RU2020122711A - Ингибиторы пути интегрированной реакции на стресс - Google Patents

Ингибиторы пути интегрированной реакции на стресс Download PDF

Info

Publication number
RU2020122711A
RU2020122711A RU2020122711A RU2020122711A RU2020122711A RU 2020122711 A RU2020122711 A RU 2020122711A RU 2020122711 A RU2020122711 A RU 2020122711A RU 2020122711 A RU2020122711 A RU 2020122711A RU 2020122711 A RU2020122711 A RU 2020122711A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
hydrogen
group
halogen
Prior art date
Application number
RU2020122711A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020122711A3 (ru
Inventor
Себастьян БЕРНЭЙЛЗ
Сарваджит Чакраварти
Брахмам ПУДЖАЛА
Даянанд ПАНПАТИЛ
Бхавана БХАТТ
Лус Марина ДЕЛЬГАДО ОЙАРСО
Гонсало Эстебан НУНЬЕС ВАСКЕС
Гонсало Андрес УРЕТА ДИАС
Original Assignee
ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи filed Critical ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи
Publication of RU2020122711A publication Critical patent/RU2020122711A/ru
Publication of RU2020122711A3 publication Critical patent/RU2020122711A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0018—Culture media for cell or tissue culture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
    • C12N2500/30—Organic components
    • C12N2500/32—Amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Claims (227)

1. Соединение формулы (1-2):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X2 представляет собой CH;
RY1 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
Y2 выбран из группы, состоящей из NRY2 и O;
RY2 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
q2 равен 1;
r и s, независимо друг от друга, равны 0, 1 или 2;
A1 представляет собой заместитель формулы (A1-a)
Figure 00000002
где * означает точку присоединения к остальной части молекулы;
Z1 выбран из группы, состоящей из CRZ1-1RZ1-2, NRZ1-2, O, S и -CRZ1-1=CRZ1-1-;
где RZ1-1 представляет собой H или R14; и RZ1-2 представляет собой H или R14;
Z2 выбран из группы, состоящей из CRZ2-1RZ2-2, NRZ2-2; O, S и -CRZ2-1=CRZ2-1-;
где RZ2-1 представляет собой H или R14; и RZ2-2 представляет собой H или R14;
Z3 , в каждом случае независимо, представляет собой C или N, при условии, что, по меньшей мере, один Z3 представляет собой C;
R13 представляет собой водород или R14, или R13 и RZ1-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R13, и Z1, или R13 и RZ2-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R13, и Z2; и
x1 равен 1, 2, 3 или 4, и, по меньшей мере, один R14 представляет собой галоген;
R14 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), -NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR14-aR14-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR14-aR14-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R14-a и R14-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
A2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16;
R16 , в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила),-SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила),-NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR16-aR16-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR16-aR16-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR16-aR16-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R16-a и R16-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
R1a и R1b , независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
R2a и R2b , независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R3a и R3b , в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R4a и R4b , в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
или, альтернативно, R1a и R2a вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
или, альтернативно, R1a и фрагмент R3a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R1b и R3b в геминальном положении с R3a вместе с R1a, оба представляют собой водород;
или, альтернативно, фрагмент R3a, при его наличии, и фрагмент R4a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R3b в геминальном положении с R3a вместе с фрагментом R4a, и R4b в геминальном положении с R4a вместе с фрагментом R3a, оба представляют собой водород;
R9a и R9b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или имидо-заместитель (=NH);
R10a представляет собой водород; и
R10b представляет собой водород.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что x1 равен 1, и R14 представляет собой галоген.
3. Соединение формулы (1-3):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X2 представляет собой CH или N;
RY1 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
Y2 выбран из группы, состоящей из связи, NRY2 и O; при условии, что если X2 представляет собой N, то Y2 представляет собой связь;
RY2 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
r и s, независимо друг от друга, равны 0, 1 или 2;
A1 выбран из группы, состоящей из:
заместителя формулы (A1-a)
Figure 00000004
где * означает точку присоединения к остальной части молекулы;
Z1 выбран из группы, состоящей из CRZ1-1RZ1-2, NRZ1-2, O, S и -CRZ1-1=CRZ1-1-;
где RZ1-1 представляет собой H или R14; и RZ1-2 представляет собой H или R14;
Z2 выбран из группы, состоящей из CRZ2-1RZ2-2, NRZ2-2; O, S и -CRZ2-1=CRZ2-1-;
где RZ2-1 представляет собой H или R14; и RZ2-2 представляет собой H или R14;
Z3 , в каждом случае независимо, представляет собой C или N, при условии, что, по меньшей мере, один Z3 представляет собой C;
R13 представляет собой водород или R14, или R13 и RZ1-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R13, и Z1, или R13 и RZ2-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R13, и Z2; и
x1 равен 1, 2, 3 или 4, и, по меньшей мере, один R14 представляет собой галоген;
R14 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, -O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), -NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR14-aR14-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR14-aR14-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R14-a и R14-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
A2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16;
R16 , в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила),-SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила),-NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR16-aR16-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR16-aR16-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR16-aR16-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R16-a и R16-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
R1a и R1b , независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
R2a и R2b , независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R3a и R3b , в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R4a и R4b , в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
или, альтернативно, R1a и R2a вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
или, альтернативно, R1a и фрагмент R3a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R1b и R3b в геминальном положении с R3a вместе с R1a, оба представляют собой водород;
или, альтернативно, фрагмент R3a, при его наличии, и фрагмент R4a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R3b в геминальном положении с R3a вместе с фрагментом R4a, и R4b в геминальном положении с R4a вместе с фрагментом R3a, оба представляют собой водород;
R9a и R9b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или имидо-заместитель (=NH), или, альтернативно, оба R9a и R9b представляют собой водород;
R10a выбран из группы, состоящей из водорода, -OR10a-a и -NR10a-bR10a-c;
R10b представляет собой водород;
R12a и R12b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или, альтернативно, оба R12a и R12b представляют собой водород;
R10a-a выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила;
или R10a-a и RY2 могут вместе образовывать карбонильный (C=O) фрагмент; и
R10a-b и R10a-c, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что x1 равен 1, и R14 представляет собой галоген.
5. Соединение формулы (2-3):
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X1 и X2, независимо друг от друга, представляют собой CH или N; при условии, что, по меньшей мере, один из X1 и X2 представляет собой CH;
Y1 выбран из группы, состоящей из связи, NRY1 и O; при условии, что если X1 представляет собой N, то Y1 представляет собой связь;
RY1 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
Y2 выбран из группы, состоящей из связи, NRY2 и O; при условии, что если X2 представляет собой N, то Y2 представляет собой связь;
RY2 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
q1 равен 1;
r и s, независимо друг от друга, равны 0, 1 или 2;
A1 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14;
R14 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), -NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR14-aR14-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR14-aR14-b,-OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R14-a и R14-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
A2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, одним галогенным заместителем и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16;
R16 , в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), O(C1-C6 галогеналкила),-SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила),-NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR16-aR16-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR16-aR16-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR16-aR16-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R16-a и R16-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
R1a и R1b, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
R2a и R2b, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R3a и R3b, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R4a и R4b, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
или, альтернативно, R1a и R2a вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
или, альтернативно, R1a и фрагмент R3a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R1b и R3b в геминальном положении с R3a вместе с R1a, оба представляют собой водород;
или, альтернативно, фрагмент R3a, при его наличии, и фрагмент R4a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент, и R3b в геминальном положении с R3a вместе с фрагментом R4a, и R4b в геминальном положении с R4a вместе с фрагментом R3a, оба представляют собой водород;
R5a и R5b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или имидо-заместитель (=NH), или, альтернативно;
R6a представляет собой водород;
R6b представляет собой водород;
R9a и R9b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или имидо-заместитель (=NH), или, альтернативно, оба R9a и R9b представляют собой водород;
R10a выбран из группы, состоящей из водорода, -OR10a-a и -NR10a-bR10a-c;
R10b представляет собой водород;
R12a и R12b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или, альтернативно, оба R12a и R12b представляют собой водород;
R10a-a выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила;
или R10a-a и RY2 могут вместе образовывать карбонильный (C=O) фрагмент;
R10a-b и R10a-c, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила; и
при условии, что если X2 представляет собой N, то:
A1 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14; и
A2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что X1 представляет собой CH, и X2 представляет собой CH.
7. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CH.
8. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что:
X1 представляет собой CH;
X2 представляет собой N;
A1 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R14; и
A2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16, или 5-10-членный гетероарил, замещенный, по меньшей мере, двумя галогенными заместителями и необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями R16.
9. Соединение формулы (XX):
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемая соль;
где X5 представляет собой CH или N;
Y5 выбран из группы, состоящей из связи, NRY5 и O; при условии, что если X5 представляет собой N, то Y5 представляет собой связь;
RY5 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RN представляет собой водород или C1-C6 алкил;
m4, n5, p3 и q4 , независимо друг от друга, равны 0 или 1;
r3 и s3, независимо друг от друга, равны 0, 1 или 2;
A13 выбран из группы, состоящей из:
C6-C10 арила, необязательно замещенного одним или более заместителями R95; и
5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями R95;
R95 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR95-aR95-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR95-aR95-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR95-aR95-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R95-a и R95-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
R84a и R84b, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
R85a и R85b, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R86a и R86b, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
при их наличии, R87a и R87b, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и галогена;
или R84a и R85a вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
или R84a и фрагмент R86a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
или фрагмент R86a, при его наличии, и фрагмент R87a, при его наличии, вместе образуют C1-C6 алкиленовый фрагмент;
R88 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -C(O)(C1-C6 алкила), -C(O)(C1-C6 галогеналкила), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR88-aR88-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2 и -S(O)2NR88-aR88-b;
причем R88-a и R88-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
R89 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), -NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR89-aR89-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR89-aR89-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR89-aR89-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила);
причем R89-a и R89-b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный гетероцикл;
при их наличии, R90a и R90b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или имидо-заместитель (=NH), или, альтернативно, оба R90a и R90b представляют собой водород;
при его наличии, R91a выбран из группы, состоящей из водорода, -OR91a-a и -NR91a-bR91a-c;
при его наличии, R91b представляет собой водород;
или, альтернативно, R91a и R91b вместе образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-CH2-CH2-, CH2-O-CH2-, CH2-CH2-O-, O-CH2-CH2-CH2-, CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH2-CH2-O-, O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-O-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-O-CH2- и -CH2-CH2-CH2-CH2-O-;
при их наличии, оба R92a и R92b представляют собой водород;
при их наличии, R93a и R93b вместе образуют оксо-заместитель (=O) или, альтернативно, оба R93a и R93b представляют собой водород;
R91a-a выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила;
или R91a-a и RY5 могут вместе образовывать карбонильный (C=O) фрагмент; и
R91a-b и R91a-c, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила;
при условии, что если m4 равен 0, n5 равен 0, и q4 равен 0, то p3 равен 1, и A13 представляет собой заместитель формулы (A13-a)
Figure 00000007
где * означает точку присоединения к остальной части молекулы;
Z14 выбран из группы, состоящей из CRZ14-1RZ14-2, NRZ14-2, C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2), O, C(RZ14-1RZ14-2)O, S, C(RZ14-1RZ14-2)S и -CRZ14-1=CRZ14-1-;
где RZ14-1 представляет собой водород или R16; и RZ14-2 представляет собой водород или R95;
Z15 выбран из группы, состоящей из CRZ15-1RZ15-2, NRZ15-2, C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2), O, C(RZ15-1RZ15-2)O, S, C(RZ15-1RZ15-2)S и -CRZ15-1=CRZ15-1-;
где RZ15-1 представляет собой водород или R95; и RZ15-2 представляет собой водород или R95;
Z16, в каждом случае независимо, представляет собой CH, CR95 или N;
R94 представляет собой водород или R95, или R94 и RZ14-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R94, и Z14, или R94 и RZ15-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R94, и Z15; и
x23 равен 0, 1, 2, 3 или 4.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что соединение формулы (XX) представляет собой соединение формулы (XX-I):
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение формулы (XX-I) представляет собой соединение формулы (XX-I-1):
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль;
где A13 представляет собой заместитель формулы (A13-a)
Figure 00000010
где * означает точку присоединения к остальной части молекулы;
Z14 выбран из группы, состоящей из CRZ14-1RZ14-2, NRZ14-2, C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2), O, C(RZ14-1RZ14-2)O, S, C(RZ14-1RZ14-2)S и -CRZ14-1=CRZ14-1-;
где RZ14-1 представляет собой водород или R16; и RZ14-2 представляет собой водород или R95;
Z15 выбран из группы, состоящей из CRZ15-1RZ15-2, NRZ15-2, C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2), O, C(RZ15-1RZ15-2)O, S, C(RZ15-1RZ15-2)S и -CRZ15-1=CRZ15-1-;
где RZ15-1 представляет собой водород или R95; и RZ15-2 представляет собой водород или R95;
Z16 , в каждом случае независимо, представляет собой CH, CR95 или N;
R94 представляет собой водород или R95, или R94 и RZ14-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R94, и Z14, или R94 и RZ15-2 вместе образуют двойную связь между атомом углерода, несущим R94, и Z15;
x23 равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
R95 , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OH, O(C1-C6 алкила), -O(C1-C6 галогеналкила), -SH, S(C1-C6 алкила), S(C1-C6 галогеналкила), -NH2, NH(C1-C6 алкила), -NH(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкила)2, N(C1-C6 галогеналкила)2, NR95-aR95-b, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 алкила), -C(O)O(C1-C6 галогеналкила), -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)NH(C1-C6 галогеналкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, C(O)N(C1-C6 галогеналкила)2, C(O)NR95-aR95-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 алкила), -S(O)2O(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 алкила), -S(O)2NH(C1-C6 галогеналкила), -S(O)2N(C1-C6 алкила)2, S(O)2N(C1-C6 галогеналкила)2, S(O)2NR95-aR95-b, -OC(O)H, OC(O)(C1-C6 алкила), -OC(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 алкила), -N(H)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)H, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)H, -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 галогеналкил)C(O)(C1-C6 галогеналкила), -OS(O)2(C1-C6 алкила), -OS(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(H)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила), -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 галогеналкил)S(O)2(C1-C6 галогеналкила).
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение формулы (XX-I) представляет собой соединение формулы (XX-I-2):
Figure 00000011
(XX-I-2)
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение формулы (XX-I) представляет собой соединение формулы (XX-I-2b):
Figure 00000012
или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что соединение формулы (XX-I) представляет собой соединение формулы (XX-I-3):
Figure 00000013
или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что соединение формулы (XX) представляет собой соединение формулы (XX-II):
Figure 00000014
или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что соединение формулы (XX-II) представляет собой соединение формулы (XX-II-3):
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений из таблицы 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений 1-144, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного каскадом интегрированной реакции на стресс (ISR), у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, по п. 19.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных противораковых агентов.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевание или расстройство опосредовано фосфорилированием eIF2α и/или активностью фактора нуклеотидного обмена гуанина (GEF) eIF2B.
23. Способ по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что заболевание или расстройство опосредовано снижением синтеза белка.
24. Способ по любому из пп. 20-23, отличающийся тем, что заболевание или расстройство опосредовано экспрессией ATF4, CHOP или BACE-1.
25. Способ по любому из пп. 20-24, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, метаболический синдром, рак, сосудистое заболевание, офтальмологическое заболевание, заболевание опорно-двигательного аппарата или генетическое нарушение.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, синдром умственной отсталости, болезнь Альцгеймера, прионную болезнь, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS), нарушение когнитивных функций, лобно-височную деменцию (FTD), травматическое повреждение головного мозга, послеоперационную когнитивную дисфункцию (PCD), нейро-отлогический синдром, потерю слуха, болезнь Хантингтона, инсульт, хроническую травматическую энцефалопатию, повреждение спинного мозга, деменцию или нарушение когнитивных функций, артрит, псориатический артрит, псориаз, ювенильный идиопатический артрит, астму, аллергическую астму, бронхиальную астму, туберкулез, хроническое расстройство дыхательных путей, кистозный фиброз, гломерулонефрит, мембранозную нефропатию, саркоидоз, васкулит, ихтиоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атопический дерматит или воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, неспецефический язвенный колит, системную красную волчанку, диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, алкогольный стеатоз печени, ожирение, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемию, жировую дегенерацию печени, дислипидемию, гиперлипидемию, диабет 2 типа, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак яичек, рак уротелия, рак эндометрия, рак яичников, рак шейки матки, рак почек, рак пищевода, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), множественную миелому, рак секреторных клеток, рак щитовидной железы, карциному желудочно-кишечного тракта, хронический миелоидный лейкоз, гепатоцеллюлярную карциному, рак толстой кишки, меланому, злокачественную глиому, глиобластому, мультиформную глиобластому, астроцитому, диспластическую ганглиоцитому мозжечка, саркому Юинга, рабдомиосаркому, эпендимому, медуллобластому, протоковую аденокарциному, железисто-плоскоклеточную карциному, нефробластому, ацинарно-клеточную карциному, рак легких, неходжкинсую лимфому, лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз, моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS), плазмоцитому, лимфоплазмацитарную лимфому или острый лимфобластный лейкоз, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, атеросклероз, аневризму брюшной аорты, болезнь сонной артерии, тромбоз глубоких вен, болезнь Бюргера, хроническую венозную гипертензию, сосудистый кальциноз, телеангиэктазию или лимфедему, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, воспалительную болезнь сетчатки, сосудистое заболевание сетчатки, диабетическую ретинопатию, увеит, розацею, синдром Шегрена или неоваскуляризацию при пролиферативной ретинопатии, гипергомоцистеинемию, атрофию скелетных мышц, миопатию, мышечную дистрофию, потерю мышечной массы, саркопению, мышечную дистрофию Дюшенна (DMD), Болезнь Беккера, дилятационную кардиомиопатию, связанную с X-хромосомой, спинальную мышечную атрофию (SMA), синдром Дауна, синдром MEHMO, метафизарную хондродисплазию Шмида (MCDS), депрессию или нарушение социального поведения.
27. Способ получения белка, включающий приведение в контакт эукариотической клетки, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую данный белок, с соединением или солью, по любому из пп. 1-18.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что включает выращивание клетки в in vitro среде для выращивания культур, содержащей предложенное соединение или соль.
29. Способ выращивания эукариотической клетки, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, включающий приведение в контакт указанной эукариотической клетки с in vitro средой для выращивания культур, содержащей соединение или соль, по любому из пп. 1-18.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что нуклеиновая кислота, кодирующая белок, представляет собой рекомбинантную нуклеиновую кислоту.
31. Способ по любому из пп. 27-30, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой эмбриональную клетку почек человека (HEK) или клетку яичников китайского хомячка (CHO).
32. Способ по любому из пп. 27-30, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой дрожжевую клетку, клетку зародышей пшеницы, клетку насекомого, ретикулоцит кролика, клетку рака шейки матки, клетку почек новорожденного хомяка, клетку мышиной миеломы, клетку HT-1080, клетку PER.C6, клетку растения, гибридомную клетку или лейкоцит из крови человека.
33. Способ получения белка, включающий приведение в контакт бесклеточной системы синтеза белка (CFPS), содержащей фактор инициации эукариот 2 (eIF2) и нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, с соединением или солью, по любому из пп. 1-18.
34. Способ по любому из пп. 27-33, отличающийся тем, что белок представляет собой антитело или его фрагмент.
35. Способ по любому из пп. 27-33, отличающийся тем, что белок представляет собой рекомбинантный белок, фермент, аллергенный пептид, цитокин, пептид, гормон, эритропоэтин (EPO), интерферон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), антикоагулянт или фактор свертывания.
36. Способ по любому из пп. 27-35, отличающийся тем, что включает очистку белка.
37. Среда для выращивания клеточных культур in vitro, содержащая соединение или соль по любому из пп. 1-18, и питательные вещества для клеточного роста.
38. Среда для выращивания клеточных культур по п. 37, отличающаяся тем, что содержит эукариотическую клетку, которая содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую белок.
39. Среда для выращивания клеточных культур по п. 37 или 38, отличающаяся тем, что дополнительно содержит соединение для активации экспрессии белка.
40. Среда для выращивания клеточных культур по любому из пп. 37-39, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота, кодирующая белок, представляет собой рекомбинантную нуклеиновую кислоту.
41. Среда для выращивания клеточных культур по любому из пп. 37-40, отличающаяся тем, что белок представляет собой антитело или его фрагмент.
42. Среда для выращивания клеточных культур по любому из пп. 37-40, отличающаяся тем, что белок представляет собой рекомбинантный белок, фермент, аллергенный пептид, цитокин, пептид, гормон, эритропоэтин (EPO), интерферон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), антикоагулянт или фактор свертывания.
43. Среда для выращивания клеточных культур, по любому из пп. 37-42, отличающаяся тем, что эукариотическая клетка представляет собой эмбриональную клетку почек человека (HEK) или клетку яичников китайского хомячка (CHO).
44. Среда для выращивания клеточных культур, по любому из пп. 37-42, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой дрожжевую клетку, клетку зародышей пшеницы, клетку насекомого, ретикулоцит кролика, клетку рака шейки матки, клетку почек новорожденного хомяка, клетку мышиной миеломы, клетку HT-1080, клетку PER.C6, клетку растения, гибридомную клетку или лейкоцит из крови человека.
45. Бесклеточная система синтеза белка (CFPS), содержащая фактор инициации эукариот 2 (eIF2) и нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, с соединением или солью, по любому из пп. 1-18.
46. Система CFPS по п. 45, отличающаяся тем, что содержит экстракт эукариотических клеток, содержащий eIF2.
47. Система CFPS по п. 45 или 46, отличающаяся тем, что дополнительно содержит eIF2B.
48. Система CFPS по любому из пп. 45-47, отличающаяся тем, что белок представляет собой антитело или его фрагмент.
49. Система CFPS по любому из пп. 45-48, отличающаяся тем, что белок представляет собой рекомбинантный белок, фермент, аллергенный пептид, цитокин, пептид, гормон, эритропоэтин (EPO), интерферон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), антикоагулянт или фактор свертывания.
RU2020122711A 2017-12-13 2018-12-13 Ингибиторы пути интегрированной реакции на стресс RU2020122711A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762598377P 2017-12-13 2017-12-13
US62/598,377 2017-12-13
US201862690857P 2018-06-27 2018-06-27
US62/690,857 2018-06-27
PCT/US2018/065555 WO2019118785A2 (en) 2017-12-13 2018-12-13 Inhibitors of integrated stress response pathway

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020122711A true RU2020122711A (ru) 2022-01-17
RU2020122711A3 RU2020122711A3 (ru) 2022-01-27

Family

ID=66735135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020122711A RU2020122711A (ru) 2017-12-13 2018-12-13 Ингибиторы пути интегрированной реакции на стресс

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11230542B2 (ru)
EP (1) EP3723762A4 (ru)
JP (1) JP2021508336A (ru)
KR (1) KR20200110650A (ru)
CN (1) CN111757739A (ru)
AU (1) AU2018383675A1 (ru)
BR (1) BR112020011914A2 (ru)
CA (1) CA3085132A1 (ru)
IL (1) IL275292A (ru)
MX (1) MX2020006115A (ru)
RU (1) RU2020122711A (ru)
SG (1) SG11202005561XA (ru)
WO (1) WO2019118785A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL272089B2 (en) 2017-08-09 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Compounds, preparations and methods
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
CA3085132A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
EP3801522A4 (en) * 2018-06-05 2022-06-01 Praxis Biotech LLC INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY INHIBITORS
MA54953A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
US20220227747A1 (en) 2019-04-23 2022-07-21 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
MX2021012904A (es) 2019-04-23 2022-01-18 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta al estres integrada.
JP2022536663A (ja) 2019-06-12 2022-08-18 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路のモジュレーター
CN110305143B (zh) * 2019-07-19 2021-03-09 济南新科医药科技有限公司 一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
IL294805A (en) 2020-01-28 2022-09-01 Evotec Int Gmbh Integrated stress response pathway modulators
MX2022011143A (es) 2020-03-11 2022-10-13 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta integrada al estres.
MX2023004626A (es) 2020-10-22 2023-05-23 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta integrada al estres.
AU2021363616A1 (en) 2020-10-22 2023-06-22 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
US20230382905A1 (en) 2020-10-22 2023-11-30 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
EP4001917A1 (en) 2020-11-12 2022-05-25 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Inhibitors for use in treating liver disorders

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
AU745839B2 (en) * 1997-07-31 2002-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP5208505B2 (ja) * 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体
JP4868731B2 (ja) 2004-11-17 2012-02-01 独立行政法人理化学研究所 哺乳動物培養細胞由来の無細胞タンパク質合成システム
US20110039860A1 (en) 2008-05-07 2011-02-17 Cangming Yang Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20100152160A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Khamrai Uttam Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
AU2013343864B2 (en) 2012-11-09 2019-04-04 BioNTech SE Method for cellular RNA expression
WO2014144952A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Peter Walter Modulators of the eif2alpha pathway
TW201808903A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808888A (zh) * 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
BR112018075598A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited compostos químicos
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
EP3649108A1 (en) 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
EP3649106A1 (en) 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited N-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-2-cyclobutane-1-carboxamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
IL272089B2 (en) 2017-08-09 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Compounds, preparations and methods
CN111201245B (zh) 2017-09-01 2024-04-05 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CA3080959A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
AU2018358157B2 (en) 2017-11-02 2023-03-09 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
UY37957A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
US20210393599A1 (en) 2017-11-02 2021-12-23 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
BR112020008827A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Calico Life Sciences Llc moduladores da via de estresse integrada
UY37958A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
UY37956A (es) 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
CN112218869A (zh) 2017-11-02 2021-01-12 卡里科生命科学有限责任公司 整合应激通路的调节剂
CA3085132A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
EP3768660A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
EP3801522A4 (en) 2018-06-05 2022-06-01 Praxis Biotech LLC INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY INHIBITORS
WO2020012339A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
MA54953A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
MA54959A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
KR20210134351A (ko) 2019-02-25 2021-11-09 프락시스 바이오테크 엘엘씨 통합 스트레스 반응 경로의 억제제
US20220177456A1 (en) 2019-03-06 2022-06-09 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
MX2021012904A (es) 2019-04-23 2022-01-18 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via de respuesta al estres integrada.
US20220227747A1 (en) 2019-04-23 2022-07-21 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
CN114206848A (zh) 2019-04-30 2022-03-18 卡里科生命科学有限责任公司 作为整合应激通路的调节剂的被取代的环烷基化合物
KR20220016467A (ko) 2019-04-30 2022-02-09 칼리코 라이프 사이언시스 엘엘씨 통합된 스트레스 경로의 조절인자로서 치환된 사이클로알킬
JP2022536663A (ja) 2019-06-12 2022-08-18 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路のモジュレーター
MX2021015210A (es) 2019-06-12 2022-01-18 Praxis Biotech LLC Inhibidores de la via de respuesta al estres integrada.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018383675A1 (en) 2020-07-09
US20190177310A1 (en) 2019-06-13
EP3723762A2 (en) 2020-10-21
US11230542B2 (en) 2022-01-25
BR112020011914A2 (pt) 2020-11-24
KR20200110650A (ko) 2020-09-24
IL275292A (en) 2020-07-30
WO2019118785A2 (en) 2019-06-20
EP3723762A4 (en) 2021-12-08
JP2021508336A (ja) 2021-03-04
CA3085132A1 (en) 2019-06-20
SG11202005561XA (en) 2020-07-29
RU2020122711A3 (ru) 2022-01-27
MX2020006115A (es) 2020-11-09
US20230047589A1 (en) 2023-02-16
WO2019118785A3 (en) 2019-08-01
CN111757739A (zh) 2020-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020122711A (ru) Ингибиторы пути интегрированной реакции на стресс
Aronov et al. Structure-guided design of potent and selective pyrimidylpyrrole inhibitors of extracellular signal-regulated kinase (ERK) using conformational control
JP2016519072A5 (ru)
JP2008513366A5 (ru)
US20200390759A1 (en) Modulators of integrated stress response pathway
JP2006523216A (ja) 環状プロテインチロシンキナーゼインヒビター
CN106458930A (zh) 2‑氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
RU2014125230A (ru) Пиридонамиды и их аналоги, демонстрирующие противораковую и антипролиферативную активность
CA2436659A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
Ren et al. Discovery of highly potent, selective, and efficacious small molecule inhibitors of ERK1/2
RU2018131766A (ru) 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета
MX351918B (es) Derivados heterociclicos de amina.
RU2011153723A (ru) Обратные агонисты и антагонисты н3 рецепторов гистамина и способы их применения
KR20210021519A (ko) 통합 스트레스 반응 경로의 저해제
JP2015501327A5 (ru)
JP2016504400A5 (ru)
UA110388C2 (en) Substituted derivatives of benzamide
RU2015116532A (ru) Ингибиторы тирозинкиназы syk
RU2013157860A (ru) Производные бензотиазинтиона, способы их получения и применение
MX2016016488A (es) Derivados de azetidina sustituidos como ligandos de receptores asociados a aminas en trazas (taar).
RU2016112963A (ru) Новые производные триазолопиразина и их применение
Grimster et al. Discovery and optimization of a novel series of highly selective JAK1 kinase inhibitors
EP2885292A1 (en) Vegfr3 inhibitors
JPWO2020252207A5 (ru)
JP2014520108A5 (ru)