BR112020008833A2 - moduladores da via de estresse integrada - Google Patents

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Kathleen Ann Martin
Qingwei I. Zhang
Brian S. Brown
Michael J. Dart
Carmela Sidrauski
Jennifer M. Frost
Yunsong Tong
Xiangdong Xu
Lei Shi
Seungwon Chung
Zhaoming Xiong
Kathleen Murauski
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Calico Life Sciences Llc
Abbvie Inc.
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Abstract

São fornecidos neste documento compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (II), composições e métodos úteis para modular a resposta integrada ao estresse (ISR) e para tratar as doenças, os distúrbios e condições relacionados.

Description

MODULADORES DA VIA DE ESTRESSE INTEGRADA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US Nº 62/580,776, depositado em 2 de novembro de 2017 e Pedido Provisório US Nº 62/643,071, depositado em 14 de março de 2018, que são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] Em metazoa, diversos sinais de estresse convergem em um único evento de fosforilação na serina 51 de um efetor comum, o fator de iniciação de tradução elF2a. Essa etapa é realizada por quatro quinases elF2a em células de mamíferos: PERK, que responde a uma acumulação de proteínas desdobradas no retículo endoplasmático (ER), GCN2 para inanição de aminoácidos e luz UV, infecção de PKR a viral e estresse metabólico, e deficiência de HRI para heme. Essa coleção de vias de sinalização foram denominadas “resposta de estresse integrado” (ISR), pois convergem no mesmo evento molecular. A fosforilação de elF2a resulta em uma atenuação da tradução com consequências que permitem às células lidar com os estresses variados (Wek, RC et al., Biochem Soc Trans (2006) 34 (Pt 1): 7-11).
[0003] O elF2 (composto de três subunidades a, B e y) se liga a GTPe o iniciador Met-t(RNA para formar o complexo ternário (elF2-GTP-Met-tRNAi;), que, por sua vez, se associa à subunidade ribossômica 408 que faz a varredura de S'UTR de mRNAs para selecionar o códon AUG inicial. Após a fosforilação da sua subunidade a, o elF2 torna-se um inibidor competitivo do seu fator de troca de GTP (GEF), elF2B (Hinnebusch, AG e Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)).A ligação apertada e não produtiva de elF2 a elF2B fosforilada evita o carregamento do complexo elF2 com GTP, bloqueando, assim, a formação do complexo ternário e reduzindo a iniciação da tradução (Krishnamoorthy, T. et al., Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030).Como o elF2B é menos abundante que elF2, a fosforilação de apenas uma pequena fração do elF2 total tem um impacto dramático na atividade do elF2B nas células.
[0004] elF2B é uma máquina molecular complexa, composta de cinco subunidades diferentes, elF2B1 a elF2B5. O elF2B5 catalisa a reação de troca de
GDP/GTP e, juntamente com uma subunidade parcialmente homóloga elF2B3, constitui o “núcleo catalítico” (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697- 24703).As três subunidades restantes (elF2B1, elF2B2 e elF2B4) são também altamente homólogas umas às outras e formam um "subcomplexo regulador" que fornece sítios de ligação para substrato de elF2B elF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). A troca de GDP com o GTP no elF2 é catalisado pelo seu fator de troca de nucleotídeo guanina dedicado (GEF) elF2B. O elF2B existe como decâmero (B12 B22 B32 B42 B52) ou dímero de dois pentâmeros nas células (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). As moléculas tais como ISRIB interagem com e estabilizam a conformação do dímero elF2B, aumentando assim a atividade de GEF intrínseco e tornando as células menos sensíveis aos efeitos celulares da fosforilação de elF2a (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). Como tal, as terapêuticas de pequenas moléculas que podem modular a atividade de elF2B podem ter o potencial para atenuar a ramificação de PERK da UPR e a ISR geral e, portanto, podem ser usadas na prevenção e/ou tratamento de várias doenças, como uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente divulgação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos, composições e métodos para a modulação de elF2B (por exemplo, ativação de elF2B) e a atenuação da via de sinalização ISR. Em algumas modalidades, é divulgado neste documento um modulador de elF2B (por exemplo, um ativador de elF2B) compreendendo um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em outras modalidades, são divulgados neste documento métodos de uso de um composto da Fórmula (1), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função prejudicada de elF2B ou componentes na via ISR (por exemplo, via de elF-2).
[0006] Por exemplo, é divulgado neste documento um composto de Fórmula (D: COXA VOC) AO Vo Rº Fórmula (1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, cubanil, ciclo-hexil, ciclobutil, ou tetra-hidropiranil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicícico em ponte, cubanil, ciclo-hexil, ciclobutil, ou tetra- hidropiranil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-4 RX; e em que caso o heterociclil bicícliico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente se substituído por RN'; L'? é uma ligação, C1-Cs alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros ou —O-, em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rt'; L? é C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, uma ligação, -NRN2- , -O-, ou -S(O).— (em que w é 0, 1 ou 2); em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 R?; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil; W é um heterociclil monocíclico contendo nitrogênio de 3-7 membros, saturado ou parcialmente insaturado; em que o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RW"; e em que, caso o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN; e em que W está ligado a D através de um átomo de nitrogênio ou átomo de carbono disponível dentro de W;
A e Z são, cada um independentemente, fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada fenil ou heteroaril de 5-8 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RNº;
cada R! é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6s alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NRBRCº, -NREC(O)Rº?, -C(O)NRBRº, -C(O)RP, -C(0) OH, —C(0)ORP, -SRF, -S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada RI? é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs6 alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, »-NRBRº, —-NREC(O)Rº, -C(O)NRERCº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRFE, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
RN' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs6 alquil, halo-C2-Cs6 alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs6 alquil, -C(O)NRPRº, —-C(O)RP, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RN? é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(O0)ORP e -S(O)2R";
RN3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORP, e -S(O)2Rº;
cada RW é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, -NR8EC(O)RP, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRF, —S(O)Rº e -S(O)2Rº;
cada RX é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, -NREC(O)RP, -C(O)NRERº, —
C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRF, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº; cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs6 alquil, halo-C1-c6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, —-NREC(O)Rº, — C(O)NRERCº, -C(O)RP, -C(0) OH, -C(0)ORP, -S(RF)m, -S(O)RP, -S(O)2Rº, e G'; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*; cada G' é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril, ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R?; cada R? é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6s alquil, halo-C1-C6s alquil, halo, ciano, -ORA, —-NRERº, — NREC(O)R?, -C(O)NRERº, -C(O)Rº, -C(0)OH, -C(0) OR”, e -S(0)2Rº; Rôé, em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, halo- C1-Cs6 alquil, =C(O)NR8ERº, -C(O)RP, ou -C(0)ORº; cada um dentre Rº e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou R8 e Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada Rº é independentemente C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF é C1-Cs alquil, ou quando RF é halo.
[0007] Em algumas modalidades, D é um cicloalquil bicíclico em ponte, um heterociclil bicíclico em ponte, um ciclo-hexil, um ciclobutil ou um tetra-hidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1-4 RX.
[0008] Em algumas modalidades, D é um cicloalqguil de 5-8 membros bicíclico em ponte, um heterociclil de 5-8 membros bicíclico em ponte, um ciclo-
hexil, um ciclobutil, ou um tetra-hidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX.
[0009] EM — algumas — modalidades, =D é biciclo(1.1.1]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1Joctano ou 2-azabiciclo[2.2.2]octano, ciclo-hexil, ciclobutil, ou tetra-hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R*.
A. E.
[0010] Em algumas modalidades, D é (Ros (Ros o GG a SOS x X NX Br. (Ra RIA, (RI, * Ria, do Ps
LO
X , OU * (R)os Ai
[0011] EM algumas modalidades D é % (Rs ou AS. : (Ra
[0012] Em algumas modalidades, D é substituído por O RX.
[0013] Em algumas modalidades, D é % .
[0014] Em algumas modalidades, D é substituído por 1 ou 2 RX.
Rx
[0015] Em algumas modalidades, D é Rº ou Rº .
[0016] Em algumas modalidades, em que cada R* é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, -ORA, -C(O0)OH, -C(0)OR?, halo, e hidroxi-C1-Cs alquil.
[0017] Em algumas modalidades, L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 RH; e L? é Ci-Csalquileno opcionalmente substituído por 1-5 RW2, heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 RI2, uma ligação -NRN2— ou —O-.
[0018] Em algumas modalidades, L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por O RI; e L? é Ci-Cealquileno opcionalmente substituído por O RI?, heteroalquileno de 2 a 7 membros opcionalmente substituído por O Rº2, uma ligação -NRN2—- ou —O-.
[0019] Em algumas modalidades, L' é uma ligação, CH2O0-”, CH2CH20-* OCH2-* ou CH20CH2—*; e L? é selecionado da ligação, CH20-*, — OCH2—*, —-CH2—, -NH-, —-NCH3-, ou -O-—, em que “-* indica o ponto de ligação a À ou Z, respectivamente.
[0020] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou CHs.
[0021] Em algumas modalidades, cada um de A e Z é independentemente fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que cada fenil ou heteroaril de 5-8 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RY e cada RY é independentemente C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, halo, ciano, -ORA, ou G*.
[0022] EM algumas modalidades, cada um dentre A e Z é, independentemente, fenil, piridil, isoxazolil, pirazinil, tiazolil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY.
[0023] Em algumas modalidades, cada um dentre A e Z é selecionado do grupo que consiste em: RY R* R* O. CO. E O. OT ; R”, R, R, Le R SN SN Rn N R | 2N AR RY AR R
RÁ s K — É 2 v
SN RO ON RN NÓ DRY FAR o RX * N Doe O, VÍ Q o R, FAR, OS / e ON
[0024] Em algumas modalidades, A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos R*.
[0025] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste em:
R RY i "O, à, Co RX R* R* NÓ DRY
RY (> rAne (O) = RR Cx AR Í SN Nã RY | 2N FAR RY AR | AR E o RX Nã CG, TO OO, Seo Ao
[0026] Em algumas modalidades, Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 grupos RY.
[0027] Em algumas modalidades, Z é selecionado do grupo que consiste em:
RY RY RY | NÔRY | 2N RY Ré (IO ENA S A A SN =/ = - 4 R* | N—RNt « NR R RY ÁA>R RY = RN
É Ã Rº N N N * EE ; TA, TO, Çoe TC. e Oo RX
DOE em que RNº é hidrogênio ou CHs.
[0028] EM algumas modalidades, cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CHF2, CH3, CH2CH3, CH(CH3):, OCH3, OCFs3, OCH(CH3)2, ou CN.
[0029] Em algumas modalidades, W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, di-hidroimidazolidinona, oxazolidinona, oxazolidinediona, oxazolona, di-hidropirrolona, piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di- hidrooxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos R”.
[0030] Em algumas modalidades, W é uma fração de pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-0na, — oxazolidin-2-0na, — oxazol-2-ona, 1,5-di-hidropirrol-2-ona, piperazina, piperazinona, 1,3-oxazinan-2-ona, 4,5-di-hidro-oxazol, 1,3-di-hidro-2H- imidazol-2-o0na, oxazolidina-2,4-diona, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RY”, e cada RW é, independentemente, C1-Cs alquil, halo- C1-Cs alquil, halo, oxo, ciano ou -ORA.
[0031] Em algumas modalidades, em que W é selecionado do grupo que consiste em: o a o o o PO ENO NR" Eno to ROO de E mm 2 > ; o o o À Eno E 3 º * ndo a " E q UA RP UU, PS eo o N ; Food,
À o, o NÓ NA ENA tn Nt Pu NO ., O ; em que RNº é hidrogênio ou CHsz.
[0032] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (l-a): CIAL) AO Vo Ro Fórmula (l-a)
ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
D é biciclo[1.1.1]pentanil, biciclo[2.2.2]octanil, ciclohexil, ciclobutil ou tetra- hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R*;
L' é CH20-* ou CH2OCH2*, em que “-“” indica o ponto de ligação a A;
L? é selecionado dentre uma ligação, CH20—*, -OCH2—"*, —-CH2—, —YNH-, — NCH3- ou -O-, em que “-*“” indica o ponto de ligação a Z;
W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, di-hidroimidazolidinona, oxazolidinona, —oxazolidinadiona, oxazolona, di-hidropirrolona, piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di-hidro-oxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RY, e em que a imidazolidinona pode ser opcionalmente substituída em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs;
A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por grupos 1-5 R";
Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 grupos R*; e em que o pirazolil pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs;
cada RYº é independentemente fluoro, cloro, oxo, OH, OCH3, CHF2, OCF3, CF3, CH3, CH2CH3, ou CH(CH3)2;
cada RX é independentemente fluoro, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(0)OCHs;
cada RY é independentemente cloro, fluoro, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CHs)>, OCH3, OCH(CHs)2, ou CN; ou
2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel furanil, pirrolil ou dioxolanil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 1-2 RX; e
R' é hidrogênio.
[0033] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-b): o OALSO“g
H Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, W, Z, Lº e L? é definido como para a Fórmula (|).
[0034] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (l-c): OO:
PF ADO Fórmula (I-c) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0035] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-d): LÁ O: (Ros OMS O Prá Fórmula (1-d) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0036] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-e-1), Fórmula (I-e-2), Fórmula (I-e-3), Fórmula (I-e-4), Fórmula (I-e- 5), Fórmula (I-e-6), Fórmula (I-e-7), Fórmula (|-e-8), Fórmula (I-e-9), Fórmula (I-e- 10), Fórmula (I-e-11), Fórmula (I-e-12), Fórmula (I-e-13), Fórmula (I-e-14) ou Fórmula (|-e-15):
o O AO:
AL O 4 R 0-4 Fórmula (|I-e-1) o o O ADA: Vi N W Ri 0-4) Fórmula (I-e-2) o o CX A A no 1 r 8 FS Rº 0.3) “O Fórmula (I-e-3) À,
NS CIA SR. L N A” (0-3) Fórmula (I-e-4) o
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PS Y H A Na “O Fórmula (I-e-5) o o Lv N / Fórmula (I-e-6)
o o OL 0, so. A R"o:3) “O Fórmula (|-e-7) o o [a N A Fórmula (I-e-8) o o. A ?
NT RW CX. Be R 0-3)
H O Fórmula (I-e-9) o O. 2
OAB O H Ru (0-3) Fórmula (I-e-10) o o
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N COXA, So H ME > RW 0-4) x) Fórmula (1I-e-13) o o
OLABAÁA 1 p NS et R 0-4) O Fórmula (|-e-14) o A o
N CX, A
H MR Rº 04) O) Fórmula (I-e-15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0037] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-f): L2 xt O 1 XY
LON RA Fórmula (1-f) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0038] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (l-g): L2 í O od, Y H (R)oa
Fórmula (1|-g) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0039] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (I-h):
O
LEO NO AMA Ss de Fórmula (I-h) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0040] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-i-1), Fórmula (1-i-2), Fórmula (1-i-3), Fórmula (|-i-4), Fórmula (1-i-5), Fórmula (1I-i-6), Fórmula (I-i-7), Fórmula (1-i-8), Fórmula (1-i-9), Fórmula (1-i-10), Fórmula (I-i-11), Fórmula (1-i-12), Fórmula (1---13), Fórmula (1-i-14) ou Fórmula (I-i- 15): o
O
OFSSARO Ú N 04 R 0-4) Fórmula (1-i-1) o Nu
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A o LX IR 04 PS x R NR x) Fórmula (|-i-5) o o NI ( 7 À TR 63) CX, x HR NR x) Fórmula (1-i-6) o o NÃo, SD AR" 03) COXA, x HR
NO RI O Fórmula (1-i-7) o o NÃo w F 7 = R" 0-1) COXA, x NO Ra O) Fórmula (1-i-8) o. 9 NJ CR Ro COXA, x Ea 2 ? H (Ros “O Fórmula (1-i-9)
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O to OILIT T+" LU RN (Ros Fórmula (1-i-13) > AR
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ALI N (R904 Fórmula (1-i-14) o
ÃO
NO 1 SI Rios PS x H (Ros Fórmula (1--15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0041] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1-j): L2
CX O 1
LN RA Fórmula (1-j) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0042] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-k): 2
FIO oMA o H (Ros Fórmula (I-k) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0043] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (1-1): 2 ; O (R”)o: o, " No RIA Fórmula (1-1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0044] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-m-1), Fórmula (I-m-2), Fórmula (I-m-3), Fórmula (I-m-4), Fórmula (l- m-5), Fórmula (I-m-6), Fórmula (I-m-7), Fórmula (I-m-8), Fórmula (I-m-9), Fórmula (I-m-10), Fórmula (I-m-11), Fórmula (I-m-12), Fórmula (I-m-13), Fórmula (I-m-14) ou Fórmula (I-m-15):
o
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OLD O ONO Ra VN Fórmula (I-m-1) o
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NRO Fórmula (I-m-2) o
OIT Ro: 1 OE LON RIA O) Fórmula (1I-m-3) o o N da R tos)
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NR O Fórmula (I-m-4) o o N R” & (0-4)
CALL LP
NR O Fórmula (1|-m-5) o
O NH
OL IE ON RA x) Fórmula (1|-m-6)
o o NÃo, Ro)
CIILI LP
NO RI O Fórmula (I-m-7) o o NÃo. =, (0-1) CIA, Ss x R NR x) Fórmula (I-m-8) o. o OLQgLr 1 t N (R)o-a O) Fórmula (1|-m-9)
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CIALIS ON RIA O) Fórmula (1|-m-10) so Re
SAXO R 0-4)
CAALT No RI Fórmula (I-m-11) OR O.
O o 2 CA, x O H (R)o-s Fórmula (I-m-12)
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N q Sos À, N (Ros Fórmula (I-m-14) o
PB Ano x)
N o SS A, H (Ros Fórmula (I-m-15)
O o RW O, ” H (Ros Fórmula (I-m-16) o Re
ÃO
N (0-2) Cx, H (R)o-a Fórmula (I-m-17) o z Yo 2 o No Ro. CAIA Fo L N (R)o-a Fórmula (I-m-18) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0045] Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (II): o NARA 16 GC AE) NÃ
R Fórmula (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.2]octano, ciclo-hexil, ciclobutil ou tetra- hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R*; L'? é uma ligação, C1-Cs alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros ou —O-, em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rt'; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil; A é fenil ou heteroaril de 5-8 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- Rº; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RNº; T5 é nitrogênio ou C(R'); T$ é nitrogênio ou C(R”); T7 é nitrogênio ou C(R”); Tº é nitrogênio ou C(R'); em que não mais de dois de TS, Tê, T7, e Tê podem ser nitrogênio; V? é selecionado do grupo consistindo em *=C(RY2'RV22) A, *Cc(RYV2IRV22)- C(RY23RY24) *, "CEC(RY21RY22) C(RV23RY24) C(RV23RV24) 4, "CEC(RY21RY22). C(RY2IRV22)- OA, "CEC(RV21RY22) C(RV2IRV2)- NRN4, C(RV2IRV2) NRNA4 Co C(O) C(RY23RY24) +, "CC(O)C(RY23RY24) C(RY23RV24) A, “CC(O))NRN4—, *"C(0) *, e —C(0)-O-*, em que “-“ e “* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il); U? é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, “-C(O) — e — C(RU2IRU22) —*, em que “-“ e “—* indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (Il);
em que se V? for —C(RY2:RV22)-*, U? não será uma ligação;
RU?! e RU2? são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-Cs alquil, -OH, -C(O)NRBRº, -C(O)Rº, -C(0) OH, -C(0)ORP, C2-C6 alquil-C(0)OH, e C2-Cs6 alquil-C(0)ORP”;
RY2! e RV2?2 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C2-Cs6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-Cs alquil, -OH, -C(O)NRERº, -C(O)RP, -—-C(0) OH, e -C(0)ORº; e
RVY?3 e RV24 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, »-NRBRº, —-NREC(O)Rº, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRF, -S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada R!I' é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, -C(O)NRERº, -C(O)RP, —C(0) OH, —C(O0)ORP, -SRF, -S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORP, e -S(O)2Rº;
cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, — C(O)NRERCº, =C(O)RP, -C(0)OH, —C(0)ORP?, -S(RF)m, -S(O)RP, e -=S(O)2Rº?; ou ou 2 grupos R' em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX;
cada RX é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, —-NREC(O)Rº, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRE, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, — C(O)NRERCº, -C(O)RP, -C(0) OH, -C(0)ORP, -S(RF)m, -S(O)RP, -S(O)2Rº, e G'; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*; cada G' é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterocíclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R2; cada R? é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, —NRERº, — NREC(O)R?, -C(O)NRERº, -C(O)Rº, -C(0)OH, -C(0)ORº, e -S(0)2Rº; Ré, em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, halo- C1-Cs6 alquil, <=C(O)NRERº, -C(O)RP, ou -C(0)ORº; cada um dentre Rº e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou R8 e Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 R?; cada Rº é independentemente C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF é C1-Cs alquil, ou quando RF é halo.
[0046] Em algumas modalidades, o composto é representado por: o NR
IA OO R :
[0047] Em algumas modalidades, V? é selecionado do grupo consistindo em TC(RYIRY2)H —OC(RV2IRV2) C(RY23RVY249)-A4, —COC(0)C(RV2RVA) A e —
C(RV21RV22) C(RV23RVY24) C(RV23RY24)- *: em que “—“ e “* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il).
[0048] EmM algumas modalidades, cada um de RV e RVZ2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquil.
[0049] Em algumas modalidades, cada um dos RY2! e RY2? é hidrogênio ou -OH.
[0050] EM algumas modalidades, cada um de RV? e RVº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, -ORA, e -NR8Rº.
[0051] Em algumas modalidades, cada um de RY?? e RY?º é hidrogênio.
[0052] Em algumas modalidades, U? é selecionado do grupo consistindo da ligação, *=C(O) —*, *=-CH2 —*, e -CH(CH2CO2H) —*, em que “-“ e “—“ indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (II); e Vº é selecionado do grupo consistindo em “=CH2—*, =CH2—CH2—*, *=C(0)-CH2—*, *=C(O)—NH—*, *-CH2— NH, e *-CH2—CH2—CH2—*; em que “-" e "* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il).
NÉ R Tê es x d 7
[0053] Em algumas modalidades, a fração or é selecionada do grupo que consiste em: CLS Am D q SNS Ry Ê 2 Cm IO o. &. nl Eni CÍ: LO Se % NOÉ é ” CAS: oH o ; o É ; o ; RM o
N v É O" DOI: o e HO ; em que RM é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil e hidroxi-C2-Cs alquil.
[0054] Em algumas modalidades, D é selecionado dentre o grupo que R*
É dra, DB Í $ consiste em % : , O, R* e R* .
[0055] EM algumas modalidades, cada R* é independentemente selecionado do grupo que consiste em oxo, -OH, -C(0)OH, -C(0)OR?, halo e hidroxi-C1-Cs alquil.
[0056] Em algumas modalidades, L' é CH20-* ou CH2O0CH2—*, em que “-*” indica o ponto de ligação a A.
[0057] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou CHsz.
[0058] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste em:
RY RY RN *N RY Í | R | Ro 2N i Cá R, RY so Ca R.
[0059] EM algumas modalidades, cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CHF2, OCF3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCHs, OCH(CH3)2, ou CN.
[0060] EM algumas modalidades, cada R! é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CHs, CH2CHa, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CHs3)2, e CN.
[0061] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (lIl-a):
FAT “TA, DD rox. Fórmula (ll-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: R' é hidrogênio ou CHs; cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CH2CHs, CH(CH3)a, OCH3, OCH(CH3)2, ou CN; e cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3):, OCH3, OCHF>2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CHs3)2, e CN.
[0062] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um carreador divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0063] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento é selecionado dentre um composto listado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
[0064] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratar uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, uma doença mitocondrial ou uma doença ou distúrbio associado à função prejudicada de elF2B ou componentes na via ISR (por exemplo, via elF2) em um sujeito, em que o método compreende administrar um composto de Fórmula (1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta ou uma composição desta a um sujeito.
[0065] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença neurodegenerativaR Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia,
doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada ao X, adrenoleucodistrofia cerebral, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Krabbe, leucodistrofia devido a mutação no gene DARS?2 (às vezes conhecida como lucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL), distúrbios do espectro relacionados ao DARS2, doença de Alzheimer, esclerose lateral! amiotrófica, doença de Creutzfeldt-Jakoby demência frontotemporal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência do corpo de Lewy), kuru, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, tauopatia ou doença por príon.
Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente.
Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença psiquiátrica como agorafobia, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, amnésia, distúrbio de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno dismórfico corporal, bulimia nervosa, claustrofobia, depressão, delírios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insônia, síndrome de Munchausen, narcolepsia, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio obsessivo-compulsivo, psicose, distúrbio fóbico, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de personalidade esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de substâncias, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tricotilomania.
Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença ou distúrbio com sintomas de deficiência cognitiva ou declínio cognitivo, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, mal de Huntington, esquizofrenia, autismo, demência frontotemporal, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência por corpos de Lewy), demência relacionada à idade, encefalopatia traumática crônica, deficiência neurocognitiva induzida pelo HIV, um distúrbio neurocognitivo associado ao HIV, uma lesão hipóxica (por exemplo, lesão cerebral prematura, hipóxia perinatal crônica), lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral ou disfunção cognitiva pós-operatória.
Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma síndrome de deficiência intelectual.
Em alumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende comprometimento cognitivo moderado.
[0066] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras. Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de câncer em combinação com um agente quimioterapêutico para o aumento da memória (por exemplo, memória de longo prazo).
[0067] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, lesão cerebral traumática, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes (por exemplo, diabetes inicial juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal ou dermatite atópica.
[0068] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença musculoesquelética Em algumas modalidades, a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular, esclerose múltipla, ataxia de Freidrich, um transtorno da perda muscular (por exemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia por corpos de inclusão, atrofia muscular progressiva, doença motora neuronal, síndrome do túnel do carpo, epicondilite, tendinite, dor nas costas, dor muscular, distúrbios de esforço repetitivo ou paralisia.
[0069] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença metabólica. Em algumas modalidades, a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de
Kearns-Sayre.
[0070] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial, por exemplo, a miopatia mitocondrial, é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0071] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratar uma doença ou distúrbio relacionado à modulação (por exemplo, diminuição) na atividade ou nível de elF2B, modulação (por exemplo, diminuição) da atividade ou nível de elF2a, modulação (por exemplo, um aumento) na fosforilação de elF2a, modulação (por exemplo, um aumento) da atividade da via de elF2a fosforilada ou modulação (por exemplo, um aumento) da atividade ISR em um sujeito, em que o método compreende a administração de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste ou uma composição destes a um sujeito. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de elF2 (por exemplo, a via de sinalização de elF2a ou ISR).
[0072] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma leucodistrofia, tal como doença da matéria branca evanescente (VWMD) ou ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central. Em algumas modalidades, a leucodistrofia é caracterizada por uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma deleção de aminoácido, adição de aminoácido ou substituição de aminoácido) em uma tRNA sintetase. Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) aumenta a atividade de elF2B em um sujeito com uma leucodistrofia, tal como doença da substância branca evanescente (VWMD) ou ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central.
[0073] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratar uma doença ou distúrbio relacionado a uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma deleção de aminoácido, adição de aminoácido ou substituição de aminoácido) em um gene ou produto gênico (por exemplo, RNA ou proteína) que modula (por exemplo, reduz) a síntese de proteínas. Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) aumenta a atividade GEF residual de um complexo GEF mutante em um sujeito.
[0074] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição para utilização no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial em um sujeito, em que a composição compreende um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta.
[0075] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada ao X, adrenoleucodistrofia cerebral, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Krabbe, leucodistrofia devido a mutação no gene DARS2 (às vezes conhecida como lucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL), distúrbios do espectro relacionados ao DARS?2, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creutzfeldt- Jakob, demência frontotemporal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker,
doença de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência do corpo de Lewy), kuru, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, tauopatia ou doença por príon. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença psiquiátrica como agorafobia, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, amnésia, distúrbio de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno dismórfico corporal, bulimia nervosa, claustrofobia, depressão, delírios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insônia, síndrome de Munchausen, narcolepsia, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio obsessivo-compulsivo, psicose, distúrbio fóbico, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de personalidade esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de substâncias, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tricotilomania. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença ou distúrbio com sintomas de deficiência cognitiva ou declínio cognitivo, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, mal de Huntington, esquizofrenia, autismo, demência frontotemporal, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência por corpos de Lewy), demência relacionada à idade, encefalopatia traumática crônica, deficiência neurocognitiva induzida pelo HIV, um distúrbio neurocognitivo associado ao HIV, uma lesão hipóxica (por exemplo, lesão cerebral prematura, hipóxia perinatal crônica), lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral ou disfunção cognitiva pós- operatória. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma síndrome de deficiência intelectual. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende comprometimento cognitivo moderado.
[0076] EM algumas modalidades, o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras. Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de câncer em combinação com um agente quimioterapêutico para o aumento da memória (por exemplo, memória de longo prazo).
[0077] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, lesão cerebral traumática, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes (por exemplo, diabetes inicial juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal ou dermatite atópica.
[0078] EM algumas modalidades, a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular, esclerose múltipla, ataxia de Freidrichy, um transtorno da perda muscular (por exemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia por corpos de inclusão, atrofia muscular progressiva, doença motora neuronal, síndrome do túnel do carpo, epicondilite, tendinite, dor nas costas, dor muscular, distúrbios de esforço repetitivo ou paralisia.
[0079] Em algumas modalidades, a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0080] Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial, por exemplo, a miopatia mitocondrial, é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cCPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa
(NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0081] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado à modulação (por exemplo, uma redução) na atividade ou nível de elF2B, modulação (por exemplo, uma redução) da atividade ou nível de elF2a, modulação (por exemplo, um aumento) na fosforilação de elF2a, modulação (por exemplo, um aumento) da atividade da via de elF2a fosforilada ou modulação (por exemplo, um aumento) da atividade de ISR em um sujeito, em que a composição compreende a administração de um composto de Fórmula (1) ou ou Fórmula (ll) um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de elF2 (por exemplo, a via de sinalização de elF2a ou ISR).
[0082] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição para uso no tratamento de uma leucodistrofia, tal como doença da matéria branca evanescente (VWMD) ou ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central. Em algumas modalidades, a leucodistrofia é caracterizada por uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma deleção de aminoácido, adição de aminoácido ou substituição de aminoácido) em uma tRNA sintetase. Em algumas modalidades, a composição compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) aumenta a atividade de elF2B em um sujeito com uma leucodistrofia, tal como doença da substância branca evanescente (VWMD) ou ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central.
[0083] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado a uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma deleção de aminoácido, adição de aminoácido ou substituição de aminoácido) em um gene ou produto gênico (por exemplo, RNA ou proteína) que modula (por exemplo, reduz) a síntese de proteínas. Em algumas modalidades, a composição compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) aumenta a atividade GEF residual de um complexo GEF mutante em um sujeito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0084] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste para uso, por exemplo, na modulação (por exemplo, ativação) de elF2B e na atenuação da via de sinalização de ISR.
Definições Definições Químicas
[0085] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas mais detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed., parte interna da capa e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descritos neste. Além disso, princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5º Edição, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3º Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0086] As abreviaturas usadas neste documento têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas representadas neste documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecida nas técnicas químicas.
[0087] Os compostos descritos neste documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem estar sob a forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico ou podem estar sob a forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais;
ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).A invenção contempla, adicionalmente, compostos —* descritos — neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0088] Conforme usado neste documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (isto é, em excesso enantiomérico).Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma “R”.O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" significa que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,5% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[0089] Nas composições fornecidas neste documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso do composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso do composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0090] O composto descrito neste documento também pode compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo ºC, ºC e !4C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *6O e 18O; e semelhantes.
[0091] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0092] Quando uma faixa de valores é listada, ela pretende abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo "C1-Cs alquil” pretende abranger, C1, C>2, C3, Ca, C5, C6, C1-C6, C1-Cs5, C1-Ca, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, Ca-Ca, C2-C3, C3-C6, C3-Cs5, C3a-Ca, Ca4-C6, C4-C5 E C5-Ce alquil.
[0093] Os termos a seguir pretendem ter os significados abaixo apresentados e são úteis para compreender a descrição e o escopo pretendido da presente invenção.
[0094] “Alquil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo a partir de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-C2o alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“C1-C12 alquil”).Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-Cs alquil”) Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-Cs alquil).Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1a 5 átomos de carbono (“C1-Cs alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a4 átomos de carbono (“C1-C4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-C;3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-C2 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono ("C1 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-Cs alquil”). Exemplos de grupos C1- Cs alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (Ca), tero- butil (Ca), sec-butil (Ca), iso-butil (Ca), n-pentil (Cs), 3—-pentanil (Cs), amil (Cs), neopentil (Cs), 3-metil-2—butanil (Cs), amil terciário (Cs), e n-hexil (Cs). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (Cs) e semelhantes. Cada instância de um grupo alquil pode ser independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (um “alquil não substituído”) ou substituída (um “alquil substituído”) por um ou mais substituintes; por exemplo, a partir de 1a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é Cix10 alquil (por exemplo, -CH3).Em certas modalidades, o grupo alquil é C16 alquil substituído. As abreviaturas comuns de alquil incluem Me (-CH;s3), Et (- CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (“CH2CH(CHs3)2).
[0095] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical bivalente derivado de um alquil, como exemplificado, mas não limitado por -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, um grupo alquil (ou alquileno) terá a partir de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical bivalente derivado de um alqueno. Um grupo alquileno pode ser descrito como, por exemplo, um alquileno de C1-Cs membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos de não hidrogênio no interior da fração.
[0096] “Alquenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“C2-C20 alquenil”).Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 10 átomos de carbono (“C2-Cio alquenil”).Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2-Cs alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-Cs alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2-Cs alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2-C4 alquenil”).Em algumas modalidades,
um grupo alquenil tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2-C3 alquenil”)Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 átomos de carbono ("C2 alquenil").As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (tal como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-Ca alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2—propenil (C3), 1-butenil (Ca), 2—butenil (Ca), butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-Cs alquenil incluem os já mencionados grupos C24 alquenil assim como pentanil (Cs), pentadienil (Cs), hexenil (Cs) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (Cs), octatrienil (Cs) e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alquenil pode ser independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) por um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C2-6 alquenil substituído.
[0097] “Aril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo com 6, ou 14 Tm elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) com de 6—14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“Ce- C1 aril"”) Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono no anel (“Cs aril”; por exemplo, fenil)) Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono no anel (“Cio aril”; por exemplo, naftil, como 1-—naftil e 2— naftil) Em algumas modalidades, um grupo aril tem catorze átomos de carbono no anel (“Ci aril”; por exemplo, antracil). Um grupo aril pode ser descrito como, por exemplo, um aril de Cs-Ciomembros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos do anel não-hidrogênio na fração. Grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indenil e tetra-hidronaftil. Cada instância de um grupo aril pode ser independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é um C6-C14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é um Ce-C14 aril substituído.
[0098] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído com um ou mais grupos selecionados dentre halo, C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, haloxi-C1-Cs alquil, ciano, hidroxi, alcoxi C1-Cs alquil e amino.
[0099] Exemplos de aril substituídos representativos incluem os seguintes R$ Re e E | em que um dentre Rºº e R5” pode ser hidrogênio e pelo menos um dentre R%º e R5” é cada um independentemente selecionado de C1—Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, alcoxi-C1-Cs alquil, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR5º6CORSº, NRººSOR”º NR5$SO2R”, C(0)Oalquil, C(0)O aril, CONRSGR”º, CONRSSOR”º, NR53Rº, SO2NRºR”, S-alquil, S(O)-alquil, S(O)2-alquil, S-aril, S(O)-aril, S(O2)-aril; ou Rºº e R5” podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou não saturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O ou Ss.
[0100] Outros grupos aril representativos tendo um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes:
OO OO AXO NAS” NANA e NX, em que cada W' é selecionado de C(Rº%)2, NR%, O e S; e cada Y' é selecionado de carbonila, NR, O e S; e Rº%º é independentemente hidrogênio, C1—- Cs alquil Ca-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, Cs-C10 aril e heteroaril com 5—10 membros.
[0101] Um "arileno" e um "heteroarileno", usados isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical bivalente derivado de um aril e heteroaril, respectivamente. Exemplos não limitativos de grupos heteroaril incluem piridinil, pirimidinil, tiofenil, tienil, furanil, indolil, benzoxadiazolil, benzodioxolil, benzodioxanil, tianafanil, pirrolopiridinil, indazolil, —quinolinil, — quinoxalinil, piridopirazinil, = quinazolinonil, benzoisoxazolil, imidazopiridinil, benzofuranil, benzotienil, benzotiofenil, fenil, naftil, bifenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, furiltienil, piridil, pirimidil, benzotiazolil, purinil, benzimidazolil, isoquinolil, tiadiazolil, oxadiazolil, pirrolil, diazolil, triazolil, tetrazolil,
benzotiadiazolil, isotiazolil, pirazolopirimidinil, pirrolopirimidinil, benzotriazolil, benzoxazolil ou quinolil.. Os exemplos acima podem ser substituídos ou não substituídos e os radicais bivalentes de cada um dos exemplos de heteroaril acima são exemplos não limitativos de heteroarileno.
[0102] “Halo” ou “halogênio,” independentemente ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor (F), cloro (CI), bromo (Br), ou iodo (Il). O termo "haleto" por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um átomo de flúor, cloreto, brometo ou iodeto. Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0103] Adicionalmente, termos tais como "haloalquil" pretendem incluir mono-haloalquil e poli-haloalquil. Por exemplo, o termo "halo-C1-Cs alquil" inclui, mas não está limitado a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4- clorobutil, 3-bromopropil e semelhantes.
[0104] O termo "heteroalquil", por si próprio ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada não cíclica estável, ou combinações destas, incluindo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre o grupo que consiste em O, N, P,SieS,e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, Ne S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição a que o grupo alquil está ligado ao restante da molécula. Grupos heteroalquil exemplares incluem, mas não estão limitados a: - CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3a, -CH2-CH2-N(CH3)-CHa, -CH2-S-CH2-CHs, - CH2-CH>2, -S(O)2, -S(O0)-CHs3, -S(0)2-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O0-CH;s, - SI(CH3)a, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, e -O-CH2-CH3. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH- OCH; e -CH2-O0-Si (CH3)3. Onde "heteroalquil" é recitado seguido por recitações de grupos heteroalquil específicos, tal como -CH2O0, -NRERº ou semelhantes, será compreendido que os termos heteroalquil e -CH2O ou —NRERº não são redundantes ou mutualmente exclusivos. Pelo contrário, os grupos heteroalquil específicos são recitados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquil" não deve ser interpretado neste documento como excluindo grupos heteroalquil específicos, tais como -CH2O0, -NR8Rº ou semelhantes.
[0105] De um modo semelhante, o termo "heteroalquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical bivalente derivado de heteroalquil, tal como exemplificado, mas não limitado por — CH20- e -CH2CH20-. Um grupo heteroalquileno pode ser descrito como, por exemplo, um heteroalquileno de 2 a 7 membros, em que o termo "membro" refere- se aos átomos não hidrogênio na fração. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e similares) Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção em que está escrita a fórmula do grupo de ligação. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R'- pode representar -C(O)2R'- e -R'C(O)2-.
[0106] “Heteroaril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 Tm de elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5- membros"). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroaril" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroaril, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está tanto no anel de aril quanto no de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel (aril/heteroaril) fundido. Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, ou seja, seja no anel contendo um heteroátomo, (por exemplo, 2-indolil) seja no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil))Y. Um grupo heteroaril pode ser descrito como, por exemplo, um heteroaril de 6-10 membros, em que o termo “membro” refere-se a átomos de anel não hidrogênio na fração.
[0107] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel proporcionados no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono do anel e 14 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5- 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-6 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem um heteroátomo de 1 anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Cada instância de um grupo heteroaril pode ser independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (um "heteroaril não substituído") ou substituída (um "heteroaril substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5-14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5-14 membros substituído.
[0108] Exemplos de grupos heteroaril de 5 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Exemplos de grupos heteroaril com 5 membros contendo dois heteroátomos inclui, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Exemplos de grupos heteroaril com 5 membros contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Exemplos de grupos heteroaril com 5 membros contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Exemplos de grupos heteroaril com 6 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Exemplos de grupos heteroaril com 6 membros contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Exemplos de grupos heteroaril com 6 membros contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazoli, benzotriazoli, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Exemplos de grupos heteroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[0109] Exemplos de heteroaris representativos incluem as seguintes fórmulas:
DO SADO Y ví Y N >N N co SU OCS NS É - NÃ NANA CS ON, COR, CS CO UCA, NA, FAN em que cada Y é selecionado dentre carbonila, N, NR%, O e S; e Rº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, Ca-Ca10 cicloalquil, heterociclil com 4— membros, Ces-C10 aril e heteroaril com 5-10 membros.
[0110] “Cicloalquil” se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-C10 cicloalquil") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C3-Cacicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-Cs cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-C1o cicloalquil”). Um grupo cicloalquil pode ser descrito como, por exemplo, um cicloalquil com Ca- C7membros, em que o termo "membro" se refere aos átomos de anel não hidrogênio dentro da fração. Os grupos C3-Cs cicloalquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (Ca), ciclobutenil (Ca), ciclopentil (Cs), ciclopentenil (Cs), ciclo-hexil (Cs), ciclo-hexenil (Cs), ciclo-hexadienil (Cs), e semelhantes. Os grupos C3-Cs cicloalquil incluem, sem limitação, os grupos C3-Cs cicloalquil mencionados acima, bem como o ciclo-heptil (C7), ciclo-heptenil (C7), ciclo-heptadienil (C7), ciclo-heptatrienil (C7), ciclo-octil (Cs), ciclo-octenil (Cs), cubanil (Cs), biciclo[1.1.1]pentanil (Cs), biciclo[2.2.2]octanil (Cs), biciclo[2.1.1]hexanil (Cs), biciclo[3.1.1]heptanil (C7) e semelhantes. Os grupos C3- Cio exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos cicloalquil C3-Cs mencionados acima, bem como ciclononil (Cs), ciclononenil (Cs), ciclodecil (Cio), ciclodecenil (C1w), octahidro-1H-indenil (Co)) decahidronaftalenil (Caio), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Conforme os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo cicloalquil é monocíclico (“cicloalquil monocíclico”) ou contém um sistema de anel espelhado, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“cicloalquil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Cicloalquil" inclui também sistemas de anel em que o anel cicloalquil, como definido acima, está fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está no anel cicloalquil, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel cicloalquil. Cada exemplo de um grupo cicloalquil pode ser independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil substituído.
[0111] Em algumas modalidades, “cicloalquil” é um grupo cicloalquil saturado monocíclico com 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-Ci10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C3-Cs cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-Cs cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 6 átomos de carbono do anel (“Cs-Cs cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-C10o cicloalquil”). Exemplos de grupos Cs5-Cs cicloalquil incluem ciclopentil (Cs) e ciclohexil (Cs). Exemplos de grupos C3-Cs cicloalquil incluem os grupos Cs-C6s cicloalquil mencionados acima, bem como ciclopropil (C3) e ciclobutil (Ca). Exemplos de grupos C3-Cs cicloalquil incluem os grupos C3-Cs cicloalquil, bem como o cicloheptil (C7) e ciclo-octil (Cs). A menos que indicado o contrário, cada exemplo de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um "cicloalquil não substituído") ou substituído (um "cicloalquil substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C1o cicloalquil substituído.
[0112] "Heterociclil" ou "heterocíclico" referem-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro fósforo e silício (“heterociclil de 32-10 membros”). Em grupos heterocíclicos que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterocíclico pode ser monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("heterociclil bicíclico"), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel bicíclico heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclil" inclui também sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquil em que o ponto de ligação é tanto no anel cicloalquil quanto no anel heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação é no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclil. Um grupo heterociclil pode ser descrito como, por exemplo, um heterociclil de 3-7 membros, em que o termo "membro" se refere a átomos de anel não hidrogênio,
ou seja, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silicone, dentro da fração. Cada instância de heterociclil pode ser independentemente opcionalmente substituída, ou seja, não substituída (um “heterociclil não substituído”) ou substituída (um “heterociclil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é um heterociclil não substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é substituído por heterociclil de 3-10 membros.
[0113] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1a 4 heteroátomos no anel em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício ("heterociclil de 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros tendo os átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterocícll de 5-8") Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel aromático de 5-6 membros tendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil de 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros tem 1- 2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 tem um heteroátomo de anel e selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0114] Os grupos heterociclil de 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil e tiorenil. Os grupos heterociclil de 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Os grupos heterociclil de 5º membros contendo um ou mais heteroátomos inclui, sem limitação, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropiroli e pirrolil-2,5- diona. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos, sem limitação, dioxolanil, oxassulfuranil, dissulfuranil e oxozolidin-2-
ona. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contêm três heteroátomos inclui, sem limitação, triazonil, oxadiazonil e tiadiazolina. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di-hidropiridinil e tianil. Os grupos heterociclil de 6 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Os grupos heterociclil de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Os grupos heterociíclil com 8 membros exemplificativos contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Os grupos heterocíclicos des membros ilustrativos fundidos a um anel aril C6 (também referido neste documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di- hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos fundidos a um anel aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra- hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil e semelhantes.
[0115] Os exemplos particulares de grupos heterocíclicos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos: = W" fINO O O) CO Sy Nye Ny S o q We" Y em que cada W" é selecionado dentre CR57, C(R67)2, NR”, O, e S; e cada Y" é selecionado dentre NR6”, O, e S; e Rº” é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, Ca-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, Cs-C10 aril, e heteroaril de 5—-10 membros. Estes anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em acil, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído,
aminocarbonil (por exemplo, amido), aminocarbonilamino, aminossulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxila, ciano, cicloalquil, halogênio, hidroxi, ceto, nitro, tiol, —-S-alquil, —S—aril, =S(O)-—alquil, —S(O)-—aril, —=8S(O)2—alquil e -S(0).— aril. Os grupos substituintes incluem carbonila ou tiocarbonila que fornecem, por exemplo, derivados lactâmicos e ureia.
[0116] O grupo de "heterociclil que contém nitrogênio" significa um grupo cíclico não aromático de 4-7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2— piperidinil, 3—piperidinil e 4—piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2—pirrolidinil e 3— pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N—alquil piperazinas, tais como N-metil piperazinas. Os exemplos em particular incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[0117] "Amino” se refere ao radical -NR/ºR”!, em que R”º e R7' são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, Ca-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, Ce-Cio aril e heteroaril de 5-10 membros. Em algumas modalidades, amino se refere aNH>2.
[0118] “Ciano” refere-se ao radical -CN.
[0119] "Hidroxi" refere-se ao radical -OH.
[0120] Os grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, como definidos neste documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, cicloalquil "substituído" ou "não substituído", heterociclil "substituído" ou "não substituído", aril "substituído" ou "não substituído" ou heteroaril "substituído" ou "não substituído"). Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos, e inclui qualquer um dos substituintes descritos neste documento que resulte na formação de um composto estável. A presente invenção contempla toda e qualquer uma dessas combinações, a fim de se chegar a um composto estável. Para as finalidades desta invenção, heteroátomos, tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, como descrito neste documento, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração estável.
[0121] Dois ou mais substituintes podem opcionalmente ser unidos para formar grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, embora não necessariamente, encontrados ligados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes de formação de anel ligados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fundido. Em outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Em ainda outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros não adjacentes da estrutura de base.
[0122] Um "contra-íon" ou "contra-íon aniônico" é um grupo carregado negativamente associado a um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Os contra-íons exemplificativos incluem íons de halogeneto (por exemplo, F”, CI, Br, 1º), NO3”, CIOL4”, OH", H2PO4”, HSO+4, íons sulfonato (por exemplo — metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, —p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-—cânforssulfonato, naftaleno—2-sulfonato, naftaleno—1- ácido sulfônico-5-sulfonato, etan—1-ácido sulfônico-2-sulfonato e semelhantes) e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).
[0123] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" destina a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos neste documento. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição básicos podem ser obtidos pondo em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, tanto pura quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal semelhante. Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos pondo em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, tanto puro quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di- hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como ácidos acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicorônico ou galaturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição ácidos ou básicos. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos versados na técnica são apropriados para a presente invenção. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicos do que são as suas formas de base livre correspondentes. Em outros casos, a preparação pode ser um pó liofiizado em um primeiro tampão, por exemplo, 1 mM-50 mM de histidina, 0,1% -2% de sacarose, 2% -7% de manitol em uma faixa de pH de 4,5a 5,5, que é combinado com tampão antes o uso.
[0124] Assim, os compostos da presente invenção podem existir como sais,
tais como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui esses sais. Exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos (por exemplo, tartaratos (+), (-)-tartaratos, ou suas misturas incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[0125] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas, pelo contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem de forma convencional. A forma de origem do composto difere das diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.
[0126] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostos descritas neste documento são aqueles compostos que facilmente se submetem a mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invenção quando colocadas em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0127] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos previstos pela presente invenção e se destinam a fazer parte do escopo da presente invenção.
[0128] Conforme usado neste documento, o termo "sal" refere-se a sais de ácido ou base dos compostos usados nos métodos da presente invenção. Exemplos ilustrativos de sais aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e semelhantes), amônio quaternário (iodeto de metil, iodeto de etila e semelhantes).
[0129] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereoisômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos e os isômeros individuais estão abrangidos no escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo instáveis demais para sintetizar e/ou isolar. A presente invenção destina-se a incluir compostos em formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Ze E.
[0130] Conforme usado neste documento, o termo "isômeros" refere-se a compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e portanto o mesmo peso molecular, mas diferindo em relação ao arranjo ou configuração estrutural dos átomos.
[0131] O termo "tautômero", conforme usado neste documento, refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0132] Será evidente para um versado na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, estando todas essas formas tautoméricas dos compostos dentro do escopo da invenção.
[0133] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; desaceleração da taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente.
O tratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou de uma avaliação psiquiátrica.
Por exemplo, certos métodos neste documento tratam o câncer (por exemplo, câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, câncer de células secretoras), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal), leucodistrofias (por exemplo, doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC), disfunção cognitiva pós-cirúrgica, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, lesão medular, síndromes de deficiência intelectual, doenças inflamatórias, doenças musculoesqueléticas, doenças metabólicas ou doenças ou distúrbios associados a função comprometida de elF2B ou componentes em uma via de sinalização ou transdução de sinal incluindo o ISR e diminuição da atividade da via elF2). Por exemplo, certos métodos neste documento tratam câncer diminuindo ou reduzindo ou prevenindo a ocorrência, crescimento, metástase ou progressão de câncer ou diminuindo um sintoma de câncer; tratar a neurodegeneração melhorando o bem- estar mental, aumentando a função mental, desacelerando a diminuição da função mental, diminuindo a demência, retardando o início da demência, melhorando as habilidades cognitivas, diminuindo a perda de habilidades cognitivas, melhorando a memória, diminuindo a degradação da memória, diminuindo um sintoma de neurodegeneração ou prolongar a sobrevivência; tratar a doença da substância branca evanescente reduzindo um sintoma da doença da substância branca evanescente ou reduzindo a perda de substância branca ou reduzindo a perda de mielina ou aumentando a quantidade de mielina ou aumentando a quantidade de substância branca; tratar a ataxia da infância com hipomielinização do SNC, diminuindo um sintoma de ataxia infantil com hipomielinização do SNC ou aumentando o nível de mielina ou diminuindo a perda de mielina; tratar uma síndrome de deficiência intelectual diminuindo um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual, tratar uma doença inflamatória tratando um sintoma da doença inflamatória; tratar uma doença musculoesquelética tratando um sintoma da doença musculoesquelética; ou tratar uma doença metabólica tratando um sintoma da doença metabólica.
Os sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma condição ou doença associada à função prejudicada de elF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via de elF2B, a fosforilação de elF2a ou a via de ISR) seriam conhecidos ou podem ser determinados por uma pessoa comumente versada na técnica. O termo "tratamento" e conjugações deste incluem prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença (por exemplo, prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento).
[0134] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para atingir um propósito declarado (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrada, tratar uma doença, reduzir a atividade da enzima, aumentar a atividade enzimática, reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma “quantidade profilaticamente eficaz" de uma droga é uma quantidade de droga que, quando administrada a um sujeito, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenir ou retardar o início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou reduzir a probabilidade do início (ou reincidência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou seus sintomas. O efeito profilático total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantia profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade exata vai depender da finalidade do tratamento e vai ser determinável por um versado na técnica usando técnicas conhecidas (vide, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols.1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º Edição, 2003, Gennaro, Ed,, Lippincott, Williams & Wilkins).
[0135] Uma "redução" de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desse termo) significa a diminuição da gravidade ou da frequência do(s)
sintoma(s) ou a eliminação do(s) sintoma(s).
[0136] O termo "associado" ou "associado a" no contexto de uma substância ou atividade de substância ou função associada a uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio descritos neste documento, por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função prejudicada de elF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via elF2, fosforilação de elF20. ou via de ISR) significa que a doença é causada por (no todo ou em parte), ou um sintoma da doença é causado pela (no todo ou em parte) substância ou atividade da substância ou função. Por exemplo, um sintoma de uma doença ou condição associada a uma função comprometida do elF2B pode ser um sintoma que é resultado (no todo ou em parte) de uma diminuição na atividade de elF2B (por exemplo, diminuição na atividade ou nos níveis de elF2B, aumento na fosforilação de elF2a ou atividade de elF2a fosforilado ou atividade de elF2 reduzida ou aumento na atividade da transdução do sinal de elF2a fosforilado ou na via de sinalização de ISR). Conforme usado neste documento, o que é descrito como estando associado a uma doença, sendo agente causador, pode ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, uma doença associado à atividade de elF2 ou atividade da via de elF2 diminuída, pode ser tratada com um agente (por exemplo, o composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível ou atividade de elF2 ou via de elF2 ou uma diminuição na atividade de elF2a fosforilado ou na via de ISR. Por exemplo, uma diminuição associada ao elF2a fosforilado pode ser tratado com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para diminuir o nível de atividade de elF2a fosforilado ou um componente a jusante ou efetor de elF2a fosforilado. Por exemplo, uma doença associada ao elF2a pode ser tratada com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível de atividade elF2 ou um componente a jusante ou efetor de elF2.
[0137] "Controle" ou "experimento controle" é usado de acordo com o seu significado normal simples e refere-se a uma experiência em que os sujeitos ou reagentes da experiência são tratados como em um experimento paralelo, exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns casos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação de efeitos experimentais.
[0138] O "contato" é usado de acordo com o seu significado comum e se refere ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente proximais para reagir, interagir ou se tocar fisicamente. Deve ser apreciado, no entanto, que o produto da reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação. O termo "contato" pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou se toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto conforme descrito neste documento e uma proteína ou enzima (por exemplo, elF2B, elF2a0, ou um componente da via elF2 ou via de ISR). Em algumas modalidades, o contato inclui permitir que um composto descrito neste documento interaja com uma proteína ou enzima que está envolvida em uma via de sinalização (por exemplo, elF2B, elF2a, ou um componente da via de elF2 ou via de ISR).
[0139] Conforme definido neste documento, o termo "inibição", "inibir", "inibindo" e semelhantes em referência a uma interação proteína-inibidor (por exemplo, antagonista) significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da proteína em relação a atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em algumas modalidades, a inibição refere- se a uma redução na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização. Portanto, a inibição inclui, pelo menos em parte, parcial ou totalmente o bloqueio da estimulação, diminuição, prevenção ou atraso da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Em algumas modalidades, a inibição refere-se a uma diminuição na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, elF2B, elF2a, ou um componente da via de elF2, via ativada pela fosforilação de elF2a ou via de ISR). Portanto, a inibição pode incluir, pelo menos em parte, diminuição parcial ou total da estimulação, diminuição ou redução da ativação ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da atividade de transdução de sinal ou enzimática ou a quantidade de uma proteína aumentada em uma doença (por exemplo, elF2B, elPF2a ou um componente da via de elF2 ou via de ISR, em que cada um está associado a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, um doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A inibição pode incluir, ao menos em parte, parcialmente ou no todo, diminuir o estímulo, diminuir ou reduzir a ativação, ou desativação, dessensibilizar, ou regular de forma descendente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, elF2B, elF2a ou componente da via de elF2 ou via de ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, diminuir a atividade da via de elF2a fosforilado pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de elF2a fosforilado em relação ao controle da doença ou diminuir a atividade da via de elF2a pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de elF2a em relação a um controle sem doença).
[0140] Conforme definido neste documento, o termo "ativação", "ativa", "ativar" e semelhantes em relação a uma interação proteína-ativador (por exemplo, agonista) significa afetar positivamente (por exemplo, aumentar) a atividade ou função da proteína (por exemplo, elF2B, elF2a ou componente da via de elF2 ou da via de ISR) em relação à atividade ou função da proteína (por exemplo, composto descrito neste documento). Em algumas modalidades, a ativação se refere a um aumento na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, elF2B, elF2a ou componente da via de elF2 ou da via de ISR). Portanto, a ativação pode incluir, pelo menos em parte, estímulo crescente, aumentar ou habilitar a ativação, ou ativar, sensibilizar ou regular de forma ascendente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença (por exemplo, o nível de elF2B, elF2a ou componente da via de elF2 ou da via de ISR associada a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A ativação pode incluir, pelo menos em parte, aumentar parcial ou totalmente a estimulação, aumentar ou habilitar a ativação, ou ativar, sensibilizar ou regular de forma positiva a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, elF2B, elF2a, ou componente da via de elF2 ou da via de ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, aumentar a atividade de elF2a pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter uma redução na atividade de elF2a em relação a um controle sem doença).
[0141] O termo "modulação" refere-se a um aumento ou diminuição no nível de uma molécula alvo ou a função de uma molécula alvo. Em algumas modalidades, a modulação de elF2B, elF2a, ou um componente da via elF2 ou da via ISR pode resultar na redução da gravidade de um ou mais sintomas de uma doença associada a elF2B, elF2a ou a um componente da via elF2 ou ISR (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica) ou uma doença que não é causada por elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2 ou via de ISR, mas pode se beneficiam da modulação de elF2B, elF2a, ou um componente da via de elF2 ou via de ISR (por exemplo, diminuição no nível ou nível de atividade de elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2).
[0142] O termo "modulador", conforme usado neste documento, refere-se à modulação (por exemplo, um aumento ou diminuição) do nível de uma molécula alvo ou da função de uma molécula alvo. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF20, ou componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente anticancerígeno. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2a ou componente da via de elF2 ou da via de ISR é um neuroprotetor. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente potencializador de memória. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente potencializador de memória (por exemplo, um agente potencializador de memória a longo prazo). Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2a, ou componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente anti-inflamatório. Em algumas modalidades, um modulador de elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente para aliviar a dor.
[0143] "Paciente" ou "sujeito" em necessidade refere-se a um organismo vivo que sofre de ou está propenso a uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de um composto ou composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, o paciente é um humano. Em algumas modalidades, um paciente é um animal domesticado. Em algumas modalidades, o paciente é um cão. Em algumas modalidades, um paciente é um papagaio. Em algumas modalidades, um paciente é animal de criação. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero. Em algumas modalidades, o paciente é um gato. Em algumas modalidades, o paciente é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o paciente é um canino. Em algumas modalidades, o paciente é um felino. Em algumas modalidades, o paciente é um primata. Em algumas modalidades, o paciente é um macaco. Em algumas modalidades, o paciente é um camundongo. Em algumas modalidades, um paciente é um animal experimental. Em algumas modalidades, o paciente é um rato. Em algumas modalidades, o paciente é um hamster. Em algumas modalidades, um paciente é um animal de teste. Em algumas modalidades, um paciente é um animal recém-nascido. Em algumas modalidades, o paciente é um recém-nascido humano. Em algumas modalidades, o paciente é um recém-nascido mamífero. Em algumas modalidades, um paciente é um animal idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um idoso humano. Em algumas modalidades, um paciente é um mamífero idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente geriátrico.
[0144] “Doença”, "distúrbio" ou “condição” referem-se a um estado de bem estar ou estado de saúde de um paciente ou sujeito capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido neste documento. Em algumas modalidades, os compostos e métodos descritos neste documento compreendem redução ou eliminação de um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, através da administração de um composto de Fórmula
(1) ou Fórmula (11) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta.
[0145] O termo "via de sinalização", conforme usado neste documento, refere-se a uma série de interações entre componentes celulares e opcionalmente extracelulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, pequenas moléculas, íons, lipídios) que transmitem uma mudança em um componente para um ou mais outros componentes, que por sua vez pode transmitir uma mudança para componentes adicionais, que é opcionalmente propagada para outros componentes da via de sinalização.
[0146] "Excipiente — farmaceuticamente — aceitáve""º e "carreador farmaceuticamente aceitável" referem-se a uma substância que auxilia a administração de um agente ativo para, e uma absorção pelo, o sujeito, e pode ser incluída nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Os exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, lactato de Ringer, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes, aromatizantes, soluções salinas (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, coloração e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reagem de forma deletéria com os compostos da invenção. Um versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.
[0147] O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com um material encapsulante como um carreador fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, está rodeado por um carreador, que está, portanto, em associação com ele. De forma semelhante, "cachets" e tabletes estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, "cachets" e tabletes podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
[0148] Conforme usado neste documento, o termo "administrar" significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, para um sujeito. Sua administração é por qualquer rota, incluindo parenteral e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, — intra-arterial, — intradérmica, — subcutânea, — intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de distribuição incluem, mas não estão limitados ao uso de formulações lipossomas, pensos transdérmicos, infusão intravenosa, etc. Por "co-administrar" pretende-se significar que uma composição descrita neste documento é administrada ao mesmo tempo, imediatamente antes, ou imediatamente após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anticancerígeno, quimioterapêutico ou tratamento para uma doença neurodegenerativa)). O composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou pode ser co-administrado ao paciente. A coadministração destina- se a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Portanto, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
[0149] O termo “elF2B”, conforme usado neste documento, refere-se ao fator de iniciação da tradução eucariótica heteropentamérica 2B. O elF2B é composto por cinco subunidades: elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4 e elF2B5. elF2B1 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 e/ou RefSeq (proteína) NP 001405. O elF2B2 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 e/ou RefSeq (proteína) NP 055054. O elF2B3 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 e/ou RefSeq (proteína) NP 065098. O elF2B4 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UITO e/ou RefSeq (proteína) NP 751945. elF2B5 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 e/ou RefSegq (proteína)
NP 003898.
[0150] Os termos "elF2alfa", "elF2a" ou "elF2a" são intercambiáveis e referem-se à proteína "subunidade alfa de fator 2 de iniciação de tradução eucariótica el|F2S1". Nas modalidades, "elF2alfa", "elF2a" ou "elF2a" referem-se à proteína humana. Estão incluídas nos termos "elF2alfa", "elF2a" ou "elF20" as formas selvagem e mutante da proteína. Nas modalidades, "elF2alfa", "el|F2a" ou "elF20" referem-se à proteína associada a Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt POS5198 e/ou RefSeq (proteína) NP 004085. Nas modalidades, os números de referência imediatamente acima referem-se à proteína e ácidos nucleicos associados, conhecidos como da data de depósito deste pedido.
Compostos
[0151] É divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (!): CIA LIC): AO Vo Ro Fórmula (1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, cubanil, ciclohexil, ciclobutil, ou tetra-hidropiranil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, cubanil, ciclo-hexil, ciclobutil, ou tetra-hidropiranil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-4 RX; e em que caso o heterociclil bicícico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente se substituído por RN'; L'? é uma ligação, C1-Cs alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros ou —O-, em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rt'; L? é C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, uma ligação, -NRN2- , -O-, ou -S(O).— (em que w é 0, 1 ou 2); em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RE2; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil;
W é um heterociclil monocíclico contendo nitrogênio de 3-7 membros, saturado ou parcialmente insaturado; em que o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RW; e em que, caso o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN%; e em que W está ligado a D através de um átomo de nitrogênio ou átomo de carbono disponível dentro de W;
A e Z são, cada um independentemente, fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RNº;
cada R!I' é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, -C(O)NRERº, -C(O)RP, —C(0) OH, —C(O0)ORP, -SRF, -S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada RI? é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Ce alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)RºP, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRE, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
RN' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(O0)ORº e -S(O)2R";
RN? é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C2-C6e alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Ce alquil, ciano-C2-Ce6 alquil, - C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº,
—C(O)RP, -C(0)ORPº, e -S(O)2Rº;
cada RW é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, -NREC(O)Rº, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRF, —S(O)Rº e -S(O)2Rº;
cada R“ é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -=ORA, -NRERº, -NREC(O)RºP, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRE, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, — C(O)NRERº, -C(O)RP, —C(0)OH, -—C(0)ORP, -S(RF)m, -S(O)RP, -S(O)2Rº?, e G'; ou
2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*;
cada G' é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociíclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R?;
cada R? é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, —-NRERº, — NREC(O)R?, =C(O)NRERº, =C(O)RP, =C(0) OH, —-C(0) OR”, e -S(O)2Rº;
Rô em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, halo- C1-C6 alquil, <=C(O)NRBRº, -C(O)RP, ou -C(0)ORPº;
cada um dentre R8 e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou
Rº e Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 Rº?;
cada Rº é independentemente C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil;
cada RF é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, ou halo-C1-Cs alquil;
cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF é C1-Cs alquil, ou quando RF é halo.
[0152] Em algumas modalidades, D é um cicloalquil bicíclico em ponte, um heterociclil bicíclico em ponte, um ciclo-hexil, um ciclobutil ou um tetra-hidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1-4 RX.
[0153] Em algumas modalidades, D é um cicloalquil de 5-8 membros bicíclico em ponte, um heterociclil de 5-8 membros bicíclico em ponte, um ciclo- hexil, um ciclobutil, ou um tetra-hidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1441 grupos R*.
[0154] EM — algumas — modalidades, =D é biciclo(1.1.1]pentano, biciclo[2.2. 1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]Joctano ou 2-azabiciclo[2.2.2]octano, ciclo-hexil, ciclobutil, ou tetra-hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX.
Bro À Rº
[0155] Em algumas modalidades, D é 04 (Ros, o
GS AQ SS SS
X oro. ; (Ros DRA (Ra, É Ra ; & Rs a A de Ft o * A R0a. i ; La
[0156] EM — algumas — modalidades, =D é 94 ou q (R)o-a
[0157] Em algumas modalidades, D é substituído por O RX.
Ba
[0158] Em algumas modalidades, D é % .
[0159] Em algumas modalidades, D é substituído por 1 ou 2 RX. R* | “B, GS ;
[0160] Em algumas modalidades, D é Rº ou R* .
[0161] Em algumas modalidades, em que cada R* é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, -ORA, -C(O0)OH, —C(O)OR?, halo, e hidroxi-C1-Cs alquil.
[0162] Em algumas modalidades, L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 RW; e L? é Ci-Cesalquileno opcionalmente substituído por 1-5 RI, heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 Rà2, uma ligação -NRN2— ou —O-,
[0163] Em algumas modalidades, L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por O RI; e L? é Ci-Csalquileno opcionalmente substituído por O RE2, heteroalquileno de 2 a 7 membros opcionalmente substituído por O R?, uma ligação -NRN2-— ou —O-.
[0164] Em algumas modalidades, L' é uma ligação, CH20-*, CH2CH20-* OCH2-* ou CH2OCH2—"*; e L? é selecionado da ligação, CH20—*, -OCH2—"*, -CHa, —NH-, —-NCH3-, ou -O-, em que “*” indica o ponto de ligação a A ou Z, respectivamente.
[0165] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou CHs.
[0166] Em algumas modalidades, cada um de A e Z é independentemente fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que cada fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RY e cada RY é independentemente C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, halo, ciano, -ORA, ou G!.
[0167] EM algumas modalidades, cada um dentre A e Z é, independentemente, fenil, piridil, isoxazolil, pirazinil, tiazolil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos R*.
[0168] Em algumas modalidades, cada um dentre A e Z é selecionado do grupo que consiste em: R R* | ; ; R”, R R, NÓ DRY Ss. R | N Y NL RY | o NX Z RR Cx Agr RN O R | ZN FAR RY AR RY
R A KA AA
SN RÉ ON RN NÓ DRY FAR o RX * N Coe O, OI Q o R Ar, so e ON :
[0169] Em algumas modalidades, A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos R*.
[0170] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste em:
RX RY | ; ; R”, R, R, NÓ DRY
RY [O RY NT RY fx SS PÁ * Í Ds AR Í N “O RY | Ps AR RY FR APR SS Oo RX Ns “OL TO AT R, o Re NÔDRY.
[0171] Em algumas modalidades, Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 grupos RY.
[0172] Em algumas modalidades, Z é selecionado do grupo que consiste em:
RY
RY R O RR OTA, QU, Ç o À E K <A D AR “Ox = Fa VÓ Ro R* ; RR”, Rº, SN RUN ; É ÊÃ Rº N N N = Pe. ; TA, ; Tl, ; Da ; Ss e Rem que RM é hidrogênio ou CHs.
[0173] EM algumas modalidades, cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CHF2, CH3, CH2CH3, CH(CH3):, OCH3, OCF3, OCH(CH3)2, ou CN.
[0174] Em algumas modalidades, W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, — di-hidroimidazolidinona, — oxazolidinona, — oxazolidinediona, oxazolona, di-hidropirrolona, piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di- hidrooxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos R”.
[0175] Em algumas modalidades, W é uma fração de pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-0na, — oxazolidin-2-0na, — oxazol-2-ona, 1,5-di-hidropirrol-2-ona, piperazina, piperazinona, 1,3-oxazinan-2-ona, 4,5-di-hidro-oxazol, 1,3-di-hidro-2H- imidazol-2-o0na, oxazolidina-2,4-diona, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RY”, e cada RY é, independentemente, C1-Cs alquil, halo- C1-Cs alquil, halo, oxo, ciano ou -ORA.
[0176] Em algumas modalidades, em que W é selecionado do grupo que consiste em: o a o o o PO 5 &NÓNRY Eno to OA de A mm ; < ; * ;
o o o À Eno E 3 º E tdo à q ZE UA RP UU, ao PS o N ; Food,
À o, o E ONA Wa dn Nt FP TZ, TZ SH ., O ; em que RNº é hidrogênio ou CHs3.
[0177] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (l-a):
CX A LO uv N t O Fórmula (l-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentanil, biciclo[2.2.2]octanil, ciclohexil, ciclobutil ou tetra- hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R*; L' é CH20-* ou CH2OCH2*, em que “-*” indica o ponto de ligação a A; L? é selecionado dentre uma ligação, CH20—*, -OCH2—"*, —-CH2—, —YNH-, — NCH3- ou -O-, em que “-*” indica o ponto de ligação a Z; W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, di-hidroimidazolidinona, oxazolidinona, —oxazolidinadiona, oxazolona, di-hidropirrolonay piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di-hidro-oxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RY, e em que a imidazolidinona pode ser opcionalmente substituída em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs; A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por grupos 1-5 R"; Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 grupos R*; e em que o pirazolil pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs; cada RW é independentemente fluoro, cloro, oxo, OH, OCH3, CHF2, OCF3,
CF3, CH3, CH2CH3, ou CH(CH3)2; cada RX é independentemente fluoro, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(0)OCHs; cada RY é independentemente cloro, fluoro, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CHs)>, OCH3, OCH(CH3)2, ou CN; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel furanil, pirrolil ou dioxolanil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 1-2 RX; e R' é hidrogênio.
[0178] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-b):
OBPIO Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, W, Z, Lº e L? é definido como para a Fórmula (1).
[0179] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-c): 1 OO
SA O Fórmula (I-c) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0180] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1I-d):
OO MO O) de Fórmula (1|-d)
ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0181] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-e-1), Fórmula (1I-e-2), Fórmula (I-e-3), Fórmula (I-e-4), Fórmula (I-e- 5), Fórmula (I-e-6), Fórmula (I-e-7), Fórmula (I-e-8), Fórmula (I-e-9), Fórmula (I-e- 10), Fórmula (I-e-11), Fórmula (I-e-12), Fórmula (I-e-13), Fórmula (I-e-14) ou Fórmula (|-e-15): o O Ad 0
AO Rº 0-4) Fórmula (1I-e-1) o O Ad Or
O R 0-4 Fórmula (1|-e-2)
À o OA 0-& No) Fórmula (1I-e-3) o o OL Ore,
SO Fórmula (I-e-4) o
OA L
O Fórmula (I-e-5)
o o O dO tr
E ZA Fórmula (I-e-6) o o
O AA ANA, Fórmula (I-e-7) o o
O AO E Va Fórmula (I-e-8)
D IADE, L N NAO (0-3) Fórmula (I-e-9) o Oo.
OND TO
H W R (0-3) Fórmula (1I-e-10) o o O dB 1
L N NA
EO Fórmula (1I-e-11)
o o
OA LV N
CO “O Fórmula (I|-e-12) CX À A º
N PS ln
H FER R” 0-4) x) Fórmula (1I-e-13) o CX Í A -
N e e H MM 2 Rº 0-4) O Fórmula (1|-e-14) CX o A E
N À, OX
H FER R” 0-4) O) Fórmula (|-e-15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0182] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-f): L2 xt O 1 XY
LN RA Fórmula (1-f) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0183] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (I-g): L2
EO od, XY H (Ros Fórmula (1|-g) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0184] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (I-h):
LP
À O Y o Y (R << N (Ro.4 Prá Fórmula (I-h) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0185] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-i-1), Fórmula (1-i-2), Fórmula (1-i-3), Fórmula (1-i-4), Fórmula (1-i-5), Fórmula (1I-i-6), Fórmula (I-i-7), Fórmula (|-i-8), Fórmula (1-i-9), Fórmula (1-i-10), Fórmula (I-i-11), Fórmula (I-i-12), Fórmula (1-i-13), Fórmula (1I-i-14) ou Fórmula (I-i- 15): o
O
OFSCARO Fórmula (I-i-1) o Nu
OFSCA RO
Fórmula (1-i-2) o o SE Ro) COXA, x VC NO XÁRI4 “O Fórmula (1-i-3) o o SO Li (0-3) CX, x NO Ra x) Fórmula (1-i-4) o o SS W VIR" 0-4) CX, x HR NO Ros O) Fórmula (1-i-5) o o NH TR o:
ALIAS CN Rs x) Fórmula (1-i-6) o o NÃo, SD AR" 03) COXA, x NO Ra O) Fórmula (1-i-7)
o o não w D = Ro CA, Nx R NO Ra O) Fórmula (1-i-8) o. 9 TN CR Ro CIA, x NA 2 ”” H (R)o-a O) Fórmula (1-i-9)
N o Ç TT X Ro: CXA, x A 2 ” H (Ros “O Fórmula (1I-i-10) TÃO) Í VAvA tes
AL H (Ros Fórmula (1-i-11)
O O e, x O H (R)o-s Fórmula (1-i-12)
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AO N (Ro-4 Fórmula (1-i-13)
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LON RA Fórmula (1-i-14) o
ÃO NO
AN O À ( y R”' 0-4)
LON RIA Fórmula (1--15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0186] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-j): L2
CA O 1
LN ÁRIA Fórmula (1-j) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0187] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-k): L2 í O o, x H (Ros Fórmula (I-k) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0188] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (1-1):
PB ; O (Ro: NA " O NO Ra Fórmula (1-1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0189] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) é um composto da Fórmula (I-m-1), Fórmula (I-m-2), Fórmula (I-m-3), Fórmula (I-m4), Fórmula (I- m-5), Fórmula (I-m-6), Fórmula (I-m-7), Fórmula (I-m-8), Fórmula (I-m-9), Fórmula (I-m-10), Fórmula (I-m-11), Fórmula (I-m-12), Fórmula (I-m-13), Fórmula (I-m-14) ou Fórmula (I-m-15): o
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OFSOS RO ua Ria RO Fórmula (I-m-1) o Nu LI, O OA, (R%04 Rº 0-4) Fórmula (I|-m-2) o o Não VV R 0-3) CALLI 2 NO RA “O Fórmula (I|-m-3) o
N OA LP LN RA O
Fórmula (1|-m-4) o o N RW, & (0-4) COXA, o À
NO RI O Fórmula (I-m-5) o
NA 1 UN x R NO RIA O) Fórmula (I-m-6) o o o, LL? (0-3)
ILLI R NO RI (O) Fórmula (I-m-7) o o não w = FR"
ILLI R NR I4 O) Fórmula (I-m-8) o. o ó IIALI tos L N (R 0-4 O) Fórmula (1|-m-9)
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OIL EA LN RA O) Fórmula (I-m-10)
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N Ps x: H (R)o-a Fórmula (I-m-15) o W R (0-4) Cx, x) H (R)o-s Fórmula (I-m-16)
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LON RA Fórmula (I-m-17) o O
A Ort LV N (R)o-a Fórmula (I-m-18) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis desta.
[0190] Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (Il): o NARA 16
COXA LER Rn Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.2]octano, ciclo-hexil, ciclobutil ou tetra- hidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R*; L' é uma ligação, C1-Cs alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros ou —O-, em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RH; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil; A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN; Tº é nitrogênio ou C(R');
T$ é nitrogênio ou C(R');
T7 é nitrogênio ou C(R');
Tº é nitrogênio ou C(R”);
em que não mais de dois de T5, Tê, T7, e Tê podem ser nitrogênio;
V? é selecionado do grupo consistindo em “=C(RV2IRY22)—A, *C(RY2IRY2)- C(RV3RY24) A, "CC(RV21RV22) C(RV23RV24) C(RV23RY24) A. "CC(RV2IRV2)- C(RV2IRVY22)- OA, “CC(RV2IRV22) C(RY21RV22) NRN4A, CC(RV21RV22) NRNIA, Co C(O)C(RY23RY24)-*, *C(O) C(RY23RY24) C(RY23RV24) 4 *CC(O) NRNIA, *-C(0)— *, e —C(0)-O-*, em que “-“ e “-* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il);
U? é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, “-C(O) — e — C(RU21IRU22) —*, em que “-“ e “—* indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (Il);
em que se V? for —C(RY2!'RY22) *, U? não será uma ligação;
RU?! e RU2? são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-C6s alquil, ciano-C2-Cs alquil, -OH, -C(O)NRERº, -=C(O)R?, =C(0)OH, -C(0)ORº, C2-C6s alquil-C(O0)OH, e C2-C6 alquil-C(0)ORº;
RY?! e RV2? são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-Cs alquil, -OH, -C(O)NRERº, -C(O)RP, -—C(0) OH, e -C(0)ORº; e
RY?3 e RV24 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Ces alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, =-ORA, »-NRERº, =-NREC(O)Rº?, -C(O)NRERº, C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP?, -SRE, -S(O)R?, e -S(O)2Rº;
cada R!I' é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº?, -C(O)NRERº, —C(O)RºP, —C(0) OH, —C(0)ORP, -SRE, -S(O)RP, e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORP, e -S(O)2Rº;
cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, — C(O)NRERCº, —C(O)RP, -C(0)OH, —C(0)ORPº, -S(RF)m, -S(O)R?, e -S(O)2Rº?; ou ou 2 grupos RT em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*;
cada R“ é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, -NREC(O)RP, -C(O)NRERº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP, -SRE, —S(O)Rº, e -S(O)2Rº;
cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)Rº, — C(O)NRERCº, -C(O)RP, -C(0) OH, -C(0)ORP, -S(RF)m, -S(O)RP, -S(O)2Rº, e G'; ou
2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*;
cada G' é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril, ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R?;
cada R? é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, —NRERº, — NREC(O)R?, -C(O)NRERº, -C(O)RPº, -C(0)OH, -C(0)ORº, e -S(O)2Rº;
Rô em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, halo- C1-Cs6 alquil, =C(O)NRERº, =C(O)RPº, ou -C(0)OR?º;
cada um dentre R8 e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou
R8 e Rº juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 Rº?; cada Rº é independentemente C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquil, ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF é C1-Cs alquil, ou quando RF é halo.
[0191] Em algumas modalidades, o composto é representado por: o NR CX, À, So) AI R :
[0192] Em algumas modalidades, V? é selecionado do grupo consistindo em C(RY2IRV22)A, —COC(RV21IRY22) C(RV3RVA) A OC(0)C(RYBRY2)A e — C(RV21RY22)-C(RV23RY24)- C(RV23RY24)-*: em que “-“ e “* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il).
[0193] EM algumas modalidades, cada um de RV e RVº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquil.
[0194] Em algumas modalidades, cada um dos RY?'! e RYºº é hidrogênio ou -OH.
[0195] EM algumas modalidades, cada um de RV e RVº é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, =ORA, e -NRERCº,
[0196] Em algumas modalidades, cada um de RYº? e RY?º é hidrogênio.
[0197] Em algumas modalidades, U? é selecionado do grupo consistindo da ligação, *-C(O) —*, *-CH2 —*, e =CH(CH2CO2H) —', em que “—“ e “—“ indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (II); e Vº? é selecionado do grupo consistindo em —CH2*, “=CH2-CH2*, *=C(0)-CH2*, -C(O0)—NH-*, “-cH2— NH*, e -CH2—-CH2—-CH2—*; em que “-" e "“* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (II).
2 Tê & DÁ ST “Ne se
[0198] Em algumas modalidades, a fração +T é selecionada do grupo que consiste em: TB (R”) LAO o TR Jos los ES
NO NC CO DOI a, EA Ad PÁ RN í * Ro ! | o-a
ON N Z * a 2 NOÉ É CA: a , o , < , o , E o * LOS Le: x O e HO ; em que RM é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil e hidroxi-C2-Cs alquil.
[0199] Em algumas modalidades, D é selecionado dentre o grupo que Rº consiste em % ; É R* e R* .
[0200] EM algumas modalidades, cada R* é independentemente selecionado do grupo que consiste em oxo, -OH, -C(0)OH, -C(0)OR?, halo e hidroxi-C1-Cs alquil.
[0201] Em algumas modalidades, L' é CH20-* ou CH20CH2—*, em que “-*” indica o ponto de ligação a A.
[0202] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio ou CHs.
[0203] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste em:
RX RY R “O CO. ee O OT ; Rº, R, R”, Le R*
RY ( RY NT RY [x X Ro 2N i ” R, RY e ” R.
[0204] EM algumas modalidades, cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CHF2, OCF3, CH2CH3, CH(CH3)2:, OCHs, OCH(CH3)2, ou CN.
[0205] EM algumas modalidades, cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CHs, CH2CH3a, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CHs3)2, e CN.
[0206] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (Il) é um composto da Fórmula (Il-a): FAO) “TA, FA e. Fórmula (Il-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: R' é hidrogênio ou CHs, cada RY é independentemente hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CH2CHs, CH(CH3)2, OCH3, OCH(CH3)2, ou CN; e cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CHs)a, OCH3, OCHF>, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
[0207] Em algumas modalidades, um composto divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0208] Em algumas modalidades, um composto divulgado é selecionado dentre um composto listado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Tabela 1: Compostos exemplificativos da invenção Nú Núm mer ero o do do Estrutura com com post pos o to cl rei
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F Métodos de Fabricar Compostos Exemplificativos
[0209] Os compostos da invenção podem ser melhor compreendidos em ligação com os seguintes esquemas sintéticos e métodos que ilustrtam um meio pelo qual os compostos podem ser preparados. Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Os procedimentos sintéticos representativos são mostrados no Esquema 1-16, mas não se limitam a ele. As variáveis A, D, W, Z, L', L2, R1, R0,T1, T2, Tê e Tº são definidas conforme definidas neste documento, por exemplo, no Sumário.
[0210] Esquema 1: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
V T Po o LO NH; PG Ne oH É mÔ ? — EN (1-3) (1-3) RU qa) RO a Tt 9 R PG' q CX A LIV" emover o CIA E): L " H | 14) R 1-5) Rº o Br sr A AE) Br ciclizar (1-6) R o, B ou or tz o o a o O (1A) (1-8B
OL E OSLO TO L " | (17)Rº Rº gsm) id=O (1-9B) L? = NH
[0211] Conforme mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula (1-9A ou 1-9B) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-1). Os compostos da fórmula (1-1) podem ser convertidos em compostos da fórmula (1-2) por instalação seletiva de um grupo protetor de amina (PG, por exemplo terc- butoxicarbonil ou benziloxicarbonil) usando as condições conhecidas por um versado na técnica. As aminas de fórmula (1-2) podem ser acoplados com ácidos carboxílicos de fórmula (1-3A) sob condições de formação de ligação amida para produzir amidas de fórmula (14). Os exemplos de condições conhecidas para gerar amidas a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e uma amina incluem, mas não estão limitadas a, adicionar um reagente de acoplamento, como N-(3-
dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC, EDAC ou EDCI), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloreto de bis(2-0x0-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio, hexafluorofosfato — de N-óxido — ou 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N"- tetrametilurônio ou 3-óxido-hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio ou hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio ou hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio = (HATU), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato(V) de 2- (1H-benzo[a][1,2,3]triazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (HBTU), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3PG), hexafluorofosfato de (1-ciano-2- etoxi-2-oxoetilidenaminóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMUO) e hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio. Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido.
[0212] Além dos reagentes de acoplamento, os reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Os reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não estão limitados a, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser realizada opcionalmente na presença de uma base como trietilamina ou diisopropiletilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada em solventes, tais como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetil, diclorometano e acetato de etila.
[0213] Alternativamente, os ácidos carboxílicos da fórmula (1-3A) podem ser convertidos nos cloretos ácidos correspondentes por reação com cloreto de tionila, PCla, PCls, cloreto cianúrico ou cloreto de oxalila. As reações com cloreto de tionila e cloreto de oxalila podem ser catalisadas com N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente em um solvente como diclorometano. Os cloretos de ácidos resultantes da fórmula (1-3B) podem então reagir com aminas da fórmula (1-2) opcionalmente na presença de uma base, como uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina ou uma base aromática como piridina, à temperatura ambiente em um solvente como diclorometano para produzir amidas da fórmula (1-4).
[0214] Os compostos da fórmula (1-4) podem ser desprotegidos usando condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor (PG) usado para produzir os compostos da fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) podem reagir com o cloreto de ácido de cloreto de 2,4-dibromobutanoil opcionalmente na presença de uma base como uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina ou uma base aromática como piridina, à temperatura ambiente em um solvente tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano para produzir amidas de fórmula (1-6).
[0215] Os compostos de fórmula (1-6) podem ser ciclizados utilizando uma base adequada para desprotonar o nitrogênio da amida, como bis(trimetilsili)amida de lítio em um solvente, como tetra-hidrofurano, para proporcionar compostos de fórmula (1-7). Os compostos de fórmula (1-7) podem reagir com compostos de fórmula (1-8A ou 1-8B) sob condições de substituição nucleofílica nas presenças de uma base adequada, como carbonato de potássio, para proporcionar compostos de fórmula (1-9A ou 1 -9B), respectivamente. Os compostos de fórmula (1-9A ou 1- 9B) são compostos representativos de Fórmula (1).
[0216] Esquema 2: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
ds O HN-PG' CX À AEDI —e CX À A) duro L " Aminação L N (1-5) R redutiva 22) R Remover PG! CX À ADIA Formação de v " ? imidazolinona (123) R o O o OA Or E OLA Or" L v Cy L v Ly O (24) R (26) R
[0217] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (2-6) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) podem ser aminados redutivamente com compostos de fórmula (2-1), em que PG é um grupo protetor de amina adequado, para proporcionar compostos de fórmula (2-2). A remoção do grupo protetor de amina dos compostos de fórmula (2-2) usando condições conhecidas por um especialista na técnica e dependente do grupo protetor (PG!) produz compostos de fórmula (2-3) que podem subsequentemente ser ciclizados via imidazolinona formando condições utilizando os grupos amina primária e secundária para produzir compostos de fórmula (2-4). Os compostos de fórmula (2-3) podem ser tratados com um reagente de carbonilação como N,N'-carbonildiimidazol na presença de uma base de amina terciária como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno. Os compostos de fórmula (2-4) podem ser tratados com compostos de fórmula (2-5) em que LG' é um grupo lábil, por exemplo, halogênio ou sulfonato, sob substituição nucleofílica (quando L? é uma ligação) para produzir compostos de fórmula (2 -6). Quando L? é uma ligação, condições de reação de substituição aromática nuclear podem ser usadas, como condições de reação de acoplamento cruzado catalisadas por paládio de compostos de fórmula (2-5) com compostos de fórmula (2-4) para dar compostos de fórmula (2-6). Um exemplo de condições de reação de acoplamento cruzado de paládio inclui, mas não se limita a, um catalisador de paládio (por exemplo,
tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(O)), um ligante (por — exemplo, 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triilsopropilbifenil (XPhos)) e uma base (por exemplo, carbonato de césio), aquecida em um solvente (por exemplo, dioxano) sob uma atmosfera inerte. Os compostos de fórmula (2-6) são compostos representativos de Fórmula (1).
[0218] Esquema 3: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
O LG! . o O AÇO am OA AO a OI OO as R em R | Hidrogenação catalítica o DD. CALÃO " AO) ea R
[0219] Conforme mostrado no Esquema 3, os compostos da fórmula (3-2) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) podem ser tratados com compostos de fórmula (3-1) na presença de uma amina terciária, como N,N-diisopropiletilamina, em um solvente adequado, como propionitrila, a temperatura elevada, para proporcionar compostos de fórmula (3-2). Os compostos de fórmula (3-2) são compostos representativos de Fórmula (1). Os compostos de fórmula (3-2) podem ser convertidos em compostos de fórmula (3-3) por hidrogenação catalítica. Os compostos de fórmula (3-3) são representativos dos compostos de Fórmula (1).
[0220] Esquema 4: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
OH Le! o oH o H L N | | R R (4-2)
É o / Formação de oxazolidinona o
CIA DRI LP N "EO
[0221] Conforme mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula (4-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) podem ser tratados com compostos de fórmula (4-1), em que LG' é um grupo lábil, por exemplo, halogênio ou sulfonato, na presença de uma amina terciária “como —N ,N-diisopropiletilamina em um solvente como NN- dimetilformamida a temperatura elevada em um reator de micro-ondas para proporcionar compostos de fórmula (4-2). Os compostos de fórmula (4-2) podem ser tratados com um reagente de carbonilação, como o cloridrato de 4-nitrofenil, na presença de uma amina terciária, como N,N-diisopropiletilamina, em um solvente, como acetonitrila, a uma temperatura elevada no micro-ondas, para proporcionar compostos de fórmula (4-3). Os compostos de fórmula (4-3) são compostos representativos de Fórmula (1).
[0222] Esquema 5: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
o in) -cortes alkyl) CX, | (1-3A) Rs) o o 1. Hidrólise de éster CX À (o )-corti.a “7 Formação de ligação dS amida 6-2) & NO (5-3) NH,
3. Ciclização CX 7 PAR
A FOSEÃAO 6a R
[0223] Conforme mostrado no Esquema 5, os compostos da fórmula (5-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (5-1). Os compostos da fórmula (5-1) podem ser acoplados com compostos da fórmula (1-3A) sob as condições de reação de formação de ligação de amida descritas no Esquema 1 para dar os compostos da fórmula (5-2). Os compostos da fórmula (5-2) podem ser convertidos em compostos da fórmula (5-4) em um processo de três etapas. Na primeira etapa, os ésteres da fórmula (5-2) podem ser hidrolisados nos ácidos carboxílicos correspondentes, usando condições conhecidas por um versado na técnica. Os ácidos carboxílicos podem ser reagidos com compostos de fórmula (5- 3) sob as condições de reação de formação de ligação de amida descritas no Esquema 1. As amidas resultantes podem ser tratadas com cloreto de p- toluenossulfonila na presença de uma amina terciária como trietilamina e 4- (dimetilamino)piridina em um solvente como diclorometano à temperatura ambiente ou com ácido metanossulfônico em tolueno aquecido para produzir compostos de fórmula (5-4). Os compostos de fórmula (5-4) são representativos dos compostos da fórmula (1).
[0224] Esquema 6: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
o IC . o | O dO AL OA OE: (1-5) R (6-1) R o ' o 2 Redução > CX A ADE: "Deoxigenação L N e?
62. R
[0225] Conforme mostrado no Esquema 6, os compostos da fórmula (6-2) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) podem ser tratados com 1,3-dioxoisoindolina-2-carboxilato de etila na presença de uma amina terciária como trietilamina em um solvente como tetra- hidrofurano para fornecer compostos de fórmula (6-1). Os compostos de fórmula (6-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (6-2) em um processo de duas etapas para dar compostos de fórmula (6-2). No primeiro passo, um dos grupos carbonila de imidas de fórmula (6-1) pode ser reduzido ao álcool correspondente com zinco em ácido acético a temperatura elevada. O 3-hidroxi- isoindolin-1-ona resultante pode ser desoxigenado usando trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético em um solvente tal como cloreto de metileno para fornecer compostos de fórmula (6-2). Os compostos de fórmula (6-2) são compostos representativos de fórmula (Il).
[0226] Esquema 7: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
Ox ego o 2 o 0-1 CX x H OPG Cx A AB) Mm UDN No L N = tá) 1 1-2 | Aminação redutiva Rº as R sa | Remover PG? É o
LO OA OLEO N — N COXA ÃO- e) Formação de v Yo Rº oxazolidinona R (7-4) (7-3)
[0227] Conforme mostrado no Esquema 7, os compostos da fórmula (7-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Por conseguinte, os compostos de fórmula 1-5 podem ser tratados sob condições de aminação redutiva com compostos de fórmula (7-1), em que PG? é um grupo protetor de hidroxila, por exemplo trialquilsilil, para dar compostos de fórmula (7-2). Os compostos de fórmula (7-2) podem então ser tratados sob condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor particular para remover o grupo protetor PG? para dar compostos de fórmula (7-3). Por exemplo, quando PG? é terc- butildimetilsilil, o tratamento com fluoreto de tetra-N-butilamônio em um solvente como o tetra-hidrofurano expõe a fração hidroxi correspondente. Os compostos de fórmula (7-3) podem ser tratados com um reagente de carbonilação, como o carbonocloridrato de 4-nitrofenil, na presença de uma base, como uma base de amina terciária, por exemplo, trietilamina, ou uma base aromática, por exemplo, piridina ou uma combinação destes, em um solvente aquecido tal como acetonitrila para dar o composto de fórmula (7-4). O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas. Os compostos de fórmula (7-4) são representativos dos compostos de fórmula (1).
o o o H OH CIA Or ALO = OA LOILAO (1-5) R (7-5) R (7-6)
[0228] Como alternativa à sequência mostrada acima, os compostos de fórmula (1-5) podem reagir com oxiranos de fórmula (7-5) em um solvente aquecido, tal como mas não limitado a etanol, para dar compostos de fórmula (7- 6). Os compostos de fórmula (7-6) podem ser transformados em oxazolidinonas usando os métodos descritos acima para a conversão de compostos de fórmula (7- 3) em compostos de fórmula (7-4).
[0229] Esquema 8: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
R o. Pe o) — > —ps” O. o (2-5) — Nh ——-—-—- (8-1) NH? (8-2) NON
O O SS PF " Dá PG To). R desproteger o) o (1:38) (1:38) (8-3) NON OT A TI L/ O (8-4) O o
OLA AÇÃO) Rr TO) (26) R
[0230] Conforme mostrado no Esquema 8, os compostos da fórmula (2-6) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (8-1). Os compostos de fórmula (8-1), em que PG* é um grupo protetor de amina adequado, podem ser convertidos em compostos de fórmula (8-2) usando as metodologias descritas no Esquema 2 para converter compostos de fórmula (1-5) em compostos de fórmula (24). Os compostos de fórmula (8-2) podem então reagir com compostos de fórmula (2-5) para dar compostos de fórmula (8-3) usando as metodologias descritas no Esquema 2 para converter compostos de fórmula (2-4) em compostos de fórmula (2-6). O grupo protetor de amina, PG', pode ser removido dos compostos de fórmula (8-3) sob condições conhecidas por um versado na técnica e dependente do grupo protetor específico para dar compostos de fórmula (8-4). Por exemplo, quando o grupo protetor é benziloxicarbonil, o tratamento com ácido trifluoroacético aquecido em um reator de tubo selado remove o grupo protetor. Os compostos de fórmula (8-4) podem ser acoplados aos compostos de fórmula (1-3A) ou fórmula (1-3B) nas condições descritas no Esquema 1 para a conversão de compostos de fórmula (1-2) em compostos de fórmula (1-4) para dar compostos de fórmula (2-6). Os compostos de fórmula (2-6) são compostos representativos de Fórmula (1).
[0231] Esquema 9: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
HO,C. Ti p2 o uh o o j nr CX ALE —, ANAL: (1-5) R 2 R Han | CH2O, H* o 9 n
IL AOS ERR NOT
[0232] Conforme mostrado no Esquema 9, os compostos da fórmula (1-5) podem ser convertidos em compostos da fórmula (9-3). Os compostos da fórmula (1-5) podem reagir com compostos da fórmula (9-1) sob as condições de reação de formação de ligação de amida descritas no Esquema 1 para dar os compostos da fórmula (9-2). Os compostos de fórmula (9-2) podem reagir com formaldeído na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente como 1,2-dimetoxietano aquecido, para dar compostos de fórmula (9-3). Os compostos de fórmula (9-3) são representativos dos compostos de Fórmula (1).
[0233] Esquema 10: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
o
IX Cx À " N Ton o À e AO Tm OIOPE 1-5) Rº 2) o Nº (10-2) Ro o N 17 e o | redução o
O OP nos d Ê 1
[0234] Conforme mostrado no Esquema 10, os compostos de fórmula (1-5) podem ser convertidos em compostos de fórmula (10-2) e compostos de fórmula (10-3). Os compostos de fórmula (1-5) podem reagir com compostos de fórmula (10-1) em um solvente tal como tetra-hidrofurano aquecido. O tratamento subsequente com cloreto de 4-nitrobenzoílo com aquecimento contínuo produz compostos de fórmula (10-2). Uma amida de compostos de fórmula (10-2) pode ser reduzida com um redutor, como o hidreto de diisobutilalumínio, à temperatura ambiente ou próximo à temperatura ambiente, em um solvente como o tetra- hidrofurano, para produzir aminas dos compostos de fórmula (10-3). Os compostos de fórmula (10-2) e os compostos de fórmula (10-3) são representativos dos compostos de Fórmula (1).
[0235] Esquema 11: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção. o , Os R o " Peti o dn, *N Posto) An o (111) “o (11-2) N oe 2) SA NHo OCH;
e Q. (E)-som R o oH Cc o x : Ho) A, (1:38) (1:38) OA O Âu 5 (113) = TA, (11-44) Rn 1 À CAÁÃO- O) (11-60) R
[0236] Conforme mostrado no Esquema 11, os compostos da fórmula 11-1 podem ser convertidos em compostos da fórmula (11-6). Os compostos de fórmula (11-1), em que PG? é um grupo protetor de amina removível em condições ácidas, podem ser reagidos primeiro com N, N-carbonildiimidazol na presença de uma base de amina terciária em um solvente como N,N-dimetilformamida e depois com 2,2- dimetoxietanamina para produzir compostos de fórmula (11-2). Os compostos de (11-2) podem reagir sob condições ácidas, como ácido clorídrico em dioxano em um solvente opcionalmente aquecido como metanol, para remover o grupo protetor PGº? e causar ciclização para formar o di-hidro-2H-imidazol-2-um para dar compostos de fórmula (11-3). As aminas de fórmula (11-3) podem ser acopladas com ácidos carboxílicos de fórmula (1-3A) sob condições de formação de ligação de amida para dar amidas de fórmula (1144) nas condições descritas no Esquema
1. Os cloretos de ácidos resultantes da fórmula (1-3B) podem então reagir com aminas da fórmula (11-3) opcionalmente na presença de uma base, como uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina ou uma base aromática como piíiridina, à temperatura ambiente em um solvente como diclorometano para produzir amidas da fórmula (114). Os compostos de fórmula (11-4) podem ser tratados com compostos de fórmula (11-5) (um ácido borônico ou boronato) sob condições de reação de substituição aromática nuclear, tais como condições de reação de acoplamento cruzado catalisadas por cobre para dar compostos de fórmula (11- 6). Um exemplo de condições de reação de acoplamento cruzado catalisadas por cobre inclui, mas não está limitado a, diacetoxicobre, uma base de amina terciária e peneiras 5À em pó em N,N-
dimetilformamida aquecida sob uma atmosfera inerte. Os compostos de fórmula (11-6) são compostos representativos de Fórmula (1).
[0237] Esquema 12: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção. x 1 - ST2 dn & E desprot 11 Oo P -N lesproteger O. 2 OT
O (8-1) NH? > o (12-2) a. “a nen, o a: Tê
TS R' LO Y o " N Ta É N o H o oH Cc o (1-3A) (1-3B) N T (123) N TO (12-44) 1 e o 1 NA o TT T4ET3 vosso de Zn nº q CS » o ) o CS o ) eo o o Nu r N T (12-5) 7 (12-6) (Tr HO va Tê o TETI
SN À
N N OLBSONSNORS: º) º N r N T (127) 1 “e (12-8) (e TT o TETI
[0238] Conforme mostrado no Esquema 12, os compostos de fórmula (8-1) podem ser transformados em compostos de fórmula (12-5), fórmula (12-6), fórmula
(12-7) e fórmula (12-8). Os compostos de fórmula (8-1), em que PG' é um grupo protetor de amina adequado, podem ser convertidos em compostos de fórmula (12- 2) reagindo primeiro com compostos de fórmula (12-1) em um solvente aquecido, como clorofórmio, e depois reagindo com N,N'-carbonildiimidazol no mesmo solvente aquecido. O grupo protetor pode ser removido dos compostos de fórmula (12-2) usando procedimentos conhecidos por um versado na técnica e dependente do grupo protetor específico para produzir compostos de fórmula (12-3). Os compostos de fórmula (12-3) podem reagir com compostos de fórmula (1-3A) ou fórmula (1-3B) nas condições descritas no Esquema 1 para dar compostos de fórmula (124). Os compostos de fórmula (12-4) podem reagir com pó de zinco em ácido acético e, opcionalmente, na presença de acetato de etila para dar os compostos isoméricos de fórmula (12-5) e compostos de fórmula (12-6) ou compostos isoméricos de fórmula (12-7) e compostos de fórmula (12-8). Os compostos de fórmula (12-5), fórmula (12-6), fórmula (12-7) e fórmula (12-8) são representativos dos compostos de fórmula (1).
[0239] Esquema 13: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
o o LG?
ONO IDO OH (1-5) R Ho (13.2) R 9 (13-1) LG? | base o o é S z ) COXA) (13-3) R
[0240] Conforme mostrado no Esquema 13, os compostos da fórmula (1-5) podem ser convertidos em compostos da fórmula (13-3). Os compostos de fórmula (1-5) podem reagir com os compostos de fórmula (13-1), em que LG? é um grupo lábil, como, mas não limitado a, cloro, sob as condições de formação de ligação de amida descritas no Esquema 1 para dar compostos de fórmula (13-2). Os compostos de fórmula (13-2) podem reagir com uma base como terc-butóxido de potássio em um solvente como tetra-hidrofurano para dar lactâmicos de fórmula (13-3). Os compostos de fórmula (13-3) são representativos dos compostos de Fórmula (!).
[0241] Esquema 14: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
OH o CX A (E) EO CX x LÁ) oH . — sw uv N 1-5) R | (14-2) R* O o NO, ALI | o O: DSP LON o (14-3) R JS
[0242] Conforme mostrado no Esquema 14, os compostos da fórmula (14- 3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-5). Os compostos da fórmula (1-5) podem reagir com compostos da fórmula (14-1) sob as condições de reação de formação de ligação de amida descritas no Esquema 1 para dar os compostos da fórmula (14-2). Os compostos de fórmula (14-2) podem reagir com carbonocloridato de 4-nitrofenil,, uma base de amina terciária como N,N- diisopropiletilamina e piridina em um solvente aquecido como acetonitrila para dar compostos de fórmula (14-3). O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas. Os compostos de fórmula (14-3) são representativos dos compostos de Fórmula (1).
[0243] Esquema 15: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
E H ATA, 2 ONO 7-1 PGL N Pet (o )-n, mm N Ye . Aminação redutiva R en) R (15-1) Remover PG?
RO R eo 2-O mm MEONO 1 PGL Pet AD )Nol, Formação de N You Ro 12 oxazolidinona Rº , (15-3) (15-2) Remover CO) CG) PG t x o. to or Lo o ODRLO 5 AOL Hx N (1-3A) (1:38) CX A) (O x o vs "os R (15-44) Rº (7-4)
[0244] Conforme mostrado no Esquema 15, os compostos da fórmula (7-4) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (8-1). Por conseguinte, os compostos de fórmula (8-1), em que PG' é um grupo protetor de amina adequado, podem ser tratados em condições de aminação redutiva com compostos de fórmula (7-1), em que PG? é um grupo protetor de hidroxila, por exemplo trialquilsilil, para dar compostos de fórmula (15-1). Os compostos de fórmula (15-1) podem então ser tratados sob condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor particular para remover o grupo protetor PG? para dar compostos de fórmula (15-2). Por exemplo, quando PG? é terc-butildimetilsilil, o tratamento com fluoreto de tetra-N-butilamônio em um solvente como o tetra-hidrofurano expõe a fração hidroxi correspondente. Os compostos de fórmula (15-2) podem ser tratados com um reagente de carbonilação, como o carbonocloridrato de 4-nitrofenila, na presença de uma base, como uma base de amina terciária, por exemplo,
trietilamina, ou uma base aromática, por exemplo, piridina ou uma combinação destes, em um solvente aquecido tal como acetonitrila para dar o composto de fórmula (15-3). O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas. O grupo protetor de amina, PG, pode ser removido dos compostos de fórmula (15-3) sob condições conhecidas por um versado na técnica e dependente do grupo protetor específico para dar compostos de fórmula (15-44). Os compostos de fórmula (15-4) podem reagir com compostos de fórmula (1-3A) ou fórmula (1-3B) nas condições descritas no Esquema 1 para dar compostos de fórmula (7-4). Os compostos de fórmula (7-4) são representativos dos compostos de fórmula (1).
[0245] Esquema 16: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
PEGO H Não o À | O CX A E) (16-1) XANÍLLOr FP (1-5) R Aminação redutiva 1162) Rº pe [emos PG? $a ALT 9 do cr “o 9 CIA (E) ) PRA A o) L2 | 1 S 1 LP 3) Rº (1164) R (16-3) no
[0246] Conforme mostrado no Esquema 16, os compostos de fórmula (1-5) podem ser transformados em compostos de fórmula (16-4). Por conseguinte, os compostos de fórmula (1-5) podem reagir sob condições de aminação redutiva com compostos de fórmula (16-1), em que PG? é um grupo protetor de hidroxila, por exemplo trialquilsili, para dar compostos de fórmula (16-2). Os compostos de fórmula (16-2) podem então ser tratados sob condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor particular para remover o grupo protetor PG? para dar compostos de fórmula (16-3). Por exemplo, quando PG? é terc- butildimetilsilil, o tratamento com fluoreto de tetra-N-butilamônio em um solvente como o tetra-hidrofurano expõe a fração hidroxi correspondente. Os compostos de fórmula (16-3) podem ser tratados com um reagente de carbonilação, como o carbonocloridrato de 4-nitrofenila, na presença de uma base, como uma base de amina terciária, por exemplo, diisopropiletilamina, ou uma base aromática, por exemplo, piridina ou uma combinação destes, em um solvente aquecido tal como acetonitrila para dar o composto de fórmula (16-4). O aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas. Os compostos de fórmula (16-4) são representativos dos compostos de Fórmula (1). Composições Farmacêuticas
[0247] A presente invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é fornecido a uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.
[0248] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de associar o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), (o "ingrediente ativo") a um carreador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e depois, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada. As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas a granel, na forma de uma dose unitária única e/ou como uma variedade de doses unitárias únicas. Conforme usado neste documento, uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um sujeito e/ou uma fração conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.
[0249] As quantidades relativas de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), do excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou de quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção variam, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do sujeito tratado e dependendo ainda da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II).
[0250] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante, diluente ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção são quaisquer dentre aqueles conhecidos na técnica da formulação farmacêutica e incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensoativos e/ou emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tamponantes, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como de sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0251] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente (incluindo por via subcutânea, intramuscular,
intravenosa e intradérmica), por spray de inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidas são administráveis por via intravenosa e/ou oral.
[0252] O termo "parenteral", conforme usado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, subcutânea, intraperitoneal ou por via intravenosa. Formas estéreis injetáveis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0253] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, são também normalmente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou de coloração também podem ser adicionados. Em algumas modalidades, uma formulação oral fornecida é formulada para liberação imediata ou liberação prolongada/retardada. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, tabletes e pastilhas. Um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (11) também pode estar em forma microencapsulada.
[0254] As composições da presente invenção podem ser distribuídas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como varetas aplicadoras, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis. Preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, tabletes, "cachets", géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol. As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para fornecer a liberação e/ou conforto prolongado. Esses componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de alto peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de carreadores de droga divididos finamente. Esses componentes são discutidos em maior detalhe nas Patentes US Nº 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; e 4,861,760. Todos os conteúdos dessas patentes estão incorporados por referência neste documento em sua totalidade para todos os propósitos. As composições da presente invenção também podem ser distribuídas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas contendo droga, que liberam lentamente por via subcutânea (ver Rao, J. Biomater Sci.Polym. Ed.7:623-645, 1995; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (ver, por exemplo, Gao Pharm.Res.12:857-863, 1995); ou na forma de microesferas para administração oral (ver, por exemplo, Eyles, J. Pharm.Pharmacol.49:669-674, 1997). Em outra modalidade, as formulações das composições da presente invenção podem ser distribuídas através da utilização de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou são endocitadas, ou seja: pelo emprego de ligantes de receptor ligados ao lipossoma, que se ligam a receptores de proteína de membrana da superfície da célula resultando em endocitose. Pelo uso de lipossomas, particularmente onde a superfície dos lipossomas transporta ligantes de receptores específicos para células alvo, ou são preferencialmente direcionados a um órgão específico, é possível concentrar a distribuição das composições da presente invenção nas células alvo in vivo. (Ver, por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293- 306, 1996; Chonn, Curr.Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm.46: 1576-1587, 1989). As composições da presente invenção também podem ser distribuídas na forma de nanopartículas.
[0255] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0256] Em algumas modalidades, para prolongar o efeito de uma droga, muitas vezes é desejável retardar a absorção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser obtido pela uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Em alternativa, a absorção retardada de uma forma farmacológica administrada parentericamente é obtida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.
[0257] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas neste documento sejam direcionadas principalmente a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será entendido por aqueles versados na técnica que essas composições geralmente são adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos a fim de tornar as composições apropriadas para administração a animais diferentes é bem compreendida e o farmacologista veterinário versado na técnica pode projetar e/ou efetuar essa modificação com experimentação normal.
[0258] Os compostos fornecidos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas geralmente são formulados na forma de dosagem unitária, por exemplo, forma de dosagem unitária única, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Será entendido, no entanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0259] A quantidade exata de um composto necessário para se obter uma quantidade eficaz varia de sujeito para sujeito, dependendo, por exemplo, da espécie, idade e condição geral de um sujeito, gravidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s) composto(s) em particular, modo de administração e semelhantes. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada três dias, toda semana, a cada duas semanas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze ou mais administrações).
[0260] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas para administração uma ou mais vezes por dia pode compreender cerca de 0,0001 mg a cerca de 5000 mg, por exemplo: de cerca de 0,0001 mg a cerca de 4000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de um composto por forma de dosagem unitária.
[0261] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode estar em níveis de dosagem suficientes para distribuir de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/Kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0262] Será apreciado que as faixas de dose conforme descritas neste documento fornecem orientação para a administração de composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou a um adolescente, pode ser determinada por um médico ou pessoa versada na técnica e pode ser inferior ou igual à administrada a um adulto.
[0263] Também será apreciado que um composto ou composição, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, conforme descrito neste documento, pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados em combinação com agentes farmacêuticos adicionais que melhoram a sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam o seu metabolismo, inibem a sua excreção e/ou modificam a sua distribuição no corpo. Também será apreciado que a terapia usada pode alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio e/ou pode alcançar efeitos diferentes.
[0264] O composto ou composição pode ser administrado concomitantemente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, que podem ser úteis como, por exemplo, terapias combinadas. Os agentes farmacêuticos incluem agentes terapeuticamente ativos. Os agentes farmacêuticos também incluem agentes profilaticamente ativos. Cada agente farmacêutico adicional pode ser administrado a uma dose e/ou em um período determinado para esse agente farmacêutico. Os agentes farmacêuticos adicionais também podem ser administrados em conjunto uns com os outros e/ou com o composto ou composição descritos neste documento em uma dose única ou administrados separadamente em doses diferentes. A combinação específica a se empregar em um regime levará em conta a compatibilidade do composto da invenção com os agentes farmacêuticos adicionais e/ou o efeito terapêutico e/ou profilático desejado a ser alcançado. Em geral, espera-se que os agentes farmacêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados na combinação serão mais baixos do que os utilizados individualmente.
[0265] Agentes farmacêuticos adicionais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupressores e agentes analgésicos. Os agentes farmacêuticos incluem pequenas moléculas orgânicas, como compostos farmacológicos (por exemplo, compostos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, conforme previsto no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou proteínas sintéticas, pequenas moléculas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos antisense, lipídios, hormônios, vitaminas e células.
[0266] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção incluem composições em que o ingrediente ativo (por exemplo compostos descritos neste documento, incluindo modalidades ou exemplos) está contido a uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, a uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. A quantidade real efetiva para uma aplicação específica dependerá, entre outras coisas, da condição a ser tratada. Quando administradas em métodos para tratar uma doença, essas composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para atingir o resultado desejado, por exemplo,
modulando a atividade de uma molécula alvo (por exemplo, elF2B, elF2 ou componente da via de transdução de sinal elF2a ou componente da via de elF2a fosforilado ou da via de ISR) e/ou reduzindo, eliminando ou retardando a progressão dos sintomas da doença (por exemplo, sintomas de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado com a função prejudicada de elF2B, elF2a ou um componente da via de elF2 ou via ISR). A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção está dentro das competências da pessoa versada na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada neste documento.
[0267] A dosagem e frequência (doses únicas ou múltiplas) administradas a um mamífero podem variar dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, se o mamífero sofre de outra doença, e a sua via de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do receptor; natureza e extensão dos sintomas da doença sendo tratada (por exemplo, um sintoma de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associados com uma função comprometida de elF2B, elF2 a ou de um componente da via de elF2 ou da via de ISR), tipo de tratamento concomitante, complicações da doença sendo tratado ou outros problemas relacionados à saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e compostos da invenção dos Requerentes. O ajuste e manipulação de dosagens estabelecidas (por exemplo, frequência e duração) está bem dentro da capacidade dos versados na técnica.
[0268] Para qualquer composto descrito neste documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de ensaios de cultura celular. As concentrações alvo serão as concentrações do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de alcançar os métodos descritos neste documento, conforme medido utilizando os métodos descritos neste documento ou conhecidos na técnica.
[0269] Conforme é bem conhecido na técnica quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em humanos podem também ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi descoberta como sendo eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da eficácia dos compostos e ajuste da dosagem para mais ou para menos, conforme descrito acima. Ajustar a dose para atingir a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos está bem dentro das capacidades daquele versado na técnica.
[0270] As dosagens podem ser variadas, dependendo das exigências do paciente e do composto sendo empregados. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deveria ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinada pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular está dentro da habilidade do médico. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que seja atingido o efeito ideal sob as circunstâncias. As quantidades e os intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado efetivos para a indicação clínica específica sendo tratada. Isto fornecerá um regime terapêutico que é proporcional com a gravidade do estado da doença do indivíduo.
[0271] Utilizando os ensinamentos fornecidos neste documento, pode ser planejado um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente em particular. Este planejamento deve envolver a escolha cuidadosa do composto ativo, considerando fatores como a potência do composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade dos efeitos colaterais adversos, modo de administração preferido e perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0272] A invenção também abrange kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas).Os kits da invenção podem ser úteis para prevenir e/ou tratar uma doença (por exemplo, uma câncer, um doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou outra doença ou condição descrita neste documento).
[0273] Os kits fornecidos podem compreender uma composição ou composto farmacêutico da invenção e um recipiente (por exemplo, um frasco, uma ampola, uma garrafa, uma seringa e/ou uma embalagem de distribuição ou outro recipiente adequado).Em algumas modalidades, kits fornecidos podem incluir ainda, opcionalmente, um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição ou composto farmacêutico da invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção ou composto fornecido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[0274] Assim, em um aspecto, são fornecidos kits, incluindo um primeiro recipiente compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas ou uma composição farmacêutica destas. Em certas modalidades, os kits são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito. Em certas modalidades, os kits incluem ainda instruções para administrar um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas ou uma composição farmacêutica destas a um sujeito para prevenir e/ou tratar um doença descrita neste documento.
Métodos de Tratamento
[0275] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, co-cristal, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero. Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos são usados na prevenção ou no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Doenças, distúrbios ou condições exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença da hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença com mutações que leva à indução de UPR, uma infecção por malária, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial.
[0276] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) modulação da (por exemplo, uma diminuição da) atividade ou do nível de elF2B, atividade ou nível de elF2a ou de um componente da via de elF2 ou via de ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a modulação de uma via de sinalização relacionada a um componente da via de elF2 ou via de ISR (por exemplo, fosforilação de um componente da via de elF2 ou via de ISR). Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) neurodegeneração. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células neurais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células gliais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) um aumento no nível ou na atividade de elF2B, elF2a ou de um componente da via de elF2 ou via de ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, é causada por) uma diminuição no nível ou na atividade de elF2B, elF2a ou de um componente da via de elF2 ou via de ISR.
[0277] Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de elF2 (por exemplo, elF2B, elF2a ou outro componente). As mutações exemplificativas incluem uma mutação de aminoácidos nas subunidades elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4 e elF2B5. Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em uma proteína particular que pode resultar em uma mudança estrutural, por exemplo, uma mudança conformacional ou estérica, que afeta a função da proteína. Por exemplo, em algumas modalidades, os aminoácidos no ou em volta do sítio ativo ou próximo ao sítio de ligação (por exemplo, um sítio de fosforilação, um sítio de ligação a uma molécula pequena ou um sítio de ligação de proteína) podem ser modificados de forma que a atividade da proteína seja impactada. Em alguns casos,
a mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácidos) pode ser conservativa e pode não impactar substancialmente a estrutura ou a função de uma proteína. Por exemplo, em certos casos, a substituição de um resíduo de serina por um resíduo de treonina pode não afetar significativamente a função de uma proteína. Em outros casos, a mutação de aminoácido pode ser mais drástica, como a substituição de um aminoácido carregado (por exemplo, ácido aspártico ou lisina) por um aminoácido grande não polar (por exemplo, fenilalanina ou triptofano) e, portanto, pode ter um impacto substancial sobre a função da proteína. A natureza das mutações que afetam a estrutura da função de um gene ou uma proteína pode ser facilmente identificada utilizando técnicas de sequenciamento convencionais, por exemplo, técnicas de sequenciamento profundo, que são devidamente conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, uma mutação em um membro da via de elF2 pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (1), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular ou um sintoma destes.
[0278] Em algumas modalidades, uma proteína elF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína elF2 pode compreender uma substituição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína elF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína elF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico,
cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.
[0279] Em algumas modalidades, a proteína elF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4, elF2B5. Em algumas modalidades, a proteína elF2 pode compreender uma substituição de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4, elF2B5.Em algumas modalidades, a proteína elF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4 e elF2B5. Em algumas modalidades, a proteína elF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades elF2B1, elF2B2, elF2B3, elF2B4 e elF2B5As mutações exemplificativas incluem V183F (subunidade elF2B1), H341Q (elF2B3), 1346T (elF2B3), R483W (elF2B4), R113H (elF2B5) e R195H (elF2B5).
[0280] Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um membro da via de elF2 (por exemplo, uma subunidade da proteína elF2B) pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular, ou um sintoma destes.
Doença Neurodegenerativa
[0281] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença neurodegenerativa. Conforme usado neste documento, o termo "doença neurodegenerativa" refere-se a uma doença ou condição em que o funcionamento do sistema nervoso de um sujeito fica comprometido. Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descritos neste documento incluem a doença de Alexander, doença de Alper, mal de Alzheimer, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração Corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, Distonia, demência frontotemporal (FTD), Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, kuru, demência de corpo de Lewy, a doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), atrofia de sistema múltipla, proteinopatia multissistêmica, narcolepsia, neuroborreliose, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de príon, doença de Refsum, doença Sandhoffs, doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (vários tipos, com características diferentes, por exemplo, ataxia espinocerebelar tipo 2 ou ataxia espinocerebelar tipo 8), atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson- Olszewski, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada ao X, adrenoleucodistrofia cerebral, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Krabbe, leucodistrofia devido a mutação no gene DARS?2 (às vezes conhecido como lucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL), distúrbios do espectro relacionado ao DARS?2, ou Tabes dorsalis.
[0282] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença de hipo ou desmielinização, uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, Doença do X frágil), doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Creutzfeldt-Jakob, Demência frontotemporal (FTD), doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, mal de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência de corpo de Lewy), kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou doença por príon.
[0283] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença de hipomielinização ou desmielinização ou uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, Doença do X frágil).
[0284] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença psiquiátrica como agorafobia, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, amnésia, distúrbio de ansiedade, distúrbio de déficit de atenção, transtorno bipolar, transtorno dismórfico corporal, bulimia nervosa, claustrofobia, depressão, delírios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insônia, síndrome de Munchausen, narcolepsia, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio obsessivo-compulsivo, psicose, distúrbio fóbico, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de personalidade esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de substâncias, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tricotilomania.
[0285] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar a doença da substância branca evanescente. Métodos exemplificativos de tratamento da doença da substância branca evanescente incluem, mas não estão limitados a, reduzir ou eliminar um sintoma da doença da substância branca evanescente, reduzir a perda da substância branca, reduzir a perda de mielina, aumentar a quantidade de mielina ou aumentar a quantidade de substância branca em um sujeito.
[0286] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar ataxia infantil com hipomielinação do SNC. Métodos exemplificativos de tratamento da ataxia infantil com hipomielinização do SNC incluem, mas não está limitado a, reduzir ou eliminar um sintoma da ataxia infantil com hipomielinização do SNC, aumentar o nível de mielina ou reduzir a perda de mielina em um sujeito.
[0287] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X frágil). Métodos exemplificativos de tratamento de uma síndrome de deficiência intelectual incluem, mas não está limitado a, reduzir ou eliminar um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual.
[0288] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar neurodegeneração. Métodos exemplificativos de tratamento da neurodegeneração incluem, mas não estão limitados a, melhorar o bem-estar mental, aumentar a função mental, retardar a diminuição da função mental, diminuir a demência, retardar o início da demência, melhorar as habilidades cognitivas, diminuir a perda de habilidades cognitivas, melhorar a memória, diminuir a degradação da memória ou aumentar a sobrevivência.
[0289] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante. As leucoencefalopatias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, leucoencefalopatia multifocal progressiva, leucoencefalopatia tóxica, leucoencefalopatia com substância branca evanescente, leucoencefalopatia com esferoides neuroaxonais, síndrome de leucoencefalopatia — posterior — reversível, — leucoencefalopatia — hipertensiva, leucoencefalopatia megalencefálica com cistos subcorticais, distúrbio de Charcot- Marie-Tooth e Doença de Devic. Uma leucoencefalopatia pode compreender uma doença desmielinizante, que pode ser hereditária ou adquirida. Em algumas modalidades, uma doença desmielinizante adquirida pode ser uma doença desmielinizante inflamatória (por exemplo, uma doença desmielinizante inflamatória infecciosa ou uma doença desmielinizante inflamatória não infecciosa), uma doença desmielinizante tóxica, uma doença desmielinizante metabólica, uma doença desmielinizante hipóxica, uma doença desmielinizante traumática ou uma doença desmielinizante isquêmica (por exemplo, doença de Binswanger). Os métodos exemplificativos de tratamento de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante incluem, mas não se limitam a, reduzir ou eliminar um sintoma de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante, reduzir a perda de mielina, aumentar a quantidade de mielina, reduzir a perda de substância branca em um sujeito ou aumentar a quantidade de substância branca em um sujeito.
[0290] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma lesão traumática ou uma lesão induzida por toxina no sistema nervoso (por exemplo, no cérebro). Lesões cerebrais traumáticas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, abcesso cerebral, concussão, isquemia, hemorragia cerebral, fratura craniana, lesão axonal difusa, síndrome do encarceramento ou lesão relacionada a uma força ou golpe traumático no sistema nervoso ou cérebro que cause danos a um órgão ou tecido. Lesões cerebrais induzidas por toxinas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, encefalopatia tóxica, meningite (por exemplo, meningite bacteriana ou meningite viral), meningoencefalite, encefalite (por exemplo, encefalite japonesa, encefalite equina oriental, encefalite do Nilo Ocidental), síndrome de Guillan-Barré, coreia de Sydenham, raiva, lepra, neurossífilis, doença por príon ou exposição a um produto químico (por exemplo, arsênico, chumbo, tolueno, etanol, manganês, flúor, diclorodifeniltricioroetano (DDT), diclorodifenildicloroetileno (DDE), tetracloroetileno, um éter difenílico polibromado, um pesticida, um inibidor do canal de sódio, um inibidor do canal de potássio, um inibidor do canal de cloreto, um inibidor do canal de cálcio ou um inibidor da barreira hematoencefálica).
[0291] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para melhorar a memória de um sujeito. A indução de memória mostrou-se facilitada pela redução da fosforilação de elF2a e comprometida pelo aumento da fosforilação de elF2a. Os reguladores de tradução, tais como os compostos divulgados neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (1l))), podem servir como agentes terapêuticos que melhoram a memória em distúrbios humanos associados à perda de memória, tal como doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos que ativam a UPR ou ISR em neurônios e, portanto, poderiam ter efeitos negativos sobre a consolidação da memória, como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, a esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doenças por príon. Além disso, uma mutação no elF2y que perturbe a deficiência intelectual ligada à integridade complexa (síndrome de deficiência intelectual ou ID) para iniciação comprometida da tradução em humanos. Assim, duas doenças com função de elF2 comprometida, ID e VWM, apresentam fenótipos distintos, mas ambas afetam principalmente o cérebro e prejudicam a aprendizagem. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma memória insatisfatória (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória).
[0292] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado em um método para melhorar a memória de um sujeito (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória). Em algumas modalidades, o sujeito é humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um animal domesticado. Em algumas modalidades, o sujeito é um cão. Em algumas modalidades, o sujeito é um pássaro. Em algumas modalidades, o sujeito é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o sujeito é um primata.
Câncer
[0293] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar um câncer. Conforme usado neste documento, "câncer" refere-se a cânceres humanos e carcinomas,
sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluindo cânceres sólidos e linfoides, de rim, mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, próstata, pâncreas, estômago cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago, câncer de fígado, incluindo hepatocarcinoma, linfoma, incluindo linfoma linfoblástico B-agudo, linfomas não Hodgkin (por exemplo, os linfomas de Burkitt, de células pequenas e células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo AML, ALL e CML) e/ou mieloma múltiplo. Em alguns exemplos adicionais, "câncer" refere-se a câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, leucemia, linfoma, melanoma, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer cervical, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, mieloma, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer metastático ou carcinoma.
[0294] Conforme usado neste documento, o termo "câncer" refere-se a todos os tipo de câncer, neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos, incluindo leucemia, linfomas, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem linfoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de colo do útero, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, mieloma múltiplo, câncer de tireoide, leucemia, câncer de próstata, câncer de mama (por exemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente à quimioterapia, resistente à herceptina, positivo para HER2, resistente à doxorrubicina, resistente ao tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primário, metastático), câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de pulmão de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células grandes, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, glioma ou melanoma. Exemplos adicionais incluem: câncer da tireoide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero ou Meduloblastoma (por exemplo, meduloblastoma pediátrico dependente de WNT), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, —glioma, glioblastoima —multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulinoma pancreática maligna, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, lesões cutâneas pré-malignas, câncer de testículo, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer adrenal cortical, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular, doença de Paget do mamilo, tumores filoide, carcinoma lobular, carcinoma ductal, câncer das células estreladas do pâncreas, câncer das células estreladas hepáticas ou câncer de próstata.
[0295] O termo "leucemia" refere-se genericamente a doenças malignas progressivas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação e desenvolvimento distorcidos dos leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. A leucemia geralmente é classificada clinicamente com base (1) na duração e no caráter da doença aguda ou crônica; (2) no tipo de célula envolvida; mieloide (mielogênica), linfoide (linfogênica) ou monociítica; e (3) no aumento ou não-aumento no número de células anormais no sangue leucêmico ou aleucêmico (subleucêmico). As leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto, composição ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia das células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células cabeludas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de célula tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide, leucemia linfoide, leucemia de célula linfossarcoma, leucemia das células mamárias, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica,
leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonociítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo, leucemia plasmocítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células tronco, leucemia subleucêmica e leucemia de células indiferenciadas.
[0296] O termo "sarcoma" geralmente refere-se a um tumor que é constituído por uma substância semelhante ao tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composto por células estreitamente empacotadas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma de tecido adiposo, lipossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, carcinoma do cório, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupfífer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectásico.
[0297] O termo "melanoma" significa um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal ou melanoma disseminativo superficial.
[0298] O termo "carcinoma" refere-se a um novo crescimento maligno constituído por células epiteliais tendendo a se infiltrar nos tecidos circundantes e que dão origem a metástases.
Os carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, carcinoma de tireoide medular, carcinoma de tireoide medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de célula basais, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma de corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de duto, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma adenoide epitelial, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatinoforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células da granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intra-epidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de grandes células, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma linfoepitelial, carcinoma da medula, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma mole, carcinoma mucinoso, carcinoma mucíparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma da mucosa, carcinoma de mixomatose, carcinoma nasofaríngico, carcinoma de células tipo grão de aveia ("oat cells"), carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultaceoso, carcinoma de células renais, carcinoma de células reservas, carcinoma sarcomatodes, carcinoma scheneideriano, carcinoma cirroso, carcinoma escrotal, carcinoma de células de anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma em solenoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusifornes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma no intestino grosso, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de célula transitória, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma verrucoso e carcinoma viloso.
[0299] Em algumas formas modalidades, o composto de Fórmula (|) ou Fórmula (Il)) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, é usado para tratar um câncer pancreático, um câncer de mama, um mieloma múltiplo ou cânceres das células secretoras. Por exemplo, certos métodos deste documento tratam o câncer diminuindo, reduzindo ou impedindo a ocorrência, o crescimento, a metástase ou a progressão do câncer. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento podem ser utilizados para tratar o câncer pela redução ou eliminação de um sintoma do câncer. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar um câncer descrito neste documento (por exemplo, um câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou cânceres das células secretoras).
[0300] Em algumas modalidades, os compostos (compostos descritos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11)) e composições (por exemplo, composições compreendendo um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11))) são usados com uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um anticorpo bloqueador de checkpoint) para tratar um sujeito (por exemplo, um sujeito humano), por exemplo, sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento (por exemplo, crescimento celular anormal, por exemplo, câncer (por exemplo, um câncer descrito neste documento)) Os métodos descritos neste documento compreendem a administração de um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) e uma imunoterapia a um sujeito com crescimento celular anormal, tal como câncer. As imunoterapias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte.
[0301] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um ligante, um anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que inibe a via da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que agoniza a via STING. A imunoterapia contra o câncer refere-se ao uso do sistema imunológico para tratar o câncer. Três grupos de imunoterapia usados para tratar o câncer incluem terapias baseadas em células, anticorpos e citocinas. Todos os grupos exploram a exibição de estruturas sutilmente diferentes das células cancerígenas (por exemplo, estrutura molecular; antígenos, proteínas, moléculas, carboidratos) em sua superfície que podem ser detectadas pelo sistema imunológico. A imunoterapia contra o câncer (ou seja, imunoterapia antitumoral ou imunoterapêuticos antitumorais) inclui, mas não se limita a, anticorpos do checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos PD-1, anticorpos PD-L1, anticorpos PD-L2, anticorpos CTLA- 4, anticorpos TIM3, anticorpos LAG3, anticorpos TIGIT); e vacinas contra o câncer (ou seja, vacinas antitumorais ou vacinas baseadas em neoantígenos, tal como uma vacina peptídica ou RNA).
[0302] As terapias baseadas em células (por exemplo, vacinas contra o câncer) geralmente envolvem a remoção de células imunológicas de um sujeito que sofre de câncer, seja do sangue ou de um tumor. As células imunológicas específicas para o tumor serão ativadas, cultivadas e retornadas a um sujeito que sofre de câncer, onde as células imunes fornecem uma resposta imunológica contra o câncer. Os tipos de células que podem ser usados dessa maneira são, por exemplo, células natural killer, células killer ativadas por linfocinas, células T citotóxicas, células dendríticas, terapias com CAR-T (ou seja, células T do receptor de antígeno quimérico que são células T manipuladas para direcionar antígenos específicos), terapia TIL (ou seja, administração de linfócitos infiltrantes de tumores), terapia gênica por TCR, vacinas proteicas e vacinas de ácido nucleico. Uma terapia exemplificativa baseada em células é Provenge. Em algumas modalidades, a terapia baseada em células é uma terapia com CAR-T.
[0303] A interleucina-2 e o interferon-alfa são exemplos de citocinas, proteínas que regulam e coordenam o comportamento do sistema imunológico. Vacinas contra o Câncer com Neoantígenos
[0304] Neoantígenos são antígenos codificados por genes mutados específicos do tumor. As inovações tecnológicas tornaram possível dissecar a resposta imunológica aos neoantígenos específicos do paciente que surgem como consequência de mutações específicas do tumor, e dados emergentes sugerem que o reconhecimento desses neoantígenos é um fator importante na atividade das imunoterapias clínicas. Essas observações indicam que a carga de neoantígeno pode formar um biomarcador na imunoterapia contra o câncer. Muitas abordagens terapêuticas novas estão sendo desenvolvidas para aumentar seletivamente a reatividade das células T contra essa classe de antígenos. Uma abordagem para atingir neoantígenos é através da vacina contra o câncer. Essas vacinas podem ser desenvolvidas usando peptídeos ou RNA, por exemplo, peptídeos sintéticos ou RNA sintético.
[0305] As terapias com anticorpos são proteínas de anticorpos produzidas pelo sistema imunológico e que se ligam a um antígeno alvo na superfície de uma célula. Os anticorpos são tipicamente codificados por um gene ou genes de imunoglobulina, ou fragmentos destes. Na fisiologia normal, os anticorpos são usados pelo sistema imunológico para combater patógenos. Cada anticorpo é específico para uma ou algumas proteínas, e as que se ligam aos antígenos do câncer são usadas, por exemplo, para o tratamento do câncer. Os anticorpos são capazes de se ligar especificamente a um antígeno ou epítopo. (Fundamental Immunology, 3º Edição, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993).A ligação específica ocorre ao antígeno ou epítopo correspondente, mesmo na presença de uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. A ligação específica de um anticorpo indica que ele se liga ao seu antígeno ou epítopo alvo com uma afinidade substancialmente maior do que a ligação a antígenos irrelevantes. A diferença relativa de afinidade geralmente é pelo menos 25% maior, mais frequentemente pelo menos 50% maior, mais frequentemente pelo menos 100% maior. A diferença relativa pode ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 25 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes ou pelo menos 1000 vezes, por exemplo.
[0306] Anticorpos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, de cadeia única,
fragmentos de ligação a anticorpos e diacorpos. Uma vez ligados a um antígeno do câncer, os anticorpos podem induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, ativar o sistema de complemento, impedir que um receptor interaja com seu ligante ou fornecer uma carga útil de quimioterapia ou radiação, as quais podem levar à morte celular. Anticorpos exemplificativos para o tratamento do câncer incluem, entre outros, Alemtuzumabe, Bevacizumabe, Bretuximabe vedotina, Cetuximabe, Gemtuzumabe ozogamicina, Ibritumomabe tiuxetano, Ipilimumabe, Ofatumumabe, Panitumumabe, Rituximabe, Tositumomabe, Trastuzumabe, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Avelumabe, durvalumabe e pidilizumabe. Anticorpos de bloqueio de checkpoint
[0307] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um inibidor ou anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. As proteínas imunológicas do checkpoint, em condições fisiológicas normais, mantêm a autotolerância (por exemplo, impedem a autoimunidade) e protegem os tecidos contra danos quando o sistema imunológico está respondendo a, por exemplo, infecção patogênica. As proteínas do checkpoint imunológico podem ser desreguladas pelos tumores como um importante mecanismo de resistência imunológica. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Agonistas de receptores co-estimuladores ou antagonistas de sinais inibitórios (por exemplo, proteínas do checkpoint imunológico) fornecem uma amplificação das respostas das células T específicas ao antígeno. Os anticorpos que bloqueiam os checkpoints imunológicos não têm como alvo as células tumorais diretamente, mas geralmente têm como alvo os receptores linfocíticos ou seus ligantes para aumentar a atividade antitumoral endógena.
[0308] Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos incluem, entre outros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (ou seja, anticorpos contra o gene 3 de ativação de linfócitos) e anti-TIM3 (ou seja, anticorpos contra a proteína 3 de membrana das células T). Anticorpos anti-CTLA-4 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ipiimumabe e tremelimumabe. Ligantes anti-PD-1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, PD-L1 (ou seja, B7r-H1 e CD274) e PD-L2 (ou seja, B7-DC e CD273). Anticorpos anti-PD-1 exemplificativos incluem, entre outros, nivolumabe (ou seja, MDX-1106, BMS-936558 ou ONO- 4538)), CT-011, AMP-224, pembrolizumabe (nome comercial Keytruda) e MK-
3475. Anticorpos específicos para PD-L1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, BMS936559 (ou seja, MDX-1105), MEDI4736 e MPDL-3280A. Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos também incluem, mas não estão limitados a, IMP321 e MGA271.
[0309] As células T reguladoras (por exemplo, CD4+, CD25+ ou T-reg) também estão envolvidas no policiamento da distinção entre antígenos próprios e não-próprios (por exemplo, estrangeiros) e podem representar um mecanismo importante na supressão da resposta imunológica em muitos tipos de câncer. As células T-reg podem emergir do timo (ou seja, "T-reg natural") ou diferenciar das células T maduras em circunstâncias de indução de tolerância periférica (ou seja, "T-reg induzido"). Espera-se, portanto, estratégias que minimizem a ação das células T-reg para facilitar a resposta imunológica aos tumores. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).
Inibidores da via IDO
[0310] A via IDO regula a resposta imunológica suprimindo a função das células T e permitindo o escape imunológico do tumor local. A expressão de IDO por células apresentadoras de antígeno (APCs) pode levar à depleção do triptofano e resultar em recrutamento regulatório de células T e energia de células T específicas de antígeno. Alguns tumores chegam a expressar IDO para se protegerem do sistema imunológico. Um composto que inibe IDO ou a via IDO, ativa desse modo o sistema imunológico para combater o câncer (por exemplo, tumor em um sujeito). Inibidores da via IDO exemplificativos incluem indoximod, epacadostat e EOS200271.
Agonistas da via STING
[0311] O estimulador de genes de interferon (STING) é uma proteína adaptadora que desempenha um papel importante na ativação de interferons do tipo | em resposta a ligantes de ácidos nucleicos citosólicos. As evidências indicam envolvimento da via STING na indução da resposta imunológica antitumoral. Foi demonstrado que a ativação da via dependente de STING em células cancerígenas pode resultar em infiltração de tumor com células imunológicas e modulação da resposta imunológica anticâncer. Os agonistas STING estão sendo desenvolvidos como uma classe de terapêuticos contra o câncer. Agonistas STING exemplificativos incluem MK-1454 e ADU-S100.
Anticorpos co-estimuladores
[0312] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico).Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um inibidor ou anticorpo co-estimulador. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem a depleção ou ativação de anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 e anti-CD40 e variantes destes.
[0313] Os métodos inventivos da presente invenção contemplam administrações únicas e múltiplas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento. Os compostos, por exemplo, um composto conforme descrito neste documento, podem ser administrados em intervalos regulares, dependendo da natureza, gravidade e extensão da condição do sujeito. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em uma dose única. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em doses múltiplas.
Doença Inflamatória
[0314] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença inflamatória. Conforme usado neste documento, o termo "doença inflamatória" refere-se a uma doença ou condição caracterizada por uma inflamação aberrante (por exemplo, um nível aumentado de inflamação em comparação com um controle, tal como uma pessoa saudável que não sofre de uma doença). Exemplos de doenças inflamatórias incluem disfunção cognitiva pós- operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa,y pênfigo bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória intestinal, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal, aterosclerose e dermatite atópica. As proteínas associadas à inflamação e doenças inflamatórias (por exemplo, expressão aberrante como um sintoma ou causa ou marcador da doença) incluem interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-18 (IL-18), TNF-a (fator de necrose tumoral-alfa) e proteína C-reativa (PCR).
[0315] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes (por exemplo, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, pênfigo bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal, aterosclerose ou dermatite atópica.
[0316] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, que se refere a um declínio na função cognitiva (por exemplo, memória ou função executiva (por exemplo, memória de trabalho, raciocínio, flexibilidade de tarefa, velocidade de processamento ou resolução de problemas)) após a cirurgia.
[0317] Em outras modalidades, o método de tratamento é um método de prevenção. Por exemplo, um método de tratamento da disfunção cognitiva pós- cirúrgica pode incluir a prevenção da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou um sintoma da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou a redução da gravidade de um sintoma de disfunção cognitiva pós-cirúrgica pela administração de um composto descrito neste documento antes da cirurgia.
[0318] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento).
Doenças Musculoesqueléticas
[0319] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença musculoesquelética. Conforme usado neste documento, o termo "doença musculoesquelética" refere-se a uma doença ou condição na qual o funcionamento do sistema musculoesquelético de um sujeito (por exemplo, músculos, ligamentos, tendões, cartilagem ou ossos) fica comprometida. As doenças musculoesqueléticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (1), Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem distrofia muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congênita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapuloumeral, distrofia muscular miotônica tipo 1 ou distrofia muscular miotônica tipo 2), distrofia muscular do tipo cinturas, proteinopatia multissistêêmica, condrodisplasia punctata rizomélica, condrodisplasia punctata recessiva ligada ao X, síndrome de Conradi-Húnermann, condrodisplasia punctata autossômica dominante, distúrbios esqueléticos induzidos por estresse (por exemplo, osteoporose induzida por estresse), esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia grave, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado- Joseph, doença óssea de Paget, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, distúrbio de desgaste muscular (por exemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
[0320] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (1), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende o tratamento da dor muscular ou rigidez muscular associada a uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Metabólicas
[0321] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença metabólica. Conforme usado neste documento, o termo "doença metabólica" refere-se a uma doença ou condição que afeta um processo metabólico em um sujeito. As doenças metabólicas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose do fígado, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes (por exemplo, diabetes Tipo |, diabetes Tipo Il ou diabetes gestacional), fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0322] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença metabólica descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende diminuir ou eliminar um sintoma que compreende pressão sanguínea elevada, nível de açúcar no sangue elevado, ganho de peso, fadiga, visão turva, dor abdominal, flatulência, constipação, diarreia, icterícia e semelhantes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (1l)) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Mitocondriais
[0323] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença mitocondrial. Conforme usado neste documento, o termo "doença mitocondrial" refere-se a uma doença ou condição que afeta a mitocôndria em um sujeito. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, as doenças mitocondriais, por exemplo, a miopatia mitocondrial, que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem, por exemplo, síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0324] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento por diminuir ou eliminar um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento.
Perda Auditiva
[0325] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar perda auditiva. Conforme usado neste documento, o termo "perda auditiva" ou "condição de perda auditiva" pode abranger amplamente qualquer dano aos sistemas auditivos, órgãos e células ou qualquer comprometimento da capacidade de um sujeito animal de ouvir som, conforme medido por métodos e avaliações padrão conhecidos na técnica, por exemplo, teste de emissão otoacústica, teste de tom puro e teste de resposta auditiva do tronco cerebral. Exemplos de condições de perda auditiva que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem, mas não estão limitados a, perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdez, morte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou herdada, perda auditiva como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva resultante de doença e perda auditiva resultante de trauma. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT-RNR1. Em algumas modalidades, a perda auditiva relacionada ao MT-RNR1 é o resultado da ototoxicidade do aminoglicosídeo. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT- TS1.Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são caracterizadas por perda auditiva neurossensorial.
[0326] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento.
Doença Ocular
[0327] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença ocular. Conforme usado neste documento, o termo "doença ocular" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento do olho de um sujeito fica comprometido. Doenças e condições oculares exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem catarata, glaucoma, estresse do retículo endoplasmático (RE), deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
[0328] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento diminuindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (|) ou Fórmula (Il) um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento.
Doenças Renais
[0329] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma doença renal. Conforme usado neste documento, o termo "doença renal" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento dos rins de um sujeito fica comprometido. Doenças renais exemplares que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um al, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero destas incluem síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac (cistinose nefropática), síndrome compartimental abdominal, nefrotoxicidade induzida por acetaminofeno, insuficiência renal aguda/lesão renal aguda, nefronia lobar aguda, nefropatia aguda por fosfato, necrose tubular aguda, deficiência de adenina fosforibosiltransferase, nefrite por adenovírus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidose, vasculite relacionada à endocardite associada ao ANCA e outras infecções, angiomiolipoma, nefropatia analgésica, anorexia nervosa e doença renal, anticorpos contra angiotensina e glomerulosclerose segmentar focal, síndrome antifosfolípide, glomerosclerose relacionada à terapia com anti-TNF-a, mutações de APOL1, síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides, nefropatia por ácido aristolóquico, nefropatia da erva chinesa, nefropatia endêmica dos Bálcãs,
malformações arteriovenosas e fístulas do trato urológico, hipocalcemia autossômica dominante, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, lesão renal aguda por sais de banho, potomania do bebedor de cerveja, beetúria, doença renal com B-talassemia, nefropatia por cilindros biliares, nefropatia por BK poliomavírus no rim nativo, ruptura da bexiga, dissinergia do esfíncter da bexiga, bexiga tamponada, nefropatia dos atravessadores (“Border-Crossers' Nephropathy”), lesão renal aguda pelo vírus Bourbon, disfunção renal aguda e por colheita de cana-de-açúcar queimada, insuficiência renal por Byetta, nefropatia por C1q, glomerulopatia por C3, glomerulopatia por C3 com gamopatia monoclional, glomerulopatia por C4, nefrototoxicidade por inibidor de calcineurina, envenenamento por Callilepsis laureola, insuficiência renal aguda com hiperêmese por canabinoide, síndrome cardiorrenal, lesão renal induzida por carfilzomibe, nefropatia por CFHR5, doença de Charcot-Marie-Tooth com glomerulopatia, nefrotoxicidade por medicamentos de ervas chinesas, lesão renal aguda por concentrado de cereja, embolia por colesterol, síndrome de Churg-Strauss, chilúria, ciliopatia, lesão renal por cocaína, diurese do frio, nefrotoxicidade por colistina, — glomerulopatia — colagenofibrótica, — glomerulopatia — colapsante, glomerulopatia colapsante relacionada ao CMV, nefropatia relacionada à combinação de retrovirais (CART), anomalias congênitas do rim e trato urinário (CAKUT), síndrome nefrótica congênita, insuficiência renal congestiva, síndrome conorenal (síndrome de Mainzer-Saldino ou doença de Saldino-Mainzer), nefropatia por contraste, intoxicação por sulfato de cobre, necrose cortical, lesão renal aguda relacionada ao crizotinibe, criocristalglobulinemia, crioglobulinemia, nefropatia induzida por cristalglobulina, lesão renal aguda por cristais, histiocitose de armazenamento de cristal, doença renal cística, cistinúria adquirida, proteinúria nefrótica induzida por dasatinibe, doença do depósito denso (MPGN tipo 2), doença de Dent (nefrolitíiase recessiva ligada ao X), nefropatia cristalina por DHA, síndrome do desequilíbrio da diálise, diabetes e doença renal diabética, diabetes insipidus, insuficiência renal por suplementos dietéticos, esclerose mesangial difusa, diurese, envenenamento por vagem de Djenkol (Djenkolismo), doença renal na síndrome de Down, doença renal por drogas de abuso, ureter duplicado, síndrome EAST, lesão renal por Ebola, lesão renal ectópica, ureter ectópico, edema, inchaço,
doença de Erdheim-Chester, doença de Fabry, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatia por fibronectina, glomerulonetfírite fibrilar e glomerulopatia imunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga hídrica, hipervolemia, glomerulosclerose focal segmentar, esclerose focal, glomerulosclerose focal, síndrome de Galloway Mowat, arterite de células gigantes (temporal) com envolvimento renal, hipertensão gestacional, síndrome de Gitelman, doenças glomerulares, refluxo tubular glomerular, glicosúria, síndrome de Goodpasture, nefropatia por detox com Green Smoothie, síndrome HANAC, lesão renal induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvir), lesão renal aguda por ingestão de tintura de cabelo, podocitopatia por infecção por Hantavirus, nefropatia por estresse ao calor, hematúria (sangue na urina), síndrome urêmica hemolítica (HUS), síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), síndrome hemofagocítica, cistite hemorrágica, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS, doença renal por Hantavírus, febre hemorrágica coreana, febre hemorrágica epidêmica, nefropatia epidêmica), hemosiderinúria, hemosiderose relacionada à hemoglobinúria paroxística noturna e anemia hemolítica, glomerulopatia hepática, doença hepática veno-oclusiva, síndrome da obstrução sinusoidal, doença renal associada à hepatite C, doença renal associada ao fator nuclear de hepatócitos 16, síndrome hepatorrenal, doença renal por suplementos de ervas, síndrome renal por altas altitudes, doença renal por pressão sanguínea alta, doença renal por imunocomplexos associada ao HIV (HIVICK), nefropatia associada ao HIV (HIVAN), doença renal tubulointersticial autossômica dominante relacionada a HNF1B, rim em ferradura (fusão renal), úlcera de Hunner, fosfolipidose renal induzida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxalúria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipocalemia, disfunção renal induzida por hipocalemia, paralisia periódica hipocalêmica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia em usuários de cannabis, hipertensão, hipertensão monogênica, nefropatia por chá gelado, nefrotoxicidade por ifosfamida, nefropatia por IgA, nefropatia por IgG4, diurese de imersão, nefrite intersticial relacionada à terapia com checkpoint imunológico, doença renal relacionada ao infliximabe, cistite intersticial, síndrome de bexiga dolorosa
(questionário), nefrite intersticial, nefrite intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatia pelo vírus JC, síndrome de Joubert, disfunção da bexiga associada à cetamina, pedras nos rins, nefrolitiase, toxicidade do chá de Kombucha, nefropatia por chumbo e nefrotoxicidade relacionada ao chumbo, deficiência de lecitina colesterol aciltransferase (deficiência de LCAT), doença renal associada à leptospirose, doença de deposição de cadeia leve, doença de deposição de imunoglobulina monoclional, tubulopatia proximal de cadeias leves, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatia por lipoproteína, nefrotoxicidade por lítio, mutações em LMX1B causadoras de FSGS hereditária, hematúria com dor lombar, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal do lúpus, nefrite lúpica, nefrite lúpica com soropositividade de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, podocitopatia lúpica, glomerulonefrite associada à doença de Lyme, intolerancia à proteína lisinúrica, nefropatia por lisozima, nefropatia na malária, doença renal associada à malignidade, hipertensão maligna, malacoplaquia, síndrome de MckKittrick-Wheelock, insuficiência renal por uso de MDMA (Molly; Ecstacy; 3,4-metilenodioxometanfetamina), estenose meatal, doença renal cística medular, nefropatia associada à uromodulina, nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar tipo 1, rim esponjoso medular, megaureter, doença renal por toxicidade por melamina, síndrome MELAS, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia membranosa, glomerulopatia tipo membranosa com depósitos de IgG kappa mascarados, nefropatia mesoamericana, acidose metabólica, alcalose metabólica, insuficiência renal relacionada a metotrexato, poliangeite microscópica, síndrome milk-alkali, doença de lesões mínimas, gamopatia monoclonal de significância renal, disproteinemia, toxicidade por ingestão de enxaguante bucal, nefropatia por MUC1, rim displásico multicístico, mieloma múltiplo, glomerulopatia por neoplasias mieloproliferativas, síndrome unha-patela, síndrome NARP, nefrocalcinose, fibrose nefrogênica sistêmica, nefroptose (rim flutuante, ptose renal), síndrome nefrótica, bexiga neurogênica, doença renal associada ao 11/9, glomeruloesclerose nodular, uretrite não gonocócica, síndrome de Quebra-Nozes, oligomeganefronia, síndrome orofaciodigital, acidúria orótica, hipotensão ortostática, proteinúria ortostática, diurese osmótica, nefrose osmótica, síndrome de hiperestimulação ovariana,
nefropatia por oxalato, Page Kidney (compressão externa do rim), necrose papilar, síndrome papilo-renal (síndrome rim-coloboma, hipoplasia renal isolada), doença renal por mutações em PARN, doença renal por Parvovírus B19, síndrome peritoneal-renal, síndrome de POEMS, válvula de uretra posterior, glomerulopatia por invaginação podocítica, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite pós- estreptocócica, glomerulonefrite pós-infecciosa atípica, glomerulonefrite pós- infecciosa (IgA-dominante) que imita nefropatia por IgA, poliarterite nodosa, doença renal policística, válvula de uretra posterior, diurese pós-obstrutiva, pré-eclâmpsia, síndrome da infusão do propofol, glomerulonefrite proliferativa com depósitos de IgG monoclonal (doença de Nasr), insuficiência renal relacionada a própolis (resina produzida por abelhas), proteinúria (proteína na urina), pseudoaldosteronismo, pseudo-hipobicarbonatemia, pseudo-hipoparatireoidismo, síndrome pulmonar- renal, pielonefrite (infecção renal), pionefrose, insuficiência renal por Pyridium, nefropatia por radiação, doença renal por Ranolazina, síndrome de realimentação, nefropatia de refluxo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, abscesso renal, abscesso perinéfrico, agenesia renal, lesão renal aguda associada a microtrombos na veia arqueada renal, aneurisma de artéria renal, dissecção espontânea da artéria renal, estenose da artéria renal, câncer de células renais, cisto renal, hipouricemia renal com insuficiência renal aguda induzida pelo exercício físico, infarto renal, osteodistrofia renal, acidose tubular renal, doença renal tubulointersticial autossômica dominante e mutações na renina, tumores secretores de renina (tumor de células justaglomerulares), Reset Osmostat, ureter retrocava, fibrose retroperitoneal, rabdomiólise, rabdomiólise após cirurgia bariátrica, doença renal associada à artrite reumatoide, doença renal por sarcoidose, síndrome perdedora de sal, doença glomerular causada por esquistossomose, displasia imuno-óssea de Schimke, crise renal esclerodérmica, síndrome da serpentina (“Serpentine Fibula-Polycystic Kidney Syndrome”), síndrome de Exner, nefropatia falciforme, doença renal crônica por exposição à sílica, doença renal em fazendeiros do Sri Lanka, doença renal por síndrome de Sjôgren, lesão renal aguda pelo uso de canabinoide sintético, doença renal após transplante de células hematopoiéticas, doença renal relacionada ao transplante de células-tronco, síndrome TAFRO, hiponatremia do chá e torradas, nefrotoxicidade induzida pelo
Tenofovir, doença da membrana basal fina, hematúria benigna familiar, microangiopatia trombótica associada à gamopatia monoclonal, nefrite de trincheira (“Trench Nephritis”), trigonite, tuberculose genitourinária, esclerose tuberosa, disgenesia tubular, nefrite tubulointersticial por imunocomplexos devido a autoanticorpos contra a borda em escova do túbulo proximal, síndrome de lise tumoral, uremia, neuropatia óptica urêmica, ureterite cística, ureterocele, carúncula uretral, estenose uretral, incontinência urinária, infecção do trato urinário, obstrução do trato urinário, fístula urogenital, doença renal associada à uromodulina, nefropatia por cilindros associada à vancomicina, nefropatia vasomotora, fístula vesicointestinal, refluxo vesicoureteral, microangiopatia trombótica renal por inibição de VEGF, lesão renal aguda relacionada a anestésicos voláteis, doença de Von Hippel-Lindau, glomerulonefrite por macroglobulinemia de Waldenstrom, nefropatia relacionada à warfarina, lesão renal aguda por picada de vespa, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeiíte, doença renal crônica pelo Vírus do Nilo Ocidental, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger ou síndrome cérebro-hepatorrenal.
[0330] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença renal descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença renal descrita neste documento.
Doenças de Pele
[0331] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta é usado para tratar uma doença de pele. Conforme usado neste documento, o termo "doença de pele" pode se referir a uma doença ou a condição que afeta a pele. Doenças de pele exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou
Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem acne, alopecia areata, carcinoma de células basais, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (eczema atópico), doença de Paget extramamária, epidermólise bolhosa simples, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloides, queratose pilar, líquen plano, líquen escleroso, melanoma, melasma, penfigoide da membrana mucosa, penfigoide, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrugas nas solas dos pés), erupção polimorfa à luz, psoríase, psoríase em placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, cobreiro, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
[0332] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença de pele descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença de pele descrita neste documento. Doenças Fibróticas
[0333] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença fibrótica. Conforme usado neste documento, o termo "doença fibrótica" pode se referir a uma doença ou condição que é definida pelo acúmulo de componentes da matriz extracelular em excesso. Doenças fibróticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem capsulite adesiva, rigidez arterial, artrofibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticial, queloides, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica, infarto do miocárdio passado, doença de Peyronie, pneumoconiose, pneumonite, fibrose massiva progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, esclerodermia/esclerose sistêmica, silicose e remodelagem ventricular.
[0334] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento. Distúrbios da Hemoglobina
[0335] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença relacionada à hemoglobina. Conforme usado neste documento, os termos "doença relaciona à hemoglobina" ou "distúrbio da hemoglobina" podem se referir a uma doença ou condição caracterizada por uma produção ou estrutura anormal da proteína da hemoglobina. Doenças da hemoglobina exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem B-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxi-hemoglobinemia, anemia hemolítica congênita por corpúsculos de Heinz, doença da HbH, HbS/B-talassemia, HLbE/B-talassemia, doença da HbSC, a*-
talassemia homozigótica (fenótipo de aº-talassemia), hidropsia fetal com Hb Bart, anemia/doença falciforme, traço falciforme, doença falciforme tipo B-talassemia, a*- talassemia, a-talassemia, a-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, a-talassemia com síndrome de atraso mental (ATR), BO-talassemia, B*-talassemia, ó-talassemia, y-talassemia, B-talassemia maior, B-talassemia intermediária, óB- talassemia e eyóB-talassemia.
[0336] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal. solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença relacionada à hemoglobina descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença relacionada à hemoglobina descrita neste documento. Doenças Autoimunes
[0337] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença autoimune. Conforme usado neste documento, o termo "doença autoimune" pode se referir a uma doença ou condição na qual o sistema imunológico de um sujeito ataca e danifica os tecidos do referido sujeito. Exemplos de doenças renais que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável incluem Acalasia, doença de Addison , Doença de Still de adulto, Agamaglobulinemia, Alopecia areata,y Amiloidose, Espondilite anquilosante, Nefrite anti-GBM/Anti-TBM, Síndrome antifosfolipídeo, Angioedema autoimune, Disautonomia autoimune, Encefalomielite autoimune, Hepatite autoimune, Doença autoimune do ouvido interno Ooforite auto-imune, Orquite auto- imune, Pancreatite autoimune, Retinopatia autoimune, Urticária autoimune, Neuropatia axonal e neuronal (AMAN), Doença de Baló, Doença de Behcet,
Penfigoide da mucosa benigna, Penfigoide bolhoso, Doença de Castleman (CD), Doença celíacay Doença de Chagas, Doença de Chagas polineuropatia desmielinizante (CIDP), Osteomielite crônica multifocal recorrente (OCMR), síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA), Penfigoide cicatricial, Síndrome de Cogan, Doença de aglutinina fria, Bloqueio cardíaco congênito, Miocardite de Coxsackie, Síndrome de CREST, Doença de Crohn, Dermatite herpetiforme, Dermatomiosite, Doença de Devic (neuromielite óptica), Lúpus discóide, Dressler, Endodermofilia, Síndrome de Devic esofagite (EoE), fasceite eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonetfrite, síndrome de Goodpasture, Granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestacional ou penfigóide gestacional (PG), hidradenite supurativa (HS) (acne Inversa), hipogammalglobemia, neoplasia , Doença esclerosante relacionada à IgG4, púrpura trombocitopênica imune (PTI), miosite do corpo de inclusão (IBM), cistite intersticial (IC), artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil (JM), doença de Kawasaki, Lambert-Eaton síndrome, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença IgA linear (LAD), lúpus, doença de Lyme crônica, doença de Meniere, poliangiite microscópica (MPA), doença mista do tecido conjuntivo (DMTC), úlcera de Mooren, Mucha-Habmann neuropatia motora multifocal (MMN) ou MMNCB, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, lúpus neonatal, neuromielite óptica, neutropenia, pênfigo cicatricial ocular id, Neurite óptica, reumatismo palindrômico (PR), PANDAS, degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parry Romberg, síndrome de Pars planitis (uveiíte periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, neuropatia periférica encefalomielite, Anemia perniciosa (AP), síndrome POEMS, poliarterite nodosa, síndrome poliglandular tipo |, síndrome poliglandular tipo Il, síndrome poliglandular tipo Il, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome de infarto pós-miocárdico, Síndrome pós-pericardiotomia, Cirrose biliar primária, Colangite esclerosante primária, Dermatite de progesterona, Psoríase, Artrite psoriática, Aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA), Pioderma gangrenoso, Fenômeno de Raynaud, Artrite reativa, Distrofia simpática ao reflexo, Policondrite recidivante, Pernas inquietas (Pernas inquietas) Fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjôgren, autoimunidade espermática e testicular, síndrome da pessoa rígida (SPS), endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática simpática) arterite, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa (UC), doença do tecido conjuntivo indiferenciada (UCTD), uveite, vasculite, vitiligo, Doença de Vogt-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener (ou Granulomatose com Polangiite (GPA)).
[0338] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença autoimune descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença autoimune descrita neste documento. Infecções Virais
[0339] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é usado para tratar uma infecção viral. Infecções virais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
[0340] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma infecção viral descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção viral neste documento. Infecção por Malária
[0341] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar a malária. Conforme usado neste documento, o termo "malária" pode se referir a uma doença parasitária do protozoário do genus plasmódio que causa a infecção de glóbulos vermelhos (RBCs). Formas exemplificativas de infecção por malária que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas incluem infecção causada por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum. Em algumas modalidades, a infecção por malária que pode ser tratada com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é malária resistente/recrudescente.
[0342] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar a infecção por malária descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar a infecção por malária descrita neste documento. Doenças com Mutações que Levam à Indução de Resposta às Proteínas Desdobradas (UPR)
[0343] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (Il) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR. Doenças exemplares com mutações que levam à indução de UPR incluem síndrome de Marinesco-Sjogren, dor neuropática, dor neuropática diabética, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva neurossensorial não sindrômica, perda auditiva relacionada à idade, síndrome de Wolfram, doença de Darier White, síndrome de Usher, colagenopatias, nefropatia da membrana basal fina, síndrome de Alport, condrodisplasia esquelética, condrodisplasia metafisária do tipo Schmid e pseudocondrodisplasia.
[0344] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é utilizado para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento. Métodos de Modulação da Produção de Proteínas
[0345] Em outro aspecto, divulgado neste documento é um método de modular a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, modulando assim a expressão de elF2B, elF2a, um componente de via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas com a célula aumenta a expressão de elF2B, elF2a, a componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas com a célula diminui a expressão de elF2B, elF2a, a componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula.
[0346] Em outro aspecto, divulgado neste documento, é um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio descrito neste documento em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero destas modula a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células do paciente, tratando a condição, doença ou desordem. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio é caracterizada pela expressão aberrante de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, aumenta a expressão de elF2B, elF2a, um componente do elF2 via, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, diminui a expressão de elF2B, elF2a, um componente do elF2 via, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0347] Em outro aspecto, divulgado neste documento é um método de modular a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, modulando assim a atividade de elF2B, elF20, um componente do via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas com a célula aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas com a célula diminui a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula.
[0348] Em outro aspecto, divulgado neste documento, é um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio descrito neste documento em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas modula a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células dos pacientes, tratando a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio é caracterizado pela expressão aberrante de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente do elF2 via, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, diminui a atividade de elF2B, elF20, um componente do elF2 via, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0349] Em algumas modalidades, administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas modula tanto a expressão quanto a atividade de elF2B, elF20, um componente da via elF2, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas nas células dos pacientes, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0350] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células dos pacientes, tratando desse modo uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da fórmula (II).
[0351] Em um aspecto, é divulgado neste documento um método de tratamento de uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou níveis de elF2B, atividade ou níveis de elF2a, ou a atividade ou níveis de um componente da via elF2 ou da via ISR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou
Fórmula (11). Em algumas modalidades, a modulação compreende um aumento da atividade ou níveis de elF2B, aumento da atividade ou níveis de elF2a ou aumento da atividade ou níveis de um componente da via elF2 ou da via ISR. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de elF2 (por exemplo, a via de sinalização de elF2a ou ISR).
Métodos de Aumento da Produção e Atividade de Proteínas
[0352] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser útil em aplicações em que aumentar a saída de produção de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos é desejável, tal como em sistemas livres de células in vitro para produção de proteína.
[0353] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos por uma célula ou um sistema de expressão in vitro, o método compreendendo o contato das células ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas. Em algumas modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos por uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas). Em outras modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em um sistema de expressão de proteínas in vitro compreendendo o contato do sistema de expressão in vitro com um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (1), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas). Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável aumenta a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável aumenta a atividade de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0354] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de elF2B, elF2a0, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células de um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição divulgada neste documento e em que a doença,
distúrbio ou condição é caracterizada pela expressão aberrante de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença hipomielinizante ou desmielinizante, doença de perda de massa muscular ou sarcopenia).. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a expressão de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo nas células do paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo pelas células dos pacientes em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0355] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas podem ser úteis nas aplicações em que aumentar a atividade de elF2B, elF2a0, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo é desejável.
[0356] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo na célula em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0357] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de elF2B, elF20, um componente da via elF2,
um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição divulgados neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis mais baixos de atividade proteica. Em algumas modalidades, administrar ao paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5% , cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas aumenta a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo no paciente em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0358] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il)
é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com a célula ou sistema de expressão in vitro, formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo nas células e/ou no sistema de expressão in vitro. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo nas células dos pacientes, tratando desse modo uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da fórmula (Il).
Métodos de Redução da Atividade e Produção de Proteínas
[0359] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas pode ser útil nas aplicações em que a saída de produção de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável.
[0360] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas reduz a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.
[0361] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis elevados de produção de proteína. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas reduz a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0362] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N -óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas podem ser úteis nas aplicações em que aumentar a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo é desejável.
[0363] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de elF2B, elF20, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas reduz a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação do mesmo na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0364] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, co- cristal, solvato, hidrato, tautômero, ésteri N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis elevados de atividade de proteína. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal, co-cristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas reduz a expressão de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0365] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (II) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que reduz a expressão e/ou atividade de elF2B, elF2a, um componente da via elF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células dos pacientes, tratando desse modo uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da Fórmula (1) ou Fórmula (1).
[0366] Em algumas modalidades, os compostos apresentados neste documento são fornecidos como composições farmacêuticas, incluindo um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero — farmaceuticamente * aceitável destas e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades do método, um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas, é co-administrado com um segundo agente (por exemplo, um agente terapêutico). Em outras modalidades do método, um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas é co-administrado com um segundo agente (por exemplo, um agente terapêutico), que é administrado em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para melhorar a memória.
Terapia de Combinação
[0367] Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destas bem como um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença associada à função prejudicada de elF2B, elF2a ou de um componente da via elF2 ou via ISR.
[0368] Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados em combinação uns com os outros, com outros agentes ativos conhecidos como sendo úteis no tratamento de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado a função comprometida de elF2B, elF2a ou um componente da via elF2 ou via ISR ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.
[0369] Em algumas modalidades, a co-administração inclui a administração de um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A co-administração inclui a administração de dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a co-administração pode ser realizada por co-formulação, isto é, preparando uma única composição farmacêutica incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outra modalidades, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem estar ligados ou conjugados uns aos outros. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com tratamentos para um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado a função comprometida de elF2B, elF2a ou de um componente da via elF2 ou via ISR.
[0370] Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente anticancerígeno. Em algumas modalidades, o segundo agente é um quimioterápico. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para melhorar a memória. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma leucodistrofia. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar doença da substância branca evanescente. Em algumas modalidades, o segundo agente é para tratar a ataxia infantil com hipomielinização do SNC. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma síndrome de deficiência intelectual. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer pancreático. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer de mama. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar mieloma. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar um câncer de uma célula secretora. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para reduzir a fosforilação de elF2a. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada pela fosforilação de elF2a. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada por elF2a. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir a resposta integrada de estresse. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente anti-inflamatório. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar disfunção cognitiva pós-cirúrgica. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar lesões cerebrais traumáticas. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença metabólica. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente antidiabético. Agentes anticancerígenos
[0371] "Agente anticancerígeno" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição (por exemplo, composto, droga, antagonista, inibidor, modulador) com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente identificado neste documento com utilidade nos métodos para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora similar de um país que não os EUA para o tratamento de câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos incluem, sem limitação, MEK (por exemplo, MEK1, MEK2 ou MEKI1 e MEK2) inibidores (por exemplo, XL518, Cl-1040, PDO35901,
selumetinib/AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973 ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PDO325901, U0 126, PD98059, Tak-733, PD318088, AS703026, 869766 BAY), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, bussulfano, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, — meifalano), — etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), perfluorooctanossulfonatos de alquil (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina), anti-metabólitos (por exemplo, 5- azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, ácido fólico analógico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracil, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatin, etc.), alcaloides vegetais (por exemplo, vincristina, vimblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano, Topotecano, Amsacrina, etoposida (VP-16), etoposida fosfato, Teniposida, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos de platina-baseado (por exemplo, cisplatinay oxaliplatinay carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), substituiu a ureia (por exemplo, Hidroxiureia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), inibidor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposida), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), inibidores da sinalização proteíno-quinase ativada por mitógeno (por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PDO0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, 43-9006 BAY, wortmannin ou LY294002, Syk angiotensina, inibidores de mMTOR, anticorpos (por exemplo, rituxan), gossyphol, genasense, polifenóis E, Chlorofusin, todo o ácido trans- retinoico (ATRA), insectos, fator de necrose tumoral-relacionados ligante de indução de apoptose (pista), 5-aza-2'-desoxicitidina, trans todos os retinoico ácido, doxorrubicina, vincristina, etoposida, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-Allylamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol,
LY 294002, bortezomib, Trastuzumabe, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi- |, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; Abiraterone; aclarubicin; acilfulveno; adecypenol; adozelesin; Aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; Altretamina; ambamustina; amidox; Amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; Amsacrina; Anagrelida; anastrozol; Andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante- 1; antiandrogio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina Ill; balanol; batimastat; Antagonistas de BCR/ABL; benzocloros; benzoilstaurosporina; derivados de beta-lactama; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; Bizelesina; breflate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; I1L-2 canarypox; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloro; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatame; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; desloreliha;y dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilhorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; anogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopirido!; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecin;
fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 semelhante a insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-iroplacto; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon alfa de leucócitos; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; anogo linear de poliamina; péptido dissacárido lipofílico; compostos lipofílicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina;y metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; parede celular de monofosforil lipídio A+ micobactéria sk; mopidamol; inibidor de genes de resistência a múltiplas drogas; terapia baseada em supressor de tumor múltiplo 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N- acetildinalina; Benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; naftalina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitroxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina;
pentrozol; perflubro; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; acetato de fenil; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune baseado em protea A; inibidor da protea quinase C; inibidores da protea quinase C, microalgal; inibidores de proteina tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilerie de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil-proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; Rogletimida; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginona BI; ruboxil; safingol; Saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos sense; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista peptídico intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonine; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tiroide; etiopurpurina de etil estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de célula tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; Inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B;
sistema de vetores, terapia gica de eritritos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; estimalâmero de zinostatina, Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutotimida; amsacrina; anastrozol; antrramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; Bizelesina; sulfato de bleomicina; sódio brequinar; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribinay mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromate; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina e sódio; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina || (incluindo interleucina recombinante Il ou riL.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gama-lb; iprop latin; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestro|l; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomiícina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona;
plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; Rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano de sódio; tegafur; cloridrcato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vidpidina; sulfato de vinicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorubicina, agentes que prendem células nas fases G2-M e / ou modulam a formação ou estabilidade de microtúbulos (por exemplo, Taxol, isto é, paclitaxel), Taxotere, compostos que compreendem o esqueleto do taxano, Erbulozol (ou seja, R-55104), Dolastatina 10 (ou seja, DLS- e NSC-376128), Isetionato de mivobulina (como CI-980), Vincristina, NSC- 639829, Discodermolida (como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, isto é, E-7010), Altorirtinas (por exemplo, Altorirtina A e Altorirtina C), Espongistatinas (por exemplo, Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7 e Espongistatina 8, Espongistatina 8 Espongistatina 9), cloridrato de cemadotina (ou seja, LU-103793 e SC-D-669356), epotilonas (por exemplo, epotilona A, epotilona B, epotilona C (ou seja, desoxieepotilona A ou dEpoA), epotilona D (ou seja, KOS-862, dEpoBone e desoxi) B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (ou seja, BMS-310705), 21- hidroxiepotilona D (ou seja, Desoxipotilona F e dEpoF) , 26-fluoroepotilona, Auristatina PE (ou seja, NSC-654663), Soblidotina (ou seja, TZT-1027), LS4559-P (Pharmacia, ou seja, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, ou seja, LS-477-P), LS-4477 (P harmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, isto é, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS- 198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciências), BSF-223651 (BASF, isto é, ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM- 97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (ou seja, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, ou seja, AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, isto é: AVE-8062, AVE- 8062A, CS-39-L-SerHCIl e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (isto é, NSC-106969), T -138067 (Tularik, isto é: T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, isto é: DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade Estadual do Kansas), H16 (Universidade Estadual do Kansas), Oncocidina A 1 (isto é: BTO-956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, isto é: SPIKET-P), 3-IAABU (Citoesqueleto/Mt.Sinai School of Medicine, isto é: MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC- 5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3- BAABU (Citoesqueleto/Mt.Sinai School of Medicine, isto é, MF-191), TMPN (Universidade do Estado do Arizona), vanadoceno acetilacetonato, T-138026 (Tularik), Monsatro|, Inanocina — (isto é: NSC-698666), — 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, isto é: T-900607) RPR-115781 (Aventis) Eleuterobinas (por exemplo: Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, isoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A -259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenila-histina (isto é: NSCL-96FO037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D- 43411 (Zentaris, isto é: D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (isto é, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de sódio de resverastatina, BPR-OY-007 (Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde) e SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GNRH), como goserelina ou leuprolida, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona,y, acetato de megestroli/ acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestro|, etinilestradiol),
anti-estrogênios (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette -Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferon-alfa, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monocionais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti- VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado anticorpo monocional anti-CD33- caliqueamicina, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado com VYlh *ºY ou **9l, etc), triptolida, homoharringtonina, — dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecano, clofazimina, B5-noniloxitriptamina, vemurafenibe, dabrafenibe, erlotinibe, gefitinibe, inibidores de EGFR, terapêutico ou terapia com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, gefitinib (Iressa'*”), erlotinib (Tarceva""), cetuximab (Erbitux'"Y"), lapatinib (Tykerb'"), panitumumab (Vectibix'Y), vandetanib (Caprelsa'"”), afatinib/BIBW2992, Cl- 1033/canertinib, — neratinib/HKI-272, — CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib ou semelhantes.
[0372] "Quimioterápico" ou "agente quimioterapêutico" é utilizado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição ou composto químico com capacidade ou propriedades antineoplásticas de inibir o crescimento ou a proliferação de células.
[0373] Ademais, os compostos descritos neste documento podem ser co- administrados com agentes imunoterapêuticos convencionais, incluindo, mas não limitados a, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monocionais (por exemplo, anticorpos monoclionais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti- CD33-caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.) e radioimunoterapia (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD20 para "In, ººY ou 1*!l, etc).
[0374] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento podem ser co-administrados com agentes radioterapêuticos convencionais, incluindo, mas não limitados a, radionucleotídeos, como “Sc, “Cu, Cu, 8ºSr 8Y By soy 105Rh, MAg, mEm, 17mSn, 14ºPm, 15(3Sm, 166Ho, V7LU, 186Re, 188Re, 211At e 21º2Bj, opcionalmente conjugados a anticorpos direcionados contra antígenos tumorais.
Agentes Adicionais
[0375] Em algumas modalidades, o segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (1l)), ou composição deste descrita neste documento é um agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma lesão musculoesquelética ou uma doença metabólica. Em algumas modalidades, um segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (1I)) ou composição do mesmo descrita neste documento é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora semelhante de um país que não os EUA, para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica descritos neste documento.
[0376] Em algumas modalidades, um segundo agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica inclui, mas não se limita a, uma droga antipsicótica, uma droga antidepressiva, um ansiolítico, um analgésico, um estimulante, um sedativo, um anestésico, um anti- inflamatório, um benzodiazepínico, um inibidor da colinesterase, uma droga anti- inflamatória não esteroide (NSAID), um corticosteroide, um inibidor de MAO, um beta-bloqueador, um bloqueador dos canais de cálcio, um antiácido ou outro agente. Exemplos de segundos agentes incluem donepezil galantamina, rivastigmina, memantina, levodopa, dopamina, pramipexol, ropinirol, rotigotina, doxapram, oxazepam, quetiapina, selegilina, rasagilina, entacapona, benzatropina, triexifenidil, riluzol, diazepam, clorodiazepóxido, lorazepam, alprazolam, buspirona, gepirona, ispapirona, hidroxizina,y propranolol, hidroxizinay midazolam,
trifluoperazina, metilfenidato, atomoxetina, metilfenidato, pemolina, perfenazina, divalproex, ácido valproico, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluvoxamina, trazodona, desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, bupropiona, nefazodona, vortioxetina, lítio, clozapina, flufenazina, haloperidol, paliperidona, loxapina, tiotixeno, pimozida, tioridazina, risperidona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico, leflunomida, dibenzoilmetano, cilostazol, pentoxifilina, duloxetina, um canabinoide (por exemplo, nabilona), simeticona, magaldrato, sais de alumínio, sais de cálcio, sais de sódio, sais de magnésio, ácido algínico, acarbose, albiglutida, alogliptina, metformina, insulina, lisinopril, —atenolol, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, rosuvastatina e semelhantes.
[0377] Os agentes ou suplementos de derivação natural também podem ser usados juntamente com um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (1l) ou uma composição deste para tratar uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica. Exemplos de agentes ou suplementos de derivação natural incluem ácidos graxos de ômega-3, carnitina, citicolina, curcumina, gingko, vitamina E, vitamina B (por exemplo, vitamina B5, vitamina B6 ou vitamina B12), huperzina A, fosfatidilserina, alecrim, cafeína, melatonina, camomila, erva de São João, triptofano e semelhantes.
EXEMPLOS
[0378] A fim de que a invenção descrita neste documento possa ser mais completamente entendida, os exemplos a seguir são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos a fim de ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos proporcionados neste documento e não devem ser interpretados como limitativos quanto ao seu escopo. Protocolos Sintéticos
[0379] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando modificações nos protocolos de síntese específicos apresentados abaixo, que seriam devidamente conhecidos por aqueles versados na técnica. Será apreciado que, onde são dadas as condições do processo típicas ou preferenciais (ou seja, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que indicado de outra forma. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes específicos ou solventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. O esquema geral relativo a métodos de produção de compostos exemplificativos da invenção são descritos adicionalmente na seção intitulada Métodos de Produção de Compostos.
[0380] Ademais, como ficará evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejáveis. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional em particular, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, inúmeros grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene et a/., Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991 e referências citadas neste documento. Abreviações
[0381] APCI para ionização química por pressão atmosférica; DBU para 1,8- diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno; DCI para ionização química por dessorção; DMSO para dimetilsulfóxido; ESI| para ionização por eletropulverização; HATU para hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- blpiridínio; HPLC para cromatografia líquida de alta eficiência; LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massa; LHMDS para bis(trimetilsili)amida de lítio; MS para espectro de massa; NBS para N-bromossuccinimida; NMR para ressonância magnética nuclear; psi por libras por polegada quadrada; SFC para cromatografia em fluido supercrítico; TBS para terc-butildimetilsilil; TBSO para terc- butildimetilsililoxi; THF para tetra-hidrofurano; TLC para cromatografia em camada fina; UV para ultravioleta e XPhos para 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri- isopropilbifenil.
Exemplo 1: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-2-
oxopirrolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilacetamida (Composto 100) Exemplo 1A: 2,4-dibromo-N-(3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)butanamida
[0382] A uma solução de 9B (1000 mg, 3,51 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (35 mL) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (3,07 mL, 17,56 mmol) e cloreto de 2,4-dibromobutanoil (0,557 mL, 4,21 mmol). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com diclorometano (3 x 20 mL) para dar o composto do título (1800 mg, 3,5 mmol, 100% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =
11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (dd, J =
7.6, 6.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 2.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 513 (M+H)*.
Exemplo 1B: N-(3-(3-bromo-2-oxopirrolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acetamida
[0383] A uma solução de 1A (1000 mg, 1,951 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (10,7 mL) foi adicionada bis(trimetilsili)>amida de lítio (LHMDS, 1,853 mL, 1,853 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura de reação foi então interrompida com NH4CI saturado e depois extraída com acetato de etil (60 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>, acetato de etil) para dar o composto do título (650 mg, 1,506 mmol, 77% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.59 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H),
2.16 (ddt, J = 14.3,7.1, 3.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 450 (M+NHa)*.
Exemplo 1C: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-2- oxopirrolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1 -iacetamida
[0384] A uma solução do Exemplo 1B (50 mg, 0,116 mmol) em acetonitrila (0,579 mL) foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (33,9 mg, 0,232 mmol) e carbonato de potássio (40,0 mg, 0,290 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65ºC por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>, acetato de etil) para dar o composto do título (40 mg, 0,080 mmol, 69,4% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8.79 (s, 1H), 7.48 (dt, J=11.1,8.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =
11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dddd, J = 17.9, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.55 (ddt, J = 9.6, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 6H), 1.91 (ddt, J = 13.0, 8.9, 7.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 514 (M+NH.)*. Exemplo 2: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(2-0x0-34[6-(trifluorometil)piridin- 3-ilJoxi)pirrolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 101)
[0385] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1 substituindo 6-(trifluorometil)piridin-3-ol por 4-cloro-3-fluorofenol deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.79 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 11.1,8.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dddd, J = 17.9, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.55 (ddt, J = 9.6, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 6H), 1.91 (ddt, J = 13.0, 8.9,
7.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 514 (M+NH4)*. Exemplo 3: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N- — (3-[(3R)-3-(4-clorofenoxi)-2- oxopirrolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)acetamida (Composto 102) Exemplo 3A: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-(4-clorofenoxi)-2-oxopirrolidin-1- il)biciclof1.1.1]pentan-1-i)acetamida
[0386] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1 substituindo 4-clorofenol por 4-cloro-3-fluorofenol forneceram o composto do título. Exemplo 3B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f(3-[(3R)-3-(4-clorofenoxi)-2-oxopirrolidin- 1-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0387] O composto do título foi isolado por SFC preparativa quiral do Exemplo 3A, como o primeiro pico eluído da coluna. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. A SFC preparativa (Cromatografia de Fluido Supercrítico) foi realizada num sistema de SFC preparativo Thar 200 (SFC-5) utilizando uma coluna Chiralpak6& IC, 300x50 mm 1.D., 10 um. A coluna foi aquecida a 38ºCeo regulador de contrapressão foi ajustado para manter 100 bar. A fase móvel A era CO,» e B era isopropanol (0,1% NHaOH). O eluente foi mantido isocraticamente a 45% da fase móvel B a uma taxa de fluxo de 200 mL/minuto. A coleta de frações foi acionada pelo tempo com o comprimento de onda do monitor UV ajustado em
220 nm. A HPLC preparativa foi realizada num sistema de HPLC semi-preparativa Gilson 281 utilizando uma coluna Phenomenex& Luna& C18 (2) 10 um 100Á AXIATY (250 mm x 80 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,075% em água (B), a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto. Foi utilizado um gradiente linear de cerca de 30% de A a cerca de 100% de A durante cerca de 30 minutos. O método de detecção foi UV com comprimento de onda de 220 nM e 254 nM. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (tl, J =
8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H),
4.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 6H), 1.90 (da, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 496 (M+NH)*. Exemplo 4 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N- — (3-[((3S)-3-(4-clorofenoxi)-2- oxopirrolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilacetamida (Composto 103)
[0388] O composto do título foi isolado por SFC preparativo quiral nas condições descritas no Exemplo 3B do Exemplo 3A, como o segundo pico eluído da coluna. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.11 -
7.00 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H),
3.43 - 3.25 (m, 2H), 2.58 - 249 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 6H), 1.90 (da, J = 13.3,7.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 496 (M+NHa)*.
Exemplo 5: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(2-0x0-3-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol- 4-il)oxilpirrolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 104)
[0389] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1 substituindo —1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-0l por 4-cloro-3-fluorofenol deram o composto do título. HH NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.49 (t, J =
8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (td, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M+H)*.
Exemplo 6: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-[(5-metil-1,2-o0xazol-3-il)oxi]-2- oxopirrolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 105)
[0390] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1, substituindo 4-cloro-3-fluorofenol em 5-metilisoxazol-3-ol, deram o composto do título. TH NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H),
7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 9H), 1.95 (ddt, J = 13.2, 9.1, 7.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 450 (M+H)*.
Exemplo 7: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-[(1-metil-1H-pirazol-4-i1)oxi]-2- oxopirrolidin-1-il)biciclo[ 1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 106)
[0391] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1 substituindo cloridrato de 1-metil-1H-pirazol-4-0l por 4-cloro-3-fluorofenol deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.50 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.34 (td, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H),
3.25 (dt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.43 (ddt, J = 13.1, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 6H), 1.95 - 1.83 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 449 (M+H)*.
Exemplo 8: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(3-([1-metil-3- (trifluorometil)-1H- pirazol-5-ilJoxi)-2-oxopirrolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 107)
[0392] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1, substituindo 1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-o1l por 4-cloro-3-fluorofenol deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (t, J=
8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H),
6.26 (s, 1H), 5.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 2.60 (dtd, J = 13.1, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 6H), 2.08 - 1.97 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 534 (M+NH4)*.
Exemplo 9: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)>acetamida (Composto 108) Exemplo 9A: (3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)carbamato de terc-butil
[0393] A uma solução de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (Aldlab Chemicals, 2,01 g, 9,84 mmol) em N, N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,968 mL, 22,7 mmol), seguido por 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-i1)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de tetrametilisourônio(V)
(3,02 g, 7,94 mmol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e depois ferc-butil (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato (PharmaBlock, 1,5 g, 7,57 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada a agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi interrompida com NHACI aquoso saturado (20 mL) e depois lavado com CH2Cl2 (25 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL), e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:., filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 10% de acetato de etil/heptanos para 80% de acetato de etil/heptanos) para dar o composto de título (2,65 g, 6,89 mmol, 91% de rendimento). MS (ESI*) m/z 402 (M+NHa)*. Exemplo 9B: N-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0394] A uma solução do Exemplo 9A (9 g, 23,39 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (30 mL, 389 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (300 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH=8 com NaHCO; e extraída com diclorometano (4 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4s) e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 6 g (90%) do composto de título como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) m/z 285 (M+H)*. Exemplo 9C: (2-((3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)amino)etil)carbamato de terc-butil
[0395] A uma mistura do produto do Exemplo 9B (0,635 g, 2,23 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (0,35 g, 5,58 mmol) e (2-oxoetil)carbamato de terc-butil (0,355 g, 2,23 mmol, Al
(M+H)*. Exemplo —9D: N-(3-((2-aminoetil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0396] A uma mistura do produto do Exemplo 9C (0,30 g, 0,70 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0ºC foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL, 12,98 mmol) gota a gota durante um período de 3 minutos. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante 15 minutos e foi mantida em agitação por 1 hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre diclorometano (2 x 20 mL) e NaOH aquoso (1,0 N, 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto titular (0,205 g, 0,63 mmol, 89% de rendimento). MS (ESI*) m/z 328 (M+H)*. Exemplo 9E: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(2-oxoimidazolidin-1- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0397] A uma mistura do produto do Exemplo 9D (200 mg, 0,610 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU, 0,014 mL, 0,092 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionado N,N'-carbonildiimidazo! (114 mg, 0,70 mmol). À mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionada água (0,5 mL) à reação. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para cerca de 2 mL e foi então filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'y C18 Híbrida 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, 5 Gradiente de 100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (151 mg, 0,43 mmol, 70% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.71 (s, 1H),
7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.32 — 3.26 (m, 2H), 3.22 — 3.16 (m, 2H), 2.21 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 354 (M+H)*. Exemplo 9F: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f3-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0398] Um tubo de pressão foi carregado com o produto do Exemplo 9E (15 mg, 0,04 mmol), carbonato de césio (41,4 mg, 0,127 mmol), 4-cloro-3-
fluoroiodobenzeno (13 mg, 0,051 mmol, Aldrich), 2-(diciclo-hexilfosfino) -2',4',6- triisopropilbifenil (XPhos, 3,0 mg, 6,3 umol), tris (dibenzilidenacetona)dipaládio(O0) (3,0 mg, 3,3 umol) e dioxano (2,0 mL). O tubo foi desgaseificado três vezes com uma descarga reversa de nitrogênio de cada vez e depois selado. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC e foi deixada a agitar por 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt "" C18 Híbrida 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (Bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)) para dar o produto bruto que foi posteriormente purificado por cromatografia flash em fase normal (SiO2, 25% a 100% de acetato de etil em heptano) para dar o composto do título (8,5 mg, 0,018 mmol, 42% de rendimento). 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 12.7, 2.6 Hz, 1H),
7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 2.7, 0.9 Hz, 1H),
7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H),
3.79 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.51 — 3.43 (m, 2H), 2.32 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 482 (M+H)*. Exemplo 10: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- ox0-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-1]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida (Composto 109) Exemplo 10A: 1,4-dioxaspiro[4, 5Jdecano-8-carboxilato de etil
[0399] Uma mistura de 4-oxociclohexanecarboxilato de etil (11,70 mL, 73,4 mmol), etano-1,2-diol (12,29 mL, 220 mmol), e ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (1,397 g, 7,34 mmol) em tolueno (200 mL) foi agitada sob refluxo com um aparelho de captura Dean-Stark por 180 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com N-etil-Nisopropilpropan-2-amina e então concentrada. O resíduo foi purificado com sílica gel (0-30% de acetato de etil em heptano) para gerar outros 12,77 g do composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 — 1.71 (m, 2H), 1.66 — 1.57 (m, 1H), 1.62 — 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H). Exemplo 10B: 8-acetil-1,4-dioxaspiro[4, 5]decano-8-carboxilato de etil
[0400] A uma solução de diisopropilamina (5,19 mL, 36,4 mmol) em tetra-
hidrofurano (25 mL) a 0ºC foi adicionado n-butillítio lentamente abaixo de 5ºC. Após ser agitada por 30 minutos, a solução foi arrefecida até -78ºC sob nitrogênio, e uma solução do Exemplo 10A (6,0 g, 28,0 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Em seguida, foi adicionado lentamente cloreto de acetil (2,59 mL, 36,4 mmol) para manter a temperatura abaixo de -60ºC e a mistura foi agitada a -70ºC por 2 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4aCI e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado com sílica gel (acetato de etil a 0-70% em heptano) para dar 6,78 g do composto do título. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 4.19 — 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 — 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, JU =7.6, 6.5 Hz, 3H). Exemplo 10C: 1-acetil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etil
[0401] Uma mistura do Exemplo 10B (6,5 g, 25,4 mmol) e HCI (21,13 mL, 127 mmol) em acetona (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 5,46 g do composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 4.16 (q, J =7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (tl J=7.1 Hz, 3H). Exemplo 10D: 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo [2.2.2] octano-1-carboxilato de etil, ácido clorídrico
[0402] Uma mistura do exemplo 10C (9,7 g, 45,7 mmol), benzilamina (14,98 mL, 137 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (0,087 g, 0,457 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada sob refluxo com um aparelho de captura Dean- Stark durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado com uma mistura de acetato de etil (50 mL) e HCl a 3 N (100 mL) por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com mistura de acetato de etil/heptano, seco ao ar para gerar 11,3 g do composto do título como um sal de HCl. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 6 N e extraído com acetato de etil (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O resíduo foi purificado com sílica gel (0-70% de acetato de etil em heptano) para gerar outros 0,77 g do composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 9.73 (t, Jy = 6.2 Hz, 2H), 7.87 — 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 302.1 (M+H)*. Exemplo 10E: Cloridrato de ácido 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1- carboxílico
[0403] Uma mistura de 10D (20,7 g, 61,3 mmol) e hidróxido de sódio aquoso a 25% (49,0 ml, 306 mmol) em metanol! (200 ml) e água (200 ml) foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi acidificado com HCl a 1 N. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar para gerar 16,4 g do composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) ô pom 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H). Exemplo 10F: 1-amino-4- (benzilamino) biciclo [2.2.2] octan-2-ona, ácido trifluoroacético
[0404] A uma mistura do Exemplo 10E (5,0 g, 16,14 mmol) e dicloreto de oxalila (24,21 mL, 48,4 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada N,N- dimetilformamida (0,250 mL, 3,23 mmol) e a suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter/heptano. O precipitado foi recolhido por filtração e seco para gerar 4,99 g de cloridrato de cloreto de 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carbonil que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma mistura de azida de sódio (0,832 g, 12,80 mmol) em dioxano (10 mL) e água (10 mL) a 0ºC foi adicionada uma suspensão de cloreto de 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]cloreto de octano-1-carbonil bruto (0,934 g, 3,2 mmol) em dioxano (30 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos para gerar azida de 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carbonil que foi suspensa com 50 mL de tolueno e aquecida a 65ºC por 2 horas para converter no isocianato correspondente. Em seguida, foi adicionado HCI de 3 N (40 mL) com cuidado e a mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi agitado com metanol e os sais inorgânicos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC (0-60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água na coluna PhenomenexO C18 10 um (250 mm x 50 mm) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 550 mg do composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55 — 7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28 — 2.09 (m, 6H), 1.96 (td, J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 245.1 (M+H)*. Exemplo 10G: N-[4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0405] Uma mistura do Exemplo 10F (0,66 g, 0,699 mmol), ácido 2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acético (0,179 9, 0,873 mmol) e N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (0,610 mL, 3,49 mmol) em N N-dimetilformamida (10 mL) foi tratado com hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-i1)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (0,398 g, 1,048 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura da reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (15-100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água na coluna Phenomenex€O C18 10 um (250 mm x 50 mm) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 0,34 g do composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 — 7.39 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 11.4,2.9 Hz, 1H),
6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.50 — 2.36 (m, 2H), 2.23 — 2.09 (m, 2H), 2.13 — 1.95 (m, 4H); MS (ESI*) m/z 431.2 (M+H)*. Exemplo 10H: N-(4-amino-2-oxobiciclo[2.2.2]Joctan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida, ácido trifluoroacético
[0406] A uma mistura de Pd(OH)2 (2,7 g, 3,85 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado o Exemplo 10G (10 g, 22,05 mmol) sob argônio em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 7,5 horas sob H2 a 50 psi. Foi adicionado metanol (1000 mL) e a mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O resíduo de filtro foi lavado com metanol (1000 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10-80% de acetonitrila em ácido trifluoroacético a 0,075%/água durante 30 minutos em uma coluna PhenomenexO LunaO-C18 de
250 mm x 80 mm a 10 um a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto) para dar o composto em título. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.49 (s, 3H), 7.81 (s, 1H),
7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.3 Hz, 6H). Exemplo 10I: Cloridrato de N-(4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acetamida
[0407] Uma mistura do Exemplo 10H (7g, 15,39 mmol) e NaBHa (0,582 g, 15,39 mmol) numa mistura de metanol (200 mL) e cloreto de metileno (200 mL) foi agitada a 20ºC por 12 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila a 5-100% em água com HCl a 0,05% numa coluna SNAP C18 (20-35, 800 g) a uma taxa de fluxo de 200 mL/minuto) para produzir o composto do título (5,0 g, 83%); MS (ESI*) m/z 343,1 (M+H)*. Exemplo 10J: Cloridrato de N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0408] O composto do título foi isolado por SFC preparativa quiral do Exemplo 10l, como o primeiro pico eluído da coluna. A quiralidade do seu enantiômero (o 2º pico eluído da coluna) foi confirmada por cristalografia de raios- X. A SFC preparativa (Cromatografia de Fluido Supercrítico) foi realizada num sistema de SFC preparativa Thar 200 (SFC-5) utilizando uma coluna Chiralpakb IC-H, 250x30 mm 1.D., 5 um. A coluna foi aquecida a 38ºC e o regulador de contrapressão foi ajustado para manter 100 bar. A fase móvel A era CO? e B era isopropano!l (hidróxido de amônio a 0,1%). O eluente foi mantido isocraticamente a 40% da fase móvel B a uma taxa de fluxo de 75 mL/minuto. A coleta de frações foi acionada pelo tempo com o comprimento de onda do monitor UV ajustado em 220 nm. MS (ESI*) m/z 343,1 (M+H)*. Exemplo 10K: 3-(4-cloro-3-fluorofenil)but-2-enoato de (E)-etil
[0409] A uma solução de -78ºC de fosfonoacetato de trietila (1,016 mL, 5,10 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionado n-butil-lítio de 1,6 M (3,33 mL, 5,33 mmol) em hexano. A reação foi agitada durante -78ºC por 15 minutos. À mistura acima foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (0,800 g, 4,64 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi suprimida com salmoura, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado numa coluna de 80 g de sílica utilizando um sistema flash Biotage&O Isolera'y One eluído com heptanos/acetato de etil (95:5) para proporcionar o composto do título (0,502 g, 45%). MS (DCI*) m/z 260,0 (M+NHa)*. Exemplo 10L: 4-Bromo-3-(4-cloro-3-fluorofenil)but-2-enoato de (Z)-etil
[0410] Uma mistura do Exemplo 10K (0,366 g, 1,508 mmol) N- bromossuccinimida (NBS, 0,322 g, 1,810 mmol) e peróxido de benzoíla a 75% (0,024 g, 0,075 mmol) em CCla anidro (25 mL) foi refluxada por 10 horas. Foram adicionados mais peróxido de benzoíla (0,016 g) e N-bromossuccinimida (0,160 9). A mistura da reação foi aquecida em refluxo por 7 horas. Após o resfriamento, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi purificado em uma coluna de 40 g usando um sistema flash Biotage€O Isolera"" One eluído com heptanos/acetato de etil (98: 2 a 95: 5) para proporcionar o composto do título (0,290 g 60%). MS (DCI*) m/z 338,0 (M+NH4)*. Exemplo 10M: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-il)acetamida
[0411] Uma mistura do Exemplo 10J (38,8 mg, 0,113 mmol), Exemplo 10L (36,4 mg, 0,113 mmol) e N N-diisopropiletilamina (23,7 ul, 0,136 mmol) em propionitrila (1 mL) foi aquecida a 90ºC por 2,5 horas. Voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa realizada numa coluna Zorbax Rx-C18 (250 x 21,2 mm, tamanho de partícula de 7 um) utilizando um gradiente de 10% a 95% de acetonitrila: ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% ao longo de 30 minutos a uma taxa de fluxo de 18 mL/minuto para fornecer o composto de título (13,5 mg, 22%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.75 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 — 7.45 (m, 2H), 7.29 (s, 1H),
7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.62 — 6.53 (m, 1H), 5.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.17 — 4.04 (m, 1H), 2.50 — 2.43 (m, 1H), 2.22 — 1.78 (m, 9H); MS (ESI*) m/z 537.2 (M+H)*. Exemplo 11: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[(4S)-4-(3,4-diclorofenil)-2-o0xo0- 1,3-oxazolidin-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (composto 110) Exemplo 11A: (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-2-
hidroxietil)amino)bíiciclo [1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0412] A uma solução do produto do Exemplo 9B (0,16 g, 0,57 mmol) e (R)- 2-cloro-1-(3,4-diclorofenil)etanol (.080 g, 0,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,053 g, 0,36 mmol) e Base de Hunig (N,N- diisopropiletilamina) (0,22 mL, 1,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130 ºC por 2,5 horas em um reator BiotageO Initiator + micro-ondas, concentrada in vacuo, diluída com N, N-dimetilformamida/água (1 mL) e purificada por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,051 g, 0,11 mmol, 30% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.56 — 7.44 (m, 2H), 7.11 — 6.99 (m, 2H), 6.92 — 6.75 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.07 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 475 (M+H)*. Exemplo 11B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f13-[(4S)-4-(3,4-diclorofenil)-2-0x0-1,3- oxazolidin-3-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-iacetamida
[0413] A uma solução do produto do Exemplo 11A (0,02 g, 0,04 mmol) em CH3CN (0,5 mL) foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenil (0,013 g, 0,063 mmol) e Base de Hunig (0,02 mL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada por minutos a 110 ºC em um iniciador Biotage&O+ micro-ondas, foi diluída com N,N- dimetilformamida/água (2 mL) e purificada por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'"“ C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,004 g, 0,008 mmol, 19% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.65 (s, 1H), 7.76 — 7.65 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 — 7.36 (m, 1H), 7.03 (dd, J =
11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 — 6.78 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 3H),
2.04 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 3H); MS (ESI*) m/z 540 (M+CH3CN+H)*. Exemplo 12: N-(3-(3-[(4-clorofenil)metil]-2-oxoimidazolidin-1- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-11)-2-(3,4-diclorofenoxi) acetamida (Composto 111) Exemplo 12A: 2-(3,4-diclorofenoxi)-N-[3-(2-oxoimidazolidin-1-
il)biciclof[1.1.1]pentan-1-iljacetamida
[0414] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 9A a 9E substituindo o ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)acético (Aldrich) por ácido 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acético deram o composto do título. *'H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) à ppm 8.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J =
8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.33 — 3.26 (m, 2H), 3.23 — 3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 370 (M+H)*. Exemplo 12B: N-(3-f3-[(4-clorofenil)metil]-2-oxoimidazolidin-1- ilbiciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-2-(3, 4-diclorofenoxi) acetamida
[0415] O produto do Exemplo 12A (30,8 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e agitado à temperatura ambiente. Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 7,0 mg, 0,18 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante 30 minutos, foi adicionado 1-(bromometil)-4- clorobenzeno (18,8 mg, 0,09 mmol, Aldrich). Após 10 minutos, mais hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 7,0 mg, 0,18 mmol) e mais 1-(bromometil)- 4-clorobenzeno (18,8 mg, 0,09 mmol) foram adicionados, seguidos por N,N- dimetilformamida (1 mL). Após agitação por mais 30 minutos, foram adicionados água (0,5 mL) e metanol (2,0 mL). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), filtrado através de uma frita de microfibra de vidro e então purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt "" C18 Híbrida 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto do título (1,03 mg, 2,08 mmol, 2,5% de rendimento). *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô pom
7.38 (dd, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.32 — 7.28 (m, 2H), 7.23 — 7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, J =3.0, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (d J=
1.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.34 — 3.27 (m, 2H), 3.20 — 3.13 (m, 2H), 2.55 — 2.41 (m, 6H); MS (APCI*) m/z 494 (M+H)*. Exemplo 13: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[6-(3,4-difluorofenil)-2-0x0-1,3- oxazinan-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 112) Exemplo 13A: 3-((terc-butildimetil/silil)oxi)-3-(3, 4-difluorofenil) propanoato de etil
[0416] A uma solução de 3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxipropanoato de etil
(0,5 g, 2 mmol) em tetra-hidrofurano (8,4 mL) a O0ºC foi adicionado terc- butildimetilclorossilano (0,72 g, 4,8 mmol) seguido de 1H-imidazol (0,36 9, 5,2 mmol). Essa mistura de reação foi permitida agitar 0ºC e gradualmente aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (10 mL) e lavada com HCI diluído (0,1 M, 5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (5 - 20% de acetato de etil/heptanos) para dar o composto do título (0,45 g, 1,3 mmol, 60% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.34 — 7.19 (m, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 — 3.85 (m, 2H), 2.35 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 (s, 9H), -0.12 (s, 3H), -0.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 343 (M-H). Exemplo 13B: 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(3,4-difluorofenil)propanal
[0417] A uma suspensão resfriada (-78ºC) de tolueno (7,2 mL) e hidreto de diisobutilalumínio (1,7 mL, 1,7 mmol, 1 M em tolueno) foi adicionada gota a gota uma solução do produto do Exemplo 13A (0,45 g, 1,3 mmol) em tolueno (1,4 mL). Deixou-se agitar esta mistura de reação a -78 ºC por 2 horas e, embora o material de partida restante estivesse presente, a mistura de reação foi interrompida com CH3OH (3 mL) e uma solução saturada de sal de Rochelle (3 mL), à medida que a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Em seguida, foi extraído com éter dietílico (3X25 mL) e a fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso saturado (3 mL), seca sobre Na2SO:., filtrada e concentrada para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional (0,07 g, 0,233 mmol, 18% de rendimento). MS (ESI*) m/z 341 (M+CH3;CN+H)*. Exemplo 13C: N-(3-((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(3,4- difluorofenil)propil)amino)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0418] A uma mistura do produto do Exemplo 9B (0,02 g, 0,08 mmol) e do produto do Exemplo 13B (0,025 g, 0,084 mmol) em uma solução de 2,4% em peso de acetato de sódio tri-hidratado e 3,6% em peso de CH3CO2H em CH3OH (0,8 mL) a 0ºC foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,011 g, 0,18 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, durante 16 horas e depois foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com N, N-dimetilformamida/água (2 mL) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'!" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto titular (0,04 g, 0,07 mmol, 88% de rendimento). MS (ESI*) m/z 569 (M+H)*. Exemplo 13D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-((3-(3,4-difluorofenil)-3- hidroxipropil)amino)biciclo [1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0419] A uma solução do produto do Exemplo 13C (0,091 g, 0,16 mmol) em tetra-hidrofurano (1,6 mL) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,19 mL, 0,19 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois foi concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional (0,072 g, 0,16 mmol, rendimento quantitativo). MS (ESI*) m/z 455 (M+H)*. Exemplo 13F: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[6-(3, 4-difluorfenil)-2-0x0-1,3- oxazinan-3-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0420] A uma solução do produto do Exemplo 13D (0,072 g, 0,16 mmol) em CH3CN (1,9 mL) foi adicionado cloridrato de 4-nitrofenil (0,048 g, 0,24 mmol) e a Base de Hunig (N, N-diisopropiletilamina) (0,06 mL, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 40 minutos a 110ºC em um iniciador Biotage& + micro-ondas, concentrada in vacuo, diluída com N,N-dimetilformamida/água (2 mL) e purificada por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'“ C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,006 g, 0,01 mmol, 8% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.75 (s, 1H), 7.57 — 7.41 (m, 3H), 7.32 — 7.21 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.40 (td, J = 11.2, 4.9 Hz, 2H), 2.42 — 2.28 (m, 6H),
2.21 (ddd, J=11.0,5.1,2.6 Hz, 1H), 2.08 — 1.96 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 481 (M+H)*. Exemplo 14: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[4-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1,3- oxazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 113) Exemplo 14A: 3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-
carboxilato de metil
[0421] À solução de 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (9,67 g, 47,3 mmol) e 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metil, ácido clorídrico (7 g, 39,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (20,7 mL, 118 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b]piridin-3-]) - 1,1,3,3-tetrametilisourônio(V) (HATU, 22,5 g, 59,1 mmol) em porções a -20ºC. À mistura foi agitada a 15ºC durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas sobre Na2SOa anidro e concentradas sob pressão reduzida. Depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>2, 5:1 éter de petróleo: acetato de etil) para dar o composto do título (14 g, 34,2 mmol, 87% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2.26 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.84 (dd, J=8.93, 1.87 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=11.36, 2.76 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.82 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H). Exemplo 14B: Ácido 3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano- 1-carboxamida
[0422] A uma solução do produto do Exemplo 14A (16 9, 39,1 mmol) em metanol (50 mL), água (50 mL) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado NaOH (3,12 g, 78 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 horas e depois a mistura foi acidificada com HCI (1 N) até pH=3. A mistura foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria dos solventes orgânicos e depois foi filtrada. Os sólidos resultantes foram secos sob vácuo para dar o composto do título (9,4 9, 29,6 mmol, 76% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2.21 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.85 (dd, J=8.93, 1.96 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.86 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.17-12.65 (m, 1H). Exemplo 14C: 3-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-N-[1-(4-clorofenil)-2- hidroxietil|biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida
[0423] Ácido de 3-(2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (300 mg, 0,956 mmol, Exemplo 14B), trietilamina (0,400 mL, 2,87 mmol) e cloridrato de 2-amino-2-(4- clorofenil)etanol (239 mg, 1,148 mmol) foram combinados em NN-
dimetilformamida (3 mL) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxidado (509 mg, 1,339 mmol, HATU) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa em uma coluna PhenomenexO LunaO C18 (2) 10 um 100 À AXIATY (250 mm x 50 mm). Um gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 30 minutos, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para dar o composto do título (260 mg, 0,556 mmol, 58,2% de rendimento). *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4.7 Hz, 2H),
2.44 (s, 6H); MS(APCI) m/z 467.2 (M+H)*. Exemplo 14D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[4-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-1,3- oxazol-2-ilibiciclo[1.1.1 Jpentan-1-iacetamida
[0424] 3-[2-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-N-[1-(4-clorofenil)-2- hidroxietil]biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida (100 mg, 0,214 mmol, Exemplo 14C), trietilamina (0,089 mL, 0,642 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (261 mg, 0,021 mmol) foram combinadas em diclorometano (2 mL) e cloreto de p- toluenossulfonil (49,0 mg, 0,257 mmol) foi adicionado em um parte. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com 1N HCl, NaHCO; saturado e salmoura, seca (Na2SO3.4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com 10-100% de acetato de etil em heptano para dar o composto do título. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 -
7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J= 9.0,
2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H),
4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H); MS(APCI) m/z 450.2 (M+H)*. Exemplo 15: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-clorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)>acetamida (Composto 114)
[0425] Um tubo de pressão foi carregado com o produto do Exemplo 9E (27 mg, 0,076 mmol), carbonato de césio (74,6 mg, 0,23 mmol), 1-cloro-4-lodobenzeno (19,1 mg, 0,080 mmol, Aldrich), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4', 6"-triisopropilbifenil
(XPhos, 5,5 mg, 0,011mol), tris(dibenzilidenacetona) dipaládio(0) (5,2 mg, 5,7 umol) e dioxano (2,0 mL). O tubo foi desgaseificado três vezes com uma descarga reversa de nitrogênio de cada vez e depois selado. A mistura de reação foi agitada a 75ºC por 30 minutos e depois a 65ºC por 1 hora. A solução foi arrefecida a temperatura ambiente, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt'Y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (25 mg, 0,054 mmol, 70% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.74 (s, 1H), 7.56 — 7.50 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35
7.28 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H),
4.46 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 3.45 — 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 463 (M+H)*.
Exemplo 16: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(2-0x0-3-fenilimidazolidin-1- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 115)
[0426] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 15 substituindo iodobenzeno por 1-cloro-4-iodobenzeno deram o composto do título. 17H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.74 (s, 1H), 7.52 — 7.43 (m, 3H), 7.30 — 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 — 6.93 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9,
1.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79 — 3.71 (m, 2H), 3.44 — 3.37 (m, 2H), 2.28 (s, 6H); MS (APCI*) m/z 430 (M+H)*.
Exemplo 17: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0- 1,3-oxazolidin-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 116) Exemplo 17A: 2-((terc-butildimetil/silil)oxi)-2-(4-cloro-3-fluorofenil) acetato de etil
[0427] A uma solução de 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de etil (0,5 g, 2 mmol) em tetra-hidrofurano (8,38 mL) a 0ºC foi adicionado terc- butildimetilclorossilano (0,71 9, 4,7 mmol) seguido por 1H-imidazol (0,35 g, 5,2 mmol). Essa mistura de reação foi permitida agitar 0ºC e gradualmente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (10 mL) e lavada com HCI diluído (0,1 M, 5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada para dar o composto do título que foi utilizado sem purificação (0,40 g, 1,2 mmol,
54% de rendimento). *H NMR 400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
7.36 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.07 (qd, J=7.1,0.9 Hz, 2H), 1.12 (t J=7.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.00 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 256 (M-OTBS+H)*. Exemplo 17B: 2-((terc-butildimetil/silil)oxi)-2-(4-cloro-3-fluorofenil) acetaldeído
[0428] A uma suspensão arrefecida (-78ºC) de tolueno (6,4 mL) e hidreto de diisobutilalumínio (1,5 mL, 1,5 mmol, 1 M em tolueno) foi adicionada gota a gota uma solução do produto do Exemplo 17A (0,40 g, 1,2 mmol) em tolueno (1,3 mL). Deixou-se agitar esta mistura de reação a -78 ºC por 2 horas e, embora o material de partida restante estivesse presente, a mistura de reação foi interrompida com CH3OH (3 mL) e uma solução saturada de sal de Rochelle (3 mL), à medida que a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Em seguida, foi extraído com éter dietílico (3X25 mL) e a fase orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso saturado (3 mL), seca sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (0,024 g, 0,080 mmol, 6% de rendimento). MS (ESI*) m/z 173 (M-OTBS+H)*. Exemplo 17C: N-(3-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-cloro-3-fluorofenil) etil)>amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0429] A uma mistura do produto do Exemplo 9B (0,022 g, 0,076 mmol) e do produto do Exemplo 17B (0,024 g, 0,080 mmol) em uma solução de 2,4% em peso de acetato de sódio tri-hidratado e 3,68% em peso de CH3CO2H em CH;OH (0,76 mL) a 0ºC foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,011 g, 0,17 mmol). À mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente por 16 horas, foi concentrada sob vácuo, diluída com N, N-dimetilformamida/água (2 mL) e purificada por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,024 g, 0,043 mmol, 57% de rendimento) MS (ESI*) m/z 571 (M+H)*. Exemplo —17D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-((2-(4-cloro-3-fluorofenil) -2- hidroxietil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)acetamida
[0430] A uma solução do produto do Exemplo 17C (0,024 g, 0,043 mmol)
em tetra-hidrofurano (0,43 mL) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,05 mL, 0,05 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, foi diluída com H2O0 (1 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S0O:, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional (0,019 g, 0,041 mmol, 95% de rendimento). MS (ESI*) m/z 457 (M+H)*. Exemplo 17E: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f3-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0-1,3- oxazolidin-3-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-iacetamida
[0431] A uma solução do produto do Exemplo 17D (0,060 g, 0,13 mmol) em CH3CN (8,8 mL) foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenil (0,04 g, 0,2 mmol), Base de Hunig (N, N-diisopropiletilamina) (0,05 mL, 0,3 mmol) e piridina (0,05 mL, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 110 ºC em um iniciador Biotageê + micro-ondas, concentrada in vacuo, diluída com NKN- dimetilformamida/água (2 mL) e purificada por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'"" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,023 g, 0,048 mmol, 37% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm
8.78 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 — 7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H),
2.30 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 483 (M+H)*. Exemplo 18: 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-[3-(1-0x0-1,3-di-hidro-2H-isoindo]-2- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 117) Exemplo 18A: cloridrato de N-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3-cloro-4- fluorofenoxi)acetamida
[0432] Cloridrato de terc-butil (3-aminobiciclo [1.1.1] pentan-1-il)carbamato (Pharmablock, 0,5 g, 2,5 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (1/1) (6 ml) foi tratado com carbonato de potássio ( 0,871 g, 6,30 mmol), arrefecido a 0ºC e tratado com cloreto de 2- (3-cloro-4- fluorofenoxi)acetil (0,619 g, 2,77 mmol). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e hexano e seco ao ar para proporcionar 0,422 g (43%) de (3-(2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1- i)carbamato de terc-butil. Uma mistura deste composto e 4 N de HCI em dioxano (1,37 mL, 5,5 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada durante a noite. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com acetato de etil e secos em estufa a vácuo para dar o composto do título (0,305 g, 86%). MS (APCI*) m/z 285 (M+H)*. Exemplo 18B: 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) biciclof1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0433] Uma suspensão de cloridrato de N-(3-aminobiciclo[1.1.1] pentan-1- i1)-2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)acetamida (0,0513 g, 0,160 mmol, Exemplo 18A), trietilamina (0,055 mL, 0,395 mmol) e 1,3-dioxoisoindolina-2-carboxilato de etil (0,0390 g, 0,178 mmol) em tetra-hidrofurano (0,60 mL) foi agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil, lavada com NaOH 1 Ne salmoura, seca (Na2SO34), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel (5% de acetato de etil/diclorometano) para dar o composto do título (0,0572 g, 0,138 mmol, 86% de rendimento). *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm
8.84 (s, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H),
6.99 (ddd, J = 9.1, 3.8, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.58 (s, 6H). Exemplo 18C: 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-(1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2- il)biciclof[1.1.1]pentan-1-i)acetamida
[0434] Uma suspensão de 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (0,0507 g, 0,122 mmol, Exemplo 18B) e zinco (0,0805 g, 1,231 mmol) em ácido acético (0,50 mL) foi agitado a 80ºC por 8 horas e à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, NaHCO; saturado e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (5% de CH3OH/CH2CL) para dar o composto do título (0,0173 g, 0,042 mmol, 34,0% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.76 (s, 1H), 7.66 — 7.58 (m, 2H), 7.58 — 7.48 (m, 2H),
7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.2, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.47 (m, 6H). Exemplo 18D: 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-[3-(1-0x0-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-
il)biciclof1.1.1]pentan-1-iljacetamida
[0435] A uma solução de 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(3-(1-hidroxi-3- oxoisoindolin-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (0,0140 g, 0,034 mmol, Exemplo 18C) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (26 ul, 0,340 mmol) em CH2Chl2 (0,15 mL) foi adicionado trietilsilano (16 ul, 0,100 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi então diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO; saturado e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi triturado com éter terc-butilmetílico para dar o composto do título (0,0106 g, 0,026 mmol, 79% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.79 (s, 1H), 7.67 — 7.54 (m, 3H), 7.51 — 7.45 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=
6.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.2, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 245 (s, 8H); MS (ESI*) m/z 401 (M+H)*. Exemplo 19: 3-(4-clorofenoxi)-N- [(1r, 4r)-4-(3-[5-(difluorometil)pirazin-2-1]-2- oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexil]propanamida (Composto 118) Exemplo 19A: ((1r, 4r)-4-((2-aminoetil)amino)ciclo-hexil)carbamato de benzila
[0436] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 9C a 9E, substituindo (trans-4-aminociclohexil)carbamato de benzila pelo produto do Exemplo 9B deram o composto do título. MS (ESI*) m/z 318 (M+H)*. Exemplo 19B: ((1rr 4r)-4-(3-(5-(difluorometil)pirazin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)ciclo-hexil)carbamato de benzila
[0437] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo 4-cloro-3-fluoroiodobenzeno em 2-bromo-5- (difluorometil) pirazina (Matrix), e o produto do Exemplo 19A para o produto do Exemplo 9E deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
8.62 — 8.59 (m, 1H), 7.40 — 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 11.8,7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.33 — 3.24 (m, 1H), 1.95 — 1.85 (m, 2H), 1.74 — 1.52 (m, 4H), 1.31 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 446 (M+H)*. Exemplo 19C: 1-((1r, — 4r)-4-aminociclo-hexil)-3-(5-(difluorometil)pirazin-2- iNimidazolidin-2-ona
[0438] O produto do Exemplo 19B (60 mg, 0,135 mmol) foi combinado com ácido trifluoroacético (3 mL) em um tubo selado e a mistura foi agitada a 70ºC por
1 hora. A mistura de reação foi arrefecida em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em metanol (4 mL), filtrado através de uma frita de microfibra de vidro e purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt '” C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (34 mg, 0,11 mmol, 81% de rendimento). MS (APCI*) m/z 312 (M+H)*.
Exemplo 19D: 3-(4-clorofenoxi)-N-[(1r, 4r)-4-f3-[5-(difluorometil)pirazin-2-il]-2- oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexilipropanamida
[0439] O produto do Exemplo 19C (10 mg, 0,03 mmol), trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol) e ácido 3-(4-clorofenoxi)propanoico (7,7 mg, 0,04 mmol, Aldrich) foram combinados com N,N-dimetilformamida (1 mL) e foi agitada à temperatura ambiente. Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-i1)-1,1,3,3- tetrametilisourônio(V) (HATU, 18,3 mg, 0,048 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e diretamente purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt"y C18 Hybrid 5 um, 50 x 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (10 mg, 0,02 mmol, 63% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 — 8.56 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 — 7.29 (m, 2H), 7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.97 — 6.92 (m, 2H), 4.16 (t J =
6.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 3.68 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.61 —
3.49 (m, 3H), 2.53 — 2.50 (m, 2H), 1.95 — 1.82 (m, 2H), 1.75 — 1.67 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 1.31 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 494 (M+H)*.
Exemplo 20: 3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-443-[5-(difluorometil)pirazin- 2-i1)-2-0x0imidazolidin-1-il)ciclo-hexil]propanamida (Composto 119)
[0440] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 — 8.60 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (t, Jy = 54.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.1
Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 3.68 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.61 — 3.50 (m, 3H), 2.53 — 2.51 (m, 2H), 1.90 — 1.83 (m, 2H), 1.74 — 1.67 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 1.30 (qd, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 512 (M+H)*. Exemplo 21: 2-(3,4-diclorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)pirazin-2-il]- 2-oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 120)
[0441] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 — 8.59 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H),
7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (dd, J =
9.1, 6.9 Hz, 2H), 3.74 — 3.60 (m, 2H), 3.59 — 3.49 (m, 2H), 1.90 — 1.80 (m, 2H), 1.76 — 1.68 (m, 2H), 1.68 — 1.57 (m, 2H), 1.49 — 1.32 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 514 (M+H)*.
Exemplo 22: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-443-[5-(difluorometil)pirazin- 2-i1]-2-0x0imidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 121)
[0442] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 — 8.59 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.4,2.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.86 (ddd, JU = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.98 — 3.90 (m, 2H), 3.73 — 3.62 (m, 1H), 3.57 — 3.49 (m, 2H), 1.89 — 1.81 (m, 2H), 1.76 — 1.57 (m, 4H), 1.48 — 1.35 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 498 (M+H)*.
Exemplo 23: [(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)pirazin-2-11]-2-0xo0imidazolidin-1- ilkciclo-hexilJ|carbamato de benzila (Composto 122)
[0443] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo 4-cloro-3-fluoroiodobenzeno em 2-bromo-5- (difluorometil) pirazina (Matrix), e o produto do Exemplo 19A para o produto do Exemplo 9E deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
8.62 — 8.59 (m, 1H), 7.40 — 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, y = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 11.8,7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.33 — 3.24 (m, 1H), 1.95 — 1.85 (m, 2H), 1.74 — 1.52 (m, 4H), 1.31 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 446 (M+H)*.
Exemplo 24: 4-cloro-N-[(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-i1]-2- oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexil]-3-fluorobenzamida (Composto 123)
Exemplo 24A: ((1r, 4r)-4-(3-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)ciclo- hexil)carbamato de benzila
[0444] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo 4-cloro-3-fluoroiodobenzeno em 2-bromo-5- (difluorometil) pirazina (Matrix), e o produto do Exemplo 19A para o produto do Exemplo 9E deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.49 — 8.45 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 — 7.87 (m, 1H), 7.41 — 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.67 —
3.57 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.31 — 3.24 (m, 1H), 1.94 — 1.82 (m, 2H), 1.74 — 1.50 (m, 4H), 1.31 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 445 (M+H)*. Exemplo 24B: 1-((1r,4r)-4-aminociclo-hexil)-3-(5-(difluorometil)piridin-2- il)imidazolidin-2-ona
[0445] Condições de reação e de purificação descritas no Exemplo 19C, substituindo o produto do Exemplo 24A pelo produto do Exemplo 19B deram o composto do título. MS (APCI*) m/z 311 (M+H)*.
Exemplo 24C: 4-cloro-N-[(1r, 4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-il]-2- oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexil]-3-fluorobenzamida (Composto 123)
[0446] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 19D substituindo o ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico (Blocos Combinados) por ácido 3-(4- clorofenoxi)propanoico, e o produto do Exemplo 24B para o produto do Exemplo 19C deu o composto do título. *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.50 — 8.47 (m, 1H), 8.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H),
7.85 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 7.76 — 7.68 (m, 2H), 7.04 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.83 — 3.74 (m, 1H), 3.73 — 3.65 (m, 1H), 3.52 — 3.46 (m, 2H), 1.99 — 1.90 (m, 2H), 1.79 — 1.71 (m, 2H), 1.66 (gd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 467 (M+H)*.
Exemplo 25: N- [(1r,4r) -4-(3-[5-(difluorometi])piridin-2-i1]-2-o0xoimidazolidin-1- ilkciclo-hexil]-5-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxamida (Composto 124)
[0447] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.74 — 8.71 (m, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 — 8.47 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, JU = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 — 8.06 (m, 1H), 7.93 — 7.90 (m, 1H), 7.05 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 3.97
(dd, J = 9.1,7.1 Hz, 2H), 3.88 — 3.77 (m, 1H), 3.74 — 3.66 (m, 1H), 3.53 — 3.46 (m, 2H), 1.94 — 1.84 (m, 2H), 1.77 — 1.57 (m, 6H); MS (APCI*) m/z 500 (M+H)*. Exemplo 26: N-[(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-1]-2-0xoimidazolidin-1- ilkciclo-hexil]-2-([6-(trifluorometil)piridin-3-ilJoxi<)acetamida (Composto 125) Exemplo 26A: 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)acetato de terc-butil
[0448] Uma mistura de 6-(trifluorometil)piridin-3-01l (Combi-Blocks, 10 g, 60,1 mmol), carbonato de potássio (16,61 g, 120 mmol) e bromoacetato de terc- butil (9,25 mL, 63,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (100 mL) foi aquecida a 65ºC e foi deixada a agitar durante 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e suprimida com NaHCOs; aquoso saturado (40 mL) e diluída com acetato de etil (40 mL) e água (20 mL).As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3 x 15 mL).As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado via cromatografia em coluna (SiO,, acetato de etil/heptanos a 15-25%) para dar origem ao composto do título (16,2 g, 58,4 mmol, 97% de rendimento).MS (ESI*) m/z 278 (M+H)*.
Exemplo 26B: ácido 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)acético
[0449] A uma solução do produto do Exemplo 26A (16,2 g, 58,4 mmol) em diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (45,0 mL, 584 mmol). Esta mistura foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante 4 horas e depois concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno para dar sólidos que foram precipitados a partir de acetato de etila/heptanos para dar o composto do título (12,3 g, 55,4 mmol, 95% de rendimento). MS (DCI) m/z 239 (M+NH)*.
Exemplo 26C: N-[(tr, 4r)-4-13-[5-(difluorometil)piridin-2-il]-2-oxoimidazolidin-1- ilciclo-hexil]-2-([6-(trifluorometil)piridin-3-ilJoxi) acetamida (Composto 125)
[0450] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 19D substituindo o produto do Exemplo 26B por ácido 3-(4-clorofenoxi) propanoico, e o produto do Exemplo 24B para o produto do Exemplo 19C deu o composto do título. 17H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.48 — 8.46 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 — 7.89 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H),
7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.72 — 3.60 (m,
2H), 3.46 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 1.91 — 1.82 (m, 2H), 1.75 — 1.66 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.8, 3.5 Hz, 3H), 1.41 (qd, J = 12.7, 3.6 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 514 (M+H)*. Exemplo 27: N-[(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-i1]-2-0xoimidazolidn-1- ilkciclo-hexil]-2-(3,4-difluorofenoxi)acetamida (Composto 126)
[0451] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.50 — 8.44 (m, 1H), 8.34 — 8.28 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 — 7.87 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H),
7.09 (ddd, J = 12.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.80 (dtd, J = 9.1,
3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.72 — 3.59 (m, 2H),
3.52 — 3.43 (m, 2H), 1.89 — 1.80 (m, 2H), 1.73 — 1.66 (m, 2H), 1.66 — 1.55 (m, 2H),
1.42 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 481 (M+H)*.
Exemplo 28: N-[(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-i1]-2-oxoimidazolidin-1- ilkciclo-hexil]-2-[4- (trifluorometoxi)fenoxilacetamida (Composto 127)
[0452] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 19D substituindo o ácido 2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)acético (Combi-Blocks) pelo ácido 3-(4-clorofenoxi)propanoico, e o produto do Exemplo 24B para o produto do Exemplo 19C deu o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 — 7.88 (m, 1H), 7.34 — 7.28 (m, 2H), 7.18 — 6.89 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0,
7.0 Hz, 2H), 3.71 — 3.58 (m, 2H), 3.50 — 3.42 (m, 2H), 1.90 — 1.80 (m, 2H), 1.76 —
1.67 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 529 (M+H)*.
Exemplo 29: 2-[(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)oxi] -N-[(1r,4r)-443-[5- (difluorometil)piridin-2-i1]-2-oxoimidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 128) Exemplo 29A: ácido 2-((2, 2-difluorobenzo[d][1,3]Jdioxol-5-il)oxi)acético
[0453] As condições reacionais e de purificação descritas nos Exemplos 26A e 26B, substituindo o 2,2-difluorobenzo[a][1,3]dioxol-5-0l (AstaTech) por 6- (triluorometil)piridin-3-0l deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 13.05 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). Exemplo 29B: 2-[(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)oxi] -N-[(1r,4r)-4-13-[5- (difluorometil)piridin- 2-i1]-2-0xo0imidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 128)
[0454] As condições de reação e purificação descritas nos Exemplos 19D substituindo o produto do Exemplo 29A por ácido 3-(4-clorofenoxi) propanoico, e o produto do Exemplo 24B para o produto do Exemplo 19C deu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.49 — 8.45 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 — 7.88 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d J =
2.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H),
3.95 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 3.72 — 3.59 (m, 2H), 3.51 — 3.42 (m, 2H), 1.89 — 1.80 (m, 2H), 1.74 — 1.67 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 12.6,3.7 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 525 (M+H)*.
Exemplo 30: [(1r,4r)-4-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-11]-2-0xo0imidazolidin-1- ilkciclo-hexilJ|carbamato de benzila (Composto 129)
[0455] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo 4-cloro-3-fluoroiodobenzeno em 2-bromo-5- (difluorometil) pirazina (Matrix), e o produto do Exemplo 19A para o produto do Exemplo 9E deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.49 — 8.45 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 — 7.87 (m, 1H), 7.41 — 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.67 —
3.57 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.31 — 3.24 (m, 1H), 1.94 — 1.82 (m, 2H), 1.74 — 1.50 (m, 4H), 1.31 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 445 (M+H)*. Exemplo 31: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N- ((1r,4r)4-[2-0x0-3-(piridin-2- il)imidazolidin-1-il]ciclo-hexil)acetamida (Composto 130)
[0456] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.30 — 8.25 (m, 1H), 8.18 — 8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.8, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J =8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 — 3.85 (m, 2H), 3.70 — 3.59 (m, 2H), 3.46 — 3.39 (m, 2H), 1.89 — 1.81 (m, 2H), 1.73 — 1.65 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.41 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 447 (M+H)*.
Exemplo 32: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((1r,4r)-4-[3-(4-metil-1,3-tiazol-2-1)-2- oxoimidazolidin-1-il]ciclo-hexil>)acetamida (Composto 131)
[0457] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (tl J =
8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H),
6.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 2H), 3.68 — 3.57 (m, 2H), 3.55 — 3.48 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.86 — 1.79 (m, 2H), 1.73 — 1.65 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.40 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 467 (M+H)*.
Exemplo 33: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4-(2-0x0-3-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]limidazolidin-1-il)ciclohexilJacetamida — (Composto 132)
[0458] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.68 — 8.63 (m, 1H), 8.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 2H), 3.73 — 3.60 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H), 1.88 — 1.81 (m, 2H), 1.74 — 1.67 (m, 2H), 1.62 (gd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 12.7, 3.6 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 515 (M+H)*.; MP: 232ºC.
Exemplo 34: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4 43-[5-(difluorometil)piridin- 2-i1]-2-0x0imidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 133)
[0459] O composto do título foi preparado utilizando as metodologias descritas acima. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.48 — 8.47 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 — 7.89 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0,
2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 2H), 3.70 — 3.60 (m, 2H),
3.46 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), 1.88 — 1.80 (m, 2H), 1.74 — 1.66 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 1.41 (qd, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 497 (M+H)*. Exemplo 35: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N- f(1r,4r)-4-[3-(2,2-difluoro-2H-1,3- benzodioxol-5-i1)-2-oxoimidazolidin-1-il]ciclo-hexil)acetamida (Composto 134)
[0460] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F,
substituindo o 5-bromo-2,2-difluorobenzo[a[1,3]dioxol (Enamina) por 4-cloro-3- fluoroiodobenzeno deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H),
6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 3.69 — 3.57 (m, 2H), 3.47 — 3.40 (m, 2H), 1.88 — 1.79 (m, 2H), 1.72 — 1.53 (m, 4H), 1.40 (qd, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 526 (M+H)*.
Exemplo 36: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((1r,4r)-4-[3-(5-cloropiridin-2-])-2- oxoimidazolidin-1-il] ciclo-hexil<>acetamida (Composto 135)
[0461] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo 2-bromo-S5-cloropiridina (Matrix) por 4-cloro-3-fluoroiodobenzeno deram o composto do título. *H NMR (501 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8.31 (dd, J = 2.7,
0.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J =
9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=8.9,2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.47 — 3.41 (m, 2H), 1.88 — 1.81 (m, 2H), 1.72 — 1.65 (m, 2H), 1.60 (qd, J =
12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.40 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 483 (M+H)*. Exemplo 37: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4-(2-0x0-3-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]limidazolidin-1-il)ciclohexilJacetamida — (Composto 136)
[0462] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 9F, substituindo — 5-bromo-2-(trifluorometoxi)piridina — (AstaTech) por 4-cloro-3- fluoroiodobenzeno, deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H),
6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 3.68 — 3.57 (m, 2H), 3.54 — 3.45 (m, 2H), 1.89 — 1.79 (m, 2H), 1.73 — 1.53 (m, 4H), 1.47 — 1.34 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 531 (M+H)*.
Exemplo 38: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(6,7 -difluoro-4-0x0-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)biciclo[1.1.1] pentan-1-ilJacetamida (Composto 137) Exemplo 38A: 2-amino-N-(3-(2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4, 5-difluorobenzamida
[0463] A uma solução do Exemplo 9B (0,10 g, 0,35 mmol) e ácido 2-amino- 4,5-difluorobenzoico (0,064 g, 0,37 mmol) em NN-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada trimetilamina (0,2 mL, 1 mmol) seguido de hexa-fluorofosfato de 3- oxidação de 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 0,15 g, 0,39 mmol). Deixou-se agitar essa mistura de reação à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e purificou-se por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge!“ C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (Bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] deu o composto do título (0,093 g, 0,21 mmol, 59% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm
8.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H),
7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 440 (M+H)*. Exemplo 38B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(6, 7-difluoro-4-0x0-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-illacetamida
[0464] A uma solução do Exemplo 38A (0,04 g, 0,09 mmol) em 1,2- dimetoxietano (3 mL) foi adicionado formaldeído (0,89 mL, 12 mmol, 37% em peso em água) e HCl (0,14 mL, 0,14 mmol, 1 M em éter dietílico). A mistura de reação foi aquecida a 75ºC por 3 horas, arrefecida em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'“ C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,002 9, 0,004 mmol, 4% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8.78 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
6.75 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.39 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 452 (M+H)*. Exemplo 39: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[7-cloro-1-(2-hidroxietil)-2,4- dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida (Composto 138)
[0465] A uma mistura do Exemplo 41 (0,08 g, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (0,060 g, 0,43 mmol) em acetona (0,7 mL) foi adicionado 2-bromoetanol
(0,03 mL, 0,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75ºC por 40 horas, foi arrefecida em temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi diluído com N, N-dimetilformamida/água (3 mL, 3:1), filtrado e purificado por HPLC preparativa [coluna C18 Waters XBridge"" de 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,003 g, 0,006 mmol, 3% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ôõ ppm 8,80 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,86 - 4,83 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 2,66 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 508 (M+H)*.
Exemplo 40: 7-cloro-3-(3-[[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)etilJamino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il) quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (Composto 139)
[0466] A uma mistura do Exemplo 41 (0,013 g, 0,028 mmol) em tetra- hidrofurano (1,4 mL) foi adicionado DIBAL-H (hidreto de diisobutilalumínio) (0,03 mL, 0,03 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, extinta com sal de Rochelle (aquoso saturado, 1 mL) e extraída com diclorometano (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO34) e concentradas. O resíduo foi diluído com N, N-dimetilformamida/água (2 mL, 3: 1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge "" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,003 g, 0,007 mmol, 25% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,75 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 4,02 (t, J =5,7 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,34 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 450 (M+H)*.
Exemplo 41: N-[3-(7 -cloro-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-11]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida (Composto 140)
[0467] A uma mistura do Exemplo 9B (0,06 g, 0,2 mmol) em tetra-
hidrofurano (11 mL) foi adiciona 7-cloro-1H-benzo[d][1,3]Joxazina-2,4-diona (0,050 g, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada e 65ºC por 66 horas. Depois foi adicionada à mistura de reação cloreto de 4-nitrobenzoílo (0,039 g, 0,21 mmol) e a agitação da mistura de reação continuou a 80 ºC durante a noite. A mistura da reação foi arrefecida em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com N, N-dimetilformamida/água (2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"y" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5- 100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,037 g, 0,079 mmol, rendimento de 38%). *H NMR (501 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8,78 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,64 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 464 (M+H)*.
Exemplo 42: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4-(2-0x0-3-[5- (trifluorometoxi)piridin-2-il]imidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 141)
[0468] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 — 7,79 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,93 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 2H), 3,70 — 3,57 (m, 2H), 3,49 — 3,41 (m, 2H), 1,90 — 1,80 (m, 2H), 1,74 — 1,54 (m, 4H), 1,47 — 1,35 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 531 (M+H)*. Exemplo 43: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1rr,4r)-4-(3-[6- (difluorometil)piridin-3-il]-2-o0xoimidazolidin-1-il)ciclo-hexilJacetamida (Composto 142)
[0469] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (t J= 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 2H), 3,70 — 3,58 (m, 2H), 3,54 — 3,46 (m, 2H), 1,91 — 1,80 (m, 2H), 1,74 — 1,54 (m, 4H), 1,41 (gd, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H); MS (APCI*) m/z 497 (M+H)*.
Exemplo 44: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[(1r,4r)-4-(2-0x0-3-[6- (trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-1-il)ciclohexilJacetamida (Composto[ 143)
[0470] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,89 (dd, J = 9,2, 6,7 Hz, 2H), 3,71 — 3,59 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 9,1, 6,8 Hz, 2H), 1,90 — 1,80 (m, 2H), 1,75 — 1,54 (m, 4H), 1,47 — 1,33 (m, 2H); MS (APCI*) m/z 515 (M+H)*.
Exemplo 45: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((1r,4r)-4-[3-(4-clorophenil)-2- oxoimidazolidin-1-illciclohexil;)acetamida (Composto 144)
[0471] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 — 7,55 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 — 7,32 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,76 (dd, J = 9,3, 6,7 Hz, 2H), 3,69 — 3,56 (m, 2H), 3,46 — 3,40 (m, 2H), 1,88 — 1,79 (m, 2H), 1,72 — 1,53 (m, 4H), 1,40 (qd, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H); MS (ESI*) m/z 480 (M+H)*.
Exemplo 46: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(5-cloropiridin-2-il)-2- oxoimidazolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il«)acetamida (Composto 145)
[0472] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,89 — 6,82 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,93 — 3,87 (m, 2H), 3,60 — 3,46 (m, 2H), 2,33 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 465 (M+H)*.
Exemplo 47: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[4-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida — (Composto 146) Exemplo 47A: N-(4-amino-2-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida, ácido clorídrico
[0473] Exemplo 10G (1,07 g, 2,483 mmol), tetra-hidrofurano (THF) (36,0 ml) e 4M de HCl em dioxano (0,81 mL, 3,23 mmol) foram adicionados a 20% Pd(OH)2/
C, úmido (0,89 g, 3,23 mmol) em uma garrafa de pressão de aço inoxidável de 250 mL. A mistura foi agitada durante 2,5 horas sob hidrogênio (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (1,11 9, rendimento quantitativo) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
Exemplo 47B: N-(4-((2-aminoetil)amino)-2-oxobiciclo[2.2.2]Joctan-1-il)-2-(4-chloro- 3-fluorofenoxi)acetamida, ácido trifluoroacético.
[0474] A uma mistura do Exemplo 47A (0,55 g, 1,458 mmol), (2- oxoetil)carbamato de terc-butil (0,464 9, 2,92 mmol) em 10 mL de tampão (preparado com ácido acético (48 g) e hidrato de acetato de sódio (36 g) em metanol (1 L) foi agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos e foi adicionado cianotri-hidroborato de sódio (0,183 g, 2,92 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e particionada entre água e diclorometano. A camada orgânica secou sobre MgSO2 e foi concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g de sílica usando um sistema flash Biotage& Isolera"" One eluído com 0-75% de acetato de etil em heptano para proporcionar o terc-butil (2- ((4-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)-3-oxobiciclo [2.2.2]octan-1- il)amino)etil)carbamato de terc-butil (0,21 g, 28%). O carbamato é dissolvido em diclorometano e tratado com ácido trifluoroacético durante a noite e depois concentrado para dar o composto do título. MS (ESI*) m/z 384,3 (M+H)*.
Exemplo 47C: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(2-0x0-4-(2-0x0imidazolidin-1- il)biciclo[2.2.2]Joctan-1-il)acetamida
[0475] A uma mistura do Exemplo 47B (0,2 g, 0,801 mmol) e 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido [1,2-a] azepina (0,090 mL, 0,603 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) foi adicionada di-(1H-imidazol-1-il) metanona (0,056 g, 0,346 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (20 - 100% de acetonitrla em 0,1% de ácido trifluoroacético/água na coluna Phenonemex& C18 10 um) para proporcionar o composto do título (64 mg, 52%). MS (ESI*) m / 2 410,3 (M + H)*.
Exemplo 47D: 2-(4-cloro-3-fluorofenox)-N-f4-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-ilacetamida (Composto 146)
[0476] Uma mistura do Exemplo 47C (62 ma, 0,151 mmol), 1-cloro-2-fluoro-
4-iodobenzeno (40,7 mg, 0,159 mmol) e carbonato de césio (148 mg, 0,454 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi borbulhada com argônio por 5 minutos e tratados com diciclo-hexil-(2',4',6'-trilsopropil-[1,1'-bifenil])-2-ifosfina (10,82 mg, 0,023 mmol) e Pd 2(dba)s(tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0)) (11,08 mg, 0,012 mmol). A mistura de reação foi lavada com argônio por mais cinco minutos e agitada a 95ºC por 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi tratada com tetra- hidroborato de sódio (11,45 mg, 0,303 mmol) e agitada durante 2 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC (20-100% de acetonitrila em ácido trifluoroacético a 0,1%/água na coluna Phenonemex& C18 10 um) duas vezes para fornecer o composto do título (33 mg, 40%). *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) ô pom 7,71 (dd, J = 12,8, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,8, 4,8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,33 —7,12 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,13 — 4,05 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 2H), 2,39 (ddd, J = 12,5, 9,4, 2,5 Hz, 1H), 2,16 — 2,00 (m, 2H), 2,03 — 1,73 (m, 7H); MS (ESI*) m/z 540,2 (M+H)*. Exemplo 48: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-[5-(difluorometil)piridin-2-i1]-2- oxoimidazolidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 147)
[0477] O composto do título foi preparado usando as metodologias descritas acima. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,79 (s, 1H), 8,50 — 8,46 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 — 7,88 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (t, Jy = 55,6 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,98 — 3,92 (m, 2H), 3,52 — 3,44 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 481 (M+H)*. Exemplo 49: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-NX43-[(1S)-5-cloro-1-hidroxi-3-0x0-1,3- di-hidro-2H-isoindol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 148)
[0478] O Exemplo 54 foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna Chiralpak6 IC TY eluída com 30% de CH3OH em CO? com uma taxa de fluxo de CH3OH de 18 mL/minuto e taxa de fluxo de CO? de 42 mL/minuto e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (quarto enantiômero eluído para fora da coluna, 0,015 g, 0,033 mmol, 38% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,80 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H),
7,65 — 7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,47 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 50: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[(3R)-5-cloro-3-hidroxi-1-0x0-1,3- di-hidro-2H-isoindol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)>acetamida (Composto 149)
[0479] O Exemplo 54 foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna Chiralpak6& ICT“ eluída com 30% de CH;OH em CO>2 com uma taxa de fluxo de CH3OH de 18 mL/minuto e taxa de fluxo de CO? de 42 mL/minuto e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (terceiro enantiômero eluído para fora da coluna, 0,016 g, 0,035 mmol, 40% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,79 (s, 1H), 7,68 — 7,56 (m, 3H), 7,51 (tl, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H), 6,91 — 6,84 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,46 (d, J = 2,3 Hz, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 51: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[((3S)-5-cloro-3-hidroxi-1-0x0-1,3- di-hidro-2H-isoindol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)>acetamida (Composto 150)
[0480] O Exemplo 54 foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna Chiralpak& ICT“ eluída com 30% CH3OH em CO? com taxa de fluxo de CH;3OH de 18 mL/minuto taxa de fluxo de CO? de 42 mL/minuto e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (segundo enantiômero eluído para fora da coluna, 0,008 g, 0,018 mmol, 20% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm d 8,79 (s, 1H), 7,67 — 7,55 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,47 (d, J = 1,3 Hz, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 52: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[(1R)-5-cloro-1-hidroxi-3-0x0-1,3- di-hidro-2H-isoindol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 151)
[0481] O Exemplo 54 foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna Chiralpak& IC T"”“ eluída com 30% CH3OH em CO? com uma taxa de fluxo de CH3OH de 18 mL/minuto e taxa de fluxo de CO, de 42 mL/minuto e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (segundo enantiômero eluído para fora da coluna, 0,009 g, 0,020 mmol, 22% de rendimento).
A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,79 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,63 — 7,56 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,93 — 6,79 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,47 (d, J = 2,1 Hz, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 53: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-NX(2S)-4-[3-(4-clorofenil)-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazol-1-11]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida (Composto 152) Exemplo 53A: (4-(benzilamino)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de (S)- terc-butil, ácido clorídrico
[0482] Foram misturados sulfato de magnésio (0,196 g) e fosfato de nucleotídeo de nicotinamida e adenina (NADPH, 0,200 g) em 360 mL de tampão de fosfato de potássio (125 mM, pH = 7,0) e 0,04 L de isopropanol. 60 mL desta solução foram reservados e utilizados para dissolver a enzima Codexis KRED PO2C2 (400 mg). O Exemplo 10F (20,0 g) foi adicionado aos 340 mL da solução tamponada restante e o pH foi ajustado para 7,5 com NaOH a 50% (peso/peso). À reação foi iniciada pela adição da enzima em 60 mL de solução tamponada. A reação foi agitada durante a noite a 40ºC. A solução aquosa turva foi ajustada para pH >11 com 50% peso/peso de hidróxido de sódio aquoso. Terra de diatomácea (20 g) foi adicionada à mistura de reação e, em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A reação foi filtrada para remover todo o material insolúvel. A camada aquosa foi carregada de volta ao vaso de reação e dicarbonato de di-terc-butil (16 9, 1,2 equivalentes) em 400 mL de acetato de etila foi carregado no mesmo vaso. A solução bifásica foi agitada durante duas horas. A camada aquosa foi verificada rotineiramente para manter o pH > 10. Após 2 horas, as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi carregada de volta ao vaso de reação. A quantidade de intermediário de amino-álcool restante na camada aquosa foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e 1,2 de equivalentes de dicarbonato de di-terc-butil foram adicionados ao vaso de reação dissolvido em 200 mL de acetato de etila. O pH foi mantido > 10. Esta reação prosseguiu durante 2 horas, e as duas camadas foram separadas. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura contendo hidróxido de sódio a 2,5% (60 mL), filtradas através de sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. O material residual foi coletado em 200 mL de éter de terc-butila , arrefecido a 5ºC e 4 Nde HCl em dioxano (14,0 mL) foi lentamente adicionado à solução. O material precipitado foi coletado por filtração e seco in vacuo para produzir o composto do título (18,1 g, 75%). MS (APCI*) m/z 347,4 (M+H)*. Exemplo 53B: Cloridrato (4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-il)carbamato de (S)-terc-butila
[0483] Exemplo 53A (10,01 g, 26,1 mmol) em metanol (84 ml) foi adicionado a Pd(OH)2/C a 20% (úmido, 0,979 g, 3,56 mmol) em um reator de aço inoxidável de 300 mL. O reator foi purgado com argônio e agitado a 1200 RPM a 40ºC sob 50 psi de hidrogênio durante 21 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (7,3 g, 95% de rendimento). MS (APCI*) m/z 257,3 (M+H)*. Exemplo 53C: (4-(3-(2,2-dimetoxietil)ureido)-2-hidroxibicicio —[2.2.2]Joctan-1- il)carbamato de (S)-terc-butil
[0484] A mistura do Exemplo 53B (0,1009 g, 0,345 mmol), trietilamina (0,072 mL, 0,517 mmol) e N,N'-carbonildiimidazo! (0,0608 9, 0,375 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,0 mL) em temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada 2,2- dimetoxietanamina(0,049 mL, 0,450 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etil, lavada com água e salmoura e seca sobre (Na2SO4), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (SiO2, 9% de metanol/diclorometano) para dar o composto do título (0,0986 g, 0,254 mmol, 73,8% de rendimento): LC / MS (APCI*) m / 2 388,3 (M + H)* Exemplo 53D: (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-4-(2-0x0-2, 3-dihidro-1H- imidazol-1-il)biciclo[2.2.2]Joctan-1-il)acetamida
[0485] Uma mistura do Exemplo 53C (0,0986 g, 0,254 mmol) e uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,13 mL, 0,520 mmol) em metano! (0,75 mL) foi agitada por 90 minutos, aquecida a 50ºC por 3 horas, e concentrado para dar cloridrato de (S)-1-(4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-imidazol-2(3 H)-ona como um sólido que foi usado sem purificação.
[0486] Uma suspensão do material acima (0,066 g, 0,254 mmol), ácido 2-
(4-cloro-3-fluorofenoxi) acético (0,0620 g, 0,303 mmol) e trietilamina (0,089 mL, 0,639 mmol) em N N-dimetilformamida (0,75 mL) em temperatura ambiente foi agitada por 3 minutos e, em seguida, HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H - 1,2,3-triazolo[4,5-b] hexafluorofosfato de 3-óxido piridínio) ( 0,1347 g, 0,354 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 90 minutos, foi diluída com acetato de etila, foi lavada com 0,5 N de NaOH, água e salmoura e seca (Na2SO3), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (6% de metanol/diclorometano) para dar o produto impuro. Este material foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,30 mL) e metanol (0,15 mL) e agitado com hidróxido de sódio aquoso 1 N (0,15 mL, 0,150 mmol) por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etil, lavada om água e salmoura e seca sobre (Na2SO:), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (15% isopropanol / diclorometano) para dar o composto do título (0,0340 g, 0,083 mmol, 32,7% de rendimento): LC/MS (APCI*) m/z 410 [M + H]* Exemplo 53E: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((28)-4-[3-(4-clorofenil)-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo!-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-iacetamida
[0487] Uma mistura do Exemplo 53D (0,0184 g, 0,045 mmol), ácido (4- clorofenil)borônico (0,0136 g, 0,087 mmol), diacetoxi-cobre (7,9 mg, 0,043 mmol), N-etil-Nisopropilpropan-2-amino (7,82 ul, 0,045 mmol), e peneiras de 5À em pó (45 mg) em N,N-dimetilformamida (0,20 mL) foi agitado a 70ºC por 2 horas. À mistura foi diluída com acetato de etila, lavado com 50% de 1:1 NHaCI:NH.OH saturado, água e NHaCI saturado, seco (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (40% de acetato de etil/diclorometano) e o material isolado foi triturado com éter de terc-butil metílico para dar o composto do título (0,0068 g, 0,013 mmol, 29,1% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO- des) ô ppm 7,77 — 7,71 (m, 2H), 7,53 — 7,43 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (dd, J= 11,4, 2,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J =3,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,19 — 4,12 (m, 1H), 2,22 — 1,94 (m, 9H), 1,95 — 1,85 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 520,2 (M+H)*. Exemplo 54: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-cloro-1-hidroxi-3-o0x0-1,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida e 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)-N-[3-(5-cloro-3-hidroxi-1-0x0-1,3-di-hidro-2H-isoindo]-2-
il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 153) Exemplo 54A: (3-(5-cloro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)carbamato de terc-butil
[0488] Uma solução (3-aminobiciclo [1.1.1] pentan-1-il) carbamato de terc- butil (0,2 g, 1 mmol) e 5-cloroisobenzofuran-1,3-diona (0,221 g, 1,21 mmol) em CHCI3 (6,3 mL) foi submetida a refluxo a 61ºC por 16 horas. Em seguida, CDI (N,N'- carbonildiimidazo!) (0,327 g, 2,02 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada a 60ºC por 24 horas, foi arrefecida em temperatura ambiente, foi diluída com água (20 mL) e foi extraído com acetato de etila (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO;3), filtradas e concentradas para dar o composto titular (0,51 g, 1,4 mmol, 140% de rendimento), que foi levado adiante sem purificação. MS (ESI*! m/z 305 (M- C(O0))JC(CH3);+CH3CN+H)*. Exemplo 54B: 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-cloroisoindolina-1,3-diona
[0489] A uma solução do Exemplo 54A (0,366 g, 1,01 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,54 mL, 7,1 mmol). À mistura de reação foi agitada por 20 horas e depois foi concentrada para fornecer o composto do título, o qual foi levado adiante sem purificação. MS (ESI*) m/z 263 (M+H)*. Exemplo 54C: N-(3-(5-cloro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0490] As metodologias descritas no Exemplo 38A, substituindo o Exemplo 38B pelo Exemplo 9B e substituindo o ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético pelo ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico, deram o composto do título. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,87 (s, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 3H), 7,50 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 2H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,57 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 449 (M+H)*. Exemplo 54D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-cloro-1-hidroxi-3-0x0-1,3-di-hidro- 2H-isoindol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-illacetamida e 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N- [3-(5-cloro-3-hidroxi-1-0x0-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1- illacetamida
[0491] A uma mistura do Exemplo 54C (0,45 g, 1,0 mmol) em ácido acético (0,56 mL) e acetato de etila (0,04 mL) foi adicionado pó de zinco (0,655 g, 10,0 mmol). Essa mistura de reação foi aquecida a 85ºC durante 2,5 horas e depois foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e lavada com água (3 mL), NaHCO; (aquoso saturado, 3 mL) e salmoura (2 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO.4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge'“ C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,050 9, 0,11 mmol, 11 % de rendimento) como uma mistura de regioisômeros (30:70). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,84 (s, 1H), 7,64 7,56 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,87 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 55: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S8)-4-[((3S)-3-(4-clorofenil)-2- oxopirrolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida (Composto 154)
[0492] Uma solução do Exemplo 10J (0,0420 g, 0,123 mmol), ácido 4-cloro- 2-(4-clorofenil)butanoico (0,0331 g, 0,142 mmol) e trietilamina (.026 mL, 0,187 mmol) em N, N-dimetilformamida(0,4 mL) foram agitados por 10 minutos e HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]hexafluorofosfato de 3-óxido piridínio) (0,0575 9, 0,151 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas. Em seguida, foi adicionado mais ácido 4-cloro-2-(4-clorofenil)butanoico (0,0075 g, 0,032 mmol) e a agitação foi continuada por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, 0,5 N de NaOH, e salmoura e seca (Na2SO34), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (5% de metanolídiclorometano) para dar 4-cloro-N-((S)4-(2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido)-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-i1)-2-(4- clorofenil)butanamida impura (0,0545 g, 0,098 mmol, 80% de rendimento), o qual foi usado como está LC/MS (APCI*) m/z 559 (M+H)*.
[0493] A uma solução do material acima (0,0540 g, 0,097 mmol) em tetra- hidrofurano (0,40 mL) foi adicionada uma solução 1 M de 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano (0,15 mL, 0,150 mmol) e a mistura foi agitada por 75 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (30-50% de acetato de etila/diclorometano, visualização de KMnOu) para dar 21,5 mg de uma mistura de produtos isoméricos, que foi separada por SFC preparativa (metanol a 30%/eluição isocrática de CO2 de 70 mL/minuto em 21 x 250 mm ID, coluna de 5 micra YMC Celulose-C, 3 mg/mL de carga) para dar diastereômeros individuais, que foram arbitrariamente designados a estereoquímica abaixo.
[0494] Isêômero de segunda eluição do Exemplo 55: 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[((3S)-3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-1-i1]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-ilkacetamida (0,0063 g, 0,012 mmol, 12,48% de rendimento). *H NMR (501 MHz, CDCI3) ô ppm 7,36 — 7,31 (m, 1H), 7,31 —7,27 (m, 2H), 7,19 —7,14 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,40 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,59 — 3,50 (m, 2H), 3,43 (dt, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 2,60 (ddd, J = 13,4, 8,8, 2,8 Hz, 1H), 2,52 — 2,37 (m, 2H), 2,30 — 2,10 (m, 4H), 2,06 — 1,97 (m, 1H), 1,96 — 1,85 (m, 2H), 1,81 (ddd, J = 13,2, 10,3, 3,6 Hz, 1H), 1,63 (dddd, J = 12,6, 10,9, 7,2, 1,7 Hz, 1H); MS (ESI*) m/z 521,1 (M+H)*. Exemplo — 56: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S8)-4-[(3R)-3-(4-clorofenil)-2- oxopirrolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida (Composto 155)
[0495] Isômero de segunda eluição do Exemplo 55: 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[(3R)-3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-1-i1]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-ilkacetamida (0,0059 g, 0,011 mmol, 11,689 % de rendimento). *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm 7,36 — 7,26 (m, 3H), 7,20 —7,13 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,40 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,60 — 3,40 (m, 3H), 2,62 (ddd, J =12,0,8,8, 2,7 Hz, 1H), 2,53 — 2,26 (m, 3H), 2,22 - 2,12 (m, 3H), 2,06 — 1,97 (m, 1H), 1,97 — 1,76 (m, 3H), 1,67 - 1,62 (m, 1H, suturado); MS (ESI*) m/z 521.1 (M+H)*. Exemplo 57: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[(58)-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- ox0-1,3-oxazolidin-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 156)
[0496] O Exemplo 17E foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna (S,S)-Whelk-O€6 1 eluída com 50% de CH3OH in CO>2 com uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto de CH3OH e 40 mL/minuto de CO? e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (segundo enantiômero eluído para fora da coluna, 0,011 g, 0,022 mmol, 35% de rendimento). À estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,78 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 — 7,40 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J =9,0,2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 483 (M+H)*. Exemplo 58: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[(5R)-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- ox0-1,3-oxazolidin-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 157)
[0497] O Exemplo 17E foi purificado por SFC quiral (cromatografia de fluido supercrítico) usando uma coluna (S,S) -Whelk-O6 1 eluída com 50% CH;3OH em CO>2 com uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto de CH3OH e 40 mL/minuto de CO? e contrapressão de 100 bar para dar o composto do título (primeiro enantiômero eluído para fora da coluna, 0,011 g, 0,023 mmol, 37% de rendimento). À estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,78 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 — 7,40 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J =9,0,2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 483 (M+H)*. Exemplo 59: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- oxazolidin-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>acetamida (Composto 158) Exemplo 59A: N-(3-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)- 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
[0498] As metodologias descritas no Exemplo 38A, substituindo o ácido 2- (4-fluorofenil)-2-hidroxiacético — por —“2-amino-4,5-difluorobenzoico, deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 3H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J =9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 437 (M+H)*. Exemplo —59B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3-
oxazolidin-3-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0499] As metodologias descritas no Exemplo 17E, substituindo o Exemplo 59A pelo Exemplo 17D e aumentando o tempo de reação por 40 minutos adicionais a 112ºC em um iniciador BiotageO + micro-ondas deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm 7,45 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,73 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 463 (M+H)*. Exemplo 60: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxopirrolidin-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Composto 159)
[0500] Uma solução do Exemplo 66 (0,005 g, 10,43 umol) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionada a 3% Pt/C com 0,6% V (6,2 mg, 0,032 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL, e a mistura foi agitada por 10,4 horas sob hidrogênio (50 psi) e 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge "" C18 de 5 um, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título. HH NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,75 (s, 1H), 7,52 (dt, J = 17,8, 8,5 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 10,9, 2,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,70 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 16,4, 9,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 482 (M+H)*. Exemplo 61: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-clorofenil)-2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazol-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>acetamida (Composto 160) Exemplo 61A: cloridrcato de N-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0501] Uma suspensão do Exemplo 9A (0,654 g, 1,7 mmol) e uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,85 mL, 3,40 mmol) em metanol (7 mL) foi brevemente aquecida ao refluxo, agitada por 2,5 horas em temperatura ambiente, e concentrado. O resíduo foi triturado com acetato de etila e seco para dar o composto do título (0,6357 g, 1,979 mmol, 116% de rendimento), que foi utilizado sem purificação: LC/MS (APCI*) m/z 285 (M+H)*.
Exemplo 61B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-(2,2-
dimetoxietil)ureido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0502] Uma mistura do Exemplo 61A (0,0401, 0,125 mmol), trietilamina (0,026 mL, 0,187 mmol) e N, Ni-carbonildiimidazo! (0,0215 g, 0,133 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,40 mL) em temperatura ambiente por 2 horas e foi adicionada 2,2-dimetoxietanamina (0,016 mL, 0,147 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e seca sobre (Na2SO34), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (10% de metanol/diclorometano) para dar o composto do título impuro (0,0296 g, 0,071 mmol, 57,0% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J =9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,28 (t, J =5,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H), 3,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H); LC/MS (APCI*) m/z 416 (M+H)*. Exemplo 61C: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0503] Uma mistura do Exemplo 61B (0,0296 g, 0,071 mmol) e cloreto de hidrogênio aquoso 1 M (0,380 mL, 0,300 mmol) em metanol (0,380 mL) em temperatura ambiente foi agitada por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO; saturado e salmoura, seca (Na2SO4s) e concentrada, O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (8% de metanol/diclorometano) para dar o composto do título (0,0185 g, 0,053 mmol, 73,9% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-dG, principal mistura rotamérica) õ ppm 7,43 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,1,6,3, 2,9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,39 (s, 6H); LC/MS (APCI*) m/z 352 (M+H)*. Exemplo 61D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-clorophenil)-2-0x0-2, 3-di-hidro- 1H-imidazol-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0504] Uma mistura do Exemplo 61C (0,0167 g, 0,047 mmol), ácido (4- clorofenil) borônico (0,0151 g, 0,097 mmol),diacetoxi-cobre (8,5 mg, 0,047 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amino (41 ul, 0,235 mmol), e peneiras de 5À em pó (50 mg) em N N-dimetilformamida (0,20 mL) foram agitadas a 70ºC por 2 horas. À mistura foi diluída com acetato de etila, lavado com 50% de 1:1 NH.CI:NH.OH saturado, água e NHaCI saturado, seco (NazSO4) e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (12-15% acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,0098 g, 0,021 mmol, 44,7% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 8,85 (s, 1H), 7,78 — 7,71 (m, 2H), 7,54 — 7,44 (m, 3H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,46 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 462.2 (M+H)*. Exemplo 62: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-1- il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 161) Exemplo 62A: ácido 4-cloro-2-(4-clorofenil)butanoico
[0505] Uma solução 2,5 M de butil-lítio em hexano (3,0 mL, 7,50 mmol) foi adicionada gota a gota em uma solução de ácido 2-(4-clorofenil)acético (0,5989 9, 3,51 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) a 78ºC, e a mistura foi agitada por 2 horas com aquecimento gradual a 0ºC. Foi adicionado 1-bromo-2-cloroetano (0,30 mL, 3,60 mmol), a agitação foi continuada a 0ºC por 2 horas e depois a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetona de etila, lavada com 1 N de HCI (15 mL) e salmoura, seco (Na2SOz), e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia com sílica gel (33% de acetato de etila/heptano) para dar o composto do título (0,6526 g, 2,80 mmol, 80% de rendimento). *H NMR (501 MHz, CDCI3) ô pom 7,35 — 7,30 (m, 2H), 7,28 — 7,23 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 11,4, 6,2, 5,3 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 11,2, 8,3, 5,1 Hz, 1H), 2,57 — 2,43 (m, 1H), 2,19 (dddd, J = 14,5, 8,3, 6,1, 5,1 Hz, 1H). Exemplo 62B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-1- illbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0506] Uma mistura do Exemplo 61A (0,0407 g, 0,127 mmol), Exemplo 62A e trietilamina (0,044 mL, 0,316 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,40 mL) foram agitados por 5 minutos e foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-i1)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,0640 g, 0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas, diluída com acetato de etil, lavado com 1 N de NaOH, água e salmoura, seco (Na2SO4), e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografa com sílica gel (25% de metanol/diclorometano) para dar 4-cloro-N-(3-(2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]Jentan-1-i1)-2-(4-clorofenil)butanamida (0,0366 9, 0,073 mmol, 57,8% de rendimento), o qual foi usado neste mesmo estado. LC/MS (APCI*) m/z 501 (M+H)*.
[0507] Uma solução 1 M de 2-metilpropan-2-olato de potássio em tetra- hidrofurano (0,11 mL, 0,110 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução do material acima (0,0366 g, 0,073 mmol) em tetra-hidrofurano (0,25 mL) e a mistura foi agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etil, lavada com água e salmoura, seca (Na2SOu), e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia (10-15% de acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,0140 g, 0,030 mmol, 41,3% de rendimento). *H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,76 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 — 7,34 (m, 2H), 7,28 — 7,22 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44 — 3,35 (m, 2H), 2,46 — 2,37 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,03 — 1,94 (m, 1H); MS (ESI*) m/z 463,3 (M+H)*.
Exemplo 63: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(4-[5-(4-clorofenil)-2-0x0-1,3- oxazolidin-3-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-il;)acetamida (Composto 162) Exemplo 63A: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S)-4-((2-(4-clorofenil)-2- hidroxietil)amino)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida, sal do ácido trifluoroacético
[0508] Uma mistura do Exemplo 10J (100,0 mg, 0,292 mmol) e 2-(4- clorofenil)oxirano (0,070 mL, 0,583 mmol) em etanol (EtOH) (6 mL) foi aquecida a 75ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC realizado em uma coluna PhenomenexO Luna& C18 (250 x 30 mm, tamanho de partícula de 10 um) usando um gradiente de 20% a 100% de acetonitrila: ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% durante 26 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para proporcionar o composto do título (58,5 mg, 33%). MS (ESI*) m/z 497.3 (M+H)*.
Exemplo 63B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f4-[5-(4-clorofenil)-2-0x0-1,3-oxazolidin- 3-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-ilacetamida
[0509] Uma mistura do Exemplo 63A (55, mg, 0,090 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,039 mL, 0,225 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenil (21,76 mg, 0,108 mmol), e piridina (0,036 mL, 0,450 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foram aquecidos a 115ºC por 60 minutos em um reator de micro-ondas Biotage€&O Initiator. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (ver protocolo no Exemplo 63A) para proporcionar o composto do título (32,8 mg, 70%). 1H NMR (501 MHz, CD3O0D) ô ppm 7,47 — 7,30 (m, 6H), 6,92 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,28 (ddd, J = 9,5, 3,3, 1,5 Hz, 1H), 4,05 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 3,52 — 3,43 (m, 1H), 2,54 (dddd, J = 30,7, 13,0, 9,4, 3,0 Hz, 1H), 2,23 — 1,89 (m, 9H); MS (ESI*) m/z 523,1 (M+H)*. Exemplo 64: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxopirrolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il;)acetamida (Composto 163) Exemplo 64A: (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]Joctan-1-il)acetamida
[0510] Uma mistura do Exemplo 10J (0,120 g, 0,350 mmol), (Z)-etil 4- bromo-3-(4-cloro-3-fluorofenil)but-2-enoato (0,124 g, 0,385 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,073 ml, 0,420 mmol) em propionitrila (4 mL) foram aquecidas a 90ºC por 2,5 horas e depois concentrada. O resíduo foi tratado com salmoura e extraído com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna de g usando o sistema flash BiotageO Isolera"y One eluído com heptanos/acetato de etila (2:8 a 1:9) para fornecer o composto do título (40,5 mg, 22%). MS (ESI*) m/z 537,1 (M+H)*. Exemplo —64B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-((2S)-4-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- oxopirrolidin-1-il]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-iacetamida
[0511] Exemplo 64A (34 mg, 0,063 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (1,0 ml) foi adicionado ao níquel RaneyO& 2800, pasta de água (6,3 mg, 0,048 mmol) em um reator Barnstead de 20 ml. O reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 RPM sob hidrogênio (50 psi) a 50ºC por 64 horas. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno empacotada com terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (ver protocolo no Exemplo 63A) para proporcionar o composto de título (3,7 mg, 11%). ?H NMR (400 MHz, CD3OD) ô ppm 7,47 — 7,29 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 10,4, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 10,9, 2,8 Hz, 1H), 6,81
(ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 4,26 (ddd, J = 9,5, 3,2, 1,7 Hz, 1H), 3,95 — 3,85 (m, 1H), 3,58 — 3,37 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 16,6, 8,7, 1,3 Hz, 1H), 2,61 (tdd, J = 13,1, 9,4, 2,9 Hz, 1H), 2,53 — 2,42 (m, 1H), 2,26 — 1,85 (m, 9H); MS (ESI*) m/z 539,2 (M+H)*. Exemplo 65: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-clorofenil)-5-metil-4,5-di- hidro-1,3-oxazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 164) Exemplo 65A: 3-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-N-[2-(4-clorofenil)-1- hidroxipropan-2-il|biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida
[0512] O composto do título foi preparado utilizando o procedimento descrito por exemplo 14C substituindo cloridrato de 2-amino-2-(4-clorofenil)propan-1-ol por cloridrato de 2-amino-2-(4-clorofenil)etanol com um rendimento de 89%. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,69 (s, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,36 (s, 3H). MS(APCI) m/z 481,2 (M+H)*. Exemplo 65B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-clorofenil)-5-metil-4, 5-di-hidro- 1,3-oxazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0513] A uma solução do Exemplo 65A (120 mg, 0,249 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (23,96 mg, 0,249 mmol). O resultado da mistura foi aquecido a 100ºC por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida em temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2, neutralizada com NaHCO;3 aquoso saturado, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO., e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel eluindo com acetato de etila a 30-100% em heptano para dar o composto do título (90 mg, 78% de rendimento). 17H NMR (501 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,82 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,86 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,62 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 463,3 (M+H)*. Exemplo 66: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)acetamida (Composto 165)
[0514] As metodologias descritas no Exemplo 10M, substituindo o Exemplo 9B pelo Exemplo 10J e aquecendo durante a noite deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,79 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,70-7,66 (m,
1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,89-6,65 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,39 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 479 (M+H)*. Exemplo 67: N-(3-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(difluorometil)pirazina-2-carboxamida (Composto 166) Exemplo 67A: (3 -((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-cloro-3- fluorofenil)etil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butil
[0515] As metodologias descritas no Exemplo 17C ,substituindo o Exemplo 9B por terc-butil (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato pelo Exemplo 9B, deram o composto do título. MS (ESI*) m/z 485 (M+H)*. Exemplo 67B: (3-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)biciclo[1.1.1]-pentan- 1-il)carbamato de terc-butil
[0516] As metodologias descritas no Exemplo 17D, substituindo o Exemplo 67A pelo Exemplo 17C, com a adição de ácido acético (0,1 mL) para induzir a reação até a conclusão, deram o composto do título. *H NMR (501 MHz, DMSO-d6) ô ppm 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 6H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI*) m/z 371 (M+H)*. Exemplo 67C: (3-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x00xazolidin-3-il)biciclo[1.1.1]pentan- 1-il)carbamato de terc-butil
[0517] As metodologias descritas no Exemplo 17E, substituindo o Exemplo 67B pelo Exemplo 17D, deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dt, J =8,3, 1,4 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,0, 7,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 6H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI*) m/z 397 (M+H)*. Exemplo 67D: 3-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-i)-5-4-cloro-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona
[0518] A uma solução do Exemplo 67C (0,007 g, 0,02 mmol) em diclorometano (0,02 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (9,9 uL, 0,13 mmol). À mistura de reação foi agitada por 1,5 horas e depois foi concentrada para fornecer o composto do título, o qual foi levado adiante sem purificação. MS (ESI*) m/z 338 (M+CH3CN+H)*.
Exemplo 67E: N-(3-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0-1,3-oxazolidin-3- illbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(difluorometil)pirazina-2-carboxamida
[0519] As metodologias descritas no Exemplo 38A, substituindo o Exemplo 67D pelo Exemplo 9B e substituindo o ácido 5-(difluorometil)pirazina-2-carboxílico pelo ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico, deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 9,70 (s, 1H), 9,13 (d, J = 102,3 Hz, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 1H), 7,51 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,39 - 6,98 (m, 2H), 5,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 453 (M+H)*.
Exemplo 68: N-(3-[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-0x0-1,3-0xazolidin-3- il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-3-(difluorometil)-1,2-oxazole-5-carboxamida (Composto 167)
[0520] As metodologias descritas no Exemplo 38A, substituindo o Exemplo 67D pelo Exemplo 9B e substituindo o ácido 3-(difluorometil)isoxazole-5-carboxílico pelo ácido 2-amino-4,5-difluorobenzóico, deram o composto do título. O ácido carboxílico, ácido 3-(difluorometil)isoxazole-5-carboxílico, é preparado conforme descrito por Andrii Khutorianskyi, et al. em Eur. J. Org. Chem,, 2017, 2017, 3935 -
3940. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 9,75 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 2H), 5,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 442 (M+H)*.
Exemplo 69: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(1-0x0-1,3-di-hidro-2H- benzol[flisoindol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilJacetamida (Composto 168) Exemplo 69A: (3-(1,3-dioxo-1H-benzo[flisoindol-2(3H)-il)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)carbamata de terc-butil
[0521] As metodologias descritas no Exemplo 54A, substituindo nafto[2,3- clfuran-1,3-diona por 5-cloroisobenzofuran-1,3-diona deu o título do composto. MS (ESI*) m/z 378 (M+H)*.
Exemplo 69B: 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-benzo[flisoindole-1,3(2H)- diona
[0522] As metodologias descritas no Exemplo 67D, substituindo o Exemplo 69A pelo Exemplo 67C, deram o composto do título. MS (ESI*) m/z 279 (M+H)*. Exemplo 69C: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(1,3-dioxo-1H-benzo[flisoindol-2(3H)- il)biciclof1.1.1]pentan-1-i)acetamida
[0523] As metodologias descritas no Exemplo 38A, substituindo o Exemplo 69B pelo Exemplo 9B e substituindo o ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético pelo ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico, deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,97 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,27 (dd, J = 6,2, 3,3 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,64 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 465 (M+H)*. Exemplo 69D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(1-0x0-1H-benzo[flisoindo!l-2(3H)- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0524] A uma mistura do Exemplo 69C (0,01 g, 0,02 mmol) em ácido acético (0,69 mL) foi adicionado pó de zinco (0,015 g, 0,23 mmol). Esta mistura de reação foi aquecida a 85ºC por 16 horas, diluída com dimetilsulfóxido [0,015 M], filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge'"“ C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 25-90% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o título do (0,003 g, 5 umol|, 27 % de rendimento). *H NMR (500 MHz, CDCI3) ô ppm 8,33 (s, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (dddd, J = 20,8, 8,1, 6,8, 1,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,71 (s, 6H); MS (ESI*) m/z 451 (M+H)*. Exemplo 70: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-[5-(4-clorofenil)-2-0x0-1,3- oxazinan-3-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il>)>acetamida (Composto 169) Exemplo 70A: 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metila
[0525] A uma suspensão de 2-(4-clorofenil)acetato de metila (0,42 mL, 2,7 mmol) em dimetilsulfóxido (5,4 mL) foi adicionado paraformaldeído (pó, 0,09 g, 3 mmol), seguido por metóxido de sódio (0,031 mL, 0,14 mmol, 25% em peso da solução em metanol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite, foi extinta com água (3 mL), gelo e 1 M de HCI (aquoso, 2 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (NarSOs4)e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO2, 10 — 50-100% de acetato de etila/heptanos)
para dar o composto do título. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,87- 3,77 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,53 (s, 1H); MS (ESI*) m/z 215 (M+H)*. Exemplo 70B: 3-((terc-butildimetil/silil)oxi)-2-(4-clorofenil)propanoato de metila
[0526] A uma solução do Exemplo 70A (0,296 g, 1,38 mmol) em tetra- hidrofurano (5,3 mL) a 0ºC foi adicionado TBS-CI (terc-butildimetilclorossilano) (0,457 g, 3,03 mmol) seguido por 1H-imidazol (0,225 g, 3,31 mmol). A mistura de reação foi mantida em agitação a O * C e aquecer à temperatura ambiente durante a noite por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (10 mL) e lavada com HCI (0,1 M, aquoso) e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO3), filtrada e concentrada para dar o composto do título, o qual foi levado adiante sem purificação contendo uma impureza silil. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô ppm 7,34 - 7,20 (m, 4H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 0,91 (s, 7H), 0,84 (s, 9H), 0,09 (s, 4H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); MS (ESI*) m/z 329 (M+H)*. Exemplo 70C: 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-clorofenil)propanal
[0527] A uma suspensão arrefecida (-78ºC) de tolueno (7,7 mL) e DIBAL-H (hidreto de diisobutilalumínio) (1,8 mL, 1,8 mmol) (1 M em tolueno) foi adicionada gota a gota uma solução do Exemplo 70B (0,453 g, 1,38 mmol) em tolueno (1,5 mL). Essa mistura de reação foi mantida em agitação a -78ºC por 5 horas e, embora a conversão fosse incompleta, foi extinta com metanol (2 mL). Em seguida, a mistura de reação foi diluída com sal de Rochelle (solução aquosa saturada, 2 mL) e a mistura de reação foi agitada rapidamente por 10 minutos enquanto se aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com éter dietílico (3x25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO;3 (aquoso saturado, 5 mL), secas Na2SO:, filtradas e concentradas para dar o composto do título em uma mistura com material de partida Exemplo 70B (1: 4, Exemplo 70C: 70B). O resíduo foi levado adiante sem purificação. *H NMR (400 MHz, CDCI3) à ppm 9,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,21 (m, 26H), 7,21 - 7,10 (m, 16H), 4,21 - 4,07 (m, 5H), 4,06 - 3,95 (m, 6H), 3,92 - 3,83 (m, 12H), 3,83 - 3,74 (m, 7H), 3,69 (s, 10H), 3,03 (ddd, J = 12,9, 7,3, 5,5 Hz, 4H), 2,36 (s, 7H), 0,91 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 0,89 (d, J = 8,4 Hz, 44H), 0,85 (s, 48H), 0,10 (s, 6H), 0,06 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 34H); MS (ESI*) m/z 301 (M+H)*.
Exemplo 70D: N-(3-((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4- clorofenil)propil)amino)biciclo-[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0528] As metodologias descritas no Exemplo 17C, substituindo o Exemplo 70C pelo Exemplo 17B, deram o composto do título. MS (ESI*) m/z 568 (M+H)*. Exemplo 70E: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-((2-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
[0529] As metodologias descritas no Exemplo 17D, substituindo o Exemplo TOD pelo Exemplo 17C e purificação por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge"" C18 5 um OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 25-90% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] deu o composto do título. MS (ESI*) m/z 453 (M+H)*.
Exemplo 70F: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-f3-[5-(4-clorofenil)-2-0x0-1,3-oxazinan- 3-illbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilacetamida
[0530] As metodologias descritas no Exemplo 17E, substituindo o Exemplo 70D pelo Exemplo 17D e aumentando o tempo de reação para 40 minutos deram o composto do título. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 8,74 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, J= 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,34 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,08 (m, 4H), 2,32 (d, J = 2,9 Hz, 6H); MS (ESI*) m/z 479 (M+H)*.
Exemplo 71: Atividade de compostos exemplificativos em um modelo in vitro da doença da substância branca evanescente (VWMD)
[0531] Para testar os compostos exemplificativos da invenção em um contexto celular, foi construído primeiramente uma linhagem celular de VWMD estável. O repórter ATF4 foi preparado pela fusão do ATF4 5-UTR humano completo (Nº de acesso NCBI BC022088.2) frente à sequência codificante da luciferase de vagalume (FLuc) sem a metionina iniciadora, conforme descrito em Sidrauski et al (eLife 2013). O construto foi usado para produzir retrovírus recombinantes usando métodos padrão e o sobrenadante viral resultante foi usado para transduzir células HEK293T, que foram então subsequentemente selecionadas com puromicina para gerar uma linhagem celular estável.
[0532] As células HEK293T portadoras do repórter de luciferase ATF4 foram plaqueadas em placas de 384 poços revestidas com polilisina (Greiner Bio- one) a 30.000 células por poço. As células foram tratadas no dia seguinte com 1 upg/mL de tunicamicina e 200 nM de um composto de Fórmula (|) por 7 horas. À luminescência foi medida usando One Glo (Promega) conforme especificado pelo fabricante. As células foram mantidas em DMEM com L-glutamina suplementada com 10% de FBS inativado por calor (Gibco) e solução antibiótica-antimicótica (Gibco).
[0533] A Tabela 2 abaixo resume os dados ECso obtidos usando o ensaio ATF4-Luc para compostos exemplificativos da invenção. Nesta tabela, "A" representa um ECso inferior a 50 nM; "B", um EC5so entre 50 nM e 250 nM; "C", um ECs5o entre 250 nM e 1 uM; "D", um ECs5o entre 1 uM e 2 uM; "E", um ECs5o superior a 2 uM; e "F" indica que os dados não estão disponíveis.
Tabela 2: Valores EC5so de compostos exemplificativos da invenção no ensaio ATF4-Luc. Composto Nº. ECso de ATF4-Luc 100 B 101 Cc 102 Cc 103 B 104 E 105 E 106 E 107 E 108 A 109 A 110 E 11 E 112 E ms | e |
| Composto Nº. | ao e | m | | —w | e 116 B 117 B Bo | E | 1 | e | 1 1 | a | | 121 | A 2 | e | RB | e | 14 | E | Ss | 8 | 28 | a | [18 | 8 | | e | | 130 | A BT | e | [1 132 | A | [133 | Aa | 1 18 | A | | 135 | A [136 | E | [18 | 8 | [139 | E | | 140 | fo
TB | 1 | a |
Composto Nº. ECso de ATF4-Luc 143 A 144 A 145 A 146 A 147 A 148 E 149 Cc 150 D 151 E 152 A 153 E 154 Cc 155 A 156 Cc 157 B 158 D 159 A 160 A 161 A 162 B 163 A 164 Cc 165 A 166 E 167 E 168 Cc ns e
EQUIVALENTES E ESCOPO
[0534] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais do que um a menos que indicado em contrário, ou de outro modo evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfatórias se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em, ou de outra forma, forem relevantes para um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou, de outra maneira, evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou, de outro modo, é relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empregados em, ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.
[0535] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e alterações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo Markush, cada subgrupo dos elementos também é divulgado, e qualquer(quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente de tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente estabelecidas in haec verba neste documento. Deve-se notar também que os termos "compreendendo" e "contendo" são destinados a serem abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Sempre que intervalos forem dados, os critérios de avaliação estarão incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma ou de outra maneira evidente a partir do contexto e da compreensão de uma pessoa de conhecimento comum na técnica, valores que são expressos em faixas podem assumir qualquer valor ou sub-faixas específicas dentro das faixas indicadas em diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0536] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de revistas e outras publicações, todas elas incorporadas neste documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve vigorar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que caia no estado da técnica anterior pode ser explicitamente excluída a partir de qualquer uma ou mais das reivindicações. Já que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por uma pessoa de conhecimento comum na técnica, essas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja estabelecida explicitamente neste documento. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída a partir de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, relacionado ou não à existência da técnica anterior.
[0537] Todos aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experiências de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas descritas neste documento. O escopo da presente modalidade descrita neste documento não está destinado a se limitar à descrição acima, mas sim estabelecido nas reivindicações anexas. Os versados na técnica perceberão que podem ser feitas várias alterações e modificações para esta descrição sem fugir do espírito ou escopo da presente invenção, conforme definido nas seguintes reivindicações.

Claims (82)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula (|): CX A OM):
AO OO Rn Fórmula (1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, cubanil, ciclohexil, ciclobutil, ou tetrahidropiranil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, cubanil, ciclohexil, ciclobutil, ou tetrahidropiranil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-4 R4; e em que caso o heterociclil bicícico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente se substituído por RN'; L' é uma ligação, C1-Cs alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, ou -O- , em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rt'; L? é C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, uma ligação, -NRN2— , -O-, ou -S(O)— (em que w é O, 1 ou 2); em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rº?; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil; W é um heterociclil monocíclico contendo nitrogênio de 3-7 membros, saturado ou parcialmente insaturado; em que o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RW; e em que, caso o heterociclil monocíclico de 3-7 membros saturado ou parcialmente insaturado contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN%; e em que W está ligado a D através de um átomo de nitrogênio ou átomo de carbono disponível dentro de W; A e Z são, cada um independentemente, fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada fenil ou heteroaril de 5-8 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RNº;
cada R!I' é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -=ORA, -NRERº, —-NREC(O)RP, -C(O)NRERº, -C(O)Rº?, -C(0) OH, —C(0)ORP?, -SRE, -S(O)Rº e -S(O)2Rº;
cada RM? é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, -NR8C(O)RP, -C(O)NRPRº, — C(O)RP, -C(0)OH, -C(0)ORP?, -SRF, -S(O)Rº e -S(O)2Rº;
RN' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(O0)ORPº e -S(O)2Rº;
RN? é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP?, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)RP?, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
cada RW é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, -NREC(O)RP, -C(O)NRERº, — C(O)R?, -C(0)OH, -C(0)ORº, —-SRF, -S(O)Rº e -S(O)2Rº;
cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, =-NR8Rº, —-NR8C(O)RP, -C(O)NRERº, — C(O)R?, -C(0)OH, -C(0)ORP?, -SRF, —-S(O)Rº? e -S(O)2Rº;
cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs6 alcoxi,
amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NRERº, -NREC(O)RE, — C(O)NRPRº, —C(O)Rº, -C(0) OH, -—C(0)OR?, -S(RF)m, -S(O)R?, -S(O)2Rº e G'; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil! fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada G' é independentemente cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3- 7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R?; cada R? é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6s alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, —-NRERº, — NREC(O)R?, -C(O)NRERº, -C(O)R?, -C(0)OH, -C(0)ORPº e —S(O)2Rº; Rô é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, halo-C1-Cs alquil, =C(O)NRBRº, -C(O)Rº ou -C(0)ORº; cada um dentre Rº e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou R8 e Rº , juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 Rº?; cada Rº é, independentemente, C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF for hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF for C1-Cs alquil, ou 5 quando RF for halo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é um cicloalquil bicíclico em ponte, um heterociclil bicíclico em ponte, um ciclohexil, um ciclobutil, ou um tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1-4 RX.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizado pelo fato de que D é um cicloalquil bicíclico em ponte de 5-8 membros, um heterociclil bicíclico de 5-8 membros em ponte, um ciclohexil, um ciclobutil, ou um tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído por 1-4 RX.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, 2- azabiciclo[2.2.2]octano, ciclohexil, ciclobutil, ou tetrahidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ; ; Bo. 3. e caracterizado pelo fato de que D é , 0-4, (Ros, o N1 Arad GS. Se TX x XxX PS Rx (Ros NR, (Rs, Ra 2a PM o
LO
NX * (R 04,
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, Pp q, i 8 O NSIRI (R9 caracterizado pelo fato de que D é 04 Ou 4
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que D é substituído por O RX.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que D é % .
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que D é substituído por 1 ou 2 RX.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 e 9,
-
E
SD caracterizado pelo fato de que D é R* ou R* .
11. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9-10, caracterizado pelo fato de que cada R* é independentemente selecionado do grupo que consiste em oxo, -ORA , -C(0)OH, -C(O0)ORP, halo e hidroxi-C1-C6 alquil.
12. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 RH; e L? é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído por 1-5 RP, heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por 1-5 RI, uma ligação, -NRN2— ou —O-.
13. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que L' é heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por O RW; e L? é C1-C6 alguileno opcionalmente substituído por O R?, heteroalquileno de 2-7 membros opcionalmente substituído por O Rº2, uma ligação, -NRN2— ou —O-.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que L' é uma ligação, CH20-*, CH2CH20-* OCH2-* ou CH20CH2—*; e L? é selecionado dentre uma ligação, CH20-*, -OCH2—*, -—-CH2a-, — NH-, —NCH3- ou —-O-, em que “-“” indica o ponto de ligação a A ou Z, respectivamente.
15. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio ou CH.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizada pelo fato de que cada um dentre A e Z é, independentemente, fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que cada fenil ou heteroaril de 5-6 é opcionalmente substituído por 1-5 RY, e cada RY é, independentemente, C1-C6 alquil, halo-C1-Cs alquil, halo-C1-C6 alcoxi, halo, ciano, -ORÁ ou G!.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de que cada um dentre A e Z é, independentemente, fenil,
piridil, isoxazolil, pirazinil, tiazolil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY.
18. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que cada um dentre A e Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em: Ré RY R* R* Rº ao
NÓ DRY
Y [ON v NT RY [x À EN RY | 2N AR RY AR Rº
R É .s q = PR Ns Ns
NR SR CN WI Í = RN RN NÓ DRY AR Oo x N CIA, QN" o R“ RS 4h e ON .
19. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos R*.
20. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em:
RY RY o R* R* R* m
NÓ DRY
SN SN e “O oe E “O. “O RY 2N AR RY AR é: DD R”, DD R, TOR, Ay
21. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 grupos RY.
22. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo consistindo em:
RY O TU, GQ ; ; Rº Rº, Le RR. R | R N CE o, O, O “E AQ ZN | Ro RR ; AR ; Ro = ;
R É RN RM 2 NÔRI, AR, ED ; Re
O RX
OE em que RNYº é hidrogênio ou CHsz.
23. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, caracterizado pelo fato de que RY é, independentemente, hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CHF2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCF3, OCH(CH3)2 ou CN.
24. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, caracterizado pelo fato de que W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, di-hidroimidazolidinona, — oxazolidinona, — oxazolidinadiona, — oxazolona, di- hidropirrolona, piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di-hidro-oxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RY,
25. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24,
caracterizado pelo fato de que W é uma fração de pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2- ona, oxazolidin-2-ona,y Oxazol-2-ona, 1,5-di-hidropirrol-2-ona, piperazina, piperazinona, 1,3-oxazinan-2-ona, 4,5-di-hidro-oxazol, 1,3-di-hidro-2H-imidazol|-2- ona, oxazolidina-2,4-diona, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1- 4 grupos RY/, e cada RY' é, independentemente, C1-Cç alquil, halo-C1-Cs alquil, halo, oxo, ciano ou -ORº.
26. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizado pelo fato de que W é selecionado do grupo consistindo em: o o o o 9 ; o) À x LA NCRE to Eno MO ; so NOx ' -mY ; O ; À. ; o o o 9 Edo ae) 3: o o Ando Ano KA AAA UM, o ES NO ; N ; o no
À O, o RO né Da tda SU RO SN HH, O ; em que RNº é hidrogênio ou CHs.
27. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-a): CI ALI M)+
AO DO Rn Fórmula (l-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: D é biciclo[1.1.1]pentanil, biciclo[2.2.2]octanil, ciclohexil, ciclobutil ou tetrahidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R“; L? é CH20-* ou CH2O0CH2—*, em que “-*” indica o ponto de ligação a A; L? é selecionado dentre uma ligação, CH20—*, -OCH2—*, —CH2—, —=NH-, — NCH3- ou -O-, em que “-*” indica o ponto de ligação a Z;
W é uma fração de pirrolidinona, imidazolidinona, di-hidroimidazolidinona, oxazolidinona, —oxazolidinadiona, oxazolona, di-hidropirrolonay piperazina, piperazinona, oxazinanona ou di-hidro-oxazol, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1-4 grupos RW, e em que a imidazolidinona pode ser opcionalmente substituída em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs; A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos R"; Z é fenil, piridil, isoxazolil, tiazolil, pirazinil ou pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-5 grupos R"; e em que o pirazolil pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio disponível por hidrogênio ou CHs; cada RW é, independentemente, fluoro, cloro, oxo, OH, OCH3, CHF2, OCF3, CF3, CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2; cada RX é, independentemente, fluoro, oxo, OH, OCH3, C(O)JOH ou C(0)OCHs; cada RY é, independentemente, cloro, fluoro, CF3, CH3a, CH2CH3, CH(CHs)>, OCH3, OCH(CH3)2 ou CN; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel furanil, pirrolil, ou dioxolanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 R; e R' é hidrogênio.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-b): O AO: Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dentre A, W, Z, L' e L? é definido como para a Fórmula (I).
29. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28,
caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (l-c): 10:
TAVA ZÃO Fórmula (I-c) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1I-d):
OO (Ros o À, “O Fórmula (1-d) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-e-1), Fórmula (I-e-2), Fórmula (I-e-3), Fórmula (I-e-4), Fórmula (1-e-5), Fórmula (I-e-6), Fórmula (I-e-7), Fórmula (I-e-8), Fórmula (I-e-9), Fórmula (1I-e-10), Fórmula (I-e-11), Fórmula (1I-e-12), Fórmula (I-e-13), Fórmula (I-e-14) ou Fórmula (I-2-15): o o 2 R 0-4) Fórmula (I-e-1) o O Ad O"
O R 0-4) Fórmula (1-e-2)
o o
OA 1 E N Ra “O Fórmula (I-e-3)
AE o
NS
CX LÁ À N AT Fórmula (I-e-4) o
N À, V H 2 ““O Fórmula (I-e-5) o o [a N V/ Fórmula (I-e-6) o o
CX À A [a N / Fórmula (1-e-7) o o COXA Bs [a N ve Fórmula (I-e-8)
o A+ À >?
E TRW CX 1 R 03)
OVAS Fórmula (I-e-9) o O
OA O Ri o-3) Fórmula (I-e-10) o o O A 0 1
O NA “O Fórmula (I-e-11) o o OA Ss UDN x n R 0-4) “O Fórmula (|-e-12) o À, o H ME > “O Fórmula (1I-e-13) o o À À, t N H Me DIE R"o0-4) (o) Fórmula (1-e-14)
N CXA, CX H MM np R 0-4 O Fórmula (I-e-15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1-f): 2 CG) o 1 x
LN AR Fórmula (1I-f) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 32, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1|-g):
PB À CG) o. x O NO Ros Fórmula (1-9) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 32-33, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-h):
SO 4 o ENO AMA, os O ” Fórmula (I-h) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 32-34, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-i-1), Fórmula (1-i-2), Fórmula (1-i-3), Fórmula (1-i-4), Fórmula (1-i-5), Fórmula (I-i-6), Fórmula (I-i-7), Fórmula (1-i-8), Fórmula (1-i-9), Fórmula (1-i-10), Fórmula (1-i-11), Fórmula (1I---12), Fórmula (1-i-13), Fórmula (1-i-14) ou Fórmula (I-i- 15): o
O
OFSSAT RO LON RO, RO Fórmula (1-i-1) o a
OFSSCA RO o Ra Ro Fórmula (1-i-2)
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ONE TIOBSO) Fórmula (1-i-3)
o o U (0-3) Oss x HR
O Fórmula (1-i-4) o Ma Fórmula (1-i-8) o. o W Ou Ie LN x 2 Ao Fórmula (1-i-9)
N o OR
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FO Fórmula (1-i-10) NE) À LI os ed, Y H (Ros Fórmula (1-i-11) O O. Los
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D LON Ro O Fórmula (1-i-12) Eno
O À LI o, À, xY H (Ros Fórmula (1-i-13)
LP
PAO j AV fios A No H (Ro Fórmula (1-i-14) o
RR
ÃO A, x H (Ros Fórmula (1-i-15) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27,
caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1-j): L2 xt O 1 LN XR%4 Fórmula (1-j) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 36, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-k):
PB 1 O o Ai, H (Ro-4 Fórmula (I-k) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 36-37, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (1-1):
PB Veado (Ro. A, H (Ro Fórmula (1-1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27 e 36-38, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (1) é um composto da Fórmula (I-m-1), Fórmula (I-m-2), Fórmula (I-m-3), Fórmula (I-m-4), Fórmula (I-
m-5), Fórmula (I-m-6), Fórmula (I-m-7), Fórmula (I-m-8), Fórmula (I-m-9), Fórmula (I-m-10), Fórmula (I-m-11), Fórmula (I-m-12), Fórmula (I-m-13), Fórmula (I-m-14) ou Fórmula (I-m-15): o
N R OLD, O UNO MR, RO Fórmula (I-m-1) o Na LL, O Cx, Ro, RO) H 0-4 Fórmula (I-m-2) o o NÃo R 0-3)
CALLI V H (Ros O) Fórmula (I-m-3) o o N RW O (0-3)
OILLI R H (Ros x) Fórmula (I-m-4) o o AN RW & (0-4)
CILLI R H (Ro-4 x) Fórmula (I-m-5)
À o NNE ER (0-3) CALL Rê H (Ro-4 O Fórmula (I-m-6) o o Não ” WAIT R"o3) OIL 1 H (Ro0-4 O) Fórmula (I-m-7) o o Não e = Ron CIA, zw H (Ro0-4 O) Fórmula (I-m-8) o o.
VW
OLT NO RA o Fórmula (I-m-9)
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ONG ON RA o Fórmula (I-m-10)
OO 1 O LN Ro Fórmula (I-m-11)
oo W, Da OS x Ú
LON RI O Fórmula (I-m-12) 2
TO
N
A H (Ro-a Fórmula (I-m-13) > “O
N
N Ve [Rb H (Ros Fórmula (I-m-14) o
ÃO
N LT: LN x H (Ro-a Fórmula (I-m-15)
TO ONE * LN x H (Ros Fórmula (I-m-16) O. Rê
ÃO
NA o RW
OI LN x H (Ros Fórmula (I-m-17)
o CG)
ONE
CN RA Fórmula (I-m-18) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto da Fórmula (Il): o Net Rs CX AE) NÃ Ro Fórmula (1) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.2]Joctano, ciclohexil, ciclobutil ou tetrahidropiranil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R; L' é uma ligação, C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, ou -O- , em que C1-Cs alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 Rt'; R' é hidrogênio ou C1-Cs alquil; A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RNº; Tº é nitrogênio ou C(R”); T8 é nitrogênio ou C(R'); T7 é nitrogênio ou C(R'); T8º é nitrogênio ou C(R”); em que não mais que dois dentre T5, Tê, T” e Tê podem ser nitrogênio; V? é selecionado do grupo consistindo em —C(RY21IRV22)—A, “C(RV2IRY22)- CYRVSRVY2 A “"2C(RY2! RY22)—C(RY23RY24) C(RY23RY24)A, “CC(RY2! RY2)-
C(RV2IRV22) Ot, "CEC(RV21RV22) C(RV21RV22) NRN4A, cC(RY21RV22) NRN4-A, — C(O) C(RY23RVY24) +, "CC(O0)-C(RV23RY24)- C(RV23RVY24) A, "CC(O) NRN4-*, "—C(0)* e *-C(0)-O-*, em que “-“ e “—* indicam os pontos de ligação de V?º conforme indicado na Fórmula (Il);
U? é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(O) — e — C(RU2IRU22) —*, em que “-“ e “—* indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (Il);
em que, caso V? seja —C(RY2:RV22)-*, U? não será uma ligação;
RU?! e RUº? são, cada um, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6s alquil, hidroxi-C2-C6s alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-C6 alquil, -OH, -C(O)NRBRº, —C(O)RP, -C(0)OH, — C(0)ORP?, C2-C6 alquil-C(O0)OH e C2-C6 alquil-C(0)ORº;
RYº?! e RV2? são, cada um, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6s alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -OH, -C(O)NRERº, -C(O)RP, —C(0)OH e — C(0)OR?; e
RVY23 e RV24 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, -NREC(O)Rº, - C(O)NRPRº, —C(O)Rº?, -C(0) OH, -—C(0)ORº, —SRFE, —S(O)Rº e —-S(O)2Rº;
cada R! é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NRBRº, -NR8EC(O)RP, -C(O)NRERº, -C(O)RºP, -C(0)OH, —C(0)ORº, -SRF, -S(O)Rº e -S(O)2Rº;
RNº é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi- C2-Cs alquil, halo-C2-Cs alquil, amino-C2-Cs alquil, ciano-C2-Cs alquil, -C(O)NRERº, —C(O)R?, -C(0)ORº e -S(O)2Rº;
cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Cs6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Ce alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, -NREC(O)RP, — C(O)NRPRº, —C(O)Rº?, -C(0) OH, -—C(0)OR?, -S(RF)m, -S(O)Rº e -S(O)2R?; ou ou 2 grupos R'! em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*;
cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, oxo, halo, ciano, =ORA, -NR8Rº, —-NR8C(O)RP, -C(O)NRERº, — C(O)R?, -C(0)OH, -C(0)ORº, -SRF, -S(O)Rº e -S(O)2Rº;
cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-Cs alquil, ciano-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, -NR8Rº, -NREC(O)RP, — C(O)NRERCº, —C(O)Rº?, -C(0)OH, -C(0)OR?, -S(RF)m, -S(O)Rº?, -S(O)2Rº e G'; ou ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 R*;
cada G' é independentemente cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3- 7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 R?;
cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, hidroxi-C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, halo, ciano, -ORA, —NRERCº, — NRBEC(O)R?, -C(O)NRERº, -C(O)Rº, -C(0) OH, -C(0)ORº e —S(O)2Rº;
Rô é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil, halo-C1-Cs alquil, =C(O)NR8Rº, —-C(O)Rº ou -C(0)ORº;
cada um dentre Rº e Rº é, independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquil; ou
R8 e Rº , juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 R2;
cada Rº é, independentemente, C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil;
cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo-C1-Cs alquil;
cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-Cs alquil ou halo; e m é 1 quando RF for hidrogênio ou C1-Cs alquil, 3 quando RF for C1-Cs alquil,
ou 5 quando RF for halo.
41. "Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por: o NR Os À, Le) MAI: R :
42. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-41, caracterizado pelo fato de que V? é selecionado do grupo consistindo em “— C(RY2! RVv22 -*, "CC(RY2! RV22 )C(RV23RVY2 A "CC(O0)-C(RY23RYX - e — C(RY21RY22)-C(RY23RY24)— C(RY23RY24)-*: em que “-“ e “* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (Il).
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-42, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RY2! e RVºº é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -OH e C1-C3 alquil.
44, “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-43, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RY2! e RY2? é hidrogênio ou -OH.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-45, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RY?8 e RV2º é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, -ORº e —NRERº.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-45, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RY?8 e RV? é hidrogênio.
47. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-46, caracterizado pelo fato de que U? é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, “=C(O) —*, “=CH2 —* e “"=CH(CH2CO2H) —*, em que “-“ e “—“ indicam os pontos de ligação de U? conforme indicado na Fórmula (II); e Vº? é selecionado do grupo consistindo em —CH2—*, =CH2-CH2—*, *-C(0)-CH2—*, —C(O)—-NH—-*, “=-CH2— NH e CH2—CH2—CH2—"*; em que “-“ e “—* indicam os pontos de ligação de V? conforme indicado na Fórmula (II).
48. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-47,
OS *o> 27 caracterizado pelo fato de que a fração DB é selecionada do grupo consistindo em: CÁ <A SNS 2 Z 2 Ê In
RN 1 Os N & O " CÁ: LL CO —N | > e x | 5 O Z : x | FR A DS .
T OH LO" 4 DOG: Oo ; o e HO ; em que RM é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil e hidroxi-C2-Cs alquil.
49. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-48, caracterizado pelo fato de que D é selecionado do grupo consistindo em Rx
É ta “EE : LD) | qm SORO o RR é
50. — Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que cada R* é independentemente selecionado do grupo consistindo em oxo, — OH, —C(0) OH, —C(0)OR?, halo e hidroxi-C1-Cs alquil.
51. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-50, caracterizado pelo fato de que L' é CH20-* ou CH2O0CH2—*; em que “-*” indica o ponto de ligação a A.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-51, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio ou CHs.
53. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-52, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em:
Rº R* "O, A, o R* R* R* mm
NA
Y
SN SN R | RY NT RY | RX = (S (5 AR q No RY Pi ÁA>R R e AR
54. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-53, caracterizado pelo fato de que cada RY é, independentemente, hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CHF2, OCF3, CH2CHs3, CH(CH3)2, OCH3, OCH(CH3)2 ou CN.
55. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-54, caracterizado pelo fato de que cada R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CHa, CH(CHs)>, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2 e CN.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-55, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (Il) é um composto da Fórmula (ll-a):
MO
A TS, Fórmula (ll-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é hidrogênio ou CHs; cada RY é, independentemente, hidrogênio, cloro, fluoro, CF3, CH3, CH2CHs, CH(CH3)2, OCH3, OCH(CH3)2 ou CN; e cada R' é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3):, OCH3, OCHF>2,
OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2 e CN.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer composto indicado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
58. — Composição farmaceuticamente aceitável caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
59. “Composição para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença relacionada à hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda de audição, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, ou uma doença mitocondrial em um sujeito, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57.
60. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual, um comprometimento cognitivo, uma disfunção das células da glia, ou uma lesão cerebral.
61. “Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 ou 60, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creutzfeldt- Jakob, demência frontotemporal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência, kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou uma doença por príon.
62. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59-61, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende a doença da substância branca evanescente.
63. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras.
64. "Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia gravis, diabetes, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonetfrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma, acne vulgar, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose ou dermatite atópica.
65. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica, esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular bulbo espinhal progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia gravis, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado-Joseph, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, um distúrbio de desgaste muscular, uma miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
66. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
67. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial está associada ou é resultado da disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial.
68. . Composição, de acordo com a reivindicação 59 ou 67, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial.
69. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 e 67-68, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
70. “Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença autoimune é selecionada do grupo consistindo em acalasia, doença de Addison, doença de Still do adulto, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípide, angioedema autoimune, disautonomia autoimune, encefalomielite autoimune, hepatite autoimune, doença do ouvido interno autoimune (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, urticária autoimune, neuropatia axonal & neuronal (AMAN), doença de Baló, doença de Behcet, penfigoide benigno de mucosas, penfigoide bolhoso, doença de Castleman (CD), doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou granulomatose eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, doença por aglutininas a frio, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por Coxsackie, síndrome CREST, doença de Crohn, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica (EoE), fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefírite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestacional ou penfigoide gestacional (PG), hidradenite supurativa (HS) (acne inversa), hipogamaglobulinemia, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgG4, púrpura trombocitopênica imune (ITP), miosite com corpos de inclusão (IBM), cistite intersticial (IC), artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil (JM), doença de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença da IgA linear (LAD), lúpus, doença de Lyme crônica, doença de Meniere, poliangeíte microscópica (MPA), doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, neuropatia motora multifocal (MMN) ou MMNCB, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, lúpus neonatal, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palindrômico (PR), PANDAS, degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, Pars planitis (uveite periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa (PA), síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, síndrome poliglandular tipo |, síndrome poliglandular tipo Il, síndrome poliglandular tipo III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós- infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, dermatite por progesterona, psoríase, artrite psoriática, aplasia pura de células vermelhas (PRCA), pioderma gangrenoso, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpático-reflexa, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas (RLS), fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjôgren, autoimunidade do esperma & testicular, síndrome da pessoa rígida (SPS), endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática (SO), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa (UC), doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), uveite, vasculite, vitiligo, doença de Vogt-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener (ou granulomatose com poliangeíte (GPA)).
71. “Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a infecção viral é selecionada do grupo consistindo em influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
72. "Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença de pele é selecionada do grupo consistindo em acne, alopecia areata, carcinoma de células basais, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (eczema atópico), doença de Paget extramamária, epidermólise bolhosa simples, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloides, queratose pilar, líquen plano, líquen escleroso, melanoma, melasma, penfigoide da membrana mucosa, penfigoide, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrugas nas solas dos pés), erupção polimorfa à luz, psoríase, psoríase em placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, cobreiro, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
73. "Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença fibrótica é selecionada do grupo consistindo em capsulite adesiva, rigidez arterial, artrofibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticial, queloides, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica, infarto do miocárdio passado, doença de Peyronie, pneumoconiose, pneumonite, fibrose massiva progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, esclerodermia/esclerose sistêmica, silicose e remodelagem ventricular.
74. "Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença relacionada à hemoglobina é selecionada do grupo consistindo em B-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxi-hemoglobinemia, anemia hemolítica congênita por corpúsculos de Heinz, doença da HbH, HbS/B-talassemia, HLE/B-talassemia, doença da HbSC, o*- talassemia homozigótica (fenótipo de aº-talassemia), hidropsia fetal com Hb Bart, anemia/doença falciforme, traço falciforme, doença falciforme tipo B-talassemia, a*- talassemia, a-talassemia, a-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, a-talassemia com síndrome de atraso mental (ATR), Bº-talassemia, B*-talassemia, O-talassemia, y-talassemia, B-talassemia maior, B-talassemia intermediária, 58B- talassemia e eyóB-talassemia.
75. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença renal é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac (cistinose nefropática), síndrome compartimental abdominal, nefrotoxicidade induzida por acetaminofeno, insuficiência renal aguda/lesão renal aguda, nefronia lobar aguda, nefropatia aguda por fosfato, necrose tubular aguda, deficiência de adenina fosforibosiltransferase, nefrite por adenovírus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidose, vasculite relacionada à endocardite associada ao ANCA e outras infecções, angiomiolipoma, nefropatia analgésica, anorexia nervosa e doença renal, anticorpos contra angiotensina e glomerulosclerose segmentar focal, síndrome antifosfolípide, glomerosclerose relacionada à terapia com anti-TNF-a, mutações de APOL1, síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides, nefropatia por ácido aristolóquico, nefropatia da erva chinesa, nefropatia endêmica dos Bálcãs, malformações arteriovenosas e fístulas do trato urológico, hipocalcemia autossômica dominante, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, lesão renal aguda por sais de banho, potomania do bebedor de cerveja, beetúria, doença renal com B-talassemia, nefropatia por cilindros biliares, nefropatia por BK poliomavírus no rim nativo, ruptura da bexiga, dissinergia do esfíncter da bexiga, bexiga tamponada, nefropatia dos atravessadores (“Border-Crossers' Nephropathy”), lesão renal aguda pelo vírus Bourbon, disfunção renal aguda e por colheita de cana-de-açúcar queimada, insuficiência renal por Byetta, nefropatia por C1q, glomerulopatia por C3, glomerulopatia por C3 com gamopatia monoclional, glomerulopatia por C4, nefrototoxicidade por inibidor de calcineurina,
envenenamento por Callilepsis laureola, insuficiência renal aguda com hiperêmese por canabinoide, síndrome cardiorrenal, lesão renal induzida por carfilzomibe, nefropatia por CFHR5, doença de Charcot-Marie-Tooth com glomerulopatia, nefrotoxicidade por medicamentos de ervas chinesas, lesão renal aguda por concentrado de cereja, embolia por colesterol, síndrome de Churg-Strauss, chilúria, ciliopatia, lesão renal por cocaína, diurese do frio, nefrotoxicidade por colistina, — glomerulopatia — colagenofibrótica, — glomerulopatia — colapsante, glomerulopatia colapsante relacionada ao CMV, nefropatia relacionada à combinação de retrovirais (CART), anomalias congênitas do rim e trato urinário (CAKUT), síndrome nefrótica congênita, insuficiência renal congestiva, síndrome conorenal (síndrome de Mainzer-Saldino ou doença de Saldino-Mainzer), nefropatia por contraste, intoxicação por sulfato de cobre, necrose cortical, lesão renal aguda relacionada ao crizotinibe, criocristalglobulinemia, crioglobulinemia, nefropatia induzida por cristalglobulina, lesão renal aguda por cristais, histiocitose de armazenamento de cristal, doença renal cística, cistinúria adquirida, proteinúria nefrótica induzida por dasatinibe, doença do depósito denso (MPGN tipo 2), doença de Dent (nefrolitíase recessiva ligada ao X), nefropatia cristalina por DHA, síndrome do desequilíbrio da diálise, diabetes e doença renal diabética, diabetes insipidus, insuficiência renal por suplementos dietéticos, esclerose mesangial difusa, diurese, envenenamento por vagem de Djenkol (Djenkolismo), doença renal na síndrome de Down, doença renal por drogas de abuso, ureter duplicado, síndrome EAST, lesão renal por Ebola, lesão renal ectópica, ureter ectópico, edema, inchaço, doença de Erdheim-Chester, doença de Fabry, hipercalcemi ahipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatia por fibronectina, glomerulonefrite fibrilar e glomerulopatia imunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga hídrica, hipervolemia, glomerulosclerose focal segmentar, esclerose focal, glomerulosclerose focal, síndrome de Galloway Mowat, arterite de células gigantes (temporal) com envolvimento renal, hipertensão gestacional, síndrome de Gitelman, doenças glomerulares, refluxo tubular glomerular, glicosúria, síndrome de Goodpasture, nefropatia por detox com Green Smoothie, síndrome HANAC, lesão renal induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvir), lesão renal aguda por ingestão de tintura de cabelo, podocitopatia por infecção por Hantavirus,
nefropatia por estresse ao calor, hematúria (sangue na urina), síndrome urêmica hemolítica (HUS), síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), síndrome hemofagociítica, cistite hemorrágica, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS, doença renal por Hantavírus, febre hemorrágica coreana, febre hemorrágica epidêmica, nefropatia epidêmica), hemosiderinúria, hemosiderose relacionada à hemoglobinúria paroxística noturna e anemia hemolítica, glomerulopatia hepática, doença hepática veno-oclusiva, síndrome da obstrução sinusoidal, doença renal associada à hepatite C, doença renal associada ao fator nuclear de hepatócitos 16, síndrome hepatorrenal, doença renal por suplementos de ervas, síndrome renal por altas altitudes, doença renal por pressão sanguínea alta, doença renal por imunocomplexos associada ao HIV (HIVICK), nefropatia associada ao HIV (HIVAN), doença renal tubulointersticial autossômica dominante relacionada a HNF1B, rim em ferradura (fusão renal), úlcera de Hunner, fosfolipidose renal induzida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxalúria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipocalemia, disfunção renal induzida por hipocalemia, paralisia periódica hipocalêmica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia em usuários de cannabis, hipertensão, hipertensão monogênica, nefropatia por chá gelado, nefrotoxicidade por ifosfamida, nefropatia por IgA, nefropatia por IgG4, diurese de imersão, nefrite intersticial relacionada à terapia com checkpoint imunológico, doença renal relacionada ao infliximabe, cistite intersticial, síndrome de bexiga dolorosa (questionário), nefrite intersticial, nefrite intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatia pelo vírus JC, síndrome de Joubert, disfunção da bexiga associada à cetamina, pedras nos rins, nefrolitíiase, toxicidade do chá de Kombucha, nefropatia por chumbo e nefrotoxicidade relacionada ao chumbo, deficiência de lecitina colesterol! aciltransferase (deficiência de LCAT), doença renal associada à leptospirose, doença de deposição de cadeia leve, doença de deposição de imunoglobulina monoclional, tubulopatia proximal de cadeias leves, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatia por lipoproteína, nefrotoxicidade por lítio, mutações em LMX1B causadoras de FSGS hereditária, hematúria com dor lombar, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal do lúpus, nefrite lúpica, nefrite lúpica com soropositividade de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, podocitopatia lúpica, glomerulonefrite associada à doença de Lyme, intolerancia à proteína lisinúrica, nefropatia por lisozima, nefropatia na malária, doença renal associada à malignidade, hipertensão maligna, malacoplaquia, síndrome de MckKittrick-Wheelock, insuficiência renal por uso de MDMA (Molly; Ecstacy; 3,4-metilenodioxometanfetamina), estenose meatal, doença renal cística medular, nefropatia associada à uromodulina, nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar tipo 1, rim esponjoso medular, megaureter, doença renal por toxicidade por melamina, síndrome MELAS, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia membranosa, glomerulopatia tipo membranosa com depósitos de IgG kappa mascarados, nefropatia mesoamericana, acidose metabólica, alcalose metabólica, insuficiência renal relacionada a metotrexato, poliangeite microscópica, síndrome milk-alkali, doença de lesões mínimas, gamopatia monoclonal de significância renal, disproteinemia, toxicidade por ingestão de enxaguante bucal, nefropatia por MUC1, rim displásico multicístico, mieloma múltiplo, glomerulopatia por neoplasias mieloproliferativas, síndrome unha-patela, síndrome NARP, nefrocalcinose, fibrose nefrogênica sistêmica, nefroptose (rim flutuante, ptose renal), síndrome nefrótica, bexiga neurogênica, doença renal associada ao 11/9, glomeruloesclerose nodular, uretrite não gonocócica, síndrome de Quebra-Nozes, oligomeganefronia,y síndrome orofaciodigital, acidúria orótica, hipotensão ortostática, proteinúria ortostática, diurese osmótica, nefrose osmótica, síndrome de hiperestimulação ovariana, nefropatia por oxalato, Page Kidney (compressão externa do rim), necrose papilar, síndrome papilo-renal (síndrome rim-coloboma, hipoplasia renal isolada), doença renal por mutações em PARN, doença renal por Parvovírus B19, síndrome peritoneal-renal, síndrome de POEMS, válvula de uretra posterior, glomerulopatia por invaginação podocítica, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite pós- estreptocócica, glomerulonefrite pós-infecciosa atípica, glomerulonefrite pós- infecciosa (IgA-dominante) que imita nefropatia por IgA, poliarterite nodosa, doença renal policística, válvula de uretra posterior, diurese pós-obstrutiva, pré-eclâmpsia, síndrome da infusão do propofol, glomerulonefrite proliferativa com depósitos de IgG monocional (doença de Nasr), insuficiência renal relacionada a própolis (resina produzida por abelhas), proteinúria (proteína na urina), pseudoaldosteronismo, pseudo-hipobicarbonatemia, pseudo-hipoparatireoidismo, síndrome pulmonar- renal, pielonefrite (infecção renal), pionefrose, insuficiência renal por Pyridium, nefropatia por radiação, doença renal por Ranolazina, síndrome de realimentação, nefropatia de refluxo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, abscesso renal, abscesso perinéfrico, agenesia renal, lesão renal aguda associada a microtrombos na veia arqueada renal, aneurisma de artéria renal, dissecção espontânea da artéria renal, estenose da artéria renal, câncer de células renais, cisto renal, hipouricemia renal com insuficiência renal aguda induzida pelo exercício físico, infarto renal, osteodistrofia renal, acidose tubular renal, doença renal tubulointersticial autossômica dominante e mutações na renina, tumores secretores de renina (tumor de células justaglomerulares), Reset Osmostat, ureter retrocava, fibrose retroperitoneal, rabdomiólise, rabdomiólise após cirurgia bariátrica, doença renal associada à artrite reumatoide, doença renal por sarcoidose, síndrome perdedora de sal, doença glomerular causada por esquistossomose, displasia imuno-óssea de Schimke, crise renal esclerodérmica, síndrome da serpentina (“Serpentine Fibula-Polycystic Kidney Syndrome”), síndrome de Exner, nefropatia falciforme, doença renal crônica por exposição à sílica, doença renal em fazendeiros do Sri Lanka, doença renal por síndrome de Sjógren, lesão renal aguda pelo uso de canabinoide sintético, doença renal após transplante de células hematopoiéticas, doença renal relacionada ao transplante de células-tronco, síndrome TAFRO, hiponatremia do chá e torradas, nefrotoxicidade induzida pelo Tenofovir, doença da membrana basal fina, hematúria benigna familiar, microangiopatia trombótica associada à gamopatia monoclonal, nefrite de trincheira (“Trench Nephritis”), trigonite, tuberculose genitourinária, esclerose tuberosa, disgenesia tubular, nefrite tubulointersticial por imunocomplexos devido a autoanticorpos contra a borda em escova do túbulo proximal, síndrome de lise tumoral, uremia, neuropatia óptica urêmica, ureterite cística, ureterocele, carúncula uretral, estenose uretral, incontinência urinária, infecção do trato urinário, obstrução do trato urinário, fístula urogenital, doença renal associada à uromodulina, nefropatia por cilindros associada à vancomicina, nefropatia vasomotora, fístula vesicointestinal, refluxo vesicoureteral, microangiopatia trombótica renal por inibição de VEGF, lesão renal aguda relacionada a anestésicos voláteis, doença de Von Hippel-Lindau, glomerulonefrite por macroglobulinemia de Waldenstrom, nefropatia relacionada à warfarina, lesão renal aguda por picada de vespa, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeíte, doença renal crônica pelo Vírus do Nilo Ocidental, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger ou síndrome cérebro-hepatorrenal.
76. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a condição de perda auditiva é selecionada do grupo consistindo em perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdez, morte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou herdada, perda auditiva como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva resultante de doença e perda auditiva resultante de trauma.
77. Composição, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a doença ocular é catarata, glaucoma, estresse do retículo endoplasmático (RE), deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
78. — Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59-69, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente (por exemplo, agente para tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença relacionada à hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, uma doença mitocondrial ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de elF2B, elF2a ou de um componente da via de elF2 ou da via de ISR).
79. "Composição para uso no tratamento de uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou dos níveis de elF2B, atividade ou níveis de elF2a, ou atividade ou níveis de um componente da via de elF2 ou da via de ISR, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57.
80. “Composição, de acordo com a reivindicação 79, caracterizada pelo fato de que a modulação compreende um aumento da atividade ou níveis de elF2B, aumento da atividade ou níveis de elF2a, ou aumento da atividade ou níveis de um componente da via de elF2 ou da via de ISR.
81. "Composição, de acordo com a reivindicação 79, caracterizada pelo fato de que a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou sequência proteica relacionada a um membro da via de elF2 (por exemplo, a via de sinalização de elF2a).
82. Método de tratamento de câncer em um sujeito, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de um composto da fórmula (1) ou fórmula (ll) em combinação com um agente imunoterapêutico.
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