JP5748777B2 - Crf受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はシクロヘキシルアミド誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的は、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
本発明の第一の局面において、我々は、遊離形または塩形態の式I;
R1は基AまたはB:
ここで、X1はハロアルキルC1〜10であり;
X2はハロゲンであり;
X3はハロゲンまたはハロアルキルであり;
X4はアルキルC1〜10であり;
そして
R4は式II
何れかの基であるかまたはR4はR5およびそれらが結合している窒素と一体となって式III
R5は水素であるかまたはR4およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;
X5はOまたは−CH2−であり;
X6はOまたは−CH2−であり;
R6は場合によりアルコキシC1〜6で置換されていてよいハロフェニルであり;
R7はアルキルC1〜6であり;
R8は水素またはピリジン−3−イルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R10は−COOHまたは−CHR36COOHであり;
R12は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
R13は水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
R14は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)であり;
R15は水素またはメチルであり;
R16、R17、R18、R19、R20は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R21はアルキルC1〜6であり;
R22はハロアルキルC1〜6であり;
R36およびR37は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R4は式IV
R23およびR24は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1〜6であり;
R25はアルコキシC1〜6であり;
R26は水素またはハロゲンであり;
R27は水素、アルキルC1〜3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;
R28は水素、アルキルC1〜6またはハロゲンであり;
R29は水素、アルキルC1〜3、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、ハロアルキルC1〜6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;
R32およびR33は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R35はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体を提供する;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)ハロアルキル;
(e)オキソ、すなわち、=O;
(f)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(g)アルコキシ;
(h)シクロアルキル;
(i)カルボキシル;
(j)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する);
(k)アルキル−O−C(O)−;
(l)メルカプト;
(m)ニトロ;
(n)シアノ;
(o)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(p)アリール;
(q)アルキル−C(O)−O−;
(r)アリール−C(O)−O−;
(s)アリール−S−;
(t)アリールオキシ;
(u)アルキル−S−;
(v)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(w)カルバモイル;
(x)アリール−アルキル−;および
(y)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸;
trans−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−プリン−9−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−クロロ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−4−クロロ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−N−[4−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−イソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−N−[4−(4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
およびそれらの異性体。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
ヒトまたはラット組み換えCRF−1またはヒトCRF−2αの何れかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Chen et al, Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al, Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、10%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、100U/ml ペニシリン、100mg/l ストレプトマイシンおよび1g/l ジェネテシンを添加したダルベッコ
改変イーグル培地で繁殖させる。ラットCRF−2β受容体を発現するCHO細胞(Wu et al, Endocrinology 148, 1675-1687, 2007)を、10%ウシ胎児血清、100IU/ml ペニシリン、100mg/l ストレプトマイシン、600μg/ml ハイグロマイシン、10μg/ml ブラストサイジンを添加し、1μg/mlのテトラサイクリンで実験24時間前に誘発したハム−F12グルタマックスで増殖させる。環状AMP決定のために、均一時間分解蛍光(HTRF)cAMPダイナミック2キット(Cisbio International, France)を製造者の指示に従って使用した。3×106生存細胞/ml細胞回復培地(Cat no. 12648-010, Invitrogen)で予め凍結保存していたCHO細胞を融解し、7分間、1200rpmで遠心分離し、無血清培地に再懸濁して、0.5×106細胞/mlの濃度とした。DMSO中に調製し、アッセイ緩衝液(1×ハンクス平衡塩溶液、0.2%(w/v) ウシ血清アルブミン、1.7mM イソブチルメチルキサンチンおよび10mM Hepes、pH7.4)で50倍希釈した本発明の化合物を、384ウェル低容積黒色アッセイプレート(Corning Inc, US, Cat. 3676)に添加した。2000細胞/ウェルをアッセイプレートに添加し、さらに化合物を2倍希釈し、プレートを15分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、最終濃度の5倍のアゴニスト、典型的にはr/h CRFを含む緩衝液をプレートに添加し、30分間、室温でインキュベートした。最後に、両方とも溶解緩衝液に調製したd2色素標識cAMPおよびクリプテート標識抗cAMP抗体をプレートに添加し、1時間、室温で沈降させた。沈降時間中、細胞により産生されたcAMPが抗cAMPクリプテートに対して、d2標識cAMPと競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性cAMPのレベル増加を蛍光シグナルの減少により追跡でき、その逆も可能である。任意の蛍光単位の変化により表される値を、キットに含まれるそれらの試薬の標準曲線を使用してcAMP濃度に変換する。アンタゴニスト用量応答曲線(1nM−31.6μM)を構築し、受容体(hCRF−1=3nM、hCRF−2α=2nM、rCRF−1=1nMおよびrCRF−2β=0.1nM)に適切なCRFのEC50濃度の存在下に試験する。アンタゴニストのIC50値を、アンタゴニストの濃度増加によるCRF誘発cAMP応答の阻害パーセントを適合することにより計算する。この適合をActivitybaseソフトウェアパッケージv 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
状態の処置にまたはCRFにより誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
本発明の化合物はまた薬物、例えばステロイドまたは癌、例えば下垂体腺腫により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
一つの態様において、状態は粘膜上皮の機能不全により特徴付けられる。
R1は上に記載したとおりであり;
RXIaは水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
RXIbは水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
RXIcは水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)である;
ただし、RXIa、RXIbおよびRXIcの少なくとも1個が1個以上の重水素基を有する。〕
の化合物およびその異性体である。
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
(下の一連の反応に記載する番号付けしたR基は説明の目的のためのみのものであり、上に定義したR基と厳密には対応しない):
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H+形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−100〜190℃の範囲で、例えば、約−80〜約150℃、例えば、−80〜−60℃の範囲を含み、室温で、−20〜40℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
1H NMR:スペクトルはBruker AVANCE 400(400 MHz)分光計またはBruker AVANCE 500 (500 MHz) NMR分光計で、ICON−NMRを使用して行う。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、包含されるとき、結合定数(J)をHzで示し、スペクトル分裂パターンを一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項またはそれ以上の重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)と指定し、溶媒を括弧内に記載する。
約1.0mgのサンプルを1.0ml エタノールに溶解し、次のクロマトグラフ条件を使用して、Thar Minigram SFC系でスクリーニングする:
カラム:
Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak AS-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak IC、250×10mm id、5μm
Chiralcel OD-H、250×10mm id、5μm
Chiralcel OJ-H、250×10mm id、5μm
メタノール(化合物によって0.1%v/v DEAまたはTFA添加)
移動相B:
2−プロパノール(化合物によって0.1%v/v DEAまたはTFA添加)
移動相C:CO2
スクリーン1と、移動相Bが移動相Aに変わっている以外同一である
検出:UV 220nm
流速:10ml/分
サンプル濃度:1ml エタノール中1.0mg
注入量:30μl
次いで定組成法の最適化を行い、分取的分離に適する方法を発見する。
分取的分離は、上に記載した5種のカラムの一つで、メタノールまたは2−プロパノール(最適な分離に必要であればDEAまたはTFA添加)およびCO2を用いて行う。
サンプルの全量をエタノールに溶解し、全サンプル溶液を使い切るまで複数回注入する。注入量はサンプル濃度およびカラムの充填限界によって50μl〜200μlの範囲である。
実施例1.1
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド
項に記載)および適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物(表1)を合成した。
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
分離した。
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミドおよびtrans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.06 (1H, s), 3.80 (2H,d) 3.66 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
実施例3.2:trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド:
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.27 (1H, s), 3.83 (2H,d) 3.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.30 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.05 (2H, m)。
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 3.75 (2H, d), 3.69 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.10 (2H, m)。
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体I)および4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(WO2009123714の52〜53頁に従い製造)から、実施例5.1に準じて表題化合物を製造する;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.9 (1H, s), 7.7 (3H, m), 4.4 (2H, q), 4.1 (2H, d), 3.8 (1H, m), 2.1 (2H, d), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, d), 1.4 (5H, m), 1.2 (2H, m)。
冷却した(0℃)4−クロロ−1−((trans−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(工程1)(40mg、0.081mmol)のTHF(1ml)溶液をLiAlH4(6.1mg、0.162mmol)で処理し、0℃で撹拌した。3時間後、灰色懸濁液が形成した。反応物を水(THF 5ml中0.1ml)、1M NaOH(0.1ml)および水(0.3ml)で反応停止させた。反応混合物を一夜撹拌し、RTに温めた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をEt2Oで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (1H, d), 7.9 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, d), 5.0 (1H, s), 4.4 (2H, s), 3.9 (2H, d), 3.7 (1H, m), 1.9 (2H, d), 1.7 (1H, m), 1.6 (2H, d), 1.2 (2H, m), 1.1 (2H, m). LC-MS:Rt 2.47 分間; MS m/z 450.5 [M+H]+; 方法LowpH_v002。
中間体A
trans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
工程1:trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル:
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(55.5g、216mmol)をエタノール(900ml)およびTHF(100ml)に懸濁し、混合物を5℃に冷却した。顆粒状塩化カルシウム(47.9g、431mmol)を少しずつ添加して、乳様懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(32.6g、863mmol)を25分間かけて、5℃で少しずつ添加した。反応混合物(白色エマルジョン)を5℃で1時間撹拌し、水浴を除き、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、5%炭酸カリウム(200ml)を溶液のpHが11になるまで滴下した。形成した無色沈殿を濾別した。固体を酢酸エチル(2000ml)および水(500ml)と撹拌した。有機層を分離し、0.5M HCl(200ml)で洗浄し、水(2×200ml)および飽和塩水(100ml)で洗浄した。有機溶液を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。固体を、定量になるまで一夜高真空で乾燥させた;[M+H]+230。
trans−4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
trans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(中間体A)(1.00g、4.36mmol)をDCM(50ml)およびピリジン(0.41g、5.23mmol)と共にフラスコに仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、トリフル酸無水物(1.35g、4.80mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、DCMおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で氷冷水浴上で除去して、ベージュ色固体を得た。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, d), 3.03 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.12 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(34.4mg、0.28mmol)をバイアルにMeCN(2ml)と共に仕込んだ。NaH(油中60%)(12.2mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。trans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(100mg、0.28mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.65 (1H, d), 5.80 (1H, s), 3.71 (2H, d), 3.13 (1H, m), 2.50 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.11 (6H, m), 1.02 (4H, m)。
trans−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.24mmol)をMeOH(1ml)に溶解した。4M HCl/ジオキサン(1ml)を添加し、RMをRTで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した;LC-MS Rt 1.59mins [M+H]+ 236。
trans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン
工程1:N−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
0℃に冷却している3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミン(市販品)(500mg、3.15mmol)の乾燥THF(20ml)およびピリジン(374mg、4.73mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(728mg、3.47mmol)の滴下により処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
1H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 11.84 (1H, s), 7.98 (1H, d), 6.94 (1H, d), 3.87 (3H, s)。
この化合物を、N−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(中間体BB 工程1)およびtrans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(中間体B 工程1)から、中間体B 工程2および3に準じて製造した;1H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 7.86 (3H, br), 7.42 (1H, d), 6.48 (1H, t), 5.91 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.21 (2H, t), 2.92 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
最終化合物の合成に使用するピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類を、中間体Bに準じて、3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(工程2)を適当なピラゾールに置き換えて製造した。ピラゾール類は市販のものかまたは、適当な市販の出発物質から次の方法に従いまたはそれらの組合せにより製造した:
4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−1H−ピラゾール
工程1:d8−ペンタン−2,4−ジオン
ペンタン−2,4−ジオン(10.00g、100mmol)および炭酸カリウム(1.00g、7.25mmol)を、酸化重水素(50ml)と共にフラスコに仕込み、反応混合物を120℃で18時間加熱した。生成物をEt2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した(加熱なし、300mbar)。得られた生成物を再び上記と同じ条件を使用して重水素化して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
d8−ペンタン−2,4−ジオン(1.50g、13.9mmol)をMeOH(10ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(1.04g、20.8mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 12.00 (1H, br), 5.72 (1H, s)。
3,5−d6−ジメチル−1H−ピラゾール(500mg、4.89mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解した。N−クロロスクシンイミド(653mg、4.89mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
2−(ピリジン−3−イル)アセトニトリル(7.00g、59.3mmol)をTHF(100ml)に溶解した。NaH(油中60%)(5.93g、148mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した(連続的に穏やかなガス発生)。EtOAc(1ml)を添加し、混合物を発熱反応が起きなくなるまで撹拌した。EtOAc(7mL)を穏やかな加熱を維持するために添加した。反応をRTで2時間撹拌し、THFの約75%を真空で除去した。得られた混合物をEt2Oおよび水に分配し、水相をEt2O(2×50mL)で洗浄した。水相を1M HClで酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。相当量の固体が2層間に徐々に形成された。この物質を濾取し、乾燥させた。
有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。濾過し、抽出した物質を合わせて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 13.00 (1H, br), 9.03 (1H, s), 8.30 (1H, m, 8.03 (1H, m), 7.49 (1H, m), 2.29 (3H, s). LCMS Rt = 0.81 分間; [M+H]+161; 方法LowpH_v002。
3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−ブチロニトリル(工程1)(1.00g、6.49mmol)をEtOH(10ml)および水(2ml)に溶解した。ヒドラジンヒドロブロマイド(2.82g、24.97mmol)を添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 11.51 (1H, br), 8.60 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.72 (1h, m), 7.39 (1H, m), 4.60 (2H, br), 2.19 (3H, s)。
4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
3−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン
冷却した(0℃)ニコチン酸エチル(3.00g、2.71ml、19.65mmol)のTHF(10ml)溶液を水素化ナトリウム(60%、1.572g、39.3mmol)で処理し、アセトン(2.282g、39.3mmol、2.89ml)のTHF(10ml)溶液を滴下した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。混合物を2M HClで〜pH5に酸性化し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 15.97 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.21(1H, s), 2.25 (3H, s). LCMS Rt = 1.13 分間; [M+H]+164.21; 方法LowpH_v002。
1−ピリジン−3−イル−ブタン−1,3−ジオン(工程1)(500mg、3.06mmol)をMeOH(20ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(230mg、223μl、4.60mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。RTに冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残留物をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 12.70 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.48 (1H, t), 8.09 (1H, t), 7.39 (1H, s), 6.56 (1H, s), 2.25 (3H, s); LCMS Rt = 0.98 分間; [M+H]+161.13; 方法LowpH_v002。
4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(500mg、2.86mmol)および亜鉛末(373mg、5.71mmol)を、マイクロ波バイアル中に、20%NaODのD2O(10ml)溶液と共に仕込んだ。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、2M DClのD2O(25ml)溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 11.97 (1H, s), 2.11 (6H, s)。
5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド
trans−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
trans−5−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド
trans−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.14g、11.05mmol)をTHF(50ml)およびEt3N(2.79g、27.6mmol)に懸濁し、0℃に冷却した。5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(中間体C)(2.20g、11.05mmol)をゆっくり少しずつ添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび1M HClに分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m); [M+H]+311.26。
trans−4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程1)(2.20g、7.08mmol)を、乾燥THF(100ml)と共にフラスコに仕込んだ。これを0℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(0.537g、14.16mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(0.5ml)、2M NaOH(0.5ml)および再び水(1.5ml)で反応停止させた。固体をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液をEtOAcおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [M+H]+283.30。
この化合物を、trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミドから、中間体Dに準じて製造した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 9.60 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.81 (1H, d), 3.70 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.23 (1H, m), 1.98 (4H, m), 1.31 (4H, m); LCMS Rt = 1.92 min, [M+H]+ 281.28; 方法LowpH_v002。
trans−メタンスルホン酸4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル
trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド(中間体E、工程2)(100mg、0.354mmol)およびピリジン(3.6ml)の乾燥DCM(3.5ml)溶液を、窒素下、約0℃に氷−水浴を使用して冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.030ml、0.389mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で4時間撹拌した。飽和NH4Clを室温で添加して反応停止させ、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。Et2O抽出物を合わせ、飽和塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。LCMS 361.2/363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m)。
trans−メタンスルホン酸4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D、工程2)(1g、2.98mmol)をDCMに懸濁した。THF(6ml)を添加して、アルコールを可溶化した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.623ml、4.47mmol)を添加し、メタンスルホニルクロライド(0.255ml、3.28mmol)を滴下した。反応混合物をRTに温め、一夜撹拌し、DCM(50ml)で希釈した。混合物を水、1M HClおよび塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で減少させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 5.91 (1H, d), 4.00 (2H, d), 3.90 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.19 (4H, m)。
trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
この化合物を、中間体Bに準じて、3,5−ジエチル−1H−ピラゾールを2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾールに置き換えて製造した;LCMS Rt = 1.39 min, [M+H]+ 234.29; 方法LowpH_v002。
トリフルオロメタンスルホン酸trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D 工程2)(1.00g、2.98mmol)のDCM(25ml)をピリジン(0.28g、3.57mmol)で処理し、反応混合物を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.92g、3.28mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し。飽和NH4Clを0で添加して反応停止させ、DCM(3×10ml)で抽出した。DCM抽出物を合わせ、飽和塩水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。
ベンゼンスルホン酸trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル4−メチル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D 工程2)(1.00g、2.98mmol)をDCM(40ml)およびピリジン(10ml)に溶解した。塩化トシル(0.85g、4.47mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をDCMおよび1M HClに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をイソヘキサン:EtOAc − 4:1で摩砕して、表題化合物を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m)。
[1] 遊離形または塩形態の式I;
R 1 は基AまたはB:
ここで、X 1 はハロアルキルC1〜10であり;
X 2 はハロゲンであり;
X 3 はハロゲンまたはハロアルキルであり;
X 4 はアルキルC1〜10であり;
そして
(1)R 1 が基Aであるとき
R 4 は式II
R 5 は水素であるかまたはR 4 およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;
X 5 はOまたは−CH 2 −であり;
X 6 はOまたは−CH 2 −であり;
R 6 は場合によりアルコキシC1〜6で置換されていてよいハロフェニルであり;
R 7 はアルキルC1〜6であり;
R 8 は水素またはピリジン−3−イルであり;
R 9 は水素またはメチルであり;
R 10 は−COOHまたは−CHR 36 COOHであり;
R 12 は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO 2 R 11 または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
R 13 は水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
R 14 は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)であり;
R 15 は水素またはメチルであり;
R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R 21 はアルキルC1〜6であり;
R 22 はハロアルキルC1〜6であり;
R 36 およびR 37 は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
(2)R 1 が基Bであるとき:
R 4 は式IV
R 23 およびR 24 は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1〜6であり;
R 25 はアルコキシC1〜6であり;
R 26 は水素またはハロゲンであり;
R 27 は水素、アルキルC1〜3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;
R 28 は水素、アルキルC1〜6またはハロゲンであり;
R 29 は水素、アルキルC1〜3、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、ハロアルキルC1〜6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;
R 32 およびR 33 は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R 35 はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体;
ただし、式Iの化合物は次のものではない:
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2
−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
trans−2− クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミ ド;trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシ ル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
[2] 遊離形または塩形態の式VI;
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、[1]に記載の化合物。
[3] 遊離形または塩形態の式VII;
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、[1]に記載の化合物。
[4] 遊離形または塩形態の式VIII;
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、[1]に記載の化合物。
[5] 遊離形または塩形態の式IXまたはX;
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、[1]に記載の化合物。
[6] 遊離形または塩形態の式XI;
R XIa は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO 2 R 11 または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R 11 はアルキルC1〜6であり;
R XIb は水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
R XIc は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)である;
ただし、R XIa 、R XIb およびR XIc の少なくとも1個以上が重水素を有する。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、[1]に記載の化合物。
[7] 次のものから成る群から選択される、遊離または塩形態の[1]に記載の化合物:
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸;
trans−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−(3−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−プリン−9−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−クロロ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−4−クロロ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−N−[4−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−イソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−N−[4−(4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
の化合物およびその異性体。
[8] 医薬として使用するための、[1]記載の式Iの化合物。
[9] 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして使用するための、[1]記載の式Iの化合物。
[10] 医薬の製造における、[1]記載の式Iの化合物の使用。
[11] 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、[1]記載の式Iの化合物の使用。
[12] CRFの内因性レベルが上昇したまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはCRFにより誘発または促進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の[1]記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
[13] [1]記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
[14] [1]記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
Claims (14)
- 遊離形または塩形態の式I;
R1は基AまたはB:
ここで、X1はハロアルキルC1〜10であり;
X2はハロゲンであり;
X3はハロゲンまたはハロアルキルであり;
X4はアルキルC1〜10であり;
そして
(1)R1が基Aであるとき
R4は式II
R5は水素であるかまたはR4およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;
X5はOまたは−CH2−であり;
X6はOまたは−CH2−であり;
R6は場合によりアルコキシC1〜6で置換されていてよいハロフェニルであり;
R7はアルキルC1〜6であり;
R8は水素またはピリジン−3−イルであり;
R9は水素またはメチルであり;
R10は−COOHまたは−CHR36COOHであり;
R12は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
R13は水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
R14は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)であり;
R15は水素またはメチルであり;
R16、R17、R18、R19、R20は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R21はアルキルC1〜6であり;
R22はハロアルキルC1〜6であり;
R36およびR37は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
(2)R1が基Bであるとき:
R4は式IV
R23およびR24は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1〜6であり;
R25はアルコキシC1〜6であり;
R26は水素またはハロゲンであり;
R27は水素、アルキルC1〜3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;
R28は水素、アルキルC1〜6またはハロゲンであり;
R29は水素、アルキルC1〜3、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、ハロアルキルC1〜6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;
R32およびR33は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
R35はハロゲンである。〕
の化合物またはその光学異性体;
ただし、式Iの化合物は次のものではない:
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2
−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
trans−2− クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミ ド;trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシ ル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。 - 遊離形または塩形態の式XI;
RXIaは水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
RXIbは水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
RXIcは水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)である;
ただし、RXIa、RXIbおよびRXIcの少なくとも1個以上が重水素を有する。〕
の化合物およびその光学異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 次のものから成る群から選択される、遊離または塩形態の請求項1に記載の化合物:
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸;
trans−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−(3−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−プリン−9−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−クロロ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−4−クロロ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−N−[4−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−イソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−N−[4−(4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
およびその光学異性体。 - 医薬として使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。
- 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。
- 医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- CRFの内因性レベルが上昇したまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはCRFにより誘発または促進される種々の疾患を処置または軽減するための、請求項1記載の式Iの化合物を有効成分として含む、医薬。
- 請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
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