JP4842829B2 - 含窒素縮合複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）拮抗活性を有する新規な含窒素縮合複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（以下、「ＣＲＦ」と略す）は、４１アミノ酸からなる神経ペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促進するペプチドとして脳下垂体から単離され、精製された。はじめ、その構造は、ヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在が、ラットまたはヒトにおいても確認され、その構造が決定された（非特許文献１〜３参照）。アミノ酸配列は、ヒトとネズミにおいて同じであるが、ヒツジでは７個のアミノ酸が異なっている。ＣＲＦは、プレプロＣＲＦのカルボキシ末端として合成され、切断され、分泌される。ＣＲＦペプチドおよびそのｍＲＮＡは、視床下部および脳下垂体中に最も多量に存在し、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などの脳に広く分布している。また、末梢組織においては、その存在は、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている（非特許文献４〜７参照）。ＣＲＦレセプターは、7回膜貫通Ｇタンパク質共役レセプターであり、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在している。ＣＲＦ１は主として大脳皮質、小脳、嗅球、脳下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。一方、ＣＲＦ２レセプターは、ＣＲＦ２αおよびＣＲＦ２βの２つのサブタイプを有している。ＣＲＦ２αレセプターは視床下部、中隔野および脈絡叢に多く分布しており、ＣＲＦ２βレセプターは主に骨格筋のような抹消組織に存在し、脳の血管に分布することが明らかにされた（非特許文献８〜１０参照）。各レセプターは生体における分布が異なるので、その役割も異なることが判る（非特許文献１１参照）。
ＣＲＦの生理的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、視床下部におけるストレスに応答してＣＲＦが産生されて分泌され、そして脳下垂体に作用してＡＣＴＨの放出を促進する（非特許文献１２参照）。内分泌系に対する作用に加え、ＣＲＦは脳における神経伝達物質または神経調節因子として作用し、電気生理学、自律神経およびストレスに対する行動を統合する（非特許文献１３、１４参照）。ＣＲＦがラットのような実験動物の脳室に投与されると、不安行動が観察され、正常動物と比較するとＣＲＦ過剰発現マウスではさらに多くの不安行動が観察される（非特許文献１５〜１７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、動物モデルにおいて抗不安作用を奏する（非特許文献１７、１８参照）。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはＣＲＦ投与によって増加するが、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する（非特許文献１９参照）。ペプチド作動性ＣＲＦレセプターアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、アルコールやコカインなどの依存性薬物の休薬による異常行動を抑制する（非特許文献２０、２１参照）。さらに、ラットにおいてＣＲＦ投与により学習および記憶が促進されることが報告されている（非特許文献２２〜２４参照）。
ＣＲＦは生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関与したうつ病や不安症に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のＣＲＦ濃度に比べて高く（非特許文献２５参照）、うつ病患者の視床下部におけるＣＲＦのｍＲＮＡ濃度は、正常者のそれに比べ増加している（非特許文献２６参照）。うつ病で自殺した患者の大脳皮質のＣＲＦ結合部位は減少している（非特許文献２７参照）。ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は、うつ病患者においては小さい（非特許文献２８参照）。パニック症患者において、ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は小さい（非特許文献２９参照）。強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群などのようなストレスによって誘発された不安症の患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３０〜３２参照）。分裂病患者の脳脊髄液のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３３，３４参照）。このように、ストレスが関与する精神病において、ＣＲＦを介する生体応答系に異常が存在することが報告されている。
内分泌系に対するＣＲＦの作用は、ＣＲＦ遺伝子導入動物の特徴および実験動物の行動から推定することができる。ＣＲＦ過剰発現マウスにおいては、ＡＣＴＨおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮症、脱毛症、不妊症などのようなクッシング症候群に類似した異常が観察される（非特許文献３５参照）。ＣＲＦは、ラットのような実験動物における摂食を阻害する（非特許文献３６，３７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、実験モデルでストレス負荷による摂食の減少を抑制した（非特許文献３８参照）。ＣＲＦは、遺伝性肥満動物の体重増加を阻害した（非特許文献３９参照）。神経性の摂食障害の患者において、ＣＲＦ投与による血漿中のＡＣＴＨの増加は小さい（非特許文献４０参照）。低いＣＲＦ値が肥満症候群と関連することが判る（非特許文献４１参照）。セロトニン再取込み阻害剤の摂食抑制および体重減少作用は、ＣＲＦの放出を介して働くという可能性が示唆された（非特許文献４２参照）。
ＣＲＦは、ストレスまたは炎症に関与する消化管運動と中枢的または末梢的に関連している（非特許文献４３参照）。ＣＲＦは、中枢的または末梢的に作用し、胃の収縮性を弱め、胃の排出力を減少させる（非特許文献４４，４５参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、開腹手術による胃の機能低下に対して修復作用を有する（非特許文献４６参照）。ＣＲＦは、胃の重炭酸イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温抑制ストレスに起因する潰瘍を抑制する（非特許文献４６参照）。さらに、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、抑制ストレスによる胃酸分泌減少、胃排出減少、小腸輸送減少および大腸の輸送強化に対して抑制作用を示す（非特許文献４７参照）。健康な人において、精神的ストレスが、不安症および腸拡張に起因するガスおよび腹痛を増加させ、ＣＲＦは、不快の閾値を減少させる（非特許文献４８，４９参照）。過敏性腸症候群患者においては、大腸運動は、健康な人と比較して、ＣＲＦ投与によって過度に強化される（非特許文献５０参照）。
ＣＲＦが炎症によって誘発され、炎症反応に関与していることは、実験動物の研究および臨床研究から報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節滑液において、ＣＲＦの産生は、局所的に増加している（非特許文献５１〜５３参照）。ＣＲＦは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、血管透過性を高める（非特許文献５４，５５参照）。ＣＲＦは、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても見出すことができる（非特許文献５６参照）。ＣＲＦを実験的な自己免疫脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺のような症状の進行が著しく阻害された（非特許文献５７参照）。ラットにおいて、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性のような免疫応答活性は、ＣＲＦ投与またはストレス負荷によって減少する（非特許文献５８参照）。
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上述のように、ＣＲＦレセプター拮抗作用を有する化合物は、ＣＲＦが関与するさまざまな疾患の治療または予防に優れた効果を発揮することが期待される。
ＣＲＦアンタゴニストとして、例えば、ヒトまたは他の哺乳類のＣＲＦまたは関連するペプチドのアミノ酸配列の一部分を改変または除去したペプチド性ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されており、それらがＡＣＴＨ放出抑制作用や抗不安作用のような薬理作用を示すことが報告されている［Science，224，889（1984）；J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564（1994）；Brain Res. Rev., 15, 71（1990）］。しかし、生体における経口投与での化学的安定性や吸収性、バイオアベイラビリティおよび大脳内の輸送機能などの薬動力学的観点から、ペプチド誘導体は医薬としての有用性は低い。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure 0004842829
（式中、環Ａは、式（Ａ’）：
Figure 0004842829
（式中、Ｘは炭素、Ｘ１は酸素、硫黄または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）、または式（Ａ”）：
Figure 0004842829
（式中、Ｘは窒素、Ｒ６は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）で表される５員環であり；
Ｒ１は（１）置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノ（ただし、該環状アミノのアミノ窒素は該窒素に隣接するカルボニルを持たない）であり；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ置換されていてもよいメチンまたは窒素であり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち窒素は１つ以下であり；
Ｗは結合手、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（式中、ｎは１〜４の整数、ｍは０〜４の整数である）であり；
Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−alk−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、alk は置換されていてもよいＣ１−４アルキレンおよびＲ４は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）である）で表される化合物またはその塩（ただし、（ｉ）環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が硫黄である）であり、Ｗが結合手であり、Ｚが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａは水素、ハロゲン、またはアルコキシである）である化合物、および
（ｉｉ）環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が酸素、硫黄または−ＮＨ−である）であり、Ｒ１が置換されていてもよい１−ピペラジニルであり、Ｗが結合手であり、Ｚが結合手であり、Ｒ２が置換されていてもよいアリールである化合物は除く）；
［２］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［３］Ｒ１が２つの置換されていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されたアミノである上記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環で置換されたアミノである上記［１］記載の化合物；
［５］Ｒ１が１以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミノである上記［１］記載の化合物；
［６］Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルチオ、置換されていてもよいアミノまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）である上記［１］記載の化合物；
［７］Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つが窒素である上記［１］記載の化合物；
［８］Ｗが結合手である上記［１］記載の化合物；
［９］Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５または１０員の複素環である上記［１］記載の化合物；
［１０］Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員の複素環である上記［１］記載の化合物；
［１１］Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は上記［１］におけると同意義）である上記［１］記載の化合物；
［１２］環Ａがチアゾール環または式（Ａａ）：
Figure 0004842829
（式中、Ｒ５ａは水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）で表されるイミダゾール環である上記［１］記載の化合物；
［１３］Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいヒドロカルビルである）であり；Ｗが結合手であり；Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員の複素環であり；Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素または置換されていてもよいヒドロカルビルである）である上記［１］記載の化合物；
［１４］Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルチオ、置換されていてもよいアミノまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）であり；Ｗが結合手であり；Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５または１０員の複素環であり；Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素または置換されていてもよいヒドロカルビルである）であり；環Ａがチアゾール環または式（Ａａ）：
Figure 0004842829
（式中、Ｒ５ａは水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）で表されるイミダゾール環である上記［１］記載の化合物；
［１５］式（Ｉａ）：
Figure 0004842829
（式中、環Ａは、式（Ａ’）：
Figure 0004842829
（式中、Ｘは炭素、Ｘ１は酸素、硫黄または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）、または式（Ａ”）：
Figure 0004842829
（式中、Ｘは窒素、Ｒ６は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）で表される５員環であり；
Ｒ１ａは（１）置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ置換されていてもよいメチンまたは窒素であり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の１つ以下は窒素であり；
Ｗは結合手、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（式中、ｎは１〜４の整数、ｍは０〜４の整数である）であり；
Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−alk−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、alk は置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、Ｒ４は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）である）で表される化合物またはその塩（ただし、環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が硫黄である）であり、Ｗが結合手であり、Ｚが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａはハロゲン、またはアルコキシである）である化合物は除く）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防方法；
［１６］治療または予防する疾患が情動障害、うつ病および不安症から選ばれる上記［１５］記載の治療または予防方法；
［１７］ＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療薬を製造するための上記［１５］記載の化合物（Ｉａ）またはその塩の使用；
［１８］情動障害、うつ病または不安症の予防または治療薬を製造するための上記［１５］記載の化合物（Ｉａ）またはその塩の使用；
［１９］上記［１５］記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有するＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療剤；および
［２０］上記［１５］記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有する情動障害、うつ病または不安症の予防または治療剤を提供する。
本明細書において、用語「ヒドロカルビル」は炭素と水素のみを含む一価の基を意味する。
上記式において、式（Ｉ）および（Ｉａ）の環Ａは次の式Ａ’またはＡ”：
Figure 0004842829

で表される５員環である。
式（Ａ’）において、Ｘは炭素を示し、Ｘ１は酸素、硫黄または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）を示す。すなわち、式（Ａ’）の５員環としては、オキサゾール環、チアゾール環およびイミダゾール環が挙げられる。
式：−ＮＲ５−のＲ５で表される「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「ヒドロカルビル」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基（アラルキル基）などが挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等の１〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル）；およびビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、１−へプチニル、１−オクチニルなどの２〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基、等）が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）；１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなどの３〜７個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基等）；１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２−ジヒドロ−１−ナフチル、１，２−ジヒドロ−２−ナフチル、１，４−ジヒドロ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチル、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル、３，４−ジヒドロ−２−ナフチルなどの部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基［好ましくは、部分的に飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素基（ベンゼン環が５または６員非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む）：等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は架橋していてもよい。
該脂環式−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニルなどの４〜１４個の炭素原子を有するもの（例、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニル基、部分的に飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、部分的に飽和したＣ９−１０縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基等）等が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどの６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（５ないし６員非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む）等が挙げられる。
該芳香族−脂肪族炭化水素基としては、フェニル−Ｃ１−４アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルなどの７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等のナフチル−Ｃ１−４アルキル基；フェニル−Ｃ２−４アルケニル基、例えば、スチリル、シンナミル等のＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルケニル基などが挙げられる。
上記「ヒドロカルビル」基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよい。そのような置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、（１）置換されていてもよい複素環基、（２）置換されていてもよいスルフィニル基、（３）置換されていてもよいスルホニル基、（４）置換されていてもよい水酸基、（５）置換されていてもよいチオール基、（６）置換されていてもよいアミノ基、（７）アシル基、（８）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（９）置換されていてもよいホスホリル基などが挙げられる。
上記（２）置換されていてもよいスルフィニル基、（３）置換されていてもよいスルホニル基、（４）置換されていてもよい水酸基、（５）置換されていてもよいチオール基および（６）置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換されていてもよいヒドロカルビルが挙げられる。該置換されていてもよいヒドロカルビルの「ヒドロカルビル」としては、上記で例示したのもが挙げられる。そのようなヒドロカルビルは、置換可能な位置で１以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としての置換されていてもよいヒドロカルビルの置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール、アミノおよびカルボキシが挙げられる。
上記（２）の置換されていてもよいスルフィニル基としては、具体的には、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）およびＣ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）が挙げられる。
上記（３）の置換されていてもよいスルホニル基としては、具体的には、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）およびＣ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）が例示される。
上記（４）の置換されていてもよい水酸基としては、具体的には、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ等）およびＣ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフトキシ等）が例示される。
上記（５）の置換されていてもよいチオール基としては、具体的には、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）およびＣ６−１０アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）が例示される。
上記（６）の置換されていてもよいアミノ基としては、具体的には、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）などが例示される。
上記（７）のアシル基としては、Ｒ５のアシル基と同様の基が挙げられる。
上記（８）のエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基のエステル基またはアミド基としては、上記（４）の置換されていてもよい水酸基の置換基と同様の置換されていてもよいヒドロカルビルを持つエステル基、または上記（６）の置換されていてもよいアミノ基を持つアミド基が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシ−カルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが例示される。
アミド化されていてもよいカルボキシル基としては、具体的には、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）などが例示される。
式：−ＮＲ５−のＲ５で表される「アシル」としては、ホルミルおよびカルボニル基がＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキニル基または芳香族基（例、フェニル基、ピリジル基等）と結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル等）などが挙げられる。
Ｒ５は、好ましくは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、より好ましくは水素、Ｃ１−１０アルキルである。
式（Ａ”）において、Ｘは窒素を示し、Ｒ６は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルを示す。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいヒドロカルビル」および「アシル」としては、Ｒ５における置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、より好ましくは水素、Ｃ１−１０アルキルである。
式（Ｉ）および（Ｉａ）におけるＲ１およびＲ１ａは、（１）置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノであり、ただし該環状アミノは式（Ｉ）の窒素に隣接するカルボニルを持たない。「置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ」における「置換されていてもよいヒドロカルビル基」としては、Ｒ５の置換されていてもよいヒドロカルビルについて例示したものと同様の基が挙げられる。「置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ」における「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ２の置換されていてもよい複素環基について以下に例示するものと同様の基が挙げられる。
「置換されていてもよい環状アミノ」における「環状アミノ」としては、例えば、アジリジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペリジノ、１，２−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどの３〜７員環状アミノ基が挙げられる。該環状アミノ基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキル（該アラルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールオキシは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、アミノ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、シアノ、５〜７員複素環基およびオキソからなるグループから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ただし、オキソ基は式（Ｉ）のＷに結合した窒素に隣接する位置には置換しない）。
なかでも、式（Ｉ）および（Ｉａ）におけるＲ１およびＲ１ａは、好ましくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換されていてもよいフェニルから選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、より好ましくは２つの置換されていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されたアミノである。置換されていてもよいＣ１−４アルキル基および置換されていてもよいフェニルとしては、好ましくは、無置換のもの、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ；アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ハロゲン；およびピリジルからなるグループから選ばれる基で置換されたものである。
式（Ｉ）および（Ｉａ）におけるＲ２は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環である。
Ｒ２の「アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ１−８アルキル基が挙げられる。
Ｒ２の「置換されていてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ２の「置換されていてもよいシクロアルケニル」の「シクロアルケニル」としては、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニルなどのＣ３−７シクロアルケニル基が挙げられる。
Ｒ２の「置換されていてもよいアリール」の「アリール」としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどの６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（５ないし６員非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む）等が挙げられる。
Ｒ２の「置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、（ｉ）１個の硫黄原子、１個の窒素原子または１個の酸素原子を含む５〜７員複素環基、（ｉｉ）２〜４個の窒素原子を含む５ないし６員複素環基、および（ｉｉｉ）１〜２個の窒素原子および１個の硫黄または酸素原子を含む５ないし６員複素環基などが挙げられる。また、（ｉ）〜（ｉｉｉ）に例示した複素環基のそれぞれは、飽和または不飽和の複素環基であってもよく、不飽和の複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。
Ｒ２の置換されていてもよい複素環の複素環としては、芳香族単環式複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
置換されていてもよい複素環の複素環としては、具体的には、（ｉ）芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）および（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）が挙げられる。
Ｒ２における上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」および「複素環」は、Ｒ５の置換されていてもよいヒドロカルビルについて例示したものと同様の置換基を有していてもよく、さらに、それらの置換基としてＲ５の置換されていてもよいヒドロカルビルと同様の基を有していてもよい。
また、Ｒ２の２個の置換基が互いに結合して環を形成してもよい。そのような環の例としては、例えば、８〜１２員芳香族縮合複素環基などの芳香族縮合複素環基（好ましくは、ベンゼン環と縮合した上記５または６員芳香族単環式複素環基からなる複素環基、または同一または異なる上記５または６員芳香族単環式複素環基と縮合した上記５または６員芳香族単環式複素環基からなる複素環基）（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）などが挙げられる。
なかでも、Ｒ２は好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５ないし６員複素環基である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｙ１はＣＲ３ａまたは窒素、Ｙ２はＣＲ３ｂまたは窒素、Ｙ３はＣＲ３ｃまたは窒素（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、置換されていてもよいアミノまたはアシルである）であり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の１個以下は窒素である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）のＹ１、Ｙ２およびＹ３をもつ６員環は、ベンゼン環やピリジン環などの１個以下の窒素を含む環である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくはフッ素および塩素が挙げられる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃにおける「置換されていてもよいヒドロカルビル」としては、Ｒ５の置換されていてもよいヒドロカルビルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの該「置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ」および「置換されていてもよいヒドロカルビルチオ」の「ヒドロカルビル」としては、Ｒ５の置換されていてもよいヒドロカルビルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの該「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ基、Ｎ−モノ−置換アミノ基、およびＮ，Ｎ−ジ−置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、置換されていてもよいヒドロカルビル基（例、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ１−４アルキル基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等）、置換されていてもよい複素環基（例、Ｒ２の置換されていてもよい複素環基と同様の基）、または式：−ＣＯＲ３ｄ（式中、Ｒ３ｄは水素原子または置換されていてもよいヒドロカル基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ３ｄの「置換されていてもよいヒドロカル基」または「置換されていてもよい複素環基」における「ヒドロカル基」または「複素環基」については、Ｒ５の「置換されていてもよいヒドロカルビル」またはＲ２の「置換されていてもよい複素環基」における「ヒドロカル基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい）、好ましくはＣ１−１０アシル（例、Ｃ２−７アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイル等）が挙げられる。それらの具体例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノなどが挙げられる。
また、該置換アミノ基における２つの置換基が結合して窒素含有５〜７員環（例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成してもよい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのアシルとしては、Ｒ５のアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、好ましくは、それぞれＣＲ３ａ、ＣＲ３ｂおよびＣＲ３ｃである。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、好ましくは水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシである。
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｗは、結合手、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−で、ｎは１〜４、ｍは０〜４である。好ましくは、Ｗは結合手である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−alk−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−である。
該alk は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである。
Ｒ４は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである。Ｒ４の「置換されていてもよいヒドロカルビル」および「アシル」としては、Ｒ５の置換されていてもよいヒドロカルビル基およびアシルについて例示したものと同様の基が挙げられる。
好ましくは、Ｚは、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４波状基と同意義である）である。Ｒ４の好ましい例としては、水素およびＣ１−４アルキルである。
Ｚが結合手のとき、式（Ｉ）の縮合環は、好ましくはイミダゾピリジン環である。
ただし、環Ａが式Ａ’の５員環（式中、Ｘが炭素で、Ｘ１が硫黄である）であり、Ｗが結合手であり、Ｚが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａは水素、ハロゲン、またはアルコキシである）である化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物から除かれ、さらに、環Ａが式Ａ’の５員環（式中、Ｘが炭素で、Ｘ１が酸素、硫黄または−ＮＨ−である）であり、Ｒ１が置換されていてもよい１−ピペラジニルであり、Ｗが結合手であり、Ｚが結合手であり、Ｒ２が置換されていてもよいアリールである化合物は式（Ｉ）の化合物から除かれる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の好ましい化合物としては、Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、Ｙ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいヒドロカルビルである）であり；Ｗが結合手であり；Ｒ２が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員複素環であり；Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素または置換されていてもよいヒドロカルビルである）である化合物が例示される。
化合物（Ｉ）または（Ｉａ）は、それらのプロドラッグの形態であってもよい。化合物（Ｉ）または（Ｉａ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（Ｉ）または（Ｉａ）に変換する化合物、すなわち（ｉ）酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（Ｉａ）に変化する化合物、（ｉｉ）胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）または（Ｉａ）に変化する化合物などをいう。用いられる化合物（Ｉ）または（Ｉａ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の水酸基がアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩など）、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化またはメチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはその変法によって製造することができる。
また化合物（Ｉ）または（Ｉａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）または（Ｉａ）に変換する化合物またはその塩であってもよい。
一般的合成法
以下に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造について説明する。以下の例は発明を説明するためのものであって、当業者は他の方法も用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を、以下の方法Ａ〜Ｅに示す。
(方法Ａ)
スキーム１
Figure 0004842829
(式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、独立して置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは置換されていてもよい環の形態であってもよく、Ｒ１ａａ、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃｃおよびＲ１ｄｄは、独立して水素または置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１ａａおよびＲ１ｂｂまたはＲ１ｃｃおよびＲ１ｄｄは、置換されていてもよい環の形態であってもよく、Ｌ１は脱離基(例、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基)であり、他の記号は上記と同意義を有する。)
工程Ａにおいて、化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、接触還元触媒存在下に化合物（ＩＩ）またはその塩を水素添加して、または化合物（ＩＩ）またはその塩の還元反応によって合成することができる。
触媒としては、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
本反応においては、必要により、反応を阻害しない限り、いかなる溶媒も用いることができる。なかでも、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのＣ１−３アルコール)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、またはエステル類(例、酢酸エチル等)が好ましい。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜１６時間である。反応は通常、大気圧で行われるが、必要により、加圧下(３〜１０気圧)で行ってもよい。
使用する触媒量は、用いる触媒のタイプにより異なるが、通常、活性中間体またはその塩に対して０．１〜２０重量％である。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩の還元によっても製造することができる。還元剤は、好ましくは鉄、亜鉛、スズ 塩化第一スズである。
この反応は、酸性条件化で行ってもよい。この還元反応で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸ならびにルイス酸が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件とともに用いる基質によって異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは５分〜１０時間である。
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）またはそれらの塩はスキーム２〜９により製造することができる。
このようにして得られた化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｂ−１において、本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩およびカルボニル化合物Ｒ１ａａＲ１ｂｂＣ＝ＯまたはＲ１ｃｃＲ１ｄｄＣ＝Ｏからイミンをｉｎ ｓｉｔｕで製造し、次いで適当な還元剤または接触還元触媒存在下に接触還元することにより製造することができる。
化合物（Ｉａ）におけるＲ１ａとＲ１ｂが同じであるとき、工程Ｂ−１でＲ１ａａＲ１ｂｂＣ＝Ｏを用いることができる。化合物（Ｉａ）でＲ１ａがＲ１ｂと同じでないとき、工程Ｂ−１において段階的にＲ１ａａＲ１ｂｂＣ＝ＯとＲ１ｃｃＲ１ｄｄＣ＝Ｏを用いてアルキル化反応を行うる。
還元剤としては、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムおよびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムである。
接触還元触媒としては、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。この反応において、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、カルボニル化合物Ｒ１ａａＲ１ｂｂＣ＝Ｏ、Ｒ１ｃｃＲ１ｄｄＣ＝Ｏ １〜１０モル、好ましくは１〜３モル、および還元剤０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルが用いられる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
イミンを製造するとき、モレキュラーシーブスを使用するか、酸性を添加すると反応が促進される。ここで使用する酸としては、好ましくは酢酸およびトリフルオロ酢酸などである。このイミン製造における反応温度は他の条件と共に化合物（ＩＩＩ）またはその塩により異なるが、０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
還元反応における反応温度は、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（Ｉａ）またはその塩は、また化合物（ＩＩＩ）をＲ１ａＬ１またはＲ１ｂＬ１と反応させることによっても製造することができる。化合物（Ｉａ）におけるＲ１ａとＲ１ｂが同じであるとき、工程Ｂ−２でＲ１ａＬ１を用いることができる。化合物（Ｉａ）でＲ１ａがＲ１ｂと同じでないとき、工程Ｂ−２において段階的にＲ１ａＬ１とＲ１ｂＬ１を用いてアルキル化反応を行うことができる。
工程Ｂ−２において、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、Ｒ１ａＬ１で表される化合物またはその塩１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、および塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる化合物（ＩＩＩ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
化合物（Ｉａ）を調製するための化合物（ＩＩＩ）のアルキル化は、工程Ｂ−１とＢ−２を組み合わせた反応によって行うことができる。
このようにして得られた化合物（Ｉａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム２
Figure 0004842829
(式中、Ｚ１は酸素、硫黄、−ＮＲ４−、または−ＮＲ４−alk−であり、Ｚ１ａは−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｗ２はＮＯ２またはＮＨ２であり、Ｌ１は脱離基(例、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基)であり、他の記号は上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）をＲ２Ｚ１Ｈと反応させることによって調製することができる。化合物（ＩＶ）またはその塩は下記のスキーム１０または１１により製造することができる。
工程Ｃ−１において、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、Ｒ２Ｚ１Ｈで表される化合物またはその塩１〜５モル、好ましくは１〜３モル、および塩基１〜５モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＩＶ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
Ｒ２Ｚ１Ｈにおいて、Ｚ１が−ＮＲ４−、または−ＮＲ４−alk−のとき、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）をＲ２Ｚ１Ｈまたはその塩とパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）および触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの存在下に、Buchwaldら（J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722）の方法および類似の方法に従って反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＩａ）において、Ｚ１が硫黄のとき、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩａａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を酸化することによって調製することができる。
酸化剤は、好ましくは過酸化水素、有機化酸化物(例、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等)、酸化マンガン（ＩＶ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。
工程Ｃ−２において、化合物（ＩＩａ）またはその塩１モルに対して、酸化剤１〜１０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。
この反応は、酸性条件化で行ってもよい。この酸化反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸ならびにルイス酸が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件とともに用いる基質によって異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは５分〜１０時間である。このようにして得られた化合物（ＩＩａ）および（ＩＩａａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム３
Figure 0004842829
(式中、Ｚ２は結合手であり、他の記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）をホウ素酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルまたはその塩と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基の存在下にSuzukiカップリング（Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A. Suzuki and H. C. Brown, Aldrich, 2002）の方法に従って製造することができる。化合物（ＩＶ）またはその塩は、下記のスキーム１０または１１により調製することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＩＶ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは４０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｂ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム４
Figure 0004842829
（式中、Ｚ３はＣ＝Ｏであり、他の記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｃ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）を酸塩化物Ｒ２ＣＯＣｌまたはその塩と反応させ、次いで有機金属試薬で処理することにより調製することができる。化合物（ＩＶ）またはその塩は、下記のスキーム１０または１１により調製することができる。
工程Ｅにおいて、化合物（ＩＶ）またはその塩1モルに対して、有機金属試薬は１〜５モル、好ましくは１〜３モルの量で使用される。有機金属試薬は、好ましくはｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる試薬により異なるが、−１００〜２００℃、好ましくは−７８〜１００℃である。反応時間は、５分〜２４時間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム５
Figure 0004842829
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、置換されていてもよいヒドロカルビルであり、Ｌ２は脱離基、各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。）
工程Ｆ−１において、化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩およびアルデヒド化合物Ｒ４ＣＨＯからイミンを製造し、単離することなく引き続いて適当な還元剤または接触還元触媒存在下に接触還元することにより製造することができる。反応はスキーム１の工程Ｂと同様に行って、化合物（ＶＩ）を調製することができる。化合物（Ｖ）またはその塩は、下記のスキーム１０により調製することができる。
工程Ｆ−２において、化合物（ＶＩ）またはその塩は、（Ｖ）をＲ４Ｌ２またはその塩と反応させることにより調製することができる。
この反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で従来法に従って行う。脱離基Ｌ２の具体例としては、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（Ｖ）に対して約１〜約５当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｇにおいて、化合物（ＩＩｄ）は、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨまたはそのカルボキシル基の反応性誘導体を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させることにより調製される。
Ｒ ２ＣＯＯＨのカルボキシル基の適当な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。適当な反応性誘導体の例としては：酸塩化物；酸アジド；ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または安息香酸等の芳香族カルボン酸などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾールとの活性アミド；４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル類などが挙げられる。これらの反応性誘導体は、任意に、使用する化合物（ＶＩ）の種類により選択することができる。
この反応でＲ２ＣＯＯＨがフリーの酸またはその塩の形で用いられる場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；リン酸ポリエチル；ポリイソプロピル ホスフェート；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキザリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応により調製される、いわゆるVilsmeier試薬等の通常用いられる縮合剤の存在下で行うのが望ましい。また、反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、反応は通常冷却下または加温下で行う。
使用するＲ２ＣＯＯＨの量は、化合物（ＶＩ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、Ｒ２ＣＯＯＨとクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下で反応させ、さらに化合物（ＶＩ）と反応させる。
使用するＲ２ＣＯＯＨの量は、化合物（ＶＩ）に対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｄ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム６
Figure 0004842829
（式中、各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
工程Ｈは、スキーム５の工程Ｇと同様に行い、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｅ）またはその塩を調製する。化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、後記のスキーム１２によって調製することができる。
スキーム７
Figure 0004842829
（式中、各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｆ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩａ）またはその塩をハロゲン化剤で処理して調製することができる。化合物（ＶＩＩＩａ）またはその塩は、以下のスキーム１３または１４により調製できる。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
工程Ｉにおいて、ハロゲン化剤は、化合物（ＶＩＩＩａ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｆ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム８
Figure 0004842829
（式中、各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｇ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩｂ）を脱硫化水素化剤で処理することにより調製することができる。化合物（ＶＩＩＩｂ）またはその塩は、以下のスキーム１３または１４により調製できる。
脱硫化水素化剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、塩化水銀（ＩＩ），酸化水銀（ＩＩ），臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銀、酸化銀（Ｉ）および炭酸銀等が挙げられる。
工程Ｊにおいて、脱硫化水素化剤は、化合物（ＶＩＩＩｂ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等の無機塩基および有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｇ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム９
Figure 0004842829
（式中、各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に含まれる化合物（ＩＩｈ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩｃ）を脱硫化水素化剤で処理して調製することができる。化合物（ＶＩＩＩｃ）またはその塩は、以下のスキーム１３または１４により調製できる。
工程Ｋは、スキーム８の工程Ｊと同様に行い、化合物（ＩＩｈ）を調製する。
スキーム１０
Figure 0004842829
（式中、Ｘ２はＨ，ＯＨまたはＮＨＲ５であり、Ｌ３は塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲンであり、他の各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
工程Ｌにおいて、化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）をアンモニアで処理して調製する。化合物（ＩＸ）またはその塩は、主として市販品で入手でき、または以下に述べるように（スキーム１３）、チオホスゲンをアミノ誘導体（ＸＩＶ）と反応させて製造できる。
溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｇ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｍは、スキーム７〜９の工程Ｉ，ＪまたはＫに従って行い、化合物（Ｖ）を調製する。
工程Ｎでは、化合物（Ｖ）のアミノ基はジアゾニウム塩に変換し、Sandmeyer反応の方法に従って、それにハロゲン化剤を反応させ、化合物（ＩＶ）に含まれる化合物（ＩＶａ）を調製する。この方法におけるジアゾ化は、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で慣用法に従って行う。酸としては、例えば、酢酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
このようにして得られた化合物（Ｖ）のジアゾニウム塩は、ハロゲン化剤と反応させ、化合物（ＩＶ）を製造する。ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム１１
Figure 0004842829
（式中、Ｘ３はＳＨ，ＯＨまたはＮＨＲ５であり、他の各記号はそれぞれ上記と同意義を有する。）
工程Ｏにおいて、化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）を１，１‘−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニルなどのハロギ酸フェニルまたは尿素等で処理することにより製造することができる。化合物（ＸＩ）またはその塩は、主として市販品で入手でき、または化合物（ＸＩ）に対応するニトロ誘導体から調製することができる。
溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｐにおいて、化合物（ＸＩＩ）の塩基処理後、得られた残基を脱離基に変換して化合物（ＩＶ）を製造してもよい。
そのような脱離基としては、例えば、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、アシルオキシ（例えば、アセトキシおよびベンゾイルオキシ等)および複素環またはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリンおよび４−ニトロフェノール等）で置換されたオキシ基などである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
工程Ｐにおいて、化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）をハロゲン化剤で処理しても調製することができる。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
ハロゲン化剤は、化合物（ＸＩＩ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム１２
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
工程Ｑにおいて、化合物（Ｖ）のアミノ基は、Sandmeyer反応の方法に従って、ジアゾニウム塩に変換し、それにシアノ化剤を反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を調製する。本方法のジアゾ化は、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で慣用法に従って行う。酸としては、例えば、酢酸、硫酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
このようにして得られた化合物（Ｖ）のジアゾニウム塩は、シアノ化剤と反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を調製する。
シアノ化剤としては、例えば、シアン化銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムおよびシアン化ニッケル等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は、通常約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｒにおいて、化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩から加水分解によって調製することができる。
加水分解は、塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸が挙げられ、塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等）が挙げられる。
この反応は、ニトリル化合物（ＸＩＩＩ）１ｇあたり上記無機酸水溶液２０〜５０容量で（通常１０〜３０％で）、またはニトリル化合物（ＸＩＩＩ）１モルあたり上記塩基３〜１０モルを含む水溶液で行う。化合物の溶解性を考慮すると、反応は有機溶媒を補った上記水溶液中で行ってもよい。使用する有機溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、酢酸等の有機酸類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
反応温度は他の条件と共に使用するニトリルにより異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム１３
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、（ＸＩＶ）をＲ２ＮＣＳまたはその塩と反応させることにより調製できる。
工程Ｓにおいて、イソチオシアネートＲ２ＮＣＳは、化合物（ＸＩＶ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＩＶ）により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム１４
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、（ＩＸ）をＲ２ＮＨ２またはその塩と反応させることによっても調製できる。
工程Ｔにおいて、化合物Ｒ２ＮＨ２は、化合物（ＩＸ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＩＸ）により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
（方法Ｂ）
スキーム１５
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
工程Ｕは、スキーム２〜４の工程Ｃ，Ｄ，およびＥと同様にして行い、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｂ）を調製する。化合物（ＸＶ）またはその塩は下記のスキーム１６により調製することができる。
スキーム１６
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）と反応させることによって調製することができる。
工程Ｖにおいて、化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩１〜５モル、好ましくは１〜３モルが、化合物（ＸＶＩ）またはその塩１モルに対して使用される。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
この反応は、塩基性条件下で行ってもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程Ｗは、スキーム１の工程Ｂ−１およびＢ−２と同様にして行い、化合物（ＸＩＸ）を調製する。
工程Ｘにおいて、化合物（ＸＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＸ）をハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
工程Ｘにおいて、ハロゲン化剤は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用する。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と共に用いる試薬により異なるが、−５０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
（方法Ｃ）
スキーム１７
Figure 0004842829
（式中、記号はそれぞれ上記と同意義を有する。)
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（ＸＸ）をアミノ化合物Ｒ１ａＲ１ｂＮＨと反応させることによって調製することができる。化合物（ＸＸ）またはその塩は、方法ＡおよびＢ記載の方法で調製できる。
工程Ｙにおいて、Ｒ１ａＲ１ｂＮＨで表される化合物１〜５モル、好ましくは１〜３モル、および塩基１〜５モル、好ましくは１〜３モルを化合物（ＸＸ）またはその塩１モルに対して用いる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＸ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
化合物（ＸＸ）でｎが０のとき、化合物（Ｉｃ）は化合物（ＸＸ）をＲ１ａＲ１ｂＮＨまたはその塩とパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）および触媒量のホスフィンリガンド、好ましくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの存在下にBuchwaldら（J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722）の方法および類似の方法に従って反応させることによっても製造することができる。
このようにして得られた化合物（ＸＶ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
（方法Ｄ）
スキーム１８
Figure 0004842829
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい炭素原子であり、各記号は上記と同意義を有する。)
工程Ｚにおいて、化合物（ＸＸＩＩ）はカルボキシル保護基を除くことによって調製する。化合物（ＸＸＩ）またはその塩は方法Ａ，Ｂ，Ｅおよびスキーム１９に記載した方法によって調製することができる。
カルボキシル保護基の除去反応に用いられる全ての慣用手段、例えば、加水分解、還元およびルイス酸を用いた脱離反応を本反応に用いることができる。加水分解は塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム）、リン酸アルカリ土類金属塩（例、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム）およびリン酸水素アルカリ金属塩（例、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム）などの無機塩基類、トリアルキルアミン（例、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。塩基を用いた加水分解は、多くの場合、水または親水性有機溶媒または混合溶媒中で行われる。適当な酸としては、ギ酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。
本加水分解反応は、通常有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されないが、カルボキシル保護基および脱離反応の種類に応じて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離反応は、化合物（ＸＸＩ）またはその塩をルイス酸、例えば、トリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタンおよび四臭化チタン）、およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）または有機酸（例、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）と反応させることによって行う。この脱離反応は、好ましくはカチオン捕捉剤（例、アニソールおよびフェノール）の存在下に行い、通常、ニトロアルカン（例、ニトロメタンおよびニトロエタン）、アルキレンハライド（例、メチレンクロライドおよびエチレンクロライド）、ジエチル エーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒はそれらを混合して用いてもよい。
還元による脱離反応は、ハロゲン化アルキル（例、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル）エステル、およびアラルキル（例、ベンジル）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好ましい。本脱離反応で用いる還元法としては、例えば、金属（例、亜鉛および亜鉛アマルガム）またはクロム化合物の塩（例、塩化クロムおよび酢酸クロム）および有機または無機酸（例、酢酸、プロピオン酸および塩酸）の組合せ；または慣用の金属触媒（例、パラジウム炭素およびラネーニッケル）の存在下での慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、反応は、冷却下、室温または加温下で行われる。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程ＡＡにおいて、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）またはそのカルボキシル基の反応性誘導体およびその塩をアミノ化合物Ｒ１ａＲ１ｂＮＨまたはそのアミノ基の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより調製される。
工程ＡＡは、スキーム５の工程Ｇと同様に行って化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）を調製することができる。
スキーム１９
Figure 0004842829
（式中、各記号は上記と同意義を有する。)
工程ＡＢはスキーム１４の工程Ｔと同様に行い、化合物（ＸＸＩＶ）またはその塩を調製することができる。化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対応するアミノ誘導体から調製することができる。
工程ＡＣはスキーム７の工程Ｉと同様に行って、化合物（ＸＸＩ）に含まれる化合物（ＸＸＩａ）またはその塩を調製することができる。
（方法Ｅ）
スキーム２０
Figure 0004842829
（式中、各記号は上記と同意義を有する。））
工程ＡＤはスキーム２〜４の工程Ｃ，Ｄ，およびＥと同様に行い、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｅ）を調製することができる。化合物（ＸＸＶ）またはその塩は方法Ａ，Ｂおよびスキーム２１に記載の方法により調製することができる。
スキーム２１
Figure 0004842829
（式中、各記号は上記と同意義を有する。)
工程ＡＥはスキーム１１の工程Ｐと同様に行い、化合物（ＸＸＶ）に含まれる化合物（ＸＸＶａ）を調製することができる。化合物（ＸＸＶＩ）またはその塩は、下記スキーム２２−２５記載の方法により調製することができる。
スキーム２２
Figure 0004842829
（式中、各記号は上記と同意義を有する。)
工程ＡＦはスキーム１の工程Ａと同様に行い、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩を調製することができる。化合物（ＸＸＶＩＩ）またはその塩は、スキーム１１の工程Ｏ記載の方法により調製することができる。
工程ＡＧはスキーム１の工程Ｂと同様に行い、化合物（ＸＸＶＩ）に含まれる化合物（ＸＸＶＩａ）またはその塩を調製することができる。
スキーム２３
Figure 0004842829
（式中、Ｒ１ｅは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、他の各記号は上記と同意義を有する。)
化合物（ＸＸＶＩ）に含まれる化合物（ＸＸＶＩｂ）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をスキーム１の工程Ｂ−１およびＢ−２記載の方法と同様にしてＲ１ａａＲ１ｂｂ＝Ｏ，Ｒ１ａＬ１またはその塩と反応させ、次いでＲ１ｅＬ１またはその塩とパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および塩基の存在下に、Buchwald カップリング（Topics in Current Chemistry, 219, 131-209 (2002)）の方法に従って反応させて化合物（ＸＸＶＩｂ）を調製する。この２つの工程ＡＨ−１およびＡＨ−２の順序は変えてもよい。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩は、下記のスキーム２２により調製できる。
工程ＡＨ−２において、パラジウム触媒としては、例えば、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンが、好ましくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが挙げられる。
工程ＡＨ−２において、アミノ化合物またはその塩１モルに対して、Ｒ１ｅＬ１１．０〜５モル、好ましくは１．１〜２．０モル、パラジウム触媒０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．２モル、ホスフィンリガンド０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０２〜０．２モルおよび塩基１．０〜５．０モル、好ましくは１．２〜３モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＩＩａ）またはその塩により異なるが、０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは１〜４８時間である。
他のルートとして、化合物（ＸＸＶＩｂ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＸ）を経て調製できる。
工程ＡＩにおいて、化合物（ＸＸＩＸ）は、スキーム１０の工程Ｎ記載の方法と同様にしてまたは化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を亜硝酸アルキルおよび金属ハライドと反応させることにより調製できる。
工程ＡＩにおいて、亜硝酸メチルは１．０〜５モル、好ましくは１．０〜２．０モル、金属ハライドは０．５〜３モル、好ましくは０．５〜２モルを用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類等が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩により異なるが、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程ＡＪは工程ＡＨ−２と同様にして行い、Ｒ１ｅＮＨ２またはその塩と反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）を調製することができる。
工程ＡＫはスキーム１の工程Ｂと同様にして行い、化合物（ＸＸＶＩｂ）を調製することができる。
このようにして得られた化合物（ＸＸＶＩｂ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム２４
Figure 0004842829
（式中、Ｒ１ｆは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシルまたは置換されていてもよいカルボキシアミドであり、他の各記号は上記と同意義を有する。)
化合物（ＸＸＶＩ）に含まれる化合物（ＸＸＶＩｃ）またはその塩は、シクロアルケンの酸化およびそれに続く化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の還元的アルキル化により調製することができる。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩は上記スキーム２２により調製できる。
酸化工程では酸化剤が用いられ、塩基または酸も用いてもよい。
酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、酸素、オゾン、過酸化水素、３−クロロ過安息香酸および過酢酸等の有機過酸化物、好ましくはオゾンが挙げられる。これらの試薬は適当な比率で混合して使用してもよい。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸および硝酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。
酸化反応においては、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、酸化剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モル、塩基０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜２モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチル エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と共に用いる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩により異なるが、−１００〜２００℃、好ましくは−１００〜１００℃である。反応時間は、１分〜４８時間、好ましくは１分〜２４時間である。
このようにして得られた酸化物は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
還元的アルキル化工程においては、スキーム１の工程Ｂ−１に記載した方法が用いられる。このようにして得られた化合物（ＸＸＶＩｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
スキーム２５
Figure 0004842829
工程ＡＭはスキーム１１の工程Ｏと同様にして行い、化合物（ＸＸＶＩｄ）またはその塩を調製することができる。化合物（ＸＸＸＩ）またはその塩は化合物（ＸＸＸＩ）に対応するニトロ誘導体から調製できる。
上記のいずれかの方法でフリー体として得られた化合物（Ｉ）は、標準的な手法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および臭化水素酸等）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸および酒石酸等）、無機塩基（例えば、ナトリウムおよびカリウム等のアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムおよびアンモニウム等）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）との塩に変換することができ、一方、化合物（Ｉ）が塩として得られた場合は、標準的な手法に従ってフリー体または他の塩に変換できる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の分離／精製法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶等）を用いて精製、回収することができる。
本発明の化合物（Ｉ）の出発物質は、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸等）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等）との塩を含めて塩の形態であってもよい。これらの化合物のどれかが−ＣＯＯＨ等の酸性基を持っている場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニア等）との塩、または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミン等）との塩を形成してもよい。
上記の各反応において、出発物質が置換基としてアミノ基、アミド基、ウレア基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を持つ場合、そのような基は通常のペプチド化学で用いられる保護基で誘導体にしてもよく、これは必要により反応後に分解して目的化合物にすることができる。
アミノ基、アミド基およびウレア基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンゾイルカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルおよび４−メトキシベンジル等）、トリチル、フタロイル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル等）、フェニル、トリチルおよびシリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンゾキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル、フラニル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基等であってもよく、これらは１〜約４個あってもよい。
保護基の分解方法は、例えば、酸、塩基、還元、ＵＶ光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムＮ−メチルジチオカルバメート、フッ化テトラメチルアンモニウム、酢酸パラジウム等との処理など自体公知の方法または類似の方法である。
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）を含有する医薬組成物は、大うつ病、産後抑うつ、抑制症状、そう病、不安症、全般的不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、感情障害、適応障害、情緒異常障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環性疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後腸閉塞、ストレスが関与する胃腸機能障害および神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、脳血管性痴呆、老年性痴呆、摂食障害、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、休薬、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、循環器疾患、頻脈、鬱血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症または骨粗鬆症などのＣＲＦが関与する疾患の治療および予防に有用であることが期待される。
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）は薬学的に許容される担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液体製剤として、経口的または非経口的に投与することができる。また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤などのような経皮投与製剤にすることもできる。
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液体製剤における溶媒、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤、および無痛化剤として配合される。必要により、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
該賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。該滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。該結合剤としては、例えば、結晶セルロース、α−デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。該崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。該溶媒としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油等が挙げられる。
必要に応じ、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続の目的で、経口製剤は自体公知の方法でコーティングして調製してもよい。このコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートスフタレート、オイドラギット（Rohm社製、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー）などが挙げられる。
溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の表面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
Ｎ２−メシチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
Figure 0004842829
Ｎ２−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
３−ニトロフェニルイソチオシアネート２．２５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）およびメシチルアミン１．４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬ中に添加し、室温で２時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、乾燥して１−（３−ニトロフェニル）−３−（メシチル）チオウレアを定量的に得た。このようにして得られたチオウレア１．８ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２０ｍＬ中に懸濁し、臭素０．３５ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却してジクロロメタンで希釈した。この溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧濃縮して定量的に得られた標題化合物の粗生成物は、精製せずに、そのまま使用した。
MS Calcd.: 313; Found: 314 (M+H).
Ｎ２−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
氷酢酸７．２ｍＬとエタノール２５ｍＬ中にＮ２−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１．８ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、鉄粉１．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８時間加熱還流し、室温に冷却した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮して、褐色固形物を得た。固形物は水に懸濁し、ろ取し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで、３３％ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出して精製し、標題化合物０．９ｇ（５５％）を黄褐色粉末として得た。
MS Calcd.: 283; Found: 284 (M+H).
Ｎ２−メシチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
Ｎ２−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン０．１２５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒド０．１６ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、氷酢酸１滴およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は５０℃で１時間加熱し、減圧濃縮した。得られた粗固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、２％メタノール／ジクロロメタン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０１６ｇ（１０％）を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.31-1.40 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 4H), 6.67 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H).
MS Calcd.: 367; Found: 368 (M+H).
表１に示した実施例２−６の化合物は、実施例１と同様にして調製した。化合物２および３は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、ＴＦＡ塩を得た。
表１
Figure 0004842829
実施例７
Ｎ２−メシチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２，７−ジアミン：
Figure 0004842829
２−クロロ−Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−４−アミン：
４−アミノ−２−クロロピリジン０．６５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド１．８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに加え、氷酢酸２滴およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、さらにプロピオンアルデヒド０．９ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、さらに５０℃で３６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．１５ｇ（４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られたオイル状物質をフラッシュクロマトグラフィーで、８０％ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出して精製し、標題化合物０．４１ｇ（３８％）を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.53-1.62 (m, 4H), 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 6.32 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 3H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Ｎ２−ジフェニルメチレン−Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−２，４−ジアミン：
２−クロロ−Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−４−アミン０．５２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．０７６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド０．３３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム(II) ０．０２７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬ中に添加した混合液にベンゾフェノンイミン０．４９ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで、３３％ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出して精製し、標題化合物０．６５ｇ（７５％）を金色オイル状物質として得た。
MS Calcd.: 357; Found: 358 (M+H).
Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−２，４−ジアミン：
Ｎ２−ジフェニルメチレン−Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−２，４−ジアミン０．２３５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール９ｍＬ溶液に、酢酸ナトリウム０．１３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン塩酸塩０．０８２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明の金色反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物の固形物はジクロロメタン中に懸濁して、ろ過し、ろ液は濃縮した。得られたオイル状物質は、フラッシュクロマトグラフィーで、２％のトリエチルアミンを含有する１３％〜２０％メタノール／ジクロロメタン グラジエントで溶出して精製し、標題化合物０．１０６ｇ（８３％）を白色固形物として得た。
MS Calcd.: 193; Found: 194 (M+H).
１−［４−（ジプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−３−メシチルチオウレア：
Ｎ４,Ｎ４−ジプロピルピリジン−２，４−ジアミン０．１０６ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、メシチルイソチオシアネート０．１１７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は２４時間加熱還流し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物の固形物は、フラッシュクロマトグラフィーで、８５％ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０４４ｇ（２２％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 370; Found: 371 (M+H).
Ｎ２−メシチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２，７−ジアミン
１−［４−（ジプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］−３−メシチルチオウレア０．０４０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸２ｍＬ溶液に、臭素６．１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分反応させた後、さらに臭素２μＬを添加した。２時間後に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。有機層を濃縮し、得られたオイル状物質は、フラッシュクロマトグラフィーで、４％メタノール／ジクロロメタン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０２０ｇ（５０％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.56 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 6.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.55 (br s, 1H).
MS Calcd.: 368; Found: 369 (M+H).
実施例８
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
Figure 0004842829
２−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．１９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および塩化第二銅０．３３６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中混合物に亜硝酸tert−ブチル０．１５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は室温で２４時間撹拌した後、水中に注ぎ、生成した結晶を集めて乾燥し、標題化合物０．１６３ｇ（７６％）を黄褐色粉末として得た。
MS Calcd.: 215; Found: 214 (M-H).
７−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
２−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール０．１６０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２ｍＬ溶液にラセミ体のα−メチルベンジルアミン０．２９μＬ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で１８時間撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は減圧濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．１６５ｇ（７４％）を淡黄色固体として得た。
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
７−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．１６５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に塩化第一スズ二水和物０．６２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は８０℃で４８時間加熱し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物はセライトろ過をし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで、５０−７５％酢酸エチル／ヘキサン グラジエント混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０１６ｇ（１１％）を淡黄色固形物として得た。
MS Calcd.: 269; Found: 270 (M+H).
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン０．０１６ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド２１μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン２ｍＬ溶液中に氷酢酸１滴とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．０３８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５０℃で３時間加熱し、減圧濃縮した。粗生成物の固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．００８ｇ（３８％）を淡い金色のオイル状物質として得た。
MS Calcd.: 353; Found: 354 (M+H).
実施例９
２−モルホリン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン：
Figure 0004842829

２−モルホリン−４−イル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
２−ブロモ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール０．２００ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に炭酸カリウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン８１μＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で７２時間撹拌し、水で希釈した。生成した析出物をろ取し、フラッシュクロマトグラフィーで、３３％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０７５ｇ（３７％）をクリーム色の粉末として得た。
MS Calcd.: 265; Found: 266 (M+H).
２−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン：
２−モルホリン−４−イル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール０．０７５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６ｍＬ溶液に少量のラネーニッケルを添加した。反応液は風船を用いて水素雰囲気下に保ち、室温で５時間撹拌した。触媒をろ過で除いた後、ろ液は減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでは精製できなかったので、単離された物質０．０２２ｇ（３３％）はそれ以上精製せずに使用した。
２−モルホリン−４−イル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン：
２−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン０．０２２ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド４０μＬ（０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン２ｍＬ溶液に氷酢酸１滴とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．０６４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５０℃で５時間加熱し、減圧濃縮した。粗生成物の固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、１７％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．００９ｇ（３０％）を淡い金色のオイル状物質として得た。
MS Calcd.: 319; Found: 320 (M+H).
実施例１０
Ｎ−（７−（ジプロピルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド：
Figure 0004842829

（３−ニトロフェニル）チオウレア：
３−ニトロフェニルイソチオシアネート７．２０（４０ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍＬ溶液に７Ｎアンモニアのメタノール溶液２８．５ｍＬ（２００ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、スラーリーを濃縮し、更なる精製をすることなく、７．９ｇ（１００％）の標題化合物を黄橙色粉末として得た。
MS Calcd.: 197; Found: 198 (M+H).
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
（3−ニトロフェニル）チオウレア０．６０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素２５ｍＬ溶液に臭素０．１７ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ)の四塩化炭素１０ｍＬ溶液を一時間で滴下した。混合物を１８時間加熱環流し、室温まで冷却し、生成した析出物をろ取した。析出物を氷酢酸中に懸濁し、固形物をろ取した。かくして得られた固形物を水中に懸濁し、ｐＨが約９になるまで飽和炭酸カリウム溶液を添加した。遊離塩基をろ取して０．３０ｇ（５１％）の標題化合物を淡橙色固体として得た。
MS Calcd.: 195; Found: 196 (M+H).
２，４，６−トリメチル−Ｎ−（７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンゾアミド
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．０８９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍＬ溶液に塩化２，４，６−トリメチルベンゾイル０．１７ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１８時間加熱し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣は水および１Ｎ塩酸で洗浄した後、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた粗固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．１０３ｇ（６６％）を黄褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 341; Found: 342 (M+H).
Ｎ−（7−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド：
２，４，６−トリメチル−Ｎ−（７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド０．２００ｇ（０．５８６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍＬ溶液に少量のラネーニッケル一を添加した。反応液は風船で水素雰囲気に保って９０分間室温で撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して焦げた橙色の固形物を得た。得られた粗固体はフラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．１１８ｇ（６５％）を淡黄色粉末として得た。
MS Calcd.: 311; Found: 312 (M+H).
Ｎ−(7−ジプロピルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド：
Ｎ−（７−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４，６−トリメチルベンズアミド０．１１８ｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）のおよびプロピオンアルデヒド０．１４ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン５ｍＬ溶液に氷酢酸１滴およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は５０℃で３時間加熱し、さらにプロピオンアルデヒド０．１４ｍＬを追加した。反応液は５０℃で１８時間加熱し、減圧濃縮した。粗固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、１３％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０８０ｇ（５３％）をクリーム色粉末として得た。
MS Calcd.: 395; Found: 396 (M+H).
実施例１１
２−（２，４−ジメチルフェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン:
Figure 0004842829
２−ブロモ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．８０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ）（２０ｍｌ）懸濁液にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した４８％臭化水素酸溶液を氷冷下添加した。臭素（０．１５７ｍｌ）を滴下し、水（１ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０〜５℃に保った。混合物は氷冷下２時間撹拌し、６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を滴下してアルカリ性とした。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物１．９１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.43 (1H, m). MS Calcd: 257; Found: 258 (M＋H), 260.
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
２−ブロモ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ)、２，４−ジメチルフェノール（０．０９３ｍｌ、０．７７２ｍｍｏｌ)および 炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液を８０℃で１５時間撹拌した。混合物は水で希釈し、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、１０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物２２６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 7.10-7.20 (3H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz).
MS Calcd: 300; Found: 301 (M+H).
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（２２０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ)と塩化錫(II)二水和物（６．９４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液を８０℃で１５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。この水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、１０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物２２６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS Calcd: 270; Found: 271 (M+H).
２−（２，４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン
２−（２，４−ジメチルフェノキシ) −１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（５４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（０．０５８ｍｌ、０．７９９ｍｍｏｌ)を添加し、次いで３０分後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１６９ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ)および酢酸（０．０２３ｍｌ）を加えた。混合物は室温で１５時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させた。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、２％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物５７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.55 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.08 (4H, t, J=7.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 354; Found: 355 (M+H).
実施例１２−１４
実施例１２
２−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ａ）

実施例１３
２−［（２，４−ジメチルフェニル)スルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ｂ）

実施例１４
２−［（２，４−ジメチルフェニル)スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ｃ）
Figure 0004842829
２−［（２，４−ジメチルフェニル)チオ]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ａ）
化合物（Ａ）は実施例１１と同様にして調製した。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.50 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.05 (4H, t, J=7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.29 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 370; Found: 371 (M+1).
２−［（２，４−ジメチルフェニル)スルフィニル]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ｂ）
３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２０ｍｇ、０．０８１０ｍｍｏｌ)を２−［（２，４−ジメチルフェニル)チオ]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（３０ｍｇ、０．０８１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加した。この混合液を室温で１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、５％メタノール含有ジクロロメタン溶液で溶出して精製し、標題化合物１６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.81 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.30 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.40-3.60 (4H, m), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 386; Found: 387 (M+H).
２−［（２，４−ジメチルフェニル)スルホニル]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（Ｃ）
ＭＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を２−（（２，４−ジメチルフェニル)チオ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、５％メタノール含有ジクロロメタン溶液で溶出して精製し、標題化合物６．４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.83 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.45-3.70 (4H, m), 7.11 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 402; Found: 403 (M+H).
実施例１５
Ｎ２−メシチル−４−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Figure 0004842829
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアニリン
４−メチル-3-ニトロアニリン（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（３．７９ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ)を添加し、３０分後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１１．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．７５ｍｌ）を添加した。混合液を室温で１５時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、２％酢酸エチル含有n-ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物２．５０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.93 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.24 (4H, t, J=7.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.8 Hz).
MS Calcd: 236; Found: 237 (M+H).
４−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ジプロピルアニリン（２．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）混合液を１８時間接触水素添加還元した。触媒はセライトろ過で除いた。ろ液は減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、１０％酢酸エチル含有n-ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物６８９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-0.95 (6H, m), 1.45-1.60 (4H, m), 2.07 (3H, s), 3.16 (4H, t, J=7.6 Hz), 3.50 (2H, m), 6.01 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.07 (1H, dd, J=28, 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 206; Found: 207 (M+H).
１−（５−ジプロピルアミノ−２−メチルフェニル）−３−メシチルチオウレア
４−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメチルフェニルイソチオシアネート（２１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）混合液を１８時間環流した。溶媒は減圧下に蒸発させた。残渣はメタノール中で粉砕した。固形物をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物２６１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (6H, s), 1.50-1.65 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.26, 2.27 (3H, s), 2.30-2.40 (4H, m), 6.57, 6.60 (1H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15, 7.26 (1H, s), 7.52 (1H, s).
MS Calcd: 383; Found: 384 (M+H).
Ｎ２−メシチル−４−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
１−（５−ジプロピルアミノ−２−メチルフェニル）−３−メシチルチオウレア（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ)の四塩化炭素（１０ｍｌ)混合液に、臭素（０．０１５ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ)の四塩化炭素（５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。混合液は１８時間環流し、水で希釈した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液は水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、１０％酢酸エチル含有n-ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物３９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76-0.82 (6H, m), 1.25-1.45 (4H, m), 1.58 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.90-2.99 (4H, m), 6.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 381; Found: 382 (M+H).
実施例１６
Ｎ２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Figure 0004842829
実施例１６の化合物は実施例１５と同様にして調製した。
MS Calcd: 367; Found: 368 (M+H).
実施例１７および１８

実施例１７
Ｎ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン、および
実施例１８
４−エトキシ−Ｎ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Figure 0004842829
４−イソチオシアネート−１−メチル−２−ニトロベンゼン
４−メチル−３−ニトロアニリン（１．００g、６．５７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン（２．７５ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１５０ｍｌ)混合液にチオフォスゲン（０．５５ｍｌ)を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物は水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物は水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して標題化合物１．０４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.60 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.83 (1H, m).
３−メシチル−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）チオウレア
４−イソチオシアネート−１−メチル−２−ニトロベンゼン (５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ)および２，４，６−トリメチルアニリン(０．３２９ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ)のメタノール（１０ｍｌ）混合液を４時間環流した。溶媒を減圧下に留去した。残渣はエーテル中で粉末化した。生成した固体をろ取し、標題化合物５５０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.31 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1H, s).
MS Calcd: 329; Found: 330 (M+H).
Ｎ−メシチル−６−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
３−メシチル−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル)チオウレア（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（２５ｍｌ）の混合物に臭素（０．０９７ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍｌ)溶液を１時間かけて滴下した。混合物を１８時間環流し、水で希釈した。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出液は水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣はエーテル中で粉末化した。得られた固形物をろ取して標題化合物２２５ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.75 (3H, s), 7.01 (2H, s), 7.17 (1H, bs), 7.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd: 327; Found: 328 (M+H).
Ｎ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン（Ａ）および
４−エトキシＮ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン（Ｂ）
Ｎ−メシチル−６−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に塩化スズ(II)二水和物（６０８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間環流した。溶媒を減圧下に留去した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、真空で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣はジクロロメタン(10 ｍｌ)に溶解した。この溶液にプロピオンアルデヒド（０．０８７ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ)を添加し、30分後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０３５ｍｌ）を添加した。混合物は室温で１８時間撹拌した。反応は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させた。水溶液はジクロメタンで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣はクロマトグラフィーで、１０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、化合物（Ａ）７．１ｍｇと化合物（Ｂ）１１．９ｍｇを得た。
化合物（Ａ）:
1H-NMR (CDCl3) δ 0.75-0.85 (6H, m), 1.25-1.40 (4H, m), 2.31 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.90 (4H, t, J=7.6 Hz), 6.99 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, m).
MS Calcd: 381; Found: 382 (M+H).
化合物（Ｂ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 0.75-0.85 (6H, m), 1.25-1.35 (4H, m), 1.53 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.29 (6H, s), 2.33 (6H, s), 2.84 (4H, t, J=7.6 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.98 (2H, s).
MS Calcd: 425; Found: 426 (M+H).
実施例１９
Ｎ２−メシチル−５−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Figure 0004842829
メチル ２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート（Ａ）およびメチル ２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（Ｂ）
実施例１４と同様の方法で調製したメチル ３−［［（メシチルアミノ）カルボノチオニル］アミノ］−５−ニトロベンゾエート（１．６５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）混合液に臭素（０．２８３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。混合液は１８時間環流し、水で希釈した。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出液は水および食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、化合物（Ａ）７０７ｍｇと化合物（Ｂ）４５０ｍｇを得た。
化合物（Ａ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (6H, s), 2.36 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.04 (2H, s), 8.41 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS Calcd: 371; Found: 372 (M+H).
化合物（Ｂ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.01 (2H, s), 8.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.2 Hz).
MS Calcd: 371; Found: 372 (M+H).
（２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノール
メチル ２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に２．０Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４１ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物は室温で１５時間撹拌した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させた。水層をエチルエーテルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１８９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.06 (2H, s), 8.25-8.35 (3H, m).
MS Calcd: 343; Found: 344 (M+H).
５−クロロメチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
塩化チオニル（０．１９１ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を（２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のクロロフォルム溶液に添加した。混合液は室温で１８時間および６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１２２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (2H, s), 7.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS Calcd: 361; Found: 362 (M+H), 364.
５−メチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール-2-アミン
5-クロロメチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は室温で３時間撹拌し、水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物、４５ｍｇを得た
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.05 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, s).
MS Calcd: 327; Found: 328 (M+H).
Ｎ２−メシチル−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
５−メチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)二水和物（１２４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合液を８０℃で１時間加熱した。混合液を氷に注ぎ込み、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨをややアルカリ性（ｐＨ７−８）にした。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１０ｍｇを得た。
MS Calcd: 297; Found: 298 (M+H).
Ｎ２−メシチル−５−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Ｎ２−メシチル−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン（１０ｍｇ、０．０３３６）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（０．０１２ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００３９ｍｌ）を添加した。混合液は室温で１８時間撹拌した。反応は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させた。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はn-ヘキサン中で粉末化した。得られた固形物をろ取し、標題化合物６．８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-1.00 (6H, m), 1.35-1.45 (4H, m), 2.29 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 6.55 (1H, s), 6.98 (2H, s), 7.02 (1H, s).
MS Calcd: 381; Found: 382 (M+H).
実施例２０
２−（メシチルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド
Figure 0004842829
２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸
メチル ２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）（実施例１９で調製）、メタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．４８ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に留去し、水性残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。生成した析出物をろ取し、減圧乾燥して標題化合物１７７ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.15 (6H, s), 2.26 (3H, s), 7.01 (2H, s), 8.31 (2H, m), 10.00 (1H, m).
２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にジエチル シアノホスフェート（０．０４２ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液はエーテルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物７０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.00 (6H, m), 1.60-1.65 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.36 (4H, m), 6.99 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS Calcd: 440; Found: 441 (M+H).
実施例２１
５−アミノ−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド
Figure 0004842829
２−（メシチルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド（６１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素(30ｍｇ)のエタノール(10ｍｌ)混合液を４時間水素添加した。触媒をセライトろ過で除いた。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-0.90 (6H, m), 1.59 (4H, m), 2.26 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.30 (4H, m), 3.71 (2H, m), 6.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (2H, s).
MS Calcd: 410; Found: 411 (M+H).
実施例２２
５−（アセチルアミノ）−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（Ａ）および
実施例２３
５−（アセチルアミノ）−２−［アセチル(メシチル)アミノ]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（Ｂ）
Figure 0004842829
アセチルクロライド（０．００２９ｍｌ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を５−アミノ−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００５６ｍｌ、０．０４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）混合液に添加した。混合液は室温で３時間撹拌し、水で希釈した。水溶液はエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、化合物（Ａ）５．８ｍｇおよび化合物（Ｂ）５．１ｍｇを得た。
化合物（Ａ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-0.95 (6H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 2.19 (3H,s), 2.25 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.34 (4H, m), 6.93 (2H, s), 7.51 (2H, s), 7.70 (1H, m).
MS Calcd: 452; Found: 453 (M+H).
化合物（Ｂ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-1.10 (6H. m), 1.50-1.80 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.20-3.55 (4H, m), 7.04 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, s).
MS Calcd: 494; Found: 495 (M+H).
実施例２４
７−（（ジプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
Figure 0004842829
３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)アニリン:
３−ヒドロキシメチルアニリン１．００ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２５ｍＬ溶液にイミダゾール０．６１ｇ（８．９ｍｍｏｌ）および塩化tert-ブチルジメチルシリル１．３５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で１８時間撹拌し、１２倍量の水に注いだ。生成物はエーテルで抽出し、有機層を合わせ、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮して金色のオイルを得た。このオイルは、フラッシュクロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物１．２ｇ（６２％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.48 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
１−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−３−メシチルチオウレア:
３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)アニリン０．４５g（１．９ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ溶液にメシチルイソチオシナネート０．６７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は１８時間加熱環流した。混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで、１６％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．５６（７１％）を粘着性白色固体として得た。
MS Calcd.: 414; Found: 415 (M+H).
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メシチルチオウレア:
１−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−３−メシチルチオウレア０．５６ｇ（０．１．４ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に濃塩酸１０滴を添加した。３０分後、反応液を水で希釈し、生成した析出物を回収して、標題化合物０．３５ｇ（８６％）を白色粉末として得た。
MS Calcd.: 300; Found: 301 (M+H).
７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メシチルチオウレア０．２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の氷酢酸５ｍＬ溶液に臭素４７μＬ（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は５分間撹拌して、減圧濃縮し、標題化合物およびその位置異性体のＯ−酢酸塩を得た。混合物を１時間メタノール中炭酸カリウム上で撹拌した。混合液を減圧濃縮し、ジクロロメタン中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで、３３−６６％酢酸エチル/ヘキサン グラジエント混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０７０ｇ（２８％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 298; Found: 299 (M+H).
７−（ブロモメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．０６５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液にピリジン５８μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）および三臭化リン０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）（１Ｍジクロロメタン溶液）を添加した。反応液を室温で８時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮して、標題化合物０．０４５ｇ（５７％）を得た。これは更なる精製をすることなく使用した。
MS Calcd.: 313; Found: 314 (M+H).
７−（（ジプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
７−（ブロモメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．０４５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル０．５ｍＬおよびジクロロメタン２ｍＬ溶液に炭酸カリウム０．０８６ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびジプロピルアミン８５μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０２７ｇ（５７％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.40 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30-2.34 (m, 13H), 3.58 (s, 2H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 8.12 (br s, 1H).
MS Calcd.: 381; Found: 382 (M+H).
実施例２５
Ｎ２−メシチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
Figure 0004842829
２−アミノ−６−ニトロフェノール：
２，６−ジニトロフェノール５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３ｍｌ）および塩化アンモニウム１４．３ｇ（２７０ｍｍｏｌ）の水３０ｍｌ懸濁液を７０℃で加熱した。亜硫酸ナトリウム９水和物（２４．１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、得られた混合液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にまで冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ３．２）にし、褐色析出物をろ過して分離した。ろ液をクロロフォルム（６ｘ７５ｍｌ）で抽出し、有機層と析出物を合わせて、減圧下に乾固させて生成物２．５ｇ（６０％）を暗褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.09 (s, 2H), 6.78 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 10.73 (s, 3H).
１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−メシチルチオウレア:
２−アミノ−６−ニトロフェノール０．１０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム０．１４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール混合液に２−イソチオシアネート−１，３，５−トリメチルベンゼン０．１４ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一昼夜加熱環流した。反応液を室温にまで冷却し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をバイオタージ（Biotage）社製クロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．１７ｇ（８０％）を得た。
MS Calcd.: 331; Found: 332 (M+H).
Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン:
１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−メシチルチオウレア０．０６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液に塩化水銀(II)０．１０ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。反応混合液は酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライト充填カラムを通してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣はバイオタージ社製クロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．０４７ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.29 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
MS Calcd.: 297; Found: 298 (M+H).
Ｎ2−メシチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾキサゾール-2,7-ジアミン:
フラスコにＮ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン０．１０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびメタノール４０ｍｌを加えた。フラスコを窒素ガスでパージし、１０％パラジウム炭素０．０１ｇを加えた。フラスコを排気し、水素で２−３psigに圧力をかけ１時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応が終了したことを確認した後、反応液をＧＦ／Ｆろ紙でろ過した。ろ液を丸底フラスコに移し、プロピオンアルデヒド０．１ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ０．１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）および酢酸１ｍｌを加えた。混合液は一昼夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去し、残渣をバイオタージ社製クロマトグラフィーにより５％メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．１１ｇ（２工程で９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.74 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.47 1.53 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.18 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.93 (s, 2H), 6.98 (t, 1H, J = 8.1 Hz).
MS Calcd.: 351; Found: 352 (M+H).
実施例２６
Ｎ2−メシチル−１−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
Figure 0004842829
２，６−ジニトロ−Ｎ−メチルアニリン:
メチルアミン(２．０ Ｍ ＴＨＦ溶液を４．５ ｍｌ)を２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（０．９０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍｌ溶液に撹拌下添加し、３０分間撹拌した。反応は水とエーテルを加えて停止させた。水層を分離し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して溶媒を留去し、残渣はバイオタージ社製クロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．８０ｇ（９１％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.89 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Ｎ2−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン:
フラスコに２，６−ジニトロ−Ｎ−メチルアニリン０．３０g（１．５ｍｍｏｌ）とメタノール４０ｍｌを加えた。フラスコを窒素ガスでパージし、１０％パラヂウム炭素０．０３ｇを加えた。フラスコを排気し、２−３psigの水素で加圧し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完了を確認後、反応液はＧＦ／Ｆろ紙でろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、生成物０．２ｇ（９５％）を得た。
MS Calcd.: 137; Found: 138 (M+H).
１−（３−アミノ−２−メチルアミノフェニル）−３−メシチルチオウレア：
Ｎ2−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン０．２５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム０．４０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のエタノール混合液に２−イソチオシアネート−１，３，５−トリメチルベンゼン０．３２ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱環流し、溶媒を減圧下留去した。残渣はバイオタージ社製クロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．３４ｇ（６０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 4H), 6.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.87 (s, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (s, 1H).
MS Calcd.: 314; Found: 315 (M+H).
Ｎ2−メシチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
１−（３−アミノ−２−メチルアミノフェニル）−３−メシチルチオウレア０．２５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液に塩化水銀(II)０．５２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライト充填カラムでろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、残渣はバイオタージ社製クロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．１２ｇ（５５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.27 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.24 7.26 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz).
MS Calcd.: 280; Found: 281 (M+H).
Ｎ2−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
Ｎ2−メシチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン０．０５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（５ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド０．０３ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．０３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）および酢酸０．１ｍｌを加えた。混合物を一昼夜撹拌し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はバイオタージ社製クロマトグラフィーにより５％メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製し、生成物０．０４ｇ（７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 1.46 1.53 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92 (s, 2H), 6.99 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (s, 1H).
MS Calcd.: 364; Found: 365 (M+H).
表２に示した実施例２７−３０の化合物は、実施例２６記載の方法と同様にして調製した。
表２
Figure 0004842829
実施例３１
Ｎ７−シクロプロピルメチル−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
Figure 0004842829
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン:
ＴＨＦ３５０ｍＬに溶解したＮ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン９．６ｇ（７０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１１．３ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中で粉末化し、ろ取して標題化合物６．９４ｇ（６１％）を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.51 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.0, 1H), 10.55 (s, 1H).
１−メチル−７−（プロピルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン:
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン０．８７ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液にプロピオンアルデヒド１．９４ｍＬ（２６．７ｍｍｏｌ）およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は室温で５時間撹拌し、減圧濃縮した。粗固形物は水と酢酸エチルに分配し、二層混合物をろ過して粉体物を除去し、層を分離した。有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで、５０％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．６９ｇ（６３％）をクリーム色粉末として得た。
MS Calcd.: 205; Found: 206 (M+H).
７−ベンジル（プロピル）アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン:
１−メチル−７−（プロピルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン０．６９ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液にベンズアルデヒド０．６８ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）、氷酢酸１０滴およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は５０℃で１８時間攪拌し、さらにベンズアルデヒド０．６８ｍＬ、氷酢酸１０滴およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．６３ｇを追加した。この混合物をさらに２４時間加熱し、ベンツアルデヒド０．６８ｍＬ、氷酢酸１０滴およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．６３ｇを追加した。反応液を室温にまで冷却し、揮発分を減圧除去した。粗固形物は水と酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで、３３％酢酸エチル/ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．６５ｇ（６５％）を無色粘着性固体として得た。
MS Calcd.: 295; Found: 296 (M+H).
Ｎ７−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−アミン：
７−ベンジル（プロピル）アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン０．６５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン１０ｍＬ溶液を１００℃に加熱した。２４時間撹拌後、混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止した。反応液は酢酸エチルで抽出し、抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、標題化合物０．５６ｇ（８１％）を粘着性の黄色オイルとして得た。この粗オイルは更なる精製をすることなくＥの製造に使用した。
MS Calcd.: 313; Found: 314 (M+H).
Ｎ７−ベンジル−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
Ｎ７−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−アミン０．５６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のメシチルアミン０．７５ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ）溶液を１３０℃に加熱した。２４時間撹拌後、混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄褐色固形物を得た。得られた固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、１．３％メタノール/ジクロロメタン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．５９ｇ（８０％）をクリーム色固体として得た。
MS Calcd.: 412; Found: 413 (M+H).
Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン：
Ｎ７−ベンジル−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン０．５０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍＬ溶液に２０％Pearlman触媒（５０％ ｗｅｔ）０．４３ｇ（１０ ｍｏｌ％ Ｐｄ）を加えた。反応は風船で水素雰囲気下に保ち、室温で４８時間撹拌した。触媒はろ過で除き、ろ液は減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで、７％メタノール/ジクロロメタン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．２３ｇ（５８％）をクリーム色固体として得た。
MS Calcd.: 322; Found: 323 (M+H).
Ｎ７−シクロプロピルメチル−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン０．０４１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒド９５μＬ（１．３ｍｍｏｌ）、氷酢酸２００μＬおよびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．０３２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は室温で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧下で除去した。粗固形物は飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンで分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物０．０２６ｇ（４２％）を粘着性無色固体として得た。
MS Calcd.: 376; Found: 377 (M+H).
表３に示した実施例３２−６０の化合物は、実施例３１に記載の方法と同様にして調製した。化合物３２−５３は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、ＴＦＡ塩を得た。
表３
Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例６１
Ｎ２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン：
Figure 0004842829
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
２，６−ジアミノピリジン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を７５℃で１時間加熱した。混合液を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理した。溶液は酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色固体を得た。４．８５ｇを単離した（収率８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 6.10 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 7.20 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 133; Found: 134 (M+H).
Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（４．８５ｇ，３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７２ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％鉱油，５．８ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物は０．５時間室温で撹拌した。1-ブロモプロパン（１３．２ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応溶液は水で反応停止し、エーテルで抽出した（４回）。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物７．９２ｇを褐色油として得た（収率８３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 8.4 Hz, 6H), 1.51 1.57 (m, 4H), 3.06 3.10 (m, 4H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 7.18 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
MS Calcd.: 217; Found 218 (M+H).
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に希釈した。溶液は０℃に冷却した。Ｎ−ブロモコハク酸アミド（０．８３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応を水で停止した。溶液はエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物を黄色オイルとして得た。これを−２０℃で終夜冷却すると固化した。収量０．６７ｇ（収率４９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.43 1.64 (m, 4H), 2.98 3.13 (m, 4H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 7.14 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
MS Calcd.: 296; Found: 296 (M) 298 (M+2H).
Ｎ２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン：
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（Ｃ）（０．１２７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を２，４−ジメチルアニリン（２ｍＬ）中に希釈した。溶液を封管中で２時間７５℃に加熱した。溶液は塩基性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、標題化合物０．０２９ｇを褐色残渣として得た（収率２０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.49 1.56 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.04 3.07 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 6.30 6.32 (m, 1H), 7.02 7.04 (m, 2H), 7.10 7.12 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS Calcd.: 336; Found: 337 (M+H).
表４に示した実施例６２−６３の化合物は、実施例６１記載の方法と同様にして調製した。
表４
Figure 0004842829
実施例６４
（２，４−ジメチルフェニル）（５−（ジプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン：
Figure 0004842829
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（実施例６１で調製）（０．１３６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ，０．５７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を１時間、−７８℃で撹拌した。反応液にＴＨＦ ０．５ｍＬで希釈した２，４−ジメチルベンゾイルクロライド（０．０９７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、反応液は水で反応を止め、室温まで暖めた。酢酸エチルで抽出し、有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物０．０３９ｇを得た（収率２４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.32 1.65 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.13 3.19 (m, 4H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
MS Calcd.: 349; Found: 350 (M+H).
実施例６５
２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
Figure 0004842829
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（実施例６１で調製）（０．１７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は１５分間５０℃で撹拌した。反応溶液を冷却し２，４−ジメチルフェニルホウ酸（０．１０３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加した。反応液にＫＯｔＢｕ（０．１２８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液を更に添加した。反応液を１００℃で１時間加熱した。反応溶液はろ紙でろ過し、濃縮した。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、標題化合物３．１ｍｇを得た（収率２％）。
MS Calcd.: 321; Found: 322 (M+H).
実施例６６
５−フルオロ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼン
４−フルオロ−２，６−ジニトロフェノール０．６５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液にオキシ塩化リン１．４ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を終夜７０℃で加熱した後、室温に冷却し、氷で反応を止めた。混合液は水で希釈し、析出物を集めて標題化合物１．３５ｇ（８２％）をクリーム色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
４−フルオロ−Ｎ−メチル−２，６−ジニトロアニリン
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼン１．３５ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で２Ｎ メチルアミンのＴＨＦ溶液６．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、反応液を室温で４５分間撹拌した。反応液を濃縮し、エーテルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮して標題化合物１．３０ｇ（９０％）を明るい橙色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.70 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 8.20 (br s, 1H) 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
１−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルアミノ）フェニル］−３−メシチルチオウレア
エタノール７５ｍＬ中に４−フルオロ−Ｎ−メチル−２，６−ジニトロアニリン１．３０ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）、シクロへキセン３．７ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％ 水、Degussa type）５．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ，４０モル％）を加えた。混合物は２．５時間還流した後、炭酸ナトリウム０．７７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）および２−イソチオシアネート−１，３，５−トリメチルベンゼンの入ったフラスコ中にろ過した。得られた懸濁物は４時間還流し、濃縮して、ジクロロメタン中に懸濁させた。スラリーは、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより、７０％ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出して精製し、標題化合物０．６５ｇ（３２％）を灰色がかった白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.09 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.00 (br s, 4H), 5.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.93 (br s, 1H).
MS Calcd.: 332; Found: 299 (M+H-H2S).
５−フルオロ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
１−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルアミノ）フェニル］−３−メシチルチオウレア０．２９ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．０９ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）、続いて塩化水銀０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応させた後、さらに塩化水銀０．７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を追加した。さらに２時間反応させた後、反応混合物を水で希釈し、得られた粗５−フルオロ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミンを褐色析出物としてろ取した。得られた粗生成物はメタノール５０ｍＬに懸濁し、プロピオンアルデヒド１．６ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）、氷酢酸３ｍＬおよびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合液は５０℃で２４時間撹拌した。反応混合液は室温に冷却し、揮発分は減圧下に除去した。粗固形物は水と混合し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にした。混合液は酢酸エチルに分配して、分離した。有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーにより、７５％ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出して精製し、不純物を含む標題化合物を得た。この物質をヘキサンに懸濁し、標題化合物０．０６５ｇ（２０％）を白色固体としてろ取した。
1H NMR (DMSO-d6) δ0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.43 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 8.01 (s, 1H).
19F NMR (DMSO-d6) δ-117.85 (s, 1F).
MS Calcd.: 382; Found: 383 (M+H).
他の実施例
表５
Figure 0004842829
実施例６９
Ｎ７−ブチル−Ｎ2−メシチル−Ｎ7−(4−メトキシフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829
7−[（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン０．１８３ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシルフォスファン０．０３７ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウム tert−ブトキシド０．２３７ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム０．０４１ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ混合液を、４−ブロモアニソール０．１４ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、セライトパッドでろ過した後、フラッシュクロマトグラフィーにより、９７％ジクロロメタン/メタノール混合液で溶出して精製し、標題化合物０．１２６ｇ（４２％）を灰色がかった黄褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.29 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.83 (m, 4H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
MS Calcd.: 269; Found: 270 (M+H).
7−[ブチル（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
7−[（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン０．１００ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド０．１３ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１５ｍＬ混合液を、表酢酸４滴およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は７０℃で５日間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はろ過し、減圧濃縮し、そして得られた粗オイル状物質はフラッシュクロマトグラフィーにより、９７％ジクロロメタン/メタノール混合液で溶出して精製し、標題化合物０．７０ｇ（４５％）を黄色の粘性のある半固体として得たが、このものは更に精製することなく用いた。
Ｎ−ブチル−２−クロロ−Ｎ−（メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
7−[ブチル（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン０．０７０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン２ｍＬ溶液を１００℃に加熱した。２時間撹拌後、混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止めた。反応液は酢酸エチルで抽出し、抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、シリカゲル上に濃縮してた後、フラッシュクロマトグラフィーにより、８５％ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出して精製し、不純物を含む標題化合物を得た。この物質をヘキサンに懸濁し、標題化合物０．０１８ｇ（３６％）を無色のオイルとして得た。
MS Calcd.: 343; Found: 310 (M+H-Cl).
Ｎ７−ブチル−Ｎ2−メシチル−Ｎ7−(4−メトキシフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Ｎ−ブチル−２−クロロ−Ｎ−（メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン０．０１８ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のメシチルアミン０．１０ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）溶液を１３０℃に加熱した。１８時間撹拌後、反応混合液はジクロロメタンに溶解した後、シリカゲルに乗せ、フラッシュクロマトグラフィーにより９６％ジクロロメタン/メタノール混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０１５ｇ（６５％）を赤味がかった褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).
MS Calcd.: 442; Found: 443 (M+H).
以下の実施例化合物は、実施例２６記載の方法に従って調製した。
表６
Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１１３
４−ブロモ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829

４−ブロモ−７−ジプロピルアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−ジプロピルアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２１６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルの四塩化炭素（２０ｍｌ）混合溶液を６０時間還流させ、水で希釈した。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物７３ｍｇ（２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.48 (4H, m), 2.85-2.95 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s).
MS Calcd.: 325; Found: 326 (M+H), 328.
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
４−ブロモ−７−ジプロピルアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２１０ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３．０，３２ｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１８時間還流した後、減圧下蒸発乾固した。残渣は水で希釈した。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出液は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物２２０ｍｇ（９９％）を得た。残渣はそれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.80 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.45 (4H, m), 2.97 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.05(1H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz).
MS Calcd.: 343; Found: 344 (M+H), 346.
４−ブロモ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン（２２０ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびメシチルアミン（１．７９ｍｌ，１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６０時間加熱した。反応混合物は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより５％ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 0.80 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.20 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.91 (4H, m), 3.53 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz).
MS Calcd.: 442; Found: 443 (M+H), 445.
表７に示した実施例１１４−１１７の化合物は実施例１に記載した方法と同様にして調製した。
表７
Figure 0004842829
表８に示した実施例１１８−１２２の化合物は実施例１に記載した方法と同様にして調製した。
表８
Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１２３
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829
１，１，３−トリメトキシプロパン２００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍＬ溶液に、シリカに担持した塩化鉄（ＩＩ）（５重量％）５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で数時間撹拌した。懸濁液はろ過し、約５ｍＬまで減圧濃縮して、Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸１ｍＬおよびＭＰ−ＣＮＢＨ３２．５ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ懸濁液に加え、終夜撹拌した。上記アルデヒド合成を毎日７日間繰り返し、反応液に加えた。反応液はろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣はフラッシュクロマトグラフィーにより２％水酸化アンモニウムを含有する４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物４７ｍｇ（１８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.33 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H); MS Calcd.: 476; Found: 477(M+H).
以下の化合物も同様の方法で調整した。
表９
Figure 0004842829
実施例１２６
４−［［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］ブタン酸
Figure 0004842829
メチル ４−［［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］ブタノエート１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液および水２．５ｍＬの溶液に、水酸化リチウム一水和物８３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣は水で希釈して、１Ｎ塩酸水溶液で注意深くｐＨ７に調整した後、得られた懸濁液をろ過した。固形物を水洗し、高真空下で乾燥して標題化合物９５ｍｇ（９８％）を得た。
MS Calcd.: 488; MS Found: 489 (M+H).
実施例１２７
４−［［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
Figure 0004842829
４−［［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］ブタン酸２５ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．０４４ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．１２８ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより８％メタノール／ジクロロメタン溶液で溶出して精製し、標題化合物４２ｍｇ（８２％）を得た。
MS Calcd.: 501; MS Found: 502 (M+H).
以下の化合物も同様の方法で調整した。
表１０
Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１３６
Ｎ７−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン 塩酸塩
Figure 0004842829
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ ７ −イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸２滴を含む１，２−ジクロロエタン２ｍＬ溶液に、（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１ｍＬ溶液を添加した。次いで、反応混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１５８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を数時間撹拌した後、もう２等量のアルデヒドを反応液に追加した。反応液は室温で終夜撹拌し、さらにもう２等量のアルデヒドを反応液に追加して、数時間撹拌した。次いで反応液は８０℃で終夜加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、ジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で数時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸（１Ｎジエチルエーテル溶液）で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物２０ｍｇ（１８％）を塩酸塩として得た。
MS Calcd.: 445; MS Found: 446 (M+H).
実施例１３７
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン 塩酸塩
Figure 0004842829
Ｎ７−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン１０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液）０．０２ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム２４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥四、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣は分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸（１Ｎジエチルエーテル溶液）で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物４ｍｇ（３８％）を塩酸塩として得た。
MS Calcd.: 473; MS Found: 474 (M+H).
実施例１３８
Ｎ２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−（４−クロロフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン 塩酸塩
Figure 0004842829

７−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（５．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシルホスフィン（０．５３７ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウム tert−ブトキシド（７．４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０．５６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８０ｍｌ）の混合物に４−ブロモアニソール（６．１６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を加えて、２２時間還流した。反応液を冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液でｐＨ８に中和した。析出物をろ過し、水洗し、乾燥した。エタノールから再結晶して、標題化合物３．６９ｇ（４４％）を黄褐色粉末として得た。
MS Calcd.: 273; Found: 274 (M+H).
７−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンジル（０．１７ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を７０℃で１００分間撹拌した。反応混合物は水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して標題化合物０．３９ｇ（定量的）を粉末として得た。
MS Calcd.: 393; Found: 394 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 3.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.30 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 - 6.95 (4H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz).
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１１８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０５６ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（少量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，９０％乾燥）を添加した。混合物は６０℃で６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は２０−３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物８０．６ｍｇ（６２％）をオイルとして得た。
MS Calcd.: 435; Found: 436 (M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.96 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 - 4.35 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.40 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz).
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を６５℃で１９時間撹拌した。この混合液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して標題化合物２６．８ｍｇ（３４％）をオイルとして得た。
MS Calcd.: 315; Found: 316 (M+H).
1H NMR (CDCl3)TM0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.28 (3H, s), 4.20 - 4.35 (1H, m), 6.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 - 6.85 (1H, m), 7.05 - 7.20 (4H, m), 9.09 (1H, s).
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．５ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合液は減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を止め、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、１７％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して標題化合物３１．９ｍｇ（７２％）をオイルとして得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.95 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.63 (3H, s), 4.30 - 4.40 (1H, m), 6.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｎ２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−（４−クロロフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン 塩酸塩
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン（３０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メチル−６−メトキシアニリン（４６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１９時間撹拌した。混合物は酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。残渣は逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。フラクションは乾固し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解して、２Ｍ塩化水素ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液で処理した後、減圧下に乾固して標題化合物７．８ｍｇ（１９％）を粉末として得た。
MS Calcd.: 468; Found: 469 (M+H).
1H NMR (CDCl3)δ 0.96 (3H, m), 1.35 (3H, m), 2.39 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.20 - 4.35 (1H, m), 6.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.64 (1H, brs).
以下の化合物は同様の方法で調製した。
表１１
Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１５１
Ｎ２−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）グリシンアミド 塩酸塩
Figure 0004842829
エチル Ｎ２−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシネート（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を添加した。混合液は室温で１．５時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）で中和してから濃縮して乾固した。残渣、ジエチルアミン（０．００８１ｍｌ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０１１ｍｌ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２２．４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、２０％アセトン／ヘキサンで溶出して粗生成物を得た。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。溶出液は減圧濃縮し、残渣はメタノール（２ｍｌ）に溶解して、２Ｍ塩化水素ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を減圧濃縮し、標題化合物９．６ｍｇ（４６％）を粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 - 1.40 (6H, m), 2.34 (3H, s), 3.25 - 3.40 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.50 - 4.70 (2H, m), 6.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, s), 7.15 - 7.45 (3H, m).
実施例１５２
Ｎ−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド 塩酸塩
Figure 0004842829
４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．３９３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を１２０℃で４日間加熱した。反応混合液は減圧下に蒸発乾固した。残渣は酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、４０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］アセトアミド（０．３８８ｇ、定量的）をオイルとして得た。
MS Calcd: 435; Found: 436 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 - 6.90 (1H, m), 6.90 - 7.10 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.40 (4H, m).
この化合物から、実施例１３８記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
MS Calcd: 468; Found: 469 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.76 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 - 7.20 (1H, m), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.30 - 7.45 (3H, m), 7.50 - 7.65 (1H, m), 10.80 (1H, s).
次の化合物も同様の方法で調製した。
表１２
Figure 0004842829
実施例１５３
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−Ｎ７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829

７−［（４−メチルスルホニル）フェニルアミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（０．５００ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０６２９ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０．２８０ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）の混合物を４−ブロモフェニルメチルスルホン（０．８６０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。反応液は冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（ｘ２）および酢酸エチル−テトラヒドロフラン（ｘ２）で抽出した。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固形物を酢酸エチルで洗浄し手、標題化合物５２５ｍｇを結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.09 (3H, s), 3.25 (3H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s), 11.01 (1H, s).
この化合物から、実施例１３８記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
MS Calcd: 556, 558; Found: 557, 559 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz).
次の化合物も同様の方法で調製した。
表１３
Figure 0004842829
表１４に示した実施例１５６−１８２の化合物は、実施例３１記載の方法と同様にして調製した。
表１４
Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１８３
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Figure 0004842829

７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−エチルシクロペンテン（１．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）混合液を、ＴＬＣ分析が１−エチルシクロペンテンが完全に消費されたことを示すまで、−７８℃でオゾン化した。粗オゾニドは、７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．５ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ、Degussa type；５０％ Wet）の混合物に直接移した。フラスコに水素の風船を取り付け、１２時間撹拌を行った。反応液は、ＧＦ／Ｆろ紙でろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより１０％アセトン／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物５９７ｍｇ（７５％）を得た。
1.29-1.44 (3H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.89-7.01 (3H, m), 10.08 (1H, s); MS Calcd.: 259; Found: 260 (M+H).
２−クロロ−７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３．５５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１２時間還流し、減圧下濃縮乾固した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより１０％アセトン／ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物１９２ｍｇ（９０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD)δ0.77 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.21-1.57 (4H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=11.27 Hz), 3.03 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.15 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.41 (3H, s), 7.51-7.61 (3H, m); MS Calcd.: 277; Found: 278 (M+H).
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−７−（２−エチル−１−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（３９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間加熱した。混合物は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより１５％アセトン／ヘキサン混液で溶出して精製し、標題化合物４９．３ｍｇ（３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ0.73 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.16-1.26 (2H, m), 1.34-1.48 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.67-2.74 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.91 (1H, s), 6.95-7.04 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=7.5 Hz); MS Calcd.: 456; Found: 457 (M+H), 459.
以下に示した化合物は同様の方法で調製した。
表１５
Figure 0004842829

Figure 0004842829

Figure 0004842829
実施例１９２
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004842829
Ｎ３−メチル−１−オキシピリジン−３，４−ジアミン
３−ブロモ−４−ニトロピリジン−１−オキシド５．００ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ懸濁液に、ゆっくりとメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）６８．５ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣はジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび水１００ｍＬで洗浄した。水層は合わせてジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題化合物３．７８ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS Calcd.: 169; Found: 170 (M+H).
Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン
Ｎ３−メチル−１−オキシピリジン−３，４−ジアミン３．７８ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の窒素で不活性化したメタノール１５０ｍＬ懸濁液に、ラネーニッケル２ｍＬ（５０％水懸濁液）を加えた。反応混合液は水素でパージし、水素風船加圧下で終夜撹拌した。触媒はＧＦＦろ紙でろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮してピンク色の残渣とし、高真空下で固化させて標題化合物２．９０ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.89 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.99 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H); MS Calcd.: 123; Found: 124 (M+H).
３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン２．８０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２５ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４．４２ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液は室温で終夜撹拌した。反応懸濁液は減圧下に約６５ｍＬまで濃縮して−１０℃のバス中で冷却し、ろ過し、得られた固形物をＴＨＦ２５ｍＬで洗浄した。固形物を高真空下で乾燥し、標題化合物２．３５ｇ（６９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.27 (br s, 1H); MS Calcd.: 149; Found: 150 (M+H).
３−メチル−４−ニトロ−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン１．７３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の濃硫酸６．３ｍＬ溶液に、０℃のバスで冷却しながら、ゆっくりと発煙硝酸１．５０ｍＬ（３６．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸１．５ｍＬ溶液を加えた。反応溶液は、氷冷バスを取り除いて室温で０．５時間撹拌し、次いで１００℃で２時間加熱した。反応液は氷水３００ｍＬでクエンチし、固体の炭酸アンモニウムを加えてｐＨを９に調整した。得られた懸濁液をろ過し、得られた固体を水洗して高真空下で乾燥し、標題化合物１．９４ｇ（８６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 11.27 (br s, 1H); MS Calcd.: 194; Found: 195 (M+H).
４−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
３−メチル−４−ニトロ−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン２．２４ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の窒素で不活性化したメタノール２５ｍＬ懸濁液に、ラネーニッケル０．５ｍＬ（５０％水懸濁液）を加えた。反応混合液は水素でパージし、水素風船加圧下で１時間撹拌した。反応懸濁液にメタノール２０ｍＬを加え、反応懸濁液を水素でパージして、更に水素風船加圧下で２時間撹拌した。触媒はＧＦＦろ紙でろ過して除き、ろ液は減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣（１．５４ｇ、８１％）は更に精製することなく次の反応に用いた。
MS Calcd.: 164; Found: 165 (M+H).
４−ジプロピルアミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
４−アミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン７５０ｍｇ（４．５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１５ｍＬ懸濁液に、プロピオンアルデヒド３．３０ｍＬ（４５．７ｍｍｏｌ）、酢酸１．０ｍＬ、およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム２．９０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は４５℃で７．５時間加熱した。反応液はジクロロメタン１５ｍＬおよび水１５ｍＬで希釈し、水層はジクロロメタン１５ｍＬで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣（０．９１ｇ、８０％）は更に精製することなく次の反応に用いた。
MS Calcd.: 248; Found: 249 (M+H).
（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−ジプロピルアミン
４−ジプロピルアミノ−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン０．９１ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン３０ｍＬ溶液を１００℃で終夜加熱した後、減圧濃縮した。得られた残渣は水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣はアセトニトリルを用いて粉砕し、ろ過し、目的の生成物を含むろ液は減圧下濃縮した。このようにして得られた残渣は（０．１８ｇ、１８％）は更に精製することなく次の反応に用いた。
MS Calcd.: 266; Found: 267 (M+H).
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン トリフルオロ酢酸塩
（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−ジプロピルアミン１８０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン１５７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応液は室温まで冷却し、残留物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＯＬＣで精製して、標題化合物４．５ｍｇ（３工程で２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.6Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.72 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H); MS Calcd.: 445; Found: 446 (M+H).
実施例１９３
Ｎ２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829
５−クロロ−２−（７−ジプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノール１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液に、トリフェニルホスフィン７７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびジエチル アゾジカルボキシレート５１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で９０分撹拌した。反応混合液に３−ブロモプロパン−１−オール４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物１００ｍｇ（７６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.98 (br s, 4H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS Calcd.: 492; MS Found: 493 (M+H).
実施例１９４
４−［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ）ブタンニトリル
Figure 0004842829
Ｎ２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−４−クロロフェニル］−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド２ｍＬ溶液に、シアン化カリウム１３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で数時間撹拌し、水１０ｍＬで希釈して、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層は水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、２０％アセトン／ヘキサン溶液で溶出して精製して、標題化合物７５ｍｇ（１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.42-1.51 (m, 4H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS Calcd.: 439; MS Found: 440 (M+H).
以下の化合物も同様の方法で調製した。
表１６
Figure 0004842829
実施例１９６
［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ］アセトニトリル
Figure 0004842829
５−クロロ−２−（７−ジプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノール４８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、炭酸水素セシウム１１４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。ブロモアセトニトリル２００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を反応液に追加し、混合物を室温で数時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で終夜撹拌した。反応液は減圧下濃縮し、残渣はジクロロメタンに溶解して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に濃縮した。得られた残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製して、標題化合物６４ｍｇ（５８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.42-1.52 (m, 4H), 2.99 (br s, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS Calcd.: 411; MS Found: 412 (M+H).
表１７に示した実施例１９７の化合物は、実施例１９３記載の方法と同様にして調製した。
表１７
Figure 0004842829
表１８に示した実施例１９８の化合物は、実施例１９４記載の方法と同様にして調製した。
表１８
Figure 0004842829
実施例１９９
４−［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ］酪酸
Figure 0004842829
４−［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ］ブタンニトリル６３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬおよび水１ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウムのペレット２９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７５℃で４８時間撹拌した。反応混合液に水酸化ナトリウムのペレット７５ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は７５℃で４８時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を水５ｍＬに溶解し、塩酸（１Ｎ水溶液）を用いてｐＨを４−５に調整した。得られた懸濁液をろ過し、固形物は水で洗浄し、高真空下に乾燥して標題化合物４６ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 458; MS Found: 459 (M+H).
実施例２００
４−［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルブタンアミド 塩酸塩
Figure 0004842829
４−［５−クロロ−２−［［７−（ジプロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］フェノキシ］酪酸２０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ懸濁液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）２５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１９μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）５４μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で３時間撹拌し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に濃縮した。得られた残渣は、分取ＨＰＬＣで７５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製した。単離した生成物は１００％酢酸エチルでシリカを洗い落とし、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣はメタノールに溶解し、塩酸（１Ｎジエチル エーテル溶液）を添加した。得られた懸濁液を減圧下に濃縮し、標題化合物９．０ｍｇ（４４％）を塩酸塩として得た。
1H NMR (CDCl3) δ(free form) 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.43-1.52 (m, 4H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.99 (br s, 4H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS Calcd.: 471; MS Found: 472 (M+H).
下記化合物も同様の方法で調製した。
表１９
Figure 0004842829
実施例２０２
２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシアミド 塩酸塩
Figure 0004842829

メチル ２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル １−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート２．００ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン２０ｍＬ溶液を１００℃で６時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣は水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に濃縮した。得られた残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製して、標題化合物１．７７ｇ（８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS Calcd.: 224; MS Found: 225 (M+H).
メチル ２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート１．５０ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン２．８９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５日間加熱した。反応液を冷却してジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に濃縮した。得られた残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンで残留４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミンを溶出し、さらに３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物３５６ｍｇ（１３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H). MS Calcd.: 403; MS Found: 404 (M+H).
２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
メチル ２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート１５０ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬおよび水２．５ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物１５６ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液を用いて注意深くｐＨ４−５に調整した。生成した固形物をろ過し、水で洗浄して、高真空下で乾燥し、標題化合物１１２ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。
MS Calcd.: 389; MS Found: 390 (M+H).
２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシアミド 塩酸塩
２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍＬ懸濁液に、ＨＡＴＵ３２ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン２５μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン１５μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣は水で希釈し、５％メタノールを含むジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、得られた残渣は分取ＴＬＣにより、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製した。単離した生成物は５％メタノール／酢酸エチルでシリカを洗い落とし、減圧下に濃縮した。精製した標題化合物のメタノール溶液に塩酸（１Ｎジエチル エーテル溶液）を添加し、得られた懸濁液を減圧下に濃縮して標題化合物１４ｍｇ（５８％）を塩酸塩として得た。
1H NMR (CDCl3) δ(free form) 1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS Calcd.: 444; MS Found: 445 (M+H).
以下の化合物は同様の方法で調製した。
表２０
Figure 0004842829
実施例２０６
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−プロピル−１−メチル−Ｎ７−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
Figure 0004842829
７−［［２−（メチルスルホニル）フェニル］（プロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１３８記載の方法と同様にして調製した７−［［２−（メチルチオ）フェニル］（プロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６３０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７３０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合液は水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフを行い、５０％ヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出して標題化合物５００ｍｇ（７４％）をオイルとして得た。
MS Calcd: 479; Found: 480 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.74 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.50-3.54 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
この化合物から、実施例１３８記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
MS Calcd: 556, 558; Found: 557, 559 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (3H, s), 5.95 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例２０７
４−［［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 0004842829

４−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イルアミノ］ベンゾニトリル
実施例１３８記載の方法と同様にして調製した４−［（１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１３７ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（１．５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。混合液は減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸発させた。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、２５％酢酸エチル/ヘキサン溶液で溶出して、標題化合物６６ｍｇ（４５％）を得た。
MS Calcd.: 282; Found: 283 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ3.79 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz).
４−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）（イソプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）アミノ］ベンゾニトリル（６４ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１８．１ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ、９０％ dry）の懸濁液に、２−ブロモプロパン（０．０７２３１ｍｌ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフを行い、５０％ヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出して標題化合物６４ｍｇ（８４％）を得た。
MS Calcd.: 324; Found: 325 (M+H)
1H NMR (CDCl3) δ0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.30-4.43 (1H, m), 6.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz).
４−［［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］（イソプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）（イソプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−６−メトキシアニリン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間撹拌した。混合物は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフを行い、３３％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶出した。目的のフラクションを減圧下に濃縮し、残留固形物をジエチル エーテル−ヘキサンで洗浄して標題化合物７．４ｍｇ（９．５％）を得た。
MS Calcd.: 503, 505; Found: 504, 506 (M+H).
1H NMR (CDCl3)δ 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 5.82 (1H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz).
下記化合物も同様の方法で調製した。
表２１
Figure 0004842829
実験例１
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）結合阻害率の測定
レセプター結合実験を、ヒトＣＲＦレセプターを発現するＣＨＯ細胞膜分画およびヒツジＣＲＦ、［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行なった。試験化合物１００ｎＭを、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Tris−ＨＣl、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．１％ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１ｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５）中、1μgのヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦとともにインキュベートした。また、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、結合アッセイ緩衝液中で、０．１μＭの非標識ヒトウロコルチンを、1μgのヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦとともにインキュベートした。結合反応を室温で１時間行なった後、膜を細胞採取器（パーキンエルマー（Perkin Elmer））を使用して吸引濾過によってガラスフィルター（UniFilterプレートＧＦ−Ｃ／パーキンエルマー）で集め、氷冷した５０ｍＭのTris−ＨＣl（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥させた後に、液体シンチレーションカクテル（Microscinti ０、パーキンエルマー）を加え、ガラスフィルター上に残っている１２５Ｉ−ＣＲＦの放射能をTopcount（パーキンエルマー）を使用して測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を添加した際の放射能、ＴＢ：最大結合放射能、ＮＳＢ：非特異的結合放射能）を計算し、各試験物質１０００ｎＭまたは１００ｎＭ存在下で結合阻害率を得た。
上述の方法によって測定したそれぞれの化合物の結合阻害率を表２２に示す。
表２２
Figure 0004842829
実験例２
ＣＲＦ拮抗活性
ＣＲＦ拮抗活性を、ＣＲＦによって誘発されるアデニレートシクラーゼ活性の抑制を測定することによって得た。細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）濃度の測定を、試薬に添付されたプロトコルに記載されている方法に従って、Alpha Screen Reagent（パーキンエルマー）を用いて行なった。具体的には、ヒトＣＲＦレセプター発現ＣＨＯ細胞を、４００００細胞／ウェルで９６穴プレートに播種し、２４時間培養し、培地を吸引し、１μＭの試験化合物および１ｎＭのヒトＣＲＦを含有する１００μlのアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ハンクス液、０．１％ ＢＳＡ、１００μＭ ＩＢＭＸ、ｐＨ７．２）を添加した。また、定常状態での細胞内のｃＡＭＰ濃度を測定するために、化合物およびＣＲＦを含有しない緩衝液を加えた。室温で３０分反応させた後、そこに１．５μｇの抗ｃＡＭＰアクセプタービーズを含有する緩衝液を添加し、２μｇのビオチン−ｃＡＭＰ／ストレプトアビジンビーズおよび０．１５％のTween ２０を含有する緩衝液を添加し、混合物を室温で３時間反応させ、発光をFusion（パーキンエルマー）で測定した。
本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉａ）は優れたＣＲＦ拮抗活性を有し、それゆえに、情動障害、うつ病、不安症などを処置または予防薬として有用である。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004842829
    （式中、環Ａは、式（Ａ’）：
    Figure 0004842829
    （式中、Ｘは炭素、Ｘ１は−ＮＲ５−（式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルである）で表される５員環であり；
    Ｒ１は（１）置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルから選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノ（ただし、該環状アミノのアミノ窒素は該窒素に隣接するカルボニルを持たない）であり；
    Ｒ２は置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルであり；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれハロゲン原子で置換されていてもよいメチンであり；
    Ｗは結合手であり；
    Ｚは−ＮＨ−である）
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が２つのＣ１−４アルキルで置換されたアミノである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルで置換されたアミノである請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が１以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミノである請求項１記載の化合物。
  5. ＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療薬を製造するための式（Ｉａ）：
    Figure 0004842829
    （式中、環Ａは、式（Ａ’）：
    Figure 0004842829
    （式中、Ｘは炭素、Ｘ１は−ＮＲ５−（式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルである）で表される５員環であり；
    Ｒ１ａは（１）置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルから選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノであり；
    Ｒ２は置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれハロゲン原子で置換されていてもよいメチンであり；
    Ｗは結合手であり；
    Ｚは−ＮＨ−である）
    で表される化合物またはその塩の使用。
  6. 情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群の予防または治療薬を製造するための請求項５記載の化合物（Ｉａ）またはその塩の使用。
  7. 請求項１記載の化合物またはその塩からなる医薬
  8. 請求項５記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有するＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療剤。
  9. 請求項５記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有する情動障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群の予防または治療剤。
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