JPH07502742A - Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＡＦ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体この発明は、主に、ＰＡＦの拮 抗剤として医薬活性を有する新規な置換アミノ酸誘導体に関する。

血小板活性因子（ＰＡＦ）は１−０−ヘキサデシル／オフタデノル−２−アセチ ル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして定義されている生活性の燐 脂質である。ＰＡＦは細胞膜から直接放出され、標的細胞にある範囲の強い特異 な効果を仲介して、高血圧、血小板減少、気管支収縮、循環系ショック及び血管 透過性増加（エデーマ／紅斑）を含む各種の生理反応を来すものである。これら の生理効果は、多くの炎症とアレルギー疾患で起り、ＰＡＦは喘息、エンドトキ シンショク、成人の呼吸窮迫症候群、糸球体じん炎、免疫調節、移植拒絶、胃潰 瘍、乾麻および脳、心筋、腎の虚血を含む多数の疾病に含まれていることが見出 されていることが知られている。

かくして、この発明の化合物は、ＰＡＦの作用を拮抗する能力のため、上記の症 状の何か又はＰＡＦが関連している他の症状（例えば胎芽移植）の治療に価値が ある。

ＰＡＦ拮抗剤としての活性を有することが知られた化合物には、グリセロール誘 導体（ＥＰ−Ａ−０２３８２０２）　、テトラヒドロフランの５−オキシ誘導体 のような複素環化合物（ＵＳ−４，８８８，３３７）、２．５−ジアリールテト ラヒドロフラン類（ＥＰ−Ａ−０１４８０４）のようにＰＡＦ分子に構造的に関 連している化合物がある。最近では、より強力な２．５−ジアリールテトラヒド ロフラン誘導体、（トランス）−２−（３−メトキン−５−メチルスルホニル− ４−プロポキンフェニル）　−５−（３，４，−５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン（Ｌ−６５９，９８９）か開示されている（　ＥＰ−Ａ−０１ ９９３２４）。我々の国際特許出願Ｗ０９１／＋７１５７て、ＰＡＦ措抗削とし て一連のγ−ブチロラクトール誘導体を開示している。Ｗｏ　９１／＋７１５７ の化合物は、ＵＳ−４，８８８，３３７に記載のテトラヒドロフランの５−オキ シ誘導体及びＬ−６５９，９８９のような２゜５−ジアリールテトラヒドロフラ ン類とは異なり、非置換ｓｐ２窒素原子を有する添加へテロ環を特徴としている 。ＷＯ９１／＋７１５７のものに加えて、若干の池のＰＡＦ拮抗剤があり、複素 環ｓ　ｐ　２窒素原子の存在が活性に重要な要件とみられる（Ｗｈｉｔｔａｋｅ ｒ、ｋｌ、、Ｃｕｒｒ、０ｐｉｎ、Ｔｈｅｒａ、Ｐａｔｅｎｔｓ　２（５）、５ ８３〜６２３（１９９２乃。

この発明の化合物についても、非置換ｓ　ｐ　２窒素原子を存する複素環基の存 在かＰＡＦ拮抗活性の要件である。しかし、この発明の化合物は、上で言及した 池のＰＡＦ拮抗剤と異なり、アミノ酸誘導体である。

この発明は、新規で有用な置換アミノ酸誘導体とのその医薬的に受容な酸付加塩 、及びそれらのＰＡＦ拮抗剤としての医薬用途を決供する。

この発明の第１の観点によれば、一般式■の化合物又はその医薬的又は獣医的に 受用な酸付加塩もしくは水和物を提供する。

式中Ｗは、任意に１以上の一〇、〜Ｃ，アルキル置換分で置換された、ピリド− ３−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン− １−イル、イミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー３−イル、イミダゾ（４，５−ｃ ）ピリジン−５−イルを示し、 Ｚは、 ａ）直鎮又は分枝鎖状である２価のアルカンジイル、アルケンジイル又はアルキ ンジイル基、但し、Ｚが分枝鎖状であるとき、少なくとも２つの炭素原子は基Ｑ からＷを分離し、その基は、置換されていないか、又はヒドロキシ、−〇Ｃ６〜 Ｃ，アルキル、−ＳＣ，〜Ｃ１アルキルとハロから選択された１以上の基で置換 されている。又は ｂ）任意にヒドロキシ、−〇０１〜Ｃ６アルキル、ハロとニトリルから選択され た１以上の基で置換された−（ＣＨ，）、Ｕ（ＣＨ２）、−基〔ｑは０〜３の整 数、Ｕは−０−１−３−又は、フランジイル、テトラヒドロフランジイル、チオ フェンジイル、テトラヒドロチオフェンジイル、チアゾールジイル、テトラヒド ロチアゾールノイル、ピペラジンジイル、ピペリジンジイル、シクロペンタンジ イル、シクロヘキサンジイル、シクロへブテンジイル又はベンゼンジイル基（但 し、Ｕが１．４−ベンゼンノイル基のとき、ｑは１の整数ではない）〕又は（ｍ は０〜３の整数、Ｘ　＋；！−０−１−３−又＋；ｔ−ＣＨｔ−１Ｒ４とＲ１は それぞれハロゲン又は−〇、〜ｃ６アルキル）、Ｑはカルボニル、チオカルボニ ル又はスルホニル基、又は結合、 Ｒ’は、水素、任意１：　Ｃ＋　〜Ｃ＊　７　ルキル、−ＯＣ，−Ｃ。

アルキル、ハロゲン、−ＣＦ、と−ＣＮから選択された１以上の基で置換された 一Ｃ，−Ｃ，Ｃ１〜Ｃ１アルキルｃｌアルケニル、−Ｃ，〜Ｃ，アルキニル、　 ＣＯＣ＋〜Ｃ，アルキル、−〇〇、０１〜Ｃ，アルキル、−（ＣＯ２Ｃ１−Ｃ， −アルキル）フェニル、−（ＣＩ−Ｃｓ　−ｒルキ／Ｌ）　Ｃｏｔ　Ｃ１〜ｃｓ 　フルキル、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキル）フェニル、−Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキル 、−Ｃ４〜Ｃ，シクロアルケニル又はフェニル基を示す、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意に１以上のハロゲン原子で置換された一Ｃ１〜Ｃ ，アルキル、−Ｃ，〜ｃｌアルケニル、−Ｃ７〜Ｃ，アルキニル、−（Ｃ＋　〜 Ｃ＊　７／ｌ／キ／ｌ／）　ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ１アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキ ル＞　ＳＣ，〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ＋　−Ｃ＋　アルキル）ｏｃ１〜ｃ、アル キル、−（ｃ、　〜ｃｇ　フルキル）Ｎ（Ｃ３〜ｃｌアルキル）２、　Ｃ１〜Ｃ ｌンクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ，ソルロアルヶニル、−（Ｃ，〜Ｃ＠アルキル） Ｃｓ〜Ｃ１シクロアルキル、−（０１〜Ｃ，アルキル）Ｃ１〜Ｃ，シクロアルケ ニル、−（０１〜Ｃ、アルキル）ＯＣ１〜Ｃ，シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ， アルキル）ＯＣ１〜Ｃ，シクロアルケニル、−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＳＣ，〜 Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル＞　ＳＣ，〜Ｃ，Ｃシソアルケニ ル、天然アミノ酸の側鎖、基−Ｄ又は＝（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＤ　（Ｄは基 （ｎは、０〜３の整数、 Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素、−Ｃ４〜Ｃ，アルキル、−Ｃ２〜Ｃ，アルケニル、 −Ｃ７〜Ｃｌアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃｏ、Ｈｌ−ＣＯ２Ｃ，〜Ｃ， アルキル、−ＣＯＮＨ，、−ＣＯＮＨＣ，〜Ｃ，アルキル、−ＣＯＮ　（Ｃ，〜 Ｃ，アルキル）、　、−ＣＨｏｌ−Ｃ）（２０Ｈ１−ＣＦ、　、−ＱＣ，〜Ｃ。

アルキル、−ＳＣ，〜Ｃ，アルキル、−５ａＣ，〜Ｃ，アルキル、−ＳＯ，Ｃ， 〜Ｃ，アルキル、−ＮＨ，又は−ＮＨＣＯＭｅ）〕、又は Ｒ１はＲ２及びこれらか結合する原子と共に５〜８員の窒素含有複素環を形成す る、 Ｒ３は、水素又はハロゲンを示す、 Ｂは、 ａ）−ＶＲ’基（Ｖは一〇（＝０）−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−１−ＣＨ，０−１−Ｃ Ｈ２０Ｃ（＝Ｏ）−１−Ｃ（＝Ｓ）−１−ＣＨ，ＱＣ（＝Ｏ）ＮＨ−１−Ｃ（＝ Ｓ’）　○−１−ＣＨＩ　Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ，−４１；！−３ｏ、ＮＨ Ｃ（＝Ｏ）−１Ｒ’は（任意にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル又はカ ルボキシルから選択された１以上の基で置換されていてもよい）水素、−Ｃ１〜 Ｃ１１アルキル、　Ｃｔ〜Ｃ１ｌアルケニル、−Ｃ７〜ＣＩＩアルキニル、−（ ０１〜Ｃ６アルキル＞　ＯＣ，〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ＳＣ ，〜ＣＩアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキル）　Ｏ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＱＣ １〜ＣＩアルキル、−〇、〜ＣＩシクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ、シクロアルケニ ルあるいはピリツル、又は０１〜Ｃ，パーフルオロアルキル、上記した基りある いは−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＤ基（Ｄは上記の定義と同し））、ｂ）基−Ｃ Ｈ，ＮＨＲ’　Ｒ”又１を基−ＣＯＮＲ”　Ｒ”　（Ｒ’とＲ”は（任意にハロ ゲン、ヒドロキソ、ニトロ、ニトリル又はカルボキシルから選択された１以上の 置換分て置換されていてもよい）水素、−０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ７〜ＣＩＩア ルケニル、Ｃ７〜ＣＩＩアルキニル、Ｃ１〜ＣＩシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ，シ クロアルケニル、あるいはピリジル：又は上記した基Ｄ、さらにＲ’　とＲＩＱ はそれらか結合する窒素原子と共に、５〜８員窒素含有複素環を形成してもよい 。

Ｃ）基Ｙ（Ｙは窒素、酸素、硫黄から選択された１以上の異原子を含有する５又 ６員ｆｆ素環で、この環は任意に、−Ｃ１〜Ｃ，アルキル、−〇〇１〜ＣＩアル コキソ、ハロゲン、−ＣＦ、と−ＣＮから選択された１以上の置換分で置換され ていてもよい）、又は ｄ）基−ＣＨ，−Ｙ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ　（Ｙは上記の定義と同し）をそれ ぞれ示す。

この明細書で以後に用いる用語“化合物′には、特に断らない限り“塩”又は“ 水和物”も含む。

ここで使用する用語“ハロゲン”又はその略の“ハロ”はフルオル、クロル又は ブロム又はヨードを意味する。

ここで使用する用語“Ｃ０〜Ｃ，アルキノじは、１〜６の炭素原子を有する直鎖 又は分岐の炭化水素基に関し、このアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピ ル、イノプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、 ペンチル、ネオペンチルとヘキシルである。

ここで使用する用語“Ｃ１−、アルキノじは、１〜１８の炭素原子を含有する直 鎖又は分岐の炭化水素基に関し、そのアルキル基の例は、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル 、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル、トリデシル、テｉ・ ラデンル、ペンタデシル、ヘキサデキル、ヘブタデノルとオクタデシルである。

１〜６の炭素原子か好ましい。

ここでの用語“Ｃ７〜Ｃ，アルケニル“は２〜６の炭素原子を有し、加えて１つ の２重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｅ又はＺの立体化学か適用で きるものである。この用語ハ、例えばビニル、１−プロペニル、ｌ又は２−ブテ ニルと２−メチル−２−ブロペニルヲ含ム。

ここでの用語“Ｃ７〜Ｃ，アルケニル“は、２〜Ｉ８の炭素原子を有し、加えて １つの以上の２重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｅ又はＺの立体化 学が適用できるものである。この用語は、例えばビニル、１−プロペニル、ｌ− 又は２−ブテニル、”２−メチル−２−プロペニル、ゲラニルとファネノルを含 む。２〜６の炭素原子が好ましい。

ここでの用語”Ｃ１〜Ｃ，アルキニル“は、２〜６の炭素原子を存し、加えて１ つの３重結合を存する直鎖又は分岐の炭化水素に関し、この例としては、エチニ ル、ｌ−プロピニル、ｌ又は２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２− ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−へキシニ ル、４−へキンニルと５−ヘキソニルが含まれる。

ここでの用語“Ｃ７〜ＣＩＩアルキニル”は、２〜６の炭素原子を含存し、一つ の３重結合を存する直鎖又は分岐の炭化水素基に関し、この用語には、例えばエ チニル、ｌ−プロピニル、１又は２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、 ２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−へキシニル、３−ヘキ シニル、４−へキシニル、５−へキシニル、１ｏ−ウソデンニル、４−エチル− １−オクチン−３−イル、７−ドデソニル、９−トデンニル、１ｏ−ドデンニル 、３−メチル−１＝トデンンー３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニ ル、３−テトラゾノニル、７−ヘキサデシニルと３−オクタデンニルが含まれる 。２〜６炭素原子が好ましい。

ここでの用語“Ｃ３〜Ｃ４パーフルオロアルキノじは１〜４の炭素原子を存し１ 以上の弗素原子で置換された直鎖又は分岐の基に関する。この用語は例えば、ト リフルオロメチル、２゜２、　２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル 、３，３゜３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、ヘキサフルオロ−１−プロピル、 セブタフルオロー〇−プロピル、セブタフルオローｉ　−プロピル、４，４．４ −トリフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−５ｅ ｃ−ブチルとノナフルオロ−１−ブチルを含む。

ここでの用語“ＯＣ８〜Ｃ，アルキノじは、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は 分］支のアルコキシ基に関し、その例はメトキノ、エトキン、プロポキン、イソ プロポキシ、ブトキシ、イソブトキン、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ 、ペントキン、ネオペントキシとヘキソキシである。

ここでの用語“ＳＣ１〜Ｃ，アルキル”は、１〜６の炭素原子を存する直鎖又は 分岐のアルキルチオ基に関し、その例は、メチルチオ、エチルチオ、プロビルチ す、イソブチルチオブチルチオ、イソブチルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒ ｔ−ブチルチオ、ペンチルチす、ネオペンチルチオとへキシルチオである。

ここでの用語“Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキノビは３〜８の炭素原子を有する指環基 に関し、このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチルとシクロヘキシルである。

ここての用語“Ｃ１〜Ｃｌソクロアルケニノじは、４〜８の炭素原子を有し、加 えて１以上の二重結合を存する指環基で、このようなシクロアルケニル基の例は 、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへブテニルとシクロオクテニル である。

ここでの用語′天然に存在するアミノ酸の側鎖“とは、アラニン、アルギニン、 アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、ノスチン、グルタミン酸、グリシ ン、ヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイノ ン、ロイノン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、ス レオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノアノピン酸、α−ア ミノ−ｎ−酪酸、３．４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メ チルセリン、オリニチン、ピペコリン酸とスロキソンの側鎖を含む。これらのア ミノ酸側鎖は、保護されていてもよい。例えばアスパラギン酸、グルタミン酸及 びα−アミノアジピン酸のカルボキシル基はエステル化（例えばＣ，−Ｃ，アル キルエステルのように）されてもよい。リジン、オルニチン、５−ヒドロキシリ ジン、４−ヒドロキシプロリンのアミノ基はアミドに（例えばＣＯＣｌ−〇、ア ルキルアミドのように）又はカルバメートに（例えばＣ（＝Ｏ）ＱＣ，−Ｃ，ア ルキル又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ。

Ｐｈカルバメートのように）変換されてもよく、５−ヒドロキシリジン、４−ヒ ドロキシプロリン、セリン、スレオニン、チロシン、３．４−ヒドロキシフェニ ルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリンとスロキンのヒドロキシ基は、エー テル（例えばＣ１〜Ｃ，アルキル又は（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）フェニルエーテル ）又はエステル（例えばＣ（＝Ｏ）ＣＩ−Ｃ，アルキルエステル）に変換されて もよく、システィンのチオール基は、チオエーテル（例、Ｃ３〜Ｃ，アルキルチ オエーテル）又はチオエステル（例、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ，〜Ｃ，アルキルチオエステ ル）に変換されていてもよい。アミノ酸側鎖が結合する炭素原子の立体化学はＤ 又はＬの何れでもよい。

ここで用いる用語“窒素含有複素環”とは、１以上の窒素原子と任意に１以上の 他の異原子からなる芳香族又は脂環式環に関し、このような環の例は、ピロリジ ン、ピペリジン、ヘキサメチルエネイミン、ヘブタメチルエニミン、モルホリン とピペラジンである。

この発明の化合物中、いくつかの不斉炭素原子が存在するとジアステロアイソマ ーを生じ、それぞれは、各キラールセンターで適当なＲ又はＳ立体化学を有する ２つのエナンチオマーからなる。この発明は、このような全てのノアステロアイ ソマー、これらの光学的に活性なエナンチオマー及びそれらの混合物を含むと解 すべきである。

用語“医薬的に又は獣医的に受容な酸付加塩”とは式（１）の化合物と酸（その アニオンか一般にヒト又は動物の消費に適すると考えられる）との接触によって 作られる塩に関する。

医薬的及び／又は獣医的に受容な酸付加塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、 プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩が含まれる。

ＰＡＦ拮抗活性を与えるのに特に意義のある式（１）の化合物の構造上の主な特 徴は、ｓｐ′窒素複素環（Ｗ基）とサブユニット（１） であると考えられる。

結合−Ｚ−は、ｓ　ｐ　を窒素複素環をアミノ酸サブユニットから分離するスペ ーサー要素として機能すると考えられる。結合−２−の性質又は本質は、特に臨 界的なものとは考えられず、上記したＺ基群の広い範囲の何れもＰＡＦ拮抗剤活 性の保持に使用できる。同様にサブユニット（ｉ）の存在は、ＰＡＦ拮抗剤活性 の保持に重要と思われる。このような活性の損失がなく置換基Ｒ１とＢのかなり の変動かあってもよい。上記した置換基Ｒ１とＢと広範囲のものの何れもＰＡＦ 拮抗剤活性の保持に使用てきる。

我々の先の特許出願（ＷＯ９０１０９９９７、ＷＯ９１／１７！５７　、ＷＧ　 ９２１０３４２２　、Ｗｏ　９２１０３４２３）に記載の化合物に存在するｓ　 ｐ　２窒素複素環中で、この発明の化合物の特に好ましい要素であるものは、一 般式Ｉに関して上で特定したものであると考えられる。しかし、ＰＡＦ拮抗剤活 性は、Ｗが異なるｓ　ｐ　２窒素複素環である上記の一般式Ｉの化合物に類似の 化合物に見出しうると期待される。ＰＡＦ拮抗剤活性を与えうる多種のｓ　ｐ　 ′窒素複素環には、我々の特許出願Ｗ０９１／＋７１５７に開示のもの、及びフ ィタカー　（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｍ、、Ｃｕｒｒ、０ｐｉｎ、Ｔｈｅｒａ、Ｐ ａｔｅｎｔｓ　２（５）、５８３〜６２３（１９９２））やクーパー（Ｃｏｏｐ ｅｒ、　Ｋ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

３５　（１７）、　３１１５〜３＋２９（１９９２））に最近記載されたものを 含む。

ｓ　ｐ　２窒素複素環とリセブターとの相互作用は決定させておらず、複素環か その環内に少なくとも１つの未置換ｓ　ｐ　１窒素原子を有することか重要とみ られる。

好ましい化合物は、独立して又は何れの適合しつる組合せで次の基であるもので ある。

すなわち、Ｗかピリド−３−イル、２−メチルベンズイミダ−ゾール−１−イル 、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−１−イル、２−メチルイミダゾ （４，５−ｃ）ピリジン−３−イル、イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イ ルと２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イルを示し、Ｚか、ａ） ３〜１１の炭素原子を存するアルカンノイル基（例、プロピレン、２−ヒドロキ シプロピレン、１−メチルプロピレン、ｌ、１−ツメチルプロピレン、ブチレン 、１−メチルブチレン、Ｉ、Ｉ−ツメチルブチレン、３−ヒドロキシブチレン、 ペンチシン、ｌ−メチルペンチシン、■、１−ジメチルペンチレンシン−ヒドロ キシペンチシン、４−メトキンベンチシン、ヘキシレン、ｌ、ｌ−ジメチルベキ ンシン、ヘブチシン、１−メチルへブチレン、１．１−ツメチルへブチレン、オ クチシン、１．　ｌ−メチルブチレン、ノニシン、デシシン、ウンデシシン）、 アルケンジイル基（例、プロプ−２−エニシン、ベント−３−エニシン、ヘキサ −５−エニシン）、アルキンジイル基（例えばプロブ−２−イニシン、ｌ−メチ ルプロプ−２−イニシン、ブドー３−イニシン、ベント−４−イニシンとヘキサ −５−イニシン）、又は ｂ）任意にニトリルで置換された−（ＣＨ，）、Ｕ　（ＣＨ。

）７−基 〔Ｕは一〇−１−３−又はテトラヒドロフランジイル、フランノイル、チオフェ ンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル又はベンゼンノイル基、 ｑは０、ｌ又は２の整数（但し、Ｕが！、４−ベンゼンノイル基のとき、ｑはｌ の整数ではない）、ｒはＯの整数〕、 Ｒ１は水素原子、−０１〜Ｃ，アルキル（例、メチル、エチル）基、−Ｃ，〜Ｃ ，アルケニル（例、アリル）基、−ＣＯ。

Ｃ１〜Ｃ，アルキル（例、エトキンカルボニル）基、又は−（Ｃ，〜Ｃ，アルキ ル）ｃｏ、ｃ、−ｃ、アルキル（例、エトキンカルボニルメチル、ｔ−ブチルオ キシカルボニルメチル）基、 Ｒ２は−Ｃ，−Ｃ，ＣルーＣ。例、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ チル、２−メチルプロピル）基、−Ｃ７〜ＣＩアルケニル（例、アリル）基、− （Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＳＣ，−Ｃ，アルキル（例、メチルチオエチル）基、天 然に存在するアミノ酸の側ｊｌ　（例、トリプトファンの側ｉｌ）、基り又は− （Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＤ、 （ｎは０又ｌの整数、 Ｒ＠は水素原子又は−０Ｃ１〜Ｃ，アルキル（例、メトキン）基、 Ｒ７は水素原子）、 Ｒ３は水素原子、 Ｒ２か天然に存在するアミノ酸の側鎖、特にロイノンのとき、Ｒ２とＲ３の結合 する炭素原子の立体化学は、天然に存在するアミノ酸のそれと同−又は反対であ る。

Ｂは−ＶＲ”基と、−ＣＯＮＲ’　Ｒ”基又は基Ｙ〔Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、 −ＣＨ，ＱＣ（＝Ｏ）−基、−ＣＨ，Ｏ−基、−ＣＨ２ＱＣ（＝○）−基又は− ＣＨ２ＱＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基、 Ｒ”は水素原子、−０１〜Ｃ，アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデソル 、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル）基、　Ｃｔ〜Ｃ ＩＩアルケニル基（例、アリル）、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）Ｏ（Ｃ。

〜Ｃｌアルキル）ＯＣ１〜Ｃ，アルキル基（例、２−（２−エトキシエトキシ） エチル）、ピリジル基（例、２−ピリジル）、基り又は＝（Ｃ，−Ｃ，アルキル ）ＯＤ基、Ｒ１はピリジル基（例、２−ピリジル）、ＲＩＯは水素原子、 Ｙはピラジニル基（例、２−ピラジニル）又はオキサジアゾリル基（例１．２． ４−オキサジアゾール−５−イル）、〕特に好ましい化合物には、独立的又は何 れかの適合しつる組合せでの次の基のものを含む。

Ｗがピリド−３−イル、２−メチルベンズイミダゾール−１−イル、２−メチル イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル、２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ ）ピリジン−３−イルと２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル 、Ｚかアルカンジイル基（例、プロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、ｌ−メ チルプロピレン、１．　ｌ−ジメチルプロピレン、ブチレン、１−メチルブチレ ン、１．１−ジメチルブチレン、３−ヒドロキシブチレン、ベンチノン、ｌ−メ チルペンチノン、１．　ｌ−ジメチルブンチレン、４−メトキシベンチノン、ヘ キシレン、１．１−ツメチルベキシレン、ヘブチシン、１−メチルへブチレン、 ｌ、ｌ−ジメチルへブチレン、オクチシン、１．１−ソメチルオクチシン、ノニ シン、デシノン、ウンデシシン）、（ＣＨ，）、Ｕ　（ＣＨ，）、−基（例、（ 以下余白、次頁につづく） Ｒ１は水素原子、−Ｃ３〜Ｃ，アルキル基（例、メチル、エチル）、−Ｃ，〜Ｃ ，アルケニル基（例、アリル）、又は−Ｃ○２Ｃ１〜Ｃ，アルキル基（例、エト キンカルボニル）、Ｑかカルボニル又はスルホニル基、 Ｒ３かアミノ酸ロイノンの側鎖、例示化合物には、次のもの又よ、欠一つもの色 魔か含まれる。

１、（Ａ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−３−イル） ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル （Ｂ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキ サノイル−し−ロイシンエチルエステル ２、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサ ノイル−Ｄ−ロイシンエチルエステル３、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４， ５−Ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエス テル ４、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサ ノイル−し−ロイシンプロピルエステル５、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４ ，５−ｃ）ビリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ノルロイシンエチルエステ ル６、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキ サノイル−〇−ベンジルーし一セリンメチルエステル ７、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２− メチルヘキサノイル−し−ロイランエチルエステル ８、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２， ２−ジメチルヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ９、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−５− ヒドロキノヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル １０、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキ サノイル−し−ロイシンヘキサデシルエステル １１、（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル ）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル （Ｂ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタ ノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル （Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）ブタ ノイル−し−ロイシンエチルエステル ＋　２．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブ タノイル−し−ロイシンメチルエステル１３、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−０−メチル−Ｌ−チロノンエチ ルエステル ＋　４．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｅ）ピリジン−１−イル）ブ タノイル−し−メチオニンエチルエステル＋　５．Ｎ−４−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ノルロイシンｎ−ブチ ルエステル ＋　６．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）− ２，２−ツメチルブタノイル−し−ロイシンエチルエステル １７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−３ −ヒドロキシブタノイル−し−ロイシンエチルエステル １８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタ ノイル−し−バリンエチルエステル１９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４， ５−、ｃ）ビリノン−１−イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル２０ 、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリジノーｌ−イル）ブタノイ ル−し−ロイシンデシルエステル２１．Ｎ−３−（２−メチルベンズイミダゾー ル−１−イル）プロピルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル２２、Ｎ−４ −（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロピルスルホニ ル−し−アラニンエチルエステル ２３、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−Ｉ−イル）プロ ピルスルホニル−し−イソロイシンエチルエステル ２４、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−ノルロイシンエチルエステル ２５、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル ２６、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンミープロピルエステル ２７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンチルエステル ２８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンオクチルエステル ステル ２９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンドデシルエステル ３０、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンタデシルエステル ３１、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ビリリン−１−イル）プ ロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンへキサチン）ルエステル ３２、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンタデシルエステル ３３、（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン−３−イル ）プロピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル （Ｂ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル （Ｃ）Ｎ−４−（２−メチル−イミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン−５−イル）プ ロピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ３４、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルメチルエーテル ３５、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ３６、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−ロインニルへキサデシルエーテル ３７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ３８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリシン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルブロピオネート ３９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルオクタデカノエート ４０、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジノ−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルＮ′−エチルカルバメート ４１、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルＮ′−ベンジルカルバメート ４２、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイソニルＮ′−２−ピリジルカルバメート ４３、　Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プ ロピルスルホニル−し−ロインニルＮ−オクタデジルカルバメート ４４、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−■−イル）プロ ピルスルホニル−１−（３−エチル−１゜２．４−才キサンアブ−ルー５−イル ）−３−メチルブチルアミン ４５　（Δ）Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル ）ペンタノイル−し−ロイシンエチルエステル （Ｂ）Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−し−ロイシンエチルエステル ４６、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−Ｌ−ロイシン１−プロピルエステル ４７、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−〇−メチルーＬ−チロシンエチルエステル ４８、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−Ｄ、Ｌ−アリルグリノンエチルエステル ４９、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジンーＩ−イル）ペン タノイル−し−ノルロイシンアリルエステル ５０、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ −メチルペンタノイル−し−ロイノニルエチルエーテル ５１、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ ，２−ジメチルペンタノイル−Ｌ−ロイシン２−ヘンジキシエチルエチルエステ ル５２、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）− ３−ヒドロキシペンタノイル−し−ロイシン２−（２−エトキノエＩ・キン）エ チルエステル５３゜Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ、）ビリノン− １−イル）ペンタノイル−１−（３−メチル−１，２，４−才キサノアゾール− ５−イル）−３−メチルブチルアミン５４、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４ ，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペンタノイル−１−（６−エチルビラジン−２ −イル）−３−メチルブチルアミン ５５、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−し−ロイシニルＮ′−エチルーカルバメート ５６　（△）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジ ン−３−イル）ヘキサノイル−し−ロイノンエチルエステル （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル （Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−５− イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ５７、（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジ ン−３−イル）ヘキサノイル−し−イソロイシンアリルエステル （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−し−イソロイシンアリルエステル （Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−５ −イル）ヘキサノイル−し−イソロイシンアリルエステル ５８、（Ａ）　Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリ ジン−３−イル）ヘキサノイル−し−ロインニルエチルエーテル （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−し−ロイノニルエチルエーテル （Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−５− イル）ヘキサノイル−Ｌ−ロイノニルエチルエーテル ５９、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシニルヘキサデシルエーテル ６０、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ヘキサノイル−し−フェニルアラニルエチルエーテル ６１、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ヘキサノイル−し−口インニル４−メトキンベンジルエーテル ６２、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ）　ピリジン− １−イル）ヘキサノイル−し−ノルロイノニルエチルエーテル ６３、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−〇−ベンジルーし一セリニルエチルエーテル ６４、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１ −イル）−２−メチルヘキサノイル−し−ロイノニルエチルエーテル ６５、Ｎ−エトキンカルボニル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ） ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロインニルエチルエーテル ６６、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）−５−メトキシヘキサノイル−し−ロイノニルエチルエーテル ６７、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ヘキサノイル−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン ６８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル ６９、Ｎ−アリル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル ７０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ブタノイル−Ｌ−ロインニルエチルエーテル ７１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）−２−メチルブタノイル−し−ロインニルエチルエーテル ７２、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ペンタノイル−し−ロイシンエチルエステル ７３、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ビリノン−１ −イル）ペンタノイル−し−ロイシニルエ−Ｃ）ピリジン−１−イル）−２−メ チルペンタノイル−し−口インニルエチルエーテル ７５、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ペンタノイル−し−ロインニルヘキサデシルエーテル ７６、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）プロピルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル ７７、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）プロピルスルホニル−し−ロイシン１−プロピルエステル ７８、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）プロピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ７９、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−〇〕ピリジンー１ −イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロインニルヘキサデシルエーテル ８０、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン−１ −イル）プロピルスルホニル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサジアゾー ル−５−イル）−３−メチルブチルアミン ８１、Ｎ−メチル＝Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブチルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル ８２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブチルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ８３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブチルスルホニル−し−ロインニルヘキサデシルエーテル ８４、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ペンチルスルホニル−し−ロイシンエチルエステル ８５、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ペンチルスルホニル−し−ロイシンｌ−プロピルエステル ８６、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ペンチルスルホニル−し−ロイノニルエチルエーテル ８７、（Ａ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル ）オクタノイル−し−ロイシンエチルエステル （Ｂ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）オク タノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル （Ｃ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）オク タノイル−し−ロイシンエチルエステル ８８、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ −メチルオクタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ８９、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−Ｉ−イル）−２ ，２−ジメチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル ９０、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−〇〕ピリジンー１ −イル）オクタノイル−し−ロイシンｉ　−プロピルエステル ９１、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）オクタノイル−し−ロイノニルエチルエーテル ９２、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ビリンン＝１ −イル）オクタノイル−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン ９３、Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘプ タノイル−し−ロイシンエチルエステル９４、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチ ルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）ヘプタノイル−Ｌ−ロインニル エチルエーテル ９５、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ１ピリジン−１ −イル）−２，２−ジメチルヘプタノイル−Ｌ−ロイノニルエチルエーテル ９６、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘプタノイル−し−ロイシニルＮ′−ヘキサデシルカルバメート ９７、Ｎ−１１−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）ウンデカノイル −し−ロイシンエチルエステル９８、（Ａ）Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−Ｃ〕ピリジン−３−イル）ウンデカノイル−し−ロイシンエチルエステ ル （Ｂ）Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン−１−イル）ウ ンデカノイル−し−ロイシンエチルエステル ９９、Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ノナ ノイル−し−ロイノンエチルエステル１００　Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチ ルイミダゾ〔４゜５−〇〕ビビリンー１−イル）ノナノイル−し−ロイシン１− ブロビルエステル １０１　Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ノナノイル−し−ロイノニルエチルエーテル １０２、Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー １−イル）−２，２−ジメチルノナノイル−Ｌ−ロイノニルエチルエーテル １０３　Ｎ−メチル−Ｎ−１ｏ−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −１−イル）デカノイル−し−ロイノニルエチルエーテル １０４、Ｎ−メチル−Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −１−イル）デカノイル−し−ロイシンエチルエステル １０５　Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジン ー１−イル）ウンデカノイル−し−ロイシンエチルエステル １０６、Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −１−イル）ウンデカノイル−し−ロイシニルエチルエーテル １０７　Ｎ−メチル−Ｎ−１２−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン −１−イル）ドデカノイル−し−ロイシニルエチルエーテル １０８　Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ヘキサノイル−Ｄ−ロイシンエチルエステル ＋０９．Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ビビリン− １−イル）ヘキサノイル−し−フェニルアラニンエチルエステル １１０　Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリノン− ■−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン１１１、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メ チルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン １１２、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− ３−イル）ヘキサノイル−し−イソロイノ１１３、　Ｎ−６−（２−メチルイミ ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン１１４、 Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−１−イル）ヘキサノイ ル−し−フェニルアラニン１１５、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−し−ロイシン＋　１６．Ｎ−４−（２−メ チルイミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−し−メ チオニン＋１７．Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１− イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシン１１８、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチル イミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−１−イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシン１１ ９、Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−１ −イル）ウンデカノイル−し−ロイシン１２０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メ チルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ベンゾイル−し−ロイシンエ チルエステル ！２１．Ｎ−メチルーＮ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル ＋２２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー １−イル）ベンゾイル−し−フェニルアラニンエチルエステル １２３　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ）ピリジン− １−イル）ベンゾイル−Ｌ−ロイシンｎ−ブチルエステル ＋２４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−し−イソロイシンエチルエステル １２５、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ヘンシイルーし一ロインンエチルエステル ＋２６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−し−ロイシン２−ピリソルアミト ＋２７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー １−イル）ベンゾイル−し−ロイシニルＮ゛　−エチルカルバメート ＋２８．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー １−イル）ベンゾイル−し−ロイシニルエタノエート １２９　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサノアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン １３０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し −ロイシンエチルエステル１３１　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル ）エチル）ベンゾイル−し−ロイシニルエチルエーテル＋３２．Ｎ−メチル−Ｎ −４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシンミープロピル エステル＋３３．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾ イル−し−ロイシンエチルエステル１３４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３− ピリジル）エチル）ヘンシイルーし一ノルロインニルエチルエーテル１３５　Ｎ −メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−１−テトラヒ ドロフリル−３−メチルブチルアミン ＋３６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し −バリンエチルエステル＋３７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル） エチル）ベンゾイル−Ｎｏ　−メチル−Ｌ−トリプトファンエチルエステル ＋３８．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−０ −ベンジル−し−セリンエチルエステル＋３９．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（ ３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−イソロイシニルエチルエーテル１４０ 、Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル＝Ｌ−ロイノン エチルエステル＋　４１．Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカ ルボニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル１４２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピ リジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル−し−ロイシンエチルエステル＋４ ３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル −し−ロイシニルエチルエーテル＋４４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジル シアノメチル）ピペリジンカルボニル−し−ロイシンエチルエステル１４５、Ｎ −メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボニル−し− ロイソニルエチルエーテル＋４６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノ メチル）ピペリジンカルボニル−Ｌ−ロイシンプロピルエステル＋４７．Ｎ−メ チル−Ｎ−４−（３−ピリノルシアノメチル）ピペリジンカルボニル−Ｌ−イソ ロイノンエチルエステル１４８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメ チル）ピペリジンカルボ三ルーＬ−フェニルアラニンエチルエステル ＋４９．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（，３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカル ボニル−し−ロイシニルエチルエーテル一般式１の化合物は、当分針で公知の適 切な方法及び／又はそれ自体この発明の一部を形成する次の方法によって製造す ることかできる。

この発明の第２の観点によれば、上記した一般式Ｉの化合物の製法を提供するも ので、その方法は （ａ）一般式■で示される窒素複素環 Ｗ−ＨＩＩ （Ｗは一般式Ｉての定義と同し） と適切な塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム又はナトリウムビス（ト リメチルシリル）アミド）と処理し、さらに一般式（Ｉ［）の化合物 （式中Ｚ、Ｑ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　とＢは一般式Ｉでの定義と同一、Ｌは、 除去基（例、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン スルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）、 と処理し、 （ｂ）一般式■に記載したアミンを （式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２とＢは一般式１での定義と同じ）中性溶媒中適当な塩基 と、さらに一般式■のハロ誘導体（式中Ｗ、Ｚ、Ｑは一般式■中の定義と同じ、 Ｈａｌはハライド（例、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード））と処理し、 （Ｃ）一般式■のアミンと一般式■の誘導体（式中ＷとＺは一般式Ｉ中の定義と 同し、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）　−基とを結合剤の存在下で処理し、かつ （ｄ）任意に、工程（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、１つ又は複数の工程で、 一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物工程（ａ）の反応は、好ましくは中性 溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なうことかでき、一般式Ｉの化合物を生 ずる。

反応は、異性体混合物を生成しうるか、これはクロマトグラフィで分離し、一般 式Ｉの化合物を得ることができる。

工ｆ’ｌ　（ｂ）の反応は、好ましくは、一般式Ｉの化合物を得るための中性溶 媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なうことができる。適当な塩基としては、 Ｑか結合手のとき水素化ナトリウム、水素化カリウム又はナトリウムビス（トリ メチルシリル）アミド、Ｑかカルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基の ときトリエチルアミンかある。

工程（Ｃ）の反応に使用される結合剤としては、一般式Ｉの化合物を生成するの にＮ、　Ｎ’　−ツノクロへキシルカルボジイミドが好ましい。

工程（ｄ）によって、一般式■でＢが−Ｃｏ、Ｒ”基である化合物を、中性溶媒 中での酸又は塩基で触媒した加水分解で一般式ＩてＢか−Ｃｏ２Ｈの化合物に変 化できる。加水分解に用いる適当な酸は硫酸又は塩酸で、一方塩基加水分解は水 酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで触媒化できる。Ｂが一〇〇！Ｒ’　（Ｒ’ かベンジル基）であれば、エステルから酸へのＢの変換は、適当な溶媒例えばエ タノールのような低級アルコール中、パラジウム又は白金のような貴金属触媒を 用いる水素添加で行なうこともてきる。

また工程（ｃｌ）によって、一般式■でＢが−ＣＯＮＲ’　Ｒ’６（Ｒ’　とＲ ”は一般式１ての定義に同し）の化合物は、次の方法て作ることかてきる。

１）一般式ＩてＢか−Ｃｏ、Ｈ基の化合物を結合剤（例、Ｎ。

Ｎ′−シンクロへキシルカルボジイミド）の存在下、一般式ＨＮＲ”　Ｒ”のア ミンでの処理、 １ｉ）一般式ＩてＢが−Ｃｏ、Ｒ”基の化合物を、トリメチルアルミニウムと一 般式ＨＮＲ”Ｒ”のアミンとでその場で作られる一般式■のジメチルアルミニウ ムアミド（Ｍｅ）２　Ａ　Ｉ　ＮＲ”　Ｒ”　■（Ｒ’　とＲ”は一般式Ｉで定 義したのと同じ）との処理。

また工程（ｄ）により、一般式■の化合物は、一般式■でＲ１か水素である化合 物を塩基との処理に続いて、一般式■ＬＲ’　■ （Ｒ’は一般式Ｉでの定義と同じ、但し水素原子ではなく、フェニル又は置換フ ェニル基、Ｌは一般式■での定義と同じ）親電子体（ｅｌｅｃけｏｐｈｉｌｅ） との処理で得ることができる。一般式■の親電子体は当該分野で入手できるか又 は当業者に知られた方法で作ることができる。

また工程（ｄ）により、一般式ＩでＢがＶＲ’基（Ｖは−ＣＨ１Ｏ−１Ｒ１は水 素）のある種の化合物は、一般式ｌでＢがＶＲ’基（■は−Ｃ（＝Ｏ’）　０− １Ｒ′が水素以外である）の化合物と適当な還元剤（例、水素化リチウムアルミ ニウム）で処理して作ることかできる。

また工程（ｄ）により、一般式ＩでＢがＶＲ’基（Ｖが−ＣＨ７０−１Ｒ８が水 素以外である）のある種の化合物は、一般式１でＢかＶＲ’基（■が−ＣＨ，０ −１Ｒ１が水素）の化合物を中性溶媒中適当な塩基との処理、次いで一般式ＬＲ ’　（Ｒ１は、任意に１以上のハロゲン原子で置換された一Ｃ１〜Ｃ１１アルキ ル、　Ｃ＋〜Ｃ，アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ，アルキニル、＝（Ｃ１〜Ｃ，アルキ ル）ＯＣ８〜Ｃ１アルキル、−（Ｃ８〜Ｃ，アルキル）ＳＣ，〜Ｃ，アルキル、 −（Ｃ，−Ｃ，アルキル）　Ｏ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＣ１〜Ｃ，アルキル、 　Ｃｓ〜Ｃｌソクロアルキル、−〇４〜Ｃ，シクロアルケニル、基Ｄ（ｎは１． 　２又は３の整数）又は−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＤ基、Ｌは上で定義した除 去基〕の親電子体と処理によって作ることができる。

また工程（ｄ）により、一般式ＩでＢかＶＲ’基（Ｖは一〇Ｈ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）− 基、Ｒ＠は水素以外で、一般式Ｉでの定義と同じ）のある種の化合物は、一般式 ＩでＢがＶＲ”基（Ｖは−ＣＨ，Ｏ−基、Ｒ’は水素）の化合物を、中性溶媒（ 例、テトラヒドロフラン）中、適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下で 処理することにより作ることができる。

また、工程（ｄ）により、一般式ＩでＢがＶＲ’基（Ｖは−ＣＨｔ　Ｏ（Ｃ＝Ｏ ）ＮＨ−基、Ｒ１は水素以外で一般式１での定義と同し）のある種の化合物は、 一般式ＩでＢがＶＲ’基（Ｖは−ＣＨ，Ｏ−基、Ｒ８は水素）の化合物と一般式 ０ＣＮＲ”　（Ｒ”は水素以外で一般式Ｉの定義と同じ）の化合物との処理によ って作ることができる。

また工ｆｉ　（ｄ）により、一般式ＩでＢが１．　２．　４−才キサノアゾール −５−イル基のある種の化合物は、一般式ＩでＢがＣ０５Ｒ’基（Ｒ”は水素） の化合物を、ペンタフルオロフェノール及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル ’）−Ｎ’　−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤とジクロロメタン のような溶媒中で処理して作ることができる。得られるペンタフルオロフェニル エステルは、一般式■（Ｒ１１は水素、−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、）飄ロゲン、− ＣＦ３又は−ＣＮ）のアミドオキツムと適当な中性溶媒（例、クロロホルム）中 で処理し、さらに適当な溶媒（例、キシレン、トルエン、ベンゼン又は酢酸エチ ル）中ディージ・スターク条件下で環化される。環化は、活性モレキューラ−シ ーブの添加で促進できる。一般式■アミドオキシムは、当該分野で公知であるか 、又は当該分野で公知の方法に類似の方法で作ることができる。

一般式■の化合物は、当該分野で公知であるか、又は当該分野で公知の方法に類 似の方法で作ることかできる。

一般式■の化合物は、一般式■のアミンを、一般式Ｘ（式中ＺとＱは一般式Ｉで の定義と同じ、Ｌは前の定義と同し、Ｌ′はＬにたいする前の定義と同し） の活性化されたカルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸と適当な塩基（例、 トリエチルアミン）の存在下で処理して作ることかできる。一般式■のアミン及 び活性化カルボン酸、チオカルボ〉酸又はスルホン酸は当分野で知られているか 、又は当分野で公知の方法で作ることができる。

一般式Ｖ（Ｗ、ＺとＱは一般式Ｉでの定義と同し、Ｈａｌはクロル）の化合物は 、一般式■の化合物とチオニルクロリド（又はオキサリルクロリド）との処理で 作ることができる。反応は、触媒のＮ、　Ｎ−ツメチルホルムアミドの添加によ り促進できる。

一般式■の化合物は、一般式■化合物と適当な塩基（例、水素化ナトリウム、水 素化カリウム又はナトリウムビス（トリノチルシリル）アミド）との処理、さら に一般式ＸＩ（ＺとＱは一般式１での定義と同じ、Ｌは前の定義のように除去基 ） の化合物との処理によって作ることができる。一般式ＸＩの化合物は当分野で知 られているか、又は当分野で知られた方法で作ることができる。

上記の反応に用いられる適切な溶媒としては、反応剤を溶解しつるが反応剤と反 応しない溶媒である。好ましい溶媒は反応ごとに変るが、当業者により容易に確 かめられる。

一般式■、■及び■の化合物は、ここに特別に又は−膜化して開示した他の新規 な化合物であり、一般式Ｉの化合物の価値ある製造中間体である。従ってこの発 明の第３の観点によれば一般式■の化合物を提供する。この発明の第４の観点に よれば、一般式Ｖの化合物を提供する。さらに第５の観点によれば、一般式■の 化合物を提供するものである。

一般式Ｉの化合物はＰＡＦ拮抗剤として潜在的に有用である。

従って、この発明はまた、前述のようなＰＡＦに寄因する異常又は疾患にかかっ ている患者（又は酪農、食肉又は毛皮貿易で又はベットとして養われる哺乳動物 を含む動物）の治療方法に関する。より詳しくは、この発明は、活性成分として 一般式１のＰＡＦ拮抗体の投与を含む治療方法に関する。マウス、ラット、馬、 牛、豚、羊、犬、猫などのような温血動物の治療に加えて、この発明の化合物は ヒトの治療に効果がある。

この発明の第６の観念によれば、一般式Ｉの化合物を、ヒト又は獣医用医薬、特 にＰＡＦで媒介された疾患の処置への使用を提供する。ＰＡＦ拮抗剤として使用 すると、一般式■の化合物は、中でも炎症と痛みを減少させ、呼吸、心血管及び 脈管内の交互又は異常を正常化し、血漿板の活性化又は凝固調整し、ノヨソク中 の高血圧、免疫コンプレックス沈積の病因及び平滑筋収縮を正常化するのに使用 できる。

この発明の第７の観点によれば、一般式Ｉの化合物を、ＰＡＦ媒介疾患の治療又 は予防剤、及び／又は慣性関節リウマチ、骨関節炎及び眼炎症のような炎症性異 常、循環異常、血小板血症、ぜん専１、エンドトキシンショク、成人呼吸回能症 候群、糸球体硬化症、免疫調節、骨潰瘍、移植拒絶、乾麿、アレルギー性皮膚炎 、じんま疹、多発性硬化症、大脳、心筋など腎性虚血、及びＰＡＦが関連する池 の症状のような炎症異常の治療剤としての使用を提供するものである。

一般式（１）の化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレー又は直腸的 に、通常の非毒性で医薬的に受容な担体、アジュバント及び賦形剤を含有する服 用単位製剤で投与できる。

ここでの用語非経口は、皮下注射、静脈、筋肉あるいは胴内注射又は注入技術を 含む。

この発明の第８の観点によれば、一般式Ｉの化合物と医薬的及び／又は獣医的に 受容な担体とからなる医薬又は獣医製剤を提供する。一般式■の１つ又はそれ以 上の化合物を、１つ又はそれ以上の非毒性の医薬的及び／又は獣医的に受容な担 体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望により他の活性成分と共 に存在させることができる。

一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口用に適する形態、例えば錠剤、 トローチ剤、ロレンジ、水性又は油性懸濁液、飛散性粉剤もしくは顆粒、エマル ジョン、硬あるいは軟カプセル剤、又はシロップあるいはエリキシルであっても よい。

経口用を′Ｉ！！図した組成物は、医薬組成物の製造用に当分野で知られた方法 で作ることができ、このような組成物は、医薬的にニレガントで口に合う製剤と するために甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１以上 の剤を含むことかできる。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の医薬 的に受容な賦形剤との混合で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシ ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウムのような不活 性の希釈剤、トウモロコノ澱粉又はアルギン酸のような顆粒化又は崩解剤、澱粉 、ゼラチン、又はアカシャのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸又はタルクのような滑剤がある。錠剤は未コートであってもよく、胃腸管 での崩解と吸収を遅延しそれで長期間の持続作用をさすため公知法でコートして もよく。例えば遅延剤としてグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステ アレートを使用できる。

経口用の製剤は、活性物質が、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオ リンのような不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、又は活 性剤か水又は落花生油、液状パラフィン又はオリーブ油のような油状媒体と混合 されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。

水性懸濁剤は、活性成分が水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合で含まれる 。このような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、トラガントゴムやアカツヤゴムのような懸濁剤であり、分散又 は潤滑剤として、レシチンのような天然に存在する燐脂質、ポリオキンエチレン ステアレートのようなアルキレンオキットと脂肪酸の縮合物、ヘブタデ力エチレ ンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合 物、ポリオキンエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシド と、脂肪酸とへキシトールから誘導の部分エステルとの縮合物、ポリオキシエチ レン　ソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと、脂肪酸とへキン トール無水物から誘導の部分エステルとの縮合物がある。水性懸濁液は、１以上 の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１以上の着色 剤、１以上の矯味剤、及び１以上の甘味剤例えばショ糖又はサッカリンを含んで もよい。

油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、ココナツ油のよう な植物油、又は液体パラフィンのような鉱物油にセ濁させて製剤化できる。油性 懸濁剤は、密ロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような瑚稠剤を含ん でもよい。

上記のような甘味剤、及び矯味剤が、口に合う経口製剤を与えるのに加えてもよ い。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存しても よい。

水の添加により水性懸濁剤を作るのに適する飛散性粉末と顆粒は、活性成分を分 散又は湿潤剤、懸濁剤、１以上の保存剤との混合で与えるものである。適当な分 散又は湿潤剤と懸濁剤は既に上記したらのが例示される。甘味剤、矯味剤、着色 剤のような池の賦形剤も存在してもよい。

この発明の医薬製剤は水中油型懸濁液の形であってもよい。

油状は、オリーブ油又は落花生油のような植物油又は液体パラフィンあるいはそ の混合物のような鉱油でありうる。適切な懸濁剤としては、アカシャゴムやトラ ガントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在す る燐脂質、ツルビタンモノステアレートのような脂肪酸とへキシ）・−ル無水物 から由来のエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ アレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物がある。懸濁剤 は甘味剤と矯味剤を含んでもよい。

シロップ剤とエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトー ル又はショ糖のような甘味剤と処方できる。

このような製剤は、また緩和剤、保存剤、矯味剤、着色剤を含んでもよい。医薬 製剤は、滅菌しうる注射用水性又は油性懸濁剤の形でもよい。この懸濁液は上記 した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化できる 。

滅菌しつる注射製剤は、非毒性の非経口的に受容な賦形剤又は溶剤の滅菌しうる 注射溶液又は懸濁液、例えば１．　３−ブタンジオールの溶液である。使用しつ る受容な賦形剤と溶剤は、水、リンゲル液、等張食塩水である。加えて、溶剤又 は懸濁媒体として、滅菌しつる不揮発性油が通常用いられる。この目的にヤリ激 のない不揮発性油が、合成モノ又はジグリセリドを含めて使用できる。さらにオ レイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造への使用か見出されている。

一般式ｌの化合物は、医薬剤の直腸投与用の止剤の形で投与できる。この組成物 は、薬剤を、常温で固体で直腸温度で液体であり従って直腸で溶けて薬剤を放出 する適当な非刺激性賦形削と混合して作ることかできる。このような材料はココ アバターとポリエチレングリコールである。

皮膚への局所適用に、一般式１の化合物は、クリーム剤、軟膏剤、ノエリー剤、 液剤、懸濁液などにできる。薬剤に使用できるクリーム剤又は軟膏剤製剤は、当 分野で周知の通常の処方、例えば英国薬局方のような医薬品の標準書に記載のも のである。

目への局所適用には、一般式Ｉの化合物は、適当な滅菌水性又は廃水賦形剤での 液剤又は懸濁剤とすることができる。緩衝液、抗細菌、カビ剤を含む保存液（硫 酸フェニル第二水銀、硝酸フェニル第２水銀、ベンザルコニウムクロリド又はク ロロへキノシン）、糊凋剤（例、ハイプロメロース）のような添加剤をカロえる こともてきる。

一般式Ｉの化合物は、減圧媒体中で非経口的に投与できる。

使用される賦形剤と濃度に従属して薬剤は、賦形剤中に懸濁又は溶解できる。局 所麻酔剤、保存剤、緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤中に溶解するのが育利 である。

一般式Ｉの化合物は、医薬理学的に活性な成分を粉末の型、又は溶液あるいは懸 濁液の液滴の型で分散できるエアゾール又はスプレーのような鼻又は口内投与に より呼吸管の治療に使用できる。粉末分散性を存する医薬定組成物は、通常、活 性成分に加えて、室温以下の沸点を存する液体プロペラントと、所望により液体 又は固体の非イオン又はアニオン界面活性剤のようなアジュバント及び／又は希 釈剤を含む、医薬活性成分が溶液である医薬組成物は、活性成分に加えて、適当 なプロペラントを含み、その上必要により付加的な溶剤及び／又は安定剤を含む 。プロペラントの代りに、圧縮空気も使用でき、これは適当な圧縮、拡張装置の 手段で要求されるごとく製造できる。

上記の症状の治療には、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重Ｋｇ／日のオーダの投与 レベルが有用（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）である。例えば、炎症は、化 合物的０．Ｏ１〜５０ｍｇ／体重Ｋｇ／日（約１．０ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／ 日）の投与で効果的に治療できる。局所投与用の用量は、処置される面積の大き さによることは勿論である。目には、薬剤１０〜１００ｍｇの範囲で局所的に用 いられる。

単−投与望を作るのに担体材料と組合される活性成分の量は処置されるホスト及 び特定の投与法によって変る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方は、０ ．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を含み、全組成物の約５〜約９５％にわたって変動する 適当でかつ便利な賦形剤とコンパウンドされる。

特定の患者に対する特定の服用レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、 体重、一般健康性別、治療を特徴とする特定疾患の程度を含む各種の因子による であろう。

一般式Ｉの化合物はＰＡＦに関して生体外で抗拮抗活性を奏することが判明して いる。一般式１の化合物は、ＰＡＦの特殊レセプター部位への結合を変化させて 細胞及び組織レベルの両方てＰＡＦ誘因機能を阻害する。一般式Ｉの化合物がヒ ト血小板脂質膜て、ＰＡＦの特殊レセプター結合部位への結合を阻害する能力は 、実施例１５０によって測定された。一般式Ｉの化合物のラットてのＰＡＦ注入 に原図とする高血圧をリバースする能力は実施例１５＋によって測定された。

以下の実施例は本発明を説明するが、この方法の範囲に限定されない。

以下の略語を実施例で使用した Ｄ　ＣＭ−ジクロロメタン ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジンＤＭＦ　Ｎ、Ｎ’　−ジメチルホルムア ミドＴＤＡ−１−トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン ＴＨＦ−テトラヒドロフラン 特に記載かなければ、’　ＨＭＲスペクトル及び赤外吸収は、溶媒としてＣＤＣ １，を使用し、プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）△Ｃ−２５０分光光度計で、２５０Ｍ Ｈｚで記録し、ＴＭＳからのΔｐｐｍとして記載した。

実施例１ （Ａ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ヘキ サノイル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−６−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエス テル（ａ）Ｎ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロインンエチルエステル 室温で、乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中で、Ｌ−ロイシンエチルエステルヒトロクロ リド（８，３８ｇ、４５ｍｍｏ＋）の撹拌懸濁液を、トリエチルアミン（６，３ ｍ　ｌ、４５ｍｍｏ　りで処理した。反応混合物を６−ブロモヘキサノイルクロ リド（６９１ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌 し、次いで飽和アンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートの混合液で希釈 した。有機層を分離し、飽和アンモニウムクロリド水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムによって乾燥させ、濾過し、更に精製することなく次の工程に使用する 油状物としてＮ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロインンエチルエステル（１２ ，１ｇ、８０％）を得るために減圧下で蒸発させた。

ｄｅｌ＋ａＨ５，９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．Ｉ　Ｈｚ）、　４．７０−４．５５ 　（ＩＨ，ｍ）、　４．１６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７２Ｈｚj、　３．３９　（ ２Ｈ。

Ｌ　Ｊ　６．４　Ｈｚ）、　２．２２　（２Ｈ，Ｌ、　Ｊ　７．２　Ｈｚ）、　 １．９４−１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　１．７４−１．３９@（７Ｈ，ｍｌ、　 １．２６ （３Ｈ，Ｉ、　Ｊ　７．ＯＨｚ）、　０．９３　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．８　Ｈ ｚ）。

（ｂ）（Ａ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル ）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−６−２−メチルイ ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−■−イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチル エステル 室温で、乾燥ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中で、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピ リジン（３，０ｇ、２２．５ｍｍｏりの撹拌溶液を水素化ナトリウム（９００ｇ 、２２．５ｍ１）で処理した。混合物を１時間撹拌し、得られた白色スラリーを 乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中で、Ｎ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロイノンエ チルエステル（２２，５ｍｍｏ　Ｉ）溶液で処理し、次いで一晩撹拌した。反応 混合物を飽和アンモニウムクロリド水溶液とエチルアセテートの混合液で希釈し た。有機層を分離し、飽和アンモニウムクロリド水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト リウムによって乾燥させ、濾過し、油状物として得るために減圧下で蒸発させ、 油状物を得た。粗生成混合物をカラムクロマトグラフィ（ンリカ　ＤＣＭに５％ メタノール）で精製し、３種の予想レギオアイソマーの２つを集め、この順て溶 出させた。

（Ａ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ヘキ サノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル薄い黄色油状物（収率０．７％）。

ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　１７２５．１６６０　ｃｍ−１ｄｅｌ＋ａＨ８，７ ３（ＩＨ，ｓ）、８．３９　（ＩＨｌｄ、Ｊ　５．３　Ｈｚ）、７．５８　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ　５．５　Ｈｚ）、５．９４@（ＩＨ，ｂｒｄ。

Ｊ　８．３　Ｈｚ）、　４．６５−４．５４　（ＩＨｌｍ）、　４．２４−４． １１　（４Ｈ，ｍ）、　２．６３　（３Ｈ，ｓ）、　２．２P　（２Ｈ，Ｉ、　 １７．２ Ｈｚ）、　１．９０−１．３２　（９Ｈ，ｍ）、　１．２７　（３Ｈ，Ｉ、　Ｊ 　７．３　Ｈｚ）、　０．９３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．Ｏg７，）、　０．９ ２　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ　６．３　Ｈｚ）； （Ｂ）Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−！−イル）ヘキ サノイル−し−ロイシンエチルエステル薄い黄色油状物（収率０．７％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７２５．１６６０　ｃｍ−１ｄｅｌ＋ａＨ８，９ ７（ＩＨ，ｓ）、　８．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）、　７．２４ 　（ＩＨ，ｄ、　５．５　Ｈｚ）、　５D９２　（＋）（、ｂｒ　ｄ、　Ｊ ８．２　Ｈｚ）、　４．６７−４．５５　（ＩＨ，ｍｌ、　４．１８　（２）１ ．　ｑ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、　４．１０　（２Ｈ，Ｌ　i　７．９　Ｈｚ） 、　２．６３ （３Ｈ，ｓ）、　２．２２　（２Ｈ，１，Ｊ　７．２　Ｈｚ）、　１．９０−１ ．３２　（９Ｈ，ｍｌ　１．２ｇ、　（３Ｈ，ｌ、　Ｊ　７D２　Ｈｚ）、０． ９４ （３Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．９　Ｈｌ）、　０．９３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．２　 Ｈｚ）実施例２〜ｌＯ 実施例２〜１０の化合物を出発物質として、Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロ クロリドの代りに適当なアミノ酸誘導体を、６−ブロモヘキサノイルクロリドの 代りに適当な置換６−ブロモヘキサノイルクロリドを一定の化合物として使用し 、実施例１の方法によって製造した。

２、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサ ノイル−Ｄ−ロイシンエチルエステル３、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４， ５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−フェニルアラニンエチルエス テル ４、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサ ノイル＝Ｌ−ロイシンプロピルエステル５、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４ ，５−ｃ）ピリノン−１−イル）ヘキサノイル−し−ノルロイノンエチルエステ ル６、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキ サノイル−０−ベンジル−Ｌ−セリンメチルエステル ７、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２− メチルヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ８、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２， ２−ジメチルヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ９、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−５− ヒドロキシヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ｔｏ、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−１−イル）ヘキ サノイル−し−ロイシンへキサデノルエステル 実施例Ｉ＋ （Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−３−イル）ブタ ノイル−し−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル及 び（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリジン−５−イル）ブ タノイル−し−ロイシンエチルエステル（ａ）４−ブロモブタノイル−し−ロイ シンエチルエステル４−ブロモブタノイル−し−ロイシンエチルエステルを、６ −ブロモヘキサノイルクロリドの代りに４−ブロモブタノイルクロリドを使用し て実施例１の工程（ａ）に従って製造した。

黄色油状物（収率３０％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２２１０．　＋７３０．１６７０．１５００．１１ ５５　ｃｍ−１（ｂ）（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリ ジン−３−イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−４−（ ２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−１−イル）ブタノイル−し−ロイ シンエチルエステル及び（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピ リジン−５−イル〕ブタノイル−し−ロインンエチルエステルアルゴン下で、乾 燥アセトニトリル（２５０ｍｌ）中で、ＴＤＡ−１（４滴）及び水酸化カリウム （２，１ｇ、３７ｍｍ。

１）の懸濁液を１０分間室温で撹拌した。２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピ リジン（５，０ｇ、３８ｍｍｏ　Ｉ）を加え、反応混合物を８０°Ｃ１３時間加 熱し、次いで４０°Ｃに冷却した。

乾燥アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の４−ブロモブタノイル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル（１２，０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を一晩８ ０°Ｃで撹拌し、室温まで冷却した。エタノール（１００ｍｌ）を加え、得られ たスラリーをセライトの類パッドを通して濾過した。カラムクロマトグラフィ（ ンリカ・ＤＣＭに２〜８％のメタノール）で、３種のレギオアイソマー生成物を この順で溶出させて得た。

（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ブタ ノイル−し−ロイノンエチルエステル無色油状物（収率２％） （以下余白、次頁につづく） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１７２５．１６６５．１５００．１２０ ０　ｃｍ−１（Ｂ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）ブタノイル−し−ロイノンエチルエステル無色油状物（収率２％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　３４４５．２９６５．２２２０．１７３０．　＋６ ７０．１６１５．１５１０　ｃｍ４（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４， ５−ｃ）ピリジン−５−イル）ブタノイル−し−ロイシンエチルエステルｉ、ｒ 、　（ＣＤＣｌ２）　２１９０．　＋７３０．１６６５．１３１５実施例１２〜 ２０ 実施例１２〜２０の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシンエチルエステルヒド ロクロリドの代りに適当なアミノ酸誘導体を使用し、４−ブロモブタノイルクロ リドの代りに適当な置換４−ブロモブタノイルクロリドを一定の化合物として使 用し、実施例１１の方法によって製造した。

］　２．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブ タノイル−し−ロイシンメチルエステル１３、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−０−メチル−Ｌ−チロシンエチ ルエステル ＋４．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−１−イル）ブタ ノイル−し−メチオニンエチルエステル＋　５．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ （４，５−ｃ）ピリジン−！−イル）ブタノイル−Ｌ−ノルロイシンｎ−ブチル エステル １６、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ ，２−ジメチルブタノイル−し−ロイシンエチルエステル １７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−１−イル）−３ −ヒドロキシブタノイル−し−ロイシンエチルエステル １８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−■−イル）ブタ ノイル−し−バリンエチルエステル１９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４， ５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−し−ロイシンへキシルエステル２０ 、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイ ル−し−ロイシンエチルエステル実施例２１ Ｎ−３−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）プロピルスルホニル−し −ロイソンエチルエステルＮ−３−（２−メチルベンズイミダゾール−■−イル ）プロピルスルホニル−し−ロイシンエチルエステルを、２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリノンの代りに２−メチルベンズイミダゾールを使用し、６−ブ ロモヘキサノイルクロリドの代りに３−クロロプロピルスルホニルクロリドを使 用し、実施例１の方法によって製造した。

無色油状物（クロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭに５％メタノール）後、最終工 程で収率３０％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７３０　ｃｍ’ｄｅｌｌａＨ（２５０ＭＨｚ、　 ＣＤＣ１３）　７．７３−７．６４　（ＩＨ，ｍ）、　７．８５−７．１６　（ ３Ｈ，ｍ）、　５．４２　iＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ ９．６　Ｈｚ）、　４．２６　（２Ｈ，ｌ、　Ｊ　７．２１−１ｚ）、４．２１ −３．９８　（３Ｈ，ｍ）、　３．０７−２．９２　（２ＨCｍｌ　２．６０　 （３Ｈ。

ｓ）、　２．４０−２．２２　（２１（、ｍ）、　１．９０−１．７０　（ＩＨ ，ｍ）、　１．６８−１．４６　（２Ｈ，ｍ）、　１．２３@（３Ｈ，Ｉ、　Ｊ 　７．Ｉ Ｈｚ）、　０．９２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）、　０．９０　（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）；ｄｅロａＣ１７１５８，１４９，８７，１４０， ９６，１３３，４４，１２０，９６，１２０，７０，１１７，７０，１０７，５ ７，６０，S４゜ ５３２８、４９．０８．４０．６４．４０．４８．３７．＋０．２３．０４．２ ２．６９．２＋、３５．　＋９．８２．　＋２．６６゜実施例２２〜３２ 実施例２２〜３２の化合物を、Ｌ−ロイシンエチルエステルの代りに適当なアミ ノ酸誘導体を使用し、出発物質として２−メチルベンズイミダゾールの代りに２ −メチルイミダゾール（４，５−ｃ）ピリジンを使用して、実施例２１の方法に よって製造した。

２２、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−アラニンエチルエステル ２３、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−イソロイシンエチルエステル ２４、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−ノルロイシンエチルエステル ２５、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−メチオニンエチルエステル ２６、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンミープロピルエステル ２７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンチルエステル ２８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンオクチルエステル ２９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンドデシルエステル ３０、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンタデシルエステル ３１、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンヘキサデシルエステル ３２、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシンペンタデシルエステル 実線例３３ （Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイノニルエチルエーテル、（Ｂ）Ｎ−４−（２−メチル イミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−し−ロイノ ニルエチルエーテル及び（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチル−イミダゾ（４，５−ｃ） ピリジン−５−イル）プロピルスルホニル−し−ロイノニルエチルエーテル （ａ）Ｌ−ロインニルエチルエーテル 水素化ナトリウム（油中に６０％分散液：４．５ｇ、０．１１ｍｏ　ｌ）をアル ゴン下、室温で乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ）と乾燥アセトニトリル（２４ｍｌ） の混合物中のし一ロイシノール（１２，８ｍｌ、Ｏ，Ｉ　Ｏｍｏ　ｌ）の撹拌溶 液に加えた。混合物を２時間還流下で加熱し、５５°Ｃに冷却し、ヨウ化エチル （８，２ｍｌ、０．ｌ　Ｏｍｏ　］）を注意深く加えた。反応混合物を一晩還流 下て加熱し、室温に冷却した。水冷塩水（１００ｍｌ）を注意深く加え、混合物 をエチルアセテート（３回×１００ｍ１）で抽出した。複合有機抽出物を無水硫 酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を減圧下で蒸留し、 次の工程で直接使用する無色油状物としてＬ−ロイノニルエチルエーテル（４， ５ｇ、３０％）を得た。

（ｂ）（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−３−イル ）プロピルスルホニル−し−ロイノニルエチルエーテル、（Ｂ）Ｎ−４−（２− メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−し− ロイノニルエチルエーテル及び（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５− ｃ）ピリジン−５−イル）プロピルスルホニル−し−ロイノニルエチルエーテル ３種のレギオアイソマーを、Ｌ−ロイノニルエチルエーテル及び出発物質として ３−クロロプロピルスルホニルクロリドを使用して、実施例１１の製法により製 造し、クロマトグラフィによって分離した。

（Ａ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−口イシニルエチルエーテル 黄色油状物（クロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭに４％メタノール）後の最終工 程での収率１％） Ｃ１−Ｈ２゜Ｎ４０ｘ　Ｓｏ、Ｈ２０分析計算Ｃ５４，７２Ｈ８，０１Ｎ１４． １８　理論値Ｃ５４，７２Ｈ７，９１Ｎ１３．８７　実測値ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ ｌ２）　３３９５．２９６０．２２＋０．１６１０．１４００．１１１５　ｃｍ −１ｄｅｌｔａＨ（ＣＤＣ１３）　８．７１　（ＩＨ，ｓ）、　８．３０　（Ｉ Ｈｌｄ、　Ｊ　５．６　Ｈｚ）、　７．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ@５．４　Ｈｚ ）、　６．０８ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．７　Ｈｚ）、　４．３４　（２Ｈ１ｒ、　Ｊ　７．５　 Ｈｚ）、　３．６１−３．２２　（５Ｈ，ｍ）、　３．１２@（２Ｈ，Ｉ、　Ｊ 　６．９ Ｈｚ）、　２．５８　（３Ｈ，ｓ）、　２．３６−２．１９　（２Ｈ，ｍ）、　 １．７７−１．．６０　（ＩＨ，ｍ）、　１．４Ｏ−Ｌ１２@（２Ｈ，ｍ）。

１．０３　（３Ｈ，＋、　Ｊ　６．９　Ｈｚ）、　０．８４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ 　６．３　Ｈｚ）、　０．８１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．４@）（ｚ）； （Ｂ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル 無色油状物（収率Ｉ％） Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，Ｓ分析計算 Ｃ５６，５１８７，９１Ｎ１４．６６　理論値Ｃ５６，２５８７，８６Ｎ１４． ５０　実測値ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１５．１６１０．　＋５８５．１ ３９０．１３３０．１１１５　ａｍ−１（Ｃ）Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）プロピルスルホニル−し−ロインニルエチル エーテル 白色結晶固体（エチルアセテートから収率３％）：融点１９５°Ｃ Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，Ｓ分析計算 Ｃ５６，５１Ｈ７，９１Ｎ１４．６６　理論値Ｃ５６，２９）［７，８１Ｎ１４ ．５８　実測値ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２１９５．１６２５．１４３０．１ ３２０．１１２０　ｃｍ−’ｄｅｌ＋ａＨ（ＣＤＣ１３）　８．４１　（ＩＨ， ｓ）、　７．６０−７．４９　（２Ｈ，ｍ）、　６．７４−６．５８　（ＩＨ， ｍ）、　S．５５−４．４０ 実施例３４〜４４ 実施例３４〜４４の化合物を、出発物質としてＬ−ロインニルエチルエーテルの 代りに適当なアミノ酸誘導体を使用して、実施例３３の方法によって製造するこ とができる。

３４、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−Ｉ−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルエチルエーテル ３５、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−！−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルオクチルエーテル ３６、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−ロインニルへキサデノルエーテル ３７、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルベンジルエーテル ３８、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジノ−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルブロピオネート ３９、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリノン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルオクタデカノエート ４０、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルＮ′−エチルカルバメート ４１、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルＮ′−べ（ンジルカルバメート ４２、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロイシニルＮ′−２−ピリジルカルバメート ４３、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）プロ ピルスルホニル−し−ロインニルＮ−オクタデジルカルバメート ４’４．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−■−イル）プ ロピルスルホニル−１−（３−エチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イ ル）−３−メチルブチルアミン 実施例４５ （Ａ）Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ペン タノイル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−５−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジシー１−イル）ペンタノイル−し−ロイシンエチルエス テル実施例４５の化合物を、４−ブロモブタノイルクロリドの代りに５−ブロモ ペンタノイルクロリドを使用し、実施例＋１の製法により製造し、クロマトグラ フィにより分離した。

（Ａ）Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ペン タノイル−し−ロイシンエチルエステル無色油状物（クロマトグラフィ（ソリ力 ・ＤＣＭに６％メタノール）ｖｉ、最終工程での収率８％）ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ ｌ２）　２２１０．１７３０．　＋６７０．１５００．１４００　ｃｍ−１（Ｂ ）Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−Ｉ−イル）ペンタノ イル−し−ロイシンエチルエステルｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１７ ３０．１６７０．１６１０．１５１０　ｃｍ’実施例４６〜５５ 実施例４６〜５５の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシニルエチルエステルヒ ドロクロリドの代りに適当なアミノ酸誘導体を使用し、４−ブロモペンタノイル クロリドの代りに適当な置換４−ブロモペンタノイルクロリドを一定の化合物と して使用して、実施例ＩＩの方法によって製造した。

４６、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−し−ロイシンミープロピルエステル ４７、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−〇−メチルーＬ−チロシンエチルエステル ４８、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−Ｄ、Ｌ−アリルグリシンエチルエステル ４９、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−し−ノルロイシンアリルエステル ５０、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ −メチルペンタノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ５１、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ ，２−ジメチルペンタノイル−Ｌ−ロイシン２−ベンブキンエチルエチルエステ ル５２、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−１−イル）− ３−ヒドロキシペンタノイル−し−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エチ ルエステル５３、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１− イル）ペンタノイル＝１−（３−メチル−１，２，４−才キサジアゾール−５− イル）−３−メチルブチルアミン５４、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５ −ｃ）ピリジン−１−イル）ペンタノイル−１−（６−エチルピラジン−２−イ ル）−３−メチルブチルアミン ５５、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ペン タノイル−し−ロイシニルＮ′−エチルーカルバメート 実施例５６ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−３ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ− ６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ビリジン−１−イル）ヘキサノイル− し−ロイシンエチルエステル及び（Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−ロイノンエチルエス テル （ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロイノンエチルエステル 水素化ナトリウム（油中の６０％分散液；２．Ｏｇ、５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで 、無水ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中、Ｎ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロインン エチルエステル（１５，０ｇ。

４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。泡立たせた後、ヨウ化メチル（８，４ｍ １）を加えた。反応混合物を室温に戻し、−晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し 、残留物をエチルアセトンて分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させ、濾過し、濃縮することにより、次の工程で直接使用する薄い黄色油状物と してＮ−メチル−Ｎ−６−ブロモヘキサノイル−し一ロイシンエチルエステル粗 成物（１４，０ｇ、８９％）を得た。

（ｂ）（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジ ン−３−イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル −Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ−（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサ ノイル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メ チルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン エチルエステル３種のレギオアイソマーをＮ−３−ブロモプロパノイル−し−ロ イシンエチルエステルの代りにＮ−メチル−Ｎ−６−ブロモプロパノイルーし一 ロイシンエチルエステルを使用し、実施例１１工程（ｂ）の方法で製造し、クロ マトグラフィで分離しｔこ。

（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−３ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル 黄色油状物（クロマトグラフィ（シリカ：ＤＣＭに６％メタノール）後、最終工 程で収率５％） （以下余白、次頁につづく） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２２１０．１７２５．１６３０．１４００．１１９ ５　ｃｍ−’（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ） ピリジン−１−イル）ヘキサノイルーし一ロイシンエチルエステル 黄色油状物（収率６％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１７２５．１６３０．１６１０．１３９ ５．１０２５　ｃｍ４（Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４， ５−Ｃ）ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２２００．　＋７３０．１６３０．１４３５．１３ ２０　ｃｍ−１実施例５７ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃｌ　ピリジン− ３−イル）ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、（Ｂ）Ｎ−メチル −Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−！−イル）ヘキサノ イル−し−イソロイシンアリルエステル及び（Ｃ’）　Ｎ−メチル−Ｎ−６＝（ ２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−Ｌ−イ ソロイシンアリルエステル実施例５７の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシン エチルエステルヒドロクロリドの代りにＬ−イソロイシンアリルエステルヒドロ クロリトを使用して、実施例１の工程（ａ）及び実施例５６の方法によって製造 し、クロマトグラフィにより分離しｔこ。

（Ａ）Ｎ−メチル−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン−３−イ ル）ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル 黄色油状物（クロマトグラフィ（シリカ：ＤＣＭに６％メタノール）後、最終工 程て収率４％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２２１０．１７３０．＋６３０．１４００．１１８ ０　ｃｍ−’（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ） ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−イソロイシンアリルエステル 黄色油状物（収率２％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１７３０．＋６３５．１３９５．１１６ ０　ｃｍ−１（Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ） ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−イソロイシン黄色油状物（収率８％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２００．１７３０．１６３０．１３１５．１１２ ５　ａｍ−１実施例５８ （Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ビリノン−３ −イル）ヘキサノイル−し−ロイソニルエチルエーテル、（Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ −６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル −し−ロイソニルエチルエーテル及び（Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイ ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−し−ロイシニルエチ ルエーテル実施例５８の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシンエチルエステル ヒドロクロリドの代りにＬ−イソロイシニルエチルエーテルを使用し、実施例１ の工程（ａ）及び実施例５６の方法によって製造し、クロマトグラフィにより分 離した。

（Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−３ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシニルエチルエーテル 薄い黄色油状物（クロマトグラフィ（シリカ：ＤＣＭ＋こ５％メタノール）後、 最終工程で収率２％）ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．　＋６２５．１４ ００．１１２０　ｃｍ−’ｄｅｌ＋ａＨ８，６０（ＩＨ，ｓ）、８．２７　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ　５．６　Ｈｚ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．９　Ｈｚ） 、　４D８４−４．７１ （０，５Ｈ，ｍ）、　４．０６　（２Ｈ，１，Ｊ　７．３　Ｈｚ）、　３．９０ −３．７９　（０，５Ｈ，ｍ）、　３．４２−３．１７　（SＨ，ｍ）、　２． ６８ （１，５Ｈ，ｓ）、　２．６２　（１，５Ｈ，ｓ）、　２．５０　（３Ｈ，ｓ） 、　２．２３−２．１２　（２Ｈ，ｍ）、　１．８２−１．U７　（２Ｈ，ｍ） 。

１．６４−１．５１　（２Ｈ，ｍ）、　１．４０−１．２０　（４Ｈ，ｍ）、　 １．１５−０．９２　（４Ｈ，ｍ）、　０．８１−０．７１@（６Ｈ，ｍ）； ｄｅｌｔａ（＋７３．０２．　＋７２．４６，１５４．４７．１４７．４３．１ ４１．４７．１３２．７０，１３２．１１．１１３．４７．V０．８７゜ ７０．５５．６６．３６．６５．８２．５４．３４．４９．５５．４３．９＋、 　３７．９０．３７．０７．３３．＋５．３２．２９．２９D５４゜ ２６．３８．２６．２９．２６．１９．２４．３１．２４．２３．２４．１６． ２３．０４，２２．９７．２２．０２．２１．８＋、　＋４D８６゜ １４．８０．　＋３．６４゜ （Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−し−ロイノニルエチルエーテル 薄い黄色油状物（収率１％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１６２０．１３９５．１１２０　ｃｍ− ’ｄｅｌｔａＨ８，９１（ＩＨ，ｓ）、　８．３１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．６ 　Ｈｚ）、　７．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．７　Ｈｚ）、@４．９１−４． ７８ （０，５Ｈ，ｍ）、　４．０６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７．３　Ｈｚ）、　３．９ ８−３．８７　（０，５Ｈ，ｍ）、　３．４９−３．２３　i４Ｈ，ｍ）、　２ ．７６ （１，５Ｈ，ｓ）、　２．７０　（１，５Ｈ，ｓ）、　２．５７　（３Ｈ，ｓ） 、　２．５１−２．３９　（０，５Ｈ，ｍ）、　２．３２−Q．１８　（１，５ Ｈ。

ｍ）、　１．８４−１．５９　（４Ｈ，ｍ）、　１．４８−１．２８　（４Ｈ， ｍ）、　１．２３−１．２８　（４Ｈ，ｍ）、　０．９０−O．８０　（６Ｈ。

ｍ）： ｄｅｌｔａ（：　、１７３．２３．１７２．６６、１５３．０６，１４１．５２ ．１４１ｊ６．　１３９．９１．１３９．６７、１０４．６T．７＋、０１゜ ７０．７１．６６．５４．６５．９８．５４．５２．４９．７３．４３．７９． ３８．０６．３７．２２．３３．３＋、　３２゜４３，２９D４８゜ （Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−５ −イル）ヘキサノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ｅ 茶色油状物（収率９％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２１９５．１６２５．１４３０．１１２０　ｃｍ− ’実施例５９〜８６ 実施例５９〜８６の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシニルエチルエーテルの 代りに適当なアミノ酸誘導体を使用し、６−ブロモヘキサノイルクロリドの代り に適当な置換ハロアルカノイル或はハロアルキルスルホニルクロリドを一定の化 合物として使用して、実施例５８の方法によって製造した。

５９、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５６０、Ｎ−メチル− １１−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５６１、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メ チルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイレニ ル４−メトキシベンノルエーテル ６２、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−し−ノルロイシニルエチルエーテル ６３、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリノン−１ −イル）ヘキサノイル−〇−ベンジルーし−セリニルエチルエーテル ６４、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ビリノン−Ｉ −イル）−２−メチルヘキサノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ６５、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ） ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ６６、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）−５−メトキシヘキサノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ６７、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘキサノイル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン ６８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブタノイル−Ｌ−ロイシンエチル６９、Ｎ−了りルーＮ−４−＜２−メ チルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ロイシンエ チル７０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン −■−イル）ブタノイル−し−ロイシニルエチルエーテル ７１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）−２−メチルブタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル ７２、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１ −イル）ペンタノイル−し−ロイシンエチルエステル ７７、Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−Ｉ −イル）プロピルスルホニル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサジアゾー ル−５−イル）−３−メ８１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４ ，５−Ｃ）ピリノン−１−イル）ブチルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル ８２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ブチルスルホニル−し−ロイシニルエチルエーテル ８３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５８４、Ｎ−メチル− Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ペンチルス ルホニル−し−ロイシンエチルエステル ８５、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−〇〕ピリジンー１ −イル）ペンチルスルホニル−し−ロイシン１−プロピルエステル ８６、Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃｌ　ピリジン− １−イル）ペンチルスルホニル−し−ロイシニルエチルエーテル 実施例８７ （Ａ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）オク タノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、（Ｂ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ （４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）オクタノイル−し−ロイシンエチルエステ ル及び（Ｃ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル ）オクタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル実施例８７の化合物を、４−ブロ モブタノイルの代りにペンタフルオロフェニル−８−ブロモオクタノエートを使 用し、実施例１１の工程により製造し、クロマトグラフィで分離した。

（Δ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）オク タノイル−し−ロイシンエチルエステル無色油状物（クロマトグラフィ（シリカ ：ＤＣＭに６％メタノール）後、最終工程で収率７％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２＋０．１７３０．１６６５．１５００．１４０ ０　ａｍ−１ｄｅｌｔａＨ８，５８（ＩＨ，ｓ）、　８．２４．　（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ　５．５　Ｈｚ）、　７．４３　（ＩＨ，ｄ、　５．３　Ｈｚ）、　U．６ ８　（ＩＨ，ｄ、　７ ８．２　Ｈｚ）、　４．５１−４，４０　（ＩＨ，ｍ）、４．０６−３．９５　 （４Ｈ，ｍ）、　２．４９　（３Ｈ，ｓ）、　２．０６　（QＨ，ｔ、　Ｊ　７ ．４ Ｈｚ）、　１．７６−１．６０　（２Ｈ，ｍ）、　１．５８−１．３４　（５Ｈ １ｍ）、　１．２７−１．１０　（６Ｈ９ｍ）、　１．１１@（３Ｈ，Ｉ、　Ｊ 　７．４ Ｈｚ）、　０．７８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．７　Ｈｚ）、　０．７６　（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ　５．７　Ｈｚ）；ｄｅｌｔａ（１７２，９８，１７２，５４，１５ ４，５０，１４７，３７，１４１ｊ３．１３２．６６、１３２．０３．１１３． ４４．６０D７５゜ ５０．３２．４３．９４．４１．００．３５．７３．２９．４４，２８．５＋、 　２６．２５．２５．００．２４．５３．２２．４６．２＋A５０゜ １３．７９．１３．５４゜ （Ｂ）Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）オク タノイル−し−ロイシンエチルエステルｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０． 　＋７３０．１６７０．１５００　ｃｍ−１（Ｃ）Ｎ−８−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イル）オクタノイル−し−ロイシンエチルエス テル無色曲状物（収率７％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２００．１７３０．１６６５．１５００．１４３ ５　ｃｍ−’ｄｅｌ＋ａＨ８，３０（ＩＨ，ｓ）、　７．５０−７．４８　（２ Ｈ，ｍ）、　７．０８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．Ｉ　Ｈｚ）、　４．５２|４． ４１　（ＩＨ。

ｍ）、　４．１５　（２Ｈ１Ｉ、　Ｊ　７ｊ　Ｈｚ）、４．０４　（２Ｈ，ｑ、 　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、２．６１　（３Ｈ，ｓ）、　２．０U　（２Ｈ，Ｉ、　 Ｊ　７．３ Ｈｚ）、　１．８７−１．７３　（２Ｈ，ｍ）、　１６５−１．４０　（５Ｈ， ｍ）、　１．２３−１．１０．　（９Ｈ，ｍ）、　０．８０@（３Ｈ，ｄ、　Ｊ ６．４　Ｈｚ）、　０．７８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．５　Ｈｚ）；ｄｅｌｔａＣ ＋７４．３９．１７３．２３，１７２．７２．１５０．０４，１４５．２１．１ ２９．０９．１２８．３７．１＋１．５０，６O．８１゜ ５９．４４．５０．５１，４０．８８．３５．６２．３１．７８．３１．２８． ２ｇ、４０．２８．２３．２５．６３．２４．９５．２４．U２゜ ２２．５３．２＋、５０．　＋８゜（資）、　１３．８６実施例８８〜９６ 実施例８８〜９６の化合物を、出発物質として適当なアミノ酸誘導体と適当な置 換ハロアルカノイルクロリドを使用して、実施例＋１或いは実施例５６の方法に よって製造した。

８８、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジノ−１−イル）−２ −メチルオクタノイル−し−ロイシンエチルエステル ８９、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）−２ ，２−ツメチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル ９０、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）オクタノイル−し−ロイシン１−プロピルエステル ９１、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリノン−１ −イル）オクタノイル−Ｌ−ロインニルエチルエーテル ９２、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）オクタノイル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン ９３、Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘプ タノイル−し−ロイシンエチルエステル９４、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチ ルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル）ヘプタノイル−し−ロインニル エチルエーテル ９５、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）−２，２−ジメチルヘプタノイル−し−ロインニルエチルエーテル ９６、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ヘプタノイル−し−ロインニルＮ′−ヘキサデシルカルバメート 実施例９７ Ｎ−１１−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）ウンデカノイル−し− ロイシンエチルエステルＮ−１ｌ−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル ）つンデカノイルーし一ロインンエチルエステルを、６−ブロモヘキサノイルク ロリドの代りにペンタフルオロフェニル−１１−ブロモウンデカノエートを使用 し、２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジンの代りに６−プロモヘキサノイ ルクロリトヲ使用して、実施例１の工程によって製造した。

無色油状物（クロマトグラフィ（シリカ：ＤＣＭに４％メタノール）後、最終工 程で収率３ｏ％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２２００．　＋７３０．１６６５．１５００．１４ ００　ｃｍ−’実施例９８ （Ａ）Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリノン−３−イル）ウ ンデカノイル−し−ロイシンエチルエステル及び（Ｂ）Ｎ−］　１−　（２−メ チルイミダゾ（４，５−ｃ）実施例９８の化合物を４−ブロモブタノイルクロリ ドの代りにペンタフルオロフェニル−ＩＩ−ウンデカノエートを使用して、実施 例１１の工程により製造し、り。マドグラフィにょって分離した。

（Ａ）Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ウ ンデカノイル−し−ロイシンエチルエステル 無色油状物（クロマトグラフィ（シリカ　ＤＣＭに５％メタノール）後、最終工 程での収率５％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７３０．１６６５　ｃｍ’ｄｅｌｔａｃ＋７３． １２．　＋７２．８１．１５４．６２．１４７．５６．１４１．５０，１３２． ８４．１３２．１５．１．１３．６２D６０．９３゜ ５０．４２．４４．＋３．４１．３５．３６．２＋、　２９．６０．２８．９５ ．２８．８３．２６．５＋、２５．３４．２４．６８．２２D６１゜ ２１．７＋、　＋３．９３．１３．７３゜（Ｂ）Ｎ−１１−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ウンデカノイル−し−ロイシンエチルエ ステル （以下余白、次頁につづく） ｉ、ｒ、　（ｃＩ）ｃＩ３）　１７３０．１６７０　ｃｍ−’ｄｅｌ＋ａＨ（Ｃ ＤＣｌ２）ｃｍ−’　８．９３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．３４　（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ）、　７．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　T．３　Ｈｚ）。

ｍ）、　Ｉ　、３４−１．１４　（１５Ｈ，ｍ）、　０．９０　（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ　６．ＯＨｚ）、　０．８９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．２@Ｈｚ）； ｄｅｌｔａ（１７３，１９，１７２，７８，１５３，１６，１４１，５１，１４ １，３３，１４０，０１，１０４，７３，６＋、０９．５０D５１゜ ４４．０３．４＋、５８．３６．３４．２９．５５．２９．＋２．２９．０３． ２８．９ｇ、　２６．６９．２５．４＋、　２４．７８，２Q．６８゜ ２１．８７．１４．０１．１３．８２ 実施例９９〜１０９ 実施例９９〜１０９の化合物を、出発物質として、適当なアミノ酸誘導体及び適 当な置換ハロアルカノイルクロリド或はペンタフルオロフェニルハロアルカノエ ートを使用して、実施例ＩＩ或は実施例５６の方法により製造した。

９９、Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１〜イル）ノナ ノイル−し−ロイシンエチルエステル＋００．Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチ ルイミダゾ〔４゜５−ｃ］ビビリン−１−イル）ノナノイル−し−ロイノンｌ− プロビルエステル ＋０１．Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ノナノイル−し−ロインニルエチルエーテル １０２、Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ビビリン− １−イル）−２，２−ジメチルノナノイル−し−ロインニルエチルエーテル １０３　Ｎ−メチル−Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −１−イル）デカノイル−し−ロインニルエチルエステル １０４　Ｎ−メ、チル−Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジ ン−１−イル）デカノイル−し−ロイシンエチルエステル １０５　Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −１−イル）ウンデカノイル−し−ロイノンエチルエステル １０６　Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン −■−イル）ウンデカノイル−Ｌ−ロイノニルエチルエーテル １０７、Ｎ−メチル−Ｎ−１２−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ビビリン −１−イル）ドデカノイル−し−ロインニルエチルエーテル １０８、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー Ｉ−イル）へギサノイルーＤ−ロイシンエチルエステル ＋０９．Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ヘキサノイル−し−フェニルアラニンエチルエステル 実施例１１Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−し−ロイシン２Ｍの水酸化カリウム（２，５ｍ１）をエタノー ル（７０ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ） ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイシンエチルエステル（２００ｍｇ 、０．５０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に加えた。

反応混合物を室温で、−晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え た。得られた溶液のｐＨを２ＭのＨＣＩの添加によりｐＨ６に調節し、混合物を 塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭで抽出した。複合有機抽出物を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン（７０ｍｇ 、３８％）を白色泡として得た。

（以下余白、次頁つづく） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２５９０．２２１５．１７２０．１６４０．１４０ ０．１３１５　ｃｍ−１ｄｅｌｔａＨ９，５＋　（ＩＨ，ｓ）、　８．４０　（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ　６．４　Ｈｚ）、　７．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　６．４　Ｈ ｚ）A　５．１８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１０．４　Ｈｚ、　５．４　Ｈｚ）、　４．４８Ａ、３１　（２Ｈ，ｍ）、 　２．８３　（３Ｈ，ｓ）、　２．７５　（３Ｈ，ｓ）、　Q．６５−２．１８ 　（２Ｈ。

ｍ）、　１．９３−１．３０　（９Ｈ，ｍｌ　０．８６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６ ．８　Ｈｚ）、　０．８２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．５　Ｈ噤j； ｄｅｌｔａ（（ＣＤ３０Ｄ）　１７８．５７．１７７．２７．１６７．８９．１ ５５．８１．１３７．０８．　＋３０．８６．１＋９．００K ５８．２３．４０．８２．４０．８３．３６．４０．３４．６４．３２．７９． ２９．６７、２８．６＋、　２７．９４．２６．０９．２４D１１゜ 実施例１１１及び１１２ 実施例ＩＩＩ及び１１２の化合物を、それぞれ実施例５６（Ｃ）及び５７（Ａ） の化合物から開始し、実施例１１０の工程により製造した。

＋１１．Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー ５−イル）ヘキサノイル−し−ロイシン黄色固体（収率２９％）：融点８０″Ｃ （以下余白、次頁につづく） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２１０．１７２０．１６２５．１４００．１１２ ５　ａｍ−’１１２　Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ 〕ピリジン−３−イル）ヘキサノイル−し−イソロイシ白色泡（クロマトグラフ ィ（シリカ：ＤＣＭに６％メタノール及び０５％酢酸）後、収率５４％） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２２３０．　＋７１５．１６３０．１４００．１１ ３５　ｃｍ−’実施例１１３〜＋１９ 実施例１１３〜１１９の化合物を、実施例１１０の方法によって、適当なアミノ 酸エステル誘導体の加水分解により製造することができる。

＋　１３．Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル） ヘキサノイル−し−ロイシン１１４、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ（４，５− ｃ）ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−し−フェニルアラニン１１５、Ｎ−４ −（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ブタノイル−し− ロイシン＋　１６．Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）プロピルスルホニル−し−メチオニン！　１７．Ｎ−８−（２−メチル イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシン１１ Ｂ、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリノン−１− イル）オクタノイル−し−ロイシン１１９、Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチ ルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン−１−イル）ウンデカノイル−し−ロイシン 実施例＋２Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル ）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステル （以下余白、次頁につづく） ｌ−イル）安専、香酸 水酸化ナトリウム（０，３９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に加え、得ら れた溶液を、４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ〕−ピリジン−１−イル） フェニルニトリル（２２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏ　Ｉ）の撹拌溶液に添加した〔 クーパー　ケイ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３５　（１７）　、３１１５〜３１ ２９頁（１９９２））。混合物を１．５時間、還流下で加熱し、冷却し、減圧下 で濃縮し、濃縮乾燥させることにより茶色固体を得た。残留物をｐＨ７に中和さ れた水中に溶解し、得られた混合物を、酸性イオン交換カラム（１〜３０％のア ンモニア水溶液で溶出させる）通過させ、４−（２−メチルイミダゾ（４，５− ｃ）ピリノン−１−イル）安叡香酸を非晶質固体として青だ（１３０ｍｇ、５３ ％）。

ノー１−イル）ベンゾイル−し−ロイノンエチルエステル塩化オクザリル（２０ ０μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０°Ｃで、乾燥ＤＣＭ　（１０ｍ１ ）中の４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）−ピリジン−１−イル）安息香 酸の攪拌懸濁液に滴下添加した。ＤＭＦ　（３滴）を加え、混合物を徐々に室温 にまで温めた。１．５時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥させた。乾 燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）を残留物に加え、得られた溶液にＬ−ロイシンエチルエス テルヒドロクロリド（１４２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２ ８０μｍ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下て濃縮した。残留物を 酢酸エチルに溶出させ、飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。混合有機物 を無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマト グラフィ（ソリ力　ＤＣＭに３％メタノール）によりＮ−４−（２−メチルイミ ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル）ベンゾイル−し−ロイノンエチルエス テルを薄い黄色油状物として得た（４７ｍｇ、２３％）。

（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン−１ −イル）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステル 乾燥ＴＨＦ　（３，５ｍ１）中のＮ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ） ビリノン−１−イル）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステル（７１ｍｇ、０ ．１８ｍｍｏ　ｌ）を、アルゴン下、室温で、乾燥ＴＨＦ　（１ｍｌ）中の水素 化ナトリウム（油中に６０％分散　１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ＋）の攪拌分散液 にカニユーレを経由して添加した。混合物を０．５時間攪拌し、ジメチルサルフ エイト（２４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添１１０した。混合物を一晩攪拌し、 有機物を水と塩水で洗浄した。混合有機物を無水＠酸マグネシウムにより乾燥さ せ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ソリ力、ＤＣＭに３ ９３メタノール）により、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ（４，５ −ｃ）ピリジン−１−イル）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステルを薄い黄 色油状物として得た（２３ｍｇ、３］％）。

実施例１２１〜１２９ 実施例１２１〜１２９の化合物を、出発物質としてＬ−ロイシンエチルエステル ヒドロクロリドの代わりに適当なアミノ酸誘導体を使用して、実施例１２０の方 法により製造できる。

＋２１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリノン− １−イル）ベンゾイル−し−ロイシニルエチルエーテル １２２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジン＝ １−イル）ベンゾイル−し−フェニルアラニンエチルエステル １２３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−Ｌ−ロイシンｎ　−ブチルエステル １２４　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジンー １−イル）ベンゾイル−し−イソロイシンエチルエステル １２５、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ビビリン− １−イル）ベンゾイル−し−ロイノンエチルエステル １２６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−し−ロイシン２−ピリジルアミド ＋２７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−〇〕ピリジン＝ ｌ−イル）ベンゾイル−Ｌ−ロイシニルＮ′　−エチルカルバメート １２８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−し−ロイシニルエタノエート ＋２９．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン− １−イル）ベンゾイル−１−（３−エチル−１，２，４−才キサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン 実施例１３Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシ ンエチルエステル （ａ）メチル４−　（２−（３−ピリジル）エチニル）ベンゾエート 固体のナトリウムｔ−ブトキシド（３，４２ｇ、３０．５ｍｍ０１）を、アルゴ ン下、５０°Ｃで、ＤＭＦ　（９０ｍｌ）中の（３−ピリジル）メチルトリフェ ニルホスホニウムクロリドヒドロクロリド（５，２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の 攪拌懸濁液に一度に添加した。５分後、ＤＭＦ（ｌｏｍｌ）中のメチル４−ホル ミルベンゾエート（２，０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液をカニユーレを経由し て添加した。反応混合物を５ｏ″Ｃで、−晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物 を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶かし、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を ２ＭのＨＣＩ（２回Ｘ１００ｍ１）で抽出し、混合酸性水層を酢酸エチル（ｌｏ ｏｍｌ）で洗浄し、次いで水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１０に塩基化し 、続けて炭酸カリウムを添加した。混合物を酢酸エチル（２回Ｘ２００ｍ１）で 抽出し、混合有機物を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させ、 トランスとンスの混合比が３０ニア０のメチル４−　（２−（３−ピリジル）エ チニル）ベンゾエートを常に結晶化されている茶色ゴムとして得た（２．２ｇ、 ７５％）。

（ｂ）メチル４−　（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾエート 炭素（９５ｍｇ）に１０％パラジウムとメチル４−　（２−（３−ピリジル）エ チニル）ベンゾエート（９５２ｍｇ、３９８ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、室 温で、激しく攪拌しながら徐々に水素ガスで泡立たせた。反応混合物を珪藻土を 通して濾過し、次いて過剰の酢酸エチルて洗浄した。混合有機物を減圧下て蒸発 させ、メチル４−　（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾエートを常に結晶化 されている油状物として得た（９００ｍｇ、９４％）。

４．８　Ｈｚ）、　３．８９　（３Ｈ，５）、　２．９５　（４Ｈ，ｍ）。

（ｃ）　Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−Ｌ−ロイノンエ チルエステル メチル４−　（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾエートを１０ｍ１のメタノ ールに溶解し、水（２ｍｌ）中の水酸化カリウム（２，１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ ）の溶液を添加した。混合物を一晩攪拌し、濃塩酸を慎重に添加することにより ｐＨを約７に下げた。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を濾過し、濾液 を濃縮し、ｐＨを８にするために２ＭのＨＣＩを添加することて油状物を得た。

固体沈殿物を形成し、溶媒を減圧下て除去し、残留物をトルエン（１回Ｘ１００ ｍ１．１回Ｘ５０ｍ１）と共沸させ、粗４−　（２−（３−ビリノル）エチル） 安じ香酸を得た。チオニルクロリド（１０ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ（１００μｌ）を 粗４−　（２−（３−ピリジル）エチル）安息香酸に添加し、穏やかな還流下で 混合物を１．５時間加熱した。

過剰のチオニルクロリドを減圧下で除去し、残留物をトルエン（２回）で共沸さ せ、粗４−　（２−（３−ピリジル）エチル）ヘンゾイルクロリドヒドロクロリ トを固体として得た。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を、Ｌ−ロ イシンエチルエステルヒドロクロリド（７３３ｍｇ、３．７３ｍｍｏ　］）、ト リメチルアミン（５，２ｍ　ｌ、３７．３ｍｍｏ　り及びＤＭＡＰ　（３０ｍｇ ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、溶 液を水（２回Ｘ２０ｍ１）及び飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。混合有機物を 無水硫酸マグネシウムてにより乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得た。

カラムクロマトグラフィ（シリカ・ＤＣＭに４％メタノール）により、Ｎ−４− （２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステルを黄 色固体として得た（３７８ｍｇ、２８％）。

ｉ、ｒ、　（Ｆｉｌｍ）　３３５５，２９６０．１７５０．１６３５．１５２０ ．１５００．１１６０　ｃｍ−’ｄｅｌ＋ａＨ（４００ＭＨｚ）　８．４５　（ ＬＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ　３．７　Ｈｚ）、　８．４２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　 ７．７１　（QＨ，ｄ、　Ｊ　８．３ Ｈｚ）、　７．４３　（ＩＨ，ｄ＋、　Ｊ　７．８．１．９　Ｈｚ）、　７．２ １　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　７．７，４．９　Ｈｚ）、　７．P８　（２Ｈ，ｄ、 　Ｊ　８．３ Ｈｚ）、　６．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）、　４．８３　（ＩＨ ｌｍ）、　４．２２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、@２．９６　（４Ｈ ，ｍ）。

１．８０−１．６０　（３Ｈ，ｍ）、　１．２９　（３Ｈ，Ｌ　Ｊ　７．Ｉ　Ｈ ｚ）、　０．９９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．Ｉ　Ｈ２）、　O．９７　（３Ｈ， ｄ、Ｊ ６．３　Ｈｚ）。

（ｃｌ）　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル− し−ロイシンエチルエステル乾燥ＴＨＦ　（１６ｍ１）中のＮ−４−（２−（３ −ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシンエチルエステル（３７８ｍｇ、 １．０３ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ　（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム （油中に６０％分散：１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にカニユーレ を経由して、アルゴン下、室温で添加した。混合物を０．５時間攪拌し、ジメチ ルスルフエ　）（１０７μｌ、１．ｌ　３ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。混合物を１ ．５時間攪拌し、飽和アンモニウムクロリド水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物 を酢酸エチルで抽出しく３回Ｘ２０ｍ１）、有機物を塩水（ｌｏｍｌ）で洗浄し た。混合有機物を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。カ ラムクロマトグラフィ（ノリカニ酢酸エチルに３０％へキサン）により、Ｎ−メ チル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシンエチ ルエステルを薄い黄色油状物として得た（２１ｍｇ、７％）。

ｉ、ｒ、　（Ｆｉｌｍ）　２９６０．１７４０．　＋６４０．１３９５．１３３ ０．１１９０　ｃｍ−１（１，２）（、ｄ、　Ｊ　５．ＯＨｚ）、　０．６２　 （Ｌ、２Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．５　Ｈｚ）ｄｅｈａ（（１００，６ＭＨｚ、）　１ ７３．３７．１６６．９０．１４９．３６．１４７．５０．１４７．４４．、１ ４４．８１．１４２D６０゜ 実施例１３１〜１３９ 実施例１３１〜＋３９の化合物をＬ−ロインンエチルエステルヒドロクロリドの 代わりに適当なアミノ酸誘導体を使用して、実施例１３０の方法により製造する ことができる。

１３＋、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し −ロイシニルエチルエーテル１３２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジ ル）エチル）ベンゾイル−し−ロイノンＩ−プロピルエステル１３３、Ｎ−エチ ル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−ロイシンエチル エステル＋３４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ペン／ イル−Ｌ−ノルロイシニルエチルエーテル１３５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２− （３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−■−テトラヒドロフリルー３−メチルブ チルアミン ＋３６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し −バリンエチルエステル１３７　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル） エチル）ベンゾイル−Ｎｏ　−メチル−Ｌ−トリプトファンエチルエステル １３８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ヘンシイルー０ −ベンジル−し−セリンエチルエステル１３９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（ ３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−し−イソロイシニルエチルエーテル実施例 １４Ｏ Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル （ａ）４−　（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンメタノール（６０ｍｌ） 中のニコチンアルデヒド（５，１ｍ１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（６０ｍｌ ）とＩＭの燐酸緩衝液（ｐＨ７，３：６０ｍ１）中のピペラジン（１４，０ｇ。

１６０ｍｍｏ　Ｉ）とソアン酸カリウム（５，４ｇ、８３ｍｍ。

りの攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、水（８０ｍｌ） と酢酸エチル（２回Ｘ１００ｍ１）で分割した。有機物を無水硫酸ナトリウムに より乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル：ＤＣＭに２ ％メタノール）により、４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンを無色油 状物として得た（１．３ｇ、１２％）。

ｄｅｌｔａ（１５０，０３，１４９，２２，１３５，２７，１２８，７４，１２ ３，２０，１１４，＋６．６０．４４．５０．８７．４５．T２゜ （ｂ）ノビリド−２−イルカルボネートトリエチルアミン（ＩＱ、５ｍｌ、７５ ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のトリホスゲン（３，０ｇ、１０ｍ ｍｏ１）と２−ヒドロキソピリジン（５，７ｇ、６０ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ア ルゴン下０°Ｃで、徐々に添加した。混合物を室温まで温め、−晩攪拌した。溶 媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で溶出し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（２回Ｘ１５０ｍ１）と塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮しオレンジ色曲状物を得た。酢酸 エチル／ヘキサンから結晶化により、ジピリドー２−イルカルボネートをオフオ ワイト結晶固体として得た（３．７０ｇ、５７％）。

ｄｅｌ＋ａＨ８，４２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　４．８，１．１　Ｈｚ）、７．８３　 （２Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ７．８，７．７，１．８　Ｈｚ）、７．R０−７．２３ （４Ｈ，ｍ）。

（ｃ）Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル−し−ロイ ンンエチルエステルジピリド−２−イルカルボネート（２３４ｍｇ、１．１ｍｍ ｏｆ）を、乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中のトリエチルアミン（１００μｌ、１．１ｍ ｍｏｌ）と４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジン（１４０ｍｇ、０．７ ｍｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下室温で添加した。混合物を一晩攪拌し、 ＤＣＭ　（５０ｍｌ）を添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で 洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、ａ縮し、粗４− （３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンピリド−２−イルカルボネートを無色 油状物として得た。乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を、乾燥ＤＣ Ｍ（ＩＯｍｌ）中のし一ロイシンエチルエステルヒドロクロリド（１６０ｍｇ、 ０．８ｍｍｏ　Ｉ）とトリメエルアミン（２００μＩ、２．２ｍｍｏ　ｌ）の攪 拌混合物に、カニユーレを経由して、アルゴン下室温で移した。混合物を一晩攪 拌し、乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、溶液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し た。有機物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で分割した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾 過し、蒸発させ、黄色泡を得た。クロマトグラフィ（ソリ力・ＤＣＭに３％メタ ノール）により、Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ビペラジンカルボニル ーＬ−ロイシンエチルエステルを無色油状物として得た（６２ｍｇ、２３％）。

ｄｅｌｌａＨ８，７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２．３　Ｈｚ）、８．５４　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ　４．８，１．４　Ｈｚ）、７．７７　（ＩＨ，ｄｔAＪ７．８，２．１ 実施例１４１〜＋４３ 実施例１４１〜１４３の化合物を、Ｌ−ロイシンエチルエステルヒドロクロリド の代わりに適当なアミノ酸誘導体を使用して、実施例＋４０の方法により製造す ることができる。３級カルバメート類は対応する２級アミド類或いは実施例１３ ０の工程（ｄ）での方法による対応するカルバメートのアルキル化により製造で きる。

＋　４１．Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル−し− ロイシンエチルエステル＋４２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメ チル）ピペラジンカルボニル−し−ロイシンエチルエステル＋４３．Ｎ−メチル −Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニル−し−ロイシニ ルエチルエーテル実施例１４４〜１４９ 実施例１４４〜１４９の化合物を、ピペラジンの代わりに適当なＮ−アルキル− Ｎ−４−ピペリジンカルボニルアミノ酸誘導体を使用して、実施例＋４０の工程 （ａ）の方法により製造することができる。

１４４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボ ニル−し−ロイシンエチルエステル＋４５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジ ルシアノメチル）ピペリジンカルボニル−し−ロイシニルエチルエーテル１４６ 、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボニル− し−ロイシンプロピルエステル＋４７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシ アノメチル）ピペリジンカルボニル−し−インロイシンエチルエステル１４８　 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリノンカルボニル−し −フェニルアラニンエチルエステル ＋４９．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボ ニル−し−ロイシニルエチルエーテル実施例＋５０ （”Ｈ）−ＰＡＦレセプター結合の阻害一般式■の化合物によるヒトの血小板原 形質膜への〔２Ｈ〕−ＰＡＦ結合の阻害をアイソトープ探識及び濾過技術によっ て測定した。血小板濃縮物は病院の血液銀行から得た。これらの血小板濃縮物（ ５００〜２５００ｍりは、８００ｒｐｍ’ｔ’１０分間、ソールパル（ＳＯＲＶ ＡＬＬ）ＲＣ３Ｂ遠心分離機で遠心分離し、存在する赤血球を除去した。（！！ ソールパルは商標である）。上演を、続いて３０００ｒｐｍ、ソールパル　ＲＣ ３ＢｉＩ心分＃機で遠心分離し、存在する血小板をベレット化した。血小板に富 むペレットを、最小量の緩衝液（１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｌＯｍＭ）リス、 ２ｍＭ　ＥＤＴＡＳｐ８７゜５）に再懸濁し、フィコール−パック比重、２ｍｌ フィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）に対し９ｍｌの血小板濃縮物に層状化し、１９００ ｒｐｍて１５分間、ソールパル　ＲＣＴ６０００遠心分離機で遠・シ）分離した 。このステップで、残渣の赤血球及び他の非特異の物質、例えばリンパ球を製剤 から除去した。血漿及びフィコールの間のバンドから得た血小板を除去し、上記 の緩衝液で再懸濁し、３０００ｒｐｍで１０分間、ソールパル　ＲＴ６０００遠 心分離機遠心分離能した。ベレット化した血小板を緩衝液（１０ｍＭトリス、５ ｍＭ　ＭｇＣＬ　、２ｍＭ　ＥＤＴ八、ｐＨ７，０）中で再懸濁し、液体窒素中 でスナップ（５ｎａｐ）冷凍し、血小板を溶解するため、室温でゆっくり解かし た。後者のステップは、適当な溶解を確保するために少なくとも３回繰り返した 。溶解した血小板を、３０００　ｒ　ｐｍで１０分間、ノールパル　ＲＴ６００ ０遠心分離機遠心分離能し、緩衝液中で再す濁した。後者のステップを、血小板 活性因子（ＲＡＦ）レセプターを加水分解しつる細胞質の蛋白を除去するために ２回繰り返した。調製した血小板膜は一７０″Ｃて保持しつる。解氷した後、調 製した膜を３００　Ｏｒ　ｐｍで１０分間、ソールパル　ＲＴ６０００遠心分離 機遠心分離能し、アッセイ用緩衝液中で再懸濁した。

アッセイは、一連の選択された所定の濃度の拮抗剤のトリス−緩衝液をｔＪ４製 することによって行われた。これら溶液のそれぞれは、１３２Ｃｉ／ミリモルの 特異活性を有する（　’Ｈ）−ＰＡＦ　（０，５μＭ：　ｌ　−０−（３Ｈ）オ クタデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン）、非ｍａ ｈのＰＡＦ　（ｌ　ＯＯＯｎＭ）　、既知量の試験拮抗剤、及び十分量のトリス 緩衝液（ｌｏｍＭ）リス、５ｍＭ　ＭｇＣＩｔ　、ｐＨ７゜０．０２５％ＢＳＡ ））を最終量カ月ｍｌとなるように含有する。インキュベーションは、Ｏ″Ｃで 上記各溶液に１００μｇの単離された膜分画を添加することによって阻害された 。２つの対象サンプル、つまり拮抗剤を除く上記記載の成分を全て含有する一方 （Ｃ１）と、ＣＩと１０００倍過剰の非標識ＰＡＦとを含む他方（Ｃ２）を調製 し、テストサンプルと同時にインキュベートした。１時間インキュベートした後 、各溶液を、結合ＰＡＦから非結合ＰＡＦを分離するために、迅速に真空下でワ ットマン（Ｗ）ＩＡＴＩＪＡＮ　）ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターを通し て濾過した。（語ワットマンは商標）。各場合の残渣を迅速に５ｍｌの冷たい（ ４°Ｃ）トリス−緩衝液で４回洗浄した。各洗浄した残渣を、多種のサンプリン グにおいて真空下で乾燥し、２０ｍ１のオブチフエーズ（ＯＰＴＩＲＨＡＳＥ） ＭＰシンチレーション液を含有するバイアルに入れ、ラジオアクティビティを液 体シンチレーションカウンターで測定した。（語オブチフエーズは商標）。テス トサンプルからの拮抗剤での総結合のカウントを“ＴＢＡ”、対象サンプルＣ１ からの総結合のカウントを“ＴＢ“、対象サンプルＣ２からの非特異の結合のカ ウントを“ＮＳＢ”と定義すると、各試験拮抗剤の阻害のパ−セントは以下のよ うに測定することができる。

阻害％＝　（（ＴＢ−ＴＢＡ）／５Ｂ）ｘ　１００ここで、特異結合５Ｂ＝ＴＢ −ＮＳＢである。

表１は、この発明の化合物の実施例におけるＣ　’Ｈ）　−ＰＡＦレセプター結 合の阻害のこのアッセイから得られた結果を示す。

表１　（’Ｈ）−ＰＡＦレセプター結合の阻害結果実施例＋５１ ラッ）・のＰＡＦ−誘発低血圧症の阻害一般式■の化合物の活性を、ラットへの ＰＡＦの注入によって生しる低血圧症を逆転させることでそれらの能力によって インビボで測定した。雄性ＳＤクラット３００〜３５０ｇ）をベントパルビター ルナトリウム、２２．５ｍｇ／Ｋｇ及びチオベンタル６２．５ｍｇ／Ｋｇの混合 物で麻酔した。首の正中切開を通して、気管にカニユーレを挿入し、動物に自発 呼吸させた。

頚動脈に直圧を測定するためにカニユーレを挿入し、この信号を心泊数の測定た めにレートメーターをトリが−として使用した。一方はＰＡＦの注入のために、 他方は試験化合物の塊を投与するために頚静脈にカニユーレを挿入した。

ＰＡＦ　Ｉ　ＯＯｎ　ｇ／Ｋｇ／分を、５０ｍｍＨｇの平均血圧に持続して落ち るまで静脈内に注入した。試験化合物を塊で静脈に投与し、ＰＡＦ誘発低血圧症 の逆転に依存する供与量を結果として得た。逆転のピークを測定し、低血圧症Ｐ ＡＦ反応（ＥＤＩ６）の５０％逆転を生じる供与量を直線補間法によって計算し 、結果を表２に記載する。

表２　ラットのＰＡＦ−誘発低血圧症の阻害の結果補正書の翻訳文提出畜 （特許法第１８４条の８） 平成６年７月７１囚

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｉ式中Ｗは、任意に１以上の−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル置換分で置換された、ピリド−３−イル、ベンズイミダゾール−１−イ ル、イミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジン−１−イル、イミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリ ジン−３−イル、イミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジン−５−イルを示し、 Ｚは、 ａ）直鎖又は分枝鎖状である炭素原子数２〜１２の２価のアルカンジイル、アル ケンジイル又はアルキンジイル基、但し、Ｚが分枝鎖状であるとき、少なくとも ２つの炭素原子は基ＱからＷを分離し、その基は、置換されていないか、又はヒ ドロキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルとハロから選択さ れた１以上の基で置換されているか又はｂ）任意にヒドロキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６ アルキル、ハロとニトリルから選択された１以上の基で置換された−（ＣＨ２） ｑＵ（ＣＨ２）ｒ−基〔ｑは０〜３の整数、Ｕは−Ｏ−、−Ｓ−又は、フランジ イル、テトラヒドロフランジイル、チオフェンジイル、テトラヒドロチオフェン ジイル、チアゾールジイル、テトラヒドロチアゾールジイル、ピペラジンジイル 、ピペリジンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘ プテンジイル又はペンゼンジイル基（但し、ｕが１、４−ペンゼンジイル基のと き、ｑは１の整数ではない）〕又はＣ）基 ▲数式、化学式、表などがあります▼ （ｍは０〜３の整数、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ２−、Ｒ４とＲ，はそれぞ れハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｑはカルボニル、チオカルボニル又は スルホニル基、又は緒Ｒ１は、水素、任意にＣ１〜Ｃ６アルキル、−〇Ｃ１〜Ｃ ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ：と−ＣＮから選択された１以上の基で置換され た−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 −ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ ６アルキル）フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、−Ｃ２〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ ８シクロアルケニル又はフェニル基を示す、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意に１以上のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜Ｃ ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ ６アルキル）ＣＯ２Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ１〜Ｃ ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ３〜Ｃ■、シクロアルキル、−Ｃ ４〜Ｃ■シルロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ ル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ４〜Ｃ■シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６ア ルキル）ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ４〜Ｃ■ シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ３〜Ｃ■シクロアルキル、− （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ４〜Ｃ■シクロアルケニル、天然アミノ酸の側鎖、 基−Ｄ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＤ〔Ｄは基▲数式、化学式、表等があり ます▼Ｄ （ｎは、Ｏ〜３の整数、 Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素、−Ｃ１〜Ｃ■アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 −Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ０２Ｈ、−Ｃ０２Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ■アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ ■アルキル）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−〇Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６ア ルキル、−ＮＨ１又は−ＮＨＣＯＭｅ）〕、又は Ｒ１はＲ２及びこれらが結合する原子と共に５〜８員の窒素含有複素環を形成す る、 Ｒ３は、水素又はハロゲンを示す、 Ｂは、 ａ）−ＶＲ■基（Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ Ｈ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ Ｓ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ０２−又は−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ ）−及び、 Ｒ■は（任意にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル又はカルボキシルから 選択された１以上の基で置換されていてもよい）水素、−Ｃ１〜Ｃ１■アルキル 、−Ｃ２〜Ｃ１■アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１■アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ■アル キル）ＯＣ１〜Ｃ■アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ■アルキル）ＳＣ１〜Ｃ■アルキル 、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、 −Ｃ３〜Ｃ■シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ■シクロアルケニルあるいはピリジル ；又はＣ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル、上記した基Ｄあるいは−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）ＯＤ基（Ｄは上記の定義と同じ））、ｂ）基−ＣＨ２ＮＨＲ■Ｒ１０ 又は基−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９とＲ１０は（任意にハロゲン、ヒドロキシ、ニ トロ、ニトリル又はカルボキシルから選択された１以上の置換分で置換されてい てもよい）水素、−Ｃ１〜Ｃ１■アルキル、Ｃ２〜Ｃ１■アルケニル、Ｃ２〜Ｃ １■アルキニル、Ｃ３〜Ｃ■シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ■シクロアルケニル、あ るいはピリジル；又は上記した基Ｄ、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合する窒素原子 と共に、５〜８員窒素含有複素環を形成してもよく、 ｃ）基Ｙ（Ｙは窒素、酸素、硫黄から選択された１以上の異原子を含有する５又 ６員複素環で、この環は任意に、−Ｃ１〜Ｃ■アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ■アルコ キシ、ハロゲン、−ＣＦ３と−ＣＮから選択された１以上の置換分で置換されて いてもよい）、又は ｄ）基−ＣＨ２−Ｙ又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ（Ｙは上記の定義と同じ）をそれぞれ 示す 化合物又はその医薬的又は獣医的に受用な酸付加塩もしくは水和物。 ２．Ｗがピリド−３−イル、２−メチルベンズイミダーゾール−１−イル、２− メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル、２−メチルイミダゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジン−３−イルと２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５ −イルを示す請求項１の化合物。 ３．Ｚが、 ａ）３〜ｌ１の炭素原子を有するアルカンジイル基、アルケンジイル基又はアル キンジイル基、又はｂ）任意にニトリルで置換された−（ＣＨ２）■Ｕ（ＣＨ２ ），−基 〔Ｕは−Ｏ−、−Ｓ−又はテトラヒドロフランジイル、フランジイル、チオフェ ンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル又はベンゼンジイル基、 ｑは０、１又は２の整数（但し、Ｕが１，４−ベンゼンジイル基のとき、ｑは１ の整数ではない）、ｒはＯの整数〕 である請求項２の化合物。 ４．Ｚが、プロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、１−メチルプロピレン、１ ，１−ジメチルプロピレン、ブチレン、１−メチルブチレン、１，１−ジメチル ブチレン、３−ヒドロキシブチレン、ペンチレン、１−メチルペンチレン、１， １−ジメチルペンチレン、４−メトキシベンチレン、ヘキシレン、１，１−ジメ チルヘキシレン、ヘプチレン、１−メチルヘプチレン、１，１−ジメチルヘプチ レン、オクチレン、１，１−ジメチルオクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデ シレン▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で ある請求項３の化合物。 ５．Ｑが、カルボニル又はスルホニル基である請求項１〜４いずれか１つの化合 物。 ６．Ｒ１が、水素原子、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又 は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜５ いずれか１つの化合物。 ７．Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、−（Ｃ１〜Ｃ ６アルキル）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル基、天然に存在するアミノ酸の側鎖、基Ｄ又 は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＤ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ （ｎはＯ又１の整数、 Ｒ６は水素原子又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＲ７は水素原子） である請求項１〜６いずれか１つの化合物。 ８．Ｒ３が、水素原子である請求項１〜７いずれか１つの化合物。 ９．Ｒ３が、アミノ酸ロイシンの側鎖である請求項７の化合物。 １０．Ｂが、−ＶＲ６基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基又はＹである請求項１〜９の化 合物。 １１．Ｖが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−基、−ＣＨ２Ｏ−基 、−ＣＨ２ＯＣ（＝〇）−基又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基である請求項１ ０の化合物。 １２．Ｙが、ピラジニル基又はオキサゾリル基である請求項１０の化合物。 １３．Ｒ２が、水素原子、−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基、−Ｃ２〜Ｃ１８アルケニ ル基、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキ ル基、ピリジル基、基Ｄ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＤ基である請求項１０ 又は１１の化合物。 １４．Ｎ−６−（２−メチルイミダブ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）ヘキ サノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４， ５−Ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ −６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル −Ｄ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕 ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ −６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル −Ｌ−ロイシンプロピルエステル、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ 〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ノルロイシンエチルエステル、Ｎ− ６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル− Ｏ−ベンジルーＬ−セリンメチルエステル、 Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−２−メチ ルヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−２，２− ジメチルヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−５−ヒド ロキシヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−６−（２−メチルイミダブ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイ ル−Ｌ−ロイシンヘキサデシルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジン−３−イル）プタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ− ４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ −ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ ジン−５−イル）プタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メ チルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ロイシンメ チルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）プタノイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンエチルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル −Ｌ−メチオニンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ 〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ノルロイシンｎ−ブチルエステル、Ｎ −４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−２，２−ジ メチルブタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−ヒド ロキシプタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル −Ｌ−バリンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ リジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ロイシンヘキシルエスチル、Ｎ−４−（２ −メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ−ロイシ ンデシルエステル、Ｎ−３−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）プロ ピルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダブ 〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−アラニンエチル エステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル） プロピルスルホニル−Ｌ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ノルロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−メチオニンエチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピ ルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシンペンチルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ビリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンオクチルエ ステル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プ ロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンドデシルエステル、Ｎ−４−（２−メチルイミ ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンペ ンタデシルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシンヘキサデシルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシンオクタデシルエステル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエ ーテル、Ｎ−４−（２−メチル−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル） プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルメチルエーテル、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルオクチル エーテル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルヘキサデシルェーテル、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルベンジルエーテル、 Ｎ−４−〔２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルプロピオネート、Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルオクタデ カノェート、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルＮ′−エチルカルバメート、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルＮ′−ベンジルカルバメート、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルＮ′−２−ピリジルカルバメート、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−ロイシニルＮ−オクタデシルカルバメート、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３ −メチルブチルアミン、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン −３−イル）ペンタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−５−（２−メチ ルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ベンタノイル−Ｌ−ロイシンエ チルエステル、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）ベンタノイル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、Ｎ−５−（２−メチル イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ベンタノイル−Ｏ−メチル−Ｌ− チロシンエチルエステル、 Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ペンタノイ ル−Ｄ，Ｌ−アリルグリシンエチルエステル、 Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ベンタノイ ル−Ｌ−ノルロイシンアリルエステル、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５ −ｃ〕ピリジン−１−イル）−２−メチルベンタノイル−Ｌ−ロイシニルエチル エーテル、 Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−２，２− ジメチルペンタノイル−Ｌ−ロイシン２−ベンゾキシエチルエチルエステル、 Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−３−ヒド ロキシペンタノイル−Ｌ−ロイシン２−（２−エトキシエトキシ）エチルエステ ル、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ペンタ ノイル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− メチルブチルアミン、Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− １−イル）ペンタノイル−１−（６−エチルピラジン−２−イル）−３−メチル ブチルアミン、 Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ペンタノイ ル−Ｌ−ロイシニルＮ′−エチル−カルバメート、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダブ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル） ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシンアリルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル） ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２〜メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルヘキサデシルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニル４−メトキシベンジルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ノルロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｏ−ベンジルーＬ−セリニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）−２−メチルヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−エトキシカルボニルーＮ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ ン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）−５−メトキシヘキサノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−１−（３−エチル−１，２．４−オキサジアゾール−５−イル ）−３−メチルブチルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ブタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−アリルーＮ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ブタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ブタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）−２−メチルブタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ペンタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ペンタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）−２−メチルペンタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ペンタノイル−Ｌ−ロイシニルヘキサデシルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダプ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）プロピルスルホニル−Ｌ−ロイシニルヘキサデシルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−３−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）プロピルスルホニル−１−（３−エチルー１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）−３−メチルブチルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）ブチルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ブチルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ブチルスルホニル−Ｌ−ロイシニルヘプタデシルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ペンチルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ペンチルスルホニル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−５−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンチルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）オクタノイ ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ 〕ピリジン−１−イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−８− （２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル）オクタノイル−Ｌ− ロイシンエチルエステル、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジ ン−１−イル）−２−メチルォクタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）−２，２− ジメチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）オクタノイル−Ｌ−ロイシンｉ−プロピルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）オクタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）オクタノイル−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル ）−３−メチルブチルアミン、 Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘプタノイ ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ 〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘプタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエー テル、 Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）−２，２−ジメチルヘブタノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−７−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）ヘプタノイル−Ｌ−ロイシニルＮ′−ヘキサデシルカルバメート、 Ｎ−１１−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）ウンデカノイル−Ｌ− ロイシンエチルエステル、Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ ジン−３−イル）ウンデカノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−１１−（ ２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ウンデカノイル−Ｌ− ロイシンエチルエステル、Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ ン−１−イル）ノナノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−９ −（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ノナノイル−Ｌ− ロイシンｉ−プロピルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ノナノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−９−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）−２，２−ジメチルノナノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）デカノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−１０−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イ ル）デカノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）ウンデカノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）ウンデカノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−１２−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ ル）ドデカノイル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｄ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔 ４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−メチル− Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）ヘキサノイ ル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン −１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−６−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−４ −（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ブタノイル−Ｌ− ロイシン、 Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）プロピルス ルホニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−８−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ ジン−１−イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−８−（２−メ チルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）オクタノイル−Ｌ−ロイシン 、Ｎ−メチル−Ｎ−１１−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１− イル）ウンデカノイル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミ ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ベンゾイルーＬ−ロイシンエチルエス テル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−ロイシニルエチルエーテル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンブイルーＬ−フェニルアラニンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−ロイシンｎ−ブチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダブ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−エチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダソ〔４，５−ｃ〕ビリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−ロイシン２−ビリジルアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイル−Ｌ−ロイシニルＮ′ーエチルカルバメート、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルーＬ−ロイシニルエタノエート、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル ）ベンゾイルートー（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル） −３−メチルブチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチ ル）ベンゾイルーＬ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（ ３−ピリジル）エチル）ベンゾイルーＬ−ロイシニルエチルエーテル、Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイルーＬ−ロイシンｉ−プ ロピルエステル、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾ イルーＬ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジ ル）エチル）ペンゾイルーＬ−ノルロイシニルエチルエーテル、Ｎ−メチル−Ｎ −４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイル−１−テトラヒドロフリル− ３−メチルブチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル ）ベンゾイルーＬ−バリンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイルーＮ′−メチ ル−Ｌ−トリブトファンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピ リジル）エチル）ベンゾイルーＯ−ベンジルーＬ−セリンエチルエステル、Ｎ− メチル−Ｎ−４−（２−（３−ピリジル）エチル）ベンゾイルーＬ−イソロイシ ニルエチルエーテル、Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピベラジンカルボ ニルーＬ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（３−ビリジルシアノメチル）ピペラジンカルボニルーＬ−ロイシンエ チルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピベラジンカルボニルーＬ −ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル ）ピベラジンカルボニルーＬ−ロイシニルエチルエーテル、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（３−ピリジルシアノメチル）ピベリジンカルボニルーＬ−ロイシンエチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボ ニルーＬ−ロイシニルエチルエーテル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシ アノメチル）ピベリジンカルボニルーＬ−ロイシンプロピルエステル、Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピベリジンカルボニルーＬ−イソロ イシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピ ベリジンカルボニルーＬ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−エチル−Ｎ− ４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジンカルボニルーＬ−ロイシニルエチ ルエーテル又はこれら化合物の塩。 １５．人又は獣医用医薬の用途としての請求項１〜１４いずれか１つの化合物。 １６．ＰＡＦにより媒介された疾患又は病気の治療又は予防剤の用途としての請 求項１５の化合物。 １７．血小板活性因子によって媒介された疾患又は病気の治療又は予防剤ための 剤として使用される請求項１〜１４いずれか１つの化合物の用途。 １８．請求項１〜１４のいずれか１つの化合物と医薬的及び／又は獣医用医薬的 に受容な担体からなる医薬又は獣医用医薬組成物。 １９．（ａ）−般式ＩＩで示される窒素複素環Ｗ−ＨＩＩ （Ｗは一般式Ｉでの定義と同じ） と適切な塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム又はナトリウムビス（ト リメチルシリル）アミド）と処理し、さらに一段式ＩＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＢ は一般式Ｉでの定義と同一、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキ シのような除去基、 と処理し、 （ｂ）一般式ＩＶに記載したアミンを ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＢは一般式Ｉ での定義と同じ）中性溶媒中適当な塩基と、さらに一般式Ｖのハロ誘導体▲数式 、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｗ、Ｚ、Ｑは一般式Ｉ中の定義と同じ、Ｈａ１はフルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨードのようなハライド）と処理し、 （ｃ）一般式ＩＶのアミンと一般式ＶＩの誘導体▲数式、化学式、表等がありま す▼ＶＩ（式中ＷとＺは一般Ｉ中の定義と同じ、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−基とを結合 剤の存在下で処理し、かつ （ｄ）任意に、工程（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、１つ又は複数の工程で、 一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物に変換する ことからなる工程の請求項１で定義した一般式Ｉの化合物の製造方法。 ２０．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｚ，Ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及 びＢは一般式Ｉに定義されており、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホ ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニル オキシのような除去基） の化合物。 ２１．一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （Ｗ，Ｚ及びＱは一般式Ｉに定義されており、Ｈａ１はフルオロ、クロロ、ブロ モ、ヨードのようなハライドである）の化合物。 ２２，一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（Ｗ，Ｚ及びＱは一般式Ｉに定義されて いる）の化合物。 ２３．疾患又は生理学上の病気の原因の標的細胞の血小板活性因子の効果を拮抗 するために請求項１〜１４のいずれかの化合物の効果を生ずる許容量を投与する ことからなる血小振活性因子により媒介された人又は埴生動物の疾患又は生理学 上の病気の治療又は予防方法。