ES2938061T3 - Profármacos moduladores de la vía integrada del estrés - Google Patents

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Jennifer Frost
Yunsong Tong
Xiangdong Xu
Lei Shi
Kathleen Murauski
Marina Pliushchev
Brian Brown
Eric Voight
John Randolph
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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos moduladores de la vía integrada del estrés
Antecedentes
En los metazoos, diversas señales de estrés convergen en un único acontecimiento de fosforilación en la serina 51 de un efector común, el factor de inicio de la traducción eIF2a. Esta etapa la llevan a cabo cuatro eIF2a cinasas en las células de mamíferos: PERK, que responde a la acumulación de proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico (RE), GCN2 a la inanición de aminoácidos y a la luz ultravioleta, p Kr a la infección vírica y al estrés metabólico, y HRI a la deficiencia de hemo. Este conjunto de vías de transducción de señales se ha denominado "respuesta integrada al estrés" ("integrated stress response", ISR), ya que convergen en el mismo acontecimiento molecular. La fosforilación de eIF2a provoca una atenuación de la traducción con consecuencias que permiten a las células hacer frente a los distintos tipos de estrés (Wek, R.C. etal., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34(pt. 1):7-11).
El eIF2 (que está formado por tres subunidades, a, p y y) se une a GTP y al Met-ARNt iniciador para formar el complejo ternario (eIF2-GTP-Met-ARNti), que, a su vez, se asocia con la subunidad ribosómica 40S que barre la 5'UTR de los ARNm para seleccionar el codón AUG de inicio. Tras la fosforilación de su subunidad a, eIF2 se convierte en un inhibidor competitivo de su factor de intercambio de GTP (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. y Lorsch, J.R., Cold Spring Harbor Perspect. Biol. (2012), 4(10)). La unión estrecha y no productiva de eIF2 fosforilado a eIF2B impide que el complejo de eIF2 se cargue con GTP, bloqueando así la formación del complejo ternario y reduciendo el inicio de la traducción (Krishnamoorthy, T. et al., Mol. Cell. Biol. (2001), 21(15):5018-5030). Dado que eIF2B es menos abundante que eIF2, la fosforilación de solo una pequeña fracción del total de eIF2 tiene un enorme impacto en la actividad de eIF2B en las células.
El eIF2B es una máquina molecular compleja, compuesta por cinco subunidades diferentes, de eIF2B1 a eIF2B5. El eIF2B5 cataliza la reacción de intercambio GDP/GTP y, junto con una subunidad parcialmente homóloga eIF2B3, constituye el "núcleo catalítico" (Williams, D.D. et al., J. Biol. Chem. (2001), 276:24697-24703). Las tres subunidades restantes (eIF2B1, eIF2B2 y eIF2B4) también son muy homólogas entre sí y forman un "subcomplejo regulador" que proporciona sitios de unión para el sustrato eIF2 de eIF2B (Dev, K. et al., Mol. Cell. Biol. (2010), 30:5218-5233). El intercambio de GDP por GTP en eIF2 está catalizado por su factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) especializado eIF2B. El eIF2B existe como decámero (B12 B22 B32 B42 B52) o dímero de dos pentámeros en las células (Gordiyenko, Y. et al., Nat. Commun. (2014), 5:3902; Wortham, N.C. et al., FASEB J. (2014), 28:2225-2237). Ciertas moléculas, tales como ISRIB, interactúan con la conformación de dímero del eIF2B y lo estabilizan, potenciando así la actividad GEF intrínseca y haciendo que las células sean menos sensibles a los efectos celulares de la fosforilación de eIF2a (Sidrauski, C. et al., eLife (2015), e07314; Sekine, Y. et al., Science (2015), 348:1027-1030). El documento WO 2017/193034 divulga moduladores de la vía integrada del estrés.
Los productos terapéuticos de molécula pequeña que pueden modular la actividad de eIF2B pueden tener el potencial de atenuar la rama PERK de la UPR y la ISR general y, por lo tanto, pueden utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades, tales como una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, un cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona un compuesto, en el que el compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto puede ser:
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También se describe en el presente documento una composición farmacéuticamente aceptable que comprende cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto o una composición divulgados en el presente documento puede usarse en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, un cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad mitocondrial en un paciente que lo necesite. Un compuesto o una composición divulgados en el presente documento puede usarse en un método para tratar una enfermedad relacionada con una modulación de la actividad o los niveles de eIF2B, la actividad o los niveles de eIF2a, o la actividad o los niveles de un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR en un paciente que lo necesite. Un compuesto o una composición divulgados en el presente documento puede usarse en un método para tratar un cáncer en un paciente que la necesite en combinación con un agente inmunoterapéutico.
Descripción detallada de la invención
La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la invención reivindicada en el presente documento, que se define mediante las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles avances técnicos relacionados.
La presente divulgación presenta los compuestos descritos en el presente documento. Una composición o un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, cocristal, solvato, hidrato, tautómero, éster, N-óxido o estereoisómero del mismo puede usarse, por ejemplo, en la modulación (por ejemplo, activación) de eIF2B y la atenuación de la vía de transducción de señales ISR.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos y expresiones químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las moléculas funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional en las técnicas química y biológica. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en el presente documento se construyen según las reglas convencionales de la valencia química conocidas en las técnicas químicas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, un diastereómero o un isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas y las mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por métodos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques etal., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente exentos de otros isómeros, y como alternativa, como mezclas de diversos isómeros.
Tal y como se utiliza en el presente documento, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente exento de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, está en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente exenta de la forma "R" del compuesto y, por tanto, está en exceso enantiomérico de la forma "R". La expresión "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" indica que el compuesto contiene más del 75 % en peso, más del 80 % en peso, más del 85 % en peso, más del 90 % en peso, más del 91 % en peso, más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,5 % en peso o más del 99,9 % en peso del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.
En las composiciones proporcionadas en el presente documento, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10% de compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en tales composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto R y, como máximo, aproximadamente un 5 % en peso de compuesto S en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto S y, como máximo, aproximadamente un 5 % en peso de compuesto R en peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede formularse con poco o ningún excipiente o vehículo.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); el C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 12C, 13C y 14C; el O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 16O y 18O; y similares.
Los artículos "un" y "una" se utilizan en el presente documento para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A título de ejemplo, "un análogo" se refiere a un análogo o a más de un análogo.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" engloba alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6.
Los siguientes términos y expresiones tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los ejemplos de contraiones incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3", CO4", OH-, H2PO4", HSO4", iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, en función de los sustituyentes concretos que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., 1977, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que el compuesto se convierta en sales de adición de bases o de ácidos. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la materia son adecuados para la presente invención. Las sales tienden a ser más solubles en agua o en otros disolventes próticos que sus formas de base libre correspondientes. En otros casos, el preparado puede ser un polvo liofilizado en un primer tampón, por ejemplo, en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa del 0,1 % al 2 % sacarosa, manitol del 2 % al 7 % en un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con un segundo tampón antes de su uso.
Así, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales, tales como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, tales como el ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas neutras de un compuesto se regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido, y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las distintas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.
El término "profármaco" puede utilizarse para describir compuestos de la presente divulgación que sufren con facilidad cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar un compuesto biológicamente activo que modula eIF2B, elF2a o un componente de las vías de eIF2 o ISR. Además, los compuestos profármacos de la presente divulgación pueden convertirse en un compuesto biológicamente activo que module eIF2B, eIF2a o un componente de las vías de eIF2 o ISR mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los compuestos profármacos de la presente divulgación pueden convertirse lentamente en un compuesto biológicamente activo que module eIF2B, eIF2a o un componente de las vías de eIF2 o ISR cuando se introducen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
La expresión "cocristal farmacéuticamente aceptable" puede definirse como un sólido cristalino que comprende dos o más compuestos diferentes, en el que al menos uno de los dos o más compuestos está presente en el sólido cristalino en estado neutro (no ionizado), en el que uno de los dos o más compuestos es un ingrediente farmacéutico activo y en el que el otro compuesto o compuestos presentes en el sólido cristalino también son farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, al menos dos de dichos dos o más compuestos existen independientemente como sólidos en condiciones ambientales. En algunas realizaciones, dichos dos o más compuestos interactúan a través de interacciones intermoleculares no iónicas.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sal" se refiere a sales ácidas o básicas de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. Los ejemplos ilustrativos de sales aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares).
Ciertos compuestos de la presente divulgación poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)-para los aminoácidos, y los isómeros individuales se engloban dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser demasiado inestables como para poder ser sintetizados y/o aislados. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren en cuanto a la disposición estructural o configuración de los átomos.
El término «tautómero», tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten con facilidad de una forma isomérica a otra.
Será evidente para un experto en la materia que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora o prevención de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluidos cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como reducción; remisión; disminución de los síntomas o hacer que la lesión, la patología o la afección sea más tolerable para el paciente; ralentización en la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de degeneración sea menos debilitante; mejora del bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas pueden basarse en parámetros objetivos o subjetivos, incluidos los resultados de un examen físico, de exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, ciertos métodos del presente documento tratan el cáncer (por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cánceres de células secretoras), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal), leucodistrofias (por ejemplo, enfermedad de la sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC), disfunción cognitiva posquirúrgica, lesión cerebral traumática, lesión cerebral inducida por hipoxia, accidente cerebrovascular, lesión medular, síndromes de discapacidad intelectual, enfermedades inflamatorias, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades metabólicas o enfermedades o trastornos asociados con una función alterada de eIF2B o de componentes de una vía de transducción de señales o de transmisión de señales, incluida la ISR y la disminución de la actividad de la vía de eIF2). Por ejemplo, ciertos métodos del presente documento tratan el cáncer disminuyendo o reduciendo o previniendo la aparición, el crecimiento, la metástasis o la progresión del cáncer o disminuyendo un síntoma de cáncer; tratan la neurodegeneración mejorando el bienestar mental, aumentando la función mental, ralentizando la disminución de la función mental, disminuyendo la demencia, retrasando la aparición de demencia, mejorando las habilidades cognitivas, disminuyendo la pérdida de habilidades cognitivas, mejorando la memoria, disminuyendo la degradación de la memoria, disminuyendo un síntoma de neurodegeneración o prolongando la supervivencia; tratan la enfermedad de la sustancia blanca evanescente reduciendo un síntoma de la enfermedad de la sustancia blanca evanescente o reduciendo la pérdida de sustancia blanca o reduciendo la pérdida de mielina o aumentando la cantidad de mielina o aumentando la cantidad de sustancia blanca; tratan la ataxia infantil con hipomielinización del SNC disminuyendo un síntoma de la ataxia infantil con hipomielinización del SNC o aumentando el nivel de mielina o disminuyendo la pérdida de mielina; tratan un síndrome de discapacidad intelectual disminuyendo un síntoma del síndrome de discapacidad intelectual; tratan una enfermedad inflamatoria tratando un síntoma de la enfermedad inflamatoria; tratan una enfermedad musculoesquelética tratando un síntoma de la enfermedad musculoesquelética; tratan una enfermedad metabólica tratando un síntoma de la enfermedad metabólica; tratan una enfermedad autoinmunitaria tratando un síntoma de la enfermedad autoinmunitaria; tratan una enfermedad autoinmunitaria mediante el tratamiento de un síntoma de la enfermedad autoinmunitaria; tratan una infección vírica tratando un síntoma de la infección vírica; tratan una enfermedad cutánea tratando un síntoma de la enfermedad cutánea; tratan una enfermedad fibrótica tratando un síntoma de la enfermedad fibrótica; tratan una enfermedad de la hemoglobina tratando un síntoma de la enfermedad de la hemoglobina; tratan una enfermedad de la hemoglobina mediante el tratamiento de un síntoma de la enfermedad de la hemoglobina; tratan una afección de pérdida de audición mediante la mejora de la audición de un sujeto que lo necesite; o tratan una enfermedad ocular tratando un síntoma de la enfermedad ocular o la mejora de la visión de un sujeto que lo necesite. Los síntomas de una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, o una afección o enfermedad asociada con una función alterada de eIF2B o de componentes en una vía de transducción de señales, incluida la vía de eIF2, la fosforilación de eIF2a o la vía ISR) serían conocidos o podrían ser determinados por un experto en la materia. El término "tratar" y sus conjugaciones incluyen la prevención de una lesión, una patología, una afección o una enfermedad (por ejemplo, prevenir el desarrollo de uno o más síntomas de una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento).
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr un propósito declarado (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática o reducir uno o más síntomas de una enfermedad o una afección). Un ejemplo de "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente eficaz" Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una lesión, una enfermedad, una patología o una afección, o reducir la probabilidad de aparición (o reaparición) de una lesión, una enfermedad, una patología o una afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no se produce necesariamente con la administración de una dosis, y puede aparecer solo tras la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad profilácticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones. Las cantidades exactas dependerán de la finalidad del tratamiento y podrán ser determinadas por un experto en la materia mediante técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2003, Gennaro, ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta expresión) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia del síntoma o síntomas, o la eliminación del síntoma o síntomas.
El término "asociado" o la expresión "asociado a" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada a una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, o una enfermedad o trastorno asociado con una función alterada de eIF2B o de componentes en una vía de transducción de señales, incluida la vía de eIF2, la fosforilación de eIF2a o la vía ISR) significa que la enfermedad está causada (total o parcialmente), o un síntoma de la enfermedad está causado (total o parcialmente) por la sustancia o la actividad o función de la sustancia. Por ejemplo, un síntoma de una enfermedad o afección asociada con una función alterada de eIF2B puede ser un síntoma que surge (total o parcialmente) de una disminución de la actividad de eIF2B (por ejemplo, disminución de la actividad o de los niveles de eIF2B, aumento de la fosforilación de eIF2a o de la actividad de eIF2a fosforilado o reducción de la actividad de eIF2 o aumento de la actividad de la transducción de señales de eIF2a fosforilado o de la vía de transducción de señales ISR). Tal y como se utiliza en el presente documento, lo que se describe como asociado a una enfermedad, si es un agente causal, podría ser una diana para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, una enfermedad asociada a una disminución de la actividad de eIF2 o de la actividad de la vía de eIF2 puede tratarse con un agente (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para aumentar el nivel o la actividad de elF2 o de la vía de eIF2 o una disminución de la actividad de eIF2a fosforilado o de la vía ISR. Por ejemplo, una enfermedad asociada al eIF2a fosforilado puede tratarse con un agente (por ejemplo, compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para disminuir el nivel de actividad del eIF2a fosforilado o un componente o efector en una fase posterior del eIF2a fosforilado. Por ejemplo, una enfermedad asociada al eIF2a puede tratarse con un agente (por ejemplo, compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para aumentar el nivel de actividad de eIF2 o de un componente o efector en una fase posterior del eIF2.
"Control" o "experimento de control" se utiliza según su significado normal y se refiere a un experimento en el que los sujetos o los reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo, excepto por la omisión de un procedimiento, un reactivo o una variable del experimento. En algunos casos, el control se utiliza como patrón de comparación para evaluar los efectos experimentales.
"Poner en contacto" se utiliza según su significado normal y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos, incluidas biomoléculas, o células) se aproximen lo suficiente como para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un producto intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que puede producirse en la mezcla de reacción. La expresión "poner en contacto" puede incluir permitir que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, y las dos especies pueden ser un compuesto como se describe en el presente documento y una proteína o enzima (por ejemplo, elF2B, elF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía iSR). En algunas realizaciones, el contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína o enzima que está implicada en una vía de transducción de señales (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR).
Tal y como se definen en el presente documento, los términos "inhibición", "inhibir" y similares con respecto a una interacción proteína-inhibidor (por ejemplo, antagonista) significan afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) la actividad o la función de la proteína en relación con la actividad o la función de la proteína en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o de los síntomas de una enfermedad. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a una reducción de la actividad de una vía de transducción de señales o vía de transmisión de señales. Así, la inhibición incluye, al menos en parte, el bloqueo parcial o total de la estimulación, la disminución, la prevención o el retraso de la activación, o la inactivación, la desensibilización o la regulación negativa de la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a una disminución de la actividad de una vía de transducción de señales o vía de transmisión de señales (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2, la vía activada por la fosforilación de eIF2a, o la vía ISR). Por lo tanto, la inhibición puede incluir, al menos en parte, la disminución parcial o total de la estimulación, la disminución o la reducción de la activación, o la inactivación, la desensibilización o la regulación negativa de la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad aumentada de una proteína en una enfermedad (por ejemplo. eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR, en los que cada uno está asociado con cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica). La inhibición puede incluir, al menos en parte, la disminución parcial o total de la estimulación, la disminución o la reducción de la activación, o la desactivación, la desensibilización o la regulación negativa de la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR) que puede modular el nivel de otra proteína o aumentar la supervivencia celular (por ejemplo, la disminución de la actividad de la vía del eIF2a fosforilado puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden o no presentar un aumento de la actividad de la vía del eIF2a fosforilado en relación con un control no enfermo, o la disminución de la actividad de la vía del eIF2a puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden o no presentar un aumento de la actividad de la vía del eIF2a en relación con un control no enfermo).
Tal y como se define en el presente documento, el término "activación", "activar" y similares con respecto a una interacción proteína-activador (por ejemplo, agonista) significa afectar positivamente (por ejemplo, aumentar) la actividad o la función de la proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR) en relación con la actividad o la función de la proteína en ausencia del activador (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, la activación se refiere a un aumento de la actividad de una vía de transducción de señales o vía de transmisión de señales (por ejemplo, eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o vía ISR). Así, la activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar o regular positivamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad disminuida de una proteína en una enfermedad (por ejemplo, el nivel de eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR asociado con el cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica). La activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar o regular positivamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR) que puede modular el nivel de otra proteína o aumentar la supervivencia celular (por ejemplo, el aumento de la actividad de eIF2a puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden o no presentar una reducción de la actividad de eIF2a en relación con un control no enfermo).
El término "modulación" se refiere a un aumento o una disminución del nivel de una molécula diana o de la función de una molécula diana. En algunas realizaciones, la modulación de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR puede dar lugar a la reducción de la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad asociada con eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica) o una enfermedad que no está causada por eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR, pero que puede beneficiarse de la modulación de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR (por ejemplo, la disminución del nivel o grado de actividad de eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2).
El término "modulador", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a la modulación (por ejemplo, un aumento o una disminución) del nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR es un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR es un neuroprotector. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR es un agente potenciador de la memoria. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR es un agente potenciador de la memoria (por ejemplo, un agente potenciador de la memoria a largo plazo). En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía iSr es un agente antiinflamatorio. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR es un agente analgésico.
Un "paciente" o un "sujeto" que lo necesita se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una enfermedad o una afección que puede tratarse mediante la administración de un compuesto o una composición farmacéutica, tal y como se proporciona en el presente documento. Los ejemplos no limitantes incluyen seres humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, un paciente es un animal domesticado. En algunas realizaciones, un paciente es un perro. En algunas realizaciones, un paciente es un loro. En algunas realizaciones, un paciente es un animal ganadero. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero. En algunas realizaciones, un paciente es un gato. En algunas realizaciones, un paciente es un caballo. En algunas realizaciones, un paciente es un bovino. En algunas realizaciones, un paciente es un canino. En algunas realizaciones, un paciente es un felino. En algunas realizaciones, un paciente es un simio. En algunas realizaciones, un paciente es un mono. En algunas realizaciones, un paciente es un ratón. En algunas realizaciones, un paciente es un animal de experimentación. En algunas realizaciones, un paciente es una rata. En algunas realizaciones, un paciente es un hámster. En algunas realizaciones, un paciente es un animal de ensayo. En algunas realizaciones, un paciente es un animal recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un animal anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un paciente geriátrico.
"Enfermedad", "trastorno" o "afección" se refieren a un estado de ser o de salud de un paciente o un sujeto susceptible de ser tratado con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y los métodos descritos en el presente documento comprenden la reducción o la eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad, el trastorno o la afección, por ejemplo, mediante la administración de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "vía de transducción de señales", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una serie de interacciones entre componentes celulares y opcionalmente extracelulares (por ejemplo, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas, iones, lípidos) que transmite un cambio en un componente a otro u otros componentes, que a su vez pueden transmitir un cambio a componentes adicionales, que opcionalmente se propaga a otros componentes de la vía de transducción de señales.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y a su absorción por un sujeto y que puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromas, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, hidratos de carbono, tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colorantes, y similares. Dichos preparados pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos de la invención. Un experto en la materia reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.
El término "preparado" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo para proporcionar una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación con él. Del mismo modo, se incluyen los sellos y las pastillas para chupar. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas para chupar pueden utilizarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "administrar" significa la administración oral, la administración como supositorio, el contacto tópico, la administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía, incluida la parenteral y la transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, la administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, entre otros, el uso de formulaciones de liposomas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, agente anticanceroso, quimioterapéutico o tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa). El compuesto de la invención puede administrarse solo o puede coadministrarse al paciente. Por coadministración se entiende la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Así, los preparados también pueden combinarse, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).
El término "eIF2B", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere al factor de inicio de la traducción eucariota heteropentamérico 2B. El eIF2B se compone de cinco subunidades: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 y eIF2B5. El eIF2B1 se refiere a la proteína asociada con el gen Entrez 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 y/o RefSeq (proteína) NP_001405. El eIF2B2 se refiere a la proteína asociada con el gen Entrez 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 y/o RefSeq (proteína) NP_055054. El eIF2B3 se refiere a la proteína asociada con el gen Entrez 8891, o M iM 606273, Uniprot q 9Nr 50 y/o RefSeq (proteína) NP_065098. El eIF2B4 se refiere a la proteína asociada con el gen Entrez 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 y/o RefSeq (proteína) NP_751945. El eIF2B5 se refiere a la proteína asociada con el gen Entrez 8893, OMIM 603945, Uniprot q 13144 y/o RefSeq (proteína) NP_003898.
Los términos "eIF2alfa", "eIF2a "o "eIF2a" son intercambiables y se refieren a la proteína de la "subunidad alfa del factor de inicio de la traducción eucariota 2 eIF2S1". En algunas realizaciones, "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" se refieren a la proteína humana. Los términos "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" incluyen las formas de tipo salvaje y mutantes de la proteína. En algunas realizaciones, "eIF2alpha", "eIF2a "o "eIF2a" se refieren a la proteína asociada con el gen Entrez 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 y/o RefSeq (proteína) NP_004085. En algunas realizaciones, los números de referencia inmediatamente anteriores se refieren a la proteína y a los ácidos nucleicos asociados conocidos en la fecha de presentación de esta solicitud.
Compuestos
La presente invención proporciona los compuestos de la tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos marcados con un asterisco (*) se proporcionan como referencia.
Tabla 1: Compuestos ilustrativos
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Composiciones farmacéuticas
En el presente documento se describen además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacología. En general, estos métodos de preparación incluyen las etapas de asociar el compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el "ingrediente activo") con un vehículo y/o uno o más ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar y/o comercializar a granel, como una unidad de dosis única y/o como una pluralidad de unidades de dosis únicas. Tal y como se utiliza en el presente documento, una “unidad de dosis” es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es, en general, igual a la dosis del ingrediente activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosis, tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosis.
Las cantidades relativas de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica pueden variar, en función de la identidad, el tamaño y/o la condición del sujeto tratado y en función además de la vía por la que se administrará la composición. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre el 0,1 % y el 100 % (p/p) de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, adyuvante, diluyente o portador no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de las composiciones farmacéuticas son cualquiera de los bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica e incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o de granulación, agentes tensioactivos y/o emulgentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes y/o aceites. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles para la fabricación de las composiciones farmacéuticas incluyen, entre otros, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias tamponantes, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluida subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por pulverización inhalatoria, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado.
En algunas realizaciones, los compuestos o las composiciones proporcionados pueden administrarse por vía intravenosa y/u oral.
El término "parenteral", tal y como se utiliza en el presente documento, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intraperitoneal, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden aceptar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos y estériles se utilizan convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluidas, entre otras, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para el uso oral, los vehículos utilizados habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan generalmente agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulgentes y suspensores. Si se desea también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. En algunas realizaciones, una formulación oral proporcionada está formulada para la liberación inmediata o la liberación sostenida/retardada. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración bucal o sublingual, que incluye comprimidos, pastillas para chupar y pastillas. Un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede estar en forma microencapsulada.
Las composiciones pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, pueden formularse como bastoncillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles. Los preparados orales incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, sellos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones, etc., aptos para ser ingeridos por el paciente. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Los preparados en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua/propilenglicol. Las composiciones pueden incluir además componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o comodidad. Tales componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se tratan con más detalle en las patentes de EE. UU. n.os 4 911 920; 5 403 841; 5 212 162; y 4 861 760. Las composiciones también pueden administrarse en forma de microesferas para su liberación lenta en el organismo. Por ejemplo, las microesferas pueden administrarse mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed., 7:623-645, 1995; como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res., 12:857-863, 1995); o como microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol., 49:669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones pueden administrarse mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o son captados por endocitosis, es decir, mediante el empleo de ligandos receptores unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteínas de la membrana superficial de la célula para producir la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en concreto, particular cuando la superficie del liposoma porta ligandos receptores específicos para las células diana, o que se dirigen de otro modo preferentemente a un órgano específico, se puede concentrar el transporte de las composiciones a las células diana in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul., 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol., 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm., 46: 1576-1587, 1989). Las composiciones también pueden administrarse en forma de nanopartículas.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fáciles de acceder por aplicación tópica, incluidos enfermedades de los ojos, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan con facilidad para cada una de estas zonas u órganos.
En algunas realizaciones, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con poca hidrosolubilidad. La velocidad de absorción del fármaco depende, en este caso, de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de una forma del fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se dirigen principalmente a las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a los seres humanos, los expertos en la materia entenderán que tales composiciones son adecuadas, en general, para la administración a los animales de todo tipo. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración a los seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para su administración a diversos animales es bien conocida, y el farmacólogo veterinario experto en la materia puede diseñar y/o llevar a cabo dicha modificación con los métodos de experimentación habituales.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se formulan generalmente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, forma farmacéutica unitaria individual, para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que la dosificación total diaria de las composiciones la decidirá el médico especialista dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo concreto dependerá de diversos factores, incluidos el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; la hora de administración; la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; los medicamentos que se estén usando en combinación o de modo simultáneo con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
La cantidad exacta de un compuesto necesaria para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, en función, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del compuesto o compuestos concretos, el modo de administración y similares. La dosis deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosis deseada se puede suministrar utilizando múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su administración una o más veces al día puede comprender de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 5000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto por forma farmacéutica unitaria.
En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar en niveles de dosis suficientes para administrar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una orientación para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar, por ejemplo, a un niño o a un adolescente puede ser determinada por un médico especialista o una persona experta en la materia y puede ser inferior o igual a la administrada a un adulto.
También se apreciará que un compuesto descrito en el presente documento o una composición, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, se puede administrar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Los compuestos o las composiciones pueden administrarse en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoren su biodisponibilidad, que reduzcan y/o modifiquen su metabolismo, que inhiban su excreción y/o que modifiquen su distribución dentro del cuerpo. También se apreciará que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno y/o puede lograr efectos diferentes.
El compuesto o la composición puede administrarse al mismo tiempo, antes o después de uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles, por ejemplo, como terapias de combinación. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse conjuntamente entre sí y/o con el compuesto o la composición descritos en el presente documento en una dosis única o pueden administrarse por separado en dosis diferentes. La combinación concreta a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con los agentes farmacéuticos adicionales y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado a conseguir. En general, se prevé que los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en combinación se utilizarán a niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que aquellos utilizados individualmente.
Los ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales incluyen, entre otros, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores y agentes analgésicos. Los agentes farmacéuticos incluyen moléculas orgánicas pequeñas, tales como compuestos farmacológicos (por ejemplo, compuestos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration según lo dispuesto en el Código de Reglamentos Federales (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen composiciones en las que el ingrediente activo (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, incluidas las realizaciones o los ejemplos) está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. La cantidad eficaz real para una aplicación concreta dependerá, entre otras cosas, de la afección que se está tratando. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, dichas composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, la modulación de la actividad de una molécula diana (por ejemplo, eIF2B, eIF2 o un componente de la vía de transducción de señales de eIF2a o un componente de la vía de elF2a fosforilado o de la vía ISR) y/o la reducción, la eliminación o la ralentización de la progresión de los síntomas de una enfermedad (por ejemplo, los síntomas de un cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica o una enfermedad o trastorno asociado con una función alterada de eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR). La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está dentro de las capacidades de los expertos en la materia, en especial a la luz de la divulgación detallada en el presente documento.
La dosis y frecuencia (dosis única o múltiple) administrada a un mamífero puede variar dependiendo de una diversidad de factores, por ejemplo, si el mamífero padece otra enfermedad, y su vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y grado de los síntomas de la enfermedad que se está tratando (por ejemplo un síntoma de cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica o una enfermedad o un trastorno asociado con la alteración de la función de elF2B, eIF2 a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR), tipo de tratamiento simultáneo, complicaciones de la enfermedad que se está tratando u otros problemas relacionados con la salud. Pueden utilizarse otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de la invención de los solicitantes. El ajuste y la manipulación de las dosis establecidas (por ejemplo, la frecuencia y la duración) están al alcance de los expertos en la materia.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones diana serán aquellas concentraciones de compuestos activos que sean capaces de alcanzar los métodos descritos en el presente documento, medidas mediante los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para seres humanos puede formularse para alcanzar una concentración que haya resultado eficaz en animales. La dosis en humanos puede ajustarse controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosis al alza o a la baja, como se ha descrito anteriormente. El ajuste de la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos partiendo de los métodos descritos anteriormente y otros métodos está bien dentro de las capacidades de los expertos en la materia.
Las dosis pueden variar en función de las necesidades del paciente y del compuesto que se emplea. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también vendrá determinado por la existencia, la naturaleza y el grado de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosis apropiada para una situación concreta está dentro de los conocimientos del facultativo. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo según las circunstancias. Las cantidades y los intervalos de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica concreta que se esté tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de la enfermedad del individuo.
Utilizando las indicaciones proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no cause toxicidad sustancial y que, sin embargo, sea eficaz para tratar los síntomas clínicos que muestra el paciente concreto. Esta planificación debe incluir la elección cuidadosa del compuesto activo teniendo en cuenta factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo de administración preferido y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
También se describen kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits pueden ser útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica u otra enfermedad o afección descrita en el presente documento).
Los kits proporcionados pueden comprender un compuesto o una composición farmacéutica de la invención y un recipiente (por ejemplo, un vial, una ampolla, un frasco, una jeringa y/o un envase dispensador u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir además opcionalmente un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o la suspensión de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma farmacéutica unitaria.
Así, en un aspecto, se proporcionan kits que incluyen un primer recipiente que comprende un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, los kits son útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto. En ciertas realizaciones, los kits incluyen además instrucciones para administrar un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto para prevenir y/o tratar una enfermedad descrita en el presente documento.
Métodos de tratamiento
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse en la prevención o el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección. Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen, entre otros, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, un cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una infección vírica, una enfermedad cutánea, una enfermedad fibrótica, una enfermedad de la hemoglobina, una enfermedad renal, una afección de pérdida de audición, una enfermedad ocular, una enfermedad con mutaciones que conducen a la inducción de la UpR, una infección palúdica, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica o una enfermedad mitocondrial.
En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causada) con la modulación (por ejemplo, una disminución) de la actividad o el nivel de eIF2B, la actividad o el nivel de eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR. En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado con la modulación de una vía de transducción de señales relacionada con un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR (por ejemplo, la fosforilación de un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR). En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causado) con la neurodegeneración. En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causado) con la muerte o la disfunción de las células neurales. En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causado) con la muerte o la disfunción de las células gliales. En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causado) con un aumento en el nivel o la actividad de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR. En algunas realizaciones, la enfermedad, el trastorno o la afección está relacionado (por ejemplo, causado) por una disminución en el nivel o la actividad de eIF2B, eIF2a o de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR.
En algunas realizaciones, la enfermedad puede estar causada por una mutación en un gen o de una secuencia proteica relacionada con un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, eIF2B, eIF2a u otro componente). Los ejemplos de mutaciones incluyen una mutación de aminoácidos en las subunidades eIF2B 1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en una proteína concreta puede dar lugar a un cambio estructural, por ejemplo, un cambio conformacional o estérico, que afecta a la función de la proteína. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los aminoácidos dentro y alrededor del sitio activo o cerca de un sitio de unión (por ejemplo, un sitio de fosforilación, un sitio de unión a moléculas pequeñas o un sitio de unión a proteínas) pueden mutarse de tal manera que se afecte la actividad de la proteína. En algunos casos, la mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o supresión de aminoácidos) puede ser conservadora y no afectar sustancialmente a la estructura o a la función de una proteína. Por ejemplo, en ciertos casos, la sustitución de un residuo de serina por otro de treonina puede no afectar significativamente a la función de una proteína. En otros casos, la mutación de aminoácidos puede ser más drástica, tal como la sustitución de un aminoácido cargado (por ejemplo, ácido aspártico o lisina) por un aminoácido grande, no polar (por ejemplo, fenilalanina o triptófano) y, por lo tanto, puede tener un impacto sustancial en la función de la proteína. La naturaleza de las mutaciones que afectan a la estructura o a la función de un gen o de una proteína puede identificarse con facilidad utilizando técnicas de secuenciación convencionales, por ejemplo, técnicas de secuenciación profunda bien conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, una mutación en un miembro de la vía de eIF2 puede afectar a la unión o a la actividad de un compuesto tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, de este modo, modular el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección concretos, o un síntoma de los mismos.
En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una sustitución de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una adición de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una deleción de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina.
En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una sustitución de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una adición de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una deleción de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Los ejemplos de mutaciones incluyen V183F (subunidad eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) y R195H (eIF2B5).
En algunas realizaciones, una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, una subunidad de proteína eIF2B) puede afectar a la unión o a la actividad de un compuesto tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, de este modo, modular el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección concretos, o un síntoma de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad neurodegenerativa. En el presente documento, la expresión "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a una enfermedad o una afección en la que se deteriora la función del sistema nervioso de un sujeto. Los ejemplos de una enfermedad neurodegenerativa que puede tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método descrito en el presente documento incluyen enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, distonía, demencia frontotemporal (DFT), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), atrofia multisistémica, proteinopatía multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a la anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables, por ejemplo, ataxia espinocerebelosa de tipo 2 o ataxia espinocerebelosa de tipo 8), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, adrenoleucodistrofia cerebral, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Krabbe, leucodistrofia debida a una mutación en el gen DARS2 (a veces conocida como leucoencefalopatía con afectación del tronco encefálico y la médula espinal y elevación del lactato (LBSL), trastornos del espectro relacionados con DARS2 o tabes dorsalis.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende la enfermedad de la sustancia blanca evanescente, la ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, un síndrome de discapacidad intelectual (por ejemplo, síndrome del cromosoma X frágil), la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la demencia frontotemporal (DFT), la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, la enfermedad de Huntington, la demencia (por ejemplo, la demencia asociada al VIH o la demencia con cuerpos de Lewy), el kuru, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson o una enfermedad priónica.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende la enfermedad de la sustancia blanca evanescente, la ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, o un síndrome de discapacidad intelectual (por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil).
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad psiquiátrica, tal como agorafobia, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, amnesia, trastorno de ansiedad, trastorno por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno dismórfico corporal, bulimia nerviosa, claustrofobia, depresión, delirios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insomnio, síndrome de Munchausen, narcolepsia, trastorno narcisista de la personalidad, trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, trastorno fóbico, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, trastorno esquizoide de la personalidad, sonambulismo, fobia social, abuso de sustancias, discinesia tardía, síndrome de Tourette o tricotilomanía.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar la enfermedad de la sustancia blanca evanescente. Los ejemplos de métodos de tratamiento de la enfermedad de la sustancia blanca evanescente incluyen, entre otros, la reducción o eliminación de un síntoma de la enfermedad de la sustancia blanca evanescente, la reducción de la pérdida de sustancia blanca, la reducción de la pérdida de mielina, el aumento de la cantidad de mielina o el aumento de la cantidad de sustancia blanca en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar la ataxia infantil con hipomielinización del SNC. Los ejemplos de métodos de tratamiento de la ataxia infantil con hipomielinización del SNC incluyen, entre otros, la reducción o eliminación de un síntoma de la ataxia infantil con hipomielinización del SNC, el aumento del nivel de mielina o la disminución de la pérdida de mielina en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar un síndrome de discapacidad intelectual (por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil). Los ejemplos de métodos de tratamiento de un síndrome de discapacidad intelectual incluyen, entre otros, la reducción o eliminación de un síntoma de un síndrome de discapacidad intelectual.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar la neurodegeneración. Los ejemplos de métodos de tratamiento de la neurodegeneración incluyen, entre otros, la mejora del bienestar mental, el aumento de la función mental, la ralentización de la disminución de la función mental, la disminución de la demencia, el retraso de la aparición de la demencia, la mejora de las capacidades cognitivas, la disminución de la pérdida de capacidades cognitivas, la mejora de la memoria, la disminución de la degradación de la memoria o la prolongación de la supervivencia.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante. Los ejemplos de leucoencefalopatías incluyen, entre otras, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la leucoencefalopatía tóxica, la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, la leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales, el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, la leucoencefalopatía hipertensiva, la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, el trastorno de Charcot-Marie-Tooth y la enfermedad de Devic. Una leucoencefalopatía puede comprender una enfermedad desmielinizante, que puede ser hereditaria o adquirida. En algunas realizaciones, una enfermedad desmielinizante adquirida puede ser una enfermedad desmielinizante inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad desmielinizante inflamatoria infecciosa o una enfermedad desmielinizante inflamatoria no infecciosa), una enfermedad desmielinizante tóxica, una enfermedad desmielinizante metabólica, una enfermedad desmielinizante hipóxica, una enfermedad desmielinizante traumática o una enfermedad desmielinizante isquémica (por ejemplo, la enfermedad de Binswanger). Los ejemplos de métodos de tratamiento de una leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante incluyen, entre otros, reducir o eliminar un síntoma de una leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante, reducir la pérdida de mielina, aumentar la cantidad de mielina, reducir la pérdida de sustancia blanca en un sujeto o aumentar la cantidad de sustancia blanca en un sujeto.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una lesión traumática o una lesión inducida por toxinas en el sistema nervioso (por ejemplo, el cerebro). Los ejemplos de lesiones cerebrales traumáticas incluyen, entre otras, un absceso cerebral, la conmoción cerebral, la isquemia, la hemorragia cerebral, una fractura craneal, una lesión axonal difusa, el síndrome de enclaustramiento o una lesión relacionada con una fuerza traumática o un golpe en el sistema nervioso o el cerebro que cause daños en un órgano o tejido. Los ejemplos de lesiones cerebrales inducidas por toxinas incluyen, entre otros, encefalopatía tóxica, meningitis (por ejemplo, meningitis bacteriana o meningitis viral), meningoencefalitis, encefalitis (por ejemplo, encefalitis japonesa, encefalitis equina oriental, encefalitis del Nilo Occidental), síndrome de Guillan-Barré, corea de Sydenham, rabia, lepra, neurosífilis, una enfermedad priónica, o la exposición a una sustancia química (por ejemplo, arsénico, plomo, tolueno, etanol, manganeso, fluoruro, diclorodifeniltricloroetano (DDT), diclorodifenildicloroetileno (DDE), tetracloroetileno, un éter difenílico polibromado, un plaguicida, un inhibidor de los canales de sodio, un inhibidor de los canales de potasio, un inhibidor de los canales de cloruro, un inhibidor de los canales de calcio o un inhibidor de la barrera hematoencefálica).
En otras realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para mejorar la memoria en un sujeto. Se ha demostrado que la inducción de la memoria se ve facilitada por la disminución y perjudicada por el aumento de la fosforilación de eIF2a. Los reguladores de la traducción, tales como los compuestos divulgados en el presente documento, podrían actuar como agentes terapéuticos que mejoran la memoria en trastornos humanos asociados con la pérdida de memoria, tales como la enfermedad de Alzheimer, y en otros trastornos neurológicos que activan la UPR o la ISR en las neuronas y, por tanto, podrían tener efectos negativos en la consolidación de la memoria, tales como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las enfermedades priónicas. Además, una mutación en eIF2Y que altera la integridad del complejo ha relacionado la discapacidad intelectual (síndrome de discapacidad intelectual o DI) con una alteración del inicio de la traducción en humanos. Por lo tanto, dos enfermedades con una función alterada de eIF2, DI y la enfermedad de la sustancia blanca evanescente, muestran fenotipos distintos, pero ambas afectan principalmente al cerebro y perjudican el aprendizaje. En algunas realizaciones, la enfermedad o la afección es una memoria insatisfactoria (por ejemplo, la memoria de trabajo, la memoria a largo plazo, la memoria a corto plazo o la consolidación de la memoria).
En otras realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en un método para mejorar la memoria de un sujeto (por ejemplo, la memoria de trabajo, la memoria a largo plazo, la memoria a corto plazo o la consolidación de la memoria). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero no humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado. En algunas realizaciones, el sujeto es un perro. En algunas realizaciones, el sujeto es un ave. En algunas realizaciones, el sujeto es un caballo. En algunas realizaciones, un paciente es un bovino. En algunas realizaciones, el sujeto es un primate.
Cáncer
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar el cáncer. Tal y como se utiliza en el presente documento, "cáncer" se refiere a cánceres y carcinomas humanos, sarcomas, adenocarcinomas (por ejemplo, adenocarcinomas papilares), linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluidos los cánceres sólidos y linfoides, de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, útero, testículo, glioma, esófago, cáncer de hígado, incluido el hepatocarcinoma, linfoma, incluido el linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no hodgkinianos (por ejemplo, linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluidas LMA, LLA y LMC) y/o mieloma múltiple. En otros casos, "cáncer" se refiere a cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, leucemia, linfoma, melanoma, cáncer de páncreas, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de vías biliares, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de bronquios, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer de laringe, cáncer renal, cánceres ginecológicos, cáncer cerebral, cáncer del sistema nervioso central, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de los tejidos hematológicos, cáncer del intestino delgado o del apéndice, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, mieloma, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer metastásico o carcinoma.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasmas o tumores malignos que se encuentran en los mamíferos, incluidos leucemia, linfoma, carcinomas y sarcomas. Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionados en el presente documento incluyen linfoma, linfoma de linfocitos B, enfermedad de cadena pesada, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu, macroglobulinemia de Waldenstrom, gammapatía monoclonal benigna, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer óseo, tumor cerebral, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, mieloma, cáncer de tiroides, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de mama (por ejemplo, positivo a ER, negativo a ER, resistente a quimioterapia, resistente a herceptina, positivo a HER2, resistente a doxorrubicina, resistente a tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobulillar, primario, metastásico), cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma pulmonar de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células grandes, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, neuroma acústico, retinoblastoma, astrocitoma, craneofaringioma, hemangioblastoma, pinealoma, ependimoma, oligodendroglioma, meningioma, glioma o melanoma. Otros ejemplos incluyen cáncer de tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero o meduloblastoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, amiloidosis inmunocítica, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer de testículo, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Paget del pezón, tumores filoides, carcinoma lobulillar, carcinoma ductal, cáncer de las células estrelladas pancreáticas, cáncer de las células estrelladas hepáticas o cáncer de próstata.
El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades progresivas y malignas de los órganos hematopoyéticos y se caracteriza en general por una proliferación y desarrollo distorsionados de los leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. Por lo general, la leucemia se clasifica clínicamente en función de (1) la duración y el carácter de la enfermedad: aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada: mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) o monocítica; y (3) el aumento o no del número de células anómalas en la sangre: leucémica o aleucémica (subleucémica). Los ejemplos de leucemias que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia crónica, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de linfocitos T de adultos, leucemia aleucémica, leucemia aleucocitémica, leucemia basófila, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, eritroleucemia, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogénica, leucemia linfoide, leucemia de células linfosarcoma, leucemia mastocitaria, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, policitemia vera, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células progenitoras, leucemia subleucémica o leucemia de células indiferenciadas.
El término "sarcoma" se refiere, en general, a un tumor que está formado por una sustancia como el tejido conjuntivo embrionario y, en general, está compuesto por células en disposición muy compacta inmersas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionado en el presente documento incluyen condrosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, linfosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de partes blandas alveolares, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, cloroma sarcoma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma del tumor de Wilms, sarcoma endometrial, endoteliosarcoma, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma osteogénico, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocitario, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectásico.
Por "melanoma" se entiende un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, el melanoma acral-lentiginoso, el melanoma amelanótico, el melanoma benigno juvenil, el melanoma de Cloudman, el melanoma S91, el melanoma de Harding-Passey, el melanoma juvenil, el melanoma lentigo maligno, el melanoma maligno, el melanoma nodular, el melanoma subfúngico o el melanoma de extensión superficial.
El término "carcinoma" se refiere a un nuevo crecimiento maligno formado por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y a dar lugar a metástasis. Los ejemplos de carcinomas que pueden tratarse con un compuesto, una composición farmacéutica o un método proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma de vías biliares, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de Brenner, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma cervical, carcinoma colangiocelular, cordoma, carcinoma coriónico, carcinoma de células claras, carcinoma coloide, carcinoma de colon, comedocarcinoma, carcinoma endometrial, carcinoma cribiforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, cistadenocarcinoma, carcinoma canicular, carcinoma ductal, carcinoma durum, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma endometrioide, carcinoma epiermoide, carcinoma epitelial, carcinoma epiteliale adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de la matriz pilosa, carcinoma hematoide, hepatoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroideo, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobulillar, carcinoma pulmonar, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma bulbar, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocellulare, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células renales no papilar, carcinoma de células en grano de avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma ovárico, carcinoma ductal pancreático, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoso, carcinoma schneideriano, carcinoma escirro, carcinoma scroti, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, carcinoma seroso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simplex, carcinoma microcítico, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cordón, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células de transición, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma indiferenciado, carcinoma verrugoso o carcinoma villosum.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar el cáncer de páncreas, el cáncer de mama, el mieloma múltiple, cánceres de células secretoras. Por ejemplo, ciertos métodos del presente documento tratan el cáncer disminuyendo, reduciendo o previniendo la aparición, el crecimiento, la metástasis o la progresión del cáncer. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar el cáncer disminuyendo o eliminando un síntoma de cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar un cáncer descrito en el presente documento (por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cánceres de células secretoras).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y las composiciones (por ejemplo, las composiciones que comprenden un compuesto descrito en el presente documento) se usan con una inmunoterapia contra el cáncer (por ejemplo, un anticuerpo bloqueante del punto de control) para tratar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano), por ejemplo, que padece una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento (por ejemplo, un crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)). Los métodos descritos en el presente documento comprenden la administración de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una inmunoterapia a un sujeto que presenta un crecimiento celular anómalo, tal como el cáncer. Los ejemplos de inmunoterapias incluyen, entre otras las siguientes.
En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto (por ejemplo, un ligando, un anticuerpo) que inhibe la vía de bloqueo del punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto que inhibe la vía de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto que agoniza la vía STING. La inmunoterapia del cáncer se refiere al uso del sistema inmunitario para tratar el cáncer. Los tres grupos de inmunoterapia utilizados para tratar el cáncer son las terapias basadas en células, en anticuerpos y en citocinas. Todos los grupos aprovechan que las células cancerosas presentan en su superficie estructuras sutilmente diferentes (por ejemplo, estructura molecular; antígenos, proteínas, moléculas, hidratos de carbono) que pueden ser detectadas por el sistema inmunitario. La inmunoterapia contra el cáncer (es decir, la inmunoterapia antitumoral o los productos inmunoterapéuticos antitumorales) incluye, entre otros, anticuerpos contra puntos de control inmunitarios (por ejemplo, anticuerpos PD-1, anticuerpos PD-L1, anticuerpos PD-L2, anticuerpos CTLA-4, anticuerpos TIM3, anticuerpos LAG3, anticuerpos TIGIT); y vacunas contra el cáncer (es decir, vacunas antitumorales o vacunas basadas en neoantígenos, tales como una vacuna peptídica o de ARN).
Las terapias basadas en células (por ejemplo, las vacunas contra el cáncer), habitualmente implican la extracción de células inmunitarias de un sujeto que padece cáncer, ya sea de la sangre o de un tumor. Se activarán células inmunitarias específicas para el tumor, se cultivarán y se devolverán a un sujeto que padezca cáncer, donde las células inmunitarias proporcionarán una respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los tipos celulares que pueden utilizarse de este modo son, por ejemplo, células asesinas naturales, células asesinas activadas por linfocinas, linfocitos T citotóxicos, células dendríticas, terapias CAR-T (es decir, linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos, que son linfocitos T diseñados para dirigirse a antígenos específicos), terapia TIL (es decir, administración de linfocitos que infiltran el tumor), terapia génica TCR, vacunas proteicas y vacunas de ácidos nucleicos. Un ejemplo de terapia basada en células es Provenge. En algunas realizaciones, la terapia basada en células es una terapia CAR-T.
La interleucina-2 y el interferón-alfa son ejemplos de citocinas, proteínas que regulan y coordinan el comportamiento del sistema inmunitario.
Vacunas contra el cáncer con neoantígenos
Los neoantígenos son antígenos codificados por genes mutados específicos de un tumor. Las innovaciones tecnológicas han hecho posible diseccionar la respuesta inmunitaria a los neoantígenos específicos del paciente que surgen como consecuencia de mutaciones específicas del tumor, y los datos emergentes sugieren que el reconocimiento de tales neoantígenos es un factor importante en la actividad de las inmunoterapias clínicas. Estas observaciones indican que la carga de neoantígenos puede constituir un biomarcador en la inmunoterapia del cáncer. Se están desarrollando muchos enfoques terapéuticos novedosos que potencian selectivamente la reactividad de los linfocitos T contra esta clase de antígenos. Una forma de atacar los neoantígenos es mediante una vacuna contra el cáncer. Estas vacunas pueden desarrollarse utilizando péptidos o ARN, por ejemplo, péptidos sintéticos o ARN sintético.
Las terapias con anticuerpos son proteínas de anticuerpos producidas por el sistema inmunitario y que se unen a un antígeno diana en la superficie de una célula. Los anticuerpos suelen estar codificados por un gen o genes de inmunoglobulina, o fragmentos de los mismos. En la fisiología normal, el sistema inmunitario utiliza anticuerpos para luchar contra los agentes patógenos. Cada anticuerpo es específico de una o de unas pocas proteínas, y los que se unen a antígenos cancerígenos se utilizan, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer. Los anticuerpos son capaces de unirse específicamente a un antígeno o epítopo (Fundamental Immunology, 3a edición, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993)). La unión específica se produce con el antígeno o epítopo correspondiente incluso en presencia de una población heterogénea de proteínas y otros productos biológicos. La unión específica de un anticuerpo indica que se une a su antígeno o epítopo diana con una afinidad sustancialmente mayor que la unión a antígenos no pertinentes. La diferencia relativa de afinidad es a menudo al menos un 25 % mayor, más a menudo al menos un 50 % mayor, lo más a menudo al menos un 100 % mayor. La diferencia relativa puede ser de al menos 2 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 25 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o al menos 1000 veces, por ejemplo.
Los ejemplos de tipos de anticuerpos incluyen, entre otros, anticuerpos humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, monocatenarios, fragmentos de unión a anticuerpos y diacuerpos. Una vez unidos a un antígeno canceroso, los anticuerpos pueden inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, activar el sistema del complemento, impedir que un receptor interactúe con su ligando o administrar una carga útil de quimioterapia o radiación, todo lo cual puede provocar la muerte celular. Los ejemplos de anticuerpos para el tratamiento del cáncer incluyen, entre otros, alemtuzumab, bevacizumab, bretuximab vedotin, cetuximab, bemtuzumab ozogamicina, ibritumomab tiuxetano, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, nivolumab, pembrolizumab, avelumab, durvalumab y pidilizumab.
Anticuerpos bloqueantes de puntos de control
Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en métodos para tratar a un sujeto humano que padece una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento, comprendiendo el método la administración de una composición que comprende una inmunoterapia contra el cáncer (por ejemplo, un agente inmunoterapéutico). En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un compuesto (por ejemplo, un inhibidor o anticuerpo) que inhibe la vía de bloqueo del punto de control inmunitario. En condiciones fisiológicas normales, las proteínas del punto de control inmunitario mantienen la autotolerancia (por ejemplo, evitan la autoinmunidad) y protegen a los tejidos de daños cuando el sistema inmunitario responde, por ejemplo, a una infección patógena. Los tumores pueden desregular las proteínas de los puntos de control inmunitarios como un importante mecanismo de resistencia inmunitaria (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Los agonistas de los receptores coestimuladores o los antagonistas de las señales inhibidoras (por ejemplo, las proteínas de punto de control inmunitario) proporcionan una amplificación de las respuestas de los linfocitos T específicos de antígeno. Los anticuerpos que bloquean los puntos de control inmunitarios no se dirigen directamente a las células tumorales, sino que suelen dirigirse a los receptores de linfocitos o a sus ligandos para potenciar la actividad antitumoral endógena.
Los ejemplos de anticuerpos bloqueantes del punto de control incluyen, entre otros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (es decir, anticuerpos contra el gen de activación de linfocitos 3), y anti-TIM3 (es decir, anticuerpos contra la proteína de membrana 3 de linfocitos T). Los ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 incluyen, entre otros, ipilimumab y tremelimumab. Los ejemplos de ligandos anti-PD-1 incluyen, entre otros, PD-L1 (es decir, B7-H1 y CD274) y PD-L2 (es decir, B7-DC y CD273). Los ejemplos de anticuerpos anti-PD-1 incluyen, entre otros, nivolumab (es decir, MDX-1106, BMS-936558 u ONO-4538)), c T-011, AMP-224, pembrolizumab (nombre comercial Keytruda) y MK-3475. Los ejemplos de anticuerpos específicos de PD-L1 incluyen, entre otros, BMS936559 (es decir, MDX-1105), MEDI4736 y MPDL-3280A. Los ejemplos de anticuerpos bloqueantes del punto de control también incluyen, entre otros, IMP321 y MGA271.
Los linfocitos T reguladores (por ejemplo, CD4+, CD25+ o T-reg) también están implicados en la distinción entre antígenos propios y no propios (por ejemplo, extraños) y pueden representar un mecanismo importante en la supresión de la respuesta inmunitaria en muchos cánceres. Los linfocitos T-reg pueden surgir del timo (es decir, "T-reg naturales") o diferenciarse a partir de linfocitos T maduros en circunstancias de inducción de tolerancia periférica (es decir, "T-reg inducidos"). Por tanto, cabe esperar que las estrategias que minimizan la acción de los linfocitos T-reg faciliten la respuesta inmunitaria frente a los tumores (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).
Inhibidores de la vía de la IDO
La vía de la IDO regula la respuesta inmunitaria suprimiendo la función de los linfocitos T y permitiendo el escape inmunitario local del tumor. La expresión de IDO por parte de las células presentadoras de antígenos ("antigenpresenting cells", APC) puede conducir a la disminución de triptófano y, en consecuencia, al reclutamiento de linfocitos T reguladores y de energía de linfocitos T específicos de antígenos. Algunos tumores incluso expresan IDO para protegerse del sistema inmunitario. Un compuesto que inhibe la IDO o la vía de la IDO activa así el sistema inmunitario para atacar al cáncer (por ejemplo, el tumor en un sujeto). Algunos ejemplos de inhibidores de la vía de la IDO son indoximod, epacadostat y EOS200271.
Agonistas de la vía del STING
El estimulador de genes de interferón ("stimulator of interferon genes", STING) es una proteína adaptadora que desempeña un papel importante en la activación de los interferones de tipo I en respuesta a ligandos de ácidos nucleicos citosólicos. Las pruebas indican la implicación de la vía de STING en la inducción de la respuesta inmunitaria antitumoral. Se ha demostrado que la activación de la vía dependiente de STING en las células cancerosas puede provocar la infiltración tumoral por parte de células inmunitarias y la modulación de la respuesta inmunitaria anticancerosa. Los agonistas de STING se están desarrollando como una clase de productos terapéuticos contra el cáncer. Algunos ejemplos de agonistas de STING son MK-1454 y ADU-S100.
Anticuerpos coestimuladores
Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en métodos para tratar a un sujeto humano que padece una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento, comprendiendo el método la administración de una composición que comprende una inmunoterapia contra el cáncer (por ejemplo, un agente inmunoterapéutico). En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un inhibidor coestimulador o un anticuerpo. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden el agotamiento o la activación de anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 y anti-CD40, y sus variantes.
Los métodos descritos en el presente documento contemplan administraciones únicas o múltiples de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. Los compuestos, por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento, se pueden administrar a intervalos regulares, dependiendo de la naturaleza, la gravedad y el grado de la afección del sujeto. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra en una sola dosis. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra en múltiples dosis.
Enfermedades inflamatorias
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad inflamatoria. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad o una afección caracterizada por una inflamación aberrante (por ejemplo, un mayor nivel de inflamación en comparación con un control, tal como una persona sana que no padece una enfermedad). Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias son disfunción cognitiva postoperatoria, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia gravis, diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide bulloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgico), acné vulgar, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, cistitis intersticial, aterosclerosis y dermatitis atópica. Las proteínas asociadas con la inflamación y las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, cuya expresión aberrante es un síntoma, causa o marcador de la enfermedad) incluyen la interleucina 6 (IL-6), la interleucina 8 (IL-8), la interleucina 18 (IL-18), el TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) y la proteína C reactiva (CRP).
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende la disfunción cognitiva postoperatoria, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica o artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia gravis, diabetes (por ejemplo, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo 1), síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide bulloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgico), acné vulgar, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, cistitis intersticial, aterosclerosis o dermatitis atópica.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende la disfunción cognitiva postoperatoria, que se refiere a una disminución de la función cognitiva (por ejemplo, memoria o función ejecutiva (por ejemplo, memoria de trabajo, razonamiento, flexibilidad de tareas, velocidad de procesamiento o resolución de problemas)) después de cirugía.
En otras realizaciones, el método de tratamiento es un método de prevención. Por ejemplo, un método de tratamiento de la disfunción cognitiva posquirúrgica puede incluir la prevención de la disfunción cognitiva posquirúrgica o de un síntoma de la disfunción cognitiva posquirúrgica o la reducción de la gravedad de un síntoma de la disfunción cognitiva posquirúrgica mediante la administración de un compuesto descrito en el presente documento antes de la cirugía.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad inflamatoria descrita en el presente documento) mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad inflamatoria descrita en el presente documento).
Enfermedades musculoesqueléticas
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad musculoesquelética. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad musculoesquelética" se refiere a una enfermedad o una afección en la que se deteriora la función del sistema musculoesquelético de un sujeto (por ejemplo, músculos, ligamentos, tendones, cartílagos o huesos). Los ejemplos de enfermedades musculoesqueléticas que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen distrofia muscular (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congénita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica de tipo 1, o distrofia muscular miotónica de tipo 2), distrofia muscular de las cinturas de las extremidades, proteinopatía multisistémica, condrodisplasia punctata rizomélica, condrodisplasia punctata recesiva ligada al cromosoma X, síndrome de Conradi-Hünermann, condrodisplasia punctata autosómica dominante, trastornos esqueléticos inducidos por el estrés (por ejemplo, osteoporosis inducida por estrés), esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar progresiva, espasticidad de la médula espinal, atrofia muscular espinal, miastenia gravis, neuralgia, fibromialgia, enfermedad de Machado-Joseph, enfermedad ósea de Paget, síndrome de fasciculación por calambres, ataxia de Freidrich, un trastorno de desgaste muscular (por ejemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), una miopatía por cuerpos de inclusión, una enfermedad de neuronas motoras o una parálisis.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar una enfermedad musculoesquelética (por ejemplo, una enfermedad musculoesquelética descrita en el presente documento) mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende el tratamiento del dolor muscular o la rigidez muscular asociados a una enfermedad musculoesquelética. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad musculoesquelética (por ejemplo, una enfermedad musculoesquelética descrita en el presente documento).
Enfermedades metabólicas
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar enfermedades metabólicas. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad metabólica" se refiere a una enfermedad o una afección que afecta a un proceso metabólico en un sujeto. Los ejemplos de enfermedades metabólicas que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA), la fibrosis hepática, la obesidad, las cardiopatías, la aterosclerosis, la artritis, la cistinosis, la diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II o diabetes gestacional), la fenilcetonuria, la retinopatía proliferativa o la enfermedad de Kearns-Sayre.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad metabólica (por ejemplo, una enfermedad metabólica descrita en el presente documento) mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende disminuir o eliminar un síntoma que comprende presión arterial elevada, glucemia en sangre elevada, aumento de peso, fatiga, visión borrosa, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, diarrea, ictericia y similares. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad metabólica (por ejemplo, una enfermedad musculoesquelética descrita en el presente documento).
Enfermedades mitocondriales
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar enfermedades mitocondriales. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad mitocondrial" se refiere a una enfermedad o una afección que afecta a las mitocondrias de un sujeto. En algunas realizaciones, la enfermedad mitocondrial está asociada o es el resultado o está causada por la disfunción mitocondrial, una o más mutaciones de proteínas mitocondriales, o una o más mutaciones del ADN mitocondrial. En algunas realizaciones, la enfermedad mitocondrial es una miopatía mitocondrial. En algunas realizaciones, las enfermedades mitocondriales, por ejemplo, la miopatía mitocondrial, que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, por ejemplo, síndrome de Barth, oftalmoplejia externa progresiva crónica ("chronic progressive external ophthalmoplegia", cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (SKS), síndrome de Leigh (por ejemplo, MILS ("maternally inherited Leigh syndrome"), síndrome de Leigh heredado por vía materna), síndromes de agotamiento del ADN mitocondrial ("mitochondrial DNA depletion syndromes", MDDS, por ejemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatía mitocondrial (por ejemplo, encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS)), encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial ("mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy", MNGIE), epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas ("myoclonus epilepsy with ragged red fibers", MERRF), neuropatía, ataxia, retinosis pigmentaria (NARP), neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) y síndrome de Pearson.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad mitocondrial descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad mitocondrial descrita en el presente documento.
Pérdida de audición
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar la pérdida de audición. Tal como se utilizan en el presente documento, las expresiones "pérdida de audición" o "trastorno de pérdida de audición" pueden englobar, en sentido amplio, cualquier daño en los sistemas, órganos y células auditivos o cualquier alteración de la capacidad de un sujeto animal para oír sonidos, medida mediante métodos y evaluaciones convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, pruebas de emisiones otoacústicas, pruebas de tonos puros y pruebas de respuesta auditiva del tronco encefálico. Los ejemplos de afecciones de pérdida de audición que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, entre otras, la pérdida de audición y sordera mitocondrial no sindrómica, la muerte de células ciliadas, la pérdida de audición relacionada con la edad, la pérdida de audición inducida por ruido, la pérdida de audición genética o hereditaria, la pérdida de audición experimentada como resultado de una exposición ototóxica, la pérdida de audición resultante de una enfermedad y la pérdida de audición resultante de un traumatismo. En algunas realizaciones, la sordera y pérdida de audición mitocondrial no sindrómica es una pérdida de audición relacionada con MT-RNR1. En algunas realizaciones, la pérdida de audición relacionada con MT-RNR1 es el resultado de ototoxicidad por aminoglicósidos. En algunas realizaciones, la sordera y pérdida de audición mitocondrial no sindrómica es una pérdida de audición relacionada con MT-TS1. En algunas realizaciones, la pérdida de audición no sindrómica mitocondrial y la sordera se caracterizan por una pérdida de audición neurosensorial.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una afección de pérdida de audición descrito en el presente documento mediante la disminución o la eliminación de un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una afección de pérdida de audición descrita en el presente documento.
Enfermedades oculares
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar enfermedades oculares. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad ocular" puede referirse a una enfermedad o una afección en la que se deteriora la función del ojo de un sujeto. Los ejemplos de enfermedades y afecciones oculares que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen cataratas, glaucoma, estrés del retículo endoplásmico (RE), deficiencia de autofagia, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) o retinopatía diabética.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad o una afección ocular descrita en el presente documento, mediante la disminución o la eliminación de un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad o una afección ocular descrita en el presente documento.
Enfermedades renales
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar enfermedades renales. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad renal" puede referirse a una enfermedad o una afección en la que se deteriora la función de los riñones de un sujeto. Los ejemplos de enfermedades renales que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac (cistinosis nefropática), síndrome compartimental abdominal, nefrotoxicidad inducida por paracetamol, insuficiencia renal aguda/lesión renal aguda, nefronia lobar aguda, mefropatía por fosfatos aguda, necrosis tubular aguda, deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa, nefritis por adenovirus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidosis, vasculitis ANCA relacionada con endocarditis y otras infecciones, angiomiolipoma, nefropatía por analgésicos, anorexia nerviosa y enfermedad renal, anticuerpos antiangiotensina y glomeruloesclerosis segmentaria focal, síndrome antifosfolípidos, glomerulonefritis relacionada con terapia anti-TNF-a, mutaciones de APOL1, síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, nefropatía por ácido aristolóquico, nefropatía por hierbas chinas, nefropatía endémica de los Balcanes, malformaciones arteriovenosas y fístulas del tracto urológico, hipocalcemia autosómica dominante, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, sales de baño y lesión renal aguda, potomanía cervecera, betacianinuria, enfermedad renal por p-talasemia, nefropatía por cilindros biliares, nefropatía por el virus del polioma BK en el riñón nativo, rotura vesical, disinergia del esfínter vesical, taponamiento vesical, nefropatía de los migrantes, virus Bourbon y lesión renal aguda, cosecha de caña de azúcar quemada y disfunción renal aguda, Byetta e insuficiencia renal, nefropatía por C1q, glomerulopatía por C3, glomerulopatía por C3 con gammapatía monoclonal, glomerulopatía por C4, nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina, intoxicación por Callilepsis laureola, insuficiencia renal aguda por hiperémesis por cannabinoides, síndrome cardiorrenal, lesión renal inducida por carfilzomib, nefropatía CFHR5, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con glomerulopatía, hierbas medicinales chinas y nefrotoxicidad, concentrado de cereza y lesión renal aguda, émbolos de colesterol, síndrome de Churg-Strauss, quiluria, ciliopatía, cocaína y riñón, diuresis por frío, nefrotoxicidad por colistina, glomerulopatía colagenofibrótica, glomerulopatía colapsante, glomerulopatía colapsante relacionada con CMV, nefropatía relacionada con antirretrovirales combinados (cART), anomalías congénitas del riñón y vías urinarias ("congenital anomalies of the kidney and urinary tract", CAKUT), síndrome nefrótico congénito, insuficiencia renal congestiva, síndrome conorrenal (síndrome de Mainzer-Saldino o enfermedad de Saldino-Mainzer), nefropatía por contraste, intoxicación por sulfato de cobre, necrosis cortical, lesión renal aguda relacionada con el crizotinib, criocristalglobulinemia, crioglobuinemia, nefropatía inducida por cristalglobulina, lesión renal aguda inducida por cristales, histiocitosis con almacenamiento de cristales, enfermedad renal quística, adquirida, cistinuria, proteinuria de intervalo nefrótico inducida por dasatinib, enfermedad de depósitos densos (GNMP de tipo 2), enfermedad de Dent (nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma X), nefropatía cristalina DHA, síndrome de desequilibrio de diálisis, diabetes y enfermedad renal diabética, diabetes insípida, suplementos dietéticos e insuficiencia renal, esclerosis mesangial difusa, diuresis, intoxicación por judías djenkol (djenkolismo), síndrome de Down y enfermedad renal, drogas de abuso y enfermedad renal, uréter duplicado, síndrome de EAST, Ébola y riñón, riñón ectópico, uréter ectópico, edema, hinchazón, enfermedad de Erdheim-Chester, enfermedad de Fabry, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatía fibronectínica, glomerulonefritis fibrilar y glomerulopatía inmunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga de líquidos, hipervolemia, glomeruloesclerosis focal segmentaria, esclerosis focal, glomeruloesclerosis focal, síndrome de Galloway Mowat, arteritis de células gigantes (temporal) con afectación renal, hipertensión gestacional, síndrome de Gitelman, enfermedades glomerulares, reflujo tubular glomerular, glucosuria, síndrome de Goodpasture, nefropatía por limpieza con batido de verduras, síndrome de HANAC, lesión renal inducida por Harvoni (ledipasvir con sofosbuvir), ingestión de tinte capilar y lesión renal aguda, podocitopatía por infección por hantavirus, nefropatía por estrés térmico, hematuria (sangre en la orina), síndrome urémico hemolítico (SUH), síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), síndrome hemofagocítico, cistitis hemorrágica, fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR), enfermedad renal por hantavirus, fiebre hemorrágica coreana, fiebre hemorrágica epidémica, nefropatía epidémica, hemosiderinuria, hemosiderosis relacionada con hemoglobinuria paroxística nocturna y anemia hemolítica, glomerulopatía hepática, enfermedad venooclusiva hepática, síndrome de obstrucción sinusoidal, enfermedad renal asociada a la hepatitis C, enfermedad renal asociada al factor nuclear de los hepatocitos 1p, síndrome hepatorrenal, suplementos herbales y enfermedad renal, síndrome renal de gran altitud, hipertensión arterial y enfermedad renal, enfermedad renal inmunocompleja asociada al VIH (HIVICK), nefropatía asociada al VIH (HlVAN), enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante relacionada con HNF1B, riñón en herradura (fusión renal), úlcera de Hunner, fosfolipidosis renal inducida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxaluria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome urticarial vasculítico hipocomplementémico, hipopotasemia, disfunción renal inducida por hipopotasemia, parálisis periódica hipopotasémica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia en consumidores de cannabis, hipertensión, hipertensión monogénica, nefropatía por té helado, nefrotoxicidad por ifosfamida, nefropatía por IgA, nefropatía IgG4, diuresis por inmersión, nefritis intersticial relacionada con terapia de puntos de control inmunitarios, enfermedad renal relacionada con infliximab, cistitis intersticial, síndrome de la vejiga dolorosa (cuestionario), nefritis intersticial, nefritis intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatía por virus JC, síndrome de Joubert, disfunción vesical asociada a la ketamina, cálculos renales, nefrolitiasis, toxicidad del té kombucha, nefropatía por plomo y nefrotoxicidad relacionada con el plomo, deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (deficiencia de LCAT), enfermedad renal por leptospirosis, enfermedad por depósito de cadenas ligeras, enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales, tubulopatía proximal de cadenas ligeras, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatía lipoproteica, nefrotoxicidad por litio, mutaciones LMX1B que causan GEFS hereditaria, hematuria por dolor de lomo, lupus, lupus eritematoso sistémico, enfermedad renal de lupus, nefritis de lupus, nefritis de lupus con seropositividad ante anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos, podocitopatía de lupus, glomerulonefritis asociada a la enfermedad de Lyme, intolerancia a la proteína lisinúrica, nefropatía lisozimatosa, nefropatía palúdica, enfermedad renal asociada a malignidad, hipertensión maligna, malacoplaquia, síndrome de McKittrick-Wheelock, MDMA (cristal; éxtasis; 3,4-metilendioximetanfetamina) e insuficiencia renal, estenosis meatal, enfermedad renal quística medular, nefropatía asociada a la urolodulina, nefropatía hiperuricémica juvenil de tipo 1, riñón esponjoso medular, megauréter, toxicidad de la melamina y el riñón, síndrome MELAS, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía membranosa, glomerulopatía de tipo membranoso con depósitos enmascarados de IgG kappa, nefropatía mesoamericana, acidosis metabólica, alcalosis metabólica, insuficiencia renal relacionada con el metotrexato, poliangeítis microscópica, síndrome de leche y alcalinos, enfermedad de cambios mínimos, gammapatía monoclonal de importancia renal, disproteinemia, toxicidad por enjuague bucal, nefropatía MUC1, riñón displásico multiquístico, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas y glomerulopatía, síndrome uña-rótula, síndrome NARP, nefrocalcinosis, fibrosis sistémica nefrogénica, nefroptosis (riñón flotante, ptosis renal), síndrome nefrótico, vejiga neurogénica, 11 de septiembre y enfermedad renal, glomeruloesclerosis nodular, uretritis no gonocócica, síndrome de Nutcracker, oligomeganefronia, síndrome orofaciodigital, aciduria prótica, hipotensión ortostática, proteinuria ortostática, diuresis osmótica, nefrosis osmótica, síndrome de hiperestimulación ovárica, nefropatía por oxalato, riñón de Page, necrosis papilar, síndrome papilorrenal (síndrome renal-coloboma, hipoplasia renal aislada), mutaciones PARN y enfermedad renal, parvovirus B19 y el riñón, síndrome peritoneo-renal, síndrome POEMS, válvula uretral posterior, glomerulopatía por plegamiento podocitario, glomerulonefritis postinfecciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, glomerulonefritis postinfecciosa atípica, glomerulonefritis postinfecciosa (IgA dominante) que imita la nefropatía IgA, poliarteritis nodosa, poliquistosis renal, válvulas uretrales posteriores, diuresis postobstructiva, preeclampsia, síndrome de infusión de propofol, glomerulonefritis proliferativa con depósitos monoclonales de IgG (enfermedad de Nasr), insuficiencia renal relacionada con el propóleo (resina de abeja), proteinuria (proteína en orina), pseudohiperaldosteronismo, pseudohipobicarbonatemia, pseudohipoparatiroidismo, síndrome pulmonar-renal, pielonefritis (infección renal), pionefrosis, piridio e insuficiencia renal, nefropatía por radiación, ranolazina y el riñón, síndrome de realimentación, nefropatía por reflujo, glomerulonefritis de progresión rápida, absceso renal, absceso peripnefrítico, agenesia renal, lesión renal aguda asociada a microtrombos de la vena arcuata renal, aneurisma de la arteria renal, disección de la arteria renal espontánea, estenosis de la arteria renal, cáncer de células renales, quiste renal, hipouricemia renal con insuficiencia renal aguda inducida por el ejercicio, infarto renal, osteodistrofia renal, acidosis tubular renal, mutaciones de la renina y enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante, tumores secretores de renina (tumor de células yuxtaglomerulares), osmostato de reajuste, uréter retrocavo, fibrosis retroperitoneal, rabdomiólisis, rabdomiólisis relacionada con la cirugía bariátrica, enfermedad renal asociada a la artritis reumatoide, enfermedad renal por sarcoidosis, emaciación salina, renal y cerebral, esquistosomiasis y enfermedad glomerular, displasia inmuno-ósea de Schimke, crisis renal por esclerodermia, síndrome fibropoliquístico renal serpentino, síndrome de Exner, nefropatía falciforme, exposición a sílice y enfermedad renal crónica, enfermedad renal de los granjeros de Sri Lanka, síndrome de Sjogren y enfermedad renal, uso de cannabinoides sintéticos y lesión renal aguda, enfermedad renal tras el trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad renal relacionada con el trasplante de células madre, síndrome TAFRO, hiponatremia por té y tostadas, nefrotoxicidad inducida por tenofovir, enfermedad de la membrana basal delgada, hematuria familiar benigna, microangiopatía trombótica asociada a gammapatía monoclonal, nefritis de trinchera, trigonitis, tuberculosis genitourinaria, esclerosis tuberosa, disgenesia tubular, nefritis tubulointersticial inmunocompleja debida a autoanticuerpos contra el borde en cepillo del túbulo proximal, síndrome de lisis tumoral, uremia, neuropatía óptica urémica, ureteritis quística, ureterocele, carúncula uretral, estenosis uretral, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario, obstrucción del tracto urinario, fístula urogenital, enfermedad renal asociada a la romodulina, nefropatía por vancomicina, nefropatía vasomotora, fístula vesicointestinal, reflujo vesicoureteral, inhibición del VGEF y microangiopatía trombótica renal, anestésicos volátiles y lesión renal aguda, enfermedad de Von Hippel-Lindau, glomerulonefritis macroglobulinémica de Waldenstrom, nefropatía relacionada con warfarina, picaduras de avispa y lesión renal aguda, granulomatosis de Wegener, granulomatosis con poliangeítis, virus del Nilo Occidental y enfermedad renal crónica, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger o síndrome cerebrohepatorrenal.
Enfermedades infecciosas
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una enfermedad infecciosa. Los ejemplos de enfermedades infecciosas que pueden tratarse con un compuesto descrito en el presente documento incluyen infecciones bacterianas, infecciones víricas (por ejemplo, herpes, herpes zóster, gripe, resfriado común, encefalitis) e infecciones parasitarias.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una enfermedad infecciosa (por ejemplo, una enfermedad infecciosa descrita en el presente documento) mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento, por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento, puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad infecciosa.
Infecciones parasitarias
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una infección parasitaria.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una infección parasitaria mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una infección parasitaria.
Enfermedades inmunosupresoras
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una enfermedad inmunosupresora.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento puede usarse para tratar una enfermedad inmunosupresora mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad inmunosupresora.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad renal descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad renal descrita en el presente documento.
Enfermedades cutáneas
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad cutánea. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad cutánea" puede referirse a una enfermedad o una afección que afecta a la piel. Los ejemplos de enfermedades cutáneas que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen acné, alopecia areata, carcinoma basocelular, enfermedad de Bowen, porfiria eritropoyética congénita, dermatitis de contacto, enfermedad de Darier, poroqueratosis actínica superficial diseminada, epidermólisis bullosa distrófica, eccema (eccema atópico), enfermedad de Paget extramamaria, epidermólisis bullosa simple, protoporfiria eritropoyética, infecciones fúngicas de las uñas, enfermedad de Hailey-Hailey, herpes simple, hidradenitis supurativa, hirsutismo, hiperhidrosis, ictiosis, impétigo, queloides, queratosis pilar, liquen plano, liquen escleroso, melanoma, melasma, penfigoide mucoso, penfigoide, pénfigo vulgar, pitiriasis liquenoide, pitiriasis rubra pilaris, verrugas plantares, erupción polimorfa lumínica, psoriasis, psoriasis en placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, herpes zóster, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticaria y angioedema y vitíligo.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad de la piel descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad cutánea descrita en el presente documento.
Enfermedades fibróticas
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad fibrótica. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad fibrótica" puede referirse a una enfermedad o una afección que se define por la acumulación de un exceso de componentes de la matriz extracelular. Los ejemplos de enfermedades fibróticas que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen capsulitis adhesiva, rigidez arterial, artrofibrosis, fibrosis auricular, fibrosis cardíaca, cirrosis, fibrosis hepática congénita, enfermedad de Crohn, fibrosis quística, contractura de Dupuytren, fibrosis endomiocárdica, cicatriz glial, hepatitis C, miocardiopatía hipertrófica, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedad pulmonar intersticial, queloide, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis sistémica nefrogénica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, infarto de miocardio antiguo, enfermedad de Peyronie, neumoconiosis, neumonitis, fibrosis masiva progresiva, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar inducida por radiación, fibrosis retroperitoneal, esclerodermia/esclerosis sistémica, silicosis y remodelación ventricular.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad fibrótica descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad fibrótica descrita en el presente documento.
Trastornos de la hemoglobina
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad de la hemoglobina. Tal y como se utilizan en el presente documento, las expresiones "enfermedad de la hemoglobina" o "trastorno de la hemoglobina" pueden referirse a una enfermedad o una afección caracterizada por una producción o una estructura anómalas de la proteína hemoglobina. Los ejemplos de enfermedades de la hemoglobina que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen p-talasemia "dominante", metahemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxihemoglobinemia, anemia hemolítica congénita por cuerpos de Heinz, enfermedad HbH, HbS/p-talasemia, HbE/p-talasemia, enfermedad HbSC, a+-talasemia homocigota (fenotipo de a0-talasemia), hidropesía fetal con Hb de Bart, anemia/enfermedad drepanocítica, rasgo drepanocítico, enfermedad drepanocítica p-talasemia, a+-talasemia, a0-talasemia, a-talasemia asociada a síndromes mielodisplásicos, a-talasemia con síndrome de retraso mental (ATR), p0-talasemia, p+-talasemia, 8-talasemia, y-talasemia, p-talasemia mayor, p-talasemia intermedia, Sp-talasemia y £Y5p-talasemia.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad de la hemoglobina descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad de la hemoglobina descrita en el presente documento.
Enfermedades autoinmunitarias
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad autoinmunitaria" puede referirse a una enfermedad o una afección en la que el sistema inmunitario de un sujeto ataca y daña los tejidos de dicho sujeto. Los ejemplos de enfermedades renales que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen acalasia, enfermedad de Addison, enfermedad de Still del adulto, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípido, angioedema autoinmunitaria, disautonomía autoinmunitaria, encefalomielitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno (EAOI), miocarditis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, retinopatía autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, neuropatía axonal y neuronal (AMAN), enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, penfigoide mucoso benigno, penfigoide bulloso, enfermedad de Castleman (EC), enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), osteomielitis multifocal recurrente crónica (OMRC), síndrome de Churg-Strauss (SCS) o granulomatosis eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad de las aglutininas frías, bloqueo cardíaco congénito, miocarditis por coxsackie, síndrome de CREST, enfermedad de Crohn, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica (EEo), fascitis eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestationis o penfigoide gestationis (PG), hidradenitis supurativa (HS) (acné inverso), hipogammaglobulinemia, nefropatía de IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), miositis con cuerpos de inclusión (MCI), Cistitis intersticial (CI), Artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes DE tipo 1), miositis juvenil (MJ), enfermedad de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, Liquen plano, Liquen escleroso, Conjuntivitis leñosa, enfermedad de IgA lineal (LAD), lupus, enfermedad de Lyme crónica, enfermedad de Meniere, poliangeítis microscópica (PAM), enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, neuropatía motora multifocal (NMM) o MMNCB, esclerosis múltiple, miastenia gravis, miositis, narcolepsia, lupus neonatal, neuromielitis óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico (RP), PANDAS, degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), síndrome de Parry Romberg, pars planitis (uveítis periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa (AP), síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, síndrome poliglandular de tipo I, síndrome poliglandular de tipo II, síndrome poliglandular de tipo III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome postinfarto de miocardio, síndrome postpericardiotomía, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, dermatitis por progesterona, psoriasis, artritis psoriásica, aplasia pura de células rojas (APCR), pioderma gangrenoso, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, policondritis recidivante, síndrome de las piernas inquietas (SPI), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad espermática y testicular, síndrome de la persona rígida (SPS), endocarditis bacteriana subaguda (EBS), síndrome de Susac, oftalmia simpática (OS), arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (PTT), síndrome de Tolosa-Hunt (STH), mielitis transversa, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa (CU), enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (EITC), uveítis, vasculitis, vitíligo, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada y granulomatosis de Wegener (o granulomatosis con poliangeítis (GPA)).
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad autoinmunitaria descrita en el presente documento.
Infecciones víricas
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una infección vírica. Los ejemplos de infecciones víricas que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen la gripe, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpes.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar una infección vírica descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una infección vírica descrita en el presente documento.
Infección palúdica
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse para tratar el paludismo. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "paludismo" puede referirse a una enfermedad parasitaria de protozoos del género Plasmodium que causa la infección de los glóbulos rojos (GR). Los ejemplos de formas de infección palúdica que pueden tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen la infección causada por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium falciparum. En algunas realizaciones, la infección palúdica que puede tratarse con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser paludismo resistente/recrudeciente.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar una infección palúdica descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una infección palúdica descrita en el presente documento.
Enfermedades con mutaciones que conducen a la inducción de la respuesta a proteínas mal plegadas ("Unfolded Protein Response", UPR)
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar una enfermedad con mutaciones que conduce a la inducción de UPR. Entre los ejemplos de enfermedades con mutaciones que conducen a la inducción de la UPR se incluyen el síndrome de Marinesco-Sjogren, el dolor neuropático, el dolor neuropático diabético, la pérdida de audición inducida por ruido, la pérdida de audición neurosensorial no sindrómica, la pérdida de audición relacionada con la edad, el síndrome de Wolfram, la enfermedad de Darier White, el síndrome de Usher, las colagenopatías, la nefropatía de membrana basal delgada, el síndrome de Alport, la condrodisplasia esquelética, la condrodisplasia metafisaria de tipo Schmid y la pseudocondrodisplasia.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar una enfermedad con mutaciones que conduce a la inducción de UPR descrita en el presente documento mediante la disminución o la eliminación de un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad con mutaciones que conducen a la inducción de la UPR descrita en el presente documento.
Métodos para modular la producción de proteínas
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un método para modular la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, modulando así la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el contacto del compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la célula aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el contacto del compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la célula disminuye la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un método para prevenir o tratar una afección, una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo modula la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno se caracteriza por la expresión aberrante de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por las células del paciente. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía iSr o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así la afección, le enfermedad o el trastorno.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un método para modular la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, modulando así la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el contacto del compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la célula aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el contacto del compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la célula disminuye la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga un método de prevención o tratamiento de una afección, una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo modula la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno se caracteriza por una actividad aberrante de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno.
En algunas realizaciones, la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo modula tanto la expresión como la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así la afección, la enfermedad o el trastorno.
[0164] En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento se modifica químicamente, antes (ex vivo) o después (in vivo) de entrar en contacto con una célula, formando un compuesto biológicamente activo que modula la expresión y/o la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento es metabolizado por el paciente para formar un compuesto biológicamente activo que modula la expresión y/o la actividad de eIF2B, elF2a, un componente de la vía de elF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así una afección, una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto biológicamente activo es el compuesto descrito en el presente documento.
En un aspecto, en el presente documento se divulga un método para tratar una enfermedad relacionada con una modulación de la actividad o los niveles de eIF2B, la actividad o los niveles de eIF2a, o la actividad o los niveles de un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la modulación comprende un aumento de la actividad o de los niveles de eIF2B, un aumento de la actividad o de los niveles de eIF2a, o un aumento de la actividad o de los niveles de un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR. En algunas realizaciones, la enfermedad puede estar causada por una mutación en un gen o una secuencia proteica relacionada con un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, la vía de transducción de señales de eIF2a).
Métodos para aumentar la actividad y la producción de proteínas
En otro aspecto, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser útil en aplicaciones en las que es deseable aumentar la producción de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos, tales como sistemas sin células in vitro para la producción de proteínas.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para aumentar la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por una célula o un sistema de expresión in vitro, comprendiendo el método poner en contacto la célula o el sistema de expresión in vitro con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método es un método para aumentar la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el método es un método para aumentar la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos mediante un sistema de expresión de proteínas in vitro que comprende poner en contacto el sistema de expresión in vitro con un compuesto descrito en el presente documento o un estereoisómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el contacto de la célula o el sistema de expresión in vitro con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula o el sistema de expresión in vitro en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadam aproximadamente un 20
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%, aproximadamente un
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aproximadamente un 30 %, apro aproximadamente un 45 %, aproximadamente un
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aproximadamente un 60 %, apro aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, apro aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 %. En algunas realizaciones, el contacto de la célula o del sistema de expresión in vitro con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía freIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula o el sistema de expresión in vitro en aproximadamente 1 vez, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 6 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 9 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 60 veces, aproximadamente 70 veces, aproximadamente 80 veces, aproximadamente 90 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 300 veces, aproximadamente 400 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 600 veces, aproximadamente 700 veces, aproximadamente 800 veces, aproximadamente
900 veces, aproximadamente 1000 veces, aproximadamente 10000 veces, aproximadamente 100000 veces o aproximadamente 1000000 veces.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para aumentar la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por células de un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente ha sido diagnosticado con una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento y en el que la enfermedad, el trastorno o la afección se caracteriza por la expresión aberrante de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, una enfermedad de desgaste muscular o sarcopenia). En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por las células del paciente en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadam aproximadamente un 20 %, aproximadamente un
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aproximadamente un 30 %, apro aproximadamente un 45 %, aproximadamente un aproximadamente un 60 %, apro aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, apro aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 %, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos por las células del paciente en aproximadamente 1 vez, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 6 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 9 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 60 veces, aproximadamente 70 veces, aproximadamente 80 veces, aproximadamente 90 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 300 veces, aproximadamente 400 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 600 veces, aproximadamente 700 veces, aproximadamente 800 veces, aproximadamente 900 veces, aproximadamente 1000 veces, aproximadamente 10000 veces, aproximadamente 100000 veces o aproximadamente 1000000 veces, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección.
En otro aspecto, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser útil en aplicaciones en las que es deseable aumentar la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para aumentar la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el contacto de la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 %. En algunas realizaciones, el contacto de la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula en aproximadamente 1 vez, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 6 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 9 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 60 veces, aproximadamente 70 veces, aproximadamente 80 veces, aproximadamente 90 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 300 veces, aproximadamente 400 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 600 veces, aproximadamente 700 veces, aproximadamente 800 veces, aproximadamente 900 veces, aproximadamente 1000 veces, aproximadamente 10000 veces, aproximadamente 100000 veces o aproximadamente 1000000 veces.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para aumentar la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente ha sido diagnosticado con una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento y en el que la enfermedad, el trastorno o la afección se caracteriza por niveles reducidos de actividad de proteínas. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en el paciente en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un
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%, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 %, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía iSr o cualquier combinación de los mismos en el paciente en aproximadamente 1 vez, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 3 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 6 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 9 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 60 veces, aproximadamente 70 veces, aproximadamente 80 veces, aproximadamente 90 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 300 veces, aproximadamente 400 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 600 veces, aproximadamente 700 veces, aproximadamente 800 veces, aproximadamente 900 veces, aproximadamente 1 000 veces, aproximadamente 10000 veces, aproximadamente 100000 veces o aproximadamente 1000000 veces, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento se modifica químicamente, antes (ex vivo) o después (in vivo) del contacto con la célula o el sistema de expresión in vitro, formando un compuesto biológicamente activo que aumenta la expresión y/o la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, componente de la vía iSr o cualquier combinación de los mismos en las células y/o el sistema de expresión in vitro.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento es metabolizado por el paciente para formar un compuesto biológicamente activo que aumenta la expresión y/o la actividad de eIF2B, elF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así una afección, una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto biológicamente activo es el compuesto descrito en el presente documento.
Métodos para reducir la actividad y la producción de proteínas
En otro aspecto, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser útil en aplicaciones en las que es deseable disminuir la producción de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para disminuir la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en una célula, comprendiendo el método poner en contacto las células con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el contacto de las células con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula en aproximadamente un 1 %, aproximadamente aproximadamente un 3 %, aproximadamente aproximadamente un 5 %, aproximadamente aproximadamente un 7 %, aproximadamente aproximadamente un 9 %, aproximadamente aproximadamente un 15 %, aproximadamente aproximadamente un 25 %, aproximadamente aproximadamente un 40 %, aproximadamente aproximadamente un 50 %, aproximadamente
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aproximadamente un 65 %, aproximadamente
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aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 %.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para disminuir la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente ha sido diagnosticado con una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento y en el que la enfermedad, el trastorno o la afección se caracteriza por un aumento de los niveles de producción de proteínas. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la expresión de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en el paciente en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 %, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección.
En otro aspecto, el compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser útil en aplicaciones en las que es deseable disminuir la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para disminuir la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el contacto de la célula con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula en aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % o aproximadamente un 100 %, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección.
En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para disminuir la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente ha sido diagnosticado con una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento y en el que la enfermedad, el trastorno o la afección se caracteriza por un aumento de los niveles de actividad de proteínas. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en el paciente en aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un
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%, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, o aproximadamente un 100 %, tratando así la enfermedad, el trastorno o la afección.
En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento se modifica químicamente, antes (ex vivo) o después (in vivo) de entrar en contacto con una célula, formando un compuesto biológicamente activo que disminuye la expresión y/o la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en la célula. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento es metabolizado por el paciente para formar un compuesto biológicamente activo que disminuye la expresión y/o la actividad de eIF2B, eIF2a, un componente de la vía de eIF2, un componente de la vía ISR o cualquier combinación de los mismos en las células del paciente, tratando así una afección, una enfermedad o un trastorno descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto biológicamente activo es el compuesto como se describe en el presente documento.
Terapia de combinación
En un aspecto, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como un segundo agente (por ejemplo, un segundo agente terapéutico). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un segundo agente (por ejemplo, un segundo agente terapéutico) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o un trastorno asociados con una función alterada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación entre sí, con otros agentes activos conocidos por su utilidad en el tratamiento del cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica o una enfermedad o un trastorno asociados con la función alterada de eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o la vía ISR o con agentes adyuvantes que pueden no ser eficaces por sí solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
En algunas realizaciones, la coadministración incluye la administración de un agente activo dentro de las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas de un segundo agente activo. La coadministración incluye la administración de dos agentes activos de forma simultánea, aproximadamente simultánea (por ejemplo, con una diferencia de 1, 5, 10, 15, 20 o 30 minutos) o secuencial en cualquier orden. En algunas realizaciones, la coadministración puede llevarse a cabo mediante coformulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluya ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos pueden formularse por separado. En otra realización, los agentes activos y/o adyuvantes pueden estar unidos o conjugados entre sí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden combinarse con tratamientos para un cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica o una enfermedad o un trastorno asociados con una función alterada de eIF2B, eIF2a o un componente de la vía de eIF2 o de la vía ISR.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, el segundo agente es un producto quimioterapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para mejorar la memoria.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una leucodistrofia. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la enfermedad de la sustancia blanca evanescente. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la ataxia infantil con hipomielinización del SNC. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un síndrome de discapacidad intelectual (por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil). En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer de mama. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el mieloma. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de una célula secretora. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para reducir la fosforilación de eIF2a. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir una vía activada por la fosforilación de eIF2a. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir una vía activada por eIF2a. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir de la respuesta integrada al estrés. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente antiinflamatorio. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la disfunción cognitiva posquirúrgica. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar lesiones cerebrales traumáticas. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad musculoesquelética. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente antidiabético.
Agentes anticancerosos
Un "agente anticanceroso" se utiliza de acuerdo con su significado normal y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un producto quimioterapéutico. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente identificado en el presente documento como útil en métodos de tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de EE. UU., para tratar el cáncer. Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, entre otros, inhibidores de MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2 o MEK1 y MEK2) (por ejemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfano, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina), antimetabolitos (por ejemplo, 5-azatioprina, 5-azopirina, 5-azopirina, 5-azopirina), 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de la pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de la purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido (VP 16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos a base de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor corticosuprarrenal (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), inhibidores de la transducción de señales de la proteína cinasa activada por mitógenos (por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002, inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR, anticuerpos (por ejemplo, Rituxan), gosifol, Genasense, polifenol E, clorofusina, ácido holo-trans-retinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido holo-trans-retinoico, doxorubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulvina; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; antiproteína morfogenética dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores génicos de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; trióxido de arsénico; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de la beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butioninz sulfoximinz; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa-interferón de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de la MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de la pared celular de micobacterias; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor tumoral múltiple 1; agente anticanceroso mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citocinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario a base de proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietilada piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígenos monocatenarios; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de la timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante del tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; trifostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de la urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica eritrocitaria; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; zinostatina stimalamer, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de sodio de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluida la interleucina II recombinante, o rlL.sub.2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-lb; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitospero; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán de sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina, agentes que detienen las células en las fases G2-M y/o modulan la formación o la estabilidad de los microtúbulos (por ejemplo, Taxol (es decir, paclitaxel), Taxotere, compuestos que comprenden el esqueleto de taxano, erbulozol (es decir, R-55104), dolastatina 10 (DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (es decir, como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, es decir, E-7010), altorirtinas (por ejemplo, altorirtina A y altorirtina C), espongistatinas (por ejemplo, espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (por ejemplo, LU-103793 y SC-D-669356), epotilonas (por ejemplo, epotilona A, epotilona B y epotilona C (es decir, desoxiepotilona A o dEpoA), epothilona D (es decir, KOS-862, dEpoB y desoxiepotilona B), epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (es decir, BMS-310705), N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (es decir, BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (es decir, desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona, auristatina PE (es decir, NSC-654663), soblidotina (es decir, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, es decir, LS-477-P), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577-P), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-477-P), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577-P), LS-4578 (Pharmacia, es decir, TZT-1027), LS-477-P). LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, es decir, WS-9885B), GS-164 (Takeda), Gs -198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de las Ciencias), b Sf-223651 (BASF, es decir, ILX-651 y LU-223651). ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), A M -132 (Armad), A M -138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (es decir, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, es decir, AVE-8063A y CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, es decir, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A), vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina (es decir, NSC-106969), T-138067 (Tularik, es decir T-67, TL-138067 y TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, es decir, DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad Estatal de Kansas), H16 (Universidad Estatal de Kansas), oncocidina A 1 (es decir, Bt O-956 y DIME), DDE- 313 (Instituto Parker Hughes), fijianolida B, laulimalida, SpA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, es decir, SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-569), narcosina (también conocida como NSC-5366), nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), hemiasterlina, 3-BAa Bu (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), monsatrol, inanocina (es decir, NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, es decir, T-900607), RPR-115781 (Aventis), eleuterobinas (tal como desmetileleuterobina, desacetileleuterobina, isoeleuterobina A y Z-eleuterobina), caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), diozostatina, (-)-fenilistina (es decir, NSCL-96F0), (-)-fenilistina (es decir, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, es decir, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (es decir, SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de sodio de resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), y SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tales como goserelina o leuprolida, adrenocorticoesteroides (por ejemplo, prednisona), progestágenos (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida), inmunoestimulantes (por ejemplo, bacilo de Calmette-Guerin [BCG], levamisol, interleucina-2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD33 conjugado con caliqueamicina, anticuerpo monoclonal anti-CD22 conjugado con exotoxina de Pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con U 1ln, 90Y o 131I, etc. ), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, topotecán, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecán, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores del EGFR, terapia o terapéutica dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximab (Erbitux™), lapatinib (Tykerb™), panitumumab (Vectibix™), vandetanib (Caprelsa™), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib o similares.
"Quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se utiliza de acuerdo con su significado normal y se refiere a una composición o un compuesto químico que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser coadministrados con agentes inmunoterapéuticos convencionales incluidos, entre otros, inmunoestimulantes (por ejemplo, bacilo de Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD33 conjugado con caliqueamicina, anticuerpo monoclonal anti-CD22 conjugado con exotoxina de Pseudomonas, etc.) y radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con mIn, 90Y o 131I, etc.).
En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser coadministrados con agentes radioterapéuticos convencionales incluidos, entre otros, radionúclidos, tales como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186R y 212Bi, opcionalmente conjugados con anticuerpos dirigidos contra antígenos tumorales.
Agentes adicionales
En algunas realizaciones, el segundo agente para su uso en combinación con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo descrita en el presente documento es un agente para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, un segundo agente para su uso en combinación con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo descrita en el presente documento es un agente aprobado por la FDA o agencia reguladora similar de un país distinto de los EE.
UU. para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, un segundo agente para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica incluye, entre otros, un fármaco antipsicótico, un fármaco antidepresivo, un fármaco ansiolítico, un analgésico, un estimulante, un sedante, un analgésico, un antiinflamatorio, una benzodiacepina, un inhibidor de la colinesterasa, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un corticoesteroide, un inhibidor de la MAO, un betabloqueante, un bloqueante de los canales de calcio, un antiácido u otro agente. Los ejemplos de segundos agentes pueden incluir donepezilo, galantamina, rivastigmina, memantina, levodopa, dopamina, pramipexol, ropinirol, rotigotina, doxapram, oxazepam, quetiapina, selegilina, rasagilina, entacapona, benztropina, trihexifenidilo, riluzol, diazepam, clorodiazepóxido, lorazepam, alprazolam, buspirona, gepirona, ispapirona, hidroxizina, propranolol, hidroxizina, midazolam, trifluoperazina, metilfenidato, atomoxetina, metilfenidato, pemolina, perfenazina, divalproex, ácido valproico, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluvoxamina, trazodona, desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, bupropión, nefazodona, vortioxetina, litio, clozapina, flufenazina, haloperidol, paliperidona, loxapina, tiotixeno, pimozida, tioridazina, risperidona, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico, leflunomida, dibenzoilmetano, cilostazol, pentoxifilina, duloxetina, un cannabinoide (por ejemplo, nabilona), simeticona, magaldrato, sales de aluminio, sales de calcio, sales de sodio, sales de magnesio, ácido algínico, acarbosa, albiglutida, alogliptina, metformina, insulina, lisinopril, atenolol, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, rosuvastatina y similares.
También pueden usarse agentes o suplementos naturales junto con un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo para tratar una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética o una enfermedad metabólica. Entre los agentes o suplementos naturales se incluyen los ácidos grasos omega-3, la carnitina, la citicolina, la curcumina, el gingko, la vitamina E, la vitamina B (por ejemplo, vitamina B5, vitamina B6 o vitamina B12), la huperzina A, la fosfatidilserina, el romero, la cafeína, la melatonina, la manzanilla, la hierba de San Juan, el triptófano y similares.
Ejemplos
Para que la divulgación descrita en el presente documento pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los métodos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance.
Protocolos sintéticos
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida fáciles de obtener utilizando modificaciones de los protocolos de síntesis específicos expuestos a continuación que serán conocidos por los expertos en la materia. Se apreciará que cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos o los disolventes concretos utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la materia mediante procedimientos habituales de optimización.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional concreto, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991y las referencias allí citadas.
Abreviaturas
APCI es la ionización química a presión atmosférica; Boc es terc-butoxicarbonilo; t-Bu es terc-butilo; DCI es la ionización química por desorción; DMSO es dimetilsulfóxido; ESI es la ionización por electronebulización; HATU es hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución; LC es cromatografía líquida; LC/MS es cromatografía líquida/espectrometría de masas; MS es espectro de masas; RMN es resonancia magnética nuclear; psi son libras por pulgada cuadrada; SFC es cromatografía de fluidos supercríticos; y UV es ultravioleta.
Ejemplo 1: Acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-2-ilo (compuesto 100)
Ejemplo 1A: 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (11,70 ml, 73,4 mmol), etano-1,2-diol (12,29 ml, 220 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,397 g, 7,34 mmol) en tolueno (200 ml) se agitó a 120 °C con un condensador Dean-Stark durante 180 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % en heptano) para obtener 12,77 g del compuesto del título como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 4H), 2,32 (tt, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,62-1,38 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1B: 8-Acetil-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo
A una solución de diisopropilamina (5,19 ml, 36,4 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0 °C se le añadió lentamente n-butil-litio manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. Después de agitar 30 minutos, la solución se enfrió hasta -78 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, la disolución se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno, y se añadió lentamente una disolución del ejemplo 1A (6,0 g, 28,0 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Después se añadió lentamente cloruro de acetilo (2,59 ml, 36,4 mmol) para mantener la temperatura por debajo de -60 °C, y la mezcla se agitó a -70 °C durante 2 horas. La reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo al 0-70 % en heptano) para obtener 6,78 g del compuesto del título como aceite transparente. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,19-4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,90 (ddd, J = 13,9, 9,6, 4,6 Hz, 2H), 1,54 (th, J = 13,6, 4,7 Hz, 4H), 1,18 (dd, J = 7,6, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 1C: 1-Acetil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 1B (6,5 g, 25,4 mmol) y HCl (21,13 ml, 127 mmol) en acetona (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiraron los volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 5,46 g del compuesto del título como un aceite transparente que se utilizó sin una purificación posterior. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2h ), 2,35-2,07 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1D: 4-(Bencilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 1C (9,7 g, 45,7 mmol), bencilamina (14,98 ml, 137 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,087 g, 0,457 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a reflujo con un condensador Dean-Stark durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y HCl 3 N (100 ml) durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una mezcla de acetato de etilo/heptano y se secó al aire para obtener 11,3 g del compuesto del título como la sal HCl. El filtrado se neutralizó con NaOH 6 N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo al 0­ 70 % en heptano) para obtener 0,77 g más del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,87-7,12 (m, 5H), 4,09 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,08 (dt, J = 20,7, 13,4 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 302,1 (M+H)+.
Ejemplo 1E: 4-Amino-2-oxobiddo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 1D (11,2 g, 33,2 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml) en una botella a presión de 50 ml se añadió Pd(OH)2 al 20 %/C húmedo (2,2 g, 1,6 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C bajo 344,738 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y, a continuación, los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con metanol (1 l). El filtrado y el lavado se concentraron a presión reducida para obtener 7,9 g del compuesto del título como la sal clorhidrato. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1F: 4-[2-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-oxobiddo[2.2.2]odano-1-carboxilato de etilo
A una suspensión del ejemplo IE (7,8 g, 31,5 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina(22,00 ml, 126 mmol) y ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (7,41 g, 36,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le añadió hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio(V) (14,97 g, 39,4 mmol), y la solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se agitó 15 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para obtener 12,1 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,01-1,84 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398,0 (M+H)+.
Ejemplo 1G: Ácido 4-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-oxobiddo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Una suspensión del ejemplo 1F (11,37 g, 28,6 mmol) e hidróxido sódico (7,15 ml, 57,2 mmol, solución 8 M) en metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se recogió por filtración y se secó en una estufa de vacío para obtener 9,9 g del compuesto del título como un sólido blanco. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,83-6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01-1,81 (m, 7H); MS (ESI-) m/z 368,1 (M-H)-
Ejemplo 1H: N-(4-amino-3-oxobicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida
Una mezcla del ejemplo 1G (3,24 g, 8,76 mmol), difenilfosforil azida (2,84 ml, 13,14 mmol), y trietilamina (3,66 ml, 26,3 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a 110 °C durante 2 horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en 150 ml de una solución de HCl 3 N. La mezcla se agitó durante 16 horas para obtener una suspensión. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al aire para obtener el compuesto del título (1,63 g) como la sal HCl en forma de un sólido blanco. A continuación, el filtrado se basificó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en gel de sílice (metanol al 0-10 %/diclorometano) para obtener el compuesto del título (0,6 g) como la base libre. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,12-1,79 (m, 8H).
Ejemplo 1I: Clorhidrato de N-(4-amino-3-hidroxibicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida
Una mezcla del ejemplo 1H (2,5 g, 6,63 mmol) y borohidruro de sodio (1,254 g, 33,1 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol/diclorometano (50 ml) se agitó durante 24 horas. Se retiraron los volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fracción orgánica se separó, se secó sobre (MgSO4) y se concentró. A continuación, el residuo se trató con HCl 4 N en dioxano. La suspensión se sonicó y se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener 2,82 g del compuesto del título como u sólido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,24 (td, J = 10,8, 9,9, 5,3 Hz, 1H), 1,96-1,51 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 343,0 (M+H)+.
Ejemplo 1J: N,N'-(2-oxobicido[2.2.2]octano-1,4-diil)bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida]
Una mezcla del ejemplo 1H (0,5 g, 1,325 mmol), ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (0,339 g, 1,657 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,157 ml, 6,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se trató con 2-(3H-[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il).63 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se trató con hexafluorofosfato de 2-(3H-[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio(V) (0,756 g, 1,988 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para observar la conversión completa. Se añadió agua y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío a 50 °C durante 2 horas para obtener 0,64 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,9, 2,4 Hz, 2H), 7,03 (ddd, J = 15,0, 11,4, 2,8 Hz, 2H), 6,80 (dddd, J = 10,3, 8,9, 2.9, 1,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,45 -2,33 (m, 2H), 2,10­ 1,90 (m, 4H), 1,81 (td, J = 11,6, 6,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 527,0 (M+H)+.
Ejemplo 1K: N,N'-(2-hidroxibiádo[2.2.2]octano-1,4-diil)bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida]
A una solución del ejemplo 1J (0,63 g, 1,195 mmol) en diclorometano (10 ml) y metanol (10 ml), se le añadió en porciones borohidruro de sodio (0,226 g, 5,97 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminaron los volátiles y el residuo se trituró con diclorometano/metanol para obtener 0,32 g del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se concentró y el residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 % en heptano) para obtener 0,21 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49-7,39 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,00 (ddd, J = 12,4, 11,4, 2,8 Hz, 2H), 6,78 (tdd, J = 9,1, 2,9, 1,2 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,41 (d, J = 13,3 Hz, 4H), 4,00 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 12,1, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 529,1 (M+H)+.
Ejemplo 1L: N,N'-[(2S)-2-hidmxibiddo[2.2.2]odano-1,4-diil]bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida]
El compuesto del título se aisló por SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) preparativa quiral del ejemplo 1K como el segundo pico eluido de la columna. La SFC preparativa se realizó en un sistema THAR/Waters SFC 80 que funcionaba bajo el control del software SuperChrom™. El sistema SFC preparativo estaba equipado con un conmutador de columnas preparativas de 8 vías, una bomba de CO2, una bomba modificadora, un regulador de contrapresión automatizado (ABPR), un detector de UV y un colector de fracciones de 6 posiciones. La fase móvil estaba compuesta por CO2 supercrítico suministrado por un Dewar de CO2 no certificado y totalmente seco presurizado a 2413,17 kPa (350 psi) con un modificador de metanol a un caudal de 70 g/minuto. La columna estaba a temperatura ambiente y el regulador de contrapresión se ajustó para mantener 100 bares. La muestra se disolvió en una mezcla de metanol/diclorometano (1:1) a una concentración de 10 mg/ml. La muestra se cargó en la corriente del modificador en inyecciones de 1 ml (10 mg). La fase móvil se mantuvo isocráticamente a metanol al 30 %:CO2. La recogida de fracciones se activaba según el momento. El instrumento estaba equipado con una columna Chiralpak® AD-H de 21 mm de diámetro interior * 250 mm de longitud con partículas de 5 pm. RMN de 1H(400 MHz, d Ms O-d6) 5 ppm 7,49-7,39 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (ddd, J = 12,4, 11,4, 2,9 Hz, 2H), 6,78 (dddd, J = 9,0, 8,0, 2,9, 1,2 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 13,5 Hz, 4H), 4,00 (dd, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 12,3, 9,4, 2,3 Hz, 1H), 2,03 (ddd, J = 12,3, 10,5, 4,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,74 (ddd, J = 12,6, 6,7, 2,4 Hz, 5H); MS (ESI+) m/z 529,1 (M+H)+.
Ejemplo 1M: Acetato de (2S)-1,4-bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]biddo[2.2.2]odan-2-ilo
A una suspensión del producto del ejemplo 1K (7,80 g, 14,73 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,88 g, 15,4 mmol) y trietilamina (2,70 ml, 19,4 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de acetilo (1,35 ml, 19 mmol). Se retiró el baño de agua helada, se agitó la mezcla durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con HCl 1 N (40 ml), agua (25 ml), NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). La fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en gel de sílice (acetato de etilo al 25-30 %/diclorometano) para obtener 7,78 g de material racémico como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron mediante SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) quiral preparativa. La SFC preparativa se realizó en un sistema THAR/Waters SFC 80 que funcionaba bajo el control del software SuperChrom™. El sistema SFC preparativo estaba equipado con un conmutador de columnas preparativas de 8 vías, una bomba de CO2, una bomba modificadora, un regulador de contrapresión automatizado (ABPR), un detector de UV y un colector de fracciones de 6 posiciones. La fase móvil estaba compuesta por CO2 supercrítico suministrado por un Dewar de CO2 no certificado y totalmente seco presurizado a 2413,17 kPa (350 psi) con un modificador de metanol a un caudal de 80 ml/minuto. La columna estaba a temperatura ambiente y el regulador de contrapresión se ajustó para mantener 100 bares. La muestra se disolvió en una mezcla de metanol/diclorometano (1:1) a una concentración de 10 mg/ml. La muestra se cargó en la corriente del modificador en inyecciones de 1 ml (10 mg). La fase móvil se mantuvo isocráticamente a metanol al 40 %:CO2. La recogida de fracciones se activaba según el momento. El instrumento estaba equipado con una columna Chiralpak® AD-H de 21 mm de diámetro interior * 250 mm de longitud con partículas de 5 pm.
El compuesto que eluye en segundo lugar de esta separación quiral fue el compuesto del título (2,97 g, 5,19 mmol, 35 % de rendimiento). RMN de 1H (501 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (td, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 7,00 (ddd, J = 16,6, 11,4, 2,9 Hz, 2H), 6,79 (dddd, J = 8,6, 7,1, 2,9, 1,1 Hz, 2H), 5,28 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 4,48­ 4,39 (m, 4H), 2,39 (ddd, J = 14,1, 9,4, 2,9 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 2,02 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 2H), 1,89-1,76 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 570,7 (M+H)+.
Ejemplo 32: Dihidrogenofosfato de ({(2S)-1,4-bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]bicido[2.2.2]octan-2-il}oxi)metilo (compuesto 131)
Ejemplo 32A: N,N'-{(2S)-2-[(metilsulfanil)metoxi]biddo[2.2.2]octano-1,4-diil}bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamida]
Se agitó a temperatura ambiente una suspensión de hidruro sódico (6,80 g, 170 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió yodo (4,79 g, 18,89 mmol) como un sólido en una porción. Se añadió el producto del ejemplo 1L (20,0 g, 37,8 mmol) y la mezcla se calentó hasta 40-45 °C durante 20 minutos. A continuación, se enfrió la mezcla hasta <5 °C y se añadió clorometilmetilsulfuro (6,24 ml, 76 mmol) manteniendo la temperatura a <5 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 6 horas y después se vertió en una mezcla enérgicamente agitada de acetato de etilo (200 ml) y NH4Cl acuoso saturado (200 ml) preenfriada a 5 °C. Tras calentar hasta la temperatura ambiente, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El material se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (cartucho Teledyne ISCO RediSep Gold® de 750 g, 120 ml/minuto, gradiente de metil terc-butil éter al 0-20 %/diclorometano durante 60 minutos) para dar el compuesto del título (14,5 g, 24,60 mmol, 65,1 % de rendimiento). RMN de 1H (501 MHz, DIVISOR) 5 ppm 7,58 (s, 1H), 7,48 (td, J = 8,9, 4,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (ddd, J = 11,5, 7,6, 2,8 Hz, 2H), 6,81 (dddd, J = 8,8, 4,2, 2,9, 1,2 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 2,28 (ddd, J = 13,6, 9,1, 2,6 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 7H); LC/MS (APCI+) m/z 591 (M+H)+.
Ejemplo 32B: ({(2S)-1,4-bis[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]biddo[2.2.2]odan-2-i}oxi)fosfato de metilo de disodio
Una suspensión del ejemplo 32A (16,9 g, 28,7 mmol) y H3PO4 cristalino (19,48 g, 199 mmol) en tetrahidrofurano (170 ml) se agitó con tamices moleculares 5Á activados (85 g) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió N-yodosuccinimida sólida (9,69 g, 43,1 mmol) de una vez. La mezcla se agitó durante 35 minutos y luego se filtró a través de tierra de diatomeas con acetato de etilo (200 ml) y se extinguió en NaHCO3 acuoso saturado (580 ml) y Na2S2O3 acuoso saturado (75 ml). Las capas se separaron y la fracción orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Las capas acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo (100 ml) que contenía tolueno (50 ml). Las capas orgánicas reunidas se concentraron para obtener 30 g de un sólido amarillo claro, que se trituró con metil terc-butil éter (3 volúmenes). El sólido se recogió por filtración, y los sólidos se enjuagaron con metil terc-butil éter y acetato de etilo. Los sólidos se secaron parcialmente al vacío para obtener 23 g de un sólido blanco, que se disolvió en etanol hirviendo (60 ml) y se filtró en caliente. Los sólidos residuales se enjuagaron con etanol (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 20 g de sólido, que precipitó con agua (6 ml) y alcohol isopropílico (60 ml). El precipitado se recogió por filtración y los sólidos se enjuagaron con alcohol isopropílico, se destilaron azeotrópicamente con tolueno (50 ml) y se secaron al vacío para dar un polvo blanco. Este material se suspendió con agua (30 ml), los sólidos se recogieron por filtración y los sólidos recogidos se lavaron con agua (5 ml). A continuación, el sólido húmedo se disolvió en agua (65 ml) a 80 °C y se dejó enfriar lentamente hasta 40 °C. A continuación, el material se enfrió hasta 10 °C y el precipitado se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con agua fría (15 ml) y se secaron al vacío para obtener el compuesto del título (12,4 g, 16,4 mmol, 57 % de rendimiento, 4,56 % en peso de agua por KF). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,39-7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11.0,2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 15,8, 5,8 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 2,6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 13,1, 11,1, 4,3 Hz, 1H), 2,53-2,37 (m, 2H), 2,13-1,85 (m, 6H), 1,62 (dddd, J = 13,2, 10,8, 5,7, 2,5 Hz, 1H); MS (ESI') m/z 636,9 (M-H)'.
Ensayos de caracterización
Abreviaturas
D5W es dextrosa al 5 % en agua; DMSO es dimetilsulfóxido; HPLC-MS/MS es cromatografía líquida de alto rendimiento con espectrometría de masas en tándem; HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa; PEG es polietilenglicol; rpm es revoluciones por minuto;
Ejemplo 43: Ensayo de solubilidad
Las mediciones de solubilidad se realizaron utilizando un ensayo de alto rendimiento basado en una placa de 96 pocillos. Para ello, se pesaron 0,2 mg del compuesto de muestra y se añadieron a una placa de muestras por triplicado y se añadieron 650 pl de tampón fosfato de pH 7,4. La placa de muestras se tapó, se dejó en agitación en un agitador de placas durante dos días a temperatura ambiente y, a continuación, se centrifugó (2000 rpm, 10 minutos) para sedimentar los sólidos no disueltos. Se transfirieron aproximadamente 600 pl de la suspensión acuosa sobrenadante de cada placa de muestras a una placa filtrante montada sobre una placa receptora. Se aplicó vacío para recoger el filtrado. Se hicieron diluciones apropiadas en metanol/agua 50/50 y la cuantificación de la concentración se realizó frente a patrones conocidos por UV-UPLC. Las solubilidades de los compuestos seleccionados se indican en la tabla 2. Algunos compuestos preferidos de la invención tienen mayor solubilidad que el compuesto original (P), N,N-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-diil]bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida].
Tabla 2. Solubilidad de ejemplos de compuestos de la invención
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 44: Ensayo farmacocinético
Ratones machos CD1 de seis a ocho semanas de edad recibieron dosis de compuestos por vía oral en un volumen de dosificación de 10 ml/kg en el vehículo A (dimetilsulfóxido:Tween 80 (polisorbato 80):PEG-400:D5W (dextrosa al 5 % en agua) 5:2:20:73 (v/v)) o Vehículo B (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5 % con 1 equivalente de NaOH). Se extrajo sangre en tubos capilares cargados con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a través de la vena caudal en los siguientes puntos temporales: 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 y 24 h, N = 3 mediciones por punto temporal (ratones sangrados en cada punto temporal). La sangre se centrifugó a 3000 rpm y se recogió el plasma. Se recogió tejido cerebral terminal, se congeló y se analizaron las concentraciones de fármacos.
Las muestras de plasma o tejido y los patrones se extrajeron por precipitación de proteínas con metanol:acetonitrilo 50:50 que contenía patrones internos. El sobrenadante se diluyó con agua (para profármacos potencialmente inestables en ácido) o con ácido fórmico al 0,1 % en agua antes de inyectarlo en un sistema HPLC-Ms /MS para su separación y cuantificación. Los analitos se separaron de los componentes de la matriz mediante cromatografía de fase inversa en una columna Fortis PACE C18 de 30 * 2,1 mm y 5 pm utilizando el siguiente gradiente (fase móvil A = bicarbonato de amonio 25 mM e hidróxido de amonio 25 mM en agua; fase móvil B = acetonitrilo) en un caudal de 1,5 ml/minuto.
Figure imgf000042_0002
El análisis por espectrometría de masas en tándem se llevó a cabo en un espectrómetro de masas SCIEX™ de triple cuadrupolo con una interfase de ionización por electronebulización, en modo de iones positivos (o negativos). La adquisición y la evaluación de los datos se realizó con el software Analyst® (SCIEX™). Los valores de los parámetros farmacocinéticos de los compuestos seleccionados se indican en la tabla 3. Todos los parámetros farmacocinéticos notificados corresponden al compuesto original, N,N-[(2S)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octano-1,4-diil]bis[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida], tras la conversión después de administrar el profármaco. Las dosis se indican para el equivalente del fármaco original (P). Los compuestos preferidos de la invención tienen valores de Cmáx y AUC superiores a los del compuesto original.
Tabla 3: Valores de los parámetros farmacocinéticos de ejemplos de compuestos de la invención tras su conversión al compuesto original después de administrar el profármaco.
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
Equivalentes y alcance
En las reivindicaciones, los artículos tales como “un/una” y “el/la” pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. Las afirmaciones o descripciones que incluyen “o” entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son importantes por lo demás para un producto o un proceso determinado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea o es importante por lo demás para un producto o un proceso determinado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son importantes por lo demás para un producto o un proceso determinado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación se puede modificar para incluir una o más limitaciones que se encuentren en cualquier otra reivindicación que sea dependiente de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos y cualquier elemento o elementos pueden eliminarse del grupo. Se debe entender que, en general, cuando se indica que la invención, o aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características concretas, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten o consisten fundamentalmente en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente in haec verba en el presente documento. También hay que señalar que los términos "comprende" y "contiene" están destinado a ser abiertos y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se indican intervalos, se incluyen los valores extremos. Además, a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar utilizando únicamente la experimentación habitual, muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en el presente documento. El alcance de las presentes realizaciones descritas en el presente documento no pretende limitarse a la descripción anterior, sino que es como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    .- Un compuesto, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000044_0001
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    .- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000044_0002
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