaBond ® -對甲苯磺酸(Tosic acid)樹脂，500 mg)，且將反應混合物攪拌30分鐘。將混合物裝載至額外SCX樹脂(1 g)上，用甲醇(25 mL)洗滌且利用於甲醇(25 mL)中之0.7 M NH3 進行溶析，得到標題中間體(19.1 mg，0.065 mmol，定量產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.00 (s, 6H)；MS (ESI+)m/z 269 (M+H)+ 。實例 291C ： N-(3-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
將實例245C (21 mg, 0.095 mmol)及實例291B (17 mg, 0.054 mmol)之產物在室溫下溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(0.7 mL)中。向此反應混合物添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.077 mL, 0.44 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P® 於50%N ,N -二甲基甲醯胺中，0.044 mL，0.076 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌4天。接著藉由製備型HPLC [Waters XBridge™ C18 5 μm，19 × 50 mm，於緩衝液(0.025 M碳酸氫銨水溶液，利用氫氧化銨調整至pH 10)中之20-55%乙腈梯度]純化反應混合物，得到標題化合物(10 mg，0.021 mmol，34%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.54 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.62 (dd,J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.78 - 1.63 (m, 2H)；MS (ESI+)m/z 480 (M+H)+ 。實例 292 ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H - 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 391) 實例 292A ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
將1H -吡唑-4-甲酸乙基酯(1.0 g, 7.1 mmol)、4-溴-1-氯-2-氟苯(1.50 ml, 10.7 mmol)、碳酸鉀(3.16 g, 22.8 mmol)、碘化銅(I) (0.272 g, 1.43 mmol)及(1S ,2S )-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(1.02 g, 7.14 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物在110℃下加熱3小時。接著使反應混合物在乙酸乙酯(100 mL)與水(25 mL)之間分配。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取水層。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在矽膠上層析(於異己烷中之0-25%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題中間體(1.33 g，4.85 mmol，68%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 4.28 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。實例 292B ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
向實例292A之產物(250 mg, 0.912 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物添加氫氧化鋰(1 M於H2 O中，3.65 mL，3.65 mmol)。向此懸浮液逐滴添加甲醇(3 mL)，直至反應變得均勻為止。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。用水(2 mL)稀釋反應混合物且接著在真空中濃縮以去除甲醇及四氫呋喃。用H2 O (3 mL)稀釋水性混合物，且用乙酸乙酯(2 × 5 mL)洗滌水層。向水層逐滴添加HCl (1 M，水溶液)，直至觀察到沈澱物為止。藉由過濾收集沈澱物，用水(2 × 2 mL)洗滌且乾燥，得到標題中間體(78 mg，0.318 mmol，34.8%產率)。使濾液進一步酸化至pH 2-3以得到更多沈澱物，藉由過濾收集該沈澱物，用水(2 × 2 mL)洗滌且乾燥，得到更多之標題中間體(101 mg，0.411 mmol，45%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H)；MS (ESI+ )m/z 241 (M+H)+ 。實例 292C ： (3-{[1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在實例291A中所闡述之方法中用實例292B取代1-苯基-1H -吡唑-4-甲酸得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)；MS (ESI+ )m/z 365 (M-C(CH3 )3 +H)+ 。實例 292D ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在實例291B中所闡述之方法中用實例292C取代實例291A得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 321 (M+H)+ 。實例 292E ： 1-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-N-(3-{[(2R,4R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在實例291C中所闡述之方法中用實例292D取代實例291B得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.39 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)；MS (ESI- )m/z 531 (M-H)- 。實例 293 ： N -(3-{[(2R ,4R )-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2H -1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H - 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 392) 實例 293A ： 1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
在實例292A中所闡述之方法中用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶取代4-溴-1-氯-2-氟苯得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.39 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.62 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ESI- )m/z 284 (M-H)- 。實例 293B ： 1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲酸
在實例292B中所闡述之方法中用實例293A之產物取代實例292A之產物得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.88 (s, 1H), 9.38 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H)；MS (ESI+ )m/z 258 (M+H)+ 。實例 293C ： [3-({1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 羰基 } 胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯
在實例291A中所闡述之方法中用實例293B之產物取代1-苯基-1H -吡唑-4-甲酸得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)；MS (ESI- )m/z 436 (M-H)- 。實例 293D ： N-(3- 胺基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在實例291B中所闡述之方法中用實例293C之產物取代實例291A之產物得到標題中間體。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm9.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (dd,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 6H)；MS (ESI+ )m/z 338 (M+H)+ 。實例 293E ： N-(3-{[(2 R,4 R)-6- 氯 -4- 羥基 -3,4- 二氫 -2 H-1- 苯并吡喃 -2- 羰基 ] 胺基 } 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1 H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在實例291C中所闡述之方法中用實例293D之產物取代實例291B之產物得到標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.32 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.79 - 1.63 (m, 2H)；MS (ESI- )m/z 546 (M-H)- 。實例 294 ： 例示性 化合物在消融性細胞白質病 (VWMD) 之活 體外 模型中之活性
為在細胞環境中測試本發明之例示性化合物，首先構築穩定的VWMD細胞株。如Sidrauski等人(eLife 2013)中所闡述，藉由將人類全長ATF4 5’-UTR (NCBI登錄號BC022088.2)融合在缺少起始子甲硫胺酸之螢火蟲螢光素酶(FLuc)編碼序列前面來製備ATF4報導基因。使用標準方法將該構築體用於產生重組反轉錄病毒，且使用所得病毒上清液來轉導HEK293T細胞，接著隨後利用嘌呤黴素對該等細胞進行選擇以產生穩定細胞株。
將攜帶ATF4螢光素酶報導基因之HEK293T細胞以30,000個細胞/孔平鋪在經多離胺酸塗覆之384孔板(Greiner Bio-one)上。第二天用1 µg/mL衣黴素及200 nM式(I)化合物將細胞處理7小時。如製造商所規定，使用One Glo (Promega)來量測發光。將細胞維持在補充有10%熱不活化FBS (Gibco)及抗生物質-抗黴菌溶液(Gibco)之含有L-麩醯胺酸之DMEM中。
下表2彙總使用針對本發明之例示性化合物之ATF4-Luc分析所獲得之EC50 數據。在此表中，「A」表示EC50 小於10 nM；「B」表示EC50 介於10 nM與50 nM之間；「C」表示EC50 介於50 nM與250 nM之間；「D」表示EC50 介於250 nM與500 nM之間；「E」表示EC50 介於500 nM與2 µM之間；「F」表示EC50 大於2 µM；且「G」指示無法獲得數據。表 2 ： 本發明之例示性化合物在ATF4-Luc分析中之EC50 值。
化合物編號 ATF4-Luc EC50
100 F
101 E
102 A
103 A
104 A
105 A
106 A
107 A
108 A
109 E
110 B
111 C
112 A
113 A
114 A
115 A
116 A
117 A
118 A
119 A
120 A
121 A
122 B
123 D
124 B
125 C
126 A
127 B
128 C
129 D
130 F
131 E
132 C
133 B
134 B
135 A
136 A
137 F
138 D
139 C
140 C
141 B
142 C
143 E
144 C
145 C
146 E
147 E
148 C
149 C
150 D
151 E
152 D
153 B
154 A
155 F
156 B
157 B
158 B
159 A
160 F
161 A
162 C
163 F
164 F
165 B
166 E
167 D
168 C
169 D
170 D
171 G
172 A
173 E
174 C
175 D
176 D
177 A
178 A
179 E
180 B
181 B
182 C
183 B
184 D
185 C
186 A
187 B
188 B
189 B
190 A
191 E
192 E
193 G
194 G
195 A
196 A
197 A
198 A
199 A
199C A
200 A
201 A
202 A
203 A
204 A
205 A
206 A
207 A
207E A
208 A
209 C
210 D
211 B
212 G
213 B
214 D
215 B
216 D
217 C
218 B
219 A
220 B
221 F
222 A
223 A
224 A
225 B
226 A
227 C
228 B
229 A
230 A
231 A
232 A
233 B
234 A
235 B
236 A
237 A
238 A
239 A
240 B
241 A
242 A
243 A
244 B
245 A
246 A
247 A
248 A
249 A
250 C
251 B
252 A
253 A
254 A
255 A
256 A
257 F
258 F
259 E
260 A
261 C
262 F
263 F
264 A
265 A
266 C
267 B
268 B
269 C
270 C
271 B
272 A
273 B
274 C
275 A
276 B
277 A
278 B
279 A
280 B
281 A
282 F
283 B
284 B
285 A
286 C
287 C
288 A
289 E
290 B
291 C
292 C
293 B
294 E
295 F
296 A
297 A
298 B
299 B
300 A
301 A
302 C
303 A
304 E
305 A
306 B
307 A
308 B
309 A
310 B
311 C
312 E
313 B
314 A
315 A
316 C
317 B
318 A
319 C
320 E
321 C
322 C
323 C
324 D
325 B
326 B
327 C
328 C
329 C
330 C
331 C
332 A
333 D
334 C
335 C
336 D
337 A
338 G
339 B
340 A
341 A
342 B
343 B
344 C
345 F
346 E
347 A
348 C
349 B
350 A
351 A
352 E
353 C
354 G
355 A
356 C
357 E
358 F
359 A
360 B
361 C
362 E
363 B
364 A
365 G
366 G
367 A
368 A
369 B
370 A
371 A
372 B
373 B
374 D
375 A
376 B
377 C
378 C
379 E
380 G
381 A
382 C
383 C
384 C
385 C
386 C
387 C
388 D
389 F
390 B
391 A
392 E
等效內容及範圍
在申請專利範圍中，除非指示相反情形或自上下文中另外明顯可見，否則諸如「一(a、an)」及「該(the)」等冠詞可意指一個或一個以上。除非指示相反情形或自上下文中另外明顯可見，否則若一個、一個以上或所有群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關，則認為其符合在群組之一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或說明書。本發明包括其中恰好一個群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。本發明包括其中一個以上或所有群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。
此外，本發明涵蓋其中將來自一或多項所列示技術方案之一或多種限制、要素、條款及說明性術語引入至另一技術方案中之所有變化形式、組合及排列。舉例而言，依賴於另一技術方案之任一技術方案可經修飾以包括一或多種在依賴於同一基礎技術方案之任何其他技術方案中所發現之限制。倘若以列表形式(例如以馬庫什群組(Markush group)格式)呈現要素，則亦揭示該等要素之每一亞組，且可自該群組移除任何要素。應理解，一般而言，倘若稱本發明或本發明之態樣包含特定要素及/或特徵，則本發明之某些實施例或本發明之態樣係由此等要素及/或特徵組成或基本上由其組成。出於簡單性目的，彼等實施例在本文中未以該等語言明確陳述。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且允許包括其他要素或步驟。倘若給出範圍，則終點包括在內。此外，除非另有指示或自上下文及熟習此項技術者之理解另外明顯可見，否則表述為範圍之值在本發明之不同實施例中可採用所陳述範圍內之任一具體值或子範圍，除非上下文另外明確地指明，否則至該範圍下限之十分位。
本申請案係關於各種頒佈專利、公開專利申請案、期刊論文及其他出版物，所有其均係以引用的方式併入本文中。若所併入之任何參考文獻與本說明書之間有衝突，則應以本說明書為準。另外，可自任一或多個技術方案中明確地排除本發明屬於先前技術內之任何特定實施例。由於認為熟習此項技術者已知此等實施例，故即使本文未明確陳述該排除，亦可排除此等實施例。出於任何原因，無論是否與先前技術之存在相關，均可自任何技術方案排除本發明之任何特定實施例。
熟習此項技術者僅使用常規實驗即可識別或能夠斷定本文所闡述具體實施例之諸多等效形式。本文所闡述之本發明實施例之範圍不意欲限於以上說明書，而是如隨附申請專利範圍中所陳述。熟習此項技術者應瞭解，可在不背離如以下申請專利範圍中所界定之本發明之精神或範圍之情形下對本說明書作出各種改變及修改。
Figure 109114677-A0101-11-0001-1

Claims (91)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基，其中每一橋接二環環烷基、橋接二環雜環基或立方烷基視情況在一或多個可用碳上經1至4個RX 取代；且其中若該橋接二環雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN1 取代； L1 係鍵、C1 -C6 伸烷基、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL1 取代； L2 係鍵、C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基，其中C1 -C6 伸烷基或2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL2 取代； R1 係氫或C1 -C6 烷基； R2 係氫或C1 -C6 烷基； W係8員至10員部分不飽和之稠合二環部分，其包含稠合至苯基或5員至6員雜芳基之5員至6員雜環基；其中該雜環基可視情況在一或多個可用碳上經1至4個RW1 取代；且其中該苯基或該雜芳基可視情況在一或多個可用不飽和碳上經1至4個RW2 取代；且其中若該雜環基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN3 取代； A係苯基或5員至6員雜芳基，其中苯基或5員至6員雜芳基視情況在一或多個可用碳上經1至5個RY 取代；且其中若該5員至6員雜芳基含有可取代之氮部分，則該可取代之氮可視情況經RN4 取代； 每一RL1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RL2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RN1 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN2 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RN3 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、-C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基-O-C1 -C3 烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)2 -苯基、-S(O)2 -雜芳基、-C(O)NRB RC 及-C(O)ORD ； 其中C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烯基、C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-C1 -C6 環烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、-C(O)-雜環基、-S-C1 -C6 烷基及-S(O)2 -C1 -C6 烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及S(O)w C1-6 烷基(其中w係0、1或2)；且 其中-C(O)-苯基、-C(O)-雜芳基、-S(O)2 -苯基及-S(O)2 -雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)、S(O2 )NRB RC 及SO2 F； RN4 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； 其中C3 -C6 環烷基、苯基及5員至6員雜芳基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1 -C6 烷基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)及C1 -C6 烷氧基(視情況經一個、兩個或三個氟原子取代)； 每一RW1 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基(視情況經-CO2 H取代)、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、C=NOH、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； 每一RY 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、3員至7員雜環基、鹵基-C1 -C6 烷基-3員至7員雜環基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 、-S(O)2 RD 及G1 ；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一G1 獨立地係3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基，其中每一3員至7員環烷基、3員至7員雜環基、芳基或5員至6員雜芳基視情況經1至3個RZ 取代； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基、3員至6員環烷基及4員至6員雜環基；其中3員至6員環烷基及4員至6員雜環基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、羥基、鹵基及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，或在RF 係鹵基時為5。
  2. 如請求項1之化合物，其中D係橋接二環環烷基或橋接二環雜環基，其中每一橋接二環環烷基或橋接二環雜環基可視情況經1至4個RX 取代。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中D係橋接二環5員至8員環烷基或橋接二環5員至8員雜環基，其中每一橋接二環5員至8員環烷基或橋接二環5員至8員雜環基可視情況經1至4個RX 取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中D係二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.1.1]己烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、7-氧雜二環[2.2.1]庚烷、2-氧雜二環[2.2.2]辛烷或2-氮雜二環[2.2.2]辛烷，其各自可視情況經1至4個RX 基團取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    或
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    或
    Figure 03_image027
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    或
    Figure 03_image045
    。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    或
    Figure 03_image041
    。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中D經0個RX 取代。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    或
    Figure 03_image057
    。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image049
    。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image051
    。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中D經1或2個RX 取代。
  13. 如請求項1至7及12中任一項之化合物，其中D係
    Figure 03_image059
    或
    Figure 03_image061
    。
  14. 如請求項12至13中任一項之化合物，其中每一RX 獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD 、鹵基及羥基-C1 -C6 烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中L1 係鍵、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中2員至7員伸雜烷基視情況經1至5個RL1 取代。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中L1 係鍵、2員至7員伸雜烷基、-NRN2 -或-O-，其中2員至7員伸雜烷基經0個RL1 取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中L1 係選自鍵及CH2 O-*，其中「-*」指示與A之連接點。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R1 係氫或CH3 。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R2 係氫或CH3 。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中A係選自由以下組成之群：苯基、吡嗪基、異噁唑基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基及吡啶基，其各自視情況經1至2個RY 基團取代；或  A係吡唑基，其視情況經RN4 取代。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    及
    Figure 03_image099
    。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中每一RY 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中毗鄰碳上之2個RY 與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個RX 取代。
  24. 如請求項23之化合物，其中每一RX 獨立地係氟。
  25. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中RN4 係選自由以下組成之群：氫、苯基(視情況經一或多個鹵原子取代)、吡啶基(視情況經CF3 取代)及環丁基(視情況經OCF3 取代)。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中L2 係鍵或C1 -C6 伸烷基，其中C1 -C6 伸烷基視情況經1至5個RL2 取代。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中L2 係鍵或C1 -C6 伸烷基，其中C1 -C6 伸烷基視情況經0個RL2 取代。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L2 係選自鍵或-CH2 -。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中L2 係鍵。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中W係由式(W-a)表示：
    Figure 03_image109
    式(W-a) 其中： T1 係氮或C(RW2 )； T2 係氮或C(RW2 )； T3 係氮或C(RW2 )； T4 係氮或C(RW2 )； 其中T1 、T2 、T3 及T4 中不超過兩者可為氮； U1 係選自由以下組成之群：鍵、-O-、-CO-、-NRN3 -及-S(O)w - (其中w係0、1或2)； V1 係選自由以下組成之群：+ -O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(O)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(=N-OH)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(RV13 RV14 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-O-# 、+ -C(RV15 RV16 )-NRN3 -# 、+ -C(O)-NRN3 -# 、+ -NRN3 -# 、+ -O-C(RV15 RV16 )-# 、+ -NRN3 -C(RV15 RV16 )-# 、+ -NRN3 -C(O)-# 、+ -C(O)-O-# 、+ -O-C(O)-# 、+ -C(RV15 RV16 )-S(O)w -# 、+ -S(O)w -C(RV15 RV16 )-# (其中w係0、1或2)及
    Figure 03_image111
    ；其中如式(W-a)中所指示，該「+ -」及「-# 」指示V1 之連接點； 其中若V1 係+ -O-# 、+ -NRN3 -# 或+ -C(RV11 RV12 )-# ，則U1 不為鍵； RV11 及RV12 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RV13 及RV14 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB RCC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RV15 及RV16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH及-C(O)ORD ；且 RW1 係選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群。
  31. 如請求項30之化合物，其中W係由式(W-a-1)、式(W-a-2)、式(W-a-3)、式(W-a-4)或式(W-a-5)表示：
    Figure 03_image113
    式(W-a-1)，
    Figure 03_image115
    式(W-a-2)，
    Figure 03_image117
    式(W-a-3)，
    Figure 03_image119
    式(W-a-4)，或
    Figure 03_image121
    式(W-a-5)。
  32. 如請求項31之化合物，其中W係由式(W-a-1)表示：
    Figure 03_image113
    式(W-a-1)。
  33. 如請求項30至32中任一項之化合物，其中U1 係選自由以下組成之群：鍵、-O-、-CO-及-NRN3 -；且V1 係選自由以下組成之群：+ -O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(RV13 RV14 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-O-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(O)-# 、+ -C(RV11 RV12 )-C(=N-OH)-# 、+ -O-C(RV15 RV16 )-# 、+ -C(RV15 RV16 )-NRN3 -# 、+ -C(O)-NRN3 -# 及
    Figure 03_image111
    ；其中如式(W-a)中所指示，「+ -」及「-# 」指示V1 之連接點；且其中若V1 係+ -O-# 或+ -C(RV11 RV12 )-# ，則U1 不為鍵。
  34. 如請求項30至33中任一項之化合物，其中RV11 、RV12 、RV13 及RV14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C3 烷基、氰基、-ORA 、-NRB RC 及-NRB RCC 。
  35. 如請求項30至34中任一項之化合物，其中RV11 、RV12 、RV13 及RV14 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 烷基、-NRB RC 及-NRB RCC 。
  36. 如請求項30至35中任一項之化合物，其中RV15 及RV16 中之每一者獨立地選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。
  37. 如請求項30至36中任一項之化合物，其中RV15 及RV16 中之每一者係氫。
  38. 如請求項30至37中任一項之化合物，其中RV13 係選自由以下組成之群：氫、羥基、CH3 、OCH3 、NH(CH2 )2 OH、NH(CH2 )2 CO2 H、NH(CH2 )2 CO2 CH3 、NH-SO2 -CH3 、NH(CO)CH3 、NH2 、NHCH3 、NHCH2 CF3 、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    及
    Figure 03_image131
    。
  39. 如請求項30至38中任一項之化合物，其中RV12 係選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。
  40. 如請求項30至39中任一項之化合物，其中W係苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、色烷、色烯、色烷-4-酮、色烷-4-醇、色烷-4-酮肟、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃或苯并呋喃-3(2H)-酮部分；其中其各自經由飽和碳原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用不飽和碳上經1至4個RW2 取代，且其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、側氧基、氰基及-ORA 。
  41. 如請求項30至40中任一項之化合物，其中W係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    及
    Figure 03_image171
    。
  42. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中W係由式(W-b)表示：
    Figure 03_image173
    式(W-b) 其中： X係氮或C(RW2 )； Rb1 係氫； Rb2 係羥基；或 Rb1 及Rb2 一起形成側氧基部分； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基及3員至6員環烷基；其中3員至6員環烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，在RF 係C1 -C6 烷基時為3或在RF 係鹵基時為5。
  43. 如請求項42之化合物，其中X係C(RW2 )。
  44. 如請求項42或43之化合物，其中Rb1 及Rb2 一起形成側氧基部分。
  45. 如請求項42至44中任一項之化合物，其中該化合物係由以下表示：
    Figure 03_image175
    。
  46. 如請求項42或43之化合物，其中Rb1 係氫且Rb2 係羥基。
  47. 如請求項46之化合物，其中該化合物係由以下表示：
    Figure 03_image177
    。
  48. 如請求項42至47中任一項之化合物，其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基及-ORA ，或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
  49. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中W係由式(W-c)表示：
    Figure 03_image179
    式(W-c) 其中： 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-S(RF )m 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ；或 毗鄰原子上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成3員至7員稠合環烷基、3員至7員稠合雜環基、稠合芳基或5員至6員稠合雜芳基，其各自視情況經1至5個RX 取代； 每一RX 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD ； RA 在每次出現時獨立地係氫、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 或-C(O)ORD ； RB 及RC 中之每一者獨立地係氫或C1 -C6 烷基； RB 及RC 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基環，其視情況經1至3個RZ 取代； 每一RCC 獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-CO2 H、C1 -C6 烷基-CO2 -C1 -C6 烷基、C(O) C1 -C6 烷基、S(O)2 -C1 -C6 烷基及3員至6員環烷基；其中3員至6員環烷基可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素及-C(O)OH； 每一RD 獨立地係C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RE 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷基； 每一RF 獨立地係氫、C1 -C6 烷基或鹵基； 每一RZ 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 及-S(O)2 RD ；且 m在RF 係氫或C1 -C6 烷基時為1，在RF 係C1 -C6 烷基時為3或在RF 係鹵基時為5。
  50. 如請求項49之化合物，其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基及-ORA ，或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
  51. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中W係由式(W-d)表示：
    Figure 03_image181
    式(W-d) 其中： T5 係氮或C(RW2 )； T6 係氮或C(RW2 )； T7 係氮或C(RW2 )； T8 係氮或C(RW2 )； 其中T5 、T6 、T7 及T8 中不超過兩者可為氮； V2 係選自由以下組成之群：* -C(RV21 RV22 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV21 RV22 )-O-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV21 RV22 )-NRN3 -# 、-C(RV21 RV22 )-NRN3 -# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-NRN3 -# 及* -C(O)-O-# ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點； U2 係選自由以下組成之群：鍵、* -C(O)-+ 及* -C(RU21 RU22 )-+ ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-+ 」指示U2 之連接點； 其中若V2 係* -C(RV21 RV22 )-# ，則U2 不為鍵； RU21 及RU22 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、C1 -C6 烷基-C(O)OH及C1 -C6 烷基-C(O)ORD ； RV21 及RV22 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基、鹵基-C2 -C6 烷基、胺基-C2 -C6 烷基、氰基-C2 -C6 烷基、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH及-C(O)ORD ；且 RV23 及RV24 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、胺基-C1 -C6 烷基、氰基-C1 -C6 烷基、鹵基、氰基、-ORA 、-NRB RC 、-NRB C(O)RD 、-C(O)NRB RC 、-C(O)RD 、-C(O)OH、-C(O)ORD 、-SRE 、-S(O)RD 及-S(O)2 RD 。
  52. 如請求項51之化合物，其中W係由式(W-d-1)、式(W-d-2)、式(W-d-3)、式(W-d-4)或式(W-d-5)表示：
    Figure 03_image183
    式(W-d-1)，
    Figure 03_image185
    式(W-d-2)，
    Figure 03_image187
    式(W-d-3)，
    Figure 03_image189
    式(W-d-4)，或
    Figure 03_image191
    式(W-d-5)。
  53. 如請求項52之化合物，其中W係由式(W-d-1)表示：
    Figure 03_image183
    式(W-d-1)。
  54. 如請求項51至53中任一項之化合物，其中V2 係選自由以下組成之群：* -C(RV21 RV22 )-# 、* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-# 、* -C(O)-C(RV23 RV24 )-# 及* -C(RV21 RV22 )-C(RV23 RV24 )-C(RV23 RV24 )-# ；其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點。
  55. 如請求項51至54中任一項之化合物，其中RV21 及RV22 中之每一者獨立地選自由氫及C1 -C3 烷基組成之群。
  56. 如請求項51至55中任一項之化合物，其中RV21 及RV22 中之每一者係氫。
  57. 如請求項51至56中任一項之化合物，其中RV23 及RV24 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 -C3 烷基、氰基、-ORA 及-NRB RC 。
  58. 如請求項51至57中任一項之化合物，其中RV23 及RV24 中之每一者係氫。
  59. 如請求項51至58中任一項之化合物，其中U2 係選自由以下組成之群：鍵、* -C(O)-+ 、* -CH2 -+ 及* -CH(CH2 CO2 H)-+ ，其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-+ 」指示U2 之連接點；且V2 係選自由以下組成之群：* -CH2 -# 、* -CH2 -CH2 -# 、* -C(O)-CH2 -# 、* -C(O)-NH-# 、* -CH2 -NH-# 及* -CH2 -CH2 -CH2 -# ；其中如式(W-d)中所指示，「* -」及「-# 」指示V2 之連接點。
  60. 如請求項51至59中任一項之化合物，其中W係吲哚啉、吲哚啉-2-酮、異吲哚啉、異吲哚啉-1-酮、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮或2,3-二氫喹唑啉-4(1H )-酮部分；其中其各自經由氮原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用不飽和碳原子上經1至4個RW2 取代，且其中每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、羥基-C2 -C6 烷基-O-、鹵基、氰基及-ORA 。
  61. 如請求項51至60中任一項之化合物，其中W係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    及
    Figure 03_image209
    ；其中RN3 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及羥基-C2 -C6 烷基。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係化式(I-a)合物：
    Figure 03_image001
    式(I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係鍵； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯、3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、色烷、色烯、色烷-4-酮、色烷-4-醇、色烷-4-酮肟、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃、苯并呋喃-3(2H )-酮、4H-色烯-4-醇或4H -色烯-4-酮部分；其中其各自經由碳原子連接至L2 ，且其中其各自視情況在一或多個可用芳香族碳原子上經1至4個RW2 基團取代；且其中3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪、2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮及吲哚啉可視情況在可用氮原子上經氫或CH3 取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
  63. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係式(I-b)化合物：
    Figure 03_image001
    式(I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物，其中： D係二環[1.1.1]戊烷基或二環[2.2.2]辛烷基，其各自視情況經1至4個RX 基團取代； L1 係選自由鍵及CH2 O-*組成之群，其中「-*」指示與A之連接點； L2 係CH2 -*，其中「-*」指示與W之連接點； R1 係選自由氫及CH3 組成之群； R2 係選自由氫及CH3 組成之群； A係苯基、吡嗪基或吡啶基，其各自視情況經1至5個RY 基團取代； W係吲哚啉或四氫異喹啉部分；其中吲哚啉或四氫異喹啉經由氮原子連接至L2 ，且其中吲哚啉或四氫異喹啉視情況在一或多個可用不飽和碳原子上經1至4個RW2 基團取代； 每一RW2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 及CN；或 毗鄰碳上之2個RW2 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代； 每一RX 獨立地係氟、側氧基、OH、OCH3 、C(O)OH或C(O)OCH3 ；且 每一RY 獨立地係氯、氟、CHF2 、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、OCH3 、OCHF2 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH(CH3 )2 或CN；或 毗鄰原子上之2個RY 基團與其所連接之原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基環，其視情況經1至2個氟原子取代。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係式(I-e-1)、式(I-e-2)、式(I-e-3)、式(I-e-4)、式(I-e-5)、式(I-e-6)、式(I-e-7)、式(I-e-8)、式(I-e-9)、式(I-e-10)、式(I-e-11)、式(I-e-12)、式(I-e-13)、式(I-e-14)、式(I-e-15)、式(I-e-16)或式(I-e-17)之化合物：
    Figure 03_image212
    式(I-e-1)
    Figure 03_image214
    式(I-e-2)
    Figure 03_image216
    式(I-e-3)
    Figure 03_image218
    式(I-e-4)
    Figure 03_image220
    式(I-e-5)
    Figure 03_image222
    式(I-e-6)
    Figure 03_image224
    式(I-e-7)
    Figure 03_image226
    式(I-e-8)
    Figure 03_image228
    式(I-e-9)
    Figure 03_image230
    式(I-e-10)
    Figure 03_image232
    式(I-e-11)
    Figure 03_image234
    式(I-e-12)
    Figure 03_image236
    式(I-e-13)
    Figure 03_image238
    式(I-e-14)
    Figure 03_image240
    式(I-e-15)
    Figure 03_image242
    式(I-e-16)
    Figure 03_image244
    式(I-e-17) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
  65. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中該式(I)化合物係式(I-f-1)、式(I-f-2)、式(I-f-3)、式(I-f-4)、式(I-f-5)、式(I-f-6)、式(I-f-7)、式(I-f-8)、式(I-f-9)、式(I-f-10)、式(I-f-11)、式(I-f-12)、式(I-f-13)、式(I-f-14)、式(I-f-15)、式(I-f-16)或式(I-f-17)之化合物：
    Figure 03_image246
    式(I-f-1)
    Figure 03_image248
    式(I-f-2)
    Figure 03_image250
    式(I-f-3)
    Figure 03_image252
    式(I-f-4)
    Figure 03_image254
    式(I-f-5)
    Figure 03_image256
    式(I-f-6)
    Figure 03_image258
    式(I-f-7)
    Figure 03_image260
    式(I-f-8)
    Figure 03_image262
    式(I-f-9)
    Figure 03_image264
    式(I-f-10)
    Figure 03_image266
    式(I-f-11)
    Figure 03_image268
    式(I-f-12)
    Figure 03_image270
    式(I-f-13)
    Figure 03_image272
    式(I-f-14)
    Figure 03_image274
    式(I-f-15)
    Figure 03_image276
    式(I-f-16)
    Figure 03_image278
    式(I-f-17) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
  66. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
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    及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
  67. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至66中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  68. 一種治療有需要之患者的神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性感染、皮膚病、纖維變性疾病、血紅素疾病、腎病、聽力損失疾患、眼部疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病或粒線體疾病之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
  69. 如請求項68之方法，其中該神經退化性疾病包含腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘形成低下或脫髓鞘性疾病、智力殘疾症候群、認知損害、神經膠質細胞功能障礙或腦損傷。
  70. 如請求項68或69中任一項之方法，其中該神經退化性疾病包含白質消融性疾病、伴有CNS髓鞘形成低下之兒童期共濟失調、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化、庫賈二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、失智症、庫魯病(kuru)、多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)或普里昂疾病(prion disease)。
  71. 如請求項68至70中任一項之方法，其中該神經退化性疾病包含白質消融性疾病。
  72. 如請求項68之方法，其中該癌症包含胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤或分泌細胞癌。
  73. 如請求項68之方法，其中該發炎性疾病包含手術後認知功能障礙、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝賽特氏病(Behcet's disease)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫氏眼病變(Graves’ ophthalmopathy)、發炎性腸病、艾迪森氏病(Addison's disease)、白斑病、尋常性痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮膚炎。
  74. 如請求項68之方法，其中該肌肉骨骼疾病包含肌肉營養不良症、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化、原發性脊髓側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、進行性脊髓延髓性肌萎縮、脊髓痙攣、脊髓性肌萎縮、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、痙攣肌束震顫症候群、弗雷里克斯氏共濟失調(Freidrich’s ataxia)、肌肉消耗性病症、包涵體肌病變、運動神經元病或麻痹。
  75. 如請求項68之組合物，其中該代謝性疾病包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病、苯丙酮尿症、增殖性視網膜病變或科恩斯-塞爾病(Kearns-Sayre disease)。
  76. 如請求項68之方法，其中該粒線體疾病與粒線體功能障礙、一或多種粒線體蛋白質突變或一或多種粒線體DNA突變相關或由其導致。
  77. 如請求項68或76之方法，其中該粒線體疾病係粒線體肌病變。
  78. 如請求項68及76至77中任一項之方法，其中該粒線體疾病係選自由以下組成之群：巴斯症候群(Barth syndrome)、慢性進行性眼外肌麻痹(cPEO)、科恩斯-塞爾症候群(KSS)、利氏症候群(Leigh syndrome)(例如MILS或母系遺傳利氏症候群)、粒線體DNA缺失症候群(MDDS，例如阿爾佩斯症候群(Alpers syndrome))、粒線體腦肌病變(例如粒線體腦肌病變伴乳酸中毒及中風樣發作(MELAS))、粒線體神經胃腸腦肌病變(MNGIE)、肌陣攣性癲癇伴紅色襤褸肌纖維症(MERRF)、神經病變、共濟失調、色素性視網膜炎(NARP)、萊伯氏遺傳性視神經病變(Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON)及皮爾森症候群(Pearson syndrome)。
  79. 如請求項68之方法，其中該自體免疫疾病係選自由以下組成之群：弛緩不能(Achalasia)、艾迪森氏病、成人斯提耳氏病(Adult Still's disease)、無伽瑪球蛋白血症(Agammaglobulinemia)、斑禿、類澱粉變性、關節黏連性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂質症候群、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性自主神經機能異常、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性蕁麻疹、軸突及神經元神經病變(AMAN)、巴洛病(Baló disease)、貝賽特氏病、良性黏膜類天疱瘡、大疱性類天疱瘡、卡斯特雷曼氏病(Castleman disease，CD)、乳糜瀉、查加斯病(Chagas disease)、慢性發炎性去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、查-施二氏症候群(Churg-Strauss Syndrome，CSS)或嗜酸性球性肉芽腫病(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、柯根氏症候群(Cogan’s syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮膚炎、皮肌炎、德維克氏病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、徳雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性球性食管炎(EoE)、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合型冷凝球蛋白血症、埃文斯症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞性心肌炎、腎小球性腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、肉芽腫併發多血管炎、格雷夫氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura，HSP)、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS) (反常性痤瘡)、低伽瑪球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關之硬化性疾病、免疫血小板減少紫斑症(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎氏病(Kawasaki disease)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破碎性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA病(LAD)、狼瘡、慢性萊姆病(Lyme disease)、梅尼埃氏病(Meniere’s disease)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、混合性結締組織疾病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病變(MMN)或MMNCB、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、嗜睡病、新生兒狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、復發性風濕症(PR)、PANDAS、副贅瘤性小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體扁平部炎(周邊眼色素層炎)、帕森-特納氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱瘡、周圍神經病變、靜脈周圍性腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型多腺性症候群、II型多腺性症候群、III型多腺性症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、助孕酮皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良(PRCA)、壞疽性膿皮症、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomena)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、復發性多發性軟骨炎、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、施密特氏症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮症、薛格連氏症候群、精液及睪丸自體免疫性、僵體症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少紫斑症(TTP)、妥洛沙-韓特症候群(Tolosa-Hunt syndrome，THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化結締組織病(UCTD)、眼色素層炎、血管炎、白斑病、伏格特-小柳-原田三氏病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)及韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis) (或肉芽腫併發多血管炎(GPA))。
  80. 如請求項68之方法，其中該病毒性感染係選自由以下組成之群：流行性感冒、人類免疫缺失病毒(HIV)及疱疹。
  81. 如請求項68之方法，其中該皮膚病係選自由以下組成之群：痤瘡、斑禿、基底細胞癌、鮑溫氏病(Bowen's disease)、先天性紅血球生成性卟啉症、接觸性皮膚炎、達里埃氏病(Darier's disease)、瀰漫性表淺性日光性汗孔角化症、營養不良型大疱性表皮鬆解症、濕疹(異位性濕疹)、乳房外佩吉特氏病(extra-mammary Paget's disease)、單純型大疱性表皮鬆解症、紅血球生成性原卟啉症、指(趾)甲之真菌感染、黑利-黑利二氏病(Hailey-Hailey disease)、單純型疱疹、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿疱病、瘢瘤、毛角化病、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、黑色素瘤、黑皮病、黏膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常天疱瘡、苔蘚樣糠疹、毛髮紅糠疹、足蹠疣(疣)、多形性日光疹、牛皮癬、斑塊狀牛皮癬、壞疽性膿皮症、酒渣鼻、疥瘡、硬皮症、帶狀疱疹、鱗狀細胞癌、史維德氏症候群(sweet's syndrome)、蕁麻疹及血管性水腫及白斑病。
  82. 如請求項68之方法，其中該纖維變性疾病係選自由以下組成之群：沾黏性肩關節囊炎、動脈僵硬、關節纖維化、心房纖維化、心臟纖維化、硬化、先天性肝纖維化、克羅恩氏病、囊性纖維化、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren's contracture)、心肌內膜纖維化、膠質瘢痕、C型肝炎、肥厚性心肌病、過敏性肺炎、特發性肺纖維化、特發性間質性肺炎、間質性肺病、瘢瘤、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腎原性全身纖維化、非酒精性脂肪肝病、陳舊性心肌梗塞、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、塵肺症、肺炎、進行性大塊纖維化、肺纖維化、輻射誘發之肺損傷、腹膜後纖維化、硬皮症/全身性硬化、矽肺病及心室重塑。
  83. 如請求項68之方法，其中該血紅素疾病係選自由以下組成之群：「顯性」β-地中海貧血、獲得性(毒性)變性血紅素血症、一氧化碳血紅素血症、先天性赫恩滋氏體(Heinz body)溶血性貧血、HbH病、HbS/β-地中海貧血、HbE/β-地中海貧血、HbSC病、同型接合α+ -地中海貧血(α0 -地中海貧血之表型)、巴氏血紅素胎兒水腫(Hydrops fetalis with Hb Bart's)、鐮狀細胞貧血症/病、鐮刀型貧血特質、鐮狀β-地中海貧血病、α+ -地中海貧血、α0 -地中海貧血、與骨髓發育不良症候群相關之α-地中海貧血、α-地中海貧血伴智力遲鈍症候群(ATR)、β0 -地中海貧血、β+ -地中海貧血、δ-地中海貧血、γ-地中海貧血、重型β-地中海貧血、中度β-地中海貧血、δβ-地中海貧血及εγδβ-地中海貧血。
  84. 如請求項68之方法，其中該腎病係選自由以下組成之群：阿博赫登-考夫曼-利尼亞克氏症候群(腎病性胱胺酸症)、腹腔間隔室症候群、乙醯胺酚誘發之腎毒性、急性腎衰竭/急性腎損傷、急性大葉性腎臟發炎、急性磷酸鹽腎病變、急性腎小管壞死、腺嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏、腺病毒腎炎、阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome)、奧爾波特症候群(Alport Syndrome)、類澱粉變性、與心內膜炎及其他感染相關之ANCA血管炎、血管肌脂肪瘤、止痛藥性腎病變、神經性厭食症性腎病、血管收縮肽抗體及局灶節段性腎小球硬化、抗磷脂質症候群、抗TNF-α療法相關之腎小球性腎炎、APOL1突變、表觀鹽皮質激素過多症候群、馬兜鈴酸腎病變、中草藥腎病變、巴爾幹半島地方性腎病變(Balkan Endemic Nephropathy)、泌尿道動靜脈畸形及瘻、體染色體顯性低鈣血症、巴-比二氏症候群(Bardet-Biedl Syndrome)、巴特症候群(Bartter Syndrome)、浴鹽及急性腎損傷、嗜啤酒癖、甜菜尿、β-地中海貧血腎病、膽汁管型腎病變、自體腎BK多瘤病毒腎病變、膀胱破裂、膀胱括約肌協同失調、膀胱填塞、跨界腎病變(Border-Crossers' Nephropathy)、波旁病毒(Bourbon Virus)及急性腎損傷、燃燒式甘蔗收割型急性腎功能障礙(Burnt Sugarcane Harvesting and Acute Renal Dysfunction)、Byetta腎衰竭、C1q腎病變、C3腎小球病變、C3腎小球病變伴單株伽瑪球蛋白症、C4腎小球病變、鈣調神經磷酸酶抑制劑腎毒性、蒼術苷(Callilepsis Laureola)中毒、大麻素劇吐急性腎衰竭、心腎症候群、卡非佐米誘發之腎損傷(Carfilzomib-Induced Renal Injury)、CFHR5腎病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth Disease)伴腎小球病變、中草藥腎毒性、櫻桃濃縮物急性腎損傷、膽固醇栓塞、查-施二氏症候群、乳糜尿、纖毛病變、古柯鹼(Cocaine)性腎病(Cocaine and the Kidney)、冷利尿、黏菌素腎毒性、膠原纖維性腎小球病變、塌陷性腎小球病變、與CMV相關之塌陷性腎小球病變、聯合抗反轉錄病毒(cART)相關性腎病變、先天性腎臟及尿路畸形(CAKUT)、先天性腎病症候群、鬱血性腎衰竭、錐形骨骺腎病症候群(邁-薩二氏症候群(Mainzer-Saldino Syndrome)或薩-邁二氏病(Saldino-Mainzer Disease))、顯影劑腎病變、硫酸銅中毒、皮質壞死、克唑替尼(Crizotinib)相關之急性腎損傷、晶體型冷球蛋白血症、冷球蛋白血症、晶體球蛋白誘發之腎病變、晶體誘發之急性腎損傷、晶體貯藏組織球增生症、獲得性囊性腎病、胱胺酸尿、達沙替尼(Dasatinib)誘發之腎病變範圍蛋白尿、緻密沈積物病(2型MPGN)、登特病(Dent Disease) (X連鎖隱性腎石病)、DHA結晶腎病變、透析失衡症候群、糖尿病及糖尿病性腎病、糖尿病尿崩症、膳食補充劑腎衰竭、瀰漫性腎小球環間膜硬化腎小球環間膜、利尿、緬甸臭豆(Djenkol Bean)中毒(緬甸臭豆中毒(Djenkolism))、唐氏症候群(Down Syndrome)性腎病、藥物濫用性腎病、重複輸尿管、EAST症候群、伊波拉病(Ebola)性腎病、異位腎、異位輸尿管、水腫、腫脹、埃德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester Disease)、法布瑞氏病(Fabry’s Disease)、家族性低尿鈣性高鈣血症、范康尼症候群(Fanconi Syndrome)、弗雷澤症候群(Fraser syndrome)、纖連蛋白腎小球病變、原纖維性腎小球性腎炎及免疫觸鬚樣腎小球病變、弗雷利症候群(Fraley syndrome)、液體過剩、高血容量症、局灶節段性腎小球硬化、局灶性硬化、局灶性腎小球硬化、加洛韋-莫厄特症候群(Galloway Mowat syndrome)、累及腎臟之巨細胞(顳)動脈炎、妊娠高血壓、吉特曼症候群(Gitelman Syndrome)、腎小球病、腎小球腎小管反流、糖尿、古巴士德氏症候群、蔬果奶昔清潔性腎病變(Green Smoothie Cleanse Nephropathy)、HANAC症候群、Harvoni (雷迪帕韋(Ledipasvir)及索非布韋(Sofosbuvir))誘發之腎損傷、染髮劑攝入性急性腎損傷、漢坦病毒感染性足細胞病變(Hantavirus Infection Podocytopathy)、熱應激腎病變、血尿症(尿中帶血)、溶血性尿毒症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、噬血症候群、出血性膀胱炎、腎症候群性出血熱(HFRS，漢坦病毒腎病、朝鮮出血熱、流行性出血熱、流行性腎病(Nephropathis Epidemica))、含鐵血黃素尿症、與陣發性夜間血紅素尿及溶血性貧血相關之含鐵血黃素沈著症、肝腎小球病變、肝靜脈閉塞性疾病、肝竇阻塞症候群、C型肝炎相關之腎病、肝細胞核因子1β相關之腎病、肝腎症候群、草藥補充劑性腎病、高海拔性腎症候群、高血壓性腎病、HIV相關之免疫複合物腎病(HIVICK)、HIV相關之腎病變(HIVAN)、HNF1B相關之體染色體顯性小管間質性腎病、馬蹄腎(腎融合)、亨納氏潰瘍(Hunner's Ulcer)、羥基氯喹誘發之腎磷脂質病、高醛固酮症、高鈣血症、高鉀血症、高鎂血症、高鈉血症、高草酸尿症、高磷酸鹽血症、低鈣血症、低補體型蕁麻疹性血管炎症候群、低鉀血症、低鉀血症誘發之腎功能障礙、低鉀性週期性麻痹、低鎂血症、低鈉血症、低磷酸鹽血症、大麻使用者之低磷酸鹽血症、高血壓、單基因高血壓、冰茶腎病變、異環磷醯胺腎毒性、IgA腎病變、IgG4腎病變、浸泡尿感、免疫檢查點療法相關之間質性腎炎、英利昔單抗(Infliximab)相關之腎病、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群(問卷)、間質性腎炎、巨核細胞性間質性腎炎、伊維馬克氏症候群(Ivemark's syndrome)、JC病毒腎病變、朱伯特症候群(Joubert Syndrome)、氯胺酮相關之膀胱功能障礙、腎結石、腎石病、康普茶(Kombucha Tea)毒性、鉛腎病變及鉛相關之腎毒性、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏症(LCAT缺乏症)、鉤端螺旋體病腎病、輕鏈沈積病、單株免疫球蛋白沈積病、輕鏈近端腎小管病變、利德爾症候群(Liddle Syndrome)、萊-奧二氏症候群(Lightwood-Albright Syndrome)、脂蛋白腎小球病變、鋰腎毒性、LMX1B突變引起之遺傳性FSGS、腰痛血尿症、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎病、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎炎伴抗嗜中性球細胞質抗體血清陽性、狼瘡性足細胞病變、萊姆病相關之腎小球性腎炎、離胺酸尿蛋白不耐受症、溶菌酶腎病變、瘧疾性腎病變、惡性病相關之腎病、惡性高血壓、軟化斑、麥-威二氏症候群(McKittrick-Wheelock Syndrome)、MDMA (莫利(Molly)；搖頭丸(Ecstacy)；3,4-亞甲基二氧基甲基安非他命(3,4-Methylenedioxymethamphetamine))性腎衰竭、尿道口狹窄、髓質囊性腎病、尿調節素相關之腎病變、幼年型1型高尿酸血症腎病變、髓質海綿腎、巨輸尿管症、三聚氰胺毒性性腎病、MELAS症候群、膜性增殖性腎小球性腎炎、膜性腎病變、伴有隱蔽性IgG κ沈積之膜樣腎小球病變、中美洲腎病變(MesoAmerican Nephropathy)、代謝性酸中毒、代謝性鹼中毒、胺甲喋呤相關之腎衰竭、顯微鏡下多血管炎、乳鹼症候群、微小病變性病、腎臟意義之單株伽瑪球蛋白症、異常蛋白血症、漱口劑毒性、MUC1腎病變、多囊性發育不良腎、多發性骨髓瘤、骨髓增殖性贅瘤性腎小球病變、甲-髕骨症候群、NARP症候群、腎鈣質沈著症、腎原性全身纖維化、腎下垂(Nephroptosis) (浮游腎、腎下垂(Renal Ptosis))、腎病症候群、神經源性膀胱、9/11及腎病、結節性腎小球硬化、非淋球菌性尿道炎、胡桃夾症候群(Nutcracker syndrome)、腎單位稀少巨大症、口面指症候群、乳清酸尿症、直立性低血壓、直立性蛋白尿、滲透性利尿、滲透性腎變病、卵巢過度刺激症候群、草酸鹽腎病變、佩吉氏腎(Page Kidney)、乳頭壞死、腎功能缺損症候群(Papillorenal Syndrome)(腎缺損症候群、孤立腎發育不全)、PARN突變性腎病、細小病毒B19性腎病、腹膜-腎症候群、後尿道瓣膜POEMS症候群、足細胞內折性腎小球病變、感染後腎小球性腎炎、鏈球菌感染後腎小球性腎炎、非典型性感染後腎小球性腎炎、感染後腎小球性腎炎(IgA顯性)、模仿IgA腎病變、結節性多動脈炎、後尿道瓣膜多囊性腎病、阻塞後利尿、子癇前症、丙泊酚輸注症候群、增殖性腎小球性腎炎伴單株IgG沈積(納薩病(Nasr Disease))、蜂膠(蜜蜂樹脂)相關之腎衰竭、蛋白尿(尿中帶蛋白質)、假性高醛固酮症、假性低碳酸氫鹽血症、假性副甲狀腺功能減退症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染)、膿腎、非那吡啶(Pyridium)性腎衰竭、放射性腎病變、雷諾嗪(Ranolazine)性腎病、再餵食症候群、反流性腎病變、急進性腎小球性腎炎、腎膿瘍、腎周圍膿瘍、腎發育不全、腎弓形靜脈微血栓相關之急性腎損傷、腎動脈瘤、自發性腎動脈剝離、腎動脈狹窄、腎細胞癌、腎囊腫、腎低尿酸血症伴運動誘發之急性腎衰竭、腎梗塞、腎性骨營養不良、腎小管性酸中毒、腎素突變及體染色體顯性小管間質性腎病、腎素分泌腫瘤(近腎小球細胞瘤)、腦部滲透壓受器重新設定(Reset Osmostat)、腔靜脈後輸尿管、腹膜後纖維化、橫紋肌溶解、與肥胖症治療手術相關之橫紋肌溶解、類風濕性關節炎相關之腎病、類肉瘤病腎病、腎及腦之鹽流失、血吸蟲病性腎小球病、施沐克免疫-骨發育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia)、硬皮症腎危象、蛇紋石腓骨-多囊性腎症候群、埃克納症候群(Exner Syndrome)、鐮狀細胞腎病變、二氧化矽暴露性慢性腎病、斯里蘭卡農民腎病(Sri Lankan Farmers' Kidney Disease)、薛格連氏症候群性腎病、使用合成大麻素導致的急性腎損傷、造血細胞移植後腎病、與幹細胞移植有關之腎病、TAFRO症候群、茶及吐司性低鈉血症、泰諾福韋(Tenofovir)誘發之腎毒性、薄基底膜病、良性家族性血尿症、與單株伽瑪球蛋白症相關之血栓性微血管病變、戰壕腎炎、膀胱三角區炎、泌尿生殖器結核症、結節性硬化、腎小管發育不全、針對近端小管刷緣之自體抗體所致之免疫複合物小管間質性腎炎、腫瘤溶解症候群、尿毒症、尿毒症視神經病變、囊性輸尿管炎、輸尿管疝、尿道肉阜、尿道狹窄、尿失禁、尿路感染、尿路梗阻、泌尿生殖瘻、尿調節素相關之腎病、萬古黴素(Vancomycin)相關之管型腎病變、血管舒縮腎病變、膀胱腸瘻、膀胱輸尿管反流、VGEF抑制性腎血栓微血管病變、揮發性麻醉劑性急性腎損傷、逢希伯-林道病(Von Hippel-Lindau Disease)、華氏巨球蛋白血症腎小球性腎炎(Waldenstrom's Macroglobulinemic Glomerulonephritis)、華法林(Warfarin)相關之腎病變、黃蜂蜇傷性急性腎損傷、韋格納氏肉芽腫病、肉芽腫併發多血管炎、西尼羅病毒(West Nile Virus)性慢性腎病、馮德利希症候群(Wunderlich syndrome)、柴爾維格氏症候群(Zellweger Syndrome)或腦肝腎症候群。
  85. 如請求項68之方法，其中該聽力損失疾患係選自由以下組成之群：粒線體非症候群型聽力損失及耳聾、毛細胞死亡、年齡相關性聽力損失、噪音誘發之聽力損失、遺傳性(genetic或inherited)聽力損失、由於耳毒性暴露而經歷之聽力損失、疾病導致之聽力損失及創傷導致之聽力損失。
  86. 如請求項68之方法，其中該眼部疾病係白內障、青光眼、內質網(ER)應激、自體吞噬缺陷、年齡相關性黃斑退化(AMD)或糖尿病性視網膜病變。
  87. 如請求項68至86中任一項之方法，其進一步包括用於治療以下疾病之第二劑：神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、病毒性感染、皮膚病、纖維變性疾病、血紅素疾病、腎病、聽力損失疾患、眼部疾病、肌肉骨骼疾病、代謝性疾病、粒線體疾病或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之組分功能受損相關之疾病或病症。
  88. 一種治療有需要之患者的與eIF2B活性或水準、eIF2α活性或水準或eIF2路徑或ISR路徑之組分之活性或水準之調節有關的疾病之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物、N -氧化物或立體異構物。
  89. 如請求項88之方法，其中該調節包含eIF2B活性或水準提高、eIF2α活性或水準提高或eIF2路徑或ISR路徑之組分之活性或水準提高。
  90. 如請求項88之方法，其中該疾病可由與該eIF2路徑之成員有關的基因或蛋白質序列之突變引起。
  91. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包括向該個體投與如請求項1至66中任一項之化合物與免疫治療劑之組合。
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