JP2021501781A - 統合的ストレス経路の調節剤 - Google Patents

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Abstract

統合的ストレス応答（ＩＳＲ）の調節、及び関連する疾患、障害、及び疾病の治療に有用な、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、その組成物、及びその方法が本発明で提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月２日出願の米国仮出願第６２／５８０，７７６号及び２０１８年３月１４日出願の米国仮出願第６２／６４３，０７１号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）中の折り畳み不全タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ （２００６） ３４（Ｐｔ １）：７−１１（非特許文献1））。
ｅＩＦ２（３種のサブユニット、α、β、γから構成される）はＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いで該複合体は４０Ｓリボソームサブユニットと結合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのαサブユニットがリン酸化されると、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ （２０１２） ４（１０）（非特許文献2））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力且つ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２００１） ２１（１５）：５０１８−５０３０（非特許文献3））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１〜ｅＩＦ２Ｂ５の５種の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と共に「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２００１） ２７６：２４６９７−２４７０３（非特許文献4））。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２０１０） ３０：５２１８−５２３３（非特許文献5））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰによるＧＤＰの交換は、それ専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞中に１０量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２種の５量体の２量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ （２０１４） ５：３９０２（非特許文献6）；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ （２０１４） ２８：２２２５−２２３７（非特許文献7））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ （２０１５） ｅ０７３１４（非特許文献8）；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１５） ３４８：１０２７−１０３０（非特許文献9））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ （２００６） ３４（Ｐｔ １）：７−１１ Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ （２０１２） ４（１０） Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２００１） ２１（１５）：５０１８−５０３０ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２００１） ２７６：２４６９７−２４７０３ Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ （２０１０） ３０：５２１８−５２３３ Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ （２０１４） ５：３９０２ Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ （２０１４） ２８：２２２５−２２３７ Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ （２０１５） ｅ０７３１４ Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１５） ３４８：１０２７−１０３０
本開示は少なくとも部分的には、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法に対するものである。いくつかの実施形態において、本発明で開示するのは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂ調節剤（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）である。他の実施形態において、本発明で開示するのは、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体の使用方法である。
例えば、本発明で開示するのは、式（Ｉ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素がＲＮ１で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレンまたは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｌ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１または２である）であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗが、３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、上記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＷで置換されていてもよく、上記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素がＲＮ３によって置換されていてもよく、Ｗが、Ｗ内の利用可能な窒素原子または炭素原子を介して、Ｄに結合されており、
Ａ及びＺがそれぞれ独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリールもしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリールまたは５〜６員ヘテロアリール５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリールまたは５〜６員ヘテロアリールが、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロの場合には、ｍが５である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキル、架橋二環式５〜８員ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、任意選択でＲＬ１によって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、任意選択でＲＬ２によって置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択でＲＬ２によって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＯＣＨ２−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、Ｌ２は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−から選択され、「−＊」はそれぞれ、ＡまたはＺへの結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡまたはＧ１である。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チアゾリルまたはピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、それぞれが１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、それぞれが１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、
式中、ＲＮ４は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分またはジヒドロオキサゾール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジン−２−オン部分、イミダゾリジン−２−オン部分、オキサゾリジン−２−オン部分、オキサゾール−２−オン部分、１，５−ジヒドロピロール−２−オン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、１，３−オキサジナン−２−オン部分、４，５−ジヒドロオキサゾール部分、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン部分、オキサゾリジン−２，４−ジオン部分であり、それぞれのＲＷは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノまたは−ＯＲＡである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、式中、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり、
Ｌ１が、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、「−＊」が、Ａへの結合点を示し、
Ｌ２が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−から選択され、「−＊」が、Ｚへの結合点を示し、
Ｗが、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分、またはジヒドロオキサゾール部分であり、ここで、イミダゾリジノンが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ａが、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり、
Ｚが、それぞれが１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷが独立に、フルオロ、クロロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
Ｒ１が、水素である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１及びＬ２のそれぞれが、式（Ｉ）と同様に定義される、
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、式（Ｉ−ｅ−９）、式（Ｉ−ｅ−１０）、式（Ｉ−ｅ−１１）、式（Ｉ−ｅ−１２）、式（Ｉ−ｅ−１３）、式（Ｉ−ｅ−１４）もしくは式（Ｉ−ｅ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、式（Ｉ−ｉ−９）、式（Ｉ−ｉ−１０）、式（Ｉ−ｉ−１１）、式（Ｉ−ｉ−１２）、式（Ｉ−ｉ−１３）、式（Ｉ−ｉ−１４）もしくは式（Ｉ−ｉ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｊ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｋ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｌ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｍ−１）、式（Ｉ−ｍ−２）、式（Ｉ−ｍ−３）、式（Ｉ−ｍ−４）、式（Ｉ−ｍ−５）、式（Ｉ−ｍ−６）、式（Ｉ−ｍ−７）、式（Ｉ−ｍ−８）、式（Ｉ−ｍ−９）、式（Ｉ−ｍ−１０）、式（Ｉ−ｍ−１１）、式（Ｉ−ｍ−１２）、式（Ｉ−ｍ−１３）、式（Ｉ−ｍ−１４）もしくは式（Ｉ−ｍ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
本発明で開示するのは、式（ＩＩ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素がＲＮ４によって置換されていてもよく、
Ｔ５が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ６が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ７が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ８が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８のうちの２つ以下が、窒素であってよく、
Ｖ２が、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示し、
Ｕ２が、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、
Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２が結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２３及びＲＶ２４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＴが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＴ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールが、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロの場合には、ｍが５である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体でもある。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021501781
によって表される。
いくつかの実施形態において、Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは独立に、水素、−ＯＨ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは、水素または−ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、Ｖ２は、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す。
いくつかの実施形態において、部分
Figure 2021501781
は、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、式中、ＲＮ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＴは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、水素もしくはＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
それぞれのＲＴが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体から選択される。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
いくつかの実施形態において、上記方法は神経変性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症のような精神疾患を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘発性神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、初老期脳障害、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳梗塞、または術後認知機能障害のように、認知機能障害または認知機能低下の症状を伴う疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認知機能障害を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば長期記憶）を増強させるための化学療法剤と組み合わせて、がんを治療することを含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は炎症性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症性糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は筋骨格系疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、反復性運動過多障害、または麻痺を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法は代謝疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む。
いくつかの実施形態において、上記方法はミトコンドリア性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果であるか、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えばミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路またはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異を原因としてもよい。
別の態様において、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーの治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡシンテターゼにおけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与により、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーである対象におけるｅＩＦ２Ｂ活性が増強される。
別の態様において、本発明は、タンパク質の合成を調節する（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡもしくはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害の治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与により、対象における変異型ＧＥＦ複合体の残存ＧＥＦ活性が増強される。
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む上記組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘発性神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、初老期脳障害、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳梗塞、または術後認知機能障害のように、認知機能障害または認知機能低下の症状を伴う疾患または障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認知機能障害を含む。
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば、長期記憶）を増強させるための化学療法剤と組み合わせて、がんを治療することを含む。
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症性糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、反復性運動過多障害、または麻痺を含む。
いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む。
いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果であるか、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患または障害の治療に使用するための組成物であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体を含む上記組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路またはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
別の態様において、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーの治療に使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡシンテターゼにおけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーである対象におけるｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
別の態様において、本発明は、タンパク質の合成を調節する（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡもしくはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害の治療に使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は、対象における変異型ＧＥＦ複合体の残存ＧＥＦ活性を増強する。
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
定義
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書では、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物とを含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、約９０％の賦形剤と約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよい等々である。
本明細書においては、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の該冠詞の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、該範囲は当該範囲内の各値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルキル）、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を例とし、但しこれに限定されない、アルキルに由来する２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６員アルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素原子を指す。
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合をもたない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１つ以上の炭素−炭素二重結合は、（２−ブテニルのように）内部二重結合または（１−ブテニルのように）末端二重結合であってもよい。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルケニル）、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換のＣ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２〜６アルケニルである。
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する６〜１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香環系のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員アリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。それぞれのアリール基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロオキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１種以上の基で置換されている。
代表的な置換アリールの例としては以下、すなわち
Figure 2021501781
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールから選択されるか、またはＲ５６とＲ５７とが一緒になって、任意選択でＮ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５〜８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成してもよい。
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基としては、以下、すなわち
Figure 2021501781
が挙げられ、式中、それぞれのＷ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または非置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意図する。例えば、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独または別の用語との組み合わせで、別段の明示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素原子は任意選択で四級化されていてもよい、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及びＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及びＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＢＲＣという用語は、重複するものでも相互に排他的でもない。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきものではない。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−によって例示される（但し、これらに限定されない）、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表し得る。
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点がいずれの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子をもつ環上に存在してもよく（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環上に存在してもよい（例えば、５−インドリル）。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換ヘテロアリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個または４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式、すなわち
Figure 2021501781
が挙げられ、式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式基のラジカル（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）であって、上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員シクロアルキルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定はされない。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、飽和のシクロアルキル基である（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基のとしては、上述のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換ヘテロシクリル」）よい。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、ｔｈｉｏｒｅｎｙｌが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、Ｃ６アリール環に縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、アリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例、すなわち、
Figure 2021501781
に示され、式中、それぞれのＷ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ”は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及びＳ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを意味するが、これらに限定はされない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１を指し、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
「シアノ」はラジカル−ＣＮを指す。
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に存在してもしなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該の置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物のすべての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意且つすべてのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
任意選択で２個以上の置換基が一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホンイオン酸、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、４．５〜５．５のｐＨ範囲での２〜７％のマンニトール中で凍結乾燥された粉末であってよく、使用前に第２の緩衝液と混合される。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に転換させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転換させることができる。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
本明細書では、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に転換される２種以上の構造異性体の１種を指す。
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、該化合物のかかる互変異性体のすべてが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理、もしくは疾病を当該の患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲを含むシグナル変換経路すなわちシグナル伝達経路の構成因子の機能障害機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療し；精神的健康を改善する、精神機能を高める、精神機能の低下を減速させる、認知症を減少させる、認知症の発症を遅延させる、認知能力を改善する、認知能力の消失を減少させる、記憶を改善する、記憶の低下を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存を延長させることによって神経変性を治療し；白質消失病の症状を低減するまたは白質の消失を低減するまたはミエリンの消失を低減するまたはミエリンの量を増加させるまたは白質の量を増加させることによって白質消失病を治療し；中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状を減少させるまたはミエリンのレベルを増加させるまたはミエリンの消失を減少させることによって中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療し；知的障害症候群の症状を減少させることによって知的障害症候群を治療し；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療し；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療し；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書に記載の疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾病または疾患）の症状は公知であるか、あるいは当業者が判定することができる。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の発症の予防）を包含する。
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは疾病の発症（もしくは再発）を防止するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は当該の治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
１種以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、当該の症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または、当該の症状（複数可）の排除を意味する。
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「〜に関連する」という用語は、当該の疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該の疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化またはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該の疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させる過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、上記２種の種が、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）である上記反応、相互作用、または接触させることを包含してもよい。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包含する。
本明細書で定義される、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する上記構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
本明細書で定義される、タンパク質−活性化剤（例えばアゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化とは、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）すなわちシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または疾患において減少したタンパク質（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
「調節」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
本明細書では、「調節剤」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は鎮痛剤である。
それを必要とする「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは医薬組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病患者である。
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の低減あるいは排除を含む。
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、１種の構成因子の変化を１種以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子及び任意選択で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化を更なる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意選択で他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識しよう。
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体と共にまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
本明細書では、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１種以上の更なる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、該投与の直前、または該投与の直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、当該の患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または逐次的に投与することを含むことを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望の場合には、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
本明細書では、「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、ヘテロ五量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、及びｅＩＦ２Ｂ５の５種のサブユニットから構成される。ｅＩＦ２Ｂ１とは、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ １９６７，ＯＭＩＭ ６０６６８６，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２とは、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９２，ＯＭＩＭ ６０６４５４，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３とは、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９１，ＯＭＩＭ ６０６２７３，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４とは、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９０，ＯＭＩＭ ６０６６８７，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５とは、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ８８９３，ＯＭＩＭ ６０３９４５，Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ １９６５，ＯＭＩＭ ６０３９０７，ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該のタンパク質及び関連する核酸を指す。
化合物
本発明で提供するのは、例えば、式（Ｉ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素がＲＮ１で置換されていてもよく、
Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｌ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１もしくは２である）であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗが、３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、上記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＷで置換されていてもよく、上記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素が、ＲＮ３によって置換されていてもよく、Ｗが、Ｗ内の利用可能な窒素原子または炭素原子を介して、Ｄに結合されており、
Ａ及びＺがそれぞれ独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールが、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロである場合にはｍが５である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキル、架橋二環式５〜８員ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、0個のＲＬ１によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、0個のＲＬ２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、0個のＲＬ２によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、Ｌ２は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−より選択され、「−＊」はそれぞれ、ＡまたはＺへの結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、それぞれが１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚは、それぞれが１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、
式中、ＲＮ４は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分、またはジヒドロオキサゾール部分である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジン−２−オン部分、イミダゾリジン−２−オン部分、オキサゾリジン−２−オン部分、オキサゾール−２−オン部分、１，５−ジヒドロピロール−２−オン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、１，３−オキサジナン−２−オン部分、４，５−ジヒドロオキサゾール部分、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン部分、オキサゾリジン−２，４−ジオン部分であり、それぞれのＲＷは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＯＲＡである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、式中、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり、
Ｌ１が、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、「−＊」がＡへの結合点を示し、
Ｌ２が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−より選択され、「−＊」がＺへの結合点を示し、
Ｗが、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分、またはジヒドロオキサゾール部分であり、上記イミダゾリジノンが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ａが、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり、
Ｚが、それぞれが１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷが独立に、フルオロ、クロロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
Ｒ１が、水素である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１、及びＬ２のそれぞれが、式（Ｉ）と同様に定義される上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、式（Ｉ−ｅ−９）、式（Ｉ−ｅ−１０）、式（Ｉ−ｅ−１１）、式（Ｉ−ｅ−１２）、式（Ｉ−ｅ−１３）、式（Ｉ−ｅ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｅ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、式（Ｉ−ｉ−９）、式（Ｉ−ｉ−１０）、式（Ｉ−ｉ−１１）、式（Ｉ−ｉ−１２）、式（Ｉ−ｉ−１３）、式（Ｉ−ｉ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｉ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｊ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｋ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｌ）：
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｍ−１）、式（Ｉ−ｍ−２）、式（Ｉ−ｍ−３）、式（Ｉ−ｍ−４）、式（Ｉ−ｍ−５）、式（Ｉ−ｍ−６）、式（Ｉ−ｍ−７）、式（Ｉ−ｍ−８）、式（Ｉ−ｍ−９）、式（Ｉ−ｍ−１０）、式（Ｉ−ｍ−１１）、式（Ｉ−ｍ−１２）、式（Ｉ−ｍ−１３）、式（Ｉ−ｍ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｍ−１５）：
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
また、本発明で提供するのは、式（ＩＩ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよく、
Ｔ５が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ６が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ７が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ８が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８のうちの２つ以下が、窒素であってよく、
Ｖ２が、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示し、
Ｕ２が、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、
Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２が、結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２３及びＲＶ２４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＴが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＴ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールが１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロであり、
ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロである場合には、ｍが５である、
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021501781
によって表される。
いくつかの実施形態において、Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは独立に、水素、−ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれは、水素または−ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、Ｖ２は、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」は、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す。
いくつかの実施形態において、部分
Figure 2021501781
は、
Figure 2021501781
からなる群より選択され、式中、ＲＮ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、「−＊」は、Ａへの結合点を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2021501781
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＴは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
Figure 2021501781
の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、水素もしくはＣＨ３であり、
それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
それぞれのＲＴが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である。
いくつかの実施形態において、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、開示される化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体から選択される。
（表１）本発明の例示的な化合物
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
Figure 2021501781
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム１〜１６に示される。可変要素Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、ＲＷ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
スキーム１：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１に示されているように、式（１−９Ａまたは１−９Ｂ）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。式（１−１）の化合物は、当業者に知られている条件下でアミン保護基（ＰＧ１、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）を選択的に導入することによって、式（１−２）の化合物に変換できる。式（１−２）のアミンは、式（１−３Ａ）のカルボン酸と、アミド結合形成条件下でカップリングさせて、式（１−４）のアミドを得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例としては、カップリング試薬の添加、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣもしくはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、限定されるものではないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。上記反応は、任意選択で、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。
あるいは、式（１−３Ａ）のカルボン酸は、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、または塩化オキサリルと反応させることによって、式（１−３Ｂ）の対応する酸塩化物に変換できる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応は、周囲温度で、ジクロロメタンのような溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて触媒することができる。そして、得られた、式（１−３Ｂ）の酸塩化物は、任意選択で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基の存在下で、室温にて、ジクロロメタンのような溶媒中で、式（１−２）のアミンと反応させて、式（１−４）のアミドを得ることができる。
式（１−４）の化合物は、当業者に知られている条件且つ使用した保護基（ＰＧ１）に応じた条件を用いて脱保護して、式（１−５）の化合物を得ることができる。式（１−５）の化合物は、任意選択で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基の存在下で、室温にて、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒中で、酸塩化物２，４−ジブロモブタノイルクロリドと反応させて、式（１−６）のアミドを得ることができる。
式（１−６）の化合物は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような好適な塩基を用いて環化して、テトラヒドロフランのような溶媒中で、アミド窒素を脱プロトン化させ、式（１−７）の化合物を得ることができる。式（１−７）の化合物は、求核置換反応条件下、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、式（１−８Ａ）の化合物と反応させて式（１−９Ａ）の化合物を得るか、または式（１−８Ｂ）の化合物と反応させて式（１−９Ｂ）の化合物を得ることができる。式（１−９Ａまたは１−９Ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム２に示されているように、式（２−６）の化合物は、式（１−５）の化合物から調製することができる。式（１−５）の化合物は、式（２−１）の化合物（式中、ＰＧ１は、好適なアミン保護基である）を用いて還元的にアミノ化して、式（２−２）の化合物を得ることができる。当業者に知られている条件且つその保護基（ＰＧ１）に応じた条件を用いて、式（２−２）の化合物のアミン保護基を除去することにより、式（２−３）の化合物が得られ、その後、一級及び二級アミン基を用いたイミダゾリノン形成条件によって、その化合物を環化して、式（２−４）の化合物を得ることができる。式（２−３）の化合物は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような三級アミン塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化試薬によって処理できる。式（２−４）の化合物は、式（２−５）の化合物（式中、ＬＧ１は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホネートである）によって求核置換反応下（Ｌ２が結合である場合）で処理して、式（２−６）の化合物を得ることができる。Ｌ２が結合である場合、パラジウムを触媒として、式（２−５）の化合物と式（２−４）の化合物をクロスカップリングさせる反応条件のような求核芳香族置換反応条件を用いて、式（２−６）の化合物を得てもよい。パラジウムクロスカップリング反応条件の例としては、不活性雰囲気下、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、リガンド（例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ））、及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を溶媒（例えばジオキサン）中で加熱するものが挙げられるが、これに限定されない。式（２−６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム３：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム３に示されているように、式（３−２）の化合物は、式（１−５）の化合物から調製することができる。式（１−５）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下、プロピオニトリルのような好適な溶媒中で、昇温にて、式（３−１）の化合物で処理して、式（３−２）の化合物を得ることができる。式（３−２）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。式（３−２）の化合物は、接触水素化によって、式（３−３）の化合物に変換することができる。式（３−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム４：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム４に示されているように、式（４−３）の化合物は、式（１−５）の化合物から調製することができる。式（１−５）の化合物は、マイクロ波反応器中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、昇温にて、式（４−１）の化合物（式中、ＬＧ１は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホネートである）で処理して、式（４−２）の化合物を得ることができる。式（４−２）の化合物は、マイクロ波中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下、アセトニトリルのような溶媒中で、昇温にて、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートのようなカルボニル化試薬で処理して、式（４−３）の化合物を得ることができる。式（４−３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム５：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム５に示されているように、式（５−４）の化合物は、式（５−１）の化合物から調製することができる。式（５−１）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で、式（１−３Ａ）の化合物とカップリングさせて、式（５−２）の化合物を得ることができる。式（５−２）の化合物は、３ステップのプロセスで、式（５−４）の化合物に変換することができる。第１のステップでは、当業者に知られている条件を用いて、式（５−２）のエステルを、対応するカルボン酸に加水分解することができる。そのカルボン酸を、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で、式（５−３）の化合物と反応させることができる。得られたアミドを、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような三級アミンの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で、室温にて、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理するか、または加熱したトルエン中で、メタンスルホン酸で処理して、式（５−４）の化合物を得ることができる。式（５−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム６：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム６に示されているように、式（６−２）の化合物は、式（１−５）の化合物から調製することができる。式（１−５）の化合物は、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、エチル１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレートで処理して、式（６−１）の化合物を得ることができる。式（６−１）の化合物は、２ステップのプロセスで、式（６−２）の化合物に変換して、式（６−２）の化合物を得ることができる。第１のステップでは、酢酸中、昇温にて、亜鉛を用いて、式（６−１）のイミドのカルボニル基の１つを、対応するアルコールに還元することができる。トリフルオロ酢酸の存在下、塩化メチレンのような溶媒中で、トリエチルシランを用いて、得られた３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オンを脱酸素して、式（６−２）の化合物を得ることができる。式（６−２）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の代表的なものである。
スキーム７：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム７に示されているように、式（７−４）の化合物は、式（１−５）の化合物から調製することができる。したがって、式１−５の化合物を還元的アミノ化条件下で、式（７−１）の化合物（式中、ＰＧ２は、ヒドロキシル保護基、例えばトリアルキルシリルである）で処理して、式（７−２）の化合物を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件且つその具体的な保護基に応じた条件下で、式（７−２）の化合物を処理し、保護基ＰＧ２を除去して、式（７−３）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理して、対応するヒドロキシ部分を露出させる。式（７−３）の化合物は、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、もしくは芳香族塩基、例えばピリジン、またはこれらを組み合わせたもののような塩基の存在下、アセトニトリルのような加熱溶媒中で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートのようなカルボニル化試薬で処理して、式（７−４）の化合物を得ることができる。加熱は、従来の方法またはマイクロ波照射により行ってよい。式（７−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
Figure 2021501781
上記の手順の代替法として、限定されるものではないがエタノールのような加熱溶媒中で、式（１−５）の化合物を式（７−５）のオキシランと反応させて、式（７−６）の化合物を得ることができる。式（７−６）の化合物は、式（７−３）の化合物を式（７−４）の化合物に変換するための上記の方法を用いて、オキサゾリジノンに変換することができる。
スキーム８：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム８に示されているように、式（２−６）の化合物は、式（８−１）の化合物から調製することができる。式（８−１）の化合物（式中、ＰＧ１は、好適なアミン保護基である）は、式（１−５）の化合物を式（２−４）の化合物に変換するための、スキーム２に記載の手法を用いて、式（８−２）の化合物に変換することができる。次いで、式（２−４）の化合物を式（２−６）の化合物に変換するための、スキーム２に記載の手法を用いて、式（８−２）の化合物を式（２−５）の化合物と反応させて、式（８−３）の化合物を得ることができる。アミン保護基ＰＧ１を式（８−３）の化合物から、当業者に知られている条件且つその具体的な保護基に応じた条件下で除去して、式（８−４）の化合物を得ることができる。例えば、その保護基がベンジルオキシカルボニルである場合には、封管反応容器中で、加熱したトリフルオロ酢酸で処理して、保護基を除去する。式（１−２）の化合物を式（１−４）の化合物に変換するための、スキーム１に記載の条件下で、式（８−４）の化合物を式（１−３Ａ）または式（１−３Ｂ）の化合物とカップリングさせて、式（２−６）の化合物を得ることができる。式（２−６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム９：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム９に示されているように、式（１−５）の化合物は、式（９−３）の化合物に変換することができる。式（１−５）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で、式（９−１）の化合物と反応させて、式（９−２）の化合物を得ることができる。式（９−２）の化合物は、塩酸のような酸触媒の存在下、加熱した１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、ホルムアルデヒドと反応させて、式（９−３）の化合物を得ることができる。式（９−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１０：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１０に記載されているように、式（１−５）の化合物は、式（１０−２）の化合物及び式（１０−３）の化合物に変換することができる。式（１−５）の化合物は、加熱したテトラヒドロフランのような溶媒中で、式（１０−１）の化合物と反応させることができる。その後、加熱を続けながら、４−ニトロベンゾイルクロリドで処理して、式（１０−２）の化合物を得る。式（１０−２）の化合物のアミドを水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で、室温または室温前後にて、テトラヒドロフランのような溶媒中で還元して、式（１０−３）の化合物のアミンを得ることができる。式（１０−２）の化合物及び式（１０−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１１：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１１に示されているように、式１１−１の化合物は、式（１１−６）の化合物に変換することができる。まず、式（１１−１）の化合物（式中、ＰＧ３は、酸性条件下で除去可能なアミン保護基である）を、三級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させてから、２，２−ジメトキシエタンアミンと反応させて、式（１１−２）の化合物を得ることができる。（１１−２）の化合物は、ジオキサン中の塩酸のような酸性条件下、メタノールのような任意選択で加熱した溶媒中で反応させて、保護基ＰＧ３を除去し、環化させてジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを形成させて、式（１１−３）の化合物を得ることができる。スキーム１に記載の条件下で、式（１１−３）のアミンを、アミド結合形成条件下で式（１−３Ａ）のカルボン酸とカップリングさせて、式（１１−４）のアミドを得ることができる。あるいは、式（１−３Ｂ）のカルボン酸クロリドを、任意選択でトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基のような塩基の存在下、室温にて、ジクロロメタンのような溶媒中で、式（１１−３）のアミンと反応させて、式（１１−４）のアミドを得ることができる。銅を触媒とするクロスカップリング反応条件のような求核芳香族置換反応条件下で、式（１１−４）の化合物を式（１１−５）の化合物（ボロン酸またはボロネート）で処理して、式（１１−６）の化合物を得ることができる。銅を触媒とするクロスカップリング反応条件の例としては、不活性雰囲気下、加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のジアセトキシ銅、三級アミン塩基及び粉末状５Åふるいが挙げられるが、これらに限定されない。式（１１−６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１２：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１２に示されているように、式（８−１）の化合物は、式（１２−５）、式（１２−６）、式（１２−７）、及び式（１２−８）の化合物に変換することができる。式（８−１）の化合物（式中、ＰＧ１は、好適なアミン保護基である）は、まず、クロロホルムのような加熱溶媒中で、式（１２−１）の化合物と反応させてから、同じ加熱溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって、式（１２−２）の化合物に変換することができる。当業者に知られている手順且つその具体的な保護基に応じた手順を用いて、保護基を式（１２−２）の化合物から除去して、式（１２−３）の化合物を得ることができる。式（１２−３）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（１−３Ａ）または式（１−３Ｂ）の化合物と反応させて、式（１２−４）の化合物を得ることができる。式（１２−４）の化合物は、酢酸中、任意選択で酢酸エチルの存在下で、亜鉛末と反応させて、異性体の式（１２−５）の化合物及び式（１２−６）の化合物、または異性体の式（１２−７）の化合物及び式（１２−８）の化合物を得ることができる。式（１２−５）、式（１２−６）、式（１２−７）及び式（１２−８）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１３：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１３に示されているように、式（１−５）の化合物は、式（１３−３）の化合物に変換することができる。式（１−５）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下で、式（１３−１）の化合物（式中、ＬＧ２は、限定されるものではないが塩素のような脱離基である）と反応させて、式（１３−２）の化合物を得ることができる。式（１３−２）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて、式（１３−３）のラクタムを得ることができる。式（１３−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１４：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１４に示されているように、式（１４−３）の化合物は、式（１−５）の化合物から開始して調製することができる。式（１−５）の化合物をスキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で、式（１４−１）の化合物と反応させて、式（１４−２）の化合物を得ることができる。式（１４−２）の化合物を４−ニトロフェニルカルボノクロリデート、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、及びピリジンと、アセトニトリルのような加熱溶媒中で反応させて、式（１４−３）の化合物を得ることができる。加熱は、従来の方法またはマイクロ波照射により行うことができる。式（１４−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１５：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１５に示されているように、式（７−４）の化合物は、式（８−１）の化合物から調製することができる。したがって、式（８−１）の化合物（式中、ＰＧ１は、好適なアミン保護基である）は、還元的アミノ化条件下で、式（７−１）の化合物（式中、ＰＧ２は、ヒドロキシル保護基、例えばトリアルキルシリルである）で処理して、式（１５−１）の化合物を得ることができる。次いで、式（１５−１）の化合物は、当業者に知られている条件且つその具体的な保護基に応じた条件下で処理し、保護基ＰＧ２を除去して、式（１５−２）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合には、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理して、対応するヒドロキシ部分を露出させる。式（１５−２）の化合物を三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、もしくは芳香族塩基、例えばピリジン、またはこれらを組み合わせたもののような塩基の存在下、アセトニトリルのような加熱溶媒中で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートのようなカルボニル化試薬で処理して、式（１５−３）の化合物を得ることができる。加熱は、従来の方法またはマイクロ波照射により行ってよい。アミン保護基ＰＧ１を式（１５−３）の化合物から、当業者に知られている条件且つその具体的な保護基に応じた条件下で除去して、式（１５−４）の化合物を得ることができる。式（１５−４）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（１−３Ａ）または式（１−３Ｂ）の化合物と反応させて、式（７−４）の化合物を得ることができる。式（７−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１６：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
Figure 2021501781
スキーム１６に記載されているように、式（１−５）の化合物は、式（１６−４）の化合物に変換することができる。したがって、式（１−５）の化合物は、還元的アミノ化条件下で、式（１６−１）の化合物（式中、ＰＧ２は、ヒドロキシル保護基、例えばトリアルキルシリルである）で処理して、式（１６−２）の化合物を得ることができる。次いで、式（１６−２）の化合物を、当業者に知られている条件且つその具体的な保護基に応じた条件下で処理し、保護基ＰＧ２を除去して、式（１６−３）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合には、テトラヒドロフランのような溶媒中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理して、対応するヒドロキシ部分を露出させる。式（１６−３）の化合物を三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、もしくは芳香族塩基、例えばピリジン、またはこれらを組み合わせたもののような塩基の存在下、アセトニトリルのような加熱溶媒中で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートのようなカルボニル化試薬で処理して、式（１６−４）の化合物を得ることができる。加熱は、従来の方法またはマイクロ波照射により行ってよい。式（１６−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（「活性成分」）を、担体及び／または１種以上の補助的成分と組み合わせるステップと、次に必要及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形及び／またはパッケージングするステップとを含む。薬学的組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個別的な量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の投薬量及び／またはこのような薬用量の好都合な一部分（例えば、このような投薬量の半分または３分の１）に概ね等しい。
本発明の薬学的組成物中の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療を行う対象の識別、サイズ、及び／または疾病に応じて、さらにまた当該組成物を投与するのに用いる経路に応じて変動する。例として、上記組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を０．１％から１００％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知されている任意の賦形剤であり、不活性の希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分がこれに含まれる。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、膣内に、または植え込み型リザーバーを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼球内、硝子体内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、上記組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
本発明の薬学的に許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口用製剤は、即時放出または徐放／遅延放出向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ、及びトローチを含む頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして、経皮的に、局所経路により送達することができる。経口用調製物としては、患者の摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さをもたらすための構成成分を追加的に含むことができる。このような構成成分としては、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖体、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全体的内容は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、体内で徐放させるためにミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するまたは貪食されるリポソームの使用によって送達することができ、貪食は、すなわち、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、当該リガンドが細胞の表面膜タンパク質受容体に結合した結果もたらされる。リポソームを使用することにより、とりわけ、リポソーム表面が標的細胞に対し特異的な受容体リガンドを保有する場合、または優先的に特定の臓器に向けられる場合、本発明の組成物をｉｎ ｖｉｖｏで標的細胞に送達することに集中することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照）本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
いくつかの実施形態において、薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主として、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を対象としているが、当業者であれば、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物への投与に好適にするために改変を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような改変を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、典型的には、投与を容易にし、薬用量を均一にするために、薬用量単位形態、例えば、単一の単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いられる具体的な活性成分の排泄率、治療の持続期間、用いられる具体的な活性成分との併用でまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似要因を含めた、様々な要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）が何であるか、投与様式などに応じて、対象により変動する。所望の薬用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態において、所望の薬用量は、複数の投与回数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与回数）を用いて送達することができる。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体における１日１回以上の投与向けの有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な薬用量レベルであり得る。
本明細書に記載のような用量範囲により、提供される薬学的組成物を成人に投与するための指針がもたらされることが理解されよう。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
また、化合物または組成物、例えば、本明細書に記載のような式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、１種以上の追加の薬学的薬剤との併用で投与することができることも理解されよう。上記化合物または組成物は、その生体利用能を改善し、その代謝を低減及び／または改変し、その排泄を阻害し、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の薬学的薬剤との併用で投与されてもよい。また、用いられる療法は同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。
上記化合物または組成物は、１種以上の追加の薬学的薬剤と同時に、その前、またはその後に投与することができ、これは（例えば、併用療法として）有用であり得る。薬学的薬剤には、治療的活性薬剤が含まれる。また、薬学的薬剤には、予防的活性薬剤も含まれる。各々の追加の薬学的薬剤は、その薬学的薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の薬学的薬剤は、互いに、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と、共に単回用量で投与しても、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の薬学的薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、併用で利用される追加の薬学的薬剤は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
例示的な追加の薬学的薬剤としては、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬学的薬剤には、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定のような米国食品医薬品局に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
本発明により提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、意図された目的の達成に有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、特に、治療が行われている状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）の低減、除去、または進行の遅延、を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物における治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示内容を踏まえれば、十分に当業者の技量の範囲内である。
ある哺乳類に投与する薬用量及び頻度（単回用量または多回用量）は、様々な要因、例えば、当該哺乳類が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療が行われている疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、併用治療の種類、治療が行われている疾患からの合併症または他の健康関連の問題、に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物に関して、治療有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法の達成が可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。
当技術分野で公知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが見いだされた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける薬用量は、上述のように、化合物の有効性を監視し薬用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。上述した方法及び他の方法に基づき、ヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
薬用量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、患者において時間と共に有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、治療は、当該化合物の最適用量よりも少ない少量の薬用量から開始する。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、治療が行われている特定の臨床徴候に有効な投与される化合物のレベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされる。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上特定の患者が示す臨床症状の処置に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的な生体利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
また、本発明は、キット（例えば、薬学的パック）も包含する。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用であり得る。
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含むことができる。いくつかの実施形態において、提供されるキットは任意選択でさらに、本発明の薬学的組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を含むことができる。いくつかの実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物が、１個の単位剤形を形成するように合わせられる。
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を対象に投与するための説明書を含む。
治療方法
本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の減少に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはその他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異としては、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化（例えば、立体構造的または立体的な変化）をもたらし得る特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位の中及び周囲、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）の近傍にあるアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は保存的であり、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を及ぼさない場合がある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基をスレオニン残基で置換することは、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換することのようにより劇的で、そのためタンパク質機能に相当な影響を及ぼす場合がある。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を及ぼす変異の性質は、標準的なシークエンシング技法（例えば、当技術分野で周知されているディープシークエンシング技法）を用いて容易に同定することができる。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子の変異は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合もしくは活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。例示的な変異としては、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合、または活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型または脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全または脱髄疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質消失病の症状の低減もしくは除去、白質損失の低減、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、または白質量の増加が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するために使用される。中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状の低減もしくは除去、ミエリンレベルの増加、またはミエリン損失の減少が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、知的障害症候群の症状の低減または除去が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、精神的健康の改善、精神機能の増大、精神機能減少の緩徐化、認知症の減少、認知症発症の遅延、認知能力の改善、認知能力損失の減少、記憶の改善、記憶低下の減少、または生存期間の延長が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、限定されるものではないが、進行性多巣性白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨脳症性白質脳症、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられる。白質脳症は脱髄疾患を含むことがあり、これは遺伝性の場合も後天性の場合もある。いくつかの実施態様において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質脳症または脱髄疾患の症状の低減もしくは除去、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、対象における白質損失の低減、または白質量の増加が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）への外傷性損傷または毒素誘発性損傷を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、限定されるものではないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じこめ症候群、または臓器もしくは組織への損害を引き起こす神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは打撃に関係する損傷が挙げられる。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、限定されるものではないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質への曝露（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、または血液脳関門阻害剤）が挙げられる。
他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶を改善するために使用される。記憶の誘発は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少により促進され、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により損なわれることが示されている。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物）のような翻訳の調節因子は、アルツハイマー病のような記憶損失に関連したヒト障害における記憶や、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病のような、ニューロン内のＵＰＲまたはＩＳＲを活性化するため記憶固定に悪影響を有し得る他の神経障害における記憶を改善する治療剤として働くと考えられる。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２種の疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、別個の表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし学習を損なう。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
また他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）を改善するための方法で使用される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は飼育動物である。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、対象は鳥である。いくつかの実施形態において、対象はウマである。実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、対象は霊長類である。
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、哺乳類に見いだされるすべてのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、これには白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫が含まれる。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫（例えば、ＷＮＴ−依存性小児髄芽細胞腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、血液形成臓器の進行性悪性疾患を広く指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発生によって特徴づけられる。概して白血病は、（１）疾患（急性または慢性）の期間及び特徴、（２）関与する細胞タイプ：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）白血病性または非白血病性（亜白血病性）血液における異常細胞数の増加の有無、に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞白血病、赤芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄球性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、プラスマ細胞白血病、多発骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、概して胎児結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、概して繊維状または同質の物質内に包埋した密集細胞から構成されている。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するように解釈される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る黒色腫としては、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し転移をもたらす傾向のある、上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的な癌腫としては、例えば、髄様性甲状腺癌、家族性髄様性甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌腫、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児性胚性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、脳様癌、腎臓の腎細胞癌、余量細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、遷移細胞癌、結節性癌、結節癌、疣贅性癌、または絨毛様癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することにより、がんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、がんの症状を減少または除去することによりがんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）、及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、細胞成長の異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））を患っている対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、及び免疫療法を、がんのような異常な細胞成長を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動する化合物である。がん免疫療法とは、がんを治療するために免疫系を使用することを指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３個の群には、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法が含まれる。すべての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上のわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の提示を利用している。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法）としては、限定されるものではないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドもしくはＲＮＡワクチンのようなネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられる。
細胞ベース療法（例えば、がんワクチン）は、通常、血液または腫瘍のいずれかからの、がんを患う対象からの免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、成長し、がんを患う対象に戻され、そこで免疫細胞は対象内でがんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用することができる細胞タイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原レセプターＴ−細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベース療法は、プロベンジである。いくつかの実施形態において、細胞ベース療法は、ＣＡＲ−Ｔ療法である。
インターロイキン−２及びインターフェロン−アルファは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質、サイトカインの例である。
ネオ抗原を用いたがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷が、がん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを用いて開発することができる。
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞表面の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子（１種または複数種）、またはその断片によってコードされる。通常の生理機能では、抗体が病原体と戦うために免疫システムによって使用される。各抗体は、１種または数種のタンパク質に対し特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの治療用に使用される。抗体は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる。（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３））特異的結合は、タンパク質及びその他の生物製剤の不均質集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対し生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合より相当に高い親和性を有する標的抗原またはエピトープに結合することを示すものである。親和性の相対差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
例示的なタイプの抗体としては、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単鎖、抗体結合断片、及びダイアボディーが挙げられる。抗体は、ひとたびがん抗原に結合すると、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を誘発するか、補体システムを活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを予防するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらのすべてが細胞死をもたらし得る。がんを治療するための例示的な抗体としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられる。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を予防し）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。共刺激受容体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、限定されるものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１リガンドとしては、限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１（すなわち、Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ−Ｌ２（すなわち、Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１抗体としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＮＯ−４５３８）、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ−３４７５が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ−３２８０Ａが挙げられる。また、例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられる。
また、調節性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ−ｒｅｇ）も自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別に関与しており、多くのがんにおける免疫応答を抑制する重要な機構に相当し得る。Ｔ−ｒｅｇ細胞は、胸腺から発生する場合もあれば（すなわち、「天然Ｔ−ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘発（すなわち、「誘発Ｔ−ｒｅｇ」）の状況下で成熟Ｔ細胞から分化する場合もある。そのため、Ｔ−ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される。（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ，ｖａｎ Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにＩＤＯを発現することすらある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによりがん（例えば、対象における腫瘍）を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質の核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるＳＴＩＮＧ経路の関与が示されている。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ−１４５４及びＡＤＵ−Ｓ１００が挙げられる。
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
本発明の方法は、本明細書に記載のような化合物の治療有効量の単回及び複数回の投与を企図している。化合物、例えば、本明細書に記載のような化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、一定間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、多回用量で投与される。
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加）によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−ａ（腫瘍壊死因子−アルファ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、手術後認知機能不全を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、推論、課題に対する柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指すものである。
他の実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、手術後認知機能不全を治療する方法は、手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低減することを含み得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
筋骨格系疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー１型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害（例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維性筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、筋骨格疾患に関連した筋肉痛または筋硬直の治療を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
代謝疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を、疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または除去することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ミトコンドリア性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、１個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１個以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、または母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
難聴
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＴＳ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
眼疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
腎疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リニャック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性食欲不振症及び腎疾患、アンジオテンシン抗体及び巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器管の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、バスソルト及び急性腎損傷、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎疾患、胆汁円柱腎症、ネイティブ腎臓におけるＢＫポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋共同運動障害、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒｓ）腎症、ブルボンウイルス及び急性腎傷害、サトウキビ焼却収穫及び急性腎不全、バイエッタ及び腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、モノクローナルガンマグロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬及び腎毒性、チェリー濃縮物及び急性腎傷害、コレステロール塞栓、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿、繊毛関連疾患、コカイン及び腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、コラーゲン線維性糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、先天性腎不全、腎錐体（ｃｏｎｏｒｅｎａｌ）症候群（マインツァー・サルディノ症候群またはサルディノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性ネフローゼ域タンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ）、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソフォスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染による’ポドサイトパシー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャ毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症腎疾患、軽鎖沈着症、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位細尿管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク質糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパシー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク質不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカン腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキセート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴うモノクローナル免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ） Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優位尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解、肥満外科手術に関連する横紋筋融解、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎疾患、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成麻薬の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、モノクローナル免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒性視神経障害、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンダウ病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症性糸球体腎症、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ブンデルリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
皮膚疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性骨髄性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤芽球性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
線維性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺傷害、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ヘモグロビン障害
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
自己免疫疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫肝炎、自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫心筋炎、自己免疫卵巣炎、自己免疫精巣炎、自己免疫膵炎、自己免疫網膜症、自己免疫じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維性筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭性動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭性動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
ウイルス感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
マラリア感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することであって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、投与すること。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
１つの態様において、本明細書では、以下の疾患の治療を必要とする患者における、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることは、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性増加を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞及び／またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の発現減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
併用療法
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
本明細書に記載の化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的薬剤は、互いに連結または結合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞のがんを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、筋骨格系疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ １６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １ １−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；塩素；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制物質１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチ
ン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤（例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリ
ウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１ １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法剤と共に同時投与することができる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、任意選択で腫瘍抗原に向けられた抗体と結合した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射線治療剤と共に同時投与することができる。
追加の薬剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の薬剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の薬剤としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、レボドーパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサジリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパン、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ得る。
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとしては、オメガ−３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
本明細書に記載の本発明がさらに十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＩは脱離化学イオン化、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化、ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析法、ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭＳは質量スペクトル、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＲは核磁気共鳴、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＶは紫外線、ＸＰｈｏｓは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
実施例１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１００）
実施例１Ａ：２，４−ジブロモ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタンアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）中の９Ｂ（１０００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１７．５６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジブロモブタノイルクロリド（０．５５７ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（１８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１Ｂ：Ｎ−（３−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．７ｍＬ）中の１Ａ（１０００ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ、１．８５３ｍＬ、１．８５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチしてから、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（６５０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
アセトニトリル（０．５７９ｍＬ）中の実施例１Ｂ（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−フルオロフェノール（３３．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１０１）
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０２）
実施例３Ａ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを４−クロロフェノールに置き換えて、標題化合物を得た。
実施例３Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
標題化合物は、実施例３Ａをキラル分取ＳＦＣにかけることによって、カラムから溶出された第１のピークとして単離した。絶対立体化学は、任意に割り当てた。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラム（３００ｍｍ×内径５０ｍｍ、１０μｍ）を用いて行った。カラムを３８℃で加熱し、１００バールを保つように、背圧調整器を設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、移動相Ｂはイソプロパノールであった（０．１％ＮＨ４ＯＨ）。溶離液は、流速２００ｍＬ／分で、移動相Ｂ４５％でイソクラティックに保持した。２２０ｎｍに設定したＵＶモニター波長を用いて、分画分取をタイムトリガー式で行った。Ｇｉｌｓｏｎ２８１というセミ分取ＨＰＬＣシステムで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）を用いて、分取ＨＰＬＣを行った。アセトニトリル（Ａ）及び水中の０．０７５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用した。約３０％のＡから、約３０分で約１００％のＡにする直線勾配を使用した。検出方法は、２２０ｎＭ及び２５４ｎＭの波長のＵＶであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０３）
標題化合物は、実施例３Ｂに記載の条件下で、実施例３Ａをキラル分取ＳＦＣにかけることによって、カラムから溶出された第２のピークとして単離した。立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛２−オキソ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１０４）
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１０５）
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを５−メチルイソオキサゾール−３−オールに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ９．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−２−オキソピロリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１０６）
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（３−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１０７）
実施例１に記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロフェノールを１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０８）
実施例９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．０１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５分間にわたって撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘプタンから８０％酢酸エチル／ヘプタンへ）によって精製して、標題化合物（２．６５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例９Ｂ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例９Ａ（９ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を周囲温度で１２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節し、次いで、ジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物６ｇ（９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）エチル）カルバメート
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例９Ｂの生成物（０．６３５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（０．３５５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、酢酸（０．３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を１分の期間にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム（５０×１５０ｍｍ）、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって直接精製して、標題化合物（０．３１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９Ｄ：Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例９Ｃの生成物（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を３分の期間にわたって滴下した。反応混合物を１５分かけて周囲温度までゆっくり加温し、１時間撹拌を続けた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）で分液した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２０５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例９Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０１４ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を反応物に添加した。得られた混合物を減圧下で約２ｍＬまで濃縮してから、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム（５０×１００ｍｍ）、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって直接精製して、標題化合物（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９Ｆ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
圧力管に、実施例９Ｅの生成物（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼン（１３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３．０ｍｇ、６．３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｍｇ、３．３μｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。圧力管は、毎回、窒素によるバックフラッシュによって３回脱気してから密閉した。この反応混合物を９０℃まで加温し、３時間撹拌させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム（５０×１００ｍｍ）、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製し、粗生成物を得て、その粗生成物を順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の２５％→１００％酢酸エチル）によってさらに精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０９）
実施例１０Ａ：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
ディーンスタークトラップ装置を用いて、トルエン（２００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１８０分間にわたって、還流しながら撹拌した。この反応混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０→３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物１２．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０Ｂ：エチル８−アセチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを５℃未満でゆっくり添加した。３０分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１０Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を３０分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、温度を−６０℃未満に維持し、混合物を−７０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中０→７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物６．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０Ｃ：エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート
アセトン（６０ｍＬ）中の実施例１０Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物５．４６ｇをとして得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０Ｄ：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸
ディーンスタークトラップ装置を用いて、トルエン（１００ｍＬ）中の実施例１０Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながら終夜撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物と共に３０分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって回収し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０→７０％酢酸エチル）で精製して、さらに標題化合物を０．７７ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ − ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０Ｅ：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩
メタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の１０Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間、周囲温度で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾過によって回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物１６．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， １０．８， ５．８， ５．０ Ｈｚ， ８Ｈ）．
実施例１０Ｆ：１−アミノ−４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オントリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１０Ｅ（５．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及び二塩化オキサリル（２４．２１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンで摩砕した。沈澱物を濾過によって回収し、乾燥させ、４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド塩酸塩４．９９ｇを得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。０℃のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．８３２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の粗４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（０．９３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、溶液を周囲温度で３０分撹拌した。揮発性物質を除去して、４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルアジドを得、それを５０ｍＬのトルエンで懸濁させ、６５℃で２時間加熱して、対応するイソシアネートに変換した。次いで、３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメタノールとともに撹拌し、無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、流速５０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中０→６０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物５５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ − ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０Ｇ：Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１０Ｆ（０．６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１７９ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６１０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．３９８ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１５分撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンで分液した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、流速５０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中１５→１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物０．３４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０Ｈ：Ｎ−（４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（２．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例１０Ｇ（１０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、周囲温度で添加し、反応混合物を７．５時間、５０ｐｓｉのＨ２下で撹拌した。メタノール（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０ｍｍ×８０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）−Ｃ１８ １０μｍカラム、流速８０ｍＬ／分、０．０７５％トリフルオロ酢酸／水中、３０分でアセトニトリルが１０→８０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１０Ｉ：Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
メタノール（２００ｍＬ）及び塩化メチレン（２００ｍＬ）の混合物中の実施例１０Ｈ（７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．５８２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳＮＡＰ Ｃ１８カラム（２０〜３５μｍ、８００ｇ）、流速２００ｍＬ／分、０．０５％ＨＣｌを含む水中アセトニトリル５→１００％）によって精製して、標題化合物（５．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０Ｊ：Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
標題化合物は、実施例１０Ｉをキラル分取ＳＦＣにかけることによって、カラムから溶出された第１のピークとして単離した。その鏡像異性体（カラムから溶出された第２のピーク）のキラリティーをＸ線結晶解析によって確認した。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×内径３０ｍｍ、５μｍ）を用いて行った。そのカラムは、３８℃で加熱し、背圧調整器は、１００バールを保つように設定した。移動相ＡはＣＯ２、移動相Ｂはイソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）であった。溶離液は、流速７５ｍＬ／分で、移動相Ｂ４０％でイソクラティックに保持した。分画分取は、２２０ｎｍに設定したＵＶモニター波長によって、タイムトリガー式で行った。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０Ｋ：（Ｅ）−エチル３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．０１６ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１５分撹拌した。上記混合物に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（０．８００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、終夜撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を８０ｇシリカカラムで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュシステムを用いて、ヘプタン／酢酸エチル（９５：５）で溶出させて精製して、標題化合物（０．５０２ｇ、４５％）を得た。ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６０．０ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１０Ｌ：（Ｚ）−エチル４−ブロモ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート
無水ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の実施例１０Ｋ（０．３６６ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．３２２ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、及び７５％過酸化ベンゾイル（０．０２４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間還流した。追加の過酸化ベンゾイル（０．０１６ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．１６０ｇ）を添加した。反応混合物を７時間、加熱還流した。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を４０ｇカラムで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュシステムを用いて、ヘプタン／酢酸エチル（９８：２→９５：５）で溶出させて精製して、標題化合物（０．２９０ｇ、６０％）を得た。ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．０ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１０Ｍ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
プロピオニトリル（１ｍＬ）中の実施例１０Ｊ（３８．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、実施例１０Ｌ（３６．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．７μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２．５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＺｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ）で、３０分、流速１８ｍＬ／分で、１０％→９５％勾配のアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて行った逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３．５ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − １．７８ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１０）
実施例１１Ａ：（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例９Ｂの生成物（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−クロロ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０５３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２．５時間、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロ波反応器で加熱し、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の実施例１１Ａの生成物（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．０１３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分、１１０℃で、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロウェーブで撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋．
実施例１２：Ｎ−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド（化合物１１１）
実施例１２Ａ：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド
実施例９Ａ〜９Ｅに記載の反応条件及び精製条件で、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２Ｂ：Ｎ−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例１２Ａの生成物（３０．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分撹拌後、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１０分後、追加の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び追加の１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加した。さらに３０分撹拌後、水（０．５ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と合わせ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（１．０３ｍｇ、２．０８μｍｏｌ、収率２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−３−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１２）
実施例１３Ａ：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノエート
０℃のテトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）中のエチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加してから、１Ｈ−イミダゾール（０．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で撹拌させ、徐々に周囲温度まで、１６時間かけて加温させた。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（０．１Ｍ、５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル（５→２０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、標題化合物（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３４ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ９Ｈ）， −０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， −０．３０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３４３ （Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３Ｂ：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパナール
トルエン（７．２ｍＬ）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の冷却（−７８℃）懸濁液に、トルエン（１．４ｍＬ）中の実施例１３Ａの生成物（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌させ、残存出発物質が存在していたが、反応混合物をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）及び飽和ロッシェル塩溶液（３ｍＬ）でクエンチし、混合物を周囲温度まで加温させた。次いで、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した（０．０７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１ （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｃ：Ｎ−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
０℃のＣＨ３ＯＨ（０．８ｍＬ）中の２．４重量％酢酸ナトリウム三水和物及び３．６重量％ＣＨ３ＣＯ２Ｈの溶液中の実施例９Ｂの生成物（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び実施例１３Ｂの生成物（０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで１６時間加温させてから、真空中で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の実施例１３Ｃの生成物（０．０９１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、真空中で濃縮して、標題化合物を得、さらに精製せずに使用した（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、定量的収量）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（１．９ｍＬ）中の実施例１３Ｄの生成物（０．０７２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．０４８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０分、１１０℃にて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロウェーブで撹拌し、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１３）
実施例１４Ａ：メチル３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（９．６７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート塩酸（７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、２２．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を分割して−２０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８．９３， １．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３６， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１４Ｂ：３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
メタノール（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の実施例１４Ａの生成物（１６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した。混合物を減圧下で部分濃縮して、有機溶媒の大半を除去してから、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて、標題化合物（９．４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９３， １．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ２．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝８．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， １２．１７−１２．６５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１４Ｃ：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、実施例１４Ｂ）、トリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（２３９ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で合わせ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（５０９ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）で精製した。３０→１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）を３０分、流速５０ｍＬ／分で使用して、標題化合物（２６０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、実施例１４Ｃ）、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．６１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘプタン中の１０→１００％酢酸エチルで溶出させて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１４）
圧力管に、実施例９Ｅの生成物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１９．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、５．５ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．２ｍｇ、５．７μｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。圧力管を、毎回、窒素によるバックフラッシュによって３回脱気してから密閉した。反応混合物を７５℃で３０分撹拌してから、６５℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１１５）
実施例１５に記載の反応条件及び精製条件で、１−クロロ−４−ヨードベンゼンをヨードベンゼンに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１６）
実施例１７Ａ：エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセテート
０℃のテトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．７１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加してから、１Ｈ−イミダゾール（０．３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で撹拌させ、１６時間をかけて、徐々に周囲温度まで加温した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（０．１Ｍ、５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それを精製せずに使用した（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．００ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６ （Ｍ−ＯＴＢＳ＋Ｈ）＋．
実施例１７Ｂ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアルデヒド
トルエン（６．４ｍＬ）及び水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）の冷却（−７８℃）懸濁液に、トルエン（１．３ｍＬ）中の実施例１７Ａの生成物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌させ、残存出発物質が存在していたが、反応混合物をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）及び飽和ロッシェル塩溶液（３ｍＬ）でクエンチして、混合物を周囲温度まで加温させた。次いで、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０２４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １７３ （Ｍ−ＯＴＢＳ＋Ｈ）＋．
実施例１７Ｃ：Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
０℃のＣＨ３ＯＨ（０．７６ｍＬ）中の２．４重量％酢酸ナトリウム三水和物及び３．６重量％ＣＨ３ＣＯ２Ｈの溶液中の実施例９Ｂの生成物（０．０２２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び実施例１７Ｂの生成物（０．０２４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで１６時間加温させ、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０２４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ）中の実施例１７Ｃの生成物（０．０２４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した（０．０１９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
ＣＨ３ＣＮ（８．８ｍＬ）中の実施例１７Ｄの生成物（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分、１１０℃にて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロウェーブで撹拌し、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８：２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１１７）
実施例１８Ａ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン／水（１／１）の混合物（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．８７１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（０．６１９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その沈澱物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート０．４２２ｇ（４３％）を得た。ジオキサン（１０ｍＬ）中のこの化合物及びの４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中、１．３７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。その固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物を得た（０．３０５ｇ、８６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８Ｂ：２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０５１３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、実施例１８Ａ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びエチル１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレート（０．０３９０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．０５７２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１８Ｃ：２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
酢酸（０．５０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０５０７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、実施例１８Ｂ）及び亜鉛（０．０８０５ｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で８時間撹拌し、周囲温度で２日撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、標題化合物（０．０１７３ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１８Ｄ：２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０１４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例１８Ｃ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２６μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１６μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、標題化合物（０．０１０６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９：３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］プロパンアミド（化合物１１８）
実施例１９Ａ：ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−アミノエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
実施例９Ｃ〜９Ｅに記載の反応条件及び精製条件で、実施例９Ｂの生成物をベンジル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバメートに置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９Ｂ：ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピラジン（Ｍａｔｒｉｘ）に、実施例９Ｅの生成物を実施例１９Ａの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ − ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９Ｃ：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
実施例１９Ｂの生成物（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と封管中で合わせ、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（４ｍＬ）と合わせ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９Ｄ：３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］プロパンアミド
実施例１９Ｃの生成物（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と合わせ、周囲温度で撹拌した。２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって直接精製して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ − ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０：３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］プロパンアミド（化合物１１９）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ − ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１２０）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ − ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１２１）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ − ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ − ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２２）
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピラジン（Ｍａｔｒｉｘ）に、実施例９Ｅの生成物を実施例１９Ａの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ − ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４：４−クロロ−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−３−フルオロベンズアミド（化合物１２３）
実施例２４Ａ：ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に、実施例９Ｅの生成物を実施例１９Ａの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｂ：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
実施例１９Ｃに記載の反応条件及び精製条件で、実施例１９Ｂの生成物を実施例２４Ａの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｃ：４−クロロ−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−３−フルオロベンズアミド（化合物１２３）
実施例１９Ｄに記載の反応条件及び精製条件で、３−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸を４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に、実施例１９Ｃの生成物を実施例２４Ｂの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ − ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５：Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１２４）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ − ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６：Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド（化合物１２５）
実施例２６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．６１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２５ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５→２５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１６．２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６Ｂ：２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸
周囲温度のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例２６Ａの生成物（１６．２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４５．０ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で４時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、固体を得、これを酢酸エチル／ヘプタンから沈澱させて、標題化合物（１２．３ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ （ＤＣＩ） ｍ／ｚ ２３９ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例２６Ｃ：Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド（化合物１２５）
実施例１９Ｄに記載の反応条件及び精製条件で、３−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸を実施例２６Ｂの生成物に、実施例１９Ｃの生成物を実施例２４Ｂの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ − ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７：Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド（化合物１２６）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ − ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８：Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物１２７）
実施例１９Ｄに記載の反応条件及び精製条件で、３−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸を２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に、実施例１９Ｃの生成物を実施例２４Ｂの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９：２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１２８）
実施例２９Ａ
２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）酢酸
実施例２６Ａ及び２６Ｂに記載の反応条件及び精製条件で、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールを２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（ＡｓｔａＴｅｃｈ）に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２９Ｂ
２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１２８）
実施例１９Ｄに記載の反応条件及び精製条件で、３−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸を実施例２９Ａの生成物に、実施例１９Ｃの生成物を実施例２４Ｂの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０：ベンジル［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］カルバメート（化合物１２９）
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に、実施例９Ｅの生成物を実施例１９Ａの生成物に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［２−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（化合物１３０）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３０ − ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（化合物１３１）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１３２）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ − ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＰ： ２３２ ℃．
実施例３４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１３３）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ − ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（化合物１３４）
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（Ｅｎａｍｉｎｅ）に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（化合物１３５）
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを２−ブロモ−５−クロロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１３６）
実施例９Ｆに記載の反応条件及び精製条件で、４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼンを５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（ＡｓｔａＴｅｃｈ）に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１３７）
実施例３８Ａ：２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例９Ｂ（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．０６４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加してから、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０９３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ − ６．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の実施例３８Ａ（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、水中３７重量％）及びＨＣｌ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を添加した。次いで、反応混合物を７５℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１３８）
アセトン（０．７ｍＬ）中の実施例４１（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエタノール（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで４０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（３ｍＬ、３：１）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０：７−クロロ−３−（３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）キナゾリンｅ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物１３９）
テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中の実施例４１（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ロッシェル塩（飽和水溶液、１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００３ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１：Ｎ−［３−（７−クロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（化合物１４０）
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の実施例９Ｂ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で６６時間撹拌させた。次いで、反応混合物に、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．０３９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物の撹拌を８０℃で終夜続けた。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１４１）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１４２）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝シクロヘキシル］アセトアミド（化合物１４３）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（化合物１４４）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４５）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４６）
実施例４７Ａ：Ｎ−（４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸
ジオキサン（０．８１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）中の実施例１０Ｇ（１．０７ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６．０ｍｌ）、及び４Ｍ ＨＣｌを２０％湿式Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、２５０ｍＬのステンレス鋼製耐圧瓶中で添加した。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で２．５時間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（１．１１ｇ、定量的収量）を得、それをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
実施例４７Ｂ：Ｎ−（４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
１０ｍＬの緩衝液（酢酸（４８ｇ）及び酢酸ナトリウム水和物（３６ｇ）によって、メタノール（１Ｌ）中で調製した）中の実施例４７Ａ（０．５５ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（０．４６４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．１８３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水とジクロロメタンで分液した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を４０ｇのシリカカラムで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュシステムを用いて、ヘプタン中０→７５％酢酸エチルで溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）エチル）カルバメート（０．２１ｇ、２８％）を得た。そのカルバメートをジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸で終夜処理してから、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の実施例４７Ｂ（０．２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０９０ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．０５６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸中２０→１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物（６４ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４６）
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の実施例４７Ｃ（６２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４０．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分通気し、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．８２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１１．０８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでさらに５分フラッシングし、９５℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１１．４５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｘ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸中２０→１００％アセトニトリル／水）によって２回精製して、標題化合物（３３ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．７３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−｛３−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物１４７）
上記の手法を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４８）
実施例５４をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（商標）カラムを用いて、ＣＯ２中３０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速１８ｍＬ／分及びＣＯ２流速４２ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムから溶出された第４の鏡像異性体、０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。この標題化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１４９）
実施例５４をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（商標）カラムを用いて、ＣＯ２中３０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速１８ｍＬ／分及びＣＯ２流速４２ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムから溶出された第３の鏡像異性体、０．０１６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。この標題化合物絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５０）
実施例５４をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（商標）カラムを用いて、ＣＯ２中３０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速１８ｍＬ／分及びＣＯ２流速４２ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムから溶出された第２の鏡像異性体、０．００８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。この標題化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ｄ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（１Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５１）
実施例５４をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（ｔｍ）カラムを用いて、ＣＯ２中３０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速１８ｍＬ／分及びＣＯ２流速４２ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムから溶出された第１の鏡像異性体、０．００９ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。この標題化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５２）
実施例５３Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート塩酸
硫酸マグネシウム（０．１９６ｇ）及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、０．２００ｇ）をリン酸カリウム緩衝液３６０ｍＬ（１２５ｍＭ、ｐＨ＝７．０）及びイソプロパノール０．０４Ｌ中で混合した。この溶液６０ｍＬを取っておいて、Ｃｏｄｅｘｉｓ ＫＲＥＤ Ｐ０２Ｃ２酵素（４００ｍｇ）を溶解させるために使用した。実施例１０Ｆ（２０．０ｇ）を残りの緩衝化液３４０ｍＬに添加し、ｐＨを、５０％（重量／重量）ＮａＯＨで７．５に調節した。上記酵素を緩衝化液６０ｍＬに添加することによって、反応を開始した。反応物を終夜、４０℃で撹拌した。その濁った水溶液を５０重量／重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１に調節した。珪藻土（２０ｇ）を反応混合物に添加し、次いで、得られた混合物を１０分間にわたって撹拌した。反応物を濾過して、不溶性物質を除去した。水層を反応容器に戻し入れ、酢酸エチル４００ｍＬ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、１．２当量）を同じ容器に入れた。その二相溶液を２時間にわたって撹拌した。水層を定期的にチェックして、ｐＨ＞１０を維持した。２時間時点に、これらの２つの層を分離し、水層を反応容器に戻し入れた。水層中に残ったアミノアルコール中間体の量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求め、１．２当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応容器に添加し、酢酸エチル２００ｍＬに溶解させた。ｐＨを＞１０に維持した。この反応を２時間にわたって進行させ、２つの層を分離した。有機層を合わせ、２．５％水酸化ナトリウムを含有するブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで濾過し、真空中で濃縮した。残った物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬに入れ、５℃に冷却し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１４．０ｍＬ）を溶液にゆっくり添加した。残った物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬと合わせ、５℃に冷却し、ジオキサン（１４．０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを溶液にゆっくり添加した。沈澱した物質を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１８．１ｇ、７５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート塩酸塩
メタノール（８４ｍＬ）中の実施例５３Ａ（１０．０１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのステンレス鋼製反応器内の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、０．９７９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応器をアルゴンでパージし、１２００ＲＰＭ、４０℃にて、水素５０ｐｓｉ下で２１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（７．３ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２，２−ジメトキシエチル）ウレイド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例５３Ｂ（０．１００９ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０６０８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。２，２−ジメトキシエタンアミン（０．０４９ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．０９８６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３Ｄ：（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
メタノール（０．７５ｍＬ）中の実施例５３Ｃ（０．０９８６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．１３ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液の混合物を９０分撹拌し、５０℃まで３時間加熱し、濃縮して、粗（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩を固体として得、それを精製せずに使用した。
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中の上記物質（０．０６６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０６２０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３分撹拌してから、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．１３４７ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０分撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、粗生成物を得た。この物質をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）及びメタノール（０．１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％イソプロパノール／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．０３４０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０ [Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５３Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）中の実施例５３Ｄ（０．０１８４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０１３６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（７．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．８２μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及び粉末状５Åふるい（４５ｍｇ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％の飽和１：１ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、その単離物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、標題化合物を得た（０．００６８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − １．９４ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１５３）
実施例５４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ＣＨＣｌ３（６．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）及び５−クロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．２２１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を６１℃で１６時間還流した。次いで、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）（０．３２７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率１４０％）を得、それを精製せずに次の反応に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５ （Ｍ−Ｃ（Ｏ））Ｃ（ＣＨ３）３＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋．
実施例５４Ｂ：２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−クロロイソインドリン−１，３−ジオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例５４Ａ（０．３６６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌してから濃縮して、標題化合物を得、それを生成せずに次の反応に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４Ｃ：Ｎ−（３−（５−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例３８Ａに記載の手法で、実施例９Ｂを実施例５４Ｂに置き換え、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド
酢酸（０．５６ｍＬ）及び酢酸エチル（０．０４ｍＬ）中の実施例５４Ｃ（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛末（０．６５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃まで２．５時間加熱してから、周囲温度で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１１％）を位置異性体の混合物（３０：７０）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の実施例１０Ｊ（０．０４２０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸（０．０３３１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分撹拌してから、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．０５７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、追加の４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸（０．００７５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０分続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、粗４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド（０．０５４５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、そのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）中の上記物質（０．０５４０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレートの１Ｍ溶液を添加し、混合物を７５分撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３０→５０％酢酸エチル／ジクロロメタン、ＫＭｎＯ４によって可視化）にかけて、異性体生成物の混合物２１．５ｍｇを得、それを分取ＳＦＣ（２１ｍｍ×内径２５０ｍｍ、５マイクロメートルのＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃカラムにおいて、３０％メタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、充填量３ｍｇ／ｍＬでアイソクラティック溶出）によって分離して、個々のジアステレオマーを得、下記の立体化学を任意に割り当てた。
実施例５５に由来する第２の溶出異性体：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（０．００６３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１２．４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．９， ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５５）
実施例５５に由来する第１の溶出異性体：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（０．００５９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１１．６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ − ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ − ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．６２ （ｍ， １Ｈ， 埋没）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５６）
実施例１７ＥをキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用いて、ＣＯ２中の５０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速４０ｍＬ／分、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムからから溶出された第２の鏡像異性体、０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。この標題化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［（５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５７）
実施例１７ＥをキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用いて、ＣＯ２中の５０％ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ３ＯＨ流速４０ｍＬ／分、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、背圧１００バールで溶出させて精製して、標題化合物（上記カラムから溶出された第１の鏡像異性体、０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。この標題化合物の絶対立体化学は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５８）
実施例５９Ａ：Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例３８Ａに記載の手法で、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
実施例１７Ｅに記載の手法で、実施例１７Ｄを実施例５９Ａに置き換え、反応時間を増やして、さらに４０分、１１２℃にて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロウェーブで反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１５９）
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃという反応器で、０．６％Ｖを含む３％Ｐｔ／Ｃ（６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例６６（０．００５ｇ、１０．４３μｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１０．４時間、水素下（５０ｐｓｉ）及び２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５→１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．８， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６０）
実施例６１Ａ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
メタノール（７ｍＬ）中の実施例９Ａ（０．６５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．８５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液の懸濁液を短時間加熱還流し、２．５時間、周囲温度で撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、乾燥させて、標題化合物（０．６３５７ｇ、１．９７９ｍｍｏｌ、収率１１６％）を得、それを精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（２，２−ジメトキシエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）中の実施例６１Ａ（０．０４０１、０．１２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間撹拌し、２，２−ジメトキシエタンアミン（０．０１６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、標題の粗化合物（０．０２９６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
周囲温度のメタノール（０．３０ｍＬ）中の実施例６１Ｂ（０．０２９６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ塩化水素水溶液（０．３０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を１９時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．０１８５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， 回転異性体混合物の主要異性体） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）中の実施例６１Ｃ（０．０１６７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０１５１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及び粉末状５Åふるい（５０ｍｇ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％の飽和１：１ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２→１５％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．００９８ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６１）
実施例６２Ａ：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸
ヘキサン（３．０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．５９８９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下し、混合物を２時間撹拌し、０℃まで徐々に加温した。１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で２時間続けてから、混合物を終夜、撹拌しながら、周囲温度まで加温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘプタン）にかけて、標題化合物（０．６５２６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．３， ６．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６２Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）中の実施例６１Ａ（０．０４０７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、実施例６２Ａ及びトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を５分撹拌し、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０６４０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、粗４−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド（０．０３６６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得、それをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
テトラヒドロフラン（０．１１ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレートの１Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中の上記物質（０．０３６６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を３０分撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０→１５％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけて、標題化合物（０．０１４０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６２）
実施例６３Ａ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−４−（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中の実施例１０Ｊ（１００．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロフェニル）オキシラン（０．０７０ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）で、２０％→１００％勾配のアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて、２６分、流速５０ｍＬ／分で行ったＨＰＬＣによって残渣を精製して、標題化合物（５８．５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の実施例６３Ａ（５５．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２１．７６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０３６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で６０分、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（実施例６３Ａのプロトコールを参照）によって精製して、標題化合物（３２．８ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．４７ − ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．７， １３．０， ９．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − １．８９ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６３）
実施例６４Ａ：（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
プロピオニトリル（４ｍＬ）中の実施例１０Ｊ（０．１２０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−エチル４−ブロモ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエート（０．１２４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２．５時間加熱してから、濃縮した。残渣をブラインで処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２５ｇカラムで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅフラッシュシステムを用いて、ヘプタン／酢酸エチル（２：８→１：９）で溶出させて精製して、標題化合物（４０．５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）中の実施例６４Ａ（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル２８００の水スラリー（６．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ反応器中で添加した。この反応器をアルゴンでパージした。混合物を１２００ＲＰＭ、水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で６４時間撹拌した。ポリエチレン製フリットを備え、珪藻土が充填された濾過用漏斗で、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（実施例６３Ａのプロトコールを参照）によって精製して標題化合物（３．７ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．４７ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − １．８５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６４）
実施例６５Ａ：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例１４Ｃに記載の手順を用いて、２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩を２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールに置き換えて、標題化合物を収率８９％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例６５Ａ（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（２３．９６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘプタン中３０→１００％酢酸エチルで溶出させて精製して、標題化合物（９０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６５）
実施例１０Ｍに記載の手法で、実施例１０Ｊを実施例９Ｂに置き換え、終夜加熱して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７：Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１６６）
実施例６７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
実施例１７Ｃに記載の手法で、実施例９Ｂをｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメートに置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−イル）カルバメート
実施例１７Ｄに記載の手法で、実施例１７Ｃを実施例６７Ａに置き換え、反応が完結するように、酢酸（０．１ｍＬ）を添加して反応を促進させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
実施例１７Ｅに記載の手法で、実施例１７Ｄを実施例６７Ｂに置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｄ：３−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．０２ｍＬ）中の実施例６７Ｃ（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌してから、濃縮して、標題化合物を得、それを生成せずに次の反応に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８ （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋．
実施例６７Ｅ：Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例３８Ａに記載の手法で、実施例９Ｂを実施例６７Ｄに置き換え、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８：Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１６７）
実施例３８Ａに記載の手法で、実施例９Ｂを実施例６７Ｄに置き換え、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を３−（ジフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸に置き換えて、標題化合物を得た。そのカルボン酸、すなわち３−（ジフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸は、Ａｎｄｒｉｉ Ｋｈｕｔｏｒｉａｎｓｋｙｉ，ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，２０１７，３９３５−３９４０に記載されているようにして調製する。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］アセトアミド（化合物１６８）
実施例６９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２（３Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
実施例５４Ａに記載の手法で、５−クロロイソベンゾフラン−１，３−ジオンをナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンに置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９Ｂ：２−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例６７Ｄに記載の手法で、実施例６７Ｃを実施例６９Ａに置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２（３Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例３８Ａに記載の手法で、実施例９Ｂを実施例６９Ｂに置き換え、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸に置き換えて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２（３Ｈ）−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
酢酸（０．６９ｍＬ）中の実施例６９Ｃ（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛末（０．０１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃まで１６時間加熱し、ジメチルスルホキシド［０．０１５Ｍ］で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中の２５→９０％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．００３ｇ、５μｍｏｌ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， ８．１， ６．８， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１６９）
実施例７０Ａ：メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート
ジメチルスルホキシド（５．４ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（０．４２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（粉末、０．０９ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加してから、ナトリウムメトキシド（０．０３１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、メタノール中の２５重量％溶液）を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌させ、水（３ｍＬ）、氷及び１Ｍ ＨＣｌ（水溶液、２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０→５０→１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７− ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０Ｂ：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート
０℃のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）中の実施例７０Ａ（０．２９６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン）（０．４５７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加してから、１Ｈ−イミダゾール（０．２２５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で撹拌させ、周囲温度まで終夜、１６時間加温した。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｍ、水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、それを精製せずに、シリル不純物を含む状態で、次の反応に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４ − ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ７Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０Ｃ：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
トルエン（７．７ｍＬ）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）（トルエン中１Ｍ）の冷却（−７８℃）懸濁液に、トルエン（１．５ｍＬ）中の実施例７０Ｂ（０．４５３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で５時間撹拌させ、変換は不完全であったが、メタノール（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物をロッシェル塩（飽和水溶液、２ｍＬ）で希釈し、反応混合物を高速で１０分撹拌しながら、周囲温度まで加温した。反応混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を、出発物質の実施例７０Ｂとの混合物で得た（１：４、実施例７０Ｃ：７０Ｂ）。残渣を精製せずに、次の反応に進めた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ − ７．２１ （ｍ， ２６Ｈ）， ７．２１ − ７．１０ （ｍ， １６Ｈ）， ４．２１ − ４．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０６ − ３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９２ − ３．８３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．８３ − ３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １０Ｈ）， ３．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．３， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ７Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ４４Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ４８Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．４ Ｈｚ， ３４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０Ｄ：Ｎ−（３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）アミノ）ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例１７Ｃに記載の手法で、実施例１７Ｂを実施例７０Ｃに置き換えて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０Ｅ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例１７Ｄに記載の手法で、実施例１７Ｃを実施例７０Ｄに置き換え、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中２５→９０％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０Ｆ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
実施例１７Ｅに記載の手法で、実施例１７Ｄを実施例７０Ｄに置き換え、反応時間を４０分まで増やして、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７１：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける例示的化合物の活性
細胞環境において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞株を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ ｅｔ ａｌ（ｅＬｉｆｅ ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンが欠失したホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前に、ヒト完全長ＡＴＦ４ ５’−ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法によって組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、安定な細胞系を生成するために、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞をピューロマイシンで選択した。
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを有するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリジンコートした３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）上に１ウェルあたり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、発光を測定した。１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で、細胞を維持した。
下の表２に、本発明の例示的化合物についてＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は５０ｎＭ〜２５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｃ」は２５０ｎＭ〜１μＭのＥＣ５０を表し、「Ｄ」は１μＭ〜２μＭのＥＣ５０を表し、「Ｅ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し、及び「Ｆ」は、該当するデータがないことを示す。
（表２）ＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイにおける本発明の例示的化合物のＥＣ５０値。
Figure 2021501781
Figure 2021501781
均等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。

Claims (81)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021501781
    の化合物であって、
    式中、
    Ｄが、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、キュバニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素がＲＮ１で置換されていてもよく、
    Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
    Ｌ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１もしくは２である）であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
    Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｗが、３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、前記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＷで置換されていてもよく、前記３〜７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ３によって置換されていてもよく、Ｗが、Ｗ内の利用可能な窒素原子または炭素原子を介して、Ｄに結合されており、
    Ａ及びＺがそれぞれ独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよく、
    それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及びＳ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＬ２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＷが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
    それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールが、１〜３個のＲＺによって置換されていてもよく、
    それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
    ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
    それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロである場合には、ｍが５である、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
  2. Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキル、架橋二環式５〜８員ヘテロシクリル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｄが、
    Figure 2021501781
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｄが、
    Figure 2021501781
    である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｄが、ＲＸで置換されていない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｄが、
    Figure 2021501781
    である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｄが、１個または２個のＲＸで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｄが、
    Figure 2021501781
    である、請求項１〜６及び９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. それぞれのＲＸが独立に、オキソ、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌ１が、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２が、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、１〜５個のＲＬ２によって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｌ１が、任意選択でＲＬ１によって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２が、任意選択でＲＬ２によって置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレン、任意選択でＲＬ２によって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレン、結合、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｌ１が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、ＯＣＨ２−＊、またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、Ｌ２が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−からなる群より選択され、「−＊」がそれぞれ、ＡまたはＺへの結合点を示す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、水素またはＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ａ及びＺのそれぞれが独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ａ及びＺのそれぞれが独立に、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ａ及びＺのそれぞれが独立に、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ａが、それぞれが１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ａが、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｚが、それぞれが１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、またはピラゾリルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｚが、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択され、
    式中、ＲＮ４が、水素またはＣＨ３である、
    請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｗが、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分、またはジヒドロオキサゾール部分である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｗが、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジン−２−オン部分、イミダゾリジン−２−オン部分、オキサゾリジン−２−オン部分、オキサゾール−２−オン部分、１，５−ジヒドロピロール−２−オン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、１，３−オキサジナン−２−オン部分、４，５−ジヒドロオキサゾール部分、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン部分、オキサゾリジン−２，４−ジオン部分であり、それぞれのＲＷが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または−ＯＲＡである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｗが、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択され、式中、ＲＮ３が、水素またはＣＨ３である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2021501781
    の化合物であって、
    式中、
    Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、
    Ｌ１が、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、「−＊」がＡへの結合点を示し、
    Ｌ２が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−からなる群より選択され、「−＊」がＺへの結合点を示し、
    Ｗが、それぞれが１〜４個のＲＷ基で置換されていてもよい、ピロリジノン部分、イミダゾリジノン部分、ジヒドロイミダゾリジノン部分、オキサゾリジノン部分、オキサゾリジンジオン部分、オキサゾロン部分、ジヒドロピロロン部分、ピペラジン部分、ピペラジノン部分、オキサジナノン部分、またはジヒドロオキサゾール部分であり、前記イミダゾリジノンが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
    Ａが、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり、
    Ｚが、それぞれが１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、またはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルが、利用可能な窒素上で水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
    それぞれのＲＷが独立に、フルオロ、クロロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    それぞれのＲＸが独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    それぞれのＲＹが独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
    Ｒ１が、水素である、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは立体異性体である、
    請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
    Figure 2021501781
    の化合物であって、
    式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１及びＬ２のそれぞれが、式（Ｉ）と同様に定義される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、式（Ｉ−ｅ−９）、式（Ｉ−ｅ−１０）、式（Ｉ−ｅ−１１）、式（Ｉ−ｅ−１２）、式（Ｉ−ｅ−１３）、式（Ｉ−ｅ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｅ−１５）：
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｆ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｇ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｈ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３２〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、式（Ｉ−ｉ−９）、式（Ｉ−ｉ−１０）、式（Ｉ−ｉ−１１）、式（Ｉ−ｉ−１２）、式（Ｉ−ｉ−１３）、式（Ｉ−ｉ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｉ−１５）：
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｊ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｋ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｌ）：
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｍ−１）、式（Ｉ−ｍ−２）、式（Ｉ−ｍ−３）、式（Ｉ−ｍ−４）、式（Ｉ−ｍ−５）、式（Ｉ−ｍ−６）、式（Ｉ−ｍ−７）、式（Ｉ−ｍ−８）、式（Ｉ−ｍ−９）、式（Ｉ−ｍ−１０）、式（Ｉ−ｍ−１１）、式（Ｉ−ｍ−１２）、式（Ｉ−ｍ−１３）、式（Ｉ−ｍ−１４）、もしくは式（Ｉ−ｍ−１５）：
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    Figure 2021501781
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項１〜２７及び３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021501781
    の化合物であって、
    式中、
    Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘキシル、シクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり、
    Ｌ１が、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンが、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
    Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ａが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素が、ＲＮ４によって置換されていてもよく、
    Ｔ５が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
    Ｔ６が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
    Ｔ７が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
    Ｔ８が、窒素またはＣ（ＲＴ）であり、
    Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８のうちの２つ以下が、窒素であってもよく、
    Ｖ２が、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ４−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示し、
    Ｕ２が、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、
    Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２が、結合ではなく、
    ＲＵ２１及びＲＵ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ２〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
    ＲＶ２１及びＲＶ２２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
    ＲＶ２３及びＲＶ２４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＬ１が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＴが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＴ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
    それぞれのＲＸが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    それぞれのＲＹが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜５個のＲＸで置換されていてもよい、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、
    それぞれのＧ１が独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、または５〜６員ヘテロアリールが、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
    それぞれのＲＺが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
    ＲＡが各存在において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれが独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
    ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
    それぞれのＲＤが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＥが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲＦが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、
    ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、ｍが３であり、またはＲＦがハロである場合には、ｍが５である、
    前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
  41. 前記化合物が、
    Figure 2021501781
    によって表される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｖ２が、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す、請求項４０〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれが独立に、水素、−ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. ＲＶ２１及びＲＶ２２のそれぞれが、水素または−ＯＨである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれが独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  46. ＲＶ２３及びＲＶ２４のそれぞれが、水素である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｕ２が、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＋」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｕ２の結合点を示し、Ｖ２が、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、式中、「＊−」及び「−＃」が、式（ＩＩ）に示されているように、Ｖ２の結合点を示す、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記部分
    Figure 2021501781
    が、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択され、式中、ＲＮ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｄが、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択される、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. それぞれのＲＸが独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ｌ１が、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＯＣＨ２−＊であり、「−＊」がＡへの結合点を示す、請求項４０〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、水素またはＣＨ３である、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ａが、
    Figure 2021501781
    からなる群より選択される、請求項４０〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. それぞれのＲＴが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、請求項４０〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩ−ａ）：
    Figure 2021501781
    の化合物であって、
    式中、
    Ｒ１が、水素もしくはＣＨ３であり、
    それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
    それぞれのＲＴが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体である、
    請求項４０〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 表１に記載のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体より選択される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
  59. 請求項１〜５７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
  60. 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知機能障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、請求項５９に記載の組成物。
  61. 前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項５９または６０のいずれか１項に記載の組成物。
  62. 前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
  63. 前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項５９に記載の組成物。
  64. 前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項５９に記載の組成物。
  65. 前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維性筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項５９に記載の組成物。
  66. 前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む、請求項５９に記載の組成物。
  67. 前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果である、請求項５９に記載の組成物。
  68. 前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、請求項５９または６７に記載の組成物。
  69. 前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される、請求項５９及び６７〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
  70. 前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維性筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭性動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭性動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））からなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  71. 前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスからなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  72. 前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  73. 前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  74. 前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアからなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  75. 前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、モノクローナル免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソフォスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャ毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴うモノクローナル免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、モノクローナルＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、モノクローナル免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  76. 前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、請求項５９に記載の組成物。
  77. 前記眼疾患が白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症である、請求項５９に記載の組成物。
  78. 第２の薬剤（例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤）をさらに含む、請求項５９〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
  79. 請求項１〜５７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベル、ｅＩＦ２αの活性またはレベル、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
  80. 前記調節が、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性またはレベルの増加、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項７９に記載の組成物。
  81. 前記疾患が、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、請求項７９に記載の組成物。
    対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与する段階を含む前記方法。
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