KR20040044909A - 거울상이성체적으로 순수한 아미노-치환된 융합비사이클릭 환의 합성 - Google Patents

거울상이성체적으로 순수한 아미노-치환된 융합비사이클릭 환의 합성 Download PDF

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브릿저게리제이.
스쿠핀스카크리스티나에이.
스케를리네이토티.
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아노르메드 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 라세미 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템의 각종 합성 및 분해방법을 기재한다. 한 가지 방법은 아미노-치환된 융합 비사이클릭 방향족 환 시스템의 선택적 수소화를 이용한다. 또 다른 방법은 니트로화를 통한 라세미 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템을 제조한다. 또한, 본 발명은 라세미 혼합물의 효소적 분해에 의해 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 (R)- 및 (S)- 형태의 제조방법 뿐만 아니라 바람직하지 않은 거울상이성체를 재순환하는 라세미화 방법을 언급한다. 본 발명에 의해 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템의 (R)- 또는 (S)- 거울상이성체의 비대칭성 합성방법이 추가로 제공된다.

Description

거울상이성체적으로 순수한 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 합성{Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings}
본원은, 충분히 설명되어 있는 바와 같이, 본 명세서에 참고로 인용된, 2001년 9월 12일에 출원된 미국 가특허원 제60/323,201호에 대한 우선권의 이익을 청구한다.
기술 분야
본 발명은 라세미 아미노-치한된 융합 비사이클릭 환 시스템, 특히 아미노-치환된 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린의 각종 합성 및 분해방법을 설명한다. 한 가지 방법은 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 선택적 수소화를 이용한다. 또 다른 방법은 질소화를 통해 라세미 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템을 제조한다. 또한, 본 발명은 라세미 혼합물의 효소적 분해에 의해 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템(예: 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린)의 (R)- 및 (S)-형의 제조방법을 기재한다. 본 발명의 또 다른 국면은 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템의 거울상이성체적으로 풍부한 (R)- 및 (S)-형을 라세미화하는 방법을 언급한다. 추가로, 본 발명에 의해 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 비대칭성 합성에 의해 목적하는 거울상이성체의 제조방법이 제공된다.
발명의 배경
본 발명의 숙련가에 의해 약제학적 화합물의 거울상이성체 형태를 제조하는 것이 바람직한데, 이는 이러한 거울상이성체가 흔히 동일 화합물의 라세미 형태와 비교하는 경우 선택된 질환에 대한 활성이 증가하기 때문이다. 예를 들면, 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린은 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 표적 세포의 감염에 대한 보호 효과를 입증하고 케모킨(chemokine) 수용체와 결합되는 신규한 헤테로사이클릭 화합물의 제조시에 중간체로서 사용된다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 00/56729호].
대략 40개의 사람 케모킨은 흥분제에 대해 백혈구의 조직 침투 및 삼출과 림프 세포의 이동을 위해 중요한 일련의 생물학적 활성과 중첩시키고 착체를 조절함으로써 적어도 일부분씩 작용하는 것으로 기재되어 왔다[참조: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998]. 이러한 케모성 시토킨 또는 케모킨은 크기가 약 8 내지 10kDa인 단백질 그룹을 구성한다. 케모킨은 통상의 구조적 모티브를 공유하는 것으로 나타나며, 3급 구조물의 유지와 관련된 4개의 보존된 시스테인으로 이루어진다. 2개의 주요 케모킨 아군, 즉 "CC" 또는 β-케모킨 및 "CXC" 또는 α-케모킨이 존재한다. 케모킨 수용체는 당해 수용체의 천연 리간드를 구성하는 케모킨을 기준으로 분류된다. β-케모킨 수용체는 "CCR"로 지정되며, α-케모킨수용체는 "CXCR"로 지정된다.
케모킨은 염증의 개시 및 유지에 중요한 매개자인 것으로 생각된다. 보다 특히, 케모킨은 부상 후의 혈관형성 및 내피세포 재증식 동안에 증식, 이동 및 분화를 포함하여, 내피세포 기능의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[참조: Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998]. 2개의 특이 케모킨은 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 병인학과 관련된다.
예를 들면, 미국 특허 제5,583,131호, 제5,698,546호 및 제5,817,807호에는 HIV-1 및 HIV-2에 대해 활성인 사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 면역 시스템의 특정 세포 표면에 발현된 케모킨 수용체 CXCR4와 결합함에 의해 항-HIV 활성을 나타낸다. 이로 인한 경쟁적 결합은 도입을 위해 CXCR-4 수용체를 사용하는 HIV에 의한 감염으로부터 이들 표적 세포를 보호한다. 또한, 이들 화합물은 기질 세포 유도된 인자 1α(SDF-1)인 CXCR-4에 대한 천연 CXC-케모킨의 결합, 신호 및 화학적인 효과를 길항한다.
추가로, 위에서 언급한 특허에 기재된 사이클릭 폴리아민 항바이러스제는 항바이러스 특성을 나타낼 뿐만 아니라 백혈구 세포의 생산을 증가시키는 효과를 갖는다[참조: 미국 특허 제6,365,583호]. 따라서, 이러한 항바이러스제는 백혈병에서 세균 감염에 대항할 뿐만 아니라, 화학 요법의 부작용을 조절하고 골수 이식의 성공율을 높이며 상처 치유 및 화상 처리를 증강시키는 데 유용하다.
따라서, 당해 분야의 숙련가는 각종 환 시스템의 라세미체 및 거울상이성체를 제조하기에 보다 효과적이고 유효한 방법에 관심이 있다.
본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은
화학식 I의 아미노-치환된 퀴놀린 또는 화학식 II의 아미노-치환된 이소퀴놀린을 유기 용매 속에서 아민-보호 그룹 화합물과 반응시켜 아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 제조하는 단계(a),
아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 상승된 온도에서 강산성 용매 속에서 수소화하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 단계(b) 및
아민-보호 그룹을 수소화하여 목적하는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(c)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
위의 화학식 I 및 II에서,
NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 벤젠 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R1은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
본 발명은 또한
화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
옥심을 환원시켜 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
위의 화학식 III 및 IV에서,
아미노는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
본 발명은 또한
화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
옥심을 수소화하여 상응하는 케톤을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 III 및 IV에서,
케토는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
또한, 본 발명은
라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 거울상 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하는 단계(a),
거울상이성체성 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제1 거울상이성체로서 미반응된 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분리시키는 단계(b) 및
아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 분리시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 V의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VI의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
위의 화학식 V 및 VI에서,
NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
또한, 본 발명은
라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 거울상 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하여 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 미반응된 아민과 제2 거울상이성체 형태의 반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a)와
아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b)를 포함하여, 화학식 V의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VI의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 거울상이성체 중 하나를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 V
화학식 VI
위의 화학식 V 및 VI에서,
NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
본 발명은
화학식 VII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VIII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 물, 알콜, 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 아민과 제2 거울상이성체 형태의 미반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a),
미반응된 아미드 또는 카바메이트로부터 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b) 및
아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 제조하는 단계(c)를 포함하여, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
위의 화학식 VII 및 VIII에서,
아미드 또는 카바메이트 그룹은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이고,
R3은 임의로 치환된 탄소원자 또는 임의로 치환된 산소원자이다.
본 발명은
화학식 VII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VIII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 물, 알콜, 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 아민과 제2 거울상이성체 형태의 미반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a)와
아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b)를 포함하여, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 거울상이성체 중 하나를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 VII
화학식 VIII
위의 화학식 VII 및 VIII에서,
아미드 또는 카바메이트 그룹은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이고,
R3은 임의로 치환된 탄소원자 또는 임의로 치환된 산소원자이다.
본 발명은
거울상이성체적으로 풍부한 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 순물질을 가열하거나 첨가제의 존재 또는 부재하에 유기 용매 속에서 가열하는 단계(a)와
R7또는 R8이 수소가 아닌 경우, 조건하에 R7또는 R8그룹을 분해하여 상응하는 아미노 그룹을 형성하는 단계(b)를 포함하여, 화학식 XIII의 거울상이성체적으로 풍부한 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 XIV의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 라세미화하여 상응하는 라세미 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
위의 화학식 XIII 및 XIV에서,
NR7R8은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이고,
R7및 R8은 각각 수소; 알킬; 아릴; 헤테로알킬; 헤테로아릴; 아르알킬; 알카노일; 알킬설포닐; 방향족 또는 헤테로사이클릭 환에 의해 치환된 카보닐- 또는설포닐- 그룹; 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카바모일, 알킬카바모일, 아릴티오카보닐, 알킬티오카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은
융합 비사이클릭 환의 환 B에 위치하는 케토 그룹의 쉬프 염기(Schiff base)를 화학식 X의 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조제 R*NH2와 반응시켜 융합 비사이클릭 환의 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 이민을 제조하는 단계(a),
당해 이민을 부분입체 선택적으로 환원시켜 융합 비사이클릭 환에 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 2급 아민을 제조하는 단계(b) 및
키랄 보조제 R*를 제거하여 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체를 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 IX의 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체의 합성방법을 제공한다.
위의 화학식 IX 및 X에서,
환 A는 헤테로방향족 5 또는 6원 환이고,
P는 질소원자, 황 원자 또는 산소원자이고,
환 B는 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
NH2는 환 B에서 하나의 위치에 위치하고,
R2는 융합 비사이클릭 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고,
m은 0 내지 4이고,
R2는 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R4, R5및 R6은 각각 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 5 또는 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4, R5및 R6중의 하나 이상이 5 또는 6원 방향족 환이다.
발명의 상세한 설명
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉 평면 편광의 평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물의 기재에서, 접두어 R 및 S는 이의 키랄 중삼 주위에 분자의 절대 배위를 표시하는 데 사용된다. 접두어 "d"와 "I" 또는 (+)와 (-)는 당해 화합물에 의한 평면 편광의 회전 신호를 당해 화합물이 "좌선성"임을 의미하는 (-) 또는 "I"와 당해 화합물이 "우선성"임을 의미하는 (+) 또는 "d"라고 칭하는 데 사용된다. 절대 입체화학에 대한 명명법과 거울상이성체의 회전 사이에는 상관 관계가 없다. 주어진 화학 구조에 있어서, "입체이성체"라고 불리는 이들 화합물은 서로 거울상임을 제외하고는 동일하다. 특정한 입체이성체는 "거울상이성체"라고 불릴 수 있으며 이러한 입체이성체의 혼합물은 흔히 "거울상이성체성" 또는 "라세미성" 혼합물이라고 불린다[참조: Streitwiesser, A. & Heathcock, C. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2nd Edition, Chapter 7 (MacMillan Publishing Co. , USA, 1981]. 본원에서, 지정(R,S)은 R- 및 S- 거울상이성체의 라세미 혼합물을 나타내며 각각의 거울상이성체는 또한, 예를 들면, (8R)- 및/또는 (8S)- 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린으로서 지정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "거울상이성체적으로 순수한", "거울상이성체적으로 풍부한", "광학적으로 순수한", "실질적으로 광학적으로 순수한" 또는 "거울상으로 순수한"이란 당해 거울상이성체 또는 이성체가 대안의 거울상이성체 또는 이성체를 실질적으로 포함하지 않음을 의미하며, 여기서 당해 조성물은 목적하는 이성체 90중량% 이상과 대안의 이성체 10중량% 이하로 이루어진다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 당해 조성물은 목적하는 이성체 99중량% 이상과 대안의 이성체 또는 거울상이성체 1중량% 이하로 이루어짐을 의미한다. 이들 퍼센트(%)는 당해 조성물에서 화합물의 총량을 기준으로 한다.
"거울상이성체성 과량의" 또는 "ee"란 둘 다 동일한 현상의 척도인 "광학 순도"와 관련된다. ee 값은 0 내지 100의 수이며 0은 라세미이고 100은 순수한 단독거울상이성체이다. 98% 광학적으로 순수한 것으로 불리는 화합물은 98%ee로 기재될 수 있다[참조: March J. , ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS AND STRUCTURES, 3rd Edition, Chapter 4 (John Wiley & Sons, USA, 1985)]. 주어진 샘플의 광학 순도(%)는 다음과 같이 정의된다:
위의 수학식 1에서,
[α]는 평면 편광의 관찰된 회전각이고,
[α]max는 가능한 최대 회전각(즉, 거울상이성체적으로 순수한 샘플에 대해 관찰되는 회전각)이다.
[α]와 농도 사이의 선형 관계가 존재함을 추측하건대, 광학 순도는 수학식 2에 따라 하나의 거울상이성체의 과량(%)과 동일하다.
다음에 정의한 치환 그룹은 임의로 치환될 수 있으며, 따라서, 예를 들면, "알킬"이 사용되며, 또한 이는 치환된 알킬을 포함한다.
일반식 구조는 다음과 같이 정의된다: 환 A 또는 환 C는 임의로 치환된 헤테로방향족 5 또는 6원 환이고, P는 임의로 치환된 탄소원자, 임의로 치환된 질소원자, 황 또는 산소원자이다. 환 B 또는 환 D는 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 포화된 탄소 5- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
임의로 치환된 5 또는 6원 환 A 또는 환 C의 예는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸 또는 티아졸이다. 6원 환은 환 A 또는 환 C, 특히 피리딘이 바람직하다.
임의로 치환된 환 B 또는 환 D의 예는 사이클로헥산, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티아피란이며, 환 A와 B, 또는 환 C와 D의 바람직한 조합은 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린이다.
위의 예에서, 환 A, B, C 및 D에서 "임의 치환체"는 니트로, 시아노, 카복실산, 임의로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹, 임의로 치환된 하이드록실 그룹, 임의로 치환된 티올 그룹, 임의로 치환된 아미노 또는 아실 그룹, 임의로 치환된 카복실레이트, 카복스아미드 또는 설폰아미드 그룹, 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
임의로 치환된 알킬의 예는 C1-12알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등)을 포함하고, 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 C3-10사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등)을 포함한다. 이러한 경우, C1-6알킬 및 사이클로알킬이 바람직하다. 임의 치환체는 또한 임의로 치환된 아르알킬(예: 페닐 C1-4알킬) 또는 헤테로알킬, 예를 들면, 페닐메틸(벤질, 펜에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 환일 수 있다.
임의로 치환된 하이드록실 및 티올 그룹의 예는 임의로 치환된 알킬(예: C1-10알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸 등), 바람직하게는 (C1-6)알킬; 임의로 치환된 사이클로알킬(예: C3-7사이클로알킬 등, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등); 임의로 치환된 아르알킬(예: 페닐-C1-4알킬, 예를 들면, 벤질, 펜에틸 등)을 포함한다. 2개의 인접한 하이드록실 또는 티올 티환체가 존재하는 경우, 헤테로원자는 알킬 그룹[예: O(CH2)nO 및 S(CH2)nS)(여기서, n은 1 내지 5이다)]을 통해 연결될 수 있다. 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 포함한다. 티오-에테르 그룹의 옥사이드(예: 설폭사이드 및 설폰)가 또한 포함된다.
임의로 치환된 하이드록실 그룹의 추가의 예로는 임의로 치환된 C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등) 및 임의로 치환된 방향족 및 헤테로사이클릭 카보닐 그룹(예: 벤조일, 피리딘카보닐 등)을 포함한다.
임의로 치환된 아미노 그룹에서 치환체는 서로 결합되어 사이클릭 아미노 그룹(예: 5- 내지 6-원 사이클릭 아미노, 등, 예를 들면, 테트라하이드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 피롤린, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 이미다졸 등)을 형성할 수 있다. 당해 사이클릭 아미노 그룹은 치환체를 가질 수 있으며, 치환체의 예로는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 임의로 할로겐화된 C1-4알킬(예: 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등)을 포함하며, 바람직한 치환체의 수는 1 내지 3이다.
아미노 그룹은 또한 임의로 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, C1-10알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등) 또는 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등)과 같은 그룹으로 1 또는 2회 치환될 수 있다(치환되어 2급 또는 3급 아민을 형성할 수 있다). 이 경우, C1-6알킬 및 사이클로알킬이 바람직하다. 아민 그룹은 또한 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹, 아르알킬(예: 페닐 C1-4알킬) 또는 헤테로알킬(예: 페닐, 피리딘, 페닐메틸(벤질), 펜에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등으로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 또는 6원 환일 수 있다. "임의로 치환된 아미노 그룹"의 임의의 치환체는 "임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹"에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
아미노 그룹은 임의로 치환된 C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등), 카보닐 또는 설포닐 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환(예: 벤젠설포닐, 벤조일, 피리딘설포닐, 피리딘카보닐 등)으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다. 위에서 언급한 아민 치환체에 대한 임의의 치환체는 "임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹"에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
환 A, B, C 및 D에서 치환체로서 임의로 치환된 아실 그룹의 예는 수소; 임의로 치환된 알킬(예: C1-10알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 바람직하게는 저급 (C1-6) 알킬 등; 임의로 치환된 사이클로알킬(예: C3-7사이클로알킬 등, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등); 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹(예: 페닐, 피리딜 등)과 결합되는 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 포함한다.
임의로 치환된 카복실레이트 그룹(에스테르 그룹)의 예는 임의로 치환된 알킬(예: C1-10알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 바람직하게는 저급 (C1-6) 알킬 등; 임의로 치환된 사이클로알킬(예: C3-7사이클로알킬 등, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등); 임의로 치환된 아릴(예: 페닐, 나프틸 등) 및 C1-4아릴, 예를 들면, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다. 메톡시메틸, 메톡시에틸 등과 같은 그룹이 또한 포함된다.
임의로 치환된 카복스아미드 및 설폰아미드 그룹의 예는 위에서 정의한 "임의로 치환된 아미노 그룹"과 아민 정의가 동일하다.
환 A, B, C 및 D에서 치환체로서 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹의 예는 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 페닐, 나프틸, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다. 임의의 치환체는 환 A, B, C 및 D에 대해 위에서 언급한 바와 본질적으로 동일하다.
위의 예에서, 환 A, B, C 및 D에서 치환체의 수는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개일 수 있다. 임의로 치환된 그룹에서 치환체는 위에서 언급한 임의로 치환된 그룹과 동일하다. 바람직한 치환체는 할로겐(불소, 염소 등), 니트로, 시아노, 하이드록시 그룹, 티올 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 카복실레이트 그룹, 설포네이트 그룹, 설폰아미드 그룹, 카복스아미드 그룹, 임의로 할로겐화된 C1-4알콕시(예: 트리플루오로메톡시 등), C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 등), 아로일, C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등), 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 당해 그룹에서 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3이다.
환 A, B, C 및 D에 대한 바람직한 치환체는 임의로 치환된 C2-4알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬설포닐(예: 메탄설포닐, 에탄설포닐 등), 또는 카보닐 또는 설포닐 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭 환으로 치환된 아미노 그룹이며, 가장 바람직한 것은 아세틸-치환된 아미노 그룹이다.
아미드 치환체의 경우, 예로는 임의로 치환된 알킬(예: C1-10알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 바람직하게는 저급 (C1-6) 알킬 등; 임의로 치환된 사이클로알킬(예: C3-7사이클로알킬 등, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등); 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹(예: 페닐, 피리딜 등)을 포함한다. 임의의 치환체는 또한 임의로 치환된 아르알킬(예: 페닐 C1-4알킬) 또는 헤테로알킬, 예를 들면, 페닐메틸(벤질), 펜에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸 등일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 5 또는 6원 환일 수 있다. 임의의 치환체는 또한 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등) 및 임의로 치환된 헤테로원자(예: 산소, 황, 질소 등)를 포함한다.
아민 그룹은 아실, 카바메이트, 엔아민 또는 설폰아미드 등과 같은 그룹에 의해 공정의 특별한 부분 동안에 반응성으로부터 보호될 수 있다. 하이드록실은 케톤, 에스테르 또는 에테르를 통해 보호될 수 있으며; 카복실산 및 티올은 에스테르 또는 에테르에 의해 보호될 수 있다.
본 발명은 다음에 기재된 바와 같은 아미노 치환된 비사이클릭 융합 환 시스템의 거울상이성체 형태를 합성 및 분해하기 위한 각종 방법을 기재한다.
선택적 수소화 공정
본 발명은 융합 비사이클릭 시스템의 선택적 수소화를 제공한다. 당해 시스템은 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 또는 방향족 환에 융합된 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 환을 포함하며, 당해 융합 비사이클릭 환 시스템은 또한 헤테로원자 위치 또는 환 융합의 위치를 제외한 임의의 위치에서 아미노 그룹을 포함한다. 헤테로방향족 환은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다. 6원 환은 둘 다 환이 바람직하고, 퀴놀린 및 이소퀴놀린은 융합 비사이클릭 환 시스템이 가장 바람직하다.
본 발명은
화학식 I의 아미노-치환된 퀴놀린 또는 화학식 II의 아미노-치환된 이소퀴놀린을 유기 용매 속에서 아민-보호 그룹 화합물과 반응시켜 아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 제조하는 단계(a),
아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 상승된 온도에서 강산성 용매 속에서 수소화하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 단계(b) 및
아민-보호 그룹을 수소화하여 목적하는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(c)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 II에서,
NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 벤젠 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R1은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
예를 들면, 선택적 수소화를 사용한 라세미 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 바람직한 합성방법이 기재된다(도 1). 당해 방법은 통상 시판되는 8-아미노퀴놀린(1)을 사용하여 개시하고, 이를 아세틸화하여 상응하는 아세트아미드 유도체(2)를 형성하는데, 유기 용매 속에서 아세트산 무수물을 사용하여 N-(퀴놀린-8-일)-아세트아미드를 형성함을 포함한다. 상승된 온도에서 강산성 용매 속에서 아세트아미드의 후속적인 수소화는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(3)을 형성하며, 아세트아미드를 산 가수분해를 통해 분해시켜 목적하는 라세미 혼합물 또는 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(4)을 제조한다.
아미노-치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린은 유기 용매 속에서 아민-보호 그룹과 반응하여 아민 -보호된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 제조한다. 보호 그룹은 수소화 동안에 목적하는 아민의 가수소분해를 억제하는 데 유용하다. 따라서, 아실, 카바메이트 또는 설폰아미드 등과 같은 임의의 아민-보호 그룹이 사용될 수 있다. 바람직한 아민-보호 그룹은 아실이다. 아미노 치환된 화합물은 아세트산 무수물과 반응하여 아세트아미드를 형성하고, 유기 용매는 촉매로서4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 갖는 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(Et3N)이다.
수소화는 강산성 용매, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리클로로아세트산, 아세트산 또는 이들의 혼합물 속에서 수행된다. 바람직한 용매는 트리플루오로아세트산이다.
수소화 촉매는 백금 블랙, 탄소상 백금(0.5 내지 20%), 알루미나상 백금(0.5 내지 20%), 백금(IV) 옥사이드, 백금(IV) 옥사이드 수화물[아담 촉매(Adam's catalyst)], 임의의 기타 염 또는 공유결합 화합물, 또는 반응 조건하에 활성 백금(0) 촉매의 발생을 유도하는 백금의 배위 착체를 포함할 수 있다. 촉매 충전량은 통상 0.1 내지 50중량%이고, 가장 바람직한 촉매 충전량은 1 내지 3중량%이다.
수소화 반응의 반응 온도는 통상 상승하며, 온도 범위는 약 50 내지 약 150℃이고, 바람직하게는 약 50 내지 약 70℃이고, 가장 바람직하게는 약 60℃이다. 그러나, 수소화 반응은, 경우에 따라, 약 20 내지 50℃에서 수행될 수 있다.
반응 농도는 약 0.01 내지 약 5M이고, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5M이며, 수소 압력은 약 0.1 내지 약 100기압이고, 바람직하게는 약 1기압이다. 반응 시간은 약 30분 내지 약 2일이고, 바람직하게는 약 2 내지 약 18시간이다.
바람직하게는, 수소화는 60℃에서 수소 1기압하에 PtO25mol%를 사용하여 TFA 속에서 기질 0.3M을 사용하여 수행된다. 또한, 아미노 그룹이 퀴놀린 8위치에 위치하고 m이 0 또는 1이고 R1이 메틸 또는 메톡시인 경우가 바람직하다.
아미드 그룹을 가수분해하여 상응하는 아민을 제공하는 방법은 표준 방법으로 성취되며, 수성산(예: 6N 수성 염산 속에서 환류시킴)을 사용하여 가열하고, 수성 염기(예: 6N 수성 수산화나트륨 속에서 환류시킴)를 사용하여 가열하고, 하이드라진의 존재하에 적절한 용매 속에서 가열함을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
니트로화 방법
본 발명은 또한 비사이클릭 환의 포화 위치를 강염기로 금속화하고, 생성된 음이온을 적절한 니트로화제로 트랩핑하여 상응하는 니트로질 화합물을 수득함을 포함하는, 융합 비사이클릭 환 시스템의 위치 선택적 니트로화 방법을 제공한다. 당해 중간체의 자발적 분자내 재배열은 옥심 유도체를 제공한다. 옥심은 환원되어 상응하는 아민 유도체를 형성하거나 가수분해되어 상응하는 케톤을 제공할 수 있다. 융합 비사이클릭 환 시스템은 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 임의로 치환된 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(예: 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린)에 융합된 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 환을 포함한다. 헤테로방향족 환은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다. 포화 환은 사이클로헥산, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티아피란을 포함한다.
본 발명은
화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
옥심을 환원시켜 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 III 및 IV에서,
아미노는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
본 발명은 또한
화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
옥심을 수소화하여 상응하는 케톤을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법을 제공한다.
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 III 및 IV에서,
케토는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
본 발명은 니트로화를 사용한 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 바람직한 또 다른 합성방법을 추가로 제공한다(도 2). 시판되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(5)은 출발 물질로서 사용되며 유기 에테르 속에서 강염기와 반응하여 테트라하이드로퀴놀린을 탈양성자화하며, 당해 테트라하이드로퀴놀린을 알킬 나이트레이트와 반응시켜 옥심 유도체(6)(6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온 옥심)를 제조한다. 옥심을 아민으로 후속적으로 환원시켜 라세미 생성물(4)[(R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린]을 수득한다. 대안으로, 옥심을 가수분해하여 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(7)을 제조할 수 있다.
니트로화 반응은 에테르성 용매(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 디펜틸 에테르, 3급 아민 메틸 에테르, 디메톡시 에테르,2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디벤질 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 모르폴린), 방향족 용매(벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, p-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 푸란 또는 티오펜), 이극성 비양성자성 용매(이황화탄소, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-2-피롤리디논), 알칸 용매(석유 에테르, 광유, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸, 헥사데칸, 2-메틸부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산) 및 알켄 용매(1-펜텐, 1-헥센, 사이클로펜텐 또는 사이클로헥센)와 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 수행된다. 가장 바람직한 용매는 에테르성 용매, 특히 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르 및 1,4-디옥산이다. 바람직한 첨가제(활성화 보조용매)는 테트라메틸에틸렌디아민, 펜타메틸디에틸렌트리아민, 디메틸프로필렌우레아 또는 헥사메틸 인산 트리아미드 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
금속화의 반응 시간은 약 5분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 15분 내지 약 1시간이며, 니트로화의 반응 시간은 약 5분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 15분 내지 약 2시간이다.
니트로화의 경우, 염기 2당량 이상이 필수적이며, 바람직하게는 2 내지 3당량이며, 10당량 이하이다. 또한, 염기는 선택된 니트로화제와 반응하지 않도록 충분히 비친핵성이어야 한다. 따라서, 사용된 염기는 알킬리튬 염기(메틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, 3급 부틸리튬, 이소부틸리튬, 페닐리튬, 에틸리튬, n-헥실리튬 또는 이소프로필리튬), 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드 염기(나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 나트륨 에르트-부톡사이드), 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기(리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디사이클로헥실아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘) 또는 이의 임의의 적절한 혼합물이다. 바람직한 염기는 n-부틸리튬, 3급 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디사이클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(LTMP) 및 칼륨 헥사메틸디실라지드이며, LTMP가 보다 바람직하다.
니트로화 반응의 온도는 약 -100 내지 약 60℃이며, 바람직하게는 약 -30 내지 약 0℃이다.
니트로화 반응의 농도는 약 0.01 내지 약 10M, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5M이다. 니트로화제는 알킬 니트라이트(n-부틸 니트라이트, s-부틸 니트라이트, 3급 부틸 니트라이트, 이소부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트, n-아밀 니트라이트, 에틸 니트라이트, 이소프로필 니트라이트 또는 n-프로필 니트라이트) 및 알킬 디니트라이트(1,3-프로판 디니트라이트, 1,4-부탄 디니트라이트 또는 1,5-펜탄 디니트라이트)를 포함한다. 바람직하게는, 니트로화제는 2급 부틸 니트라이트 및 이소아밀 니트라이트가다. 사용되는 니트로화제의 당량은 약 0.5 내지 약 10당량이고, 약 2 내지 약 3당량이 바람직하다.
바람직하게는, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 니트로화는 약 -40 내지 약 -78℃의 온도에서 LTMP 약 0.2M 내지 약 2.5당량의 농도에서 THF 속에서 수행된다. 또한 아미노 그룹이 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 8위치에 위치하거나 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 5위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸인 경우가 바람직하다.
옥심의 환원은, 예를 들면, 수소, 메탄올 및 10% 탄소상 팔라듐; 수소, 메탄올 및 라니 니켈(Raney nickel); 염산 속에서 아연 금속; 또는 트리플루오로아세트산 속에서 아연 금속을 사용하여 표준 방법으로 성취된다. 특정의 경우, 키랄 수소화 촉매 또는 키랄-개질된 환원제를 사용하여 목적하는 거울상이성체의 제조를 풍부하게 하는 것이 바람직하다.
대안으로, 옥심을 수소화하여 환류 조건하에 아세톤 속에서 또는 환류 조건하여 수성 6N 염산 속에서 수성 6N 염산을 사용하는 것과 같은 표준 방법으로 케톤을 제조한다.
효소적 분해 방법
본 발명은 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템의 라세미 혼합물을 분해하기 위한 효소적 방법의 사용을 제공하며, 효소는 라세미 아민을 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하거나 라세미 아미드 또는 카바메이트의 가수분해, 가알콜분해 또는 가아미노분해를 조정한다. 각각의 방법은 아미드 또는 카바메이트의 반대쪽 거울상이성체와 함께 아민 거울상이성체의 혼합물을 제공한다. 거울상이성체의 분리와 아미드 또는 카바메이트의 후속적인 분해는 둘 다 거울상이성체를 제공한다. 융합 비사이클릭 환 시스템은 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 임의로 치환된 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(환 D)에 융합된 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 환(환 C)을 포함한다.
헤테로방향족 환은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다. 포화된 환은 사이클로헥산, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티아피란을 포함한다.
본 발명은
라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 거울상 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하는 단계(a),
거울상이성체성 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제1 거울상이성체로서 미반응된 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분리시키는 단계(b) 및
아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 분리시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 V의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VI의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 V
화학식 VI
위의 화학식 V 및 VI에서,
NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
바람직한 방법은 효소를 사용하여 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 거울상이성체의 분해방법을 기재한다(반응식 3). 효소는 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 라세미 혼합물의 단독 거울상이성체가 적절한 에스테르, 카복실산 또는 카보네이트와 반응하여 각각 상응하는 아미드 또는 카바메이트와 거울상 순수한 형태의 미반응 아민(수학식 1 및 2)과의 혼합물을 수득하는 방법을 촉매하는 데 사용될 수 있다. 이 방법은 분해된 보호 물질 속에서 분해된 아민의 분리 또는 아미드 또는 카바메이트 그룹의 분해에 의해 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 거울상이성체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
에스테르의 경우, R7은 H, 저급 알킬(C1 내지 C12), 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 벤질, 비닐 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8은 H, 저급 알킬(C1 내지 C12), 비닐, 벤질, 알릴, 트리플루오로에틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬,사이클로알케닐, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 카바메이트의 경우, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 저급 알킬(C1 내지 C12), 비닐, 알릴, 벤질, 트리플루오로에틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 방법은
화학식 VII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VIII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 물, 알콜, 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 아민과 제2 거울상이성체 형태의 미반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a),
미반응된 아미드 또는 카바메이트로부터 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b) 및
아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 제조하는 단계(c)를 포함하여, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 VII
화학식 VIII
위의 화학식 VII 및 VIII에서,
아미드 또는 카바메이트 그룹은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이고,
R3은 임의로 치환된 탄소원자 또는 임의로 치환된 산소원자이다.
대안으로, 효소는 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린으로부터 유도된 적절한 아미드 또는 카바메이트의 라세미 혼합물이 거울상 선택적으로 가수분해되어 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 단독 거울상이성체 및 거울상 순수한형태의 모 아미드 또는 카바메이트를 수득하는 방법을 촉매하는 데 사용될 수 있다. 이 방법은 분해된 가수분해된 아민을 분리시키거나 분해된 보호 물질 속에서 아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해시켜 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 거울상이성체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
당해 공정의 적절한 효소는 다음을 포함한다(그러나, 이로써 제한되지는 않는다):
리파제:
칸디다 안타르크티카(A 및 B)
칸디다 루고사(또한 칸디다 실린드라세아라고 불림)
슈도모나스 플루오레센스(또한 슈도모나스 세파시아라고 불림; 부르크홀데리아 세파시아와 동일)
슈도모나스 아에루기노사
알칼리게네스 에스피. 리파제
부르크홀데리아 플란타리(슈도모나스 플란타리)
슈도모나스 에스피. 리파제
크로모박테리움 비스코슴 리파제(부르크홀데리아 글루마에)
돼지 췌장 리파제
무코르 에스피.(무코르 미에헤이 리파제)
리조푸스 델레마르 리파제
리조무코르 미에헤이 리파제
리조푸스 니베우스 및
후미콜라 라누기노사;
프로테아제:
서브스틸린 칼스버그 및
서브스틸린 BPN'; 및
알칼리겐 파에칼리스로부터의 페니실린 아실라제
특정 효소를 사용한 선택된 라세미 아민의 분해방법이 기재된다[참조:
].
효소적 방법은 바람직하게는 거울상 선택적 효소로서 리파제 또는 프로테아제를 사용하여 수행되며 보다 바람직하게는 칸디다 안타르크티카 A 및 B, 칸디다 루고사, 슈도모나스 플루오레센스, 서브스틸린 칼스버그, 서브스틸린 BPN' 및 알칼리겐스 파에칼리스 페니실린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아실화제는 임의로 치환된 산, 임의로 치환된 에스테르, 또는 임의로 치환된 1급, 2급 또는 3급 아미드이다. 카바모일화제는 임의로 치환된 카보네이트이다. 바람직하게는, 아실화제는 에틸 아세테이트이고, 카바모일화제는 디벤질 카보네이트 또는 디알킬 카보네이트이다.
효소적 분해는 바람직하게는 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 디펜틸 에테르, 3급 아밀 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림), 디페닐 에테르, 디벤질 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린 등), 방향족 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌, 메시틸렌, 니트로벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, p-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1-메틸피롤, 푸란, 티오펜 등), 염소화 알킬 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 등), 이극성 비양성자성 용매(예: 이황화탄소, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄 등), 알칸 용매(예: 석유 에테르, 광유(리그로인), 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸, 헥사데칸, 2-메틸부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등), 알켄 용매(예: 1-펜텐, 1-헥센, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등), 케톤 용매(예: 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 메틸 이소부틸 케톤, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논 등) 또는 물과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 수행된다. 효소적 아실화 또는 카바모일화는, 이 경우 아실화제 또는 카바모일화제가 또한 용매로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 디이소프로필 에테르 또는 메틸 3급 부틸 에테르 속에서 수행된다. 이 경우에 바람직한 아실화제는 에틸 아세테이트이며, 바람직한 카바모일화제는 디벤질 카보네이트 및 디알릴 카보네이트이다. 효소적 가수분해, 가알콜분해 및 가아미노분해에 바람직한 용매는 물이며, 이 경우 알콜 또는 아민친핵체가 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 약 0 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 60℃이다.
효소적 분해 농도는 출발 기질에 관하여, 약 0.01 내지 약 10M이고, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.6M이며, 기질과 동량의 효소의 수는 약 0.01 내지 약 10당량이고, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.4당량이다. 통상, 반응 시간은 약 30분 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 6시간이다.
아미드 또는 카바메이트 치환된 화합물은 환류 조건하에 아세톤 속에서 또는 환류 조건하에 염산 속에서 염산과 같은 표준 조건을 사용함으로써 가수분해된다. 바람직하게는, 아미노 그룹은 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 8위치 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 5위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸이다.
라세미화 방법
본 발명은 임의로 치환된 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환 시스템의 단독 거울상이성체를 라세미화하는 공정을 제공하며, 여기서, 금지된 실험 조건하에 1급, 2급 또는 3급 아민, 또는 아민 유도체로서 거울상이성체적으로 순수하거나 거울상이성체적으로 풍부한 아민의 처리는 이를 라세미체로 변환시킨다. 아민이 아민 유도체(예: 아미드, 카바메이트 또는 우레아)로서 치환되는 경우, 라세미화 과정 후에 산성 또는 염기성 조건하에 이러한 관능성 그룹의 가수분해는 상응하는 라세미 아민을 수득한다. 융합 비사이클릭 환 시스템은 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 임의로 치환된 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(환 D)에 융합된 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 환(환 C)을 포함한다. 헤테로방향족 환은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다. 포화 환은 사이클로헥산, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리다진, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티아피란을 포함한다. 아미노 그룹에서 임의 치환체(위의 R7및 R8)는 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알킬설포닐, 카보닐, 또는 방향족 또는 헤테로사이클릭 환에 의해 치환된 그룹, 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카바모일, 알킬카바모일, 아릴티오카모닐, 알킬티오카보닐 및 카바모일을 포함한다.
본 발명은
거울상이성체적으로 풍부한 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 순물질을 가열하거나 첨가제의 존재 또는 부재하에 유기 용매 속에서 가열하는 단계(a)와
R7또는 R8이 수소가 아닌 경우, 조건(예: 아미드 및 카바메이트의 존재하에산 촉진된 가수분해)하에 R7또는 R8그룹을 분해하여 상응하는 라세미 아민을 수득하는 단계(b)를 포함하여, 화학식 XIII의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 XIV의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 단독 거울상이성체를 라세미화하여 상응하는 라세미 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 XIII
화학식 XIV
위의 화학식 XIII 및 XIV에서,
NR7R8은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 0 내지 4이다.
바람직한 방법은 또한 거울상이성체적으로 풍부한 (R)- 또는 (S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 거울상이성체적으로 풍부한 (R)- 또는 (S)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아미드 및 카바메이트(반응식 5)의 라세미화를 기재한다. 이 방법은 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 이의 상응하는 아미드 또는 카바메이트의 거울상이성체를 라세미화하는 데 사용될 수 있다.
아미드 및 카바메이트의 경우, 아미드 및 카바메이트 그룹이 분해되어 상응하는 아민을 수득한다. 각각의 경우, 이렇게 하여 수득한 라세미 아민은 위에서 언급한 효소적 분해법으로 제시될 수 있으며 이에 의해 재순환된다.
아미드의 경우, R9는 H, C1-C12알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 벤질, 비닐 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 카바메이트의 경우, R10은 C1-C12알킬, 비닐, 알릴, 벤질, 트리플루오로에틸, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
라세미화 반응은 바람직하게는 순물질로 수행되거나 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 디펜틸 에테르, 3급 아밀 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림), 디페닐 에테르, 디벤질 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린 등), 방향족 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌, 메시틸렌, 니트로벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, p-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1-메틸피롤, 푸란, 티오펜 등), 염소화 알킬 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 등), 이극성 비양성자성 용매(예: 이황화탄소, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄 등), 알칸 용매(예: 석유 에테르, 광유(리그로인), 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸, 헥사데칸, 2-메틸부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등), 알켄 용매(예: 1-펜텐, 1-헥센, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등), 케톤 용매(예: 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 메틸 이소부틸 케톤, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 사이클로헵타논 등) 또는 물과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 수행된다. 치환되지 않은 1급 아민 또는 상응하는 아미드 또는 카바메이트의라세미화는 (용매의 부재하에) 순물질로 가장 바람직하게 수행된다.
반응 온도는 약 0 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 120 내지 약 150℃이다.
용매가 사용되는 경우, 라세미화 농도는 출발 기질에 관하여 약 0.01 내지 약 10M이고, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.60M이다.
라세미화 반응은 임의로 루이스 산, 알데히드 또는 케톤과 같은 적절한 첨가제 또는 첨가제 혼합물의 촉매적 또는 화학량론적 양의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 하이드록사이드 염기(KOH, NaOH, LiOH, CsOH), 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 알콕사이드 염기(나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드, 나트륨 3급 부톡사이드, 칼륨 3급 부톡사이드, 리튬 메톡사이드), 리튬, 나트륨, 칼륨 수소화 염기(LiH, NaH, KH), 알킬리튬 염기(메틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, 3급 부틸리튬, 이소부틸리튬, 페닐리튬, 에틸리튬, n-헥실리튬 또는 이소프로필리튬), 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기(리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디사이클로헥실아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드) 또는 이의 임의의 적절한 혼합물을 포함한다. 적절한 루이스 산은 금속염(AlCl3, FeCl3, CrCl2, HgCl2, CuCl, TiCl4, Yb(OTf3), InOTf, TiCl2OiPr2, Ti(OiPr)4)), 유기금속 종(트리메틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드) 및 붕소종(BF3, B(OMe3), B(OiPr)3)을 포함한다. 적합한 알데히드는 벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 2,6-디클로로벤즈알데히드, 아세트알데히드 및 포름알데히드를 포함한다. 적합한 케톤은 아세톤, 아세토페논, 부타논, 2-펜타논 및 사이클로헥사논을 포함한다. 바람직한 첨가제의 양은, 기질에 대한 첨가제의 당량이, 약 0.01 내지 약 10당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1당량이다. 치환되지 않은 1급 아민, 또는 상응하는 아미드 또는 카바메이트의 라세미화는 바람직하게는 첨가제의 부재하에 수행된다.
통상, 반응 시간은 약 30 분 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 2시간이다.
라세미화는 바람직하게는 불활성 대기의 존재하에, 가장 바람직하게는 무수 질소 또는 아르곤의 대기하에 수행된다.
라세미 아미드 또는 카바메이트는 환류 조건하에 아세톤 중의 염산, 또는 환류 조건하에 염산과 같은 표준 조건을 사용함으로써 가수분해된다. 바람직하게는, 아미노 그룹은 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 8위치 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 5위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R9가 메틸이고, R10이 메틸, 알릴 또는 벤질이다.
비대칭성 합성방법
본 발명은 또한 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조 그룹과 케톤기질과의 사이에 이민을 형성하고, 생성된 이민을 부분입체 선택적으로 환원시켜 입체 한정된 아미노 그룹을 형성하여 2급 아민을 제조하고, 키랄 보조제를 제거하여 1급 아미노 그룹의 거울상이성체를 기질 위에 제조하는 방법을 언급한다. 1급 아민의 거울상이성체적 형태가 제조될 수 있다. 대안으로, 예비-단계에서, 케톤은 표준 조건하에 상응하는 하이드록실 그룹을 산화시켜 형성된다.
본 발명은
융합 비사이클릭 환의 환 B에 위치하는 케토 그룹의 쉬프 염기를 화학식 X의 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조제 R*NH2와 반응시켜 융합 비사이클릭 환의 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 이민을 제조하는 단계(a),
당해 이민을 부분입체 선택적으로 환원시켜 융합 비사이클릭 환에 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 2급 아민을 제조하는 단계(b) 및
키랄 보조제 R*를 제거하여 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체를 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 IX의 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체의 합성방법을 제공한다.
화학식 IX
화학식 X
위의 화학식 IX 및 X에서,
환 A는 헤테로방향족 5 또는 6원 환이고,
P는 질소원자, 황 원자 또는 산소원자이고,
환 B는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
NH2는 환 B에서 하나의 위치에 위치하고,
R2는 융합 비사이클릭 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고,
m은 0 내지 4이고,
R2는 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R4, R5및 R6은 각각 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 5 또는 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4, R5및 R6중의 하나 이상이 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환이다.
키랄 보조제를 사용한 거울상이성체적으로 풍부한 8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 바람직한 합성방법이 기재된다(반응식 5). 당해 방법은 거울상이성체적으로 순수한 적절한 1급 벤질아민(R*-NH2)을 사용하여 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(10)의 쉬프 염기를 형성하여 이민(11)을 수득함을 포함한다. 적절한 수소화 반응물(예: 수소화붕소나트륨)으로 후속적인 환원(11) 및 키랄 보조제의 환원적 분해에 의해 거울상이성체적으로 순수한(또는 거울상이성체적으로 풍부한) 형태의 표제 화합물(8)을 제공한다. 이러한 합성방법은 키랄 보조제의 선택에 따라 거울상이성체(8)를 제조하기에 적합할 수 있다.
이러한 서열에서 사용되는 적합한 키랄 보조제는 R4, R5및 R6이 동일하지 않은 화학식 X의 화합물이다. R4-R6중의 하나 이상은 방향족 그룹(5- 또는 5-원 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴)이어야 하며; 달리 R4-R6은 다음 목록으로부터 구성될 수 있다.
화학식 X
위의 화학식 X에서,
R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하고, H, 알킬(C1-C12), 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 카복실레이트, 아미드, 카복실산 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
적합한 키랄 보조제의 예는 다음을 포함한다(그러나, 이로써 제한되지는 않는다):
(R) 또는 (S)-1-페닐에틸아민,
(R) 또는 (S)-1-(1-나프틸)에틸아민,
(R) 또는 (S)-1-(2-나프틸)에틸아민,
(R) 또는 (S)-2-페닐글리시놀,
(R) 또는 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸아민,
(R) 또는 (S)-α-메틸-4-니트로벤질아민,
(1S,2R) 또는 (lR,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올,
(R) 또는 (S)-1-페닐프로필아민,
(R) 또는 (S)-1-(P-톨릴)에틸아민,
(1S,2R) 또는 (lR,2S)-시스-1-아미노-2-인다놀,
(R) 또는 (S)-1-아미노인단,
(R) 또는 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민,
(R) 또는 (S)-1-아미노테트랄린,
(R) 또는 (S)-3-브로모-α-메틸벤질아민,
(R) 또는 (S)-4-클로로-α-메틸벤질아민,
(R) 또는 (S)-3-메톡시-α-메틸벤질아민,
(R) 또는 (S)-2-메톡시-α-메틸벤질아민,
(R) 또는 (S)-4-메톡시-α-메틸벤질아민,
(R) 또는 (S)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올 및
(R) 또는 (S)-1-아미노-1-페닐-2-메톡시에탄.
키랄 보조 화합물은 바람직하게는 페닐에틸아민, 나프틸에틸아민, 페닐프로필아민 또는 메톡시페닐에틸아민, 보다 바람직하게는 (R)-(+)-페닐에틸아민, (R)-(+)-1-페닐프로필아민 또는 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민이다.
이민의 형성 및/또는 이민의 아민으로의 환원에 적합한 용매는 에테르성 용매(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 디펜틸 에테르, 3급 아밀 메틸 에테르, 디메톡시 에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디벤질 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 모르폴린), 방향족 용매(벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, p-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 푸란 또는 티오펜), 염소화 알킬 용매(메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌), 알칸 용매(석유 에테르, 광유, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 노난, 데칸, 헥사데칸, 2-메틸부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산), 알콜 용매(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, s-부탄올, 펜탄올, 이소아밀 알콜 또는 사이클로헥산올)와 같은 용매를 단독으로 또는 용매 혼합물로 포함한다. 바람직한 용매는 염소화 알킬 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 및 알콜 용매(예: 메탄올 및 에탄올)이다.
환원제는 붕소계 수소화 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화시아노붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트리-2급 부틸보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 트리시아밀보로하이드라이드, 카테콜 보란, 9-BBN, 디시아밀 보란, 텍실 보란 또는 보란), 알루미늄계 수소화 반응물(디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 수소화알루미늄리튬 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드), 및 적절한 금속 속매(탄소상 팔라듐, 팔라듐 옥사이드, 라니-니켈, 탄소상 로듐 또는 탄소상 루테늄)와 수소 가스와의 혼합물을 포함한다.
환원제의 당량은 약 0.2 내지 약 10당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 2당량이다. 농도는, 출발 기질에 관하여, 약 0.01 내지 약 10M, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.6M이고, 반응 온도는 약 -100 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 -30 내지 약 25℃이다.
출발 비사이클릭 환과 키랄 보조 화합물 사이의 화학량론은 약 1:0.5 내지 약 1:5이고, 1:1이 바람직하다.
키랄 보조제의 제거는 적절한 용매 속에서 또는 금속 촉매의 존재하에 수소화 또는 산 매개된 분해과 같은 표준 방법으로 성취된다.
바람직하게는, 융합 비사이클릭 환은 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린이고, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸이다.
본 발명에 의해 실시예에 나타낸 바와 같은 신규한 중간체 화합물이 제공된다. 거울상이성체인 화합물이 가장 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 이를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
N-(퀴놀린-8-일)-아세트아미드의 선택적 수소화에 의한 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
N-(퀴놀린-8-일)-아세트아미드의 제조
CH2Cl2(메틸렌 클로라이드)(275ml) 중의 8-아미노퀴놀린(33.37g, 0.230mol), DMAP(4-디메틸아미노피리딘)(1.40g, 0.011mol) 및 트리에틸아민(Et3N)(37ml, 0.265mol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(Ac2O)(26.5ml, 0.281mol)을 가한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(중탄산나트륨)의 포화 수용액에 부어 넣는다. 상을 분리시키고, 수성상을 에테르(3x150ml)로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4)(황산나트륨), 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 베이지색 고체로서 N-(퀴놀린-8-일)-아세트아미드를 43.56g 수득한다. 이 물질은 후속 단계에서 추가로 정제 없이 사용한다.
1H NMR (CDCl3) [δ] 2.35 (s, 3H), 7.42-7.56 (m, 3H), 8.15 (dd, 1H, J=1.5, 8.4 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 7.2 Hz), 8.79 (dd, 1H, J =1.5, 4.2 Hz), 9.78 (br s, 1H);13C NMR (CDCl3) 6 25.5, 116.8, 121.8, 122.0, 127.8, 128.3, 134.9, 136.8, 138.6, 148.5, 169.2. ES-MS m/z 187 (M+H).
(R,S)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드의 제조
N-(퀴놀린-8-일)-아세트아미드(173.27g, 0.930mol)를 가스 첨가용 테플론 튜브(Teflon tubing), 온도 조절용 프로브 및 오버헤트 기계식 교반기가 구비되어 잇는 10L들이 3구 환저 플라스크 속에서 트리플루오로아세트산(TFA)(2.7L)에 용해시킨다. 격렬하게 교반된 용액을 60℃로 가온하고, 질소 가스로 20분 동안 탈기시킨다. 백금 옥사이드(PtO2)(2.11g, 9.3mmol)를 고체로서 가한다. 이어서, 수소 가스(H2)를 탱크로부터 용액을 통해 서서히 버블링한다. 반응은 반응 혼합물의 분취량을 GC(가스 크로마토그라피) 분석에 의해 측정한 바와 같이 5.5시간 후 완결한다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 30℃로 냉각시킨다. 유리 프릿을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 물질을 당해 용액이 pH 14에 도달할 때까지 포화 NaOH(수산화나트륨) 수용액으로 처리한다. 당해 용액을 CH2Cl2(8x500ml)로 추출하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조악한 물질을 실리카 겔[CH2Cl2중의 1% MeOH(메탄올)로 용출시킨 후 CH2Cl2중의 5% MeOH(메탄올)로 용출시킴]에서 섬광 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 (R,S)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드를 95.37g(54%) 수득한다.1H NMR (CDCl3): [δ] 1.80-2.00[m, 4H), 2.79-2.85 [m,2H), 2.90-3.00[m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 22.8, 23.1, 28.9, 30.0, 33.1, 52.5, 123.7, 132.5, 138.0, 148.2, 162.6, 166.5. ES-MS m/z 192 (M+H).
(R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
8-아세트아미도-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(41.94g, 0.220mol)을 6N HCl(염산)(550ml) 속에 용해시키고, 환류가열한다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 14에 도달할 때까지 포화 NaOH 수용액으로 처리한다. 혼합물을 CH2Cl2(4x500ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조한 다음(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 조악한 물질을 쿠겔로어 증류(Kugelrohr distillation)에 의해 정제하여 무색 오일로서 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 29.62g(91%) 수득한다.1H NMR (CDCl3) [δ] 1.52-1.62 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J= 8, 5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.1 Hz), 8.26 (d, 1H, J= 5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 19.6, 28.7, 31.7, 51.0, 121.3, 131.2, 136.4, 146.7, 159.2. ES-MS m/z 149 (M+H).
선택적 수소화의 추가의 예는 표 1 및 반응식 7에 기재한다.
치환된 퀴놀린 1a-m의 수소화(반응식 6)a
엔트리 화합물 R 반응 시간(h) 2의 수율(%) 3의 수율(%)
1 1a 2-NHAc 18 69 0
2 1b 3-NHAc 3.5 63 1
3 1c 4-NHAc, 2-Me 20 78 0
4 1d 5-NHAc 4.5 45 27
5 1e 6-NHAc 5 49 28
6 1f 7-NHAc 18 25 20
7 1g 8-NHAc 2.5 52 15
8 1h 8-NHAc, 2Me 3 57 15
9 1i 3-MeO 4 65 0c
10 1j 2-Ph 5 68 10
11 1k 2-COOMe 4 51 20
12 1l 3-COOMe 5 70 11
13 1m 6-COOMe 5 30 39
13 1n 8-COOMe 2 36 28d
a달리 언급하지 않는 경우, 모든 반응은 60℃에서 수소 1기압하에 5mol% PtO2를 사용하여 TFA 속에서 0.3M 기질을 사용하여 수행한다. 각각의 반응의 진행은 GC 및/또는 TLC로 모니터링한다. 수율은 분리된 정제된 생성물에 대한 것이다
b수율은 20% PtO2를 사용하여 소규모(30mg 1f)로 수행되는 반응의 수율과 거의 유사하다.
c미량(~2%)의 가수분해된 생성물이 검출된다(퀴놀린, 1,2,3,4-THQ, 5,6,7,8-THQ).
d출발 물질 16%가 미반응인 채로 남아 있다.
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조
소규모 수소화 반응의 대표적인 과정. 교반 바를 포함하는 100ml들이 2 내지 3구 환저 플라스크에 메틸 퀴놀린-3-카복실레이트(170mg, 0.908mmol) 및 백금(IV) 옥사이드(10.3mg, 5mol%)를 가한다. 플라스크는 테플론 고무 셉타로 밀봉되며 스탑코크를 포함하는 2개의 출구가 설치된다. 아르곤 가스로 퍼징된 트리플루오로아세트산(3.0ml)를 질소 대기하에 반응 플라스크로 플라스틱 시린지를 통해 가한다. 교반된 반응 혼합물을 플러싱하고, 플라스크를 셉타-밀봉된 출구 중 하나를 통해 기구로부터 니들을 통해 수소 가스로 충전시킨다. 테플론 스탑코크가 폐쇄되고, 반응 혼합물을 60℃로 가온한 다음, 5시간 동안 교반한다. 반응의 진행은 GC 및 TLC로 모니터링한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물이 중성으로 될 때까지 가한다. 혼합물을 CH2Cl2(3x30ml)로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거한다. 이렇게 하여 수득한 조악한 물질을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)로 분리시킨다. 표제 화합물을 황색빛 액체(121mg, 70%)로서 수득한다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.80-2.00(m, 4H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H);13C NMR (CDCl3): δ 22.8, 23.1, 28.9, 30.0, 33.1, 52.5, 123.7, 132.5, 138.0, 148.2, 162.6, 166.5; MS m/z: 192 (M+H+). 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르가 또한 분리된다(19mg, 11%).
소규모 반응을 위한 대표적인 과정의 사용: N-(퀴놀-2-일)아세트아미드(164mg, 0.881mmol)에 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일)아세트아미드(114mg, 69%)를 공급하고; N-(퀴놀-3-일)아세트아미드(138mg, 0.741mmol)에 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트아미드(89mg, 63%)를 공급하고; N-(퀴놀-5-일)아세트아미드(158mg, 0.849mmol)에 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(72mg, 45%) 및 N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)아세트아미드(44mg, 27%)를 공급하고; N-(퀴놀-6-일)아세트아미드(143mg, 0.768mmol)에 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(71mg, 49%) 및 N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(40mg, 28%)를 공급하고; N-(퀴놀-8-일)아세트아미드(186.1mg, 0.999mmol)에 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드(118.3mg, 62%) 및 N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드(26.7mg, 14%)를 공급하고; 2-페닐퀴놀린(162mg, 0.781mmol)에 2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(111mg, 68%) 및 2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(20mg, 10%)을 공급한다. 퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르(160mg, 0.855mmol)의 반응에 의해 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르(83mg, 51%) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르(33mg, 20%)가 공급된다.
N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아세트아미드의 제조
소규모의 수소화(포화 NaHCO3대신에 NaOH로 후처리함)를 위해 일반적인 과정을 사용한 N-(2-메틸-퀴놀린-4-일)아세트아미드(136mg, 0.679mmol)의 반응에 의해 N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아세트아미드(109mg, 78%)를 공급한다:1H NMR [δ] 1.83-1.90 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2. 2.53 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H);13C NMR δ 22.7, 22.8, 23.5, 24.6, 25.3, 33.1, 112.3, 117.3, 143.7, 156.4, 157.3, 169.0; MS m/z: 205 (M+H+).
N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아세트아미드의 제조
소규모의 수소화(포화 NaHCO3대신에 NaOH로 후처리함)를 위해 일반적인 과정을 사용한 N-(퀴놀-7-일)아세트아미드(33mg, 0.177mmol)의 반응에 의해 N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아세트아미드(8.3mg, 25%)를 공급한다:1H NMR δ 1.72-1.83 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H, J = 5,17 Hz), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 4,8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 4 Hz);13C NMR δ 23.9, 26.5, 28.7, 39.0, 45.6, 121.9, 131.4, 137.0, 147.7, 154.8, 170.1; MS m/z: 213 (M+Na+). N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)아세트아미드가 또한 분리된다(6.5mg, 20%):1H NMR δ 1.24-1.28 (s, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.70 (dd, 2H, J = 6,6 Hz), 3.28 (dd, 2H, J = 5,5 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.03 (br s, 1H);13C NMR 22.1, 24.7, 26.6, 37.9, 105.6, 108.3, 117.6, 129.6, 136.5, 145.1, 168.1; MS m/z: 213 (M+Na+).
N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드의 제조
소규모의 수소화(포화 NaHCO3대신에 NaOH로 후처리함)를 위해 일반적인 과정을 사용한 N-(2-메틸-퀴놀-8-일)아세트아미드(159mg, 0.795mmol)의 반응에 의해 N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드(92mg, 57%)를 제공한다:1H NMR δ 1.57-1.66 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.57 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 6.79 (br s, [1H),] 6.92 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.24 (d, [1H, J= 8] Hz) [;13C] NMR δ 21.6, 25.4, 25.8, 29.6, 31.0, 53.0, 123.4, 131.4, 139.2, 155.9, 157.2, 172.2; MS m/z: 227 (M+Na+). N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드를 또한 약 1:2의 비율로 비환식 이성체와 폐환된 이성체와의 토토머성 혼합물로서 분리시키며(25mg, 15%), 다음 데이타를 나타낸다:1H NMR δ 1.21-1.25 (m), 1.45-1.61 (m), 1.90 (s), 1.90-1.95 (m), 2.20 (s), 2.71-2.91 (m), 3.32-3.43 (m), 4.00 (br s), 6.56 (dd, J= 8.8 HZ), 6.63 (dd, J = 8.8 Hz), 6.66 (br s), 6.83 (d, J= 8Hz), 6.87 (d, J= 8 Hz), 6.94 (d, J= 8 Hz), 7.02 (d, J= 8 Hz), 7.06 (br s); MS m/z: 205 (M+H+).
3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
소규모의 수소화를 위해 일반적인 과정을 사용한 3-메톡시퀴놀린(181mg, 1.16mmol)의 반응에 의해 3-메톡시-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린(127mg, 65%)을 제공한다:1NMR δ 1.74-1.93 (m, 4H), 2.75 (dd, 2H, J= 6,6 Hz), 2.85 (dd, 2H, J= 6,6 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J= 3 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 3 Hz);13C NMR δ 23.0, 23.7, 29.4, 32.0, 55.9, 121.5, 132.9, 134.9, 149.8, 154.1; MS m/z: 164.1 (M+H+). 수소화 생성물(통상의 샘플과 비교하여 GC로 측정한 바와 같은 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린)의 혼합물(5ml)을 또한 수득한다.
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르의 제조
소규모의 수소화를 위해 일반적인 과정을 사용한 퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르(170mg, 0.908mmol)의 반응에 의해 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르(49mg, 30%)을 수득한다.1H NMR δ 1.91- 2.05 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.90-3.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H, J = 4,8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.37 (d, 1H, J= 4 Hz);13C NMR δ 26.1, 31.2, 31.7, 39.6, 52.3, 121.6, 130.5, 137.2, 147.6, 156.3, 175.7; MS m/z: 214 (M+Na+). 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르가 또한 분리된다(66mg, 39%).
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르의 제조
소규모의 수소화를 위해 일반적인 과정을 사용한 퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르(156mg, 0.833mmol)의 반응에 의해 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르(58mg, 36%)를 제공한다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르가 또한 분리된다(45mg, 28%):1H NMR δ 1.87-1.96 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.43 (dd, 1H, J = 7,8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.76 (br s, 1H);13C NMR δ 21.2, 28.2, 41.6, 51.7, 108.8, 113.9, 122.4, 129.8, 134.1, 148.8, 169.6; MS m/z: 192 (M+H+).
N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)아세트아미드의 제조
소규모의 수소화(포화 NaHCO3대신에 NaOH로 후처리함)를 위해 일반적인 과정을 사용한 N-(이소퀴놀-1-일)아세트아미드(159mg, 0.854mmol)의 반응에 의해 N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)아세트아미드(96mg, 59%)를 제공한다:1H NMR δ 1.74-1.76 (m, 4H), 2.16-2.19 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J= 5 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 5 Hz);13C NMR δ 22.3, 22.8, 23.8, 25.1, 29.6, 122.9, 144.4 (2C), 149.5, 150.2, 170.6; MS m/z: 213 (M+Na+). N-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)아세트아미드를 또한 분리시킨다(16mg, 11%):11 NMR δ 2.28 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J= 8 Hz);13C NMR δ 27.2, 28.7, 29.7, 39.3, 127.3, 127.5, 128.0, 132.6, 137.9, 162.8, 188.0; MS m/z: 191 (M+H+).
N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 제조
소규모의 수소화(포화 NaHCO3대신에 NaOH로 후처리함)를 위해 일반적인 과정을 사용한 N-(이소퀴놀-5-일)아세트아미드(171mg, 0.918mmol)에 의해 N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드(79mg, 45%)를 제공한다:1H NMR δ 1.60-1.70 (m, 1H), 1.70-1.09 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 2H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.63 (br d, 1H), 7.08 (d, 1H, J= 5 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 5 Hz);13C NMR δ 20.7, 23.7, 26.4, 30.1, 47.1, 122.9, 133.3, 146.3, 147.5, 150.7, 170.1; MS m/z: 191 (M+H+). N-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드가 또한 분리된다(35mg, 20%).
5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 니트로화에 의한 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온 옥심의 제조
무수 MTBE(3급 부틸 메틸 에테르)(100ml) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(10.83g, 81.3mmol) 및 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(22.80 mL, 163mmol)의 용액을 시스템을 통해 퍼징시킨다. 당해 용액을 -30 내지 -20℃의 아세톤 무수 빙욕 속에서 냉각시킨다. 헥산(101.0ml, 253mmol) 중의nBuLi(n-부틸리튬)의 2.5M 용액을 5분에 걸쳐서 가한다. 냉욕의 온도를 첨가에 의해 -20℃ 이하로 유지시킨다. 이렇게 하여 수득한 오렌지색/적색 혼합물을 -30℃에서 무수 MTBE(100ml) 중의 아소아밀 니트라이트(38.40ml, 285mmol)의 예비냉각된 용액으로 캐뉼라를 통해 옮기는데, 이는 약 10분 걸린다. 켄칭된 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온한다. 갈색 고체를 조악한 혼합물로부터 침전시키고, 여과하여 수집한다. 고체 분리물을 CH2Cl2(300ml) 속에 재용해시키고, 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 1:1 MTBE-헥산으로부터 재결정화하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 10.05g(75%) 수득한다.1H NMR (CDCl3) δ 1.87-1.96 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J= 6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 9,6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 9,1 Hz), 8.52 (dd, 1H, J= 6, 1 Hz), 9.63 (br s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 20.8, 23.8, 28.9, 123.4, 134.5, 136.7, 148.2, 148.9, 152.7. ES-MSm/z 163 (M+H).
6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온의 제조
아세톤(5.0ml) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온 옥심(220mg, 1.36mmol)의 교반된 용액에 6N HCl(2.0ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 소량의 3N NaOH로 염기성으로 되게 하고, CH2Cl2(3x30ml)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 조악한 물질의 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 20:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)를 담황색 고체로서 표제 화합물을 161mg(81%) 수득한다.1H NMR (CDCl3) δ 2.17-2.25 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.04 (t, 2H, J= 6 Hz), 7. 37 (dd, 1H, J = 9,6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 9,1 Hz), 8.71 (dd, [1H, J= 6,1 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 22.2, 28.6, 39.2, 126.6, 137.3, 140.5, 147.6, 148.6, 196.5. ES-MS m/z 148 (M+H).
(R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
수소화 플라스크를 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온 옥심(266mg, 1.64mmol) 및 MeOH(2.5ml)로 충전시킨다. 당해 플라스크를 5분 동안 질소로 플러싱하고, 10% 탄소상 팔라듐(Pd/C)(26mg)을 단독 위치에서 가한다. 생성된 혼합물을 45psi의 수소하에 18시간 동안 파르 수소화기(Parr hydrogenator) 속에서 진탕시킨다. 나머지 물질을 CH2Cl2(20ml)로 용출시키면서 셀 라이트 케익을 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 이러한 과정을 통해 담황색 오일로서 표제 화합물을 243mg(100%) 수득한다. 당해 물질은 위에서 보고한 바와 같인 물질과 동일한 스펙트럼이 나타난다.
(R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
NH40H(243kg), 물(279kg) 및 50% NaOH(72kg 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온 옥심(96kg, 554mol)의 혼합물에 아세트산(40kg)을 가한다. 라인을 물(18kg)로 세정한다. 혼합물을 50℃로 조절하고, 아연 분진(144kg, 2,216mol)을 최대 65℃를 유지시키면서 10분획으로 가한다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 10 내지 16시간 동안 진탕시키고, 수행된 바와 같은 TLC 공정에서 반응 완료를 확인한다. 반응 혼합물을 22℃로 조절하고, NaCl(108kg) 및 톨루엔(720kg)을 가한다. 1시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 셀 라이트 패트에서 여과하고, 톨루엔(2회, 90kg)으로 세정한다. 층을 분리시키고, 유기층을 별도로 세팅한다. 수성층에 NaCl(45kg) 및 톨루엔(720kg)을 가하고, 반응 혼합물을 셀 라이트 패드로 1회 이상 여과한다. 층을 분리시킨 후, 유기층을 별도로 세팅한다. 유기층을 합하고, 진공하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄 속에 용해시킨다. 생성된 용액을 2.5% NaOH 용액(45kg) 및 NH4OH(270kg)로 세척한다. 유기층을 별도로 세팅하고, 수성층을 디클로로메탄(297kg)으로 추출한다. 상 분리 후, 유기층을 합하고, 농축시켜 건조시켜 표제 화합물을 69kg(수율의 84%) 수득한다.
(R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 효소적 분해
(R)-(-)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드 및 (S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
무수 i-Pr2O(디이소프로필 에테르)(15ml) 중의 (R,S)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(1.00g, 6.75mmol), 칸디다 안타르크티카 리파제[노보자임(Novozyme) 435,300mg] 및 EtOAc(에틸 아세테이트)(2.64mL, 27.0mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 이 때, 반응 혼합물을 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하고, 농축시킨다. 조악한 물질[실리카 겔, 10:1 CH2Cl2-MeOH, 이어서 20:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH(수산화암모늄)]을 섬광 크로마토그라피하여 97%ee[키랄 GC, J&W 사이클로질(Cyclosil) B 칼럼에 의해 분리됨, 등온선 150℃, (S)-(+)-거울상이성체π=86.25분, (R)-(-)-거울상이성체π=86.16분]의 (R)-(-)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드를 0.62g(48%) 수득한다. [α]D= -177.5 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) 8 1.57-1. 63 (m, 1H), 1.74- 1.79 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.30-2. 36 (m, 1H), 2.66-2. 71 (m, 2H), 4.78 (dd, [1H,] J= 14, [6 HZ),] 6.97 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 7.13 (br s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.19 (d, 1H, J= 5 Hz) ;13C NMR (CDCl3) [δ] 19.5, 23.1, 28.0, 29.3, 49.9, 50.6, 122.1, 132.9, 136.9, 146.4, 154.9, 170.3. ES-MS m/z 191 (M+H). C11H14N2Oㆍ0.3H2O에 대한 계산치: C, 67.53; H, 7.52; N, 14.32. 실측치: C, 67.60 ; H, 7.20 ; N, 14.12.
또한, 99%ee[키랄 GC, J&W 사이클로질 B 칼럼에 의해 분리됨, 개시 온도: 160℃, 개시 시간: 0분, 속도: 1℃/분, 최종 온도: 130℃, 최종 시간: 0분, (S)-(+)-거울상이성체π=12.43분, (R)-(-)-거울상이성체π=13.13분]의 (S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 0.48g(48%)이 분리된다. [α]D= +124.1 (c 0.99, CHCl3);1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.62 (m, 2H), 1.78- 1.85 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 8,1 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ19.6, 28.7, 31.7, 51.0, 121.3, 131.2, 136.4, 146.7, 159.2. ES-MS m/z 149 (M+H).
(R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
6N 수성 HCl(4.0ml) 중의 (R)-(-)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드(230mg, 1.21mmol, 97%ee)의 교반된 용액을 2시간 동안 130℃로 가열한다. 이 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 포화 수성 NaOH로 조심스럽게 염기성으로 되게 한 다므, CH2Cl2(10ml)로 희석시킨다. 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(5x20ml)으로 세척한 다음, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 실리카 겔(20:2:1의 CH2Cl2-MeOH-NH4OH로 용출시킴)의 플러그를 통해 섬광크로마토그라피하여 96%ee(키랄 GC, J&W 사이클로질 B 칼럼에 의해 분리됨, 개시 온도: 160℃, 개시 시간: 0분, 속도: 1℃/분, 최종 온도: 130℃, 최종 시간: 0분, (S)-(+)-거울상이성체π=12.43분, (R)-(-)-거울상이성체π=13.13분)의 (R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 143mg(80%) 수득한다. [α]D= -125.7 (c 0.56, [CHCl3);1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.62 (m, 2H), 1.78- 1.85 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 19.6, 28.7, 31.7, 51.0, 121.3, 131.2, 136.4, 146.7, 159.2. ES-MS m/z 149 (M+H).
a모든 반응은 60℃에서 수행된다. 반응 시간은 2 내지 24시간으로 변한다. 조건 A: 반응은4 내지 5당량의 EtOAc로 이소프로필 에테르 속에서 수행한다; 조건 B: 반응은 순물질 EtOAc 속에서 수행한다.b전환율(%)은1H NMR에 의해 측정된다.c거울상이성체 과량은 키랄 GC에 의해 측정된다.
분해 반응에 대한 일반적인 방법
무수 이소프로피 에테르(조건 A) 또는 순물질 에틸 아세테이트(조건 B) 중의 아민(1당량 내지 0.2M), 칸디다 안타르크티카 리파제 B(노보자임 435)(30중량%) 및에틸 아세테이트(4 내지 5당량)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 격렬하게 교반한다. 알드리치(Aldrich)로부터 구입한 무수 용매(99.9%)를 사용한다. 반응의 진행은 키랄 J&W 사이클로질 B 칼럼을 사용하여 GC에 의해 모니터링된다. 반응의 완료시(통상 2 내지 24시간), 유리 소결된 깔때기를 통해 여과한 혼합물을 EtOAc 또는 메탄올로 세척하고, 진공하에 농축시킨다. 미반응된 아민 및 아세트아미드를 실리카 겔에서 크로마토그라피로 분리시킨다. 거울상이성체성 과량의 아민 및 아세트아미드는 독립적으로 제조된 라세미 샘플로 유지 시간의 비교에 의해 키랄 GC에 의해 측정된다. 광학 회전은 P3001 크루스(Kruss) 편광계를 사용하여 측정한다.
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)아세트아미드 및 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일아민(213.2mg, 1.44mmol), CALB(64mg), EtOAc(0.56 mL) 및 iPr2O(4.8 mL)를 6시간 동안 교반한다. 5.07ppm(CHNHAc)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 50%이다. 1:10 MeOH: CH2Cl2및 20:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 98%ee[키랄 GC 방법: 85℃에서 220분 동안 등온시킴, 램프 속도: 5 내지 210℃/분, 5분 동안 유지시킴, (S)-거울상이성체π= 248.2분, (R)-거울상이성체π= 248.5분]의 (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)아세트아미드((132mg, 48%)를 수득한다; [α]D= +110° (c 1.32, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.69-1.81 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 1H), 2.86-2.99 (m, 2H), 5.19-5.27 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7. 58 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 4.8 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 20.2, 23.8, 30.1, 32.6, 47.4, 121.9, 133.0, 136.9, 148.7, 157.7, 170.0; MS m/z: 191 (M+H+). 미반응된 (S)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴놀린-5-일아민(48%의 수율(103mg) 및 99%ee(키랄 GC 방법: (S)-거울상이성체π= 236.0분, (R)-거울상이성체π= 236.6분)로 분리됨; [α]D= +39° (c 1.03, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50-1.70 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7. 8 Hz), 8.35 (dd, 1H, J= 4.5, 1.5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 19.8, 32.9, 34.0, 49.6, 121.7, 136.2, 136.6, 148.1, 157.3; MS m/z: 149 (M+H+).
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드 및(S)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일아민(268.3mg, 1.81mmol), CALB(80mg), EtOAc(0.71 mL) 및 iPR2O(6.0mL)를 23시간 동안 교반한다. 5.16ppm(CHNHAc) 및 3.90ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 51%이다. 1:4 MeOH: CH2Cl2및 4:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 94%ee[키랄 GC 방법: 160℃에서 20분 동안 등온시킴, 램프 속도: 5 내지 200℃/분, 200℃에서 20분 동안 유지시킴, (S)-거울상이성체π= 38.3분, (R)-거울상이성체π= 39.1분]의 (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)아세트아미드((118mg, 51%)를 수득한다; [α]D= +95° (c 1.81, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.58-1.69 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (2.04 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H), 6.82 (br d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J= 5.4Hz);13C NMR (CDCl3) δ 18.6, 21.6, 24.4, 28.1, 45.1, 120.9, 131.4, 144.6, 145.4, 148.6,168.4; MS m/z: 191 (M+H+), 132 (M-NHAc). 미반응된 (S)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린-5-일아민(43%의 수율(114mg) 및 99%ee(키랄 GC 방법: (S)-거울상이성체π= 15.9분, (R)-거울상이성체π= 16.2분)로 분리됨; [α]D= +63° (c 1.14, [CHCl3).1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26-1.69 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.86-2.11 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 3.91 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J= 4.3 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 20.1, 26.7, 33.7, 49.3, 122.5, 132.6, 147.6, 149.9, 150.8; MS m/z: 149 (M+H+), 132 [(M-NH2).
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드 및 (S)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민(263mg, 1.76mmol), CALB(45mg) 및 EtOAc(7.0 mL)를 2시간 동안 교반한다. 4.94ppm(CHNHAc) 및 4.01ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한전환율(%)은 50%이다. 1:4 MeOH:EtOAc에 이어서 1:1:4 NH4OH-MeOH-EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 98%ee[키랄 GC 방법: 130℃에서 180분 동안 등온시킴, (S)-거울상이성체π= 183.5분, (R)-거울상이성체π= 183.7분]의 (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드((157mg, 47%)를 수득한다; [α]D= -78° (c 1.40, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.62-1.75 (m, 1H), 1.85-2.04 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.90-3.13 (m, 2H), 4.96-5.03 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 19.9, 23.6, 29.7, 31.8, 50.6, 142.1, 143.3, 152.0, 154.0, 170.7; MS m/z: 214 (M+Na+). 미반응된 (S)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민(45%의 수율(118mg) 및 99%ee((S)-거울상이성체π= 25.9분, (R)-거울상이성체π= 29.0분)로 분리됨; [α]D= +61° (c 0.71, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ 1.62-1.79 (m, 1H), 1.80-2.18 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H, J= 8.4,5. 4 Hz), 8.32-8.38 (m, 2H)13C NMR (CDCl3) : δ 19.7, 31.7, 32.2, 51.5, 142.0, 142.5, 152.6, 155.4 ; MS m/z : 150 (M+H+), 133 (M-NH2).
(R)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아세트아미드 및 (S)- 3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아민(243mg, 1.62mmol), CALB(73mg) 및 EtOAc(6.0 mL)를 2시간 동안 교반한다. 7.93ppm 및 8.16ppm에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 50%이다(CHNH2및 CHNHAc 시그날은 분명하지 않다). 1:10 MeOH:CH2Cl2에 이어서 1:1:10 NH4OH-MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 98%ee[키랄 GC 방법: 140℃에서 16분 동안 등온시킴, 램프 속도: 5 내지 160℃/분, 160℃에서 50분 동안 유지시킴, (S)-거울상이성체π= 41.5분, (R)-거울상이성체π= 40.9분]의 (R)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]아세트아미드(145mg, 47%)를 수득한다; [α]D= -69° (c 1.45, CHCl3) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.91-2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.24 (br s, 1H), 7.93-7.95 (dd, 1H, J= 1.8, 3.9 Hz);13H NMR (CDCl3) δ 23.3, 28.9,47.2, 64.4, 124.3, 124.7, 141.3, 141.7, 152.0, 170.9; MS m/z : 215 (M+Na+). 미반응된 (S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2b]피리딘-4-일아민(43%의 수율(104mg) 및 99%ee((S)-거울상이성체π= 14.7분, (R)-거울상이성체π= 15.6분)로 분리됨; [α]D= -13° (c 0.72, CHCl3) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.84 (br s, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H, J= 5.7, 6.9 Hz), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H, J= 1.8, 3.6 Hz) ;13C NMR (CDCl3) δ 31.5, 47.8, 64.2, 123.8, 124.5, 142.1, 147.0, 151.1; MS m/z : 151.0 (M+H+), 134.0 (M-NH2) ; C8H10N2Oㆍ0.1H2O에 대한 계산치: C, 63.22 ; H, 6.76 ; N, 18.43. 실측치: C, 62.99 ; H, 6.81; N, 18.22.
(R)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드 및 (S)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민(412.7mg, 2.78mmol), CALB(128mg), EtOAc(0.63 mL) 및 iPr2O(7mL)를 9시간 동안 교반한다. 4.73ppm(CHNHAc) 및4.00ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 51%이다. 1:10 MeOH:CH2Cl2에 이어서 10:1:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 88%ee[키랄 GC 방법: 개시 온도: 140℃, 개시 시간: 22분, 램프 속도: 1℃/분, 최종 온도: 150℃, 최종 시간: 70분, (S)-거울상이성체π= 89.4분, (R)-거울상이성체π= 91.6분]의 (R)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아세트아미드(167mg, 47%)를 수득한다; [α]D= -102°] (c 1.67, CHCl3) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.56-1.66 (m, 1H), 1.82-1.91 (M, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.61 (ddd, 1H, J = 13.2, 5.1, 5.1 Hz), 2.76 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7. 8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ;13C NMR (CDCl3) δ 20.1, 23.8, 24.2, 28.2, 29.6, 51.5, 122.4, 130.1, 137.8, 154.4, 155.7, 170.8 ; MS m/z : 205 (M+H+), 146 (M-NHAc). 미반응된 (S)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일아민(38%의 수율(107mg) 및 91%ee(GC 키랄: (S)-거울상이성체π= 19.9분, (R)-거울상이성체π= 20.6분)로 분리됨; [α]D= +65° (c 1.07, CHCl3) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.62-1.82 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.61-2.82 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 20.4, 24.6, 29.1, 32.6, 51.8, 121.7, 128.6, 137.6, 155.9, 159.0; MS m/z : 163 (M+H+).
(R)-N-(6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)아세트아미드 및 (S)-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민(271mg, 2.02mmol), CALB(81mg) 및 EtOAc(6.5ml)을 7시간 동안 교반한다. 5.17ppm(CHNHAc) 및 4.21ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 55%이다. 1:10 MeOH:CH2Cl2에 이어서 1:1:4 NH4OH-MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 (R)-N-(6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)아세트아미드(194mg, 41%)를 수득한다. 아세트아미드의 2개의 거울상이성체는 GC 뿐만 아니라 HPLC에 의해 분해될 수 없으며, 따라서, %ee는 직접 측정되어야 한다. 소량의 아세트아미드 샘플을 1N HCl로 처리하여 아민으로 전환시키고, 생성된 아민을 키랄 GC(키랄 GC 방법: 85℃에서 120분 동안 유지시킴, 램프 속도: 5 내지 210℃/분, 최종 시간: 5분, (S)-거울상이성체π= 124.3분, (R)-거울상이성체π= 126.1분)에 의해 분해시켜 79%ee를 수득한다. [α]D= -41° (c 1.49, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75-1.89 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 5.19-5.27 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.5, 5.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 4.5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 23.6, 28.3, 33.9, 55.7, 123.0, 133.3, 137.2, 148.2, 148.4, 162.7, 171.0. 미반응된 (S)-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민(42%의 수율(113mg) 및 99%ee(GC 키랄: (S)-거울상이성체π= 124.3분, (R)-거울상이성체π= 126.1분)으로 분리됨) 및 표시된 스텍트럼은 출발 물질과 동일하다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.68-1.88 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.92 (ddd, 1H, J= 13.2, 9.0, 3.0 Hz), 4.32 (dd, 1H, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 7.8, 4.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 4.8 Hz). 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제 후 아민의 암색은 광학 회전의 측정을 억제한다.
(R)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일)아세트아미드 및 (S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일아민(195mg, 1.20mmol), CALB(59mg), EtOAc(0.48 mL) 및 iPr2O(4.6 mL)을 24시간 동안 교반한다. 5.05ppm(CHNHAc) 및 4.34ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 58%이다. 1:10 MeOH:CH2Cl2에 이어서 1:1:4 NH4OH-MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 45%ee[키랄 GC 방법: 180℃에서 15분 동안 유지시킴, 램프 속도: 10 내지 210℃/분, 10분 동안 유지시킴, (S)-(-)-거울상이성체π= 17.4분, (R)-(+)-거울상이성체π= 17.1분]의 (R)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)아세트아미드(134mg, 55%)를 수득한다.; [α]D= -10° (C 1.34, CHCl3);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09-1.31 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.24 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H, J= 7.0, 4.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.11 (br s, 1H), 8.28 (d, [1H, J=] 4.8 Hz);13C NMR [(CDCI3)] δ 24.0, 27.3, 30.1, 34.5, 34.8, 53.8, 122.8, 137.0, 137.5, 145.5, 159.2, 169.6 ; MS m/z : 205 (M+H+). 미반응된 (S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일아민(41%의 수율(81mg) 및 61%ee(GC 키랄: (S)-거울상이성체π= 5.81분, (R)-거울상이성체π= 6.00분)으로 분리됨) 및 표시된 스텍트럼은 출발 물질과 동일하다:1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.20-1.35 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 1H), 1.75-2.01 (m, 4H), 2. 15 (br s, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 4.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.95-7.06 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.34 (br s, 1H).
(R)-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일)아세트아미드 및 (S)-4,5,6,7- 테트라하이드로벤조푸란-7-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일아민(150mg, 1.09mmol), CALB(45mg), EtOAc(0.43 mL) 및 iPr2O(4.0 mL)을 17시간 동안 교반한다. 5.09ppm(CHNHAc) 및 3.95ppm(CHNH2)에서 피크의 적분에 의해1H NMR로부터 측정한 전환율(%)은 55%이다. 1:20 MeOH:CH2Cl2에 이어서 1:1:4 NH4OH-MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 물질을 섬광 크로마토그라피하여 79%ee[키랄 GC 방법: 120℃에서 15분 동안 유지시킴, 램프 속도: 2 내지 160℃/분, 160℃에서 20분 동안 유지시킴, (S)-(-)-거울상이성체π= 42.6분, (R)-(+)-거울상이성체π= 45.8분]의 (R)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로푸란-7-일)아세트아미드(104mg, 53%)를 수득한다.;[α]D= +58° (c 1.04, CHCl3) ;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.65-1.86 (m, 3H), 1.90-1.2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 5.09 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 20.6, 22.4, 23.6, 31.0, 43.6, 110.7, 120.9, 142.2, 148.8, 170.1 ; MS m/z : 180 (M+H+). 미반응된 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일아민(39%의 수율(59mg) 및 94%ee(GC 키랄: (S)-거울상이성체π= 12.6분, (R)-거울상이성체π= 13.5분)으로 분리됨)[α]D= -18° (c 0.59, CHCl3) ;1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.75 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.01-2.20 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.94 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz) ;13C NMR (CDCl3) : δ 21.1, 22.6, 34.0, 45.5, 110. 5, 117.9, 141.3, 153.6 ; MS m/z : 160 (M+Na+).
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드 및 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일아민의 제조
일반적인 과정에 따라, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일아민(251.4mg,1.70mmol), CALB(75mg), EtOAc(0.60 mL) 및 iPr2O(4.8 mL)을 23시간 동안 교반한다. 이 위치에서 반응 혼합물 중 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일아민 및 N-(5,6,7, 8-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드의 거울상이성체 과량은 각각 15% 및 62%이다[키랄 GC 방법: 160℃에서 10분 동안 유지시킴, 램프 속도: 1 내지 150℃/분, 50분 동안 유지시킴, (S)-2jπ= 81.7분, (R)-2jπ= 82.2분]; (S)-2jπ= 10.2분, (R)-1jπ= 10.5 min). 추가로, EtOAc 2.0ml와 CAL 75mg을 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 조악한 반응 혼합물 중 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일아민 및 (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드의 거울상이성체 과량은 각각, 43% 및 46%이고, 반응이 중단된다.
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드 및 (R)-(5,6,7, 8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민의 라세미화
(R)-5,6,7,8-N-(테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아미드(200mg; 98% ee: 키랄 GC에 의해 측정됨)를 아르곤으로 플러싱한 밀봉된 가압 튜브 속에 위치시킨다. 반응 튜브를 출발 물질이 용융되고 가열이 40분 동안 지속될 때까지 고온(150℃) 오일욕 속에 위치시킨다. 이 지점에서 물질은 0%ee의 거울상이성체 과량을 가지며 이의1H NMR은 출발 물질의 ee%와 비교하여 변하지 않는다. 라세미화된 생성물의 수율은 200mg(100%)이다.
(R)-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(38g; 98%: 키랄 GC에 의해 측정됨)을 가열 맨틀을 사용하여 환저 플라스크 속에서 150℃로 가열한다. 완전한 라세미화가 30분 후에 관찰되며 색이 어둡게 변한다. 반응 용기는 실온으로 냉각된다. 아민을 제공한 물질의 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류는 87%의 수율(33g)로 제공된다.
(R)-5,6,7,8-N-(테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 라세미화
(R)-5,6,7,8-N-(테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드(60mg; 94% ee: 키랄 GC에 의해 측정됨)를 아르곤으로 플러싱한 밀봉된 가압 튜브 속에 위치시킨다. 반응 튜브를 출발 물질이 용융되고 가열이 40분 동안 지속될 때까지 고온(150℃) 오일욕 속에 위치시킨다. 이 지점에서 물질은 0%ee의 거울상이성체 과량을 가지며 이의1H NMR은 출발 물질의 ee%와 비교하여 변하지 않는다. 라세미화된 생성물의 수율은 60mg(100%)이다.
(R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 비대칭성 합성
주: 키랄 보조제의 사용 여부에 따라(즉, (R)-(+)- 또는 (S)-(-)-α-메틸벤질아민, 둘 다 시판됨), 당해 방법을 사용하여 거울상이성체적으로 순수한 형태의 (R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 (S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 제조한다. 중간체 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린은 브리저(Bridger) 등의 PCT 국제 공개특허공보 제PCT/CA00/00321호 기재된 과정에 따라 제조한다. 설명의 목적을 위해, (R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 합성이 기재된다.
6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온의 제조
무수 CH2Cl2(400ml) 중의 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(13.96g, 93.6mmol)의 교반된 용액에 5μ 미만의 고체 할성화된 85% MnO2(산화망간(IV))(82.22g, 804mmol)를 가한다. 생성된 검정색 현탁액을 18시간 동안 교반하고, 그 지점에서 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과한 다음, CH2Cl2(3x50ml)로 세척한다. 합한 세척액을 담황색 고체로서 효제 화합물을 11.27g(82%) 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용한다. 이 물질은 위에서 언급한 물질과 동일한 스펙트럼을 나타낸다.
(R)-(-)-(6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-일리덴)-(1-페닐에틸)-아민의 제조
무수 MeOH(100ml) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(3.02 g, 20.5mmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 (R)-(+)-a-메틸벤질아민(2.61mL, 20.5mmol)을 가한다. 생성된 혼합물으 24시간 동안 교반하고, 그 지점에서 추가의 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(0.26mL, 2.0mmol)을 가하고, 반응을 추가로 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 감압하에 실온에서 3일 동안 건조시켜 적색/갈색 고체로서 표제 화합물을 5.38g(95%) 수득한다. [α]D= -126.0 (c 1.04, CHCl);1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 2.17-2.29 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, [J= 7.8 Hz), 4.39 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.72 (t, 1H, J= 4.7 Hz), 5. 50 (br s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 7.5, 5.1 Hz) 7.20-7.47 (m, 6H), 8.37 (d, 1H, J= 2.4 Hz) ;13C NMR (CDCl3) δ 21.99, 25.68, 28.29, 53.79, 98.12, 122.43, 126.33, 127.03,128.92, 132.63, 135.09, 139.47, 146.36, 150.48. ES-MS m/z 251 (M+H).
(-)-(1-(R)-1-페닐에틸)-(8-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-1-아민의 제조
무수 에탄올(EtOH)(40ml) 중의 (R)-(-)-(6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-일리덴)-(1-페닐에틸)-아민(500mg, 2.00mmol)의 차가운(0℃) 교반된 용액에 한 분획으로 고체 NaBH4(수소화붕소나트륨)(227mg, 6.00mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온한 다음, 추가로 18시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3(40ml)를 가하고, 상을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2(3x50ml)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그라피하여(실리카 겔, 20:2:1, CHCl3-MeOH-NH4OH) 98%de[키랄 GC에 의해 분리됨, J&W 사이클로질 B 칼럼에 의해 분리됨, 등온선 180℃, (R,R)-부분입체이성체π=46.10분, (S,R)-부분입체이성체π=46.92분]의 표제 화합물을 470mg(93%) 수득한다. [α]D= -31.0 (c 0.65, CHCl3);1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, 3H, J= 7 Hz), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 3H), 3.86 (t, 1H, J=6 Hz), 4.10 (q, 1H, J=7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 7.14-7. 46 (m, 6H), 8.42 (d, 1H, J = 4 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 19.9, 24.7, 30.1, 31.1, 58.3, 58.8, 77.1, 77. 5,77. 9, 122.4, 127.3, 127.5, 128.7, 137.4, 147.2. ES-MS m/z 253 (M+H).
(R)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
무수 MeOH(3ml) 중의 (-)-(1-(R)-1-페닐에틸)-(8-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(140mg, 0.55mmol) 및 아세트산(127μL, 2.20mmol)의 용액을 질소로 플러싱하고, 10% 탄소상 탈라듐(32mg)을 가하고; 혼합물을 18시간 동안 파르 진탕기에서 수소화한다(50psi). 조악한 물질을 셀 라이트 케이크를 통해 여과하고, MeOH(3x10ml)로 세척한 다음, 합한 세척액을 농축시킨다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그라피하여(실리카 겔, 20:2:1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH) 98%ee(키랄 GC에 의해 분리됨, J&W 사이클로질 B 칼럼, 개시 온도: 160℃, 개시 시간: 0분, 속도: 1℃/분, 최종 온도: 130℃, 최종 시간: 0분, (S)-(+)-거울상이성체π=12.43분, (R)-(-)-거울상이성체π=13.13분)의 표제 화합물을 49mg(59%) 수득한다. [α]D = -124.3 (c 0.42, CHCl3). 당해 물질의 스펙트럼은 위에서 언급한 물질의 스펙트럼과동일하다.
키랄 보조제로서 (R)-(+)-1-페닐프로필아민을 사용한 추가의 실시예는 다음에 도시한다.
키랄 보조제로서 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민을 사용한 (S)-(-)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 비대칭성 합성
(1-(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-(8-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아민의 제조
무수 CH2Cl2(15ml) 중의 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(630mg, 4.28mmol) 및 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민(647mg, 4.28mmol)의 교반된 용액에 한 분획으로 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.44g, 6.42mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 이 때, 1N 수성 NaOH(10ml)를 가하여 반응을 켄칭시킨다. 층을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(2x10ml)로 추출한다. 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 섬광 크로마토그라피하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트) 황색 오일로서 표제 화합물을 905mg(75%) 수득한다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (m, 1H), 7.37- 7.30 (m, 3 H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 3.3, 1.0 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J= 6.6, 6.6 Hz), 3.85-3.78 (m, 4 H), 2.73-2.65 (m, 3 H), 1.82-1. 71 (m, 2 H), 1.57-1.43 (m, 4 H).
(S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 제조
환저 플라스크를 (1-(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-(8-(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민(341mg, 1.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 충전시킨다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이 때, 대부분의 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2(20ml) 속에 용해시키고, 5N 수성 NaOH(10ml)를 가한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜93%ee(키랄 GC에 의해 분리됨, J&W 사이클로질 B 칼럼, 개시 온도: 160℃, 개시 시간: 0분, 속도: 1℃/분, 최종 온도: 130℃, 최종 시간: 0분, (S)-(+)-거울상이성체π=12.43분, (R)-(-)-거울상이성체π=13.13분)의 황색 오일로서 표제 화합물을 146mg(82%) 수득한다. 이 물질의 스펙트럼은 위에서 언급한 화합물의 스펙트럼과 동일하다.
기타 화합물은 위의 방법에 따라 제조하며, 다음과 같다:
N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-아세트아미드
N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아세트아미드
N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드
(R,S)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드
1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르
(R,S)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드
3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린
(R,S)-8-아미노-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
(R)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드
(S)-8-아미노-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
(S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-아세트아미드
(S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아세트아미드
(R,S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린
(S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-아세트아미드
(S)-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민
(R)-N-(6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아세트아미드
(S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일아민
(R)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일)-아세트아미드
(S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민
(R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드
(S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아민
(R)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아세트아미드
(S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일아민
(R)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일)아세트아미드
(1-(R)-1-페닐프로필)-(8-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명을 목적으로 하는 것이며, 이러한 면에서 각종 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 암시되며 본원의 정신 및 범주와 특허청구범위의 범위내에 혼입되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 이로써 참고로 인용된다.
위의 문헌들의 인용은 상술한 내용이 우선권에 속하는 것으로 이해되지 않을 뿐만 아니라, 이들 문헌들의 내용 또는 날짜에 대해 어떠한 것도 허용되지 않는다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 아미노-치환된 퀴놀린 또는 화학식 II의 아미노-치환된 이소퀴놀린을 유기 용매 속에서 아민-보호 그룹 화합물과 반응시켜 아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 제조하는 단계(a),
    아민-보호된 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 상승된 온도에서 강산성 용매 속에서 수소화하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 단계(b) 및
    아민-보호 그룹을 수소화하여 목적하는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(c)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 II에서,
    NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 벤젠 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R1은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 아민-보호 그룹이 아실, 카바메이트 또는 설폰아미드인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 아민-보호 그룹이 아세틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 강산성 용매가 트리플루오로아세트산, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리클로로아세트산, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 강산성 용매가 트리플루오로아세트산(TFA)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상승된 온도가 약 50 내지 약 70℃인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상승된 온도가 약 60℃인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 촉매가 수소화 반응에 사용되고, 백금 블랙, 탄소상 백금(0.5 내지 20%), 알루미나상 백금(0.5 내지 20%), 산화백금(IV)(PtO2) 및 산화백금(IV) 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 수소화가 60℃에서 수소 1기압하에 PtO25mol%를 사용하여 TFA 속에서 기질 0.3M을 사용하여 수행되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 아민-보호 그룹이 수성 산을 사용하여 가열하거나, 수성 염기를 사용하여 가열하거나, 하이드라진의 존재하에 용매 속에서 가열함으로써 가수분해되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 아미노 그룹이 퀴놀린의 8위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R1이 메틸 또는 메톡시인 방법.
  12. 화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
    옥심을 환원시켜 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 III 및 IV에서,
    아미노는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이다.
  13. 제12항에 있어서, 염기가 n-부틸리튬, 3급 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디사이클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 니트로화제가 알킬 니트라이트 및 알킬 디니트라이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 니트로화제가 3급 부틸 니트라이트 또는 이소아밀 니트라이트인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 염기 약 2 내지 약 3당량이 사용되는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 옥심이 수성 염산 속에서 아연 금속을 사용하거나; 트리플루오로아세트산 속에서 아연 금속을 사용하거나; 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 메탄올 속에서 수소를 사용하거나; 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 메탄올 속에서 수소를 사용함으로써 환원되는 방법.
  18. 제12항에 있어서, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸이고, 아미노가 퀴놀린에서 8위치에 위치하는 방법.
  19. 화학식 III의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 IV의 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 알킬리튬 염기, 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 염기 2당량 이상과 반응시키고, 이어서 니트로화제와 반응시켜 옥심을 형성하는 단계(a)와
    옥심을 수소화하여 상응하는 케톤을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 케토-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 III 및 IV에서,
    케토는 퀴놀린에서 8위치에 위치하거나 이소퀴놀린에서 5위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 보호된 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 보호된 하이드록실, 보호된 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이다.
  20. 제19항에 있어서, 옥심이 환류 조건하에 아세톤 속에서 수성 염산을 사용하거나 환류 조건하에 수성 염산을 사용함으로써 가수분해되는 방법.
  21. 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 거울상 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하는 단계(a),
    거울상이성체성 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제1 거울상이성체로서 미반응된 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분리시키는 단계(b) 및
    아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 분리시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 V의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VI의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    위의 화학식 V 및 VI에서,
    NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이다.
  22. 제21항에 있어서, 효소가 리파제 또는 프로테아제인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 효소가 칸디다 안타르크티카 A 및 B, 칸디다 루고사, 슈도모나스 플루오레센스, 서브스틸린 칼스버그, 서브스틸린 BPN' 및 알칼리겐스 파에칼리스 페니실린 아실라제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 아실화제가 산, 에스테르 또는 아미드이고, 카바모일화제가 카보네이트인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 아실화제가 에틸 아세테이트이고, 카바모일화제가 디벤질 카보네이트 또는 디알킬 카보네이트인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린에 대한 효소의 당량이 약 0.01 내지 약 10.0당량인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 당량이 약 0.3 내지 약 0.4인 방법.
  28. 제21항에 있어서, 아미드 또는 카바메이트가 환류 조건하에 아세톤 속에서 염산을 사용하거나, 환류 조건하에 수성 염산을 사용하여 분해되는 방법.
  29. 제21항에 있어서, NH2가 퀴놀린의 8위치 또는 이소퀴놀린의 5위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸인 방법.
  30. 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 거울상 선택적으로 아실화 또는 카바모일화하여 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 미반응된 아민과 제2 거울상이성체 형태의 반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a)와
    아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b)를 포함하여, 화학식 V의 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VI의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 거울상이성체 중 하나를 제조하는 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    위의 화학식 V 및 VI에서,
    NH2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이다.
  31. 화학식 VII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VIII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 물, 알콜, 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 아민과 제2 거울상이성체 형태의 미반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a),
    미반응된 아미드 또는 카바메이트로부터 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b) 및
    아미드 또는 카바메이트 그룹을 분해하여 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제2 거울상이성체를 제조하는 단계(c)를 포함하여, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 2개의 거울상이성체를 제조하는 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    위의 화학식 VII 및 VIII에서,
    아미드 또는 카바메이트 그룹은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이고,
    R3은 임의로 치환된 탄소원자 또는 임의로 치환된 산소원자이다.
  32. 화학식 VII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 VIII의 라세미 아미드- 또는 카바메이트-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 촉매로서 거울상 선택적 효소를 사용하여 물, 알콜, 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제1 거울상이성체 형태의 상응하는 아민과 제2 거울상이성체 형태의 미반응된 아미드 또는 카바메이트와의 혼합물을 제조하는 단계(a)와
    아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린의 제1 거울상이성체를 분리시키는 단계(b)를 포함하여, 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 라세미 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 분해시켜 거울상이성체 중 하나를 제조하는 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    위의 화학식 VII 및 VIII에서,
    아미드 또는 카바메이트 그룹은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이고,
    R3은 임의로 치환된 탄소원자 또는 임의로 치환된 산소원자이다.
  33. 융합 비사이클릭 환의 환 B에 위치하는 케토 그룹의 쉬프 염기(Schiff base)를 화학식 X의 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조제 R*NH2와 반응시켜 융합 비사이클릭 환의 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 이민을 제조하는 단계(a),
    당해 이민을 부분입체 선택적으로 환원시켜 융합 비사이클릭 환에 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 2급 아민을 제조하는 단계(b) 및
    키랄 보조제 R*를 제거하여 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체를 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 IX의 1급 아미노-치환된 융합 비사이클릭 환의 거울상이성체의 합성방법.
    화학식 IX
    화학식 X
    위의 화학식 IX 및 X에서,
    환 A는 헤테로방향족 5 또는 6원 환이고,
    P는 질소원자, 황 원자 또는 산소원자이고,
    환 B는 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고,
    NH2는 환 B에서 하나의 위치에 위치하고,
    R2는 융합 비사이클릭 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이고,
    R4, R5및 R6은 각각 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 5 또는 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4, R5및R6중의 하나 이상이 5 또는 6원 방향족 환이다.
  34. 제33항에 있어서, 케토 그룹이 융합 비사이클릭 환의 환 B에 위치한 상응하는 하이드록실 그룹의 산화에 의해 형성되는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조제가 페닐에틸아민, 나프틸에틸아민, 페닐프로필아민 및 메톡시페닐에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 거울상이성체적으로 순수한 1급 아민 키랄 보조제가 (R)-(+)-페닐에틸아민, (R)-(+)-1-페닐프로필아민 또는 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 이민이 붕소계 수소화 환원제, 알루미늄계 수소화제, 또는 금속 촉매를 사용한 수소에 의해 환원되는 방법.
  38. 제33항에 있어서, 키랄 보조제 R*가 수소화 또는 산-매개된 분해에 의해 제거되는 방법.
  39. 제33항에 있어서, 융합 비사이클릭 환이 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고, NH2가 퀴놀린의 8위치 및 이소퀴놀린의 5위치에 위치하고, m이 0 또는 1이고, R2가 메틸인 방법.
  40. 거울상이성체적으로 풍부한 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 순물질을 가열하거나 첨가제의 존재 또는 부재하에 유기 용매 속에서 가열하는 단계(a)와
    R7또는 R8이 수소가 아닌 경우, 조건하에 R7또는 R8그룹을 분해하여 상응하는 아미노 그룹을 형성하는 단계(b)를 포함하여, 화학식 XIII의 거울상이성체적으로 풍부한 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 또는 화학식 XIV의 아미노-치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 라세미화하여 상응하는 라세미 혼합물을 제조하는 방법.
    화학식 XIII
    화학식 XIV
    위의 화학식 XIII 및 XIV에서,
    NR7R8은 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 포화 부분에서 임의의 위치에 위치하고,
    R2는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환에서 임의의 기타 수소 위치에 위치하고, 할로, 니트로, 시아노, 카복실산, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 티올, 보호된 아미노, 아실, 카복실레이트, 카복스아미드, 설폰아미드, 방향족 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    m은 0 내지 4이고,
    R7및 R8은 각각 수소; 알킬; 아릴; 헤테로알킬; 헤테로아릴; 아르알킬; 알카노일; 알킬설포닐; 방향족 또는 헤테로사이클릭 환에 의해 치환된 카보닐- 또는 설포닐- 그룹; 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카바모일, 알킬카바모일, 아릴티오카보닐, 알킬티오카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  41. 제40항에 있어서, 가열 온도가 약 120 내지 약 150℃인 방법.
  42. 제40항에 있어서, R7이 알카노일이고, R8이 아미드 형성 수소이거나, R7이 수소이고, R8이 카바메이트 형성 아릴옥시카보닐 또는 알콕시카보닐인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 아미드 또는 카바메이트가 가수분해에 의해 분해되는 방법.
  44. N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-아세트아미드, N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-아세트아미드, N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아세트아미드, (R,S)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르, (R,S)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드, 3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린, (R,S)-8-아미노-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, (R)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트아미드, (S)-8-아미노-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, (S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-아세트아미드, (S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아세트아미드, (R,S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, (S)-5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-아세트아미드, (S)-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아민, (R)-N-(6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아세트아미드, (S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일아민, (R)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로펩타[b]피리딘-9-일)-아세트아미드, (S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일아민, (R)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드, (S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일아민, (R)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아세트아미드, (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일아민, (R)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-7-일)아세트아미드 또는 (1-(R)-1-페닐프로필)-(8-(R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-아민.
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