BR112021006789A2 - moduladores de produto da via integrada de estresse - Google Patents

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Kathleen Ann Martin
Brian S. Brown
Eric Voight
John T. Randolph
Carmela Sidrauski
Michael J. Dart
Jennifer M. Frost
Yunsong Tong
Xiangdong Xu
Lei Shi
Kathleen Murauski
Marina Pliushchev
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Abstract

MODULADORES DE PRÓ-FÁRMACO DA VIA DE ESTRESSE INTEGRADA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS. São fornecidos aqui compostos, composições e métodos úteis para modular a resposta integrada ao estresse (ISR) e para o tratamento de doenças, distúrbios e condições relacionadas.

Description

MODULADORES DE PRÓ-FÁRMACO DA VIA DE ESTRESSE INTEGRADA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US nº 62/744.293, depositado em 11 de outubro de 2018, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] Em metazoa, diversos sinais de estresse diversos convergem em um único evento de fosforilação na serina 51 de um efetor comum, o fator de iniciação de tradução eIF2α. Essa etapa é realizada por quatro quinases eIF2α em células de mamíferos: PERK, que responde a uma acumulação de proteínas desdobradas no retículo endoplasmático (ER), GCN2 para inanição de aminoácidos e luz UV, infecção de PKR a viral e estresse metabólico, e deficiência de HRI para heme. Essa coleção de vias de sinalização foi denominada “resposta de estresse integrado” (ISR), pois convergem no mesmo evento molecular. A fosforilação de eIF2α resulta em uma atenuação da tradução com consequências que permitem às células lidar com os estresses variados (Wek, RC et al., Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
[0003] O eIF2 (que é compreendido de três subunidades α, β e γ) se liga a GTP e o iniciador Met-tRNA para formar o complexo ternário (eIF2-GTP-Met- tRNAi), que, por sua vez, se associa à subunidade ribossômica 40S que faz a varredura de 5'UTR de mRNAs para selecionar o códon AUG de iniciação. Após a fosforilação da sua subunidade α, o eIF2 torna-se um inibidor competitivo do seu fator de troca de GTP (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. e Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). A ligação firme e não produtiva de eIF2 a eIF2B fosforilada evita o carregamento do complexo eIF2 com GTP, bloqueando, assim, a formação do complexo ternário e reduzindo a iniciação da tradução (Krishnamoorthy, T. et al., Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Como o eIF2B é menos abundante que eIF2, a fosforilação de apenas uma pequena fração do eIF2 total tem um grande impacto na atividade do eIF2B nas células.
[0004] eIF2B é uma máquina molecular complexa, composta de cinco subunidades diferentes, eIF2B1 até eIF2B5. O eIF2B5 catalisa a reação de troca de GDP/GTP e, juntamente com uma subunidade parcialmente homóloga eIF2B3,
constitui o “núcleo catalítico” (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697- 24703). As três subunidades restantes (eIF2B1, eIF2B2 e eIF2B4) são também altamente homólogas umas às outras e formam um "subcomplexo regulatório" que fornece sítios de ligação para substrato de eIF2B eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). A troca de GDP com o GTP no eIF2 é catalisada pelo seu fator de troca de nucleotídeo guanina dedicado (GEF) eIF2B. O eIF2B existe como um decâmero (B12 B22 B32 B42 B52) ou dímero de dois pentâmeros nas células (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). As moléculas tais como ISRIB interagem com e estabilizam a conformação do dímero eIF2B, aumentando assim a atividade do GEF intrínseco e tornando as células menos sensíveis aos efeitos celulares da fosforilação de eIF2 (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). Como tal, pequenas moléculas terapêuticas que podem modular a atividade de eIF2B podem ter o potencial para atenuar a ramificação PERK do UPR e o ISR geral e, portanto, podem ser usadas na prevenção e/ou tratamento de várias doenças, tais como uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda de audição, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em um aspecto, é descrito neste documento um composto representado pela Fórmula (I): (I); ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-C1-4alquil, -C(O)-O-C1- 4alquil, -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4 alquileno-C1-4alcoxi, -C(O)-C1-4alquileno- O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-O-
P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1-5alquileno- fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), -metileno-O-C(O)C1- 5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-(O- P(O)(OH)2)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, - C(O)-N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -SO3H, - SO2NRaRb, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e metileno- C1-5alcoxi; em que -C(O)-C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em –NRaRb e -CO2H; e em que -C(O)-O-C1-4alquil, -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, - C(O)-C1-4alquileno-O-C1-4alcoxi-C1-4alquileno, metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1- 5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1- 5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno- fenileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1- 5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), -metileno-O- C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno- (O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e -C(O)-N(Ra)- heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2 podem opcionalmente ser substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, -NRaRb e C1-2alquil (opcionalmente substituído por uma, duas ou três fluorinas) e aril; e Ra e Rb são selecionados independentemente, para cada ocorrência, do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3alquil.
[0006] Em um aspecto, é descrito neste documento uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo qualquer um dos compostos divulgados neste documento e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0007] Em um aspecto, é descrito neste documento um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente de uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos divulgados neste documento.
[0008] Em um aspecto, é descrito neste documento um método de tratamento de uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou níveis de eIF2B, atividade ou níveis de eIF2α, ou a atividade ou níveis de um componente da via de eIF2 ou da via de ISR em um paciente em necessidade, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos divulgados neste documento.
[0009] Em um aspecto, é descrito neste documento um método de tratamento de um câncer em um paciente em necessidade, compreendendo a administração ao paciente de qualquer um dos compostos divulgados neste documento em combinação com um agente imunoterapêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos para uso, por exemplo, na modulação (por exemplo, ativação) de eIF2B e na atenuação da via de sinalização de ISR. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) é um pró-fármaco de um composto biologicamente ativo que modula eIF2B, eIF2α ou um componente das vias eIF2 ou ISR. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) é um pró-fármaco do composto de Fórmula (II): (II). Definições Definições Químicas
[0011] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas mais detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódia dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed., parte interna da capa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito no documento em questão. Além disso, princípios gerais de química orgânica, assim como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5ª Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ª Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0012] As abreviaturas usadas neste documento têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas representadas neste documento são interpretadas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.
[0013] Os compostos descritos neste documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem estar sob a forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar sob a forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferenciais podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente compostos descritos neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros, e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0014] Conforme usado neste documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" significa que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,5% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[0015] Nas composições fornecidas neste documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso do composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso do composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0016] Os compostos descritos neste documento também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.
[0017] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0018] Quando uma faixa de valores for listada, ela abrange cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo ”C1-C6 alquil” abrange, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6 alquil.
[0019] Os termos a seguir são destinados para ter os significados apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e do escopo pretendido da presente invenção.
[0020] “Alquil” refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado com a partir de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-C20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“C1-C12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-C8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-C6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 5 átomos de carbono (“C1-C5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 4 átomos de carbono (“C1-C4alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-C3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-C2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono ("C1 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-C6alquil”). Exemplos de grupos C1-C6alquil incluem metil (C1), etil (C2), n–propil (C3), isopropil (C3), n–butil (C4), tert–butil (C4), sec–butil (C4), iso–butil (C4), n–pentil (C5), 3– pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3–metil–2–butanil (C5), amil terciário (C5) e n–hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alquil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) por um ou mais substituintes; por exemplo, a partir de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1–10 alquil não substituído (por exemplo, –CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1–6 alquil substituído. Abreviações de alquil comuns incluem Me (–CH3), Et (–CH2CH3), iPr (–CH(CH3)2), nPr (–CH2CH2CH3), n–Bu (–CH2CH2CH2CH3) ou i–Bu (–CH2CH(CH3)2).
[0021] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alquil, conforme exemplificado, mas não limitado por –CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, um grupo alquil (ou alquileno) terá a partir de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono, sendo preferenciais na presente invenção. O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alqueno. Um grupo alquileno pode ser descrito como, por exemplo, um alquileno com C1-C6membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos que não são hidrogênio na fração.
[0022] “Alquenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“C2-C20 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 10 átomos de carbono ("C2-C10 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 8 átomos de carbono ("C2-C8 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2-C6 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 5 átomos de carbono ("C2-C5 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono ("C2-C4 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2-C3 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 átomos de carbono ("C2 alquenil"). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2- butenil) ou terminais (tal como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-C4 alquenil incluem etenil (C2), 1–propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2-C6 alquenil incluem os mencionados anteriormente grupos C2–4 alquenil assim como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alquenil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) por um ou mais substituintes por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C2– 10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C2–6 alquenil substituído.
[0023] “Aril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo 6–14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6-C14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono do anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono do anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil tal como 1–naftil e 2– naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem catorze átomos de carbono do anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). Um grupo aril pode ser descrito como, por exemplo, um aril de C6-C10- membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos do anel não-hidrogênio na fração. Grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indenil e tetrahidronaftil. Cada exemplo de um grupo aril pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é um C6-C14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é um C6-C14 aril substituído.
[0024] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre halo, C1–C8 alquil, halo-C1–C8 alquil, haloxi-C1–C8 alquilm ciano, hidroxi, alcoxi C1–C8 alquil e amino.
[0025] Exemplos de aril substituídos representativos incluem os seguintes R56 R56 R56 , and R57 R57 e . R57 em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é cada um independentemente selecionado dentre C1–C8 alquil, halo-C1–C8 alquil,
heterocicil de 4–10 membros, alcanoil, alcoxi-C1–C8 alquil, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)Oalquil, C(O)Oaril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S–alquil, S(O)-alquil, S(O)2-alquil, S-aril, S(O)-aril, S(O2)-aril; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) a partir de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O ou S.
[0026] Outros grupos aril representativos com um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes: W' W' W' Y' Y' , e and Y' , em que cada W’ é selecionado dentre C(R66)2, NR66, O e S; e cada Y’ é selecionado dentre carbonil, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4–10 membros, C6–C10 aril e heteroaril de 5–10 membros.
[0027] Um "arileno" e um "heteroarileno", isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um aril e heteroaril, respectivamente. Exemplos não limitantes de grupos heteroaril incluem piridinil, pirimidinil, tiofenil, tienil, furanil, indolil, benzoxadiazolil, benzodioxolil, benzodioxanil, tianafanil, pirrolopiridinil, indazolil, quinolinil, quinoxalinil, piridopirazinil, quinazolinonil, benzoisoxazolil, imidazopiridinil, benzofuranil, benzotienil, benzotiofenil, fenil, naftil, bifenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, furiltienil, piridil, pirimidil, benzotiazolil, purinil, benzimidazolil, isoquinolil, tiadiazolil, oxadiazolil, pirrolil, diazolil, triazolil, tetrazolil, benzotiadiazolil, isotiazolil, pirazolopirimidinil, pirrolopirimidinil, benzotriazolil, benzoxazolil ou quinolil. Os exemplos acima podem ser substituídos ou não substituídos e os radicais divalentes de cada um dos exemplos de heteroaril acima são exemplos não limitantes de heteroarileno.
[0028] "Halo" ou "halogênio", independentemente ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). O termo "halogeneto" por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um átomo de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0029] Adicionalmente, termos tais como "haloalquil" pretendem incluir mono-haloalquil e poli-haloalquil. Por exemplo, o termo "halo-C1-C6 alquil" inclui, mas não está limitado a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4- clorobutil, 3-bromopropil e semelhantes.
[0030] O termo "heteroalquil", sozinho ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada não cíclica estável, ou combinações das mesmas, incluindo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, P, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N, P, S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição em que o grupo alquil está ligado ao restante da molécula. Grupos heteroalquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH2, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, - Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3 e -O-CH2-CH3. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Onde "heteroalquil" é recitado seguido por recitações de grupos heteroalquil específicos, tais como –CH2O, –NRBRC ou semelhantes, será compreendido que os termos heteroalquil e –CH2O ou –NRBRC não são redundantes ou mutualmente exclusivos. Em vez disso, os grupos heteroalquil específicos são recitados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquil" não deve ser interpretado neste documento como excluindo grupos heteroalquil específicos, tais como –CH2O, –NRBRC ou semelhantes.
[0031] De um modo semelhante, o termo "heteroalquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de heteroalquil, conforme exemplificado, mas não limitado por – CH2O- e –CH2CH2O-. Um grupo heteroalquileno pode ser descrito como, por exemplo, um heteroalquileno de 2–7 membros, em que o termo "membro" refere- se aos átomos não hidrogênio na fração. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção em que está escrita a fórmula do grupo de ligação. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R’- pode representar -C(O)2R’- e –R’C(O)2-.
[0032] "Heteroaril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5–10 membros (por exemplo, com 6 ou 10 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com átomos de carbono do anel e 1–4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5–10 membros"). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroaril" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroaril, conforme definido acima, é fundido a um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está tanto no anel de aril quanto no de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel (aril/heteroaril) fundido. Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, ou seja, tanto no anel contendo um heteroátomo, (por exemplo, 2-indolil) quanto no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil). Um grupo heteroaril pode ser descrito como, por exemplo, um heteroaril com 6-10 membros, em que o termo “membro” refere-se a átomos do anel não hidrogênio na fração.
[0033] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5–10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1–4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5–10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5–8 membros tendo átomos de carbono do anel e 1–4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5–8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5–6 membros tendo átomos de carbono do anel e 1– 4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5–6 membros"). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5–6 membros tem 1–3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5–6 membros tem 1–2 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5–6 membros tem 1 heteroátomo do anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Cada exemplo de um grupo heteroaril pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um "heteroaril não substituído") ou substituído (um "heteroaril substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5–14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5–14 membros substituído.
[0034] Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil,
benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[0035] Exemplos de heteroarils representativos incluem as seguintes fórmulas: em que cada Y é selecionado dentre carbonil, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4– 10 membros, C6–C10 aril e heteroaril de 5–10 membros.
[0036] “Cicloalquil” refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-C10 cicloalquil”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel ("C3-C8cicloalquil"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-C10 cicloalquil”). Um grupo cicloalquil pode ser descrito como, por exemplo, um cicloalquil de C4- C7membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos de anel não hidrogênio dentro da fração. Grupos C3-C6 cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6) e semelhantes. Grupos C3-C8 cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-C6 cicloalquil supracitados assim como ciclo-heptil (C7),
ciclo-heptenil (C7), ciclo-heptadienil (C7), ciclo-heptatrienil (C7), ciclo-octil (C8), ciclo- octenil (C8), cubanil (C8), biciclo[1.1.1]pentanil (C5), biciclo[2.2.2]octanil (C8), biciclo[2.1.1]hexanil (C6), biciclo[3.1.1]heptanil (C7) e semelhantes. Grupos C3-C10 cicloalquil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-C8 cicloalquil supracitados assim como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro–1H–indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Conforme os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo cicloalquil é monocíclico (“cicloalquil monocíclico”) ou contém um sistema de anel fundido, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“cicloalquil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Cicloalquil" também inclui sistemas de anel em que o anel cicloalquil, conforme definido acima, está fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está no anel cicloalquil, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel cicloalquil. Cada exemplo de um grupo cicloalquil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil substituído.
[0037] Em algumas modalidades, “cicloalquil” é um grupo cicloalquil saturado monocíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-C10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel ("C3-C8 cicloalquil"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 6 átomos de carbono do anel (“C5-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-C10 cicloalquil”). Exemplos de C5-C6 grupos cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclo-hexil (C5). Exemplos de grupos C3-C6 cicloalquil incluem os grupos C5-C6 cicloalquil acima mencionados, assim como ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-C8 cicloalquil incluem os grupos C3-C6 cicloalquil citados acima, assim como ciclo-heptil (C7) e ciclo-octil (C8). A menos que especificado o contrário, cada exemplo de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um "cicloalquil não substituído") ou substituído (um "cicloalquil substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil substituído.
[0038] "Heterociclil" ou "heterocíclico" referem-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3–10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro fósforo e silício (“heterociclil de 3–10 membros”). Em grupos heterocíclicos que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterocíclico pode ser monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("heterociclil bicíclico"), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclil" inclui também sistemas de anel em que o anel heterociclil, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquil em que o ponto de ligação está tanto no anel cicloalquil quanto no anel heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação está no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclil. Um grupo heterociclil pode ser descrito como, por exemplo, um heterociclil de 3–7 membros, em que o termo "membro" refere-se a átomos de anel não hidrogênio, ou seja, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício, dentro da fração. Cada exemplo de heterociclil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é um heterociclil não substituído de 3–10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é um heterociclil substituído de 3–10 membros.
[0039] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5–10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1–4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício ("heterociclil de 5–10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel aromático de 5–8 membros tendo átomos de carbono de anel e 1–4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil de 5–8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5–6 membros tendo átomos de carbono de anel e 1–4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil de 5–6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5–6 membros tem 1–3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5–6 membros tem 1–2 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5–6 membros tem um heteroátomo do anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0040] Os grupos heterociclil de 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil e tiorenil. Os grupos heterociclil de 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, di-hidrotiofenil, pirrolidinil, di- hidropirolil e pirrolil-2,5-diona. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil e oxozolidin-2-ona. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazonil e tiadiazolinil. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di- hidropiridinil e tianil. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Os grupos heterociclil de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Os grupos heterociclil de 8 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Os grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos fundidos a um anel C6 aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos fundidos a um anel aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil e semelhantes.
[0041] Exemplos particulares de grupos heterociclil são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
W N W X Y Y Y Y Y W W W Y Y Y Y W N Y Y W Y
W Y em que cada W é selecionado dentre CR67, C(R67)2, NR67, O e S; e cada Y é selecionado dentre NR67, O e S; e R67 é independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4–10 membros, C6–C10 aril e heteroaril de 5–10 membros. Estes anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em acil, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonil (por exemplo, amido), aminocarbonilamino, aminossulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxil, ciano, cicloalquil, halogênio, hidroxi, ceto, nitro, tiol, –S– alquil, –S–aril, –S(O)–alquil, –S(O)–aril, –S(O)2–alquil e –S(O)2–aril. Os grupos substituintes incluem carbonil ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e ureia.
[0042] O grupo de "heterociclil contendo nitrogênio" significa um grupo cíclico não aromático de 4–7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2– piperidinil, 3–piperidinil e 4–piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2–pirrolidinil e 3– pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2–pirazolina, pirazolidina, piperazina e N–alquil piperazinas, tais como N-metil piperazinas. Os exemplos em particular incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[0043] “Amino” refere-se ao radical –NR70R71, em que R70 e R71 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4–10 membros, C6–C10 aril e heteroaril de 5–10 membros. Em algumas modalidades, amino refere-se a NH2.
[0044] “Ciano” refere-se ao radical –CN.
[0045] "Hidroxi" refere-se ao radical –OH.
[0046] Grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, conforme definido neste documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, alquil "substituído" ou "não substituído", alquenil "substituído" ou "não substituído", alquinil "substituído" ou "não substituído", cicloalquil "substituído" ou "não substituído", heterociclil "substituído" ou "não substituído", aril "substituído" ou "não substituído" ou heteroaril "substituído" ou "não substituído"). Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, tal como qualquer um dos substituintes descritos neste documento que resulte na formação de um composto estável. A presente invenção contempla toda e qualquer uma dessas combinações, a fim de se chegar a um composto estável. Para as finalidades desta invenção, heteroátomos, tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, conforme descrito neste documento, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração estável.
[0047] Dois ou mais substituintes podem opcionalmente ser unidos para formar grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, embora não necessariamente, encontrados ligados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fundido. Em outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Em ainda outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros não adjacentes da estrutura de base.
[0048] Um "contra-íon" ou "contra-íon aniônico" é um grupo carregado negativamente associado a um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Os contra-íons exemplificativos incluem íons de halogeneto (por exemplo, F–, Cl–, Br–, I–), NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, íons sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p–toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10–canforssulfonato, naftaleno–2–sulfonato, naftaleno–1– ácido sulfônico–5–sulfonato, etan–1–ácido sulfônico–2–sulfonato e semelhantes) e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).
[0049] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se destina a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos neste documento. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos entrando em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, tanto pura quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio,
potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal semelhante. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos entrando em contato com a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, tanto puro quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono- hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos, como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, sucínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicorônico ou galacturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de ácido ou base. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos versados na técnica são apropriados para a presente invenção. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicos que são as formas de base livre correspondentes. Em outros casos, a preparação pode ser um pó liofilizado em um primeiro tampão, por exemplo, histidina a 1 mM-50 mM, sacarose a 0,1%-2%, manitol a 2% -7% em uma faixa de pH de 4,5 a 5,5, que é combinado com um segundo tampão antes do uso.
[0050] Assim, os compostos da presente invenção podem existir como sais, tais como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui tais sais. Exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos (por exemplo, (+)-tartaratos, (-)-tartaratos ou misturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0051] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem de forma convencional. A forma de origem do composto difere das diversas formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.
[0052] O termo "pró-fármaco" pode ser usado para descrever compostos da presente invenção que rapidamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer um composto biologicamente ativo que modula eIF2B, eIF2α ou um componente das vias eIF2 ou ISR. Adicionalmente, os compostos pró- fármaco da presente invenção podem ser convertidos em um composto biologicamente ativo que modula eIF2B, eIF2α ou um componente das vias eIF2 ou ISR por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os compostos pró-fármaco da presente invenção podem ser convertidos lentamente em um composto biologicamente ativo que modula eIF2B, eIF2α ou um componente das vias eIF2 ou ISR quando colocado em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0053] O termo "cocristal farmaceuticamente aceitável" pode ser definido como um sólido cristalino compreendendo dois ou mais compostos diferentes, em que pelo menos um dos dois ou mais compostos está presente no sólido cristalino em um estado neutro (não ionizado), em que um dos dois ou mais compostos é um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e em que o outro composto ou compostos presentes no sólido cristalino também são farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, pelo menos dois dos dois ou mais compostos existem independentemente como sólidos em condições ambientais. Em algumas modalidades, os dois ou mais compostos interagem através de interações intermoleculares não iônicas.
[0054] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, assim como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão englobadas no escopo da presente invenção.
[0055] Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estarem no escopo da presente invenção.
[0056] Conforme usado neste documento, o termo "sal" refere-se a sais de ácido ou base dos compostos usados nos métodos da presente invenção. Exemplos ilustrativos de sais aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e semelhantes) e sais de amônio quaternário (iodeto de metila, iodeto de etila e semelhantes).
[0057] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereoisômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)-ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos e os isômeros individuais estão abrangidos no escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo instáveis demais para sintetizar e/ou isolar. A presente invenção destina-se a incluir compostos em formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam tanto os isômeros geométricos E quanto Z.
[0058] Conforme usado neste documento, o termo "isômeros" refere-se a compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e, portanto, o mesmo peso molecular, mas diferindo em relação ao arranjo ou configuração estrutural dos átomos.
[0059] O termo "tautômero", conforme usado neste documento, refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0060] Será evidente para uma pessoa versada na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, todas essas formas tautoméricas dos compostos estando dentro do escopo da invenção.
[0061] Os termos "tratando" ou "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; desaceleração da taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou de uma avaliação psiquiátrica. Por exemplo, certos métodos neste documento tratam o câncer (por exemplo, câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, câncer de células secretoras), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal), leucodistrofias (por exemplo, doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC), disfunção cognitiva pós-cirúrgica, lesão cerebral traumática, hipoxia induzida por lesão cerebral, acidente vascular cerebral, lesão na medula espinhal, síndromes de deficiência intelectual, doenças inflamatórias, doenças musculoesqueléticas, doenças metabólicas ou doenças ou distúrbios associados a função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de sinalização ou transdução de sinal incluindo o ISR e diminuição da atividade da via de eIF2). Por exemplo, certos métodos neste documento tratam o câncer diminuindo ou reduzindo ou prevenindo a ocorrência, crescimento, metástase ou progressão do câncer ou diminuindo um sintoma do câncer; tratam a neurodegeneração melhorando o bem-estar mental, aumentando a função mental, desacelerando a diminuição da função mental, diminuindo a demência, atrasando o início da demência, melhorando as habilidades cognitivas, diminuindo a perda de habilidades cognitivas, melhorando a memória, diminuindo a degradação da memória, diminuindo um sintoma de neurodegeneração ou extensão da sobrevivência; tratam a doença da substância branca evanescente reduzindo um sintoma de doença da substância branca evanescente ou reduzindo a perda de substância branca ou reduzindo a perda de mielina ou aumentando a quantidade de mielina ou aumentando a quantidade de substância branca; tratam a ataxia infantil com hipomielinização do SNC diminuindo um sintoma de ataxia infantil com hipomielinização do SNC ou aumentando o nível de mielina ou diminuindo a perda de mielina; tratam uma síndrome de deficiência intelectual diminuindo um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual; tratam uma doença inflamatória tratando um sintoma da doença inflamatória; tratam uma doença musculoesquelética tratando um sintoma da doença musculoesquelética; tratam uma doença metabólica tratando um sintoma da doença metabólica; tratam uma doença autoimune tratando um sintoma da doença autoimune; tratam uma doença autoimune tratando um sintoma da doença autoimune; tratam uma infecção viral tratando um sintoma da infecção viral; tratam uma doença de pele tratando um sintoma da doença de pele; tratam uma doença fibrótica tratando um sintoma da doença fibrótica; tratam uma doença da hemoglobina tratando um sintoma da doença da hemoglobina; tratam uma doença da hemoglobina tratando um sintoma da doença da hemoglobina; tratam uma condição de perda de audição melhorando a audição de um sujeito em necessidade da mesma; ou tratam uma doença ocular tratando um sintoma da doença ocular ou melhorando a visão de um sujeito em necessidade da mesma. Sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular ou uma condição ou doença associada à função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via de eIF2, fosforilação eIF2 ou via ISR) seriam conhecido ou podem ser determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. O termo "tratamento" e conjugações do mesmo incluem prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença (por exemplo, prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento).
[0062] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para atingir um propósito declarado (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrada, tratar uma doença, reduzir a atividade enzimática, aumentar a atividade enzimática,
reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um fármaco é uma quantidade de um fármaco que, quando administrada a um sujeito, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenir ou retardar o início (ou reincidência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou reduzir a probabilidade do início (ou reincidência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou seus sintomas. O efeito profilático total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade exata vai depender da finalidade do tratamento e vai ser determinável por uma pessoa versada na técnica usando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0063] Uma "redução" de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desse termo) significa a diminuição da gravidade ou da frequência do(s) sintoma(s) ou a eliminação do(s) sintoma(s).
[0064] O termo "associado" ou "associado a" no contexto de uma substância ou atividade de substância ou função associada a uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio descrito neste documento, por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via de eIF2, fosforilação de eIF2 ou via ISR) significa que a doença é causada por (no todo ou em parte), ou um sintoma da doença é causado por (no todo ou em parte) a substância ou atividade da substância ou função. Por exemplo, um sintoma de uma doença ou condição associada a uma função comprometida do elF2B pode ser um sintoma que resulta (inteira ou parcialmente) de uma diminuição na atividade de elF2B (por exemplo, diminuição na atividade ou nos níveis de elF2B, aumento na fosforilação de elF2α ou atividade de elF2α fosforilado ou atividade de elF2 reduzida ou aumento na atividade da transdução do sinal de elF2α fosforilado ou na via de sinalização de ISR). Conforme usado neste documento, o que é descrito como estando associado a uma doença, se um agente causador, pode ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, uma doença associado à atividade de elF2 ou atividade da via de elF2 diminuída, pode ser tratada com um agente (por exemplo, o composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível ou atividade de elF2 ou via de elF2 ou uma diminuição na atividade de elF2α fosforilado ou na via ISR. Por exemplo, uma doença associada ao elF2α fosforilado pode ser tratada com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para diminuir o nível de atividade de elF2α fosforilado ou um componente a jusante ou efetor de elF2α fosforilado. Por exemplo, uma doença associada ao elF2α pode ser tratada com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível de atividade de elF2 ou um componente a jusante ou efetor de elF2.
[0065] "Controle" ou "experimento de controle" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma experiência em que os sujeitos ou reagentes do experimento são tratados como em um experimento paralelo, exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns casos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação de efeitos experimentais.
[0066] O "contato" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente proximais para reagir, interagir ou se tocar fisicamente. Deve ser apreciado, no entanto, que o produto da reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação. O termo "contato" pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou se toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto conforme descrito neste documento e uma proteína ou enzima (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2 ou via ISR). Em algumas modalidades, o contato inclui permitir que um composto descrito neste documento interaja com uma proteína ou enzima que está envolvida em uma via de sinalização (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2 ou via ISR).
[0067] Conforme definido neste documento, o termo "inibição", "inibir", "inibindo" e semelhantes em referência a uma interação proteína-inibidor (por exemplo, antagonista) significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da proteína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em algumas modalidades, a inibição refere- se a uma redução na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização. Portanto, a inibição inclui, pelo menos em parte, parcial ou totalmente o bloqueio da estimulação, diminuição, prevenção ou atraso da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Em algumas modalidades, a inibição refere-se a uma diminuição na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2, via ativada pela fosforilação de eIF2α ou via ISR). Portanto, a inibição pode incluir, pelo menos em parte, parcial ou totalmente diminuição da estimulação, diminuição ou redução da ativação ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da atividade de transdução de sinal ou enzimática ou a quantidade de uma proteína aumentada em uma doença (por exemplo, elF2B, elF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR, em que cada um está associado a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A inibição pode incluir, ao menos em parte, parcial ou totalmente, diminuição da estimulação, diminuição ou redução da ativação, ou desativação, dessensibilização, ou regulação negativa da atividade de transdução de sinal ou enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou via ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, diminuir a atividade da via de eIF2α fosforilado pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de eIF2α fosforilado em relação ao controle sem doença ou diminuir a atividade da via de eIF2α pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de eIF2α em relação a um controle sem doença).
[0068] Conforme definido neste documento, o termo "ativação", "ativa", "ativar" e semelhantes em relação a uma interação proteína-ativador (por exemplo, agonista) significa afetar positivamente (por exemplo, aumentar) a atividade ou função da proteína (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via ISR) em relação à atividade ou função da proteína na ausência do ativador (por exemplo, composto descrito neste documento). Em algumas modalidades, a ativação refere-se a um aumento na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via ISR). Portanto, a ativação pode incluir, pelo menos em parte, parcial ou totalmente aumento da estimulação, aumento ou habilitação de ativação, ou ativação, sensibilização ou regulação positiva de transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença (por exemplo, o nível de elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via ISR associada a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A ativação pode incluir, pelo menos em parte, parcial ou totalmente aumento da estimulação, aumento ou habilitação da ativação, ou ativação, sensibilização regulação positiva de transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, aumentar a atividade de eIF2α pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter uma redução na atividade de eIF2α em relação a um controle sem doença).
[0069] O termo "modulação" refere-se a um aumento ou diminuição no nível de uma molécula alvo ou da função de uma molécula alvo. Em algumas modalidades, a modulação de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR pode resultar na redução da gravidade de um ou mais sintomas de uma doença associada a eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou da via ISR (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica) ou uma doença que não é causada por eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR, mas pode se beneficiar da modulação de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR (por exemplo, diminuição do nível ou nível de atividade de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2).
[0070] O termo "modulador", conforme usado neste documento, refere-se à modulação (por exemplo, um aumento ou diminuição) do nível de uma molécula alvo ou da função de uma molécula alvo. Nas modalidades, um modulador de eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via ISR é um agente anticancerígeno. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via ISR é um neuroprotetor. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via ISR é um agente de aprimoramento de memória. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via ISR é um agente de aprimoramento de memória (por exemplo, um agente de aprimoramento de memória a longo prazo). Nas modalidades, um modulador de eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via ISR é um agente anti-inflamatório. Em algumas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via ISR é um agente para aliviar a dor.
[0071] "Paciente" ou "sujeito" em necessidade refere-se a um organismo vivo que sofre de ou está propenso a uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de um composto ou composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Os exemplos não limitantes incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, um paciente é humano. Em algumas modalidades, um paciente é um animal domesticado. Em algumas modalidades, um paciente é um cão. Em algumas modalidades, um paciente é um papagaio. Em algumas modalidades, um paciente é um animal de pecuária. Em algumas modalidades, um paciente é um mamífero. Em algumas modalidades, um paciente é um gato. Em algumas modalidades, um paciente é um cavalo. Em algumas modalidades, um paciente é um bovino. Em algumas modalidades, um paciente é um canino. Em algumas modalidades, um paciente é um felino. Em algumas modalidades, um paciente é um primata. Em algumas modalidades, um paciente é um macaco. Em algumas modalidades, um paciente é um camundongo. Em algumas modalidades, um paciente é um animal experimental. Em algumas modalidades, um paciente é um rato. Em algumas modalidades, um paciente é um hamster. Em algumas modalidades, um paciente é um animal de teste. Em algumas modalidades, um paciente é um animal recém- nascido. Em algumas modalidades, um paciente é um humano recém-nascido. Em algumas modalidades, um paciente é um mamífero recém-nascido. Em algumas modalidades, um paciente é um animal idoso. Em algumas modalidades, um paciente é um humano idoso. Em algumas modalidades, um paciente é um mamífero idoso. Em algumas modalidades, um paciente é um paciente geriátrico.
[0072] "Doença", "distúrbio" ou "condição" referem-se a um estado de bem- estar ou estado de saúde de um paciente ou sujeito capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido neste documento. Em algumas modalidades, os compostos e métodos descritos neste documento compreendem redução ou eliminação de um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, através da administração de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] O termo "via de sinalização", conforme usado neste documento, refere-se a uma série de interações entre componentes celulares e opcionalmente extracelulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequenas, íons, lipídios) que transmitem uma mudança em um componente para um ou mais outros componentes, que por sua vez pode transmitir uma mudança para componentes adicionais, que é opcionalmente propagada para outros componentes da via de sinalização.
[0074] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" e "carreador farmaceuticamente aceitável" referem-se a uma substância que auxilia a administração de um agente ativo para, e uma absorção pelo, o sujeito, e pode ser incluída nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Os exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, lactato de Ringer, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes, aromatizantes, soluções salinas (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos tais como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, coloração e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reagem de forma deletéria com os compostos da invenção. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.
[0075] O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com um material encapsulante como um carreador fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, está rodeado por um carreador, que está, portanto, em associação a ele. De forma semelhante, "cachets" e pastilhas estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, "cachets" e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas apropriadas para a administração oral.
[0076] Conforme usado neste documento, o termo "administrar" significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba miniosmótica, para um sujeito. A administração é por qualquer rota, incluindo parentérica e transmucosa
(por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de distribuição incluem, mas não estão limitados ao uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, adesivos transdérmicos, etc. Por "coadministrar" entende-se que uma composição descrita neste documento é administrada ao mesmo tempo, imediatamente antes, ou imediatamente após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anticancerígeno, quimioterapêutico ou tratamento para uma doença neurodegenerativa). O composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou pode ser coadministrado ao paciente. A coadministração destina- se a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Portanto, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
[0077] O termo “eIF2B”, conforme usado neste documento, refere-se ao fator de iniciação da tradução eucariótica heteropentamérica 2B. O eIF2B é composto por cinco subunidades: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. eIF2B1 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 e/ou RefSeq (proteína) NP_001405. O eIF2B2 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 e/ou RefSeq (proteína) NP_055054. O eIF2B3 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 e/ou RefSeq (proteína) NP_065098. O eIF2B4 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 e/ou RefSeq (proteína) NP_751945. O eIF2B5 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 e/ou RefSeq (proteína) NP_003898.
[0078] Os termos "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" são intercambiáveis e referem-se à proteína "subunidade alfa de fator 2 de iniciação da tradução eucariótica elF2S1". Nas modalidades, "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" referem-se à proteína humana. Estão incluídas nos termos "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" as formas selvagem e mutante da proteína. Nas modalidades, "eIF2alfa", "eIF2a" ou
"eIF2α" referem-se à proteína associada ao gene Entrez 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 e/ou RefSeq (proteína) NP_004085. Nas modalidades, os números de referência imediatamente acima referem-se à proteína e ácidos nucleicos associados, conhecidos como da data de depósito deste pedido. Compostos
[0079] Em um aspecto, é fornecido neste documento um composto representado pela Fórmula (I): (I); ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-C1-4alquil, -C(O)-O-C1- 4alquil, -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C(O)-C1-4alquileno- O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1-5alquileno- fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), -metileno-O-C(O)C1- 5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-(O- P(O)(OH)2)2. -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, - C(O)-N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -SO3H, - SO2NRaRb, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e metileno- C1-5alcóxido; em que -C(O)-C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaRb e -CO2H; e em que -C(O)-O-C1-4alquil, -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, - C(O)-C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1- 5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1- 5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno- fenileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1-
5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), -metileno-O- C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 ou -metileno-O-C(O)C1-5alquileno- fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e -C(O)- N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2 pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, -NRaRb e C1-2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor) e aril; e Ra e Rb são selecionados independentemente, para cada ocorrência, do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3alquil.
[0080] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-4alquil; em que -C(O)-C1- 4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaRb e -CO2H.
[0081] Em algumas modalidades, R1 é selcionado do grupo que consiste em , , , e .
[0082] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-O-C1-4alquil. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
[0083] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, em que - C(O)-N(Ra)-C1-4alquil pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos – CO2H. Em algumas modalidades, R1 é representado por , e .
[0084] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em e
.
[0085] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-4alquileno-O-C1-4alquileno- C1-4alcoxi. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0086] Em algumas modalidades, R1 é -metileno-O-P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0087] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em , , e .
[0088] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em , e .
[0089] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-N(Ra)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
[0090] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0091] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2 ou -C(O)-C1-5alquileno- fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2). Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em , , , e .
[0092] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-N(Ra)-heteroarileno-C1- 2alquileno-O-P(O)(OH)2. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0093] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-heteroaril. Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
[0094] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno- fenil. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0095] Em algumas modalidades, R1 é metileno-C1-5alcóxido. Em algumas modalidades, R1 é representado por .
[0096] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1- 5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2 ou -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2. Em algumas modalidades, R1 é representado por , e .
[0097] Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em -P(O)(OH)2, -SO3H e -SO2NH2.
[0098] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é selecionado dentre um dos compostos listados na Tabela 1 ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 1: Compostos exemplificativos da invenção Númer Númer o do o do Estrutura Estrutura Comp Comp osto osto 100 101 Cl
H N F O O O O N
H 102 103 O O Cl
F O O
Númer Númer o do o do Estrutura Estrutura Comp Comp osto osto 104 105 106 107 108 109 Cl
H N F O O O O N
H 110 111 O O Cl
F O HO P
OH 112 113
Númer Númer o do o do Estrutura Estrutura Comp Comp osto osto
F Cl O O O O Cl
HN NH F 114 115 O
O O HO P O
OH 116 117 118 119 120 121
F HN NH O Cl
F Cl O O O O 122 O 123
O HO P O OH
Númer Númer o do o do Estrutura Estrutura Comp Comp osto osto
F Cl Cl
H H N N O O F
O O O 124 125 HO
S O
O 126 127 128 129 130 131 Cl
H N F O O
O O 132 133 N
H
O O Cl
F N
H 134 135
Númer Númer o do o do Estrutura Estrutura Comp Comp osto osto 136 137 138 139 140 141 Métodos de Fabricação de Compostos Exemplificativos
[0099] Os compostos da presente divulgação podem ser melhor compreendidos em conexão com os seguintes esquemas sintéticos e métodos que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados. Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Os procedimentos sintéticos representativos são mostrados, mas não limitados aos Esquemas 1-5. As variáveis R1, Ra e Rb são definidas conforme detalhado neste documento, por exemplo, no Sumário. Esquema 1: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação.
(C1-3alquil)2 tetrazol oxidação desproteção alquil alquil
[0100] Conforme mostrado no Esquema 1, os compostos de fórmula (1-3), fórmula (1-5) e fórmula (1-7) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1-1).
[0101] Os compostos de fórmula (1-1) podem reagir com um fosforamidito de fórmula (1-2), em que PG1 é um grupo de proteção, tal t-butil ou um benzil opcionalmente substituído, na presença de uma solução de acetonitrila de 1H- tetrazol em um solvente opcionalmente aquecido tal como, mas não limitado a N,N- dimetilformamida, dimetilacetamida ou diclorometano. O tratamento subsequente com um oxidante, tal como o peróxido de hidrogênio, oxida a fração de fósforo. Em seguida, os grupos de proteção, PG1, podem ser removidos usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e dependentes do grupo de proteção específico. Por exemplo, um grupo de proteção benzila pode ser removido por tratamento por hidrogenação catalítica ou tratamento com um ácido tal como, mas não limitado a ácido trifluoroacético para dar um composto de fórmula (1-3). Para um grupo de proteção t-butil, o tratamento com ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano também fornece um composto de fórmula (1-3). Um composto de fórmula (1-3) é representativo de compostos de fórmula (I).
[0102] Os compostos de fórmula (1-1) podem reagir com um C1-3alquil carbonocloridrato de fórmula (1-4) em piridina opcionalmente aquecida para dar compostos de fórmula (1-5). Os compostos de fórmula (1-5) são representativos dos compostos de fórmula (I).
[0103] Os compostos de fórmula (1-1) podem reagir com compostos de fórmula (1-6), em que R1-a é OH ou NRaRb em solventes tais como diclorometano ou N,N-dimetilacetamida, respectivamente, para dar compostos de fórmula (1-7). Os compostos de fórmula (1-7) são representativos dos compostos de fórmula (I). Esquema 2: Esquema representativo da síntese de compostos exemplificativos da divulgação.
desproteção (quando necessário)
[0104] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos de fórmula (2-2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1-1). Os compostos de fórmula (1-1) podem ser acoplados com ácidos carboxílicos de fórmula (2-1) e subsequentemente desprotegidos se necessário para remover grupos de proteção para dar compostos de fórmula (2-2). Exemplos de condições conhecidas por gerar ésteres a partir de uma mistura de um ácido carboxílico de fórmula (2-1) e um álcool de fórmula (1-1) incluem, mas sem limitação a adicionar um reagente de acoplamento tal como, mas sem limitação a 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato e bis(tetrametileno)fluoroformamidínio hexafluorofosfato. Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido. Além dos reagentes de acoplamento, os reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Os reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não estão limitados a (dimetilamino)piridina (DMAP). A reação pode ser realizada opcionalmente na presença de uma base, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada em solventes, tais como, mas não se limitando a tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou diclorometano.
A reação de acoplamento pode ser realizada à temperatura ambiente ou com aquecimento, e o aquecimento pode ser realizado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas.
R2-a é selecionado do grupo que consiste em -C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -C1-5alquilenoP(O)(OPG1)2, -C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OPG1)2 e -heteroaril; em que -C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaPG2 e -CO2H; e em que -C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1- 4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -C1-5alquilenoP(O)(OPG1)2, -C1-5alquileno- fenileno-O-P(O)(OPG1)2 e –heteroaril podem opcionalmente ser substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, C1-2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três flúores) e arila.
O grupo de proteção, PG1, é conforme definido no Esquema 1. O grupo de proteção, PG2, é um grupo de proteção de amina, tal como, mas não se limitando a, t-butoxicarbonil.
Os grupos de proteção, PG1 e PG2, podem ser removidos usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e dependentes do grupo de proteção específico.
Por exemplo, um grupo de proteção de benzil (PG1) pode ser removido por tratamento por hidrogenação catalítica ou tratamento com um ácido tal como, mas não limitado a ácido trifluoroacético para dar um composto de fórmula (2-2). Para um grupo de proteção de t-butil (PG1) ou grupo de proteção de t-butoxicarbonil (PG2), o tratamento com ácido trifluoroacético em um solvente tal como o diclorometano também fornece compostos de fórmula (2-2). Após acoplamento ou acoplamento seguido por remoção de grupos de proteção, os compostos de fórmula (2-2) são obtidos, em que R2-b é -C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquileno-O-C1- 4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C1- 5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 e -heteroaril; em que -C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NHRa e -CO2H; e em que -C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-
4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C1-5alquileno- P(O)(OH)2, -C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 e –heteroaril podem opcionalmente ser substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, C1- 2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três flúores) e aril. Os compostos de fórmula (2-2) são representativos de compostos de fórmula (I). Esquema 3: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação.
desproteção (quando necessário)
[0105] Conforme mostrado no Esquema 3, os compostos de fórmula (3-2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1-1). Os compostos de fórmula (1-1) podem ser acoplados com cloretos de ácido carboxílico ou cloroformatos de fórmula (3-1) e subsequentemente desprotegidos se necessário para remover grupos de proteção para dar compostos de fórmula (3-2). Os cloretos de ácido carboxílico podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes por tratamento com cloreto de oxalil e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida, cloreto de tionil, cloreto cianúrico, PCl3 ou PCl5. Exemplos de condições conhecidas por gerar ésteres ou carbonatos a partir de uma mistura de cloreto de ácido carboxílico ou cloroformatos de fórmula (3-1) e um álcool de fórmula (1-1) incluem, mas não estão limitados à adição de uma base, tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina e um reagente de acoplamento auxiliar opcional tal como, mas não está limitado a (dimetilamino)piridina (DMAP). A reação de acoplamento pode ser realizada em solventes tais como, mas sem limitação a N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e diclorometano. R3-a é selecionado do grupo que consiste em -C1-4alquil, -O-C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2,
-C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -O-C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -C1-5alquileno- P(O)(OPG1)2, -C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OPG1)2 e heteroaril, em que -C1- 4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaPG2 e -CO2H; e em que -O-C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquilenoO-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -O-C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -C1- 1) , -C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OPG1)2 e heteroaril 5alquileno-P(O)(OPG 2 podem opcionalmente ser substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, -NRaRb, C1-2alquil (opcionalmente substiuído por um, dois ou três flúores) e aril.
O grupo de proteção, PG1, é conforme definido no Esquema 1, e o grupo de proteção, PG2, é definido no Esquema 2. Os grupos de proteção, PG1 e PG2, podem ser removidos usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e dependentes do grupo de proteção específico conforme descrito nos esquemas anteriores.
Após o acoplamento ou acoplamento seguido pela remoção do grupo de proteção, os compostos de fórmula (3-2) são obtidos, em que R3-b é - C1-4alquil, -O-C1-4alquil, -C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1- 4alcoxi, -C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C1-5alquileno- P(O)(OH)2, -C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 e heteroaril; cada um opcionalmente substituído conforme descrito acima.
Em alguns casos, os ésteres ou carbonatos formados pelo acoplamento podem ser adicionalmente modificados usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
Os compostos de fórmula (3-2) são representativos dos compostos de fórmula (I). Esquema 4. Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação.
ou trifosgene ou desproteção (quando necessário)
[0106] Conforme mostrado no Esquema 4, os compostos de fórmula (4-2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1-1). Os compostos de fórmula (1-1) podem reagir com trifosgênio ou N,N'-disuccinimidil carbonato opcionalmente em piridina ou uma mistura de piridina e diclorometano para dar compostos de fórmula (4-1). Os compostos de fórmula (4-1) podem reagir com nucleófilos, R4-b-X1-H (em que X1 é O ou NRa e R4-b é -C1-4alquil, -C1-5alquileno-O-P(O)(OPG1)2, -heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OPG1)2, em que -C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em bromo e -CO2H), opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-di- isopropiletilamina ou bicarbonato de sódio e um reagente de acoplamento auxiliar opcional tal como, mas não limitado a (dimetilamino)piridina (DMAP) em um solvente tal como tetra-hidrofurano ou etil acetato. O grupo de proteção, PG1, quando presente, pode ser removido usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e dependentes do grupo de proteção específico, conforme descrito no Esquema 1. Em alguns casos, os carbonatos ou carbamatos formados pelo acoplamento podem ser adicionalmente modificados usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, quando R4- b é um brometo de alquil, o bromo pode ser deslocado em uma reação de substituição nucleofílica. Os compostos de fórmula (4-2) são representativos de compostos de fórmula (I), em que R4-c é -C1-4alquil, -C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, - heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2, em que -C1-4alquil é substituído por um ou dois -CO2H. Os compostos de fórmula (4-2) são representativos de compostos de fórmula (I). Esquema 5. Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da divulgação.
peneiras moleculares 5Å peneiras moleculares 5Å C1-5alquil-OH alquil
[0107] Conforme mostrado no Esquema 5, os compostos de fórmula (5-2) e fórmula (5-3) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1-1). Os compostos de fórmula (1-1) podem reagir com sulfeto de clorometil metil na presença de iodo e uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como tetra-hidrofurano para dar compostos de fórmula (5-1). Os compostos de fórmula (5-1) podem ser tratados primeiro com H3PO4 sólido e peneiras moleculares 5Å ativadas e então com N-iodosuccinimida para dar um composto de fórmula (5-2). Alternativamente, os compostos de fórmula (5-1) podem ser tratados primeiro com H3PO4 sólido e peneiras moleculares 5Å ativadas e então com N-iodosuccinimida seguida por um C1-5álcool para dar compostos de fórmula (5-3). Os compostos de fórmula (5-2) e fórmula (5-3) são representativos de compostos de fórmula (I). Composições Farmacêuticas
[0108] A presente invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.
[0109] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de trazer o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, (o "ingrediente ativo") em associação com um carreador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, então, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada. As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas a granel, na forma de uma dose unitária única e/ou como uma pluralidade de doses unitárias únicas. Conforme usado neste documento, uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é, de forma geral, igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um sujeito e/ou uma fração conveniente de tal dosagem, tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.
[0110] Quantidades relativas de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, o excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção irá variar, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do sujeito tratado e adicionalmente dependendo da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
[0111] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante, diluente ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção são quaisquer dentre aqueles conhecidos na técnica da formulação farmacêutica e incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensioativos e/ou emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tamponadoras, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais dos ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como de sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0112] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente (incluindo por via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por spray de inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidas são administráveis por via intravenosa e/ou oral.
[0113] O termo "parenteral", conforme usado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, subcutânea, intraperitoneal ou intravenosa. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes apropriados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0114] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, são também normalmente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados. Em algumas modalidades, uma formulação oral fornecida é formulada para liberação imediata ou liberação prolongada/retardada. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, drágeas e pastilhas. Um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também estar na forma microencapsulada.
[0115] As composições da presente invenção podem ser distribuídas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como varetas aplicadoras, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis.
Preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, drágeas, "cachets", géis, xaropes, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios e grânulos dispersíveis.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol.
As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para fornecer liberação sustentada e/ou conforto.
Esses componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de alto peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de carreadores de fármaco divididos finamente.
Esses componentes são discutidos em maior detalhe nas Patentes US Nºs 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Todos os conteúdos dessas patentes estão incorporados por referência neste documento em sua totalidade para todos os propósitos.
As composições da presente invenção também podem ser distribuídas como microesferas para liberação lenta no corpo.
Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas contendo fármaco, que liberam lentamente por via subcutânea (ver Rao, J.
Biomater Sci.
Polym.
Ed. 7:623-645, 1995; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (ver, por exemplo, Gao Pharm.
Res.12:857-863, 1995); ou na forma de microesferas para administração oral (ver, por exemplo, Eyles, J.
Pharm.
Pharmacol. 49:669-674, 1997). Em outra modalidade, as formulações das composições da presente invenção podem ser distribuídas pela utilização de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou são endocitadas, ou seja, pelo emprego de ligantes de receptor ligados ao lipossoma, que se ligam a receptores de proteína de membrana da superfície da célula resultando em endocitose.
Utilizando lipossomas, particularmente quando a superfície dos lipossomas transporta ligantes de receptores específicos para células alvo, ou são de outro modo preferencialmente direcionados para um órgão específico, pode-se concentrar a distribuição das composições da presente invenção nas células alvo in vivo. (Ver, por exemplo, Al-Muhammed, J.
Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr.
Opin.
Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J.
Hosp.
Pharm. 46: 1576-
1587, 1989). As composições da presente invenção também podem ser distribuídas como nanopartículas.
[0116] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas apropriadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0117] Em algumas modalidades, para prolongar o efeito de um fármaco, muitas vezes é desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser obtido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma farmacológica administrada por via parenteral é obtida por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[0118] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas neste documento sejam direcionadas principalmente a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será entendido por aqueles versados na técnica que essas composições geralmente são adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas apropriadas para administração a seres humanos a fim de tornar as composições apropriadas para administração a animais diferentes é bem compreendida e o farmacologista veterinário versado na técnica pode projetar e/ou efetuar essa modificação com experimentação normal.
[0119] Os compostos fornecidos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo geralmente são formulados na forma de dosagem unitária, por exemplo, forma de dosagem unitária única, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total das composições da presente invenção será decidida pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0120] A quantidade exata de um composto necessário para se obter uma quantidade eficaz varia de sujeito para sujeito, dependendo, por exemplo, da espécie, idade e condição geral de um sujeito, gravidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s) composto(s) específico(s), modo de administração e semelhantes. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada três dias, toda semana, a cada duas semanas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (por exemplo , dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze ou mais administrações).
[0121] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para administração uma ou mais vezes por dia pode compreender cerca de 0,0001 mg a cerca de 5000 mg, por exemplo, de cerca de 0,0001 mg a cerca de 4000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de um composto por forma de dosagem unitária.
[0122] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal,
cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar em níveis de dosagem suficientes para distribuir de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, do peso corporal do sujeito por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0123] Será apreciado que as faixas de dose conforme descritas neste documento fornecem orientação para a administração de composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou a um adolescente, pode ser determinada por um médico ou pessoa versada na técnica e pode ser inferior ou igual à administrada a um adulto.
[0124] Também será apreciado que um composto ou composição, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito neste documento, pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados em combinação com agentes farmacêuticos adicionais que melhoram a sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam o seu metabolismo, inibem a sua excreção e/ou modificam a sua distribuição no corpo. Também será apreciado que a terapia empregada pode alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio e/ou pode alcançar efeitos diferentes.
[0125] O composto ou composição pode ser administrado simultaneamente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, que podem ser úteis como, por exemplo, terapias combinadas. Os agentes farmacêuticos incluem agentes terapeuticamente ativos. Os agentes farmacêuticos também incluem agentes profilaticamente ativos. Cada agente farmacêutico adicional pode ser administrado a uma dose e/ou em um período determinado para esse agente farmacêutico. Os agentes farmacêuticos adicionais também podem ser administrados junto uns com os outros e/ou com o composto ou composição descritos neste documento em uma dose única ou administrados separadamente em doses diferentes. A combinação específica a se empregar em um regime levará em conta a compatibilidade do composto da invenção com os agentes farmacêuticos adicionais e/ou o efeito terapêutico e/ou profilático desejado a ser alcançado. Em geral, espera-se que os agentes farmacêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados na combinação serão mais baixos do que os utilizados individualmente.
[0126] Os agentes farmacêuticos adicionais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupressores e agentes analgésicos. Os agentes farmacêuticos incluem pequenas moléculas orgânicas, tais como compostos farmacológicos (por exemplo, compostos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, conforme fornecido no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou proteínas sintéticas, pequenas moléculas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos antisense, lipídios, hormônios, vitaminas e células.
[0127] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção incluem composições em que o ingrediente ativo (por exemplo compostos descritos neste documento, incluindo modalidades ou exemplos) está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou seja, em uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. A quantidade real eficaz para uma aplicação específica dependerá, inter alia, da condição sendo tratada. Quando administradas em métodos para tratar uma doença, essas composições irão conter uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para atingir o resultado desejado, por exemplo, modulando a atividade de uma molécula alvo (por exemplo, eIF2B, eIF2 ou componente da via de transdução de sinal eIF2α ou componente da via de eIF2α fosforilado ou da via ISR) e/ou reduzindo, eliminando ou retardando a progressão dos sintomas da doença (por exemplo, sintomas de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado com a função comprometida de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou da via ISR). A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção está dentro das capacidades da pessoa versada na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada neste documento.
[0128] A dosagem e frequência (doses únicas ou múltiplas) administradas a um mamífero podem variar dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, se o mamífero sofre de outra doença, e sua via de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do receptor; natureza e extensão dos sintomas da doença sendo tratada (por exemplo, um sintoma de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associados com uma função comprometida de eIF2B, eIF2 α ou de um componente da via de eIF2 ou da via ISR), tipo de tratamento concomitante, complicações da doença sendo tratado ou outros problemas relacionados à saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e compostos da invenção dos Requerentes. O ajuste e manipulação de dosagens estabelecidas (por exemplo, frequência e duração) está bem dentro da capacidade dos versados na técnica.
[0129] Para qualquer composto descrito neste documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de ensaios de cultura celular. As concentrações alvo serão as concentrações do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de alcançar os métodos descritos neste documento, conforme medido utilizando os métodos descritos neste documento ou conhecidos na técnica.
[0130] Conforme é bem conhecido na técnica, quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em humanos podem também ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi descoberta como sendo eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da eficácia dos compostos e ajuste da dosagem para mais ou para menos, conforme descrito acima. Ajustar a dose para atingir a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos está bem dentro das capacidades de uma pessoa versada na técnica.
[0131] As dosagens podem ser variadas, dependendo das exigências do paciente e do composto sendo empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deveria ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular está dentro da habilidade do praticante. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja atingido. As quantidades e os intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficazes para a indicação clínica específica sendo tratada. Isto fornecerá um regime terapêutico que é proporcional com a gravidade do estado da doença do indivíduo.
[0132] Utilizando os ensinamentos fornecidos neste documento, um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz pode ser planejado que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente em específico. Este planejamento deve envolver a escolha cuidadosa do composto ativo, considerando fatores tais como a potência do composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade dos efeitos colaterais adversos, modo de administração preferencial e perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0133] A invenção também abrange kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Os kits da invenção podem ser úteis para prevenir e/ou tratar uma doença (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou outra doença ou condição descrita neste documento).
[0134] Os kits fornecidos podem compreender uma composição ou composto farmacêutico da invenção e um recipiente (por exemplo, um frasco, uma ampola, uma garrafa, uma seringa e/ou uma embalagem de distribuição ou outro recipiente adequado). Em algumas modalidades, kits fornecidos podem incluir ainda, opcionalmente, um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição ou composto farmacêutico da invenção. Em algumas modalidades, a composição ou composto farmacêutico da invenção fornecido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[0135] Assim, em um aspecto, são fornecidos kits, incluindo um primeiro recipiente compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em certas modalidades, os kits são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito. Em certas modalidades, os kits incluem adicionalmente instruções para administrar um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um sujeito para prevenir e/ou tratar uma doença descrita neste documento. Métodos de Tratamento
[0136] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, cocristal, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos são usados na prevenção ou no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Doenças, distúrbios ou condições exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença da hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença com mutações que leva à indução de UPR, uma infecção por malária, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial.
[0137] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) modulação da (por exemplo, uma diminuição da) atividade ou do nível de eIF2B, atividade ou nível de eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a modulação de uma via de sinalização relacionada a um componente da via de eIF2 ou via ISR (por exemplo, fosforilação de um componente da via de eIF2 ou via ISR). Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) neurodegeneração. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células neurais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células gliais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) um aumento no nível ou na atividade de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, é causada por) uma diminuição no nível ou na atividade de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via ISR.
[0138] Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de eIF2 (por exemplo, eIF2B, eIF2α ou outro componente). As mutações exemplificativas incluem uma mutação de aminoácidos nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em uma proteína particular que pode resultar em uma mudança estrutural, por exemplo, uma mudança conformacional ou estérica, que afeta a função da proteína. Por exemplo, em algumas modalidades, os aminoácidos no ou em volta do sítio ativo ou próximo ao sítio de ligação (por exemplo, um sítio de fosforilação, um sítio de ligação a uma molécula pequena ou um sítio de ligação de proteína) podem ser modificados de forma que a atividade da proteína seja impactada. Em alguns casos, a mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácidos) pode ser conservativa e pode não impactar substancialmente a estrutura ou a função de uma proteína. Por exemplo, em certos casos, a substituição de um resíduo de serina por um resíduo de treonina pode não afetar significativamente a função de uma proteína. Em outros casos, a mutação de aminoácido pode ser mais drástica, como a substituição de um aminoácido carregado (por exemplo, ácido aspártico ou lisina) por um aminoácido grande não polar (por exemplo, fenilalanina ou triptofano) e, portanto, pode ter um impacto substancial sobre a função da proteína. A natureza das mutações que afetam a estrutura da função de um gene ou uma proteína pode ser facilmente identificada utilizando técnicas de sequenciamento convencionais, por exemplo, técnicas de sequenciamento profundo, que são devidamente conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, uma mutação em um membro da via de eIF2 pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular ou um sintoma dos mesmos.
[0139] Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma substituição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.
[0140] Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma substituição de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. As mutações exemplificativas incluem V183F (subunidade eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) e R195H (eIF2B5).
[0141] Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um membro da via de eIF2 (por exemplo, uma subunidade da proteína eIF2B) pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular, ou um sintoma dos mesmos. Doença Neurodegenerativa
[0142] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal,
cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença neurodegenerativa. Conforme usado neste documento, o termo "doença neurodegenerativa" refere-se a uma doença ou condição em que o funcionamento do sistema nervoso de um sujeito fica comprometido. Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descrito neste documento incluem a doença de Alexander, doença de Alper, mal de Alzheimer, Esclerose lateral amiotrófica (ELA), Ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer- Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração Corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, Distonia, demência frontotemporal (DFT), Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, kuru, demência de corpo de Lewy, a doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), atrofia de sistema múltipla, proteinopatia multissistêmica, narcolepsia, neuroborreliose, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de príon, doença de Refsum, doença de Sandhoffs, doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (vários tipos, com características diferentes, por exemplo, ataxia espinocerebelar tipo 2 ou ataxia espinocerebelar tipo 8), atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson- Olszewski, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada ao X, adrenoleucodistrofia cerebral, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Krabbe, leucodistrofia devido a mutação no gene DARS2 (às vezes conhecido como lucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL), distúrbios do espectro relacionado ao DARS2, ou Tabes dorsalis.
[0143] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença hipo ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X frágil), doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Creutzfeldt-Jakob, demência frontotemporal (DFT), doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, mal de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência de corpo de Lewy), kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou doença de príon.
[0144] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença de hipomielinização ou desmielinização ou uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X frágil).
[0145] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença psiquiátrica tal como agorafobia, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, amnésia, distúrbio de ansiedade, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio bipolar, distpurbio dismórfico corporal, bulimia nervosa, claustrofobia, depressão, delírios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insônia, síndrome de Munchausen, narcolepsia, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio obsessivo-compulsivo, psicose, distúrbio fóbico, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de personalidade esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de substâncias, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tricotilomania.
[0146] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar a doença da substância branca evanescente. Métodos exemplificativos de tratamento da doença da substância branca evanescente incluem, mas não estão limitados a, redução ou eliminação de um sintoma da doença da substância branca evanescente, redução da perda da substância branca, redução da perda de mielina, aumento da quantidade de mielina ou aumento da quantidade de substância branca em um sujeito.
[0147] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar ataxia infantil com hipomielinação do SNC. Métodos exemplificativos de tratamento da ataxia infantil com hipomielinização do SNC incluem, mas não estão limitado a, redução ou eliminação de um sintoma da ataxia infantil com hipomielinização do SNC, aumento do nível de mielina ou redução da perda de mielina em um sujeito.
[0148] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X Frágil). Métodos exemplificativos de tratamento de uma síndrome de deficiência intelectual incluem, mas não estão limitado a, redução ou eliminação de um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual.
[0149] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar neurodegeneração. Métodos exemplificativos de tratamento da neurodegeneração incluem, mas não estão limitados a, melhorar o bem-estar mental, aumentar a função mental, retardar a diminuição da função mental, diminuir a demência, retardar o início da demência, melhorar as habilidades cognitivas, diminuir a perda de habilidades cognitivas, melhorar a memória, diminuir a degradação da memória ou aumentar a sobrevivência.
[0150] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante. As leucoencefalopatias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, leucoencefalopatia multifocal progressiva, leucoencefalopatia tóxica, leucoencefalopatia com substância branca evanescente, leucoencefalopatia com esferoides neuroaxonais, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, leucoencefalopatia hipertensiva, leucoencefalopatia megalencefálica com cistos subcorticais, distúrbio de Charcot- Marie-Tooth e doença de Devic. Uma leucoencefalopatia pode compreender uma doença desmielinizante, que pode ser hereditária ou adquirida. Em algumas modalidades, uma doença desmielinizante adquirida pode ser uma doença desmielinizante inflamatória (por exemplo, uma doença desmielinizante inflamatória infecciosa ou uma doença desmielinizante inflamatória não infecciosa), uma doença desmielinizante tóxica, uma doença desmielinizante metabólica, uma doença desmielinizante hipóxica, uma doença desmielinizante traumática ou uma doença desmielinizante isquêmica (por exemplo, doença de Binswanger). Os métodos exemplificativos de tratamento de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante incluem, mas não estão limitados a, redução ou eliminação de um sintoma de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante, redução da perda de mielina, aumento da quantidade de mielina, redução da perda de substância branca em um sujeito ou aumento da quantidade de substância branca em um sujeito.
[0151] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma lesão traumática ou uma lesão induzida por toxina ao sistema nervoso (por exemplo, o cérebro). Lesões cerebrais traumáticas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, abcesso cerebral, concussão, isquemia, hemorragia cerebral, fratura craniana, lesão axonal difusa, síndrome do encarceramento ou lesão relacionada a uma força ou golpe traumático no sistema nervoso ou cérebro que cause danos a um órgão ou tecido. Lesões cerebrais induzidas por toxinas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, encefalopatia tóxica, meningite (por exemplo, meningite bacteriana ou meningite viral), meningoencefalite, encefalite (por exemplo, encefalite japonesa, encefalite equina oriental, encefalite do Nilo Ocidental), síndrome de Guillan-Barré, coreia de Sydenham, raiva, lepra, neurossífilis, doença de príon ou exposição a um produto químico (por exemplo, arsênico, chumbo, tolueno, etanol, manganês, fluoreto, diclorodifeniltricloroetano (DDT), diclorodifenildicloroetileno (DDE), tetracloroetileno, um éter difenílico polibromado, um pesticida, um inibidor do canal de sódio, um inibidor do canal de potássio, um inibidor do canal de cloreto, um inibidor do canal de cálcio ou um inibidor da barreira hematoencefálica).
[0152] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para melhorar a memória de um sujeito. A indução de memória mostrou-se facilitada pela fosforilação reduzida e comprometida pela fosforilação aumentada de eIF2α. Os reguladores de tradução, tais como os compostos divulgados neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), podem servir como agentes terapêuticos que melhoram a memória em distúrbios humanos associados à perda de memória, tal como doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos que ativam a UPR ou ISR em neurônios e, portanto, poderiam ter efeitos negativos sobre a consolidação da memória, como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doenças por príon. Além disso, uma mutação em eIF2γ que perturbe a deficiência intelectual ligada à integridade complexa (síndrome de deficiência intelectual ou ID) para iniciação comprometida da tradução em humanos. Assim, duas doenças com função de eIF2 comprometida, ID e VWM, apresentam fenótipos distintos, mas ambas afetam principalmente o cérebro e prejudicam a aprendizagem. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma memória insatisfatória (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória).
[0153] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado em um método para melhorar a memória de um sujeito (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória). Em algumas modalidades, o sujeito é humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um animal domesticado. Em algumas modalidades, o sujeito é um cão. Em algumas modalidades, o sujeito é um pássaro. Em algumas modalidades, o sujeito é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o sujeito é um primata. Câncer
[0154] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) ou Fórmula (III) é usado para tratar o câncer. Conforme usado neste documento, "câncer" refere- se a cânceres humanos e carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas (por exemplo,
adenocarcinomas papilares), linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluindo cânceres sólidos e linfoides, de rim, mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, próstata, pâncreas, estômago cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago, câncer de fígado, incluindo hepatocarcinoma, linfoma, incluindo linfoma linfoblástico B-agudo, linfomas não Hodgkin (por exemplo, os linfomas de Burkitt, de células pequenas e células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo AML, ALL e CML) e/ou mieloma múltiplo. Em alguns casos adicionais, "câncer" refere-se a câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, leucemia, linfoma, melanoma, câncer pancreático, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer do trato biliar, câncer da glândula adrenal, câncer da glândula salivar, câncer de brônquio, câncer oral, câncer da cavidade oral ou faringe, câncer da laringe, câncer renal, cânceres ginecológicos, câncer cerebral, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer dos tecidos hematológicos, câncer do intestino delgado ou apêndice, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, mieloma, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer metastático ou carcinoma.
[0155] Conforme usado neste documento, o termo "câncer" refere-se aos tipos de câncer, neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos, incluindo leucemia, linfomas, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem linfoma, linfoma de células B, doença da cadeia pesada, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu, macroglobulinemia de Waldenstrom, gamopatia monoclonal benigna, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de colo do útero, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, mieloma, câncer de tireoide, leucemia, câncer de próstata, câncer de mama (por exemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente à quimioterapia, resistente à herceptina, positivo para HER2, resistente à doxorrubicina, resistente ao tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primário, metastático), câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de pulmão de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células grandes, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, neuroma do acústico, retinoblastoma, astrocitoma, craniofaringioma, hemangioblastoma, pinealoma, ependimoma, oligodendroglioma, meningioma, glioma ou melanoma. Exemplos adicionais incluem: câncer de tireoide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero ou meduloblastoma, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, amiloidose imunocítica, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulinoma pancreática maligna, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, lesões cutâneas pré-malignas, câncer de testículo, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer adrenal cortical, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular, doença de Paget do mamilo, tumores filoides, carcinoma lobular, carcinoma ductal, câncer das células estreladas do pâncreas, câncer das células estreladas hepáticas ou câncer de próstata.
[0156] O termo "leucemia" refere-se genericamente a doenças malignas progressivas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação e desenvolvimento distorcidos dos leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. A leucemia geralmente é classificada clinicamente com base (1) na duração e no caráter da doença aguda ou crônica; (2) no tipo de célula envolvida; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) ou monocítica; e (3) no aumento ou não-aumento no número de células anormais no sangue leucêmico ou aleucêmico (subleucêmico). As leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêitoca ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, leucemia crônica, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica das células B, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica,
leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia das células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, eritroleucemia, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de célula linfosarcoma, leucemia das células mamárias, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia policitemia, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células tronco, leucemia subleucêmica ou leucemia de células indiferenciadas.
[0157] O termo "sarcoma" geralmente refere-se a um tumor que é constituído por uma substância semelhante ao tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composto por células estreitamente empacotadas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, linfossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma de tecido adiposo, lipossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, carcinoma do cório, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, endoteliossarcoma, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma osteogênico, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectásico.
[0158] O termo "melanoma" significa um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal ou melanoma disseminativo superficial.
[0159] O termo "carcinoma" refere-se a um novo crescimento maligno constituído por células epiteliais tendendo a se infiltrar nos tecidos circundantes e que dão origem a metástases. Os carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, carcinoma de tireoide medular, carcinoma de tireoide medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basais, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma do duto biliar, carcinoma da bexiga, carcinoma de mama, carcinoma de Brenner, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma bronquiogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma cervical, carcinoma colangiocelular, cordoma, carcinoma coriônico, carcinoma de células claras, carcinoma coloide, carcinoma de cólon, comedocarcinoma, carcinoma de corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, cistadenocarcinoma, carcinoma de duto, carcinoma ductal, duro de carcinoma, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma endometrioide, carcinoma epiermoide, carcinoma epitelial, carcinoma adenoide epitelial, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatinoforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células da granulosa, carcinoma de matriz de cabelo, carcinoma hematoide, hepatoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, hialino carcinoma,
carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de grandes células, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma do pulmão, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma de mixomatose, carcinoma nasofaríngico, carcinoma de células renais não papilares, carcinoma de oat cell (células pequenas), carcinoma ossificans, carcinoma osteoide, carcinoma ovariano, carcinoma ductal pancreático, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultaceoso, carcinoma de células renais, carcinoma de células reservas, carcinoma sarcomatoide, carcinoma schneideriano, carcinoma escirroso, carcinoma scroti, carcinoma de glândulas sebáceas, seminoma, carcinoma seroso, carcinoma de células de anel de selo, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma em solenoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de corda, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma telangiectático, carcinoma telangiectoide, carcinoma de célula transitória, carcinoma tuberosum, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma não diferenciado, carcinoma verrucoso ou carcinoma villosum.
[0160] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, cânceres de células secretoras. Por exemplo, certos métodos neste documento tratam o câncer diminuindo, reduzindo ou prevenindo a ocorrência, crescimento, metástase ou progressão do câncer. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento podem ser utilizados para tratar o câncer pela redução ou eliminação de um sintoma do câncer. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar um câncer descrito neste documento (por exemplo, câncer pacnreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou cânceres de células secretoras).
[0161] Em algumas modalidades, os compostos (compostos descritos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e composições (por exemplo, composições compreendendo um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I))) são usados com uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um anticorpo bloqueador de checkpoint) para tratar um sujeito (por exemplo, um sujeito humano), por exemplo, sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento (por exemplo, crescimento celular anormal, por exemplo, câncer (por exemplo, um câncer descrito neste documento)). Os métodos descritos neste documento compreendem a administração de um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e uma imunoterapia a um sujeito com crescimento celular anormal, tal como câncer. As imunoterapias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte.
[0162] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um ligante, um anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que inibe a via da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que agoniza a via STING. A imunoterapia contra o câncer refere-se ao uso do sistema imunológico para tratar o câncer. Três grupos de imunoterapia usados para tratar o câncer incluem terapias baseadas em células, baseadas em anticorpos e citocinas. Todos os grupos exploram a exibição de estruturas sutilmente diferentes das células cancerígenas (por exemplo, estrutura molecular; antígenos, proteínas, moléculas, carboidratos) em sua superfície que podem ser detectadas pelo sistema imunológico. A imunoterapia contra o câncer (ou seja, imunoterapia antitumoral ou imunoterapêuticos antitumorais) inclui, mas não se limita a, anticorpos do checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos PD-1, anticorpos PD-L1, anticorpos PD-L2, anticorpos CTLA-4, anticorpos TIM3, anticorpos LAG3, anticorpos TIGIT); e vacinas contra o câncer (ou seja, vacinas antitumorais ou vacinas baseadas em neoantígenos, tal como uma vacina peptídica ou RNA).
[0163] As terapias baseadas em células (por exemplo, vacinas contra o câncer) geralmente envolvem a remoção de células imunológicas de um sujeito que sofre de câncer, seja do sangue ou de um tumor. As células imunológicas específicas para o tumor serão ativadas, cultivadas e retornadas a um sujeito que sofre de câncer, onde as células imunológicas fornecem uma resposta imunológica contra o câncer. Os tipos de células que podem ser usados dessa maneira são, por exemplo, células exterminadoras naturais, células exterminadoras ativadas por linfocinas, células T citotóxicas, células dendríticas, terapias com CAR-T (ou seja, células T do receptor de antígeno quimérico que são células T manipuladas para direcionar antígenos específicos), terapia TIL (ou seja, administração de linfócitos infiltrantes de tumores), terapia gênica por TCR, vacinas proteicas e vacinas de ácido nucleico. Uma terapia exemplificativa baseada em células é Provenge. Em algumas modalidades, a terapia baseada em células é uma terapia com T CAR.
[0164] A interleucina-2 e o interferon-alfa são exemplos de citocinas, proteínas que regulam e coordenam o comportamento do sistema imunológico. Vacinas contra o Câncer com Neoantígenos
[0165] Neoantígenos são antígenos codificados por genes mutados específicos do tumor. As inovações tecnológicas tornaram possível dissecar a resposta imunológica aos neoantígenos específicos do paciente que surgem como consequência de mutações específicas do tumor, e dados emergentes sugerem que o reconhecimento desses neoantígenos é um fator importante na atividade das imunoterapias clínicas. Essas observações indicam que a carga de neoantígeno pode formar um biomarcador na imunoterapia contra o câncer. Muitas abordagens terapêuticas novas estão sendo desenvolvidas para aumentar seletivamente a reatividade das células T contra essa classe de antígenos. Uma abordagem para direcionar neoantígenos é por meio da vacina contra o câncer. Essas vacinas podem ser desenvolvidas usando peptídeos ou RNA, por exemplo, peptídeos sintéticos ou RNA sintético.
[0166] As terapias com anticorpos são proteínas de anticorpos produzidas pelo sistema imunológico e que se ligam a um antígeno alvo na superfície de uma célula. Os anticorpos são tipicamente codificados por um gene ou genes de imunoglobulina, ou fragmentos dos mesmos. Na fisiologia normal, os anticorpos são usados pelo sistema imunológico para combater patógenos. Cada anticorpo é específico para uma ou algumas proteínas, e os que se ligam aos antígenos do câncer são usados, por exemplo, para o tratamento do câncer. Os anticorpos são capazes de se ligar especificamente a um antígeno ou epítopo. (Fundamental Immunology, 3ª Edição, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993). A ligação específica ocorre ao antígeno ou epítopo correspondente, mesmo na presença de uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. A ligação específica de um anticorpo indica que ele se liga ao seu antígeno ou epítopo alvo com uma afinidade que é substancialmente maior do que a ligação a antígenos irrelevantes. A diferença relativa de afinidade geralmente é pelo menos 25% maior, mais frequentemente pelo menos 50% maior, mais frequentemente pelo menos 100% maior. A diferença relativa pode ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 25 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes ou pelo menos 1000 vezes, por exemplo.
[0167] Tipos de anticorpos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, de cadeia única, fragmentos de ligação a anticorpos e diacorpos. Uma vez ligados a um antígeno do câncer, os anticorpos podem induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, ativar o sistema de complemento, impedir que um receptor interaja com seu ligante ou fornecer uma carga útil de quimioterapia ou radiação, todos os quais podem levar à morte celular. Anticorpos exemplificativos para o tratamento do câncer incluem, entre outros, Alemtuzumabe, Bevacizumabe, Bretuximabe vedotina, Cetuximabe, Gemtuzumabe ozogamicina, Ibritumomabe tiuxetano, Ipilimumabe, Ofatumumabe, Panitumumabe, Rituximabe, Tositumomabe, Trastuzumabe, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Avelumabe, durvalumabe e pidilizumabe. Anticorpos de bloqueio de checkpoint
[0168] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo,
um agente imunoterapêutico). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um inibidor ou anticorpo) que inibe a via de bloqueio do checkpoint imunológico. As proteínas do checkpoint imunológico, em condições fisiológicas normais, mantêm a autotolerância (por exemplo, impedem a autoimunidade) e protegem os tecidos contra danos quando o sistema imunológico está respondendo a, por exemplo, infecção patogênica. As proteínas do checkpoint imunológico podem ser desreguladas pelos tumores como um importante mecanismo de resistência imunológica. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Agonistas de receptores coestimuladores ou antagonistas de sinais inibitórios (por exemplo, proteínas do checkpoint imunológico) fornecem uma amplificação das respostas das células T específicas ao antígeno. Os anticorpos que bloqueiam os checkpoints imunológicos não têm como alvo as células tumorais diretamente, mas geralmente têm como alvo os receptores linfocíticos ou seus ligantes para aumentar a atividade antitumoral endógena.
[0169] Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (ou seja, anticorpos contra o gene 3 de ativação de linfócitos) e anti-TIM3 (ou seja, anticorpos contra a proteína 3 de membrana das células T). Anticorpos anti-CTLA-4 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ipilimumabe e tremelimumabe. Ligantes anti-PD-1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, PD-L1 (ou seja, B7-H1 e CD274) e PD-L2 (ou seja, B7-DC e CD273). Anticorpos anti-PD-1 exemplificativos incluem, entre outros, nivolumabe (ou seja, MDX-1106, BMS-936558 ou ONO- 4538)), CT-011, AMP-224, pembrolizumabe (nome comercial Keytruda) e MK-
3475. Anticorpos específicos para PD-L1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, BMS936559 (ou seja, MDX-1105), MEDI4736 e MPDL-3280A. Anticorpos de bloqueio do checkpoint exemplificativos também incluem, mas não estão limitados a, IMP321 e MGA271.
[0170] As células T reguladoras (por exemplo, CD4+, CD25+ ou T-reg) também estão envolvidas no policiamento da distinção entre antígenos próprios e não-próprios (por exemplo, estrangeiros) e podem representar um mecanismo importante na supressão da resposta imunológica em muitos tipos de câncer. As células T-reg podem emergir do timo (ou seja, "T-reg natural") ou diferenciar das células T maduras em circunstâncias de indução de tolerância periférica (ou seja, "T-reg induzido"). Espera-se, portanto, estratégias que minimizem a ação das células T-reg para facilitar a resposta imunológica aos tumores. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001). Inibidores da via IDO
[0171] A via IDO regula a resposta imunológica suprimindo a função das células T e permitindo o escape imunológico do tumor local. A expressão de IDO por células apresentadoras de antígeno (APCs) pode levar à depleção do triptofano e resultar em recrutamento regulatório de células T e energia de células T específicas de antígeno. Alguns tumores chegam a expressar IDO para se protegerem do sistema imunológico. Um composto que inibe IDO ou a via IDO, ativa desse modo o sistema imunológico para combater o câncer (por exemplo, tumor em um sujeito). Inibidores da via IDO exemplificativos incluem indoximod, epacadostato e EOS200271. Agonistas da via STING
[0172] O estimulador de genes de interferon (STING) é uma proteína adaptadora que desempenha um papel importante na ativação de interferons do tipo I em resposta a ligantes de ácidos nucleicos citosólicos. As evidências indicam envolvimento da via STING na indução da resposta imunológica antitumoral. Foi demonstrado que a ativação da via dependente de STING em células cancerígenas pode resultar em infiltração de tumor com células imunológicas e modulação da resposta imunológica anticâncer. Os agonistas STING estão sendo desenvolvidos como uma classe de terapêuticos contra o câncer. Agonistas STING exemplificativos incluem MK-1454 e ADU-S100. Anticorpos coestimuladores
[0173] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um inibidor ou anticorpo coestimulador. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem a depleção ou ativação de anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 e anti-CD40 e variantes dos mesmos.
[0174] Os métodos inventivos da presente invenção contemplam administrações únicas e múltiplas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento. Os compostos, por exemplo, um composto conforme descrito neste documento, podem ser administrados em intervalos regulares, dependendo da natureza, gravidade e extensão da condição do sujeito. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em uma dose única. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em doses múltiplas. Doença Inflamatória
[0175] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença inflamatória. Conforme usado neste documento, o termo "doença inflamatória" refere-se a uma doença ou condição caracterizada por uma inflamação aberrante (por exemplo, um nível aumentado de inflamação em comparação com um controle, tal como uma pessoa saudável que não sofre de uma doença). Exemplos de doenças inflamatórias incluem disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lupus erimatoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, pênfigo bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória intestinal, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal, aterosclerose e dermatite atópica. As proteínas associadas à inflamação e doenças inflamatórias (por exemplo, expressão aberrante como um sintoma ou causa ou marcador da doença) incluem interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-18 (IL-18), TNF-a (fator de necrose tumoral-alfa) e proteína C-reativa (PCR).
[0176] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lupus erimatoso sistêmico (LES), miastenia grave, diabetes (por exemplo, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose ou dermatite atópica.
[0177] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, que se refere a um declínio na função cognitiva (por exemplo, memória ou função executiva (por exemplo, memória de trabalho, raciocínio, flexibilidade de tarefa, velocidade de processamento ou resolução de problemas)) após a cirurgia.
[0178] Em outras modalidades, o método de tratamento é um método de prevenção. Por exemplo, um método de tratamento da disfunção cognitiva pós- cirúrgica pode incluir a prevenção da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou um sintoma da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou a redução da gravidade de um sintoma de disfunção cognitiva pós-cirúrgica pela administração de um composto descrito neste documento antes da cirurgia.
[0179] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento). Doenças Musculoesqueléticas
[0180] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença muscoloesquelética. Conforme usado neste documento, o termo "doença musculoesquelética" refere-se a uma doença ou condição na qual o funcionamento do sistema musculoesquelético de um sujeito (por exemplo, músculos, ligamentos, tendões, cartilagem ou ossos) fica comprometida. As doenças musculoesqueléticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem distrofia muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congênita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapuloumeral, distrofia muscular miotônica tipo 1 ou distrofia muscular miotônica tipo 2), distrofia muscular do tipo cinturas, proteinopatia multissistêmica, condrodisplasia punctata rizomélica, condrodisplasia punctata recessiva ligada ao X, síndrome de Conradi-Hünermann, condrodisplasia punctata autossômica dominante, distúrbios esqueléticos induzidos por estresse (por exemplo, osteoporose induzida por estresse), esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia grave, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado- Joseph, doença óssea de Paget, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, distúrbio de desgaste muscular (por exemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
[0181] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende o tratamento da dor muscular ou rigidez muscular associada a uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Metabólicas
[0182] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença metabólica. Conforme usado neste documento, o termo "doença metabólica" refere-se a uma doença ou condição que afeta um processo metabólico em um sujeito. As doenças metabólicas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose do fígado, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes (por exemplo, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II ou diabetes gestacional), fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0183] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença metabólica descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende redução ou eliminação de um sintoma compreendendo pressão sanguínea elevada, nível de açúcar no sangue elevado, ganho de peso, fadiga, visão turva, dor abdominal, flatulência, constipação, diarreia,
icterícia e semelhantes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Mitocondriais
[0184] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença mitocondrial. Conforme usado neste documento, o termo "doença mitocondrial" refere-se a uma doença ou condição que afeta a mitocôndria em um sujeito. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, as doenças mitocondriais, por exemplo, a miopatia mitocondrial, que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, por exemplo, síndrome de Barth, oftalmoplegia externa progressiva crônica (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0185] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento, reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento. Perda Auditiva
[0186] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar perda auditiva. Conforme usado neste documento, o termo "perda auditiva" ou "condição de perda auditiva" pode abranger amplamente qualquer dano aos sistemas auditivos, órgãos e células ou qualquer comprometimento da capacidade de um sujeito animal de ouvir som, conforme medido por métodos e avaliações padrão conhecidos na técnica, por exemplo, teste de emissão otoacústica, teste de tom puro e teste de resposta auditiva do tronco cerebral. Exemplos de condições de perda auditiva que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, mas não estão limitados a, perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdez, morte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou herdada, perda auditiva como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva resultante de doença e perda auditiva resultante de trauma. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT-RNR1. Em algumas modalidades, a perda auditiva relacionada ao MT-RNR1 é o resultado da ototoxicidade do aminoglicosídeo. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT-TS1. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são caracterizadas por perda auditiva neurossensorial.
[0187] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento, reduzindo ou eliminando um sintoma da doença.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento. Doença Ocular
[0188] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença ocular. Conforme usado neste documento, o termo "doença ocular" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento do olho de um sujeito fica comprometido. Doenças e condições oculares exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem catarata, glaucoma, estresse do retículo endoplasmático (RE), deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
[0189] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento. Doenças Renais
[0190] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta é usado para tratar uma doença renal. Conforme usado neste documento, o termo "doença renal" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento dos rins de um sujeito fica comprometido.
Doenças renais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem síndrome de Abderhalden–Kaufmann–Lignac (cistinose nefropática), síndrome do compartimento abdominal, nefrotoxicidade induzida por acetaminofeno, insuficiência renal aguda/lesão renal aguda, nefronia lobar aguda, nefropatia fosfato aguda, necrose tubular aguda, deficiência de adenina fosforribosiltransferase, nefrite por adenovírus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidose, ANCA vasculite relacionada a endocardite e outras infecções, angiomiolipoma, nefropatia analgésica, anorexia nervosa e doença renal, anticorpos de angiotensina e glomeruloesclerose segmental focal, síndrome de antifosfolipídio, terapia de anti- TNF-α relacionada a glomerulonefrite, mutações de APOL1, síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide, nefropatia do ácido aristolóquico, nefropatia erval chinesa, nefropatia endêmica dos balcãs, malformações aretriovenosas e fistulas do trato urológico, hipocalcemia dominante autossômica, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, sais de banho e lesão renal aguda, potomania da cerveja, betúria, doença renal de β-talassemia, nefropatia biliar, nefropatia do vírus BK polioma no rim nativo, ruptura de bexiga, dissinergia de esfíncter da bexiga, tamponamento da bexiga, nefropatia dos atravessadores de fronteiras, vírus de Bourbon e lesão renal aguda, colheita de cana-de-açúcar queimada e disfunção renal aguda, Byetta e insuficiência renal, nefropatia C1q, glomerulopatia C3, glomerulopatia C3 com gamopatia monoclonal, glomerulopatia C4, nefrotoxicidade inibidora de calcineurina, envenenamento por Callilepsis Laureola, insuficiência renal aguda da hiperêmese canabinoide, síndrome cardiorrenal, lesão renal induzida por Carfilzomibe, nefropatia CFHR5, doença de Charcot–Marie–Tooth com glomerulopatia, medicamentos fitoterápicos chineses e nefrotoxicidade, concentrado de cereja e lesão renal aguda, êmbolos de colesterol, síndrome de Churg–Strauss, quilúria, ciliopatia, cocaína e o rim, direse fria, nefrotoxicidade por colistina, glomerulopatia colagenofibrótica, glomerulopatia em colapso, glomerulopatia em colapso relacionada a CMV, nefropatia relacionada à combinação antirretroviral (cART), anomalias congênitas do rim e trato urinário (CAKUT), síndrome nefrótica congênita, insuficiência renal congestiva, síndrome conorenal (síndrome de Mainzer-Saldino ou doença de Saldino-Mainzer), nefropatia de contraste, intoxicação por sulfato de cobre, necrose cortical, lesão renal aguda relacionada a Crizotinibe, criocristalglobulinemia, crioglobulinemia, nefropatia induzida por cristalglobulina, lesão renal aguda induzida por cristal, histiocitose de armazenamento de cristal, doença renal cística, adquirida, cistinúria, proteinúria de alcance nefrótico induzida por Dasatinibe, doença de depósito denso (MPGN tipo 2), doença de Dent (nefrolitíase recessiva ligada a X), nefropatia cristalina de DHA, síndrome de desequilíbrio de diálise, diabetes e doença renal diabética, diabetes insipidus, suplementos alimentares e insuficiência renal, esclerose mesangial difusa, diurese, envenamento por feijão Djenkol (Djenkolismo), síndrome de Down e doença renal, fármacos de abuso e doença renal, ureter duplicado, síndrome de EAST, ebola e o rim, rim ectópico, ureter ectópico, edema, inchaço, doença de Erdheim-Chester, doença de Fabry, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatia de fibronectina, glomerulonefrite fibrilar e glomerulopatia imunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga de fluido, hipervolemia, glomeruloesclerose segmental focal, esclerose focal, glomeruloesclerose focal, síndrome de Galloway Mowat, arterite de célula gigante (temporal) com envolvimento renal, hipertensão gestacional, síndrome de Gitelman, doenças glomerulares, refluxo tubular glomerular, glicosúria, síndrome de Goodpasture, nefropatia de limpeza de smoothie verde, síndrome de HANAC, lesão renal induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvir), ingestão de tintura para cabelo e lesão renal aguda, podocitopatia de infecção por hantavírus, nefropatia de estresse de calor, hematúria (sangue na urina), síndrome urêmica hemolítica (HUS), síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), síndrome hemofagocítica, cistite hemorrágica, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS, doença renal por hantavírus, febre hemorrágica coreana, febre hemorrágica epidêmica, nefropatia epidêmica), hemosiderinúria, hemosiderose relacionada a hemoglobinúria noturna paroxismal e anemia hemolítica, glomerulopatia hepática, doença veno-oclusiva hepática, síndrome de obstrução sinusoidal, doença renal associada à hepatite C, doença renal associada ao fator nuclear 1β dos hepatócitos, síndrome hepatorrenal, suplementos fitoterápicos e doença renal,
síndrome renal de alta altitude, pressão alta e doença renal, doença renal do complexo imunológico associado ao HIV (HIVICK), nefropatia associada ao HIV (HIVAN), doença renal tubulointersticial dominante autossômica relacionada ao HNF1B, rim em ferradura (fusão renal), úlcera de Hunner, fosfolipidose renal induzida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hypercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxalúria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipocalemia, disfunção renal induzida por hipocalemia, paralisia periódia hipocalêmica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia em usuários de Cannabis, hipertensão, hipertensão monogênica, nefropatia de chá gelado, nefrotoxicidade de ifosfamida, nefropatia de IgA, nefropatia de IgG4, diurese de imersão, nefrite intersticial relacionada à terapia de checkpoint imunológico, doença renal relacionada a Infliximabe, cistite intersticial, síndrome da bexiga dolorosa (Questionnaire), nefrite intersticial, nefrite intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatia do vírus JC, síndrome de Joubert, disfunção da bexiga assoaciada à cetamina, pedras renais, nefrolitíase, toxicidade do chá de kombuchá, nefropatia principal e nefropatia relacionada à principal, deficiência de lecitina colesterol aciltransferase (deficiência de LCAT), doença renal de leptospirose, doença de deposição de cadeia leve, doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, tubulopatia proximal de cadeia leve, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatia de lipoproteína, nefrotoxicidade de lítio, mutações de LMX1B causam FSGS hereditária, hematúria da dor lombar, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal de lúpus, nefrite de lúpus, nefrite de lúpus com soropositividade do anticorpo citoplásmático antineutrófilo, podocitopatia de lúpus, glomerulonefrite associada à doença de Lyme, intolerância à proteína lisinúrica, nefropatia de lisozima, nefropatia malarial, doença renal associada a malignidade, hipertensão maligna, malacoplaquia, síndrome de McKittrick- Wheelock, MDMA (Molly; êxtase; 3,4-metilenodioximetanfetamina) e insuficiência renal, estenose meatal, doença renal cística medular, nefropatia associada a urolodulina, nefropatia hiperuicêmica juvenil do tipo 1, rim esponja medular, megaureter, toxicidade de melamina e o rim, síndrome de MELAS, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia membranosa, glomerulopatia do tipo membranosa com depósitos de IgG Kappa mascarados, nefropatia mesoamericana, acidose metabólica, alcalose metabólica, insuficiência renal relacionada a metotrexato, poliangeíte microscópica, síndrome de leite-álcali, doença de mudança mínima, gamopatia monoclonal de significância renal, disproteinemia, toxicidade de enxaguante bucal, nefropatia MUC1, rim displásico multicístico, mieloma múltiplo, neoplasmas mieloproliferativos e glomerulopatia, síndrome de Nail-patella, síndrome de NARP, nefrocalcinose, fibrose sistêmica nefrogênica, nefroptose (rim flutuante, ptose renal), síndrome nefrótica, bexiga neurogênica, 9/11 e doença renal, glomeruloesclerose nodular, uretrite não gonococal, síndrome de Nutcracker, oligomeganofronia, síndrome orofaciodigital, acidúria orótica, hipotensão ortostática, proteinúria ortostática, diurese osmótica, nefrose osmótica, síndrome da hiperestimulação ovariana, nefropatia de oxalato, rim de Page, necrose papilar, síndrome papilorrenal (síndrome renal-coloboma, hipoplasia renal isolada), mutações PARN e doença renal, parvovírus B19 e o rim, a síndrome peritoneal-renal, síndrome de POEMS, válvula uretral posterior, glomerulopatia de dobramento de podócito, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite pós-estreptocócica, glomerulonefrite pós-infecciosa atípica, glomerulonefrite pós-infecciosa imitando nefropatia de IgA (IgA-dominante), poliarterite nodosa, doença renal policística, válvula uretral posterior, diurese pós- obstrutiva, pré-eclâmpsia, síndrome de infusão de propofol, glomerulonefrite proliferativa com depósitos de IgG monoclonal (doença de Nasr), insuficiência renal relacionada a própolis (resina de mel de abelha), proteinúria (proteína na urina), pseudohiperaldosteronismo, pseudohipobicarbonatemia, pseudohipoparatiroidismo, síndrome renal-pulmonar, pielonefrite (infecção renal), pionefrose, pirídio e insuficiência renal, nefropatia de radiação, ranolazina e o rim, síndrome de Refeeding, nefropatia de refluxo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, abscesso renal, abscesso perinéfrico, agênese renal, lesão renal aguda associada a microtrombose da veia arqueada renal, aneurisma arterial renal, dissecção arterial renal, estenose arterial renal espontânea, câncer de célula renal, cisto renal, insuficiência renal aguda induzida por hipouricemia renal com exercício, infarto renal, osteodistrofia renal, acidose tubular renal, doença renal tubulointersticial dominante autossômica e mutações de renina, tumores secretores de renina (tumor de célula justaglomerular), reinicar omostato, ureter retrocaval, fibrose retroperitoneal, rabdomiólise, rabdomiólise relacionada à cirurgia bariátrica, doença renal associada à artrite reumatoide, doença renal de sarcoidose, desperdício de sal renal e cerebral, doença glomerular e esquistossomose, displasia imuno-óssea de Schimke, crise renal esclerodérmica, síndrome de rim policístico-fíbula serpentina, síndrome de Exner, nefropatia de célula falciforme, exposição a sílica e doença renal crônica, doença renal dos fazendeiros do Sri Lanka, síndrome de Sjögren e doença renal, uso cannabinoide sintético e lesão renal aguda, doença renal após transplante de célula hematopoiética, doença renal relacionada ao transplante de célula tronco, síndrome de TAFRO, hiponatremia de chá e torrada, nefrotoxicidade induzida por tenofovir, doença de membrana basal fina, hematúria familiar benigna, microangiopatia trombótica associaca com gamopatia monoclonal, nefrite de trincheira, trigonite, tuberculose, esclerose tubular genitourinária, disgênese tubular, nefrite tubulointersticial do complexo imunológico devido aos anticorpos para a borda de escova do túbulo proximal, síndrome de lise tumoral, uremia, neuropatia óptica urêmica, ureterite cística, ureterocele, carúnculo uretral, estenose uretral, incontinência urinária, infecção do trato urinário, obstrução do trato urinário, fistula urogenital, doença renal associada a uromodulina, nefropatia associada a vancomicina, nefropatia vasomotora, fistula vesicointestinal, refluxo vesicoureteral, inibição de VGEF e microangiopatia trombótica renal, anestésicos voláteis e lesão renal aguda, doença de Von Hippel- Lindau, glomerulonefrite macroglobulinêmica de Waldenstrom, nefropatia relacionada a varfarina, picadas de vespa e lesão renal aguda, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeíte, vírus do Nilo ocidental e doença renal crônica, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger ou síndrome cerebrohepatorrenal. Doenças Infecciosas
[0191] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma doença infecciosa. Doenças infecciosas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula inclui infecções bacterianas, infecções virais (por exemplo, herpes, herpes zoster, gripe, resfriado, encefalite) e infecções parasitárias.
[0192] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma doença infecciosa (por exemplo, uma doença infecciosa descrita neste documento) reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença infecciosa. Infecções Parasitárias
[0193] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma infecção parasitária.
[0194] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma infecção parasitária reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção parasitária. Doenças Imunossupressoras
[0195] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma doença imunossupressora.
[0196] Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) é usado para tratar uma doença imunossupressora reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, um composto divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença imunossupressora.
[0197] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença renal descrita neste documento, reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença renal descrita neste documento. Doenças de Pele
[0198] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença de pele. Conforme usado neste documento, o termo "doença de pele" pode se referir a uma doença ou condição que afeta a pele. Doenças de pele exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem acne, alopecia areata, carcinoma de células basais, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (eczema atópico), doença de Paget extramamária, epidermólise bolhosa simples, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloides, queratose pilar, líquen plano, líquen escleroso, melanoma, melasma, pênfigo da membrana mucosa, pênfigo, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrugas nas solas dos pés), erupção polimorfa à luz, psoríase, psoríase em placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, herpes zoster, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
[0199] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxidoou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença de pele descrita neste documento, reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato,
hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença de pele descrita neste documento. Doenças Fibróticas
[0200] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença fibrótica. Conforme usado neste documento, o termo "doença fibrótica" pode se referir a uma doença ou condição que é definida pelo acúmulo de componentes da matriz extracelular em excesso. Doenças fibróticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem capsulite adesiva, rigidez arterial, artrofibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticial, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica, infarto antigo do miocárdio, doença de Peyronie, pneumoconiose, pneumonite, fibrose massiva progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, esclerodermia/esclerose sistêmica, silicose e remodelagem ventricular.
[0201] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento.
Distúrbios da Hemoglobina
[0202] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta é usado para tratar uma doença da hemoglobina. Conforme usado neste documento, os termos "doença de hemoglobina" ou "distúrbio de hemoglobina" podem se referir a uma doença ou condição caracterizada por uma produção ou estrutura anormal da proteína da hemoglobina. Doenças da hemoglobina exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem β-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxi- hemoglobinemia, anemia hemolítica congênita por corpúsculos de Heinz, doença da HbH, HbS/β-talassemia, HbE/β-talassemia, doença da HbSC, α+-talassemia homozigótica (fenótipo de α0-talassemia), hidropsia fetal com Hb Bart, anemia/doença falciforme, traço falciforme, doença falciforme tipo β-talassemia, α+- talassemia, α0-talassemia, α-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, α-talassemia com síndrome de atraso mental (ATR), β0-talassemia, β+ talassemia, δ-talassemia, γ-talassemia, β-talassemia maior, β-talassemia intermediária, δβ- talassemia e εγδβ-talassemia.
[0203] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença de hemoglobina descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença relacionada à hemoglobina descrita neste documento. Doenças Autoimunes
[0204] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença autoimune.
Conforme usado neste documento, o termo "doença autoimune" pode se referir a uma doença ou condição na qual o sistema imunológico de um sujeito ataca e danifica os tecidos do referido sujeito.
Doenças renais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem acalasia, doença de Addison, doença de Still do adulto, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípide, angioedema autoimune, disautonomia autoimune, encefalomielite autoimune, hepatite autoimune, doença do ouvido interno autoimune (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, urticária autoimune, neuropatia axonal e neuronal (AMAN), doença de Baló, doença de Behcet, penfigoide benigno de mucosas, penfigoide bolhoso, doença de Castleman (CD), doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou granulomatose eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, doença por aglutininas a frio, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por Coxsackie, síndrome CREST, doença de Crohn, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica (EoE), fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch- Schonlein (HSP), herpes gestacional ou penfigoide gestacional (PG), hidradenite supurativa (HS) (acne inversa), hipogamaglobulinemia, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgG4, púrpura trombocitopênica imune (ITP), miosite com corpos de inclusão (IBM), cistite intersticial (IC), artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil (JM), doença de Kawasaki, síndrome de Lambert- Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença da IgA linear (LAD), lúpus, doença de Lyme crônica, doença de
Meniere, poliangiíte microscópica (MPA), doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, neuropatia motora multifocal (MMN) ou MMNCB, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, lúpus neonatal, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palidrômico (PR), PANDAS, degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, Pars planitis (uveíte periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa (PA), síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, síndrome poliglandular tipo I, síndrome poliglandular tipo II, síndrome poliglandular tipo III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, dermatite por progesterona, psoríase, artrite psoriática, aplasia pura de células vermelhas (PRCA), pioderma gangrenoso, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpático-reflexa, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas (RLS), fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjögren, autoimunidade do esperma & testicular, síndrome da pessoa rígida (SPS), endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática (SO), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa (UC), doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), uveíte, vasculite, vitiligo, doença de Vogt-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener (ou granulomatose com poliangeíte (GPA)).
[0205] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença autoimune descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença autoimune descrita neste documento. Infecções Virais
[0206] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma infecção viral. Infecções virais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
[0207] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma infecção viral descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção viral descrita neste documento. Infecção por Malária
[0208] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar malária. Conforme usado neste documento, o termo "malária" pode se referir a uma doença parasitária do protozoário do gênero plasmódio que causa infecção de glóbulos vermelhos (RBCs). Formas exemplificativas de infecção por malária que podem ser tratadas com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem infecção causada por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum. Em algumas modalidades, a infecção por malária que pode ser tratada com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é malária resistente/recrudescente.
[0209] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma infecção por malária descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção por malária descrita neste documento. Doenças com Mutações que Levam à Indução de Resposta a Proteínas Não Enoveladas (UPR)
[0210] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença de pele que leva à indução de UPR. Doenças exemplificativas com mutações que levam à indução de UPR incluem síndrome de Marinesco-Sjogren, dor neuropática, dor neuropática diabética, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva neurossensorial não sindrômica, perda auditiva relacionada à idade, síndrome de Wolfram, doença de Darier White, síndrome de Usher, colagenopatias, nefropatia da membrana basal fina, síndrome de Alport, condrodisplasia esquelética, condrodisplasia metafisária do tipo Schmid e pseudocondrodisplasia.
[0211] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento reduzindo ou eliminando um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado como um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento. Métodos de Modulação da Produção de Proteínas
[0212] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de modulação da expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, modulando assim a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação das mesmas na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com a célula aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com a célula diminui a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula.
[0213] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio descrito neste documento em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo modula a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células do paciente, tratando assim a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio são caracterizados pela expressão aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células do paciente, tratando assim a condição, doença ou distúrbio.
[0214] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de modulação da atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, modulando assim a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com a célula aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com a célula reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula.
[0215] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio descrito neste documento em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero do mesmo modula a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos pelas células do paciente, tratando assim a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio são caracterizados pela atividade aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células do paciente, tratando assim a condição, doença ou distúrbio.
[0216] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo modula tanto a expressão quanto a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células do paciente, tratando assim a condição, doença ou distúrbio.
[0217] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células dos pacientes, tratando assim uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto de fórmula (II).
[0218] Em um aspecto, é divulgado neste documento um método para tratar uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou níveis de eIF2B, atividade ou níveis de eIF2α, ou a atividade ou níveis de um componente da via de eIF2 ou da via ISR em um paciente em necessidade, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, a modulação compreende um aumento da atividade ou níveis de elF2B, aumento da atividade ou níveis de eIF2α ou aumento da atividade ou níveis de um componente da via de elF2 ou da via ISR. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de eIF2 (por exemplo, a via de sinalização de eIF2α). Métodos de Aumento da Produção e Atividade de Proteínas
[0219] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser útil em aplicações em que aumentar a saída de produção de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável, tal como em sistemas livres de células in vitro para produção de proteína.
[0220] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula ou um sistema de expressão in vitro, o método compreendendo o contato das células ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos por uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em outras modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em um sistema de expressão de proteínas in vitro compreendendo o contato do sistema de expressão in vitro com um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0221] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos por células de um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente de um quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição divulgada neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição é caracterizada pela expressão aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, doença de perda muscular ou sarcopenia). Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células do paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células do paciente em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de
200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0222] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil em aplicações em que aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos é desejável.
[0223] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0224] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição divulgados neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis mais baixos de atividade proteica. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0225] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com a célula ou sistema de expressão in vitro, formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células e/ou no sistema de expressão in vitro. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células dos pacientes, tratando assim uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto de fórmula (II). Métodos de Redução da Atividade e Produção de Proteínas
[0226] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil em aplicações em que a produção reduzida de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos é desejável.
[0227] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.
[0228] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descrito neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição é caracterizado por níveis elevados de produção de proteína. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0229] Em outro aspecto, o composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil em aplicações em que reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos é desejável.
[0230] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0231] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis elevados de atividade de proteína. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando assim a doença, distúrbio ou condição.
[0232] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que reduz a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que reduz a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via de eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos nas células dos pacientes, tratando assim uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto de fórmula (I). Terapia de Combinação
[0233] Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para o tratamento de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via ISR.
[0234] Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados em combinação uns com os outros, com outros agentes ativos conhecidos como sendo úteis no tratamento de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado à função comprometida de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.
[0235] Em algumas modalidades, a coadministração inclui a administração de um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A coadministração inclui a administração de dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizada por coformulação, ou seja, preparando uma única composição farmacêutica incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outras modalidades, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem estar ligados ou conjugados uns aos outros. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com tratamentos para um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou da via ISR.
[0236] Em modalidades, o segundo agente é um agente anticancerígeno. Em modalidades, o segundo agente é um quimioterapêutico. Em modalidades, o segundo agente é um agente para melhorar a memória. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma leucodistrofia. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento da doença da substância branca evanescente. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma ataxia infantil com hipomielinização do SNC. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X frágil). Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de câncer pancreático. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de câncer de mama. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de mieloma múltiplo. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de mieloma. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de um câncer de uma célula secretora. Em modalidades, o segundo agente é um agente para reduzir a fosforilação de eIF2α. Em modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada pela fosforilação de eIF2α. Em modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada por eIF2α. Em modalidades, o segundo agente é um agente para inibir a resposta integrada de estresse. Em modalidades, o segundo agente é um agente anti- inflamatório. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de disfunção cognitiva pós-cirúrgica. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de lesão cerebral traumática. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma doença musculoesquelética. Em modalidades, o segundo agente é um agente para tratamento de uma doença metabólica. Em modalidades, o segundo agente é um agente antidiabético. Agentes anticancerígenos
[0237] "Agente anticancerígeno" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente identificado neste documento com utilidade nos métodos para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pela FDA, ou agência reguladora semelhante de um país que não os EUA, para o tratamento de câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos incluem, mas não estão limitados a, inibidores MEK (por exemplo, MEK1, MEK2 ou MEK1 e MEK2) (por exemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinibe/AZD6244, GSK1120212/trametinibe, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, bussulfano, melfalano, mecloroetamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureia, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, meifalano), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilssulfonatos (por exemplo, bussulfan), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, semustina, streptozocina), triazenos (decarbazina), antimetabolitos (por exemplo, 5- azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gencitabina, pemetrexedo, raltitrexedo, análogo do ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos da pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxouridina, citarabina), análogos da purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcalóides vegetais (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, ansacrina, etoposídeo (VP 16), fosfato de etoposídeo, teniposídeo, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos baseados em platina (por exemplo, cisplatina, oxaloplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L- asparaginase), inibidores da sinalização de proteína quinase ativada por mitogênio (por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002, inibidores Syk, inibidores de mTOR, anticorpos (por exemplo, rituxan), gossifol, genasense, polifenol E, clorofusina, todo ácido trans-retinóico (ATRA), briostatina, fator de necrose tumoral relacionado ao ligante indutor de apoptose (TRAIL), 5-aza-2'- desoxicitidina, todo ácido trans retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gencitabina, imatinibe (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomibe, trastuzumabe, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-l, 25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolídeo; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G;
antarrelix; proteína morfogenética antidorsalizante 1; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; trióxido de arsênio; assulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azassetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactâmicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantrene; bisazirridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino- triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorrelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirrelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; herregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplacinolídeo; kahalalídeo F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinana; leptolstatina; letrozol; fator de inibição da leucemia; interferon alfa de leucócito; leuprolídeo + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarrozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxorribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterrelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristone; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafídeo; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil-lípido A + sk de parede celular de micobactéria; mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada em supressor de tumor múltiplo 1; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarrelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06- benzilguanina; octreotídeo; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietiléria piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores da proteína ras farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitucina; romurtídeo; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado da senescência; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células tronco; inibidores da divisão de células tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireóide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células tronco totipotentes; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; tricirribina; trimetrexato; triptorrelina; tropissetrona; turosterida; inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia gênica eritrocitária; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; estimalâmero de zinostatina, Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, Acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina;
aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; bisnafida dimesilato; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou rlL.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gama-lb; iprop latin; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxissurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina;
sulofenur; talisomicina; tecogalano de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de tricirribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinapidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurrosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina, agentes que prendem as células nas fases G2-M e/ou modulam a formação ou estabilidade dos microtúbulos, (por exemplo, Taxol (ou seja, paclitaxel), Taxotere, compostos compreendendo o esqueleto do taxano, Erbulozol (ou seja, R-55104), Dolastatina 10 (ou seja, DLS-10 e NSC-376128), isetionato de mivobulina (ou seja, como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (ou seja, como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, ou seja, E-7010), Altorhyrtins (por exemplo, Altorhyrtin A e Altorhyrtin C), Espongistatinas (por exemplo, Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), Cloridrato de cemadotina (ou seja, LU-103793 e SC-D-669356), Epotilonas (por exemplo, Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (ou seja, desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (ou seja, KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona A N- óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (ou seja, BMS-310705), 21- hidroxiepotilona D (ou seja, Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona, Auristatina PE (ou seja, NSC-654663), Soblidotina (ou seja, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, ou seja, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, ou seja, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, ou seja, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciências Húngara), BSF-223651 (BASF, ou seja, ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (ou seja, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, ou seja, AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, ou seja: AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (ou seja, NSC-106969), T-138067 (Tularik, ou seja: T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, ou seja: DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade Estadual do Kansas), H16 (Universidade Estadual do Kansas), Oncocidina A 1 (ou seja: BTO-956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, ou seja: SPIKET-P), 3- IAABU (Citoesqueleto/Mt.
Escola de Medicina do Sinai, ou seja: MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt.
Escola de Medicia do Sinai, ou seja, MF-191), TMPN (Universidade do Estado do Arizona), vanadoceno acetilacetonato, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (ou seja: NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt.
Escola de Medicia Sinai), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, isto é: T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (por exemplo: Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, isoeleuterobina A e Z- Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A -259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenila- histina (isto é: NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, isto é: D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (isto é, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de sódio de resverastatina, BPR-OY-007 (Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde) e SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como goserelina ou leuprolida, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), anti-estrogênios (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette -Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferon-alfa, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo,
anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti- VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD33- caliqueamicina, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado com U 1ln 90Y ou 131I, etc.), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecano, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenibe, dabrafenibe, erlotinibe, gefitinibe, inibidores de EGFR, terapêutico ou terapia com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximab (Erbitux™), lapatinib (Tykerb™), panitumumab (Vectibix™), vandetanib (Caprelsa™), afatinib/BIBW2992, CI- 1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib ou semelhantes.
[0238] "Quimioterápico" ou "agente quimioterapêutico" é utilizado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição ou composto químico com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou a proliferação de células.
[0239] Ademais, os compostos descritos neste documento podem ser co- administrados com agentes imunoterapêuticos convencionais, incluindo, mas não limitados a, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti- CD33-caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.) e radioimunoterapia (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD20 para mIn, 90Y ou 131I, etc.).
[0240] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento podem ser co-administrados com agentes radioterapêuticos convencionais,
incluindo, mas não limitados a, radionucleotídeos, como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr 86Y 87Y 90Y 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At e 212Bi, opcionalmente conjugados a anticorpos direcionados contra antígenos tumorais. Agentes Adicionais
[0241] Em algumas modalidades, o segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo), ou composição do mesmo descrita neste documento é um agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica. Em algumas modalidades, um segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou composição do mesmo descrita neste documento é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora semelhante de um país que não os EUA, para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento.
[0242] Em algumas modalidades, um segundo agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica inclui, sem limitação, um fármaco antipsicótico, um fármaco antidepressivo, um ansiolítico, um analgésico, um estimulante, um sedativo, um anestésico, um agente anti- inflamatório, um benzodiazepínico, um inibidor da colinesterase, um fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAID), um corticosteroide, um inibidor de MAO, um beta-bloqueador, um bloqueador dos canais de cálcio, um antiácido ou outro agente. Exemplos de segundos agentes incluem donepezil, galantamina, rivastigmina, memantina, levodopa, dopamina, pramipexol, ropinirol, rotigotina, doxapram, oxazepam, quetiapina, selegilina, rasagilina, entacapona, benzatropina, triexifenidil, riluzol, diazepam, clorodiazepóxido, lorazepam, alprazolam, buspirona, gepirona, ispapirona, hidroxizina, propranolol, hidroxizina, midazolam, trifluoperazina, metilfenidato, atomoxetina, metilfenidato, pemolina, perfenazina, divalproex, ácido valproico, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram,
paroxetina, fluvoxamina, trazodona, desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, bupropiona, nefazodona, vortioxetina, lítio, clozapina, flufenazina, haloperidol, paliperidona, loxapina, tiotixeno, pimozida, tioridazina, risperidona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico, leflunomida, dibenzoilmetano, cilostazol, pentoxifilina, duloxetina, um canabinoide (por exemplo, nabilona), simeticona, magaldrato, sais de alumínio, sais de cálcio, sais de sódio, sais de magnésio, ácido algínico, acarbose, albiglutida, alogliptina, metformina, insulina, lisinopril, atenolol, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, rosuvastatina e semelhantes.
[0243] Agentes ou suplementos derivados naturalmente também podem ser usados em conjunto com um composto de Fórmula (I) ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição do mesmo para tratar uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica. Agentes ou suplementos derivados naturalmente exemplificativos incluem ácidos graxos de ômega-3, carnitina, citicolina, curcumina, gingko, vitamina E, vitamina B (por exemplo, vitamina B5, vitamina B6 ou vitamina B12), huperzina A, fosfatidilserina, alecrim, cafeína, melatonina, camomila, erva de São João, triptofano e semelhantes.
EXEMPLOS
[0244] A fim de que a invenção descrita neste documento possa ser mais completamente entendida, os exemplos a seguir são estabelecidos. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos a fim de ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos neste documento e não devem ser interpretados como limitativos quanto ao seu escopo. Protocolos Sintéticos
[0245] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados a partir de matérias-primas prontamente disponíveis utilizando modificações nos protocolos de síntese específicos apresentados abaixo, que seriam devidamente conhecidos por aqueles versados na técnica. Será apreciado que são dadas as condições do processo típicas ou preferenciais (ou seja, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo também podem ser usadas, salvo indicação em contrário. As condições reacionais ideais podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. O esquema geral relativo a métodos de produção de compostos exemplificativos da invenção é descrito adicionalmente na seção intitulada Métodos de Produção de Compostos.
[0246] Além disso, conforme ficará evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejáveis. A escolha de um grupo de proteção apropriado para um grupo funcional em particular, assim como as condições apropriadas para proteção e desproteção, é bem conhecida na técnica. Por exemplo, inúmeros grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991 e referências citadas neste documento. Abreviações
[0247] APCI para ionização química por pressão atmosférica; Boc para tert-butoxicarbonil; t-Bu para tert-butil; DCI para ionização química por dessorção; DMSO para dimetilsulfóxido; ESI para ionização por eletropulverização; HATU para 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato; HPLC para cromatografia líquida de alto desempenho; LC para cromatografia líquida; LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massa; MS para espectro de massa; NMR para ressonância magnética nuclear; psi para libras por polegada quadrada; SFC para cromatografia com fluido supercrítico; e UV para ultravioleta. Exemplo 1: Acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (Composto 100) Exemplo 1A: 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etil
[0248] Uma mistura de etil 4-oxocicloexanocarboxilato (11,70 mL, 73,4 mmol), etano-1,2-diol (12,29 mL, 220 mmol), e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (1,397 g, 7,34 mmol) em tolueno (200 mL) foi agitado em 120 °C com um aparelho de captura Dean-Stark por 180 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (acetato de etila a 0-30% em heptano) para dar 12,77 g do composto do título como um óleo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4,
3.8 Hz, 1H), 1.83 – 1.71 (m, 2H), 1.66 – 1.57 (m, 1H), 1.62 – 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 1B: 8-acetil-1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etil
[0249] A uma solução de di-isopropilamina (5,19 mL, 36,4 mmol) em tetra- hidrofurano (25 mL) a 0 °C foi adicionado n-butillítio lentamente com temperatura interna sendo mantida abaixo de 5 °C. Após ser agitada por 30 minutos, a solução foi arrefecida até -78 °C sob nitrogênio, e uma solução do Exemplo 1A (6,0 g, 28,0 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Em seguida, foi adicionado lentamente cloreto de acetil (2,59 mL, 36,4 mmol) para manter a temperatura abaixo de -60 °C e a mistura foi agitada a -70 °C por 2 horas. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica gel (0-70% de acetato de etil em heptano) para gerar 6,78 g do composto do título como um óleo claro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 – 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 – 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9,
9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H). Exemplo 1C: 1-acetil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etil
[0250] Uma mistura do Exemplo 1B (6,5 g, 25,4 mmol) e HCl (21,13 mL, 127 mmol) em acetona (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 5,46 g do composto do título como um óleo claro, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 2.07 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Exemplo 1D: 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etil
[0251] Uma mistura do exemplo 1C (9,7 g, 45,7 mmol), benzilamina (14,98 mL, 137 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (0,087 g, 0,457 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada sob refluxo com um aparelho de captura Dean- Stark durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado com uma mistura de acetato de etil (50 mL) e 3 N HCl (100 mL) por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com mistura de acetato de etil/heptano, seco ao ar para gerar 11,3 g do composto do título como um sal de HCl. O filtrado foi neutralizado com 6 N NaOH e extraído com acetato de etil (100 mL × 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (0-70% de acetato de etil em heptano) para gerar outros 0,77 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 – 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+. Exemplo 1E: 4-amino-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etil
[0252] A uma mistura do Exemplo 1D (11,2 g, 33,2 mmol) em tetra- hidrofurano (110 mL) em uma garrafa de pressão de 50 mL foi adicionado Pd(OH)2/C a 20%, úmido (2,2 g, 1,6 mmol), e a reação foi agitada a 50 °C sob 50 psi de hidrogênio por 22 horas. A mistura de reação foi arrefecida em temperatura ambiente, e os sólidos foram então removidos por filtração e lavados com metanol (1 L). O filtrado e a lavagem foram concentrados sob pressão reduzida para gerar 7,9 g do composto do título como um sal de cloridrato. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 – 2.05 (m, 2H),
2.04 – 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 1F: 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etil
[0253] A uma suspensão do Exemplo 1E (7,8 g, 31,5 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (22,00 mL, 126 mmol) e ácido 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acético (7,41 g, 36,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (14,97 g, 39,4 mmol) foram adicionados, e a solução marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Foi adicionada água, e a mistura foi agitada por 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar para gerar 12,1 g do composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9,
2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H),
2.01 – 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+. Exemplo 1G: ácido 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
[0254] Uma suspensão do Exemplo 1F (11,37 g, 28,6 mmol) e hidróxido de sódio (7,15 mL, 57,2 mmol, solução a 8 M) em metanol (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi acidificado com 1 N HCl. O precipitado foi coletado por filtração e seco em estufa a vácuo para gerar 9,9 g do composto do título como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 – 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
2.71 (s, 2H), 2.01 – 1.81 (m, 7H); MS (ESI-) m/z 368.1 (M-H)-. Exemplo 1H: N-(4-amino-3-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0255] Uma mistura do Exemplo 1G (3,24 g, 8,76 mmol), azida de difenilfosforil (2,84 mL, 13,14 mmol) e trietilamina (3,66 mL, 26,3 mmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida a 110 °C durante 2 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida para 150 mL de solução de 3 N HCl. A mistura foi agitada durante 16 horas para gerar uma suspensão. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco ao ar para dar o composto do título (1,63 g) como um sal de HCl como um sólido branco. O filtrado foi então basificado com bicarbonato de sódio sólido e extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em sílica gel (0-10% de metanol/diclorometano) para dar o composto do título (0,6 g) como a base livre. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H),
7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H),
2.90 (s, 2H), 2.12 – 1.79 (m, 8H). Exemplo 1I: cloridrato de N-(4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0256] Uma mistura do Exemplo 1H (2,5 g, 6,63 mmol) e boro-hidreto de sódio (1,254 g, 33,1 mmol) em uma mistura 1:1 de metanol/diclorometano (50 mL) foi agitada durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e diclorometano. A fração orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi então tratado com 4 N HCl em dioxano. A suspensão foi sonicada e concentrada. O resíduo foi seco sob vácuo para gerar 2,82 g do composto do título como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96 – 1.51 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+. Exemplo 1J: N,N'-(2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1,4-di-il)bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida]
[0257] Uma mistura do Exemplo 1H (0,5 g, 1,325 mmol), ácido 2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acético (0,339 g, 1,657 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,157 mL, 6,63 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi tratada com hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio(V) (0,756 g, 1,988 mmol) e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos para se ver uma conversão completa. Foi adicionada água e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco em uma estufa a vácuo a 50 °C durante 2 horas para gerar 0,64 g do composto do título como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
7.45 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (ddd, J = 15.0, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.80 (dddd, J = 10.3, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 – 2.33 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 4H), 1.81 (td, J = 11.6, 6.3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 527.0 (M+H)+. Exemplo 1K: N,N'-(2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-di-il)bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida]
[0258] A uma solução do Exemplo 1J (0,63 g, 1,195 mmol) em diclorometano (10 mL) e metanol (10 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,226 g, 5,97 mmol) em porções, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi triturado com diclorometano/metanol para gerar 0,32 g do composto do título como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em sílica gel (acetato de etila a 10-100% em heptano) para gerar 0,21 g do composto do título.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 – 7.39 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4,
11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (tdd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.09 –
1.97 (m, 1H), 1.93 – 1.80 (m, 2H), 1.84 – 1.68 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 529.1 (M+H)+. Exemplo 1L: N,N'-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-di-il]bis[2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acetamida]
[0259] O composto do título foi isolado por SFC (Cromatografia com Fluido Supercrítico) preparativa quiral do Exemplo 1K como o segundo pico eluído da coluna. A SFC preparativa foi executada em um sistema THAR/Waters SFC 80 executado sob controle do software SuperChrom™. O sistema de SFC preparativa foi equipado com um comutador de coluna preparativo de 8 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, regulador automático de contrapressão (ABPR), detector de UV e coletor de frações de 6 posições. A fase móvel foi composta por CO2 supercrítico fornecido por um Frasco de Dewar de CO2 totalmente seco não certificado pressurizado a 350 psi com um modificador de metanol a uma taxa de fluxo de 70 g/minuto. A coluna estava em temperatura ambiente e o regulador de contrapressão estava regulado para manter 100 bar. A amostra foi dissolvida numa mistura de metanol/diclorometano (1:1) a uma concentração de 10 mg/mL. A amostra foi carregada na corrente modificadora em injeções de 1 mL (10 mg). A fase móvel foi realizada isocraticamente a 30% de metanol: CO2. A coleta de frações foi acionada por tempo. O instrumento foi equipado com uma coluna Chiralpak® AD-H com dimensões de 21 mm i.d. × 250 mm de comprimento com partículas de 5 µm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 – 7.39 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.0, 8.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.00 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (ddd,
J = 12.3, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.6, 6.7, 2.4 Hz, 5H); MS (ESI+) m/z
529.1 (M+H)+. Exemplo 1M: acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il
[0260] A uma suspensão do produto do Exemplo 1K (7,80 g, 14,73 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,88 g, 15,4 mmol) e trietilamina (2,70 mL, 19,4 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acetil (1,35 mL, 19 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etil. A mistura foi lavada com 1 N HCl (40 mL), água (25 mL), NaHCO3 aquoso saturado (25 mL) e salmoura (25 mL). A fração orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, adsorvida em sílica gel e purificada em sílica gel (25-30% de acetato de etil/diclorometano) para gerar 7,78 g de material racêmico como um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por SFC (cromatografia de fluido supercrítico) preparativa quiral. A SFC preparativa foi executada em um sistema THAR/Waters SFC 80 executado sob controle do software SuperChrom™. O sistema de SFC preparativa foi equipado com um comutador de coluna preparativo de 8 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, regulador automático de contrapressão (ABPR), detector de UV e coletor de frações de 6 posições. A fase móvel foi composta por CO2 supercrítico fornecido por um Dewar de CO2 totalmente seco não-certificado pressurizado a 350 psi com um modificador de metanol a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto. A coluna estava em temperatura ambiente e o regulador de contrapressão estava regulado para manter 100 bar. A amostra foi dissolvida numa mistura de metanol/diclorometano (1:1) a uma concentração de 10 mg/mL. A amostra foi carregada na corrente modificadora em injeções de 1 mL (10 mg). A fase móvel foi matida isocraticamente a 40% de metanol: CO2. A coleta de frações foi acionada por tempo. O instrumento foi equipado com uma coluna Chiralpak® AD-H com dimensões de 21 mm i.d. × 250 mm de comprimento com partículas de 5 µm.
[0261] O segundo composto de eluição desta separação quiral foi o composto do título (2,97 g, 5,19 mmol, rendimento de 35%). 1H NMR (501 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 16.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 8.6, 7.1, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 5.28 (dd, J =
9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J = 14.1, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 9.1,
6.9 Hz, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 570.7 (M+H)+. Exemplo 2: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il di-hidrogenofosfato (Composto 101) Exemplo 2A: (S)-1,4-bis(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido)biciclo [2.2.2]octan-2-il di-terc-butil fosfato
[0262] A uma solução do produto do Exemplo 1L (0,200 g, 0,378 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,1 mL) foi adicionada uma solução de acetonitrila 0,45 M de 1H-tetrazol (2,1 mL, 0,945 mmol) seguido por di-tert-butil dietilfosforamidita (0,21 mL, 0,76 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora e então foi deixada arrefecer à temperatura ambiente. Peróxido de hidrogênio (0,39 mL, 3,82 mmol) foi adicionado à reação em temperatura ambiente que foi então agitada durante 2,5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etil, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (3% etanol/diclorometano). O material ainda impuro foi repurificado em sílica gel (40% acetato de etil/diclorometano) para dar o composto do título (0,124 g, 0,172 mmol, 46% de rendimento), que foi realizado sem purificação adicional. LC/MS (APCI+) m/z 721 (M+H)+. Exemplo 2B: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il di-hidrogenofosfato
[0263] Uma solução do Exemplo 2A (0,1244 g, 0,172 mmol) em CH2Cl2 (0,60 mL) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,20 mL, 2,61 mmol) foi agitada durante 16 horas e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna Phenomenex® Luna® 250×30 mm 10 μm C18, 60 mL/min, gradiente de 15-95% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar o composto do título (0,035 g, 0,058 mmol, 34% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.47 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 7.07 (ddd, J = 33.3, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.85 (dddd, J =
31.0, 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 3.3 Hz, 2H), 2.45 – 2.28 (m, 2H), 2.18 (td, J = 12.8, 12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 14.5, 9.6 Hz, 5H); MS (ESI-) m/z 607 (M-H)-. Exemplo 3: ácido (2S) -2-amino-4 - ({(2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3- fluorofenoxi) acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)-4-oxobutanoico (Composto 102)
[0264] Uma suspensão do produto do Exemplo 1L (30 mg, 0,057 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,025 mL, 0,142 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (24 mg, 0,062 mmol) e com (S) -2-((tert-butoxicarbonil) amino) ácido succínico (20 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C por 20 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com ácido trifluoroacético (0,2 mL) e purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm × 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 0-60% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título como o sal do ácido trifluoroacético (24 mg, 0,03 mmol, 53% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J =
22.4 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.41 (m, 3H), 7.07 – 6.95 (m, 2H),
6.84 – 6.74 (m, 2H), 5.55 – 5.34 (m, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 4H), 4.38 – 4.21 (m, 1H),
2.96 – 2.83 (m, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.13 – 1.68 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 645 (M+H)+. Exemplo 4: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il(2-metoxietoxi)acetato (Composto 103)
[0265] Uma suspensão do produto do Exemplo 1L (30 mg, 0,057 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,025 mL, 0,142 mmol) foi tratada com 1- [bis (dimetilamino) metileno] -1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3- óxido hexafluorofosfato (24 mg, 0,062 mmol) e ácido 2- (2-metoxietoxi) acético (11 mg, 0,082 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25C por 20 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm x 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 10-80% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título (18 mg, 0,027 mmol, 49% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 11.0, 7.8, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (td, J = 9.4, 3.0 Hz, 2H), 5.43 – 5.36 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 4H), 4.09 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (dt, J = 12.8,
5.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.1, 5.9 Hz, 1H), 1.97 – 1.84 (m, 6H), 1.88 – 1.79 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 646 (M+H)+. Exemplo 5: Metoxiacetato de(2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (Composto 104)
[0266] Uma suspensão do produto do Exemplo 1L (30 mg, 0,057 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,025 mL, 0,142 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (24 mg, 0,062 mmol) e ácido 2-metoxi acético (8 mg, 0,089 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C por 20 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm x 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 10-80% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título (17 mg, 0,028 mmol, 50% de rendimento) .1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 7.01 (td, J = 11.2, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (tdd, J = 10.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 4H), 4.06 – 3.95 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 2.23 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 2H),
1.85 (ddd, J = 24.9, 11.7, 5.7 Hz, 5H); MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+. Exemplo 6: Etoxiacetato (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (Composto 105)
[0267] Uma suspensão do produto do Exemplo 1L (30 mg, 0,057 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,025 mL, 0,142 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (24 mg, 0,062 mmol) e ácido 2-etoxi acético (9 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C por 20 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm x 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto,
gradiente de 10-80% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título (16 mg, 0,026 mmol, 46% de rendimento) .1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 11.5, 8.7, 2.8 Hz, 2H), 6.83 – 6.75 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 9.7,
2.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 4H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.53 – 3.45 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 5H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+. Exemplo 7: ácido 4-({(2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo [2.2.2] octan-2-il}oxi)-4-oxobutanoico (Composto 106)
[0268] Uma suspensão do produto do Exemplo 1L (14 mg, 0,026 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (3,23 mg, 0,026 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,5 mL) foi resfriada a 0 C e tratada com di-hidrofuran-2,5-diona (5,29 mg, 0,053 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C durante 20 horas, depois a temperatura foi elevada para 40  C e a reação foi agitada durante 72 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em HPLC (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm x 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 10-80% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título (13 mg, 0,021 mmol, 78% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.00 (ddd, J = 14.7, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (tdd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 2.51 –
2.37 (m, 3H), 2.24 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.99 – 1.73 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 630 (M+H) +. Exemplo 8: (2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo [2.2.2] octan-2-il etil carbonato (Composto 107)
[0269] A uma suspensão do produto do Exemplo 1L (0,0500 g, 0,094 mmol) em piridina (0,10 mL, 1,24 mmol) à temperatura ambiente foi adicionado carbonocloridrato de etila (10 µL, 0,105 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas e, em seguida foi aquecida a 50 ° C durante 8 horas. Outra alíquota de carbonocloridrato de etila (10 µL, 0,105 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50 ° C durante 5 horas, e carbonocloridrato de etila adicional (10 µL, 0,105 mmol)
foi novamente adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas, diluída com acetato de etil, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (10% acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,026 g, 0,044 mmol, 46% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 9.9, 8.8 Hz, 2H), 6.99 (ddd, J = 17.9, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.84 – 6.75 (m, 2H),
5.26 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 4H), 4.16 – 3.99 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 14.3, 9.3, 2.7 Hz, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 1H), 2.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.97 – 1.70 (m, 7H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-. Exemplo 9: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il dietilcarbamato (Composto 108) Exemplo 9A: N,N '-[(2S) -2 - ({[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi] carbonil}oxi) biciclo[2.2.2] octano-1,4-diil]bis [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida]
[0270] Uma mistura do produto do Exemplo 1L (0,40 g, 0,756 mmol) e carbonato de N, N' -disuccinimidil (0,58 g, 2,27 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 50 ° C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi tratado com salmoura e NaHCO3 aquoso e extraído com acetato de etila (2×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g de sílica gel usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One com heptanos/acetato de etila (4:6 a 3:7) para fornecer o composto do título (0,292 g, 58%). MS (ESI+) m/z 670,2 (M+H)+. Exemplo 9B: (2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo [2.2.2] octan-2-il dietilcarbamato
[0271] Uma solução do produto do Exemplo 9A (0,061 g, 0,091 mmol) e dietilamina (38 µL, 0,367 mmol) em tetra-hidrofurano (0,30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi então diluída com acetato de etil, lavada com NaOH 1 N e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (20-25% de acetato de etil/diclorometano) para dar o composto do título (0,024 g, 0,038 mmol, 42% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46
(q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 13.1, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (tdd, J = 8.6, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.15 – 5.08 (m, 1H), 4.42 (m, 4H), 3.19 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 2.36 (ddd, J =
14.2, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.17 – 1.69 (m, 9H), 1.04 (d, J = 8.6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z
628.0 (M+H)+. Exemplo 10: Acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (fosfonooxi) (Composto 109) Exemplo 10A: [(di-terc-butoxifosforil)oxi]acetato benzil
[0272] A uma solução de 2-hidroxiacetato de benzil (0,276 mL, 1,942 mmol) e uma solução de acetonitrila 0,45 M de 1H-tetrazol (12,5 mL, 5,63 mmol) foi adicionadodi-terc-butildietilfosforamidita (0,80 mL, 2,87 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi resfriada a 0 ° C. Foi adicionado peróxido de hidrogênio (1,0 mL, 9,79 mmol) e a reação foi agitada durante 90 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL), lavada com Na2SO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seca(Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (10% acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,718 g, 2,0 mmol, quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.54 (d, J =
9.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 18H). Exemplo 10B: ácido [(di-terc-butoxifosforil)oxi] acético
[0273] Uma solução do produto do Exemplo 10A (0,2376 g, 0,663 mmol) e hidróxido de sódio 1 M (0,73 mL, 0,730 mmol) em metanol (0,75 mL) e tetra- hidrofurano (0,75 mL) foi agitada durante 10 minutos, diluída com água (8 mL) e extraída com acetato de etilo (8 mL). A fração aquosa foi neutralizada com 1 N HCl (0,8 mL), extraída com CH2Cl2 (3 × 6 mL), seca (Na2SO4), e concentrada para dar o composto do título (0,145 g, 0,54 mmol, 81% de rendimento) como um óleo transparente. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 0.5 Hz, 18H). Exemplo 10C: (2S) -1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo [2.2.2] octan-2-il [(di-terc-butoxifosforil) oxi]acetato
[0274] Uma solução do produto do Exemplo 10B (0,0277 g, 0,103 mmol), HATU (1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) ( 0,0473 g, 0,124 mmol) e trietilamina (0,020 mL, 0,143 mmol)
em N,N-dimetilformamida (0,30 mL) à temperatura ambiente foi agitada durante 15 minutos e, em seguida, o produto do Exemplo 1L (0,050 g, 0,095 mmol) foi adicionado. A mistura foi então diluída com acetato de etil, lavada com água. NaOH 1 N e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (25-50% de acetato de etila/diclorometano) para dar uma mistura ~ 1: 1 do produto do Exemplo 1L e o composto do título (mistura de 39,2 mg, produto de rendimento de ~ 31%). Esta mistura foi feita sem purificação. LC/MS (APCI+) m/z 667 (M-2(t-Bu)+H)+. Exemplo 10D: (2S) -1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo [2.2.2]octan-2-il(fosfonooxi)acetato
[0275] Uma solução da mistura do Exemplo 10C (~ 0,025 mmol) e ácido
2.2.2-trifluoroacético (40 µL, 0,523 mmol) em CH2Cl2 (0,20 mL) à temperatura ambiente foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Phenomenex® Luna® coluna 250 × 30 mm 10 μm C18, 60 mL/minuto, gradiente de 15-95% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso) para dar o produto contendo dimetil sulfóxido residual. Este material foi diluído com acetato de etila, lavado com água, concentrado e seco sob vácuo para dar o composto do título (0,014 g, 0,021 mmol, 41,7% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 14.0, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 12.8, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 5.36 (d, J =
9.1 Hz, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 6H), 2.48 – 2.38 (m, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 2.06 –
1.72 (m, 8H); MS (ESI-) m/z 664.8 (M-H)-. Exemplo 11 (2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo [2.2.2] octan-2-il (fosfonooxi)metil carbonato (Composto 110) Exemplo 11A: O-(clorometil) S-propil carbonotioato
[0276] N, N-Diisopropiletilamina(33,1 mL, 189 mmol) e propano-1-tiol (16 mL, 172 mmol) foram dissolvidos em éter metilterc-butílico (345 mL) em um frasco de fundo redondo de 1-L e o frasco foi resfriado a <5 ° C antes da adição de carbonocloridato de clorometila (16,08 mL, 181 mmol) gota a gota por meio de seringa. A mistura da reação foi agitada durante a noite enquanto se aqueceu até à temperatura ambiente. A suspensão branca resultante foi tratada com 100 mL de 1 M HCl (aquoso) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1 M HCl (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL), em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para dar 29 g do composto do título como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.77 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 7.6, 6.9 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Exemplo 11B: O- (iodometil) S-propil carbonotioato
[0277] O Exemplo 11A (29,5 g, 175 mmol) foi dissolvido em acetona (200 mL) e foi adicionado iodeto de sódio (52,4 g, 350 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 ° C após embrulhar o frasco em folha. Após 90 minutos, o frasco foi resfriado à temperatura ambiente, e o material sólido foi removido por meio de filtração através de um funil poroso. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a aproximadamente 30 mL. A solução foi diluída com éter metilterc-butílico (300 mL) e lavada com água (3 x 50 mL) e tiossulfato de sódio aquoso saturado (2 x 25 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), e em seguida, foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um óleo bruto que foi usado sem purificação adicional (44,8 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.99 (s, 2H), 2.95 – 2.85 (m, 2H), 1.70 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Exemplo 11C: fosfato de dibenzil prata (1+)
[0278] Hidrogenofosfato de dibenzil (26,7 g, 96 mmol) foi suspenso em 300 mL de água desionizada e solução de hidróxido de sódio (1 M aquoso, 96 mL, 96 mmol) foi adicionada. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, ponto em que resultou uma dissolução completa e um pH de ~ 6-7 foi alcançado. Uma solução separada de nitrato de prata (I) (17,12 g, 101 mmol) em 150 mL de água foi adicionada gota a gota via funil de adição enquanto se agitava vigorosamente. O sólido branco resultante foi isolado por filtração através de um funil com frita de 600 mL. O sólido isolado foi lavado com acetona (2 × 200 mL) e éter metilterc-butílico (200 mL) e, em seguida, foi seco até peso constante em um forno a vácuo a 70 ° C para dar 34,1 g do composto do título como um sólido branco, que foi usado sem purificação ou caracterização adicional. Exemplo 11D: O-({[bis (benziloxi) fosforil] oxi} metil) S-propil carbonotioato
[0279] Exemplo 11B (44,8 g, 172 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (344 mL) e o Exemplo 11C (66,3 g, 172 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarela clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas sobN2. O material sólido foi removido por meio de filtração através de um funil com frita e o filtrado foi diluído com 100 mL de acetato de etila e, em seguida, filtrado novamente. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um óleo amarelo claro que foi usado sem purificação adicional (63,8 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 10H), 5.65 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.92 – 2.69 (m, 2H), 1.66 (hept, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 411.1 (M+H)+. Exemplo 11E: carbonocloridato de {[bis (benziloxi) fosforil] oxi} metil
[0280] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com Exemplo 11D (25,5 g, 62,1 mmol) e uma barra de agitação. Após resfriamento a <5 ° C em um banho de água gelada, cloreto de sulfuril (6,06 mL, 74,6 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura e, em seguida, foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora, altura em que a análise de 1H NMR mostrou conversão completa. O material volátil foi removido in vacuo a 35 ° C. O óleo bruto resultante foi carregado em uma coluna de gel de sílica de 330 g e purificado por meio de cromatografia flash, eluído com 0: 100 a 50:50 acetato de etil:heptanos ao longo de 15 minutos e depois isocraticamente 50:50 acetato de etil:heptanos por 5 minutos para dar 12,5 g do composto do título como um óleo amarelo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm
7.41 – 7.30 (m, 10H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 8.4 Hz, 4H). Exemplo 11F: {[bis(benziloxi)fosforil]oxi}metil (2S)-1,4-bis[2- (4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il carbonato
[0281] Uma suspensão do Exemplo 11E (2,0670 g, 5,58 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (0,69 g, 5,67 mmol) em CH2Cl2(15 mL) foi agitada durante2 minutos e o produto do Exemplo 1L (1,5 g, 2,83 mmol) e, em seguida, trietilamina (1,0 mL, 7,17 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora e depois foi interrompida com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e depois lavado com 1 N HCl (aquoso), água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (50-90% de acetato de etil/heptano, 40 g Teledyne Isco RediSep Rf Gold®) para dar um sólido branco, que foi cristalizado a partir de acetato de etila (~ 0,5 volume) e éter terc-butil metílico (~ 4 volumes) para dar o composto do título (1,42 g, 1,64 mmol, 58% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 1H),
7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 10H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0,
2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H),
5.39 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 4H), 4.50 – 4.33 (m, 4H),
2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 8.1 Hz, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.73 (m, 6H); LC/MS (APCI+) m/z 863 (M+H)+. Exemplo 11G: (2S)-1,4-bis [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il (fosfonooxi)metil carbonato
[0282] A uma solução do Exemplo 11F (0,030 g, 0,035 mmol) em tetra- hidrofurano (1,0 mL) e 4 N HCl em dioxano (0,019 mL, 0,077 mmol) foi adicionado a 5% Pd/C (molhado JM#9) (5,91 mg, 0,025 mmol) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL. O reator foi purgado com árgon e a mistura foi agitada a 1200 RPM sob 50 psi de hidrogênio a 25 ° C. A mistura foi ventilada após 1 hora e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno. O material resultante foi empastado com 1:1 éter metilterc-butílico: heptano e os sólidos foram isolados por filtração. Os sólidos foram dissolvidos em acetona e concentrados para remover os solventes anteriores. O material foi então dissolvido em acetonitrila (5 mL) e água (1 mL) e liofilizado para dar o composto do título (1,02 g, 1,49 mmol, 92% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.9, 5.9 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 15.7, 11.4, 2.9 Hz, 2H),
6.79 (td, J = 9.5, 2.8 Hz, 2H), 5.47 (ddd, J = 24.8, 13.2, 5.5 Hz, 2H), 5.35 (dd, J =
9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 4H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.06 – 1.69 (m, 8H); MS (ESI-) m/z 680.6 (M-H)-. Exemplo 12: ácido [4-({(2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo [2.2.2] octan-2-il}oxi)-4-oxobutil]fosfórico (Composto 111)
[0283] A uma suspensão de ácido 4-fosfonobutanóico (0,0509 g, 0,303 mmol) em CH2Cl2 (0,60 mL) e N, N-dimetilformamida catalítica (1 gota) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de oxalil (0,030 mL, 0,344 mmol) e a mistura foi agitado durante 1 hora. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (0,60 mL). O produto do Exemplo 1L (0,158 g, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiridin- 4-amina (0,037 g, 0,30 mmol) e trietilamina (0,060 mL, 0,430 mmol). A reacção foi agitada durante 2 horas e depois foi aquecida a 70 ° C e deixada a agitar durante 4 dias. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e 1 N HCl (1 mL, aquoso). A fração orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC preparativa (YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5μm, 50 × 100 mm, 140 mL/minuto, gradiente 3 - 100% de acetonitrila em tampão de bicarbonato de amônio 25 mM, ajustado para pH 10 com NH4OH aquoso concentrado) para dar o composto do título (0,025 g, 0,037 mmol, rendimento de 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 13.6, 8.9 Hz, 2H), 6.99 (ddd, J = 14.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.1, 6.1, 2.8 Hz, 2H), 5.32 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H),
4.43 (s, 2H), 2.48 – 2.18 (m, 5H), 2.05 – 1.64 (m, 9H), 1.44 (m, 2H); MS (ESI-) m/z
677.0 (M-H)-. Exemplo 13: Acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (benziloxi)acetato (Composto 112)
[0284] Para uma suspensão do produto do Exemplo 1L (0,3 g, 0,567 mmol), ácido 2-(benziloxi)acético (0,141 g, 0,850 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,70 mmol) em N, N-dimetilformamida(5 mL) foi adicionado 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,648 g, 1,71 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concetrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm 100Å AXIA™ coluna (250 mm × 50 mm). Um gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 25 minutos, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 380 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.33 (m, 2H),
7.37 – 7.25 (m, 4H), 6.99 (ddd, J = 17.3, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 18.7,
8.9, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.46 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.52 – 4.34 (m, 4H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.44 (td, J = 10.6, 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J =
12.3 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.98 – 1.84 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 694.0 (M+H)+. Exemplo 14: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il [3-(fosfonooxi)fenil]acetato (Composto 113) Exemplo 14A: metil {3 -[(di-terc-butoxifosforil)oxi]fenil}acetato
[0285] A uma solução de metil 2-(3-hidroxifenil)acetato (2,5 g, 15 mmol) e 1H-tetrazol (67 mL, 30 mmol, 0,45 M em acetonitrila) em CH2Cl2 anidro (20 mL) a 0 ° C foi adicionado di-terc-butil diisopropilfosforamidita (7,1 mL, 23 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 4,5 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 ° C, e t-butil hidroperóxido (solução aquosa a 70%, 6,2 mL, 45 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi lavada com solução saturada de Na2S2O3 (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO2,0-50%acetato de etila/heptanos) para se obter o composto do título como um óleo incolor (4,77 g, 13,3 mmol, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7.15 – 7.04 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.44 (d, J = 0.7 Hz, 18H). Exemplo 14B: ácido {3-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]fenil}acético
[0286] A uma solução resfriada (banho de gelo a 0 ° C) do produto do Exemplo 14A (4,77 g, 13,3 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,96 g, 40 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, 1,0 M HCl foi adicionado para acidificar a mistura de reação a pH 3,0. A mistura de reação foi extraída com acetato de etil (50 mL). A fração orgânica foi lavada com água (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário do título como um óleo amarelo (3g, 8,7 mmol, 65% de rendimento), que foi continuado sem purificação. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 7.34
– 7.28 (m, 1H), 7.11 (dq, J = 4.0, 2.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 – 7.04 (m, 2H), 3.57 (s, 2H),
1.46 – 1.43 (m, 18H). Exemplo 14C: (2S)-1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il {3-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]fenil}acetato
[0287] A uma mistura do produto do Exemplo 1L (1g, 2 mmol) e o produto do Exemplo 14B (0,68 g, 2,0 mmol) em N, N-dimetilformamida(10,73 mL) foi adicionada trietilamina (1,1 mL, 7,6 mmol) seguida por Hexafluorofosfato de 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 0,79 g, 2,1 mmol). Esta mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 20 horas, e em seguida a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificado por HPLC preparativa [Waters XBridge™ C18 coluna 5 μm OBD, 30 x 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitril em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para dar o intermediário do título (0,49 g, 0,58 mmol, 31% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 18.7, 8.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 3H), 6.96 (ddd, J = 26.8, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.77 (ddd, J = 8.8,
2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H),
4.40 (s, 2H), 4.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.40 (ddd, J = 13.9, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 1.89 – 1.69 (m, 8H),
1.40 (d, J = 2.5 Hz, 18H). Exemplo 14D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il[3-(fosfonooxi)fenil]acetato
[0288] A uma solução do produto do Exemplo 14C (0,49 g, 0,58 mmol) em CH2Cl2 (9,6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e depois foi concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram secos sob vácuo durante 2 dias para proporcionar o composto do título (0,43 g, 0,58 mmol, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dt, J = 15.4, 8.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 – 7.02 (m, 3H), 7.02 – 6.91 (m, 2H), 6.76 (ddt, J = 35.0, 9.1, 1.8 Hz, 3H), 5.38 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.41 (dd, J = 14.1, 9.5 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.96 – 1.72 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 744 (M+H)+.
Exemplo 15: (2S) -1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2] octan-2-il 3-[2,4-dimetil-6-(fosfonooxi )fenil]-3-metilbutanoato (Composto 114) Exemplo 15A: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 3-(2-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}-4,6-dimetilfenil)-3-metilbutanoato
[0289] Para uma solução do produto do Exemplo 1L (0,150 g, 0,283 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,042 g, 0,340 mmol) e ácido 3-(2-((bis (benziloxi) fosforil) oxi)-4,6-dimetilfenil )-3-metilbutanóico (0,178 g, 0,368 mmol, CAS # 153910-62-4, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3(8), 1761-1766) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi adicionado hidrocloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (0,087 g, 0,45 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g de sílica gel usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One com heptanos/acetato de etila (4:6 a 3:7) para fornecer 0,101 g do composto do título (36%). MS (ESI+) m/z 993,4 (M+H)+. Exemplo 15B: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il 3-[2,4-dimetil-6-(fosfonooxi)fenil]-3-metilbutanoato
[0290] Uma mistura do Exemplo 15A (97,0 mg, 0,098 mmol) e ácido trifluoroacético (0,15 mL, 1,95mmol) em CH2Cl2 (0,4 mL) foi agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa realizado em uma coluna Phenomenex® Luna® C18 (250 × 30 mm, tamanho de partícula de 10 µm) usando um gradiente de 20% a 100% de acetonitril:ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% durante 26 minutos a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto para proporcionar o composto do título (57,5 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.35 (dt, J = 19.5, 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 6.87 – 6.77 (m, 2H), 6.72 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H),
6.63 – 6.53 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (a of ab, J =
14.8 Hz, 1H), 4.14 (b of ab, J = 14.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.49-2.38 (m, 4H), 2.26 (td, J = 11.5, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.69 (m, 8H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS
(ESI+) m/z 813.1 (M+H)+. Exemplo 16: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il [2-(fosfonooxi)fenil]acetato (Composto 115) Exemplo 16A: metil (2 -{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}fenil)acetato
[0291] Dibenzil diisopropilfosforamidita (1,35 mL, 3,61 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metil 2-(2-hidroxifenil)acetato (0,48 g, 2,89 mmol; Advanced ChemBlocks) e1H-tetrazol (0,45 M em acetonitrila, 16,05 mL) em dimetilacetamida (5,8 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi então resfriada a 0 ° C. Solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso, 0,738 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 30 minutos e agitada durante mais 2 horas antes de ser resfriada de volta a 0 ° C. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) foi adicionada em uma porção, e a mistura resultante foi particionada entre acetato de etila (2 x 50 mL) e solução aquosa de tiossulfato de sódio (1,0 M, 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (1,12 g, 2,63 mmol, 91% de rendimento). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. Exemplo 16B: ácido (2-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}fenil)acético
[0292] O produto do Exemplo 16A (1,12 g, 2,63 mmol) foi agitado em uma mistura de solvente de água (10,4 mL) e tetra-hidrofurano (26,1 mL) a 0 ° C. Solução aquosa de LiOH (0,3 M, 26,1 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 2 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 ° C durante 1 hora e foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 30 minutos. Solução aquosa de HCl (1,0 M) foi adicionada para ajustar o pH a 3,0. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi primeiro lavada com água e depois com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,15 g, 2,79 mmol,
rendimento quantitativo). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. Exemplo 16C: (2S)-1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il (2-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}fenil)acetato
[0293] Hexafluorofosfato de bis(tetrametileno)fluoroformamidínio (BTFFH, 564 mg, 1,78 mmol) e o produto do Exemplo 16B (490 mg, 1,19 mmol) foram carregados em um frasco de 20 mL. Uma mistura de solvente de diclorometano (4,75 mL) e N,N-diisopropiletilamina, (0,93 mL) foi adicionada em uma porção. A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O produto do Exemplo 1L (755 mg, 1,43 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (36,3 mg, 0,30 mmol) foram adicionados sequencialmente e o frasco foi selado e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação resultante foi particionada entre água (10 mL) e diclorometano (10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,22 g, 0,24 mmol, 20% de rendimento). MS (APCI+) m/z 923 (M+H)+. Exemplo 16D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il [2-(fosfonooxi)fenil]acetato
[0294] Paládio sobre carbono (43 mg, 0,19 mmol; 5% em peso de carga (base seca)) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 16C (212 mg, 0,23 mmol) em tetra-hidrofurano (9 mL) em um reator Barnstead Hast C de 20 mL seguido pela adição de solução de HCl (4,0 M em dioxano, 0,126 mL). A mistura de reação foi agitada durante 8,5 minutos a 25 ° C sob hidrogénio (50 psi). A mistura resultante foi então filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi retomado em metanol (3 mL) e purificado por HPLC preparativo [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de 0- 100% de acetonitrila em tampão (0,025 M bicarbonato de amônio aquoso)] para dar o composto do título (105 mg, 0,14 mmol, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8
Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.74 – 6.66 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 2H), 4.44 (s, 2H),
3.83 – 3.45 (m, 2H), 2.49 – 2.42 (m, 1H), 2.38 – 2.29 (m, 1H), 2.08 – 1.58 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 743 (M+H)+. Exemplo 17: (2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il metil {3-[(fosfonooxi) metil]piridin-2 -il}carbamato (Composto 116) Exemplo 17A: prop-2-en-1-il [3-(hidroximetil)piridin-2-il]metilcarbamato
[0295] Cloroformato de alila (2,90 mL, 27,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (2-(metilamino)piridin-3-il)metanol (3,0 g, 21,7 mmol) em uma mistura de acetato de etila (15 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi transferida para um funil de separação e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 18 mmol, 83%). MS (APCI+) m/z 223 (M+H)+. Exemplo 17B: prop-2-en-1-il (3-{[(di-terc-butoxifosforil)oxi]metil}piridin-2- il)metilcarbamato
[0296] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 16A, substituindo di-terc-butil diisopropilfosforamidita por dibenzil diisopropilfosforamidita, e o produto do Exemplo 17A por metil 2-(2- hidroxifenil)acetato deu o composto do título. MS (APCI+) m/z 415 (M+H)+. Exemplo 17C: di-terc-butil [2-(metilamino)piridin-3-il]metil fosfato
[0297] O produto do Exemplo 17B (750 mg, 1,81 mmol) foi dissolvido numa mistura de solvente de diclorometano (5 mL) e acetato de etilo (5 mL). Ácido 1,3- dimetilbarbitúrico (367 mg, 2,35 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (42 mg, 0,036 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e, em seguida, purificada diretamente por cromatografia flash (sílica gel, 20-100% de acetato de etil em heptano) para dar o composto do título (0,3 g, 0,91 mmol, 50% de rendimento) MS (APCI+) m/z 331 (M+H)+. Exemplo 17D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]
octan-2-il carbonocloridato
[0298] Piridina (0,087 mL, 1,07 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada do produto do Exemplo 1L (515 mg, 0,97 mmol) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente. Uma solução de trifosgênio (101 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 3 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, foi purificada diretamente por meio de cromatografia flash (SiO2, 20% a 80% de acetona em heptano) para dar o composto do título (0,4 g, 0,68 mmol, 70% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 – 6.75 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H),
4.01 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.5, 9.4, 2.5 Hz, 1H), 2.09 – 2.02 (m, 1H), 1.98 – 1.68 (m, 8H). Exemplo 17E: (2S) -1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il metil {3-[(fosfonooxi) metil]piridin-2- il}carbamato
[0299] O produto do Exemplo 17C (27,9 mg, 0,084 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foi adicionadoN,N-diisopropiletilamina (0,024 mL, 0,135 mmol) seguido pelo produto do Exemplo 17D (50 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (2,0 mL, 26 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então purificada por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitril em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (28 mg, 0,036 mmol, 43% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.31 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.42 – 7.27 (m, 3H), 7.02 – 6.90 (m, 2H), 6.84 – 6.75 (m, 2H), 5.37 – 4.94 (m, 2H), 4.70 – 4.59 (m, 2H), 4.58 – 4.49 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.37 – 2.26 (m, 2H), 1.94 – 1.16 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 773 (M+H)+.
Exemplo 18: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il [2-(fosfonooxi)etil]carbamato (Composto 117) Exemplo 18A: terc-butil (2 -{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}etil)carbamato
[0300] A uma solução de terc-butil (2-hidroxietil)carbamato (2,4 mL, 16 mmol) e 1H-tetrazol (69 mL, 31 mmol, 0,45 M em acetonitrila) em CH2Cl2 anidro (31 mL) a 0 ° C foi adicionado dibenzil diisopropilfosforamidita (7,8 mL, 23 mmol) e a solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi então resfriada a 0 ° C, e t-butil hidroperóxido (solução aquosa a 70%, 6,4 mL, 47 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi lavada com solução saturada de Na2S2O3 (50 mL), seguido por água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o intermediário do título (5g, 12 mmol, rendimento de 76%), que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 –
7.33 (m, 10H), 5.06 (dd, J = 13.4, 8.6 Hz, 4H), 4.02 – 3.88 (m, 2H), 3.21 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 3.8 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z 322 (M-Boc+H)+. Exemplo 18B: 2-aminoetil dibenzil fosfato
[0301] A uma solução resfriada (banho de gelo a 0 ° C) do produto do Exemplo 18A (0,1 g, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,8 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida para se obter o intermediário fosfato desprotegido (0,058 g, 0,18 mmol, 75% de rendimento), que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+. Exemplo 18C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il (2-{[bis(benziloxi)fosforil]oxi}etil)carbamato
[0302] A uma solução do produto do Exemplo 9A (0,08 g, 0,12 mmol) e o produto do Exemplo 18B (0,15 g, 0,48 mmol) em tetra-hidrofurano (0,4 mL) foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Adicionou-se mais trietilamina (0,1 mL) e a mistura de reação foi agitada durante mais 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com N, N-
dimetilformamida (1 mL). O material foi filtrado e purificado por HPLC preparativa [Waters XBridge ™ C18 coluna 5 μm OBD, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (ácido trifluoroacético 0,1%)] para obter o intermediário do título (0,057 g, 0,064 mmol, 54% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.51 – 7.36 (m, 4H), 7.35 (q, J = 4.4, 3.1 Hz, 8H), 7.30 – 7.18 (m, 1H), 7.01 (ddd, J =
11.9, 9.1, 2.9 Hz, 2H), 6.84 – 6.74 (m, 2H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =
8.0, 2.7 Hz, 4H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 – 3.16 (m, 2H), 2.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 21.4 Hz, 4H),
1.83 (dt, J = 43.6, 12.6 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 876 (M+H)+. Exemplo 18D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il [2-(fosfonooxi)etil]carbamato
[0303] Uma mistura do produto do Exemplo 18C (0,117 g, 0,133 mmol) e ácido trifluoroacético (0,205 mL, 2,66 mmol) em CH2Cl2 (0,55 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Waters XBridge ™ C18 coluna 5 μm OBD, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para obter o composto do título como um óleo incolor (0,056 g, 0,080 mmol, 60% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H),
7.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (dq, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 4H), 1.84 (dd, J =
37.8, 12.9 Hz, 5H); MS (ESI+) m/z 696 (M+H)+. Exemplo 19: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il [3-(fosfonooxi)propil]carbamato (Composto 118) Exemplo 19A: prop-2-en-1-il (3-hidroxipropil)carbamato
[0304] Cloroformato de alil (1,19 mL, 11,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-aminopropan-1-ol (0,67 g, 8,92 mmol) em uma mistura de solvente de acetato de etila (10 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Foi adicionada água (30 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada novamente com uma mistura de clorofórmio (30 mL) e 2-propanol (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto titular (1,15 g, 7,22 mmol, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.2, 10.6,
5.3 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.49 –
4.42 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 6.6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 160 (M+H)+. Exemplo 19B: prop-2-en-1-il (3- {[bis (benziloxi)fosforil]oxi}propil)carbamato
[0305] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 16A, substituindo o produto do Exemplo 19A por 2-(2-hidroxifenil)acetato de metil, deram o composto do título. MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+. Exemplo 19C: 3-aminopropil dibenzil fosfato
[0306] O produto do Exemplo 19B (0,37 g, 0,88 mmol) foi agitado em uma mistura de solvente de diclorometano (2,0 mL) e acetato de etila (2,0 mL) à temperatura ambiente. Ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,18 g, 1,14 mmol) foi adicionado seguido por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,018 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado emn N,N-dimetillformamida (3 mL), filtrado através de uma frita de microfibra de vidro e purificado por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (0,26 g, 0,78 mmol, 89% de rendimento). MS (ESI+) m/z 336 (M+H)+. Exemplo 19D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il (3-{[bis(benziloxi)fosforil]oxi}propil)carbamato
[0307] A uma suspensão agitada do produto do Exemplo 19C (167 mg, 0,50 mmol) em acetato de etila (15 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) foi adicionado o produto do Exemplo 17D (200 mg, 0,34 mmol) em um parte. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,27 g, 0,30 mmol, 90%). MS (ESI+) m/z 890 (M+H)+.
Exemplo 19E: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il [3-(fosfonooxi)propil]carbamato
[0308] Ácido trifluoroacético (2,0 mL, 26,0 mmol) foi combinado com o produto do Exemplo 19D (260 mg, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada a 50 ° C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em metanol (5 mL), filtrado através de uma frita de microfibra de vidro e purificado por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna de plástico 20 μm embalada, 25 × 70 mm, taxa de fluxo de 70 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para dar o composto do título (155 mg, 0,22 mmol, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H),
7.51 – 7.41 (m, 2H), 7.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 – 6.94 (m, 2H), 6.86 – 6.74 (m, 2H), 5.17 – 5.04 (m, 1H), 4.50 – 4.34 (m, 4H), 3.83 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 – 2.96 (m, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 – 2.27 (m, 1H), 2.19 – 1.61 (m, 11H); MS (APCI+) m/z 710 (M+H)+. Exemplo 20: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 3-(fosfonooxi)propil] carbonato (Composto 119) Exemplo 20A: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 3-bromopropil carbonato
[0309] Uma mistura do Exemplo 9A (0,120 g, 0,179 mmol), 4- dimetilaminopiridina (0,022 g, 0,179 mmol), 3-bromo-1-propanol (0,033 mL, 0,358 mmol) e trietilamina (0,027 mL, 0,197 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e extraída com acetato de etila (2×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 12 g de sílica usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One eluído com diclorometano/acetato de etila (9: 1 a 7: 3) para fornecer o composto do título (61,0 mg, 49%). MS (ESI+) m/z 695,1 (M+H)+. Exemplo 20B: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo [2.2.2]octan-2-il 3 -[(di-terc-butoxifosforil)oxi]propil carbonato
[0310] Uma mistura do Exemplo 20A (44,5 mg, 0,064 mmol) e tetra-N- butilamônio di-terc-N-butilfostafto (30,4 mg, 0,067 mmol) em dimetoxietano (2 mL)
foi agitada a 80 oC durante 3,5 horas. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e extraída com acetato de etila (2×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 12 g usando o sistema flash Biotage Isolera™ One eluído com heptanos/acetato de etila (2:8 a 1:9) para fornecer o composto do título (35,0 mg, 66%). MS (ESI+) m/z 823,3 (M+H)+. Exemplo 20C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 3-(fosfonooxi)propil carbonato
[0311] Uma mistura do Exemplo 20B (41,0 mg, 0,050 mmol) e ácido trifluoroacético (0,077 mL, 0,996 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi purificado por HPLC de fase reversa realizada em uma coluna de plástico YMC TriArt ™ C18 Hybrid enchida de maneira personalizada (20 μm, 25 × 70 mm) usando um gradiente de 5-100% de acetonitrila:0,1% de ácido trifluoroacético aquoso a uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer o composto do título (27,8 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H),
6.89 (dt, J = 11.0, 3.1 Hz, 2H), 6.79 (ddt, J = 8.9, 2.7, 1.3 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 9.7,
2.0 Hz, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 4H), 4.23 (ddt, J = 10.8, 6.1, 4.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J =
6.3 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 14.2, 9.3, 2.9 Hz, 1H), 2.47 – 2.33 (m, 1H), 2.22 – 1.88 (m, 10H); MS (ESI+) m/z 711.1 (M+H)+. Exemplo 21: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il 4-(fosfonooxi)butanoato (Composto 120) Exemplo 21A: metil 4-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}butanoato
[0312] A uma solução de 4-hidroxibutanoato de metil (0,565 g, 4,78 mmol) em tetrazol 0,45 M (15,9 mL, 7,17 mmol) em acetonitrila a 0 ° C foi adicionado dietilfosforamidito de dibenzil (1,769 mL, 5,02 mmol) gota a gota. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0 ° C novamente e peróxido de hidrogênio a 30% em água (1,44 mL, 14,35 mmol) foi adicionado. Depois de ser agitada durante 30 minutos a 0 ° C, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado e salmoura, e extraída com acetato de etila (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre
MgSO4 anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas em uma coluna de gel de sílica de 120 g usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One eluído com heptanos/acetato de etila (5: 5 a 4: 6) para fornecer o composto do título (0,660 g, 37%). MS (ESI+) m/z 379,1 (M+H)+. Exemplo 21B: ácido 4-{[bis (benziloxi) fosforil]oxi}butanóico
[0313] Uma mistura do Exemplo 21A (0,575 g, 1,520 mmol) em tetra- hidrofurano (7 mL) e metanol (5 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (0,109 g, 4,56 mmol) em água (3,5 mL). A mistura foi agitada durante 3,5 horas e a maior parte do solvente evaporou. O resíduo foi diluído com água (2 mL), tratado com ácido cítrico a 5% até pH = 4, e extraído com acetato de etila (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g gel de sílica usando o sistema flash Biotage Isolera™ One eluído com heptanos/acetato de etila (2:8 a 1:9) para fornecer o composto do título (36,5 mg, 6,6%). MS (ESI+) m/z 365,5 (M+H)+. Exemplo 21C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 4-{[bis(benziloxi)fosforil]oxi}butanoato
[0314] A uma solução do produto do Exemplo 1L (0,045 g, 0,085 mmol), 4- dimetilaminopiridina (0,011 g, 0,094 mmol) e Exemplo 21B (0,034 g, 0,094 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionado hidrocloreto de 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,024 g, 0,128 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e foi adicionado EDC adicional (15 mg). A mistura da reação foi agitada por 24 horas adicionais. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e extraída com acetato de etila (2×). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica de 12 g usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One eluído com heptanos/acetato de etila (2: 8 a 1: 9) para fornecer o composto do título misturado com 30% do Exemplo 1L (53,0 mg). Este material foi levado para a próxima etapa sem purificações adicionais. MS (ESI+) m/z 875,3 (M+H)+. Exemplo 21D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 4-(fosfonooxi)butanoato
[0315] Uma mistura do Exemplo 21C (50,0 mg) e ácido trifluoroacético (0,132 mL, 1,713 mmol) em CH2Cl2 (0,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois a 35 oC durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi purificado por HPLC de fase reversa realizada em uma coluna de plástico YMC TriArt™ C18 Hybrid enchida de maneira personalizada (20 μm, 25 × 70 mm) usando um gradiente de 5-100% de acetonitrila:0,1% de ácido trifluoroacético aquoso a uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer o composto do título (25,5 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 9.0, 4.1, 2.9, 1.3 Hz, 2H), 5.57 – 5.48 (m, 1H), 4.49 – 4.33 (m, 4H), 3.99 (q, J =
6.3 Hz, 2H), 2.54 (ddd, J = 14.1, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.49 – 2.41 (m, 2H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.26 – 1.82 (m, 10H); MS (ESI+) m/z 695.2 (M+H)+. Exemplo 22: (2S) -1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il 2-(fosfonooxi)etil carbonato (Composto 121) Exemplo 22A: fosfato de dibenzil 2-hidroxietil
[0316] A uma solução de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etanol (0,60 g, 3,38 mmol) em uma solução de acetonitrila 0,5 M de 1H-tetrazol (11,2 mL, 5,04 mmol) a 0 ° C foi adicionado lentamente dibenzil diisopropilfosforamidita (1,36 mL, 4,06 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. O material foi resfriado a 0 ° C, extinto com peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (1,05 mL, 10,28 mmol) e deixado aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 minutos, diluída com metanol (10 mL), acidificada com HCl concentrado (1,4 mL, 16,8 mmol) e agitada durante 20 minutos. A reação foi neutralizada com NH4OH concentrado (2,2mL, 17,5 mmol) e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria dos voláteis. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (50-100% acetato de etil/heptanos) para dar o composto do título (0,853 g, 2,65 mmol, rendimento de 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 – 7.25 (m, 10H), 5.04 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 7.3, 5.4, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (tdd, J = 5.7, 4.4, 1.3 Hz, 2H); LC/MS (APCI+) m/z 323 (M+H)+. Exemplo 22B: 2-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}etil (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il carbonato
[0317] Uma solução do Exemplo 22A (0,0414 g, 0,128 mmol), Exemplo 9A (0,0754 g, 0,112 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,016 g, 0,133 mmol) e trietilamina (0,017 mL, 0,122 mmol) em tetrahidrofurano (0,55 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi então diluída com acetato de etil, lavada com 1 N HCl, 1 N NaOH e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (25% éter metil terc- butílico/diclorometano) para dar o composto do título (0,056 g, 0,064 mmol, 56,5% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 10H), 7.01 (dd, J =
11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 4H), 4.45 – 4.38 (m, 4H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 4.24 – 4.15 (m, 3H),
2.43 (ddd, J = 14.3, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.73 (m, 6H); LC/MS (APCI+) m/z 877 (M+H)+. Exemplo 22C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 2-(fosfonooxi)etil carbonato
[0318] Uma solução do Exemplo 22B (0,056 g, 0,064 mmol) em CH2Cl2 (0,30 mL) e ácido trifluoroacético (0,15 mL, 0,064 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, foi aquecida a 35 ° C e deixada a agitar durante 22 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por LC preparativa (YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, 140 mL/minuto, gradiente de 0 a 70% de acetonitrila em NH4HCO3 aquoso 25 mM em 10 minutos) para dar o composto do título (0,028 g, 0,040 mmol, 63% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 17.6, 8.9 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.02 (ddd, J = 11.4, 5.0, 2.8 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 4.43 (s, 2H),
4.31 – 4.18 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 3.99 – 3.77 (m, 2H), 2.47 – 2.37 (m, 1H),
2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.02 - 1.72 (m, 8H); MS (ESI-) m/z 694.8 (M-H)-. Exemplo 23: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il 3,3-dimetil-4- (fosfonooxi)butanoato (Composto 122)
Exemplo 23A: terc-butil 4-{[bis (benziloxi) fosforil] oxi}-3,3-dimetilbutanoato
[0319] A uma solução de 3,3-dimetildi-hidrofuran-2,5-diona (2,0 g, 15,61 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) a 0 ° C foi adicionada uma solução 1,0 M de 2- metilpropan-2-olato de potássio em tetra-hidrofurano ( 16,4 mL, 16,4 mmol) gota a gota. A suspensão foi então aquecida à temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e depois acidificada a pH 3 com HCl 3N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 2,38 g de produto bruto como um óleo amarelo claro. A uma solução deste material (1,0 g, 4,94 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0 ° C foi adicionada uma solução de tetra-hidrofurano 1,0 M de complexo de borano tetra-hidrofurano (9,89 mL, 9,89 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi adicionado metanol. A solução resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o intermediário, terc- butil 4-hidroxi-3,3-dimetilbutanoato que foi usado sem purificação adicional.
[0320] Para uma solução de terc-butil 4-hidroxi-3,3-dimetilbutanoato (0,35 g, 1,859 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,974 mL, 5,58 mmol) e tetrabenzil difosfato (2,403 g, 4,46 mmol) emCH2Cl2 (7,5 mL) foi adicionadotetra- terc-butoxi titânio (0,127 g, 0,372 mmol) à temperatura ambiente e a solução foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em gel de sílica usando um sistema flash Biotage Isolera ™ One eluído com acetato de etil/heptanos (0 ~ 50%) para dar 0,25 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 – 7.27 (m, 10H), 5.04 (dd, J = 8.2,
3.8 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). Exemplo 23B: ácido 4-{[bis (benziloxi) fosforil] oxi} -3,3-dimetilbutanóico
[0321] A uma solução do Exemplo 23A (390 mg, 0,722 mmol) em diclorometano (5,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (0,56 mL, 7,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 horas. Foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (3,61 mmol) e a mistura foi agitada a 40 ° C durante 2 horas. O ácido trifluoroacético e CH2Cl2 foram removidos sob alto vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC (coluna Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 µm 100Å
AXIA ™ (250 mm × 50 mm). Um gradiente de 20-90% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 25 minutos a uma vazão de 50 mL/minuto) para gerar 250 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 – 7.10 (m, 10H), 5.04 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 0.94 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 393.2 (M+H)+. Exemplo 23C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 4-{[bis(benziloxi)fosforil]oxi}-3,3-dimetilbutanoato
[0322] A uma solução do produto do Exemplo 1L (320 mg, 0,605 mmol), Exemplo 23B (226 mg, 0,576 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (91 mg, 0,749 mmol) em N, N-dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (199 mg, 1,04 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. N,N-Dimetilformamida foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (AXIA™ 100Å Phenomenex® Luna® C18(2) coluna de 10 µm (250 mm × 50 mm)). Um gradiente de 40-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 25 minutos, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para dar 300 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 – 7.21 (m, 14H), 7.10 – 6.91 (m, 2H), 6.77 (dtdd, J = 11.8, 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.12 – 4.96 (m, 4H), 4.50 – 4.31 (m, 6H), 3.73 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.33 – 2.11 (m, 2H), 2.11 – 1.70 (m, 8H), 0.88 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 903.3 (M+H)+. Exemplo 23D: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 3,3-dimetil-4-(fosfonooxi)butanoato
[0323] Uma mistura do Exemplo 23C (120 mg, 0,133 mmol), Pd/C (22,6 mg, 10,6 µmol) e solução de HCl 4 N em dioxano (0,066 mL, 0,266 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 mL) em um recipiente Barnstead Hast C de 20 mL foi agitado e hidrogenado com 50 psi de hidrogênio a 25 ° C durante 0,5 horas. Após a reação estar completa, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna de plástico YMC TriArt ™ C18 Hybrid 20 μm empacotada de forma personalizada, 25 × 70 mm, taxa de fluxo de 70 mL/minuto, gradiente de 0-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para dar 49 mg do composto do título como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.43 (td, J = 8.9, 4.4 Hz,
2H), 7.03 – 6.91 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.9, 5.5, 2.9 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.38 (ddd, J = 14.2, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.01 – 1.71 (m, 8H), 0.92 (s, 6H); MS (ESI+) m/z
723.2 (M+H)+. Exemplo 24 (2S) -1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-ilmetil carbonato (Composto 123)
[0324] O produto do Exemplo 17D (20 mg, 0,034 mmol) foi dissolvido em metanol (1,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt™ C18 de fase Híbrida 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (Bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (15 mg, 0,026 mmol, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H),
7.05 – 6.93 (m, 2H), 6.84 – 6.73 (m, 2H), 5.31 – 5.22 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.34 – 2.21 (m, 1H), 2.08 – 1.73 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+. Exemplo 25: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il dietilcarbamato (Composto 124)
[0325] O produto do Exemplo 17D (20 mg, 0,034 mmol) foi adicionado a dimetilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 0,5 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [YMC TriArt ™ C18 Hybrid coluna 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 140 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso a 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto do título (18 mg, 0,03 mmol, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.05 – 6.96 (m, 2H), 6.82 – 6.76 (m, 2H), 5.09 – 5.05 (m, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.17 – 1.71 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+. Exemplo 26: (2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo
[2.2.2] octan-2-il sulfato de hidrogênio (Composto 125)
[0326] A uma suspensão do Exemplo 1L (0,048 g, 0,090 mmol) em CH2Cl2 (0,50 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfuroclorídrico (8 µL, 0,120 mmol) e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica gel (12% metanol/diclorometano) para dar o composto do título (0,040 g, 0,065 mmol, 72% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.47 (td, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 13.0, 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.9, 9.6, 3.0 Hz, 2H), 2.05 – 1.73 (m, 5H), 1.73 – 1.61 (m, 1H), 1.49 – 1.37 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 607.1 (M-H)-. Exemplo 27: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il sulfamato (Composto 126)
[0327] A uma solução do produto do Exemplo 1L (0,075 g, 0,14 mmol) em dimetilacetamida (1,5 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoil (0,094 g, 0,81 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 16 horas e depois foi purificada por HPLC preparativa [Waters XBridge™ C18 coluna 5 μm OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (ácido trifluoroacético a 0,1%)] para obter o composto do título (0,056 mg, 0,092 mmol, 65% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 5H), 7.03 (ddd, J = 11.3, 2.9, 1.9 Hz, 2H), 6.82 (dddd, J = 8.9,
4.8, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.22 (dd, J = 25.9, 11.6 Hz, 3H), 2.09 – 1.91 (m, 3H), 1.83 (t, J = 10.5 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+. Exemplo 28: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il 5-(fosfonooxi)pentanoato (Composto 127) Exemplo 28A: metil 5-[(di-terc-butoxifosforil) oxi]pentanoato
[0328] Uma mistura de metil 5-bromopentanoato (1,00 mL, 6,99 mmol) tetra- N-butilamônio di-terc-butilfosfato (3,31 g, 7,34 mmol) em dimetoxietano (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi extinta com salmoura e extraída com acetato de etila (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 80 g de sílica gel usando o sistema flash Biotage Isolera ™ One com heptanos/acetato de etila (3:7 a 2:8) para fornecer o composto do título (1,68 g, 74%). MS (DCI+) m/z 325,1 (M+H)+. Exemplo 28B: ácido 5-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]pentanóico
[0329] Uma solução do Exemplo 28A (1,40 g, 4,32 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) e metanol (10 mL) foi tratada com uma solução de monohidrato de hidróxido de lítio (0,453 g, 10,8 mmol) em água (8 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas e, em seguida, a maioria dos solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 2 mL de água e acidificado com ácido cítrico a 5% até pH 5. A emulsão resultante foi extraída com acetato de etilo (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,12 g, 84%). MS (DCI+) m/z 311,1 (M+H)+. Exemplo 28C: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il 5 -[(di-terc-butoxifosforil)oxi]pentanoato
[0330] A uma solução do produto do Exemplo 1L (0,300 g, 0,567 mmol), 4- dimetilaminopiridina (0,076 g, 0,623 mmol) e Exemplo 28B (0,211 g, 0,680 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,163 g, 0,850 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, em seguida foi extinta com salmoura e extraída com acetato de etila (2 ×). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de 40 g gel de sílica usando o sistema flash Biotage Isolera™ One eluído com heptanos/acetato de etila (3:7 a 1:9) para fornecer o composto do título (0,360 g, 77%). MS (ESI+) m/z 820,7 (M + H)+. Exemplo 28D: (2S) -1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo [2.2.2]octan-2-il 5-(fosfonooxi)pentanoato
[0331] Uma mistura do Exemplo 28C (0,355 g, 0,432 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,48 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi agitada durante 3 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi purificado por HPLC de fase reversa realizada em uma coluna YMC TriArt ™ C18 Hybrid (5 μm, 50 × 100 mm) usando um gradiente de 3-100% de acetonitrila:0,1% de ácido trifluoroacético aquoso a uma taxa de fluxo de 140 mL/minuto para fornecer o composto do título (0,206 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm
7.36 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 6.90 (ddd, J = 11.0, 2.9, 1.0 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J =
8.9, 4.0, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 5.52 (dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.32 (m, 4H), 4.04 –
3.89 (m, 2H), 2.54 (ddd, J = 14.2, 9.4, 3.1 Hz, 1H), 2.34 (qd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H),
2.27 – 1.87 (m, 8H), 1.78 – 1.59 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 709.1 (M+H)+. Exemplo 29: (2S) -1,4-bis[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il piridina-3-carboxilato (Composto 128)
[0332] A uma suspensão do Exemplo 1L (0,100 g, 0,19 mmol), trietilamina (0,034 mL, 0,244 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,0234 g, 0,192 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado cloreto de nicotinoil ( 0,0299 g, 0,211 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se cloreto de nicotinoil adicional (0,0299 g, 0,211 mmol) e trietilamina (0,034 mL, 0,244 mmol) e agitou-se a mistura durante 90 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, extinta com 1 N HCl (0,7 mL), lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em gel de sílica (35% acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,0910 g, 0,143 mmol, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (dd, J = 2.2,
0.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H),
6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J =
9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.52 (buried), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.74 (m, 6H); MS (ESI-) m/z 632.1 (M-H)-. Exemplo 30: iodeto de 3-[({(2S) -1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)carbonil]-1-metilpiridina- 1-ium (Composto 129)
[0333] Uma solução do Exemplo 29 (0,075 g, 0,119 mmol) e iodometano
(37 µL, 0,594 mmol) em acetona (1,0 mL) foi agitada a 60 ° C durante a noite. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter metil terc- butílico (~ 1 mL). Os sólidos resultantes foram isolados por meio de filtração e secos sob vácuo para dar o composto do título (0,090 g, 0,116 mmol, 98% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.94 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 3.5 Hz, 7H), 2.60 – 2.52 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 20.9, 11.1 Hz, 2H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 2.08 (m, with acetone impurity),
2.00 – 1.77 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 648.3 (M)+. Exemplo 31: ácido (2R)-2-{[({(2S) -1,4-bis [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il}oxi)carbonil]amino} pentanodioico (Composto 130)
[0334] A uma solução do produto do Exemplo 9A (0,08 g, 0,12 mmol) e ácido (R) -2-aminopentanodioico (0,070 g, 0,48 mmol) em tetra-hidrofurano (0,8 mL) foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, diluída com N, N-dimetilformamida (1 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa [Waters XBridge ™ C18 coluna 5 μm OBD, 50 × 100 mm, taxa de fluxo 90 mL/minuto, gradiente 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para se obter o composto do título (0,015 g, 0,021 mmol, 18% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
7.55 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 13.2, 9.1 Hz, 2H), 7.07 – 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.54 – 6.49 (m, 1H), 5.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.34 – 2.26 (m, 2H), 2.05 (s, 5H), 1.92 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 4H); MS (ESI+) m/z 702 (M+H)+. Exemplo 32: ({(2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il}oxi)metil di-hidrogênio fosfato (Composto 131) Exemplo 32A: N,N '-{(2S)-2-[(metilsulfanil) metoxi]biciclo [2.2.2] octano-1,4- diil}bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida]
[0335] Uma suspensão de hidreto de sódio (6,80 g, 170 mmol) em tetra-
hidrofurano (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente e iodo (4,79 g, 18,89 mmol) foi adicionado como um sólido em uma porção. O produto do Exemplo 1L (20,0 g, 37,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40-45 ° C durante 20 minutos. A mistura foi então resfriada a <5 ° C, e sulfeto de clorometilmetil (6,24 mL, 76 mmol) foi adicionado, mantendo a temperatura a <5 oC . A mistura foi agitada àquela temperatura durante 6 horas e, em seguida, foi vertida em uma mistura vigorosamente agitada de acetato de etila (200 mL) e NH4Cl aquoso saturado (200 mL) pré-resfriado a 5 °C. Após aquecimento à temperatura ambiente, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. O material foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em gel de sílica (cartucho de 750 g Teledyne ISCO RediSep Gold®, 120 mL/minuto, gradiente de 0-20% de metil terc-butil éter/diclorometano ao longo de 60 minutos) para dar o composto do título (14,5 g, 24,60 mmol, 65,1% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.9,
4.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (ddd, J = 11.5, 7.6, 2.8 Hz, 2H), 6.81 (dddd, J = 8.8,
4.2, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 13.6, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 2.21 -
2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 – 1.93 (m, 1H), 1.93 – 1.73 (m, 7H); LC/MS (APCI+) m/z 591 (M+H)+. Exemplo 32B: ({(2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido] biciclo [2.2.2] octan-2-il} oxi)metil fosfato dissódico
[0336] Uma suspensão do Exemplo 32A (16,9 g, 28,7 mmol) e H3PO4 cristalino (19,48g, 199 mmol) em tetra-hidrofurano (170 mL) foi agitada com peneiras moleculares de 5Å ativadas (85 g) à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura foi resfriada a 0 ° C, e N-iodosuccinimida sólida (9,69 g, 43,1 mmol) foi adicionada de uma só vez. A mistura foi agitada durante 35 minutos, em seguida, foi filtrada através de terra de diatomáceas com acetato de etila (200 mL) e extinta em NaHCO3 aquoso saturado (580 mL) e Na2S2O3aquoso saturado (75 mL). As camadas foram separadas e a fração orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL). As camadas aquosas foram extraídas de volta com acetato de etila (100 mL) contendo tolueno (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar 30 g de sólido amarelo claro, que foi triturado com éter metil terc-butílico (3 volumes). O sólido foi coletado por filtração e os sólidos foram enxaguados com éter metil terc-butílico e acetato de etila. Os sólidos foram parcialmente secos a vácuo para dar 23 g de sólido branco, que foi dissolvido em etanol em ebulição (60 mL) e filtrado a quente. Os sólidos residuais foram enxaguados com etanol (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 20 g de sólido, que foi precipitado de água (6 mL) e álcool isopropílico (60 mL). O precipitado foi recolhido por filtração e os sólidos foram enxaguados com álcool isopropílico, azeotropados com tolueno (50 mL) e secos a vácuo para dar um pó branco. Este material foi empastado com água (30 mL), os sólidos foram coletados por filtração e os sólidos coletados foram lavados com água (5 mL). O sólido úmido foi então dissolvido em água (65 mL) a 80 ° C e deixado resfriar lentamente até 40 ° C. O material foi então resfriado a 10 ° C, e o precipitado foi coletado por filtração. Os sólidos foram enxaguados com água fria (15 mL) e secos sob vácuo para dar o composto do título (12,4 g, 16,4 mmol, 57% de rendimento, 4,56% em peso de água por KF). 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.39 – 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H),
6.90 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J =
9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H),
4.63 (dd, J = 2.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 13.1,
11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.53 – 2.37 (m, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 6H), 1.62 (dddd, J = 13.2,
10.8, 5.7, 2.5 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 636.9 (M-H)-. Exemplo 33: Acetato de (2R)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (Composto 132)
[0337] O primeiro composto a eluir da separação quiral descrita no Exemplo 1M foi o composto do título (3,23 g, 5,65 mmol, 38% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 16.6, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.79 (dddd, J = 8.6, 7.1, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 4H), 2.39 (ddd, J = 14.1, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (dd, J =
9.1, 6.9 Hz, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 570.8 (M+H)+. Exemplo 34: (2R)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (metilamino)acetato
(Composto 133) Exemplo 34A: N,N'-[(2R)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-diil]bis[2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acetamida]
[0338] O composto do título foi isolado utilizando a SFC preparativa quiral descrita no Exemplo 1L como o primeiro pico eluído da coluna. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 – 7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 12.3, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.82 (tdd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 4H),
4.04 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J =
12.2, 10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.96 – 1.72 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 529.1 (M+H)+. Exemplo 34B: (2R)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il (metilamino)acetato
[0339] Uma suspensão do produto do Exemplo 34A (50 mg, 0,094 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,041 mL, 0,236 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (40 mg, 0,104 mmol) e com ácido 2 -((tert- butiloxicarbonil) (metil)amino)acético (27 mg, 0,142 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ° C durante 20 horas e , em seguida, foi concentrada. Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi deixada a agitar durante 10 minutos e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm × 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 0-60% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título como um sal do ácido trifluoroacético (45 mg, 0,063 mmol, 67% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (td, J =
8.9, 4.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 6.76 (ddt, J = 8.9, 2.8, 1.4 Hz, 2H),
5.50 (dt, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 4H), 4.03 – 3.82 (m, 2H), 2.45 – 2.35 (m, 1H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.12 – 2.01 (m, 1H), 1.96 (td, J = 13.4, 11.4, 5.4 Hz, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 4H), 1.79 – 1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 601 (M+H)+. Exemplo 35: Aminoacetato de (2R)-1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il (Composto 134)
[0340] Uma suspensão do produto do Exemplo 34A (50 mg, 0,094 mmol) em N, N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,041 mL, 0,236 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (40 mg, 0,104 mmol) e com ácido 2 -((terc- butiloxicarbonil)amino)acético (25 mg, 0,143 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C durante 20 horas e, em seguida, foi concentrada. Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi deixada a agitar durante 10 minutos e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 µm 100 Å AXIA™ coluna 250 mm × 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 0-60% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título como um sal do ácido trifluoroacético (35 mg, 0,03 mmol, 42% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 6.97 (dt, J = 11.4, 2.6 Hz, 2H), 6.76 (dtd, J = 9.1, 3.2, 1.1 Hz, 2H), 5.48 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 4H), 3.90 – 3.68 (m, 2H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 1H), 2.12 – 2.01 (m, 1H), 2.02 – 1.92 (m, 2H), 1.88 – 1.76 (m, 4H), 1.75 (dd, J = 9.0,
5.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+. Exemplo 36: (2R) -1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il (2S)-2-amino-3-metilbutanoato (Composto 135)
[0341] Uma suspensão do produto do Exemplo 34A (50 mg, 0,094 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,041 mL, 0,236 mmol) foi tratada com 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (40 mg, 0,104 mmol) e com ácido (S)2 -((terc- butiloxicarbonil)amino)-3-metilbutanóico acético (31 mg, 0,143 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 C durante 20 horas e, em seguida, foi concentrada. Ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi deixada a agitar durante 10 minutos e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18 (2) 5 µm 100 Å AXIA ™ coluna 250 mm × 21,2 mm, taxa de fluxo 25 mL/minuto, gradiente de 0-60% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)) para dar o composto do título como um sal do ácido trifluoroacético (25 mg, 0,034 mmol, 36% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 – 8.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 25.1, 8.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H),
6.88 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (dd, J
= 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.41 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.47 – 2.38 (m, 1H),
2.34 – 2.25 (m, 1H), 2.00 (s, 5H), 1.95 – 1.85 (m, 4H), 1.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 629 (M+H)+. Exemplo 37: N,N'- [(2S)-2-(metoximetoxi)biciclo[2.2.2] octano-1,4- diil]bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida] (Composto 136 )
[0342] Uma suspensão do Exemplo 32A (0,0295 g, 0,050 mmol) e H3PO4 cristalino (0,035 g, 0,357 mmol) em tetrahidrofurano (0,60 mL) foi agitada com peneiras moleculares de 5Å ativadas (150 mg) a 0 ° C por 5 minutos, e N- iodosuccinimida sólido (0,017 g, 0,075 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi então agitada durante 90 minutos, diluída com ~ 1: 1 diclorometano/metanol, extinta com Na2SO3 aquoso saturado (5 gotas) e agitada até a cor vermelha se dissipar. O material foi seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado através de terra diatomácea com ~1: 1 diclorometano/metanol (~ 5 mL no total) e concentrado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (coluna YMC TriArt ™ C18 Hybrid 5 μm, 50 × 100 mm, 140 mL/minuto, gradiente de 10-100% de acetonitrila em tampão de ácido carbônico aquoso saturado durante 11 min) para dar o composto do título (0,0070 g, 0,012 mmol, rendimento de 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 13.0, 10.2 Hz, 1H), 2.20 – 2.09 (m, 1H), 2.03 – 1.70 (m, 8H).; MS (ESI+) m/z 573.0 (M+H)+. Exemplo 38: {[({(2S) -1,4-bis [2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido] biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)carbonil]oxi}metil[4-(fosfonooxi)fenil]acetato (Composto 137) Exemplo 38A: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il clorometil carbonato
[0343] A uma suspensão do produto do Exemplo 1L (0,302 g, 0,570 mmol) em piridina (0,30 mL, 3,72 mmol) foi adicionado carbonocloridrato de clorometil (0,066 mL, 0,742 mmol) e a pasta foi agitada durante 3 horas. A mistura foi então diluída com acetato de etila, lavada com água, extraída de volta com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (15% acetato de etila/diclorometano) para dar o composto do título (0,215 g, 0,346 mmol, 61% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 – 7.27 (m, 2H), 6.78 – 6.70 (m, 2H), 6.68 – 6.62 (m, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.96 – 5.86 (m, 1H), 5.74 – 5.64 (m, 1H),
5.45 (dt, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.27 (m, 4H), 2.70 (ddd, J = 14.3, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.40 – 2.27 (m, 1H), 2.27 – 2.08 (m, 4H), 2.08 – 1.89 (m, 4H); LC/MS (APCI+) m/z 621 (M+H)+. Exemplo 38B: (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il iodometil carbonato
[0344] Uma suspensão do Exemplo 38A (0,136 g, 0,218 mmol) e iodeto de sódio (0,098 g, 0,654 mmol) em acetona (1,3 mL) foi aquecida a 55 ° C durante 60 minutos. A mistura foi então deixada resfriar à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura contendo algum Na2S2O3 saturado (~ 0,5 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. O material foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,145 g, 0,203 mmol, 93% de rendimento) que foi usado tal como se apresenta. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 6.74 (td, J = 10.1, 2.9 Hz, 2H), 6.65 (tdd, J = 8.6, 2.9, 1.3 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
5.45 (dt, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.41 – 4.26 (m, 4H), 2.70 (ddd, J = 14.4, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.40 – 2.27 (m, 1H), 2.27 – 2.07 (m, 4H), 2.07 – 1.88 (m, 4H); LC/MS (APCI+) m/z 713 (M+H)+. Exemplo 38C: ácido (4-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}fenil)acético
[0345] Metil 2- (4-hidroxifenil)acetato (25 g, 150 mmol) foi dissolvido em uma solução comercial de 1H-tetrazol (0,45 M em acetonitrila, 501 mL, 226 mmol), e a solução resultante foi resfriada a <5 ° C. Dibenzil diisopropilfosforamidita (79 mL, 181 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos, e a suspensão resultante foi agitada a 0 ° C (banho de água gelada) durante 60 minutos adicionais. Em seguida, peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (23,1 mL, 225 mmol) foi adicionado gota a gota via seringa durante 10 minutos, mantendo uma temperatura interna abaixo de 20 ° C. O frasco foi removido do banho de água gelada e a mistura foi agitada durante 60 minutos adicionais. O material foi diluído com 500 mL de água e hidrato de hidróxido de lítio puro (18,94 g, 451 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, foi lavada com éter metil terc-butílico (500 mL, 2 x 300 mL), e a camada aquosa foi acidificada a pH = 1 com HCl 6 M. O material foi então extraído com éter metil terc-butílico. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em gel de sílica (10-100% éter metil terc-butílico/heptanos ao longo de 30 minutos em colunas de gel de sílica de 2×330 g) para dar o composto do título como um óleo incolor (31,2 g, 75,7 mmol, rendimento de 50%). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 – 7.30 (m, 10H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 7.17 – 7.04 (m, 2H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H). Exemplo 38D: {[({(2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo [2.2.2]octan-2-il}oxi)carbonil]oxi}metil(4-{[bis (benziloxi)fosforil]oxi}fenil)acetato
[0346] A uma suspensão de 38C (0,216 g, 0,525 mmol) em água (1,6 mL) a 0 ° C foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,56 mL, 0,560 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, e uma solução de (nitrooxi)prata (0,104 g, 0,612 mmol) em água (0,40 mL) foi então adicionada. A mistura reaccional foi agitada a 0 ° C durante 45 minutos e foi adicionado éter dietílico (0,75 mL). Em seguida, a mistura foi filtrada para dar (2-(4-((bis (benziloxi)fosforil)oxi)fenil)acetoxi)prata bruto (0,203 g, 0,390 mmol, 74% de rendimento) em bruto como um sólido cinza, que foi usado como está sem caracterização.
[0347] Uma suspensão do material acima (0,106 g, 0,203 mmol) e Exemplo 38B (0,145 g, 0,203 mmol) em acetonitrila (1,0 mL) foi agitada durante 20 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada através de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel (15-20% de acetato de etil/diclorometano) para dar o composto do título (0,108 g, 0,108 mmol, 53% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 9.6, 8.9 Hz, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 10H), 7.29 – 7.23 (m, 2H),
7.15 – 7.09 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 18.8, 11.4, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (dddd, J = 14.4,
9.0, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 5.72 (h, J = 5.2 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.48 – 4.40 (m, 4H), 3.76 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 14.4,
9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.73 (m, 6H);
LC/MS (APCI+) m/z 999 (M+H)+. Exemplo 38E: {[({(2S) -1,4-bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)carbonil]oxi}metil [4- (fosfonooxi)fenil]acetato
[0348] A uma solução do Exemplo 38D (0,102 g, 0,102 mmol) em acetato de etil (4,0 mL) foi adicionado a 5% Pd/C (JM # 9 húmido) (26,3 mg, 0,110 mmol) em um reator RS10 Hast C de 20 mL, que foi então purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1200 rpm sob 50 psi de hidrogênio a 25 ° C e ventilada após 6 minutos. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno carregada com terra diatomácea, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo para dar o composto do título (70,0 mg, 0,086 mmol, 84%). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (ddd, J = 20.7, 11.4, 2.8 Hz, 2H),
6.79 (ddd, J = 16.5, 8.9, 2.9 Hz, 2H), 5.71 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.38 (m, 4H), 3.71 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.49 – 2.41 (m, 1H), 2.38 –
2.28 (m, 1H), 2.06 – 1.71 (m, 8H); MS (ESI-) m/z 815.1 (M-H)-. Os seguintes compostos são preparados usando metodologias descritas nos exemplos anteriores. Exemplo 39: (2S)-4-[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]-1-[3- (4-cloro-3- fluorofenil)propanamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il 3-[2,4-dimetil-3,6- bis(fosfonooxi)fenil]-3-metilbutanoato (Composto 138) Exemplo 40: ácido (3-{3-[4 -({(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]- 1-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanamido]biciclo[2.2.2] octan-2-il}oxi)-2-metil-4- oxobutan-2-il]-2,6-dimetil-4-(fosfonooxi) fenoxi}propil)fosfônico (Composto 139) Exemplo 41: ({(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-1-[3-(4-cloro-3- fluorofenil)propanamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)metil 3-[2,4-dimetil-6- (fosfonooxi)fenil]-3-metilbutanoato (Composto 140) Exemplo 42: ({(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-1-[3- (4-cloro- 3-fluorofenil)propanamido]biciclo[2.2.2]octan-2-il}oxi)metil 3-[2,4-dimetil-3,6- bis(fosfonooxi)fenil]-3-metilbutanoato (Composto 141) Ensaios de Caracterização Abreviações
[0349] D5W para 5% de dextrose em água; DMSO para dimetil sulfóxido; HPLC-MS/MS para cromatografia líquida de alto desempenho com espectrometria de massa em tandem; HPMC para hidroxipropil metilcelulose; PEG para polietilenoglicol; rpm para rotações por minuto; Exemplo 43: Ensaio de Solubilidade
[0350] As medições de solubilidade foram realizadas usando um ensaio baseado em placa de 96 poços de alto rendimento. Para isso, 0,2 mg de composto de amostra foi pesado e adicionado a uma placa de amostra em triplicado e 650 µL de tampão fosfato de pH 7,4 foram adicionados. A placa de amostra foi tampada, deixada a agitar em um agitador de placa por dois dias em temperatura ambiente e, em seguida, centrifugada (2.000 rpm, 10 minutos) para sedimentar sólidos não dissolvidos. Aproximadamente 600 µL da pasta aquosa sobrenadante de cada placa de amostra foram transferidos para uma placa de filtro montada no topo de uma placa receptora. Vácuo foi aplicado para coletar o filtrado. Diluições apropriadas foram feitas em metanol/água 50/50 e a quantificação para concentração foi realizada contra padrões conhecidos por UV-UPLC. As solubilidades de compostos selecionados são relatadas na Tabela 2. Alguns compostos preferidos da invenção têm maior solubilidade do que o composto original (P), N,N'- [(2S) -2-hidroxibiciclo [2.2.2]octano-1,4-diil]bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi) acetamida]. Tabela 2. Solubilidade de compostos exemplares da invenção. Composto Solubilidade Nº (tampão fosfato de pH 7,4) (µM) 100 <0.82 102 59 115 936 116 903 117 598 120 812 121 >1000 122 317
Composto Solubilidade Nº (tampão fosfato de pH 7,4) (µM) 125 152 127 645 131 >1000 P1 0.00005 1) P = N,N'-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-diil]bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida] Exemplo 44: Ensaio Farmacocinético
[0351] Camundongos CD1 machos de seis a oito semanas de idade foram dosados com compostos por via oral em um volume de dosagem de 10 mL/kg no Veículo A ((5:2:20:73 (v/v) dimetil sulfóxid:Tween 80 (Polissorbato 80):PEG - 400:D5W (5% dextrose em água)) ou Veículo B (0,5% hidroxipropil metilcelulose com 1 equivalente de NaOH). O sangue foi coletado em tubos capilares carregados com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) através da veia da cauda nos seguintes pontos de tempo: 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 e 24 h, N = 3 medições por ponto de tempo (camundongos sangraram em cada ponto de tempo). O sangue foi centrifugado a 3000 rpm e o plasma coletado. O tecido cerebral terminal foi coletado, congelado rapidamente e analisado quanto às concentrações da droga.
[0352] Amostras e padrões de plasma ou tecido foram extraídos por precipitação de proteínas com metanol: acetonitrila 50:50 contendo padrões internos. O sobrenadante foi diluído com água (para pró-drogas que são potencialmente instáveis em ácido) ou ácido fórmico 0,1% em água antes da injeção em um sistema HPLC-MS/MS para separação e quantificação. Os analitos foram separados dos componentes da matriz usando cromatografia de fase reversa em uma coluna Fortis PACE C18 30×2,1 mm 5 µm usando o seguinte gradiente (Fase Móvel A = bicarbonato de amônio 25 mM e hidróxido de amônio 25 mM em água; Fase Móvel B = acetonitrila) a uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto. Etapa Tempo Taxa de fluxo A (%) B (%) Total(minuto) (µL/minuto)
0 0,00 1500 95,0 5,0 1 0,20 1500 95,0 5,0 2 0,80 1500 5,0 95,0 3 1,00 1500 5,0 95,0 4 1.,02 1500 95,0 5,0
[0353] A análise de espectrometria de massa em tandem foi realizada em espectrômetro de massa SCIEX ™ triplo quadrupolo com interface de ionização por eletrospray, no modo de íon positivo (ou negativo). A aquisição e avaliação dos dados foram realizadas no software Analyst® (SCIEX ™). Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de compostos selecionados são relatados na Tabela
3. Todos os parâmetros farmacocinéticos relatados são para o composto original, N,N'-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-diil] bis[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida ], após a conversão após a dosagem do pró-fármaco. As doses são relatadas para o equivalente do fármaco original (P). Os compostos preferidos da invenção têm valores Cmax e AUC maiores do que o composto original. Tabela 3. Valores de parâmetros farmacocinéticos de compostos exemplares da invenção após a conversão para o composto original após a dosagem do pró- fármaco. Dose Cmax AUC Composto Nº (mg/kg) Veículo PK (ng/mL) (ng*h/mL) equivalente 100 3 82 422 A1 101 3 394 1500 A 30 2620 13500 A 102 3 88 672 A 30 171 1310 A 103 3 260 1020 A 30 3200 14700 A 104 3 216 928 A 30 2270 9810 A 105 3 163 642 A
Dose Cmax AUC Composto Nº (mg/kg) Veículo PK (ng/mL) (ng*h/mL) equivalente 30 2710 9860 A 106 3 15 114 A 109 3 47 358 A 30 461 2430 A 110 3 163 499 B2 30 1410 6440 B 111 30 31 105 B 113 30 32 335 B 114 3 128 851 B 30 504 2550 B 115 3 19 145 B 30 79 962 B 116 3 4.3 10 B 30 723 2700 B 117 30 146 502 B 118 3 4.1 9.5 B 30 163 361 B 119 3 45 219 B 30 445 2650 B 120 3 90 544 B 30 148 916 B 121 3 37 242 B 30 1210 3849 B 122 30 14 26 B 125 30 5.3 36 B 126 30 0 0 B 127 3 35 166 B 30 1100 4530 B
Dose Cmax AUC Composto Nº (mg/kg) Veículo PK (ng/mL) (ng*h/mL) equivalente 131 3 101 515 B 30 661 5540 B 137 3 112 379 B 30 908 6050 B P4 3 28 188 C3 30 113 656 C 1) Veículo A = 5:2:20:73 (v/v) DMSO: Tween 80 (Polissorbato 80): PEG-400:D5W (dextrose a 5% em água). 2) Veículo B = 0,5% HPMC com 1 equivalente de NaOH. 3) Veículo C = 0,5% HPMC. 4) P = N,N'-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4- diil]bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida]
EQUIVALENTES E ESCOPO
[0354] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais do que um a não ser que indicado o contrário, ou de outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfatórias se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em, ou de outra forma forem relevantes para um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou, de outra maneira, evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregados em, ou de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empreguados em, ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.
[0355] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e alterações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Em que os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo Markush, cada subgrupo dos elementos é também descrito, e qualquer elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente em, tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente estabelecidas in haec verba neste documento. Deve-se notar também que os termos "compreendendo" e "contendo" são destinados a serem abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Sempre que intervalos forem dados, os critérios de avaliação estarão incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma, ou evidente de outra maneira a partir do contexto e da compreensão de um versado na técnica, valores que são expressos em faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específicos dentro das faixas indicadas nas diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0356] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de periódicos e outras publicações, todas elas incorporadas neste documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve vigorar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Já que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por uma pessoa de conhecimento comum na técnica, essas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja estabelecida explicitamente neste documento. Qualquer modalidades particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, relacionada ou não com a existência da técnica anterior.
[0357] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades específicas descritas neste documento. O escopo da presente modalidade descrita neste documento não está destinado a se limitar à
Descrição acima, mas sim estabelecido nas reivindicações anexas. Os versados na técnica apreciarão que podem ser feitas várias alterações e modificações a esta descrição sem sair do espírito ou âmbito da presente invenção, como definido nas reivindicações seguintes.
[0358] Reivindica-se

Claims (61)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula I: (I); ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-oxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-C1-4alquil, -C(O)-O-C1-4alquil, -C(O)- N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C(O)-C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1- 4alcoxi, -metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1- 5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O- P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), - metileno-O-C(O)C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2 ou -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno- (O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, - C(O)-N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -SO3H, -SO2NRaRb, - C(O)-heteroaril, -C(O)-C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e metileno-C1-5alcóxido; em que -C(O)-C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaRb e -CO2H; e em que - C(O)-O-C1-4alquil, -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil, -C(O)-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, -C(O)-C1- 4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi, metileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-N(Ra)-C1-5alquileno-O- P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-P(O)(OH)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, - C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O- P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2), -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O- P(O)(OH)2 ou -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2, -C(O)-O-C1- 5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -C(O)-heteroaril, -C(O)-C1- 5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil e -C(O)-N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2 pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CO2H, -NRaRb e C1- 2alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor) e aril; e
Ra e Rb são selecionados independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3alquil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-4alquil, em que -C(O)-C1-4alquil é substituído por um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em –NRaRb e -CO2H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em , , , ,e .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- O-C1-4alquil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caraterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- N(Ra)-C1-4alquil, em que -C(O)-N(Ra)-C1-4alquil pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos –CO2H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por , ,e .
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-4alquileno-C1-4alcoxi.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-4alquileno-O-C1-4alquileno-C1-4alcoxi.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é - metileno-O-P(O)(OH)2.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é
O
P
HO O
OH O selecionado do grupo que consiste em , , e .
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- O-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 é
O
P O
HO O
OH O selecionado do grupo que consiste em , , e .
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- N(Ra)-C1-5alquileno-O-P(O)(OH)2.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é
O
H
P N
HO O
OH O selecionado do grupo que consiste em e .
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-5alquileno-P(O)(OH)2.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 -C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)2 ou - C(O)-C1-5alquileno-fenileno-(O-P(O)(OH)2)(O-C1-5alquileno-P(O)(OH)2).
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em , , , e .
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- N(Ra)-heteroarileno-C1-2alquileno-O-P(O)(OH)2.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- heteroaril.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em e .
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- C1-5alquileno-O-C1-5alquileno-fenil.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metileno-C1-5alcóxido.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por .
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)- O-C1-5alquileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2, -metileno-O-C(O)C1- 5alquileno-fenileno-O-P(O)(OH)2 ou -metileno-O-C(O)C1-5alquileno-fenileno-(O- P(O)(OH)2)2.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R1 é representado por , , e .
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -P(O)(OH)2, -SO3H, e -SO2NH2.
35. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: ,
, , Cl
H
N
F O O
O O
N
H
O O Cl
F
O , , , , , , , ,
, ,
, ,
,
,
, ,
, ,
, ,
,
,
, ,
, ,
, ,
,
, ,
,
,
, ,
, , ou um sal, cocristal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para administração oral.
38. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular , uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente de uma quantidade eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, síndrome do X Frágil), um comprometimento cognitivo, uma disfunção das células gliais ou uma lesão cerebral (por exemplo, uma lesão cerebral traumática, lesão cerebral induzida por hipóxia ou lesão cerebral induzida por toxina).
40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende doença do desaparecimento da substância branca, ataxia infantil com hipo mielinização do CNS, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica
(ALS), doença de Creutzfeldt-Jakob, demência frontotemporal (FTD), doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Doença de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência por corpos de Lewy), kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou doença de príon.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende doença do desaparecimento da substância branca.
42. Método, de acordo com 38 a reivindicação, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras.
43. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia gravis, diabetes (por exemplo, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behçet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigose bolhosa, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne vulgar, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose ou dermatite atópica.
44. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congênita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioscapulohumeral, distrofia muscular miotônica tipo 1, ou distrofia muscular miotônica tipo 2), esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica (ALS), esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinhal progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia gravis, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado-Joseph, ssíndrome de fasciculação por cãibra, ataxia de Freidrich, um distúrbio de perda muscular (por exemplo,
atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia de corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
45. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes (por exemplo, diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II ou diabetes gestacional), fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
46. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença mitocondrial está associada ou é resultado de disfunção mitocondrial, uma ou mais mutações da proteína mitocondrial ou uma ou mais mutações do DNA mitocondrial.
47. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 46, caracterizado pelo fato de que a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 e 46-47, caracterizado pelo fato de que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa progressiva crônica (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou Síndrome de Leigh por herança materna), síndromes de depleção de DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose lática e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE), epilepsia mioclonal com fibras vermelhas irregulares (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
49. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é selecionada a partir do grupo que consiste em Acalasia, doença de Adison, Doença de Still do Adulto, Agamaglobulinemia, Alopecia areata, Amiloidose, Espondilite anquilosante, Nefrite Anti-GBM/Anti-TBM, Síndrome antifosfolipídica, Angioedema autoimune, Disautonomia autoimmune, Encefalomielite autoimmune, Hepatite autoimmune, Doença autoimune do ouvido interno (AIED), Miocardite autoimune, Ooforite autoimune, Orquite autoimune, Pancreatite autoimune, Retinopatia autoimune, Urticária autoimune, Neuropatia axonal e neuronal (AMAN), Doença de Baló, Doença de Behçet, Penfigoide benigno da mucosa, Penfigoide bolhoso, Doença de Castleman (CD), Doeça celíaca, Doença de Chagas, Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP),
Osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO), Síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou Granulomatose Eosinofílica (EGPA), Penfigoide Cicatricial, Síndrome de Cogan, Doença de aglutinina fria, Bloqueio cardíaco congênito, Miocardite de Coxsackie, Síndrme de CREST, Doença de Crohn, Dermatite herpetiforme, Dermatomiosite, Doença de Devic (neuromielite óptica), Lúpus discoide, Síndrome de Dressler, Endometriosis, Esofagite eosinofílica (EoE), Fasceíte Eosinofílica, Eritema nodoso, Crioglobulinemia mista essencial, Síndrome de Evans, Fibromialgia, Alveolite fibrosante, Arterite de células gigantes (arterite temporal), Miocardite de células gigantes, Glomerulonefrite, Síndrome de Goodpasture, Granulomatose com poliangeíte, Doença de Grave, Síndrome de Guillain- Barre, Tireoidite de Hashimoto, Anemia hemolítica, Púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), Herpes gestacional ou penfigoide gestacional (PG), Hidradenite supurativa (HS) (Acne Inversa), Hipogamaglobulinemia, Nefropatia IgA, Doença esclerosante relacionada a IgG4, Púrpura trombocitopênica imunológica (ITP), Miosite de corpo de inclusão (IBM), Cistite intersticial (IC), Artrite juvenil, Diabetes juvenil (Diabetes tipo 1), Miosite juvenil (JM), Doença de Kawasaki, Síndrome de Lambert-Eaton, Vasculite leucocitoclástica, Líquen plano, Líquen escleroso, Conjuntivite lenhosa, Doença IgA Linear (LAD), Lúpus, Doença de Lyme crônica, Doença de Meniere, Poliangeíte microscópica (MPA), Doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), Úlcera de Mooren, Doença de Mucha-Habermann, Neuropatia Motora Multifocal (MMN) ou MMNCB, Esclerose Múltipla, Miastenia grave, Miosite, Narcolepsia, Lúpus Neonatal, Neuromielite óptica, Neutropenia, Penfigoide cicatricial ocular, Neurite óptica, Reumatismo palíndromo (PR), PANDAS, Degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), Hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), Síndrome de Parry Romberg, Pars planitis (uveíte periférica), Síndrome de Parsonage-Turner, Pênfigo, Neuropatia periférica, Encefalomielite perivenosa, Anemia perniciosa (PA), Síndrome POEMS, Poliarterite nodosa, Síndrome poliglandular tipo I, síndrome poliglandular tipo II, síndrome poliglandular tipo III, Polimialgia reumática, Polimiosite, Síndrome pós-infarto do miocárdio, Síndrome pós-pericardiotomia, Cirrose biliar primária, Colangite esclerosante primária, Dermatite de progesterona, Psoríase, Artrite psoriática, Aplasia pura de eritrócitos (PRCA), Pioderma gangrenoso, Fenômeno de Raynaud, Artrite reativa, Distrofia simpática reflexa, Policondrite recidivante, Síndrome das pernas inquietas (RLS), Fibrose retroperitoneal, Febre reumática, Artrite reumatóide, Sarcoidose, Schmidt syndrome, Esclerite, Escleroderma, Síndrom de Sjögren’s, Esperma e autoimunidade testicular,
Síndrome de pessoa rígida (SPS), Endocardite bacteriana subaguda (SBE), Síndrome de Susac, Oftalmia simpatética (SO), Arterite de Takayasu, Arterite temporal / arterite de células gigantes, Púrpura trombocitopênica (TTP), Síndrome de Tolosa-Hunt (THS), Mielite transversa, Diabetes Tipo 1, Colite ulcerativa (UC), Doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), Uveíte, Vasculite, Vitiligo, Doença de Vogt-Koyanagi-Harada, e Granulomatose de Wegener (ou Granulomatose com Poliangeíte (GPA)).
50. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é selecionada do grupo que consiste em influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
51. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença de pele é selecionada do grupo que consiste em acne, alopecia areata, carcinoma basocelular, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (atópico eczema), doença de Paget extra-mamária, epidermólise bolhosa simplex, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloide esclerosado, queratose pilar, liquenoide, melanoma, melasma, penfigoide da membrana mucosa, penfigoide, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrucas), erupção polimórfica de luz, psoríase, psoríase em placas, escabiose gangrenosa, escabiose gangrenosa, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
52. Método, de acordo coma reivindicação38, caracterizado pelo fato de que a doença fibrótica é selecionada do grupo que consiste em capsulite adesiva, rigidez arterial, artifibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, Contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticiale, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica de idade infarto do miocárdio, Doença de Peyronie, pneumoconiose, pneumonite, fibrose maciça progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, escleroderma/esclerose sistêmica, silicose e remodelação ventricular.
53. Método, de 38 acordo com a reivindicação, caracterizado pelo fato de que a doença de hemoglobina é selecionada do grupo que consiste em β-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxiemoglobinemia, anemia hemolítica congênita de corpo de Heinz, doença de HbH, HbS / β-talassemia, HbE / β-talassemia, doença de HbSC, homozigoto α+-talassemia (fenótipo de α0-talassemia), Hidropisia fetal com Hb Bart's, anemia / doença falciforme, traço falciforme, doença β-talassêmica falciforme, α+- talassemia, α0-talassemia, α-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, α-talassemia com síndrome de retardo mental (ATR), β0-Thalassemia, β+-Talassemia, δ-Talassemia, γ- Talassemia, β-Talassemia principal, β-Talassemia intermediária, δβ-Talassemia eεγδβ- Talassemia.
54. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença renal é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac (Cistinose Nefropática), Síndrome do Compartimento Abdominal, Nefrotoxicidade Induzida por Acetaminofeno, Insuficiência Renal Aguda / Lesão Renal Aguda, Nefropatia Lobar Aguda, Nefropatia Tubular Aguda de Fosfato, Deficiência de Fosforibosiltransferase de Adenina, Nefrite de Adenovírus, Síndrome de Alagille, Síndrome de Alport, Amiloidose, Vasculite ANCA Relacionada a Endocardite e Outras Infecções, Angiomiolipoma, Nefropatia Analgésica, Anorexia Nervosa e Doença Renal, Anticorpos de Angiotensina e Glomeruloesclerose Segmentar Focal, Síndrome Antifosfolipídica, Glomerulonefrite Relacionada à Terapia anti-TNF-α, Mutações APOL1, Síndrome de Excesso de Mineralocorticóide Aparente, Nefropatia do Ácido Aristolóquico, Nefropatia Herbácea Chinesa, Nefropatia Endêmica dos Balcãs, Malformações Arteriovenosas e Fístulas do Trato Urológico, Hipocalcemia Autossômica Dominante, Síndrome de Bardet-Biedl, Síndrome de Bartter, Sais de Banho e Lesão Renal Aguda, Potomania de Cerveja, Betúria, Doença Renal β-talassemia, Nefropatia Biliar, Nefroatia do Vírus Polioma BK no Rim Nativo, Ruptura da Bexiga, Disinergia do Esfíncter da Bexiga, Tamponamento da Bexiga, Nefropatia de Fronteira, Vírus Bourbon e Lesão Renal Aguda, Colheita de Cana-de-açúcar Queimada e Disfunção Renal Aguda, Byetta e Insuficiência Renal, Nefropatia C1q, Glomerulopatia C3, Glomerulopatia C3 com Gamopatia Monoclonal, Glomerulopatia C4, Nefrotoxicidade do Inibidor de Calcineurina, Envenenamento por Calilepsia Laureola, Hiperêmese Canabinoide Insuficiência Renal Aguda, Síndrome Cardiorrenal, Lesão Renal Induzida por Carfilzomibe, Nefropatia CFHR5, Doença de Charcot-Marie-Tooth com Glomerulopatia, Medicamentos
Fitoterápicos Chineses e Nefrotoxicidade, Concentrado de Cereja e Lesão Renal Aguda, Êmbolos de Colesterol, Síndrome de Churg-Strauss, Cilúria, Ciliopatia, Cocaína e o Rim, Diurese Fria, Nefrotoxicidade por Colistina, Glomerulopatia Colágeno-fibrótica, Glomerulopatia Colapsante, Glomerulopatia Colapsante Relacionada ao CMV, Nefropatia Relacionada à Combinação Antirretroviral (cART), Anomalias Congênitas do Rim e do Trato Urinário (CAKUT), Síndrome Nefrótica Congênita, Insuficiência Renal Congestiva, Síndrome Conorenal (Síndrome de Mainzer-Saldino ou Doença de Saldino-Mainzer), Nefropatia por Contraste, Intoxicação por Sulfato de Cobre, Necrose Cortical, Lesão Renal Aguda relacionada ao Crizotinibe, Cristaltricristalglobulinemia, Criocristalglobulinemia, Crioglobulinemia, Nefropatia Induzida por Cristalglobulina, Lesão Renal Aguda Induzida por Cristal, Histiocitose Armazenadora de Cristal, Doença Renal Cística, Adquirida, Cistinúria, Proteinúria Nefrótica Induzida por Dasatinibe, Doença de Depósito Denso (MPGN tipo 2), Doença Dentária (Nefrolitíase Recessiva ligada ao X, DHA Nefropatia Cristalina, Síndrome de Desequilíbrio de Diálise, Diabetes e Doença Renal Diabética, Diabetes Insipidus, Suplementos Alimentares e Insuficiência Renal, Esclerose mesangial difusa, Diurese, Envenenamento por Feijão-Djenkol (Djenkolismo), Síndrome de Down e Doença Renal, Drogas de Abuso e Doença Renal, Ureter Duplicado, Síndrome EAST, Ebola e o Rim, Rim Ectópico, Ureter Ectópico, Edema, Inchaço, Doença Erdheim-Chester, Doença de Fabry, Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar, Síndrome de Fanconi, Síndrome de Fraser, Glomerulopatia de Fibronectina, Glomerulonefrite Fibrilar e Glomerulopatia Imunotactoide, Síndrome de Fraley, Sobrecarga de Fluidos, Hipervolemia, Glomeruloesclerose Segmentar Focal, Esclerose Focal, Glomeruloesclerose Focal, Síndrome de Galloway Mowat, Arterite de Células Gigantes (Temporal) com Envolvimento Renal, Hipertensão Gestacional, Síndrome de Gitelman, Doenças Glomerulares, Refluxo Tubular Glomerular, Glicosúria, Síndrome de Goodpasture, Nefropatia de Limpeza de Green Smoothie, Síndrome de HANAC, Lesão Renal Induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvye), Ingestão de Tintura de Cabelo e Lesão Renal Aguda, Infecção por Hantavírus Podocitopatia, Nefropatia por Estresse Calor, Hematúria (Sangue na Urina), Síndrome Hemolítico-Urêmica (HUS), Síndrome Hemolítico-Urêmica Atípica (aHUS), Síndrome Hemofagocítica, Cistite Hemorrrágica, Febre Hemorrágica com Síndrome Renal (HFRS, Hantavírus, Doença Renal, Febre Hemorrágica Coreana, Febre Hemorrágica Epidêmica, Nefropatia Epidêmica), Hemossiderinúria, Hemossiderose relacionada à Hemoglobinúria Paroxística Noturna e
Anemia Hemolítica, Glomerulopatia Hepática, Doença Hepática Veno-Oclusiva, Síndrome de Obstrução Sinusoidal, Doença Renal Associada à Hepatite C, Doença Renal Associada ao Fator Nuclear 1β dos Hepatócitos, Síndrome Hepatorrenal, Suplementos de Ervas e Doença Renal, Síndrome Renal por Alta Altitude, Hipertensão Arterial e Doença renal, Doença renal do Complexo Imunológico associada ao HIV (HIVICK), Nefropatia Associada ao HIV (HIVAN), Doença Renal Tubulointersticial Dominante Relacionada ao HNF1B, Rim em Ferradura (Fusão Renal), Úlcera de Hunner, Fosfolipidose Renal induzida por Hidroxicloroquina, Hiperaldosteronismo, Hipercalcemia, Hipercalemia, Hipermagnesemia, Hipernatremia, Hiperoxalúria, Hiperfosfatemia, Hipocalcemia, Hipocomplementemia Urticariforme, Síndrome Vasculítica, Hipocalemia, Disfunção renal induzida por hipocalemia, Paralisia Hipocalemia Periódica, Hipomagnesemia, Hiponatremia, Hipofosfatemia, Hipofosfatemia Em Usuários de Cannabis, Hipertensão, Hipertensão, Monogênica, Nefropatia de Chá Gelado, Nefrotoxicidade de Ifosfamida, Nefropatia por IgA, Nefropatia por IgG4, Diurese de Imersão, Nefrite Intersticial Relacionada à Terapia de Ponto de Verificação Imune, Doença Renal Relacionada ao Infliximabe, Cistite Intersticial (Questionário), Nefrite Intersticial, Nefrite Intersticial, Cariomegálica, Síndrome de Ivemark, Nefropatia do vírus JC, Síndrome de Joubert, Disfunção da bexiga associada à Cetamina, Pedras nos Rins, Nefrolitíase, Toxicidade do chá de Kombucha, Nefropatia por Chumbo e Nefrotoxicidade relacionada ao Chumbo, Deficiência de Lecitina Colesterol Aciltransferase (Deficiência de LCAT), Doença Renal de Leptospirose, Doença de Deposição de Cadeia Leve, Doença de Deposição de Imunoglobulina Monoclonal, Tubulopatia Proximal de Cadeia Leve, Síndrome de Liddle, Síndrome de Lightwood-Albright, Glomerulopatia Lipoproteica, Nefrotoxicidade de Lítio, Mutações LMX1B Causam GESF Hereditária, Hematúria de Dor no Lombo, Lúpus, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Doença Renal de Lúpus, Nefrite lúpica, Nefrite lúpica com Soropositividade de Anticorpo Citoplasmático Antineutrófilo, Podocitopatia lúpica, Glomerulonefrite Associada à Doença de Lyme, Intolerância à Proteína Lisinúrica, Nefropatia Lisozima, Nefropatia Malarial, Doença Renal Associada à Malignidade, Hipertensão Maligna, Malacoplasia, Síndrome de McKittrick-Wheelock, MDMA (Molly; Êxtase; 3,4-Metilenodioximetanfetamina) e Insuficiência Renal, Estenose Meatal, Doença Renal Cística Medular, Nefropatia Associada a Urolodulina, Nefropatia Hiperuricêmica Juvenil Tipo 1, Esponja Medular do Rim, Megaureter, Toxicidade da Melamina e o Rim,
Síndrome de MELAS, Glomerulonefrite Membranoproliferativa, Nefropatia Membranosa, Glomerulopatia Tipo Membranosa com Depósitos Mascarados de IgG Kappa, Nefropatia Mesoamericana, Acidose Metabólica, Alcalose Metabólica, Insuficiência Renal Relacionada ao Metotrexato, Poliangi-ite Microscópica, Síndrome de Alcalai do Leite, Doença de Mudança Mínima, Gamopatia Monoclonal de Significância Renal, Disproteinemia, Toxicidade para Bochechos, Nefropatia MUC1, Rim Displásico Multicístico, Mieloma Múltiplo, Neoplasias Mieloproliferativas e Glomerulopatia, Síndrome Unha-Patela, Síndrome NARP, Nefrocalcinose, Fibrose Sistêmica Nefrogênica, Nefroptose (Rim flutuante, Ptose Renal), Síndrome Nefrótica, Bexiga Neurogênica, 9/11 e Doença Renal, Glomeruloesclerose Nodular, Uretrite Não Gonocócica, Síndrome do Quebra-Nozes, Oligomeganefronia, Síndrome Orofaciodigital, Acidúria Orótica, Hipotensão Ortostática, Proteinúria Ortostática, Diurese Osmótica, Nefrose Osmótica, Síndrome de Hiperestimulação Ovariana, Nefropatia Oxalato, Rim de Page, Necrose Papilar, Síndrome Papilorrenal (Síndrome Renal-Coloboma, Hipoplasia Renal Isolada), Mutações PARN e Doença Renal, Parvovírus B19 e o Rim, A Síndrome Peritoneal-Renal, Síndrome POEMS, Válvula Uretral Posterior, Glomerulopatia Infolding Podocitária, Glomerulonefrite Pós- infecciosa, Glomerulonefrite Pós-estreptocócica, Glomerulonefrite Pós-Infecciosa, Atípica, Glomerulonefrite Pós-Infecciosa (IgA dominante), Nefropatia Imitadora de IgA, Poliarterite Nodosa, Doença Renal Policística, Válvulas Uretrais Posteriores, Diurese Pós-Obstrutiva, Pré-eclâmpsia, Síndrome de Infusão de Propofol, Glomerulonefrite Proliferativa com Depósitos Monoclonais de IgG (Doença de Nasr), Insuficiência Renal Relacionada ao Própolis (Resina de Abelha), Proteinúria (Proteína na Urina), Pseudo-hiperaldosteronismo, Pseudo-hipobicarbonatemia, Pseudo-Hipoparatireoidismo, Síndrome Pulmonar-Renal, Pielonefrite (Infecção Renal), Pionefrose, Pirídio e Insuficiência Renal, Nefropatia por Radiação, Ranolazina e o Rim, Síndrome de Realimentação, Nefropatia de Refluxo, Glomerulonefrite Rapidamente Orogressiva, Abscesso Renal, Abscesso Periférico, Agenesia Renal, Lesão Renal Aguda associada a Microtrombos da Veia Arqueada Renal, Aneurisma da Artéria Renal, Dissecção da Artéria Renal, Espontâneo, Estenose da Artéria Renal, Câncer de Células Renais, Cisto Renal, Hipouricemia Renal com Insuficiência Renal Aguda induzida por Exercício, Infarto Renal, Osteodistrofia Renal, Acidose Tubular Renal, Mutações Renais e Doença Renal Tubulointersticial Autossômica Dominante, Tumores Secretores de Renina (Tumor de células justaglomerulares), Reiniciar osostato, Ureter
Retrocaval, Fibrose Retroperitoneal, Rabdomiólise, Rabdomiólise relacionada à Cirurgia Bariátrica, Doença Renal Associada à Artrite Reumatoide, Sarcoidose Doença Renal, Desperdício de Sal, Renal e Cerebral, Esquistossomose e Doença Glomerular, Displasia imuno-óssea de Schimke, Crise Renal de Esclerodermia, Síndrome do Rim Policístico- Fibula Serpentina, Síndrome de Exner, Nefropatia Falciforme, Exposição à Sílica e Doença Renal Crônica, Doença Renal de Agricultores do Sri Lanka, Síndrome de Sjögren e Doença Renal, Uso de Canabinoide Sintético e Lesão Renal Aguda, Doença Renal Após Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Renal Relacionada ao Transplante de Células-Tronco, Síndrome TAFRO, Hiponatremia de Chá e Torradas, Nefrotoxicidade Induzida por Tenofovir, Doença da Membrana Basal Fina, Hematúria Familiar Benigna, Microangiopatia Trombótica Associada a Gamopatia Monoclonal, Nefrite de Trincheira, Trigonite, Tuberculose, Geniturinária, Esclerose Tuberosa, Disgenesia Tubular, Nefrite Tubulointersticial Imune Complexa Devido a Autoanticorpos para a Borda de Escova do Túbulo Proximal, Síndrome de Lise Tumoral, Uremia, Neuropatia Óptica Urêmica, Ureterite Cística, Ureterocele, Carúncula Uretral, Estreitamento Uretral, Incontinência Urinária, Infecção do Trato Urinário, Obstrução do Trato Urinário, Fístula Urogenital, Doença Renal Associada à Uromodulina, Nefropatia Gessada Associada à Vancomicina, Nefropatia Vasomotora, Fístula Vesicointestinal, Refluxo Vesicoureteral, Inibição de VGEF e Microangiopatia Trombótica Renal, Anestésicos Voláteis e Lesão Renal Aguda, Doença de Von Hippel-Lindau, Glomerulonefrite Macroglobulinêmica de Waldenstrom, Nefropatia Relacionada à Varfarina, Picadas de Vespa e Lesão Renal Aguda, Granulomatosis de Wegener, Granulomatose com Poliangi-ite, Vírus do Nilo Ocidental e Doença Renal Crônica, Síndrome de Wunderlich, Síndrome de Zellweger ou Síndrome Cerebro- hepatorenal.
55. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a condição de perda auditiva é selecionada do grupo que consiste em perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdezmorte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou hereditária, perda auditiva experimentada como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva decorrente de doença e perda auditiva decorrente de trauma.
56. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a doença ocular catarata, glaucoma, retículo endoplasmático (ER), estresse, deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-56, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35 ao paciente em combinação com um segundo agente (por exemplo, agente para o tratamento de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda de audição, uma doença ocular, uma doença músculo-esquelética, uma doença metabólica, uma doença mitocondrial ou uma doença ou distúrbio associado a função deficiente de eIF2B, eIF2α ou um componente da via eIF2 ou via ISR).
58. Método de tratamento de uma doença relacionada a uma modulação de atividade ou níveis de eIF2B, atividade ou níveis de eIF2α ou a atividade ou níveis de um componente da via eIF2 ou via ISR em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35.
59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a modulação compreende um aumento na atividade ou níveis de eIF2B, aumento na atividade ou níveis de eIF2α, ou aumento na atividade ou níveis de um componente da via eIF2 ou via ISR.
60. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou sequência de proteína relacionada a um membro da via eIF2 (por exemplo, a via de sinalização eIF2α).
61. Método de tratamento de um câncer em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-35 em combinação com um agente imunoterapêutico.
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