JPH07507795A

JPH07507795A - カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の不斉合成の方法および中間体

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Publication number: JPH07507795A
Application number: JP6501452A
Authority: JP
Inventors: コミンズ、ダニエル・エル; バエヴスカイ、マシュー・エフ
Original assignee: ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ
Priority date: 1992-06-18
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2019-02-23
Also published as: GR3036890T3; ES2161716T3; DK0646117T3; WO1993025556A1; JP3499554B2; US5212317A; DE69330496T2; EP1020468A3; EP0646117A4; EP0646117A1; HU9403638D0; HUT71411A; AU4114293A; EP1020468A2; DE69330496D1; PT646117E; EP0646117B1; ATE203538T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カンブトテノンおよびカンプトテシン類似体の不斉合成の方法および中間体発明の分野本発明は、新規な中間体を介して、カンプトテシン（ｃａｍｐｔ＋）ｔｈｅｃｉｎ）およびカンプトテシン類似体の平行合成を高い収量で提供するものである。

発明の背景カンプトテシンしケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ■、　Ａｌ）５ｔｒａｃｔｓ）登録番号７６８９−０３−４］は、抗白血病および抗腫瘍性を有するカンプトテカ・アキュミナータ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ）　［ニサッシ−（Ｎｙｓｓａｃｅａｅ）　］に見出される自然発生する化合物である。同様の特性を有する多数のカンプトテシン類似体が知られており、その例が、ウオール（Ｗａｌｌ）らの米国特許第４８９４４５６号およびヤエガノ（Ｙａｅｇａｓｈｉ）らの欧州特許出願第０３２５２４７号に記載されている。

カンプトテシンの多数の合成法が知られている。いくつかのルートがナチュラル・プロダクツ・ケミストリー（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｓｔｓ　Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ）　、　Ｖｏｌ、　２．３５８−３６１［ケイ・ナカニノ（Ｋ、　Ｎａｋａｎｉｓｈｉ）　、ティ・ゴトー（Ｔ、Ｇｏｔｏ）　、ニス・イト−（Ｓ、Ｉｔｏ）　、　ニス・ナトリ（Ｓ、　Ｎａｔｏｒｉ）およびニス・ノゾエ（Ｓ、　Ｎｏｚｏｅ）編集］およびジエイ・カイ０．　Ｃａ１）およびシー・ハッチンソン（Ｃ，Ｂｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）　、　カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）　、ジ・アルカロイズ（Ｔｈｅ＾１ｋａｌｏｉｄｓ）、Ｖｏｌ、ＸＸｌ　１０１−１３７　［アカデミツク・プレス（＾ｃａｄｅｍｉｓ　Ｐｒｅｓｓ）　１９８３］に記載されている。カンプトテシンの生合成は、ナチュラル・プロダクツ・ケミストリー　Ｖｏｌ、３．　５７３　５７４　（ケイ・ナカニシら編集）に記載されている。最近の合成ルートはウオールらの米国特許第４８９４４５６号に記載されている。（そこに引用されている文献も参照）。

カンブトテノンを合成する従来の方法における問題点は、それらの大部分が直線状の合成であることである。そのような合成は、全合成の各段階での生成物の連続した損失のために、最終生成物を低い収量で提供する。平行合成（すなわち、２つの別々の合成通路によって得た生成物を、最終生成物の形成のために組み合せる方法）は高い収量を提供するが、カンプトテシンのためのそのような合成はほとんどない。従って、本発明の目的は、カンブトテノンおよびその類似体を製造するための平行合成法を提供することである。

発明の概要本発明は、下記の式ＸＩＶ、Ｘ■、およびＸＶＩＩの化合物の製造方法を提供するものである。

式中、Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、ＹはＨＳＦ、またはＣＩ、Ｒ８は式ＸＶＩＩＩ＋［式中ｎは、１．２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ１２はＲ１＋と同じ、またはＲ１およびＲ１□が一緒になってンクロベンタンまたはシクロヘキサンを形成し、およびＲ１３は：（ａ）　Ｃｚ　Ｃ７二級アルキルまたはＣ，−Ｃ，三級アルキルで１から５回置換されているフェニルであるか、または（ｂ）　Ｃｓ　Ｃｔ二級アルキルまたはＣ４−Ｃ，三級アルキル基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフエナントリルからなる群から選択される］で示され、Ｒ５゜はＣａＣＩ。アルキル、アリールまたはアルキルアリール、およびＹはＨ，ＦまたはＣ１である。

これらの化合物は式！■１：で示される化合物の生成に有用であり、式中ＲおよびＹは上記と同意義であり、この化合物は次に式Ｉ：で示される化合物の生成に有用であり、式中Ｒは、低級アルキルであってよく、Ｒ，は、Ｈ１低級アルキル、低級アルコキン、またはハロであってよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は各々独立してＨ１アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチす、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチル、アンド、アミド、ヒドラジノ、またはアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合している２０個の標準アミノ酸の内のいずれかであってよい（式■の番号付けは、し・メン−ティラー（Ｌｅ　Ｍｅｎ−Ｔａｙｌｏｒ）ナンバリングツステムによるものであり、環は通常の方法で文字付けされている。上記ジェイ・カイおよびノー・ハッチンソンらの文献の１０２を参照）。

ｊχ式止Ｘ　Ｘ１１１ＸｖＸ璽■ によって示される１つの態様において、Ｒ＠は光学的に純粋であり、これはジアステレオ異性的に純粋な化合物ＸＩＶおよび光学的に純粋な化合物ｘ■、ＩＩＩ。

およびＩを導くことができる。

反応式ε Ｘ　Ｘ１ｌｌ　ＸＶＩ ↓ ｘｖ　ｘｖｎによって示されるもう１つの態様において、光学的に純粋なＲ８を使用することによって、ジアステレオ異性的に純粋な化合物ＸＶＩＩを導（ことができ、これを次にノアステレオ異性的に純粋な形の化合物ＸＶおよび光学的に純粋な形の化合物ＩＩＩおよび■の生成に使用することができる。

発明の詳細な説明本明細書において使用される「低級アルキル」という語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、およびオクチルのような、１−８個好ましくは１−４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。この定義はまた、低級アルコキン、低級アルキルチオ、およびジ（低級アルキル）アミノ基の低級アルキル部分にも適用される。従って、低級アルコキン基の例は、メトキン、エトキノ、プロポキン、Ｓ−ブトキシ、およびイソヘキソキシであり；低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオであり、ジ（低級アルキル）アミン基の例は、ジメチルアミノ、ノエチルアミノ、ノイソプロピルアミノ、ン（ｎ−ブチル）アミノ、およびジメチルアミノである。

本明細書で用いる「ハロ」および「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであってよい置換基である。

本明細書に開示されている化合物のｒＡＪ環の買換基は、−緒になって、メチレンジオキ７基のような二官能性置換基を形成してもよい。メチレンジオキシ置換基はＡ環の２つの連続した位置、例えば９．１０位、１０．１１位、または１１．１２位に結合することができる。

標準アミノ酸である置換基は、自然発生する蛋白質に一般に見出される２０個のアミノ酸の内のいずれでもよ（、この分野でよく知られている。これらは、Ｒが２０個の標準アミノ酸のいずれかの側鎖である、式−ＮＨＣＨＲＣＯＯＨの置換基を提供する。アミノ酸は、どのような配置でもよいが、（Ｌ）配置を持つのが好ましい。

式■の化合物は、下記反応式へに従い、式ＩＩＩのピリドンを、式ＩＩのクロロメチルキノリンでアルキル化して、式！■の化合物を生成し、次に式ＩＶの化合物を環化して式■の化合物を得ることによって生成される。

児λ試Δ （ＩＩ）　（ＩＩＩ）（ＩＶ）反応式Ａにおいて：　ＹはＨ，ＲおよびＲ，からＲ５は、前記式Ｉと同じ；Ｘはハロゲン、好ましくはブロモまたはヨード：　およびＷはハロゲン、好ましくはクロロである。

反応式への出発物質である式ＴＩおよびＩＩＩの化合物は、下記反応式ＢおよびＣＳＤ、またはＥによって製造される。

極性プロトン溶媒（例えば、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール）、非プロトン溶媒（例えば、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）のような適切な溶媒中または、水溶液中、相間移動触媒の存在下に、式ｉ＋ｔのピリドンを、式■■ のハロメチルキノリンでアルキル化してよい。この反応は、緩和な塩基性条件下に行い、ピリドン環酸素への攻撃を最少にするのが好ましい。この反応は１段階で行ってもよいし、または２段階で行うのも好ましく、最初にアルカリ土類塩（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）を室温程度の温度で加えてピリドンの陰イオンを形成し、次に反応溶液にハロメチルキノリンを加え、溶液を約６０℃から約１００℃に、４−２４時間加熱することによって行うこともできる。

式ＩＶの化合物を、分子内へツク（Ｈｅｃｋ）反応によって環化して式Ｉの化合物を生成することができる。この反応はパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在下、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中、塩基性条件下に行われる。好ましくは、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩のような相間移動触媒が含まれる。この反応は、アルゴン下のような不活性雰囲気下に行われる。この反応混合物を約１から２４時間、約５０℃から約１００℃の温度に加熱してよい。このような種々の条件は、ヘック反応に関する文献から明かである。例えば、アール・グリツク（ＲｌＧｒｉｇｇ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４６．　４００３４００８　（１９９０）参照。

式ＩＩの化合物は下記反応式Ｂによって調製でき、Ｒ１からＲ３は、前記式Ｉと同様であり、Ｘはブロモまたはヨード、好ましくはヨードである。

反応式Ｂ（Ｖｌ＋　）反応式Ｂの出発物質である式■の化合物は、キノリンの塩素化のような既知の方法によって調製することができる。例えば、プログレス・イン・ヘテロサイクリック９ケミストリー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ）　２．　１８０　［エイチ・サンツキ−（Ｈ，５ｕｓｃｈｉｔｚｋｙ）およびイー・スフライベン（Ｅ、　５ｃｒｉｖｅｎ）編集　１９９０］参照。または、式Ｖの化合物は、オー・メス−コーン（０，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｙｎ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクノＢンズ（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、）　１　１９８１．　１５２０に記載されているように買換アセトアニリドから７Ａ製することができる。

式Ｖのカルボキシアルデヒドのハロ基を、ヨードまたはブロモ（好ましくはヨード）と交換して、式Ｖｌのカルボキンアルデヒドを生成する。この交換反応は、アセトニトリル中、ＨＣＩのような強酸の触媒量の存在下に、反応混合物を少なくとも約４時間、約７０℃から約９０℃に加熱することによつて行うことができる。

次に、式ｖ１のカルボキノアルデヒドを還元して、式ＶＩＩのヒドロキシメチルキノリンを生成する。この反応は、キノリン環の還元を防ぐために緩和な還元剤を用い、約０℃から約２５℃の温度で、アルコール溶媒中で行う。式Ｖｌｌの化合物を生成するためのもう１つのルートは、エヌ・ナラシマム（Ｎ、　Ｎａｒａｓｉ■ｈａｍ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、ケミカル・コミュニケーノヨンズ（Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｍ、）１９８５．　１３６８− １３６９に記載されている。

式ＩＩの化合物は、通常の方法により、ジメチルホルムアミドのような反応物が可溶性である溶媒中、式ＶＩＩのヒドロキシメチルキノリンから製造される。

この反応は、高収率を得るために低い温度で行うのが好ましい。

前記式ＩＩＩの化合物は下記反応式Ｃによって調製するのが好ましく、反応式中、Ｒは前記式■と同様であり、Ｒ１およびＲ７は低級アルキル、好ましくはメチル、Ｒ８は低級アルキル、好ましくはエチル、ＹはＣＩまたはＨｌおよびＺは７１０、好ましくはブロモまたはヨードである。

１９式旦（■旧　（ＩＸ）（Ｘ）　（ＸＩ）（Ｘｌｌ）反応式Ｃの出発物質である、式Ｖｌｌ＋の化合物は既知の方法により調製することができる。例えば、２−メトキン−ピリジンカルボキシアルデヒドの合成は、ディ・コミメス（Ｄ、　Ｃｏｍ１ｎｓ）およびエム・キリパック（Ｍ、　Ｋ１１ｌｐａｃｋ）　、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅ謡、）旦互、６９−７３（１９９０）に開示されている。

反応式Ｃにおいて、式Ｖｌ１１のカルボキシアルデヒドをハロゲン化して、式ＩＸの４−ハロー３−ピリジンカルボキンアルデヒドを生成する。４位でのハロゲン化は、式ＶＩＩＩのカルボキンアルデヒドを、ジメトキンエタンまたはテトラヒドロフラン中リチオ化Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　−トリメチルエチレンジアミンのようなリチオ化ジアミンと反応させて、アルデヒドおよび直接に続くＣ−４のリチオ化を保護し、次にピリジンのＣ−４位を、ｎ−ブチルリチウムのような適切なリチオ化試薬でリチオ化することによって行うことができる。ディ・コミメスおよびエム・キリパックの前記文献を参照。Ｃ−４リチオ化ピリジン中間体は、好ましくは少なくとも約−７０℃の低温で、極性または非極性有機溶媒中のヨウ素または臭素溶液に加えることよってハロゲン化するのが好ましい。

式ＩＸの化合物を、トリアルキルシランの存在下、アルコール性酸性媒体中で還元して、式Ｘのアルコキノメチルピリジンを得る。この酸は、硫酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸でなければならない。少なくとも約２モル当量の好ましいアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール）が、アルデヒドをエーテルに変換するために含まれなければならない。この反応の条件および変法に関して、アルデヒドのシラン還元に関する文献を参考にすることができる。例えば、エム・ドイル（Ｍ、　Ｄｏｙｌｅ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　９４　：　１０．　３６５９−３６６１　（１９７２）＃照。

式Ｘの化合物を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチオ化剤を用いてＣ−４位でリチオ化し、次に、アルキルα−ケトブチレート（例えば、メチルα−ケトブチレート、エチルα−ケトブチレート、ｔ−ブチルα−ケトブチレート）のような式ＸＩの化合物と反応させて、本質的にアール・ライル（Ｒ，Ｌｙｌｅ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー３８．３２６８−３２７１　（１９７３）に記載された方法で、式Ｘ１１の化合物を生成する。この反応はテトラヒドロフランまたはエーテル溶媒中、少なくとも約−５０℃の低さの温度で、アルキルα−ケトブチレートをこの反応溶液に１度に加えて、行うことができる。

次に、式Ｘｌｌの化合物を環化して式ＩＩＩの化合物を生成する。環化は式ＸＩＩの化合物を、アセトニトリルのような中性または極性非プロトン溶媒中、ブロモまたはヨードトリメチルシラン（好ましくはヨードトリメチルシラン）と反応させ、次に強酸溶液と反応させてエーテルを開裂して式ＩＩＩの化合物を生成する（エーテルの開裂と同時に環が形成される）ことによって行うことができる。

ブロモまたはヨードトリメチルシランは、タロロトリメチルシランをハロゲン塩または元素ハロゲンと反応させるような、既知の方法により系中で生成するのが好ましい。アー・ンユミット（＾、　Ｓｃｈ＠１ｄｔ）　、アルドリヒミカ・アクタ（＾ｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａ）　１４．　３１　３８　（１９８１）参照。

式ＩＩＩの化合物において、Ｙがハロである場合、この化合物はいずれかの好ましい方法によって水素添加してもよく、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気中、圧力下（例えば、少な（とも３気圧）に接触水素添加するのが好ましい。一般に、ジエイ・マーチ（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ）　、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー　（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、５１０−５１１（第３版、１９８５）参照。

反応式Ｃの代わりに、ＹがＨである式ＩＩＩの化合物を、ディ・コミメス、博士論文、ユニバーンティ・オブ・ニュー◆ハンプン＋　−（Ｕｎｉｖｅｒｓｆｔｙ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）　、　ニューハンプシャー州デュラム（Ｄｕｒｈａｍ、　ＮＲ）　２５　２９　（１９７７）、およびライルら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ一旦反応式Ｃに代わるもう１つの方法は、下記反応式Ｄ：１９式地Ｘ　Ｘ１ｌｌであり、式中Ｒ，Ｒ，、Ｒ７、ＹおよびＺは、前記式ＩＩＩと同様である。Ｒ８は、その幾何学的配置の故に、化合物Ｘによる化合物Ｘ１ｌｌの核性置換による式Ｘ■■の三級アルコールの形成において、１つの立体化学的配向を反対の立体化学的配向よりも優先するいずれかのキラル部分であり得る。Ｒ，は、好ましくないジアステレオマーの形成を立体的に防害することによって、好ましい化合物ＸＩＶの配向に寄与する。前記方法において使用するのに適した具体的なキラル化合物は、Ｃ，−Ｃ，アルキル基で１から５回置換されていてもよいアリールおよびアルキルアリール化合物、その内容が本発明に含まれる米国特許出願第０７／８５５７２１号に開示されているいずれかの化合物、４−フェニルメチル−２オキサゾリジン、３−（ｌ−ナフチツリー４．　７．　７−ドリメチルビシクロ　［２゜２１コ　ヘプタン、トランス−２，５ビス（メトキシメトキシメチル）ピロリジン、２．１０−カンファースルファミド、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキンルー１０カンフアースルフアミド、プロリンベンンルエステル、パントラクトン、および４−ベンジル−Ｚ−オキサゾリジノンを含む。好ましいキラル助剤は、式ＸＶＩＩＩの化合物：であり、式中。は１．２、または３、Ｒ１１はＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｒ１１はＲＩＩと同じＣ，−Ｃ，アルキル基、またはＲ３１およびＲ１，が−緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Ｒｌ　３はＣｓ　−Ｃ７コ級アルキルまたはＣ４−Ｃ？三級アルキル基で１から５回置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アントリル、またはフエナントリルから成る群から選択される。

アリール基のアルキル置換基の位置は重要ではない、　例えば、フェニルは１− ６位、ナフチルは１−８位、アントリルは１−１０位、フエナントリルは１−１０位に１から５回Ｃ，−Ｃ，アルキル基で置換することができる。式ＸＶＩＩＩに示されている酸素原子は、このキラル助剤を化合物Ｘ１ｌｌのカルボニル炭素に結合させ、式ＸＶＩＩＩに含まれて、環式アルキル基のカルボニル炭素との好ましい結合部位を示すと解される。さらに好ましいキラル助剤において、Ｒ１１およびＲＨはどちらもメチルまたはエチルであり、Ｒ１３はフェニルである。

多数の例の内、化合物ＸＩＶが式（ＸＩＶａ）の立体的配向を持つのが好ましい。

このような例において、Ｒ８は、この配向を有する化合物ＸＩＶのノアステレオマ−の形成のみを許す光学的に純粋なキラル助剤でなければならない。本明細書で使用する「光学的に純粋な」化合物とは、その化合物の１つのエナンチオマーを少な（とも９９％含む化合物である。式ＸＩＶａのジアステレオマーを形成するのに好ましいキラル助剤は式ＸＶＩＩＩａ：に示されており、式中ＲＳＲ，，、Ｒ１１およびＲ１！は、式Ｖｌｌｌと同意義である。

前記のように、化合物ＸＶＩＩＩａの酸素原子は、環式アルキル基の結合部位およびその置換基の立体化学配向を示すために含まれる。

反応式りは化合物Ｘの合成を介して反応式Ｃと同様の方法で行われる。この地点で、化合物Ｘを式Ａ″Ｂ“（式中Ａ０は無機陽イオン、およびＢ−は有機陰イオン）の塩基で脱ハロゲン化して中間体を形成し、次にこの中間体を式ＸＩＩＩの α−ケトエステルと反応させて式Ｘ［Ｖの化合物を形成する。

塩基Ａ″Ｂ−は、化合物ＸからＺを除去して反応性カルボアニオン中間体を形成する無機陽イオンおよび有機陰イオンのどのような組み合せでもよい。具体的な無機陽イオンは、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含み、リチウムがより好ましい。有機陰イオンは、化合物Ｘから置換基Ｚを除去するのに十分に塩基性であるが、化合物ＸからＹを除去するほどには強くないどのような陰イオンであってもよい。具体的な有機陰イオンは、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびｎ−ペンチルを含み、ｎ−ブチルが好ましい。

２を化合物Ｘから除去する反応段階は、芳香族化合物からハロゲンを除去するための一般的な条件を用いて行うことができる。好ましくは、この段階は、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気中、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ノメトキノエタン、およびトルエン（テトラヒドロフランが好ましい）のような非プロトン溶媒中で行う。この反応は低温で行うのが好ましく、より好ましくは０℃以下で行う。

塩基へ〇Ｂ−との反応によって生成される中間体と式ＸＩＶのα−ケトエステルの結合は、芳香族カルボアニオンのα−カルボニル炭素への核的攻撃のための一般的な条件を用いて行うことができる。好ましくは、この反応は前記のような非プロトン溶媒中（テトラヒドロフランが好ましい）、低温、好ましくは０℃以下で行う。この方法のより好ましい態様においては、反応段階および結合段階を同じ反応器、すなわち系中で行う。

反応式りの段階を追って、式ｘＩ■の化合物を塩基で鹸化して中間体を形成し、次に酸水溶液でこの中間体にプロトンを付加することによって、式Ｘｖの化合物を調製することができる。

鹸化段階は、エステルをカルボン酸に鹸化するために知られているどのような条件下でも行うことができる。好ましくは、使用される鹸化塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基とエタノールのような比較的極性のある有機溶媒との混合物である。プロトン付加段階は、塩酸または硫酸のようないずれかの酸水溶液で行うことができ、これにより化合物ＸＩＶのエステル結合を鹸化することにより生じるカルボキシレート陰イオンにプロトンを付加する。

好ましくは、この過程は、鹸化段階の後で、かつプロトン付加段階の前に、キラル助剤（Ｒ，）が再使用のために高い収率で回収できるように行う。これは、この種の化合物に好ましいどのような既知の回収方法によっても行うことができる。好ましくは、鹸化の後に残る塩基性溶液を、ジメチルエーテルまたはジエチルエーテルのような非極性、非プロトン溶媒で洗浄し、溶液からキラル助剤Ｒ１を抽出する。

反応式りの最終段階は、式ＸＶの化合物からの化合物１目の形成である。この過程は、式Ｘｖの化合物を、アルキルまたはアリールアミンの存在下に、ノ１０トリアルキル７ランと反応させて中間体を形成する段階、次にこの中間体を、温水溶液中反応生成物を加水分解してＲ６およびＲ７のエーテル結合を開裂して環化する（エーテル開裂と同時に環が生成する）段階から成る。好ましいノ１０トリアルキル／ランはヨードトリメチル７ランである。具体的なアミンは二級および三級アミンであり、１，８−ジアザビンクロ［５，４，ＯＦラウンカ−７−エンが好ましい。化合物ＸＩＩから化合物ＩＩＩを生成するための前記反応式〇に記載したような通常の方法によりエーテルを開裂することができる。この過程は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルのような非プロトン溶媒中で行うのが好ましい。また、この過程は、反応段階および環化段階が同じ反応器、すなわち系中で行われるようするのが好ましい。

また、式Ｘ■の化合物は反応式Ｅによって、式Ｘの化合物から調製することができる。反応式Ｅを下記に示す。

Ｘ　Ｘ１ｌｌ　ＸＶＩ ↓ Ｒ，Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８は反応式〇と同様テアル。ＲＩＯは、式ＸｖＩＩ■ の化合物を再結晶して好ましくない少量のノアステレオマ−から分離可能とするような、いずれのアリール、アルキル、またはアルキルアリール基であってもよい。

Ｒ，◎は、ビフェニル、アントリル、フエナントリル、およびフェニルから成る群から選択されるのが好ましく、いずれも１から５回ＣＩ　Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。アリール基のアルキル置換基のα１は重要ではない：　例えば、フェニルは１−６位、ナフチルは１−８位、アントリルは１−１０位、およびフエナントリルは１−１０位で、１から５回Ｃ＋　−Ｃ４アルキル基で置換することができる。より好ましくはＲ１，はビフェニルである。Ｘは、塩素、臭素、およびヨウ素から成る群から選択される。

反応式Ｅは、式Ｘの化合物を塩基Ａ″Ｂ−と反応させて第一中間体を形成し、この中間体と式Ｘ１ｌｒのキラル助剤を含むα−ケトエステルと結合させて、第二中間体、式ＸＩＶのアルコキシドを形成し、次にこの第二中間体を式ＸＶＩの化合物でアノル化して式ＸＶＩＩの化合物を形成する段階から成る過程を表す。

この反応式は、７位でキラル炭素に結合しているヒドロキシル基での追加のエステル結合の形成のために、もう１つのアシル化段階が含まれる、という点でのみ反応式りと異なる。追加の置換基Ｒ０゜の目的は、再結晶によって溶液から容易に分離される化合物を形成するためである。この段階がなければ、式ＸＩＶの化合物を、この反応の少量のジアステレオマー副生物から分離することが困難になる。キラル助剤が合成反応に使用されるときによくあるように、ジアステレオ異性的または光学的に純粋な生成物が所望されるのであれば、ノアステレオマ−副産物は問題である。化合物ＸＶＩＩ中に、Ｒ１６を化合物ＸＩＶに結合させるエステルを含むことによって、反応生成物ＸＶＩＩを、有機溶媒からの沈殿のような一般的な再結晶法によって精製して、ジアステレオ異性的に純粋な化合物ＸＶＩ■を生成することができる。本明細書で使用する「ノアステレオ異性的に純粋」という語は、化合物サンプルが、少なくとも２つの可能なノアステレオマ−の内の１つを、少な（とも９９％含むことを意味する。このジアステレオ異性的に純粋な化合物ＸＶＩＩを次に、光学的に純粋な化合物ｘｖを生成するために使用することができ、これを次に、光学的に純粋な化合物ＩＩＩを生成するために使用することができる。

反応式Ｅは、化合物ＸＩＶを製造するための反応式りにおいて記載した方法で行われる。化合物ＸＩＶが生成されると、三級アルコールをハロゲン化アシルでアノル化するためのいずれかの既知の方法で、アシル化段階を行うことができる。

好ましい態様においては、反応が系中で行われるように、化合物ＸＩＶがアルコキシド形に製造されている反応混合物に、Ｒｌｏを加える。溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、またはトルエンのような非プロトン溶媒であり、テトラヒドロフランが好ましい。好ましくは、この反応は、アルゴンまたは窒素下のような不活性雰囲気中で行われる。反応生成物を、次の段階に使用するために、好ましくは再結晶によって、反応混合物から分離する。

光学的に純粋なキラル助剤Ｒ６が使用されていれば、再結晶化合物ＸＶＩＩは唯１つのジアステレオマーを含み、このジアステレオマーは、キラル助剤によって導かれる化合物ＸＶＩＩのキラル炭素７の置換基の立体化学的配向を有する。キラル炭素原子７での好ましい配向を式ＸＶｒｌａに示す。

これは、式ＸＩＩＩａの光学的に純粋な化合物を使用することによって生成することができる。次いで、化合物ＸＶＩＩａを使用する更なる合成過程によって、キラル炭素７で同じ立体化学的配向を有する反応生成物を生成する。

ここからは、反応式Ｅは反応式りと同様である。化合物ＸＶＩＩを塩基で鹸化して中間体を形成し、次にこの中間体にプロトン付加して、式Ｘ■の化合物を形成する。反応式りの鹸化段階におけるように、反応式Ｅのこの段階は、Ｒ６およびＲ３゜を化合ｖｙＪＸｖＩ■に結合させるエステル結合を開裂するどのような塩基ででも行うことができる。好ましくは、この塩基は、エタノールのような比較的極性のある有機溶媒と、水酸化ナトリウムのような無機塩基水溶液との混合物である。この鹸化塩基が化合物ＸＶＩＩに存在する両方のエステル結合を開裂して、この化合物のカルボキシレートおよびアルコキシド形を形成した後、プロトン付加酸が次に、これらの官能基にプロトン付加して、式Ｘｖの化合物を形成する。

反応式りと同様に、鹸化の後、非極性溶媒洗浄またはその他の好ましい方法によって、キラル助剤を再利用のために回収することができる。

反応式Ｅの最終段階は、化合物Ｘｖから化合物ＩＩＩへの環化である。反応式りで記載したのと同様の反応条件が、ここでも使用できる。前記のように、反応式Ｅにおいて光学的に純粋なキラル助剤Ｒ・を使用することによって、この化合物ＩＩＩを光学的に純粋な形態に製造することができる；　好ましい立体化学的配向を式１１１ａに示す。

これは、化合物ＸＶＩＩａのジアステレオ異性的に純粋な形態を化合物ＸＶａの光学的に純粋な形態に鹸化した後に製造することができる。

本発明の方法によって製造できる化合物の具体例には、９−メトキン−カンプトテシン、９−ヒドロキシ−カンプトテシン、９−ニトロ−カンプトテシン、９− アミノ−カンプトテシン、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、１０−ニトロ− カンプトテシン、１０−アミノ−カンプトテシン、１０−クロローカンブトテンン、１０−メチル−カンプトテシン、１１−メトキシーカンブトテシジ、１１− ヒドロキシーカンブトテシン、１１−ニトロ−カンプトテシン、１１−アミノ− カンプトテシン、１１−ホルミル−カンプトテシン、１１−シアノ−カンプトテシン、１２−メトキン−カンプトテシン、１２−ヒドロキシ−カンプトテシン、１２−ニトローカンブトテンン、１０．１１−ジヒドロキシ−カンプトテシン、１０．１１−ジメトキンーカンブトテシン、７−メチル−１０−フルオロ−カンプトテシン、７−メチル−１０−クロロ−カンプトテシン、７−メチル−９，１２−ノメトキノ＝カンブトテンン、９．１０．１１−トリメトキンーカンブトテンン、１０．１１−メチレンジオキシ−カンプトテシンおよび９．　１０．　１１゜１２−テトラメチル−カンブトテノンが含まれる。

式■の化合物は抗腫瘍および抗白血病活性を有する。さらに、Ｒ１がハロである式■の化合物は、Ｒ１が低級アルキルである式Ｉの化合物を製造するための中間体として特に有用である。

当業者は、式Ｉの化合物に、本明細書に開示された新規な方法に悪影響を及ぼすことがなく、また本発明の概念を逸脱しない変更を加えることができることを認めるであろう（例えば、前記ジェイ・カイおよびシーり功チンソンの前記文献参照）。

以下の実施例において、ｒｍｇＪはミリグラム、「ｇ」はグラム、「Ｍ」はモル、ｒｍＬＪはミリメーター、ｒｍｍｏｌＪはミリモル、ｒＢｕＪはブチル、「ＴＨＦＪはテトラヒドロフラン、ｒｈＪは時間、ｒｍｉｎＪは分、ｒｃＪは摂氏、ｒｐ、ｓ、ｉＪは１平方インチ当たりのポンド、ｒＤＭＦＪはジメチルポルムアミド、ｒＴ　Ｌ　Ｃ」は薄層クロマトグラフィー、ｒＰＬＣＪは分取用薄層クロマトグラフィーを意味する。

実施例１６−クロロ−２−メトキン−３−ビリンンカルボキシアルデヒドｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４８．５ｍＬ、８３．０ｍｍｏ　ｌ）のＴＨＦ　（１５０ｍＬ）溶液に、６−クロロ−２−メトキシピリジン（８，９４ｍＬ、７５．０ｍｍｏ＋）を−７８℃で５分間で加える。この反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（７，５５ｍＬ、９７ｍｍｏ＋）を加え、この混合物をこの温度で、１．５時間撹拌する。氷酢酸（８，６ｍＬ。

１５０ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を３０分間で室温に温め、次にエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。有機相をＮ　ａ　ＨＣＯｓの飽和水溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮により淡黄色固形物として粗生成物を得、これをヘキサンから再結晶して、白色固形物として６−クロロ−２−メトキン−３−ピリジンカルボキシアルデヒド９．６ｇ（７５％）を得る：　融点　８０−８１℃（融点　６２−６４℃）［ダインター、アール−ｚス（Ｄａｉｎｔｅｒ、　Ｒ，Ｓ、）　；サシツキ−、エイチ（Ｓｕｓｃｈｉｔｚｋｙ、　Ｉｌ、）　；ウェイクツイールド、ビー・ジェイ（ｌａｋｅｆｉｅｌｄ、　Ｂ、　Ｊ、　）　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　１９８４．２５．５６９３参照］。　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６１０．　３１　（ｓ、　ＩＨ）　、８．　０７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．０３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９Ｈｚ）、４．０９　（ｓ、　３Ｈ）；　ＩＲ（ヌジョール）　１６８５゜１５８０、１５６５．　１２７０．　１１４０．　１０９０．　１００５゜９０５、８２０．　７５５　ｃｍ−’。

実施例２６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−エチレンジアミン（２，４６ｍＬ、１９．２３ｍｍｏ　りの１．２−ジメトキシエタン１５ｍＬ溶液に、−２３℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（９，２２ｍＬ、１９．２３ｍｍｏ＋）を加え、この溶液を一２３℃で２０分間撹拌する。この混合物を２先端針を用いて、６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３，０ｇ、１７．５ｍｍｏ＋）の１．２−ジメトキシエタン４０ｍＬ溶液に一２３℃で移す。１５分間撹拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ　（１２，６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この濃色混合物をさらに２時間、−２３℃で２時間撹拌する。この溶液を２先端針を用いて、ヨー素（８，０４ｇ。

３１．７ｍｍｏ　りの１．２−ジメトキンエタン４０ｍＬ溶液に、−７８℃で移す。−７８℃で、３０分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、この反応混合物を２０分間温め、次に水で冷却する。この混合物をエーテル（２ｘ　３０　ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を１０％Ｎ　ａ　＊　Ｓ　＊　Ｏｓ水溶液、水および塩水各３０ｍＬで連続して洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。濃縮により粗生成物４．６２ｇ（８９％）を得、これにヘキサン５０ｍＬを加える。この混合物を撹拌し、５℃で１夜置く。ろ過により黄色固形物として６−クロロ−４−ヨード−２− メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド２．６７ｇを得る：　融点　１２０−１２４℃。ヘキサン洗液を濃縮し、残留物を放射分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して生成物をさらに１．４１ｇ　（ｍｇ　１２０−１２４℃）を得、化合物の全収率を７８％に上げる。ヘキサンからの再結晶によって鮮黄色固形物として分析サンプルを得る：　融点　１２９−１３０℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６１０゜１６　（ｓ、　ＩＨ）、７．５９　（ｓ、　ＩＨ）、４．０７　（ｓ、　ＩＨ）、　ＩＲ（ヌジョール）　１６９０．　１３５０．　１２６０．　１０９５゜１０１０、９００．　８４０　ｃｍ−’。

実施例３２−クロロ−４−ヨード−６−メドキシー５−（メトキシメチル）ピリジン６− クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１，０７ｇ、３．６０ｍｍｏ　］）　、）リエチルシラン（０，８６ｍＬ、５．４Ｏｍｍｏｌ）およびメタノール（０，４３ｍＬ、１０．６ｍｍｏ＋）の混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２，２ｍＬ１２８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を２５℃で１４時間撹拌する。エーテル（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨｃｏ、を、水相が塩基性になるまで加える。水層をエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、集めたエーテル層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮により組成生物を得、これを放射ＰＬＣ（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固形物として２−クロロ−４−ヨード−６−メドキシー５−（メトキシメチル）ピリジン（１，０５ｇ。

９３％）を得る：　融点　６９−７２℃。ヘキサンからの再結晶により分析サンプルを得る：　融点　７４−７５℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ　７．　４０　（Ｓ、　ＩＨ）、４．　５３　（ｓ、　２Ｈ）、３゜９６　（ｓ、３Ｈ）、３．４２　（ｓ、　３Ｈ）；　ＩＲ（ヌジョール）１５５０、１３００．　１１１５．　１０９０．　１０２０．　９４０．　９０５、８３０．　７２０　ｃｍ−’。

実施例４２−クロロ−４−ヨード−６−メドキシー５−（メトキシメチル）ピリジン（２，２８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、−９０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　（３，４６ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、得られる溶液を一９０℃で３０分間撹拌する。エチルα−ケトブチレート（１，２５ｍＬ、９゜４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一９０℃で３０分間撹拌し、次に２０分間室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで冷却する。減圧下にほとんどの溶媒を取り除いた後、残留物をエーテル４０ｍＬに取り、希ＮａＨＣＯｓ　（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残留物を放射ＰＬＣ（１０％アセトゾン／ヘキサン）で精製して、淡黄色粘性油状物としてエチル２−ヒドロキシ−２−（６’　−クロロ−２°　−メトキシ −３°−メトキノメチル−４゛−ピリジル）ブチレート（１，５３ｇ、６６％）を得る。　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｓ）　δ　７．　０７　（ｓ、　ＩＨ）、４．７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１２　Ｈｚ）、４．４７　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　＝　１２　Ｈｚ）、４．２４　（Ｑ、ＩＨ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、４゜１７　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、３．９６　（ｓ、　３Ｈ）、３゜３７　（ｓ、　３Ｈ）、２．１６（ｍ、　２Ｈ）、１．２４（ｔ、　３Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）：　ＩＲ（フィルム）　３４００．　１７３５．　１５８０゜１５５５、１３０５．　１２３５．　１１３０．　１０９０．　１０２０゜９０５、８３０．　７３０　ｃｍ−’。

実施例５９−クロロ−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３− ヒドロキシ−３，６−シヒドロピラン前記実施例４で調製したヒドロキシエステル（１，５３ｇ、４．８２ｍｍｏ＋）およびヨウ化ナトリウム（２，８９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ　（３５ｍＬ）中の撹拌混合物に、２５℃で、クロロトリメチルシラン（２，４５ｍＬ。

１９．３ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる溶液を４時間加熱還流し、溶媒を減圧下に取り除き、５Ｎ　ＨＣＩ　１００ｍＬを残留物に加える。４時間緩やかに還流しつつ加熱した後、混合物を２５℃で一夜撹拌し、次に５％ＣＨ３０Ｈを含むＣＨＣｌ３各３０ｍＬで６回抽出した。集めた有機抽出物を、Ｎ　ａ　２　Ｓ　ｔ　Ｏ３を含む半飽和ＮａＣ］　４０ｍＬ、続いて飽和ＮａＣ１４０ｍＬで洗浄した。Ｎａ、ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下に取り除き、残留物を放射ＰＬＣ（シリカゲル、５％ＣＨｚＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製することにより灰色がかった白色固形物として９−クロロ−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−シヒドロピラン（７４３ｍｇ、６３％）を得る・　融点２０５−２０７℃。　ＣＨＣｌ５／ＣＨｓＯＨから再結晶して、白色固形物として分析的に純粋なサンプルを得た：　融点　２０７−２０８ ℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、ＤＭＳＯｄ６）　６６．７９（Ｓ。

１）１）、５．　４９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１５　Ｈｚ）、５．　１３　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ　＝　１５　Ｈｚ）、１．７８（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、０．９３　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、ＩＲ（ヌノヨール）３４５０、１，７４０．　１６４０．　１６００．　１５６０．　１３２０．　１２２５、１，１４０．　１０３５．　９９５．　９４０　ｃｍ−１０実施例６前記実施例５て調製したクロロピリドン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のエタノール２ＳｍＬ中の混合物を、１０％　Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、４２ｐｓ　ｉで、４時間水素添加する。この混合物をセライトでろ過し、固形物をＣＨ，ＯＨで洗浄する。

ろ液を濃縮し、残留物を放１ｔＰＬＣ（ノリ力ゲル、５％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ３）て精製して、白色固形物として純粋な生成物（２５６ｍｇ、７５％）を得る。

融点　２３０　−　２３２℃（分解）。ＣＨＣｌ５／ＣＨｓＯＨからの再結晶により、分析サンプルを得る・　融点　２３２℃（分解）。　’Ｉ（ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＨＣｌ５／ＤＭＳＯｄ６）　δ　７．　３０　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、６．　４９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、５゜４２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１８　Ｈｚ）、５．　１２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　１８　Ｈｚ）、　１．７９　（ｍ、　２Ｈ）、０．９１　ｃｔ、　３Ｈ。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ）：　ＩＲ（ヌジョール’）　３３００．　１７５０．　１６４０、１６２０．　１５５５．　１０６５．　１０３０．　９９５．　８０５Ｃｍ”。

実施例７２−クロロ−３−キノリンカルボキンアルデヒドジイソプロピルアミン０．４６ｍＬ　（３，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ　１．５３ｍＬ　（３，３０ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分後、この溶液を一７８℃ に冷却し、２−クロロキノリン（４９１ｍｇ、３゜Ｑｍｍｏｌ）をそのまま加える。この混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、次に、ツメチルホルムアミド（領　３９ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で、さらに３０分間撹拌する。氷酢酸（１ｍＬ）を用いて一７８℃に冷却した後、この混合物を室温に温め、エーテル（３０ｍＬ）で希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ５ｏ、で乾燥する。、濃縮により、淡黄色固形物として２−クロロ−３−キノリンカルボキンアルデヒド（５３０ｍｇ、９２％）（融点１４５−１４９℃）を得、これをさらに精製することなく、そのまま次の段階に使用する。酢酸エチルからの再結晶により、淡黄色針状結晶として純粋な化合物を得るコ　融点１４９−１５０℃［メス−コーン、オー（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、　０．）　；ナレ、ビー（Ｎａｒｈｅ、　Ｂ、）　：ターノウスキー、ビー（Ｔａｒｎｏｗｓｋｉ、　Ｂ、）　：ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクションズＩ　１９８１．１５２０、には融点１４８−１４９℃とｉ２載されている］。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６１０．５７　（ｓ、　ＩＨ）　、８．７７　（ｓ、　ＩＨ）　、８゜０８　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、８．０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９Ｈｚ）、７．９０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．６７（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）；　ＩＲ（ヌジョール）　１６８５゜１５７５、１０４５．　７６０．　７４５　ｃｒＦ’。

実施例８アセトアニリドからの２−クロロ−３−キノリン−カルボキシアルデヒドの製曙文献に記載の方法（メス−コーン、オー、ナレ、ビー：ターノウスキー、ビー、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクションズ１　１９８１．１５２０を参照）に従い、オキシ塩化燐（２４，０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドの水冷溶液（７，２０ｍＬ１９３．０ｍｍ。

１）に滴下し、この深紅色の溶液を０℃で３０分間撹拌する。アセトアニリド（５０ｇ、３７．Ｑｍｍｏｌ）をそのまま加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に７５℃て１６時間加熱する。冷却した混合物を氷水２５０ｍＬに注ぎ、０−５℃で３０分間撹拌する。生成物をろ過し、水で洗い、酢酸エチルから再結晶して、淡黄色固形物として２−クロロ−３−キノリン−カルボキシアルデヒドｓ、２ｇ　（７４％）を得る　融点１４７−１４９℃。

実施例９２〜ヨード−３−キノリンカルボキンアルデヒド前記実施例７または８によって調製したアルデヒド（５，Ｑｇ、２６．２ｍｍ０１）、ヨー化ナトリウム（１０，０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣＩ（１ｍＬ）の、ＣＨｓＣＮ　１００ｍＬ中混合物を、４．５時間加熱還流する。大部分の溶媒を減圧除去した後、前記混合物が塩基性になるまでＮａ２Ｃｏ、水溶液を加え、生成物をろ過し、水で洗う。この粗生成物を９５％エタノールから再結晶して、灰色がかった白色の綿毛針状結晶として２−ヨード−３−キノリンカルボキンアルデヒド６．５１ｇ（８８％）を得る：　融点１５６−１５７℃［メス−コーン、オー；ナレ、ビー：ターノウスキー、ビー：ハイニス、アール（Ｈａｙｅｓ、　Ｒ。

）、キーザド、エイ（Ｋｅｙｚａｄ、　Ａ、）　ニラパティ、ニス（Ｒｈａｖａｔｉ、　Ｓ、）　；　ｏビンソン、エイ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、＾、）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクションズＩ　１９８１．２５０９には融点１５０−１５２℃と記載されている］。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｓ）　６１０．２９　（ｓ、　ＩＨ）、８．５７　（ｓ、　ＬＨ）、８．１２　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．９８　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．８８　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．６８　（ｔ、　ＩＨ。

Ｊ　＝　９　Ｈｚ）；　ＩＲ（ヌジョール）　１６８０．　１６１０．　１５７０、１５５５．　１３１５．　１０２０．　１００５．　７５０．　７４０ｃｍ ”。

実施例１０３〜ヒドロキシメチル−２−ヨードキノリン２−ヨード−３−キノリンカルボキンアルデヒド（５９５ｍｇ、２．ｌＱｍｍｏｌ）のＣＨ３０Ｈ４０ｍＬ撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨｓ　（８６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌する。この混合物を最初の量の約半分にａ縮した後、水（３０ｍＬ）を加え、この混合物を５℃で一装置く。固形物をろ過し、組成生物（５７０）ｍｇ、９５％）をメタノールから再結晶して、無色針状結晶として３− ヒドロキシメチル−２−ヨードキノリン（５０５ｍｇ、８４％）を得る：　融点　１８９−１９０’Ｃ０ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）　δ　８．　１９　（ｓ、　ＩＨ）、７．　９９　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．８７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．６８　（ｍ、　ＩＨ）、７．５８　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、５．４５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、４．６６　（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ）；　ＩＲ（ヌ’）＊−ル）　３３５０．　１５８０．　１３２０、１１２５．　１０６０．　９９５．　７５５．　７２０　ａｍ”。

実施例１１３−クロロメチル−２−ヨードキノリン前記実施例１０によって調製した３−ヒドロキシメチル−２−ヨードキノリン（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリフｘニルポスフィン（４８３ｍｇ。

１．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の撹拌混合物に、−２３℃で、Ｎ− クロロスクシンイミド（２４６ｍｇ、１．８４ｍｍｏ＋）を加え、この混合物を一２３℃で１時間撹拌する。Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ希水溶液４０ｍＬを加えた後、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）　、次にエーテル（２ｘ　１５ｍＬ）で抽出する。

集めた有機抽出物を、希Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、水、塩水、各２０ｍＬで連続して洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。濃縮し、残留物を放射ＰＬＣ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色結晶性固形物として３−クロロメチル−２−ヨードキノリン３１２ｍｇ（８４％）を得る：　融点１３８−１４０’ Ｃ。ヘキサンからの再結晶により無色針状結晶として分析サンプルを得る：　融点１３９−１４０℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６　８．１７（ｓ、　ＬＨ）、８．０７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７゜８４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、　７．７５　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、７．６２　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、４．８０　（ｓ、　ＩＨ）：　ＩＲ（、；１２ｇ　ｋ）　１５８５．　１５５５．　１２６０．　１０１０、７８０．　７５５．　７１０　ａｍ弓。

実施例１２８−（２１−ヨード−３゛−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃｌ−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロビランカリウムｔ−ブトキシド４５ｍｇ　（０，４０ｍｍｏ１）の乾燥イソプロピルアルコール４ｍＬ溶液に、前記実施例６に従って調製した７−オキソピリド［５゜４−ｃｌ−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−シヒドロビラン５５ｍｇ　（０，２６ｍｍｏ１）を２５℃で加え、この混合物を２５℃で３０分間撹拌する。前記実施例１１に従って調製した３−クロロメチル−２−ヨードキノリン（１０４ｍｇ、ｏ、３５ｍｍｏ＋）のＣＨｓＯＨ１ｍＬ溶液を、上記白色懸濁液に加え、得られる溶液を７５℃で２４時間加熱する。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで冷却した後、溶媒を減圧下に取り除き、残留物をＣＨＩＣ１ｇ　（２０ｍＬ）にとり、塩水で洗う（２ｘ　１０　ｍＬ）。濃縮および残留物の放射ＰＬＣ（２％　ＣＨｓＯＨ／ＣＨＣｌ５）による精製によって、白色固形物として生成物（９９ｍｇ、８０％）を得る：　融点１７１−１７４℃（分解）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、分析サンプルを得る；　融点１７４℃（分解）。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）　δ　８．０５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、７．　７０−７．　８０　（ｍ、　３Ｈ）、７．　５５ −７、　６１　（ｍ、　２Ｈ）、６゜６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、５．６３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１５　Ｈｚ）、５．４３　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　＝　１５　Ｈｚ）、５．　２７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、５゜２２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ）；　ＩＲ（ヌジョール＞　３３５０゜１７５０、１６５０．　１５９０．　１５６５．　１１６０．　１１４０゜１０００、７５０　ｃｍ”。

実施例１３（±）−カンプトテシン実施例１２によって調製した８−（２°　−ヨード−３゛−キノリルメチル）− ７−オキソピリド［５，４−ｃｌ−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ− ３，６−シヒドロピラン（７６ｍｇ、Ｑ、１６ｍｍｏ　Ｉ）　、ＫｔＣＯｓ　（４４ｍｇ。

０．３２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ、０．１６ｍｍ０１）およびＰｄ　（ＯＡｃ）！　（３，６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏ　Ｉ）の乾燥アセトニトリル１５ｍＬ中の混合物をアルゴン下、９０℃で５時間加熱する。

反応混合物のＴＬＣ分析は、高いＵ、　Ｖ、活性の唯１つのスポットを示した。

この混合物を冷却し、濃縮し、残留物を１０％ＣＨ，ＯＨを含むＣＨＣｌ、３０ｍＬに取る。これをＮＨ４ＣｌＨ４Ｃｌ飽和水溶液１クで乾燥し、濃縮する。濃色残留物を放射ＰＬＣ　（シリカゲル、４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨＣｌ３）にかけてオレンジ色の固形物１７ｍｇを得、これはＮＭＲ分析により、不純な（±）−カンプトテシンおよび臭化テトラブチルアンモニウムの混合物であることが判明した。水性洗液をろ過して、黄色固形物を得、これを放射ＰＬＣ（ノリ力ゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ５）で精製して、黄色固形物として（±）−カンプトテシン（２６ｍｇ，４７％）を得る・　融点２７５−２７７℃［ボルマン、アール（Ｖｏｌｍａｎ．　Ｒ．）　；ダニンエフスキー、ニス（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，　Ｓ、）、エグラー、ジエイ（Ｅｇｇｌｅｒ．　Ｊ．）　；ソロ’ｖン、ディ・エム（Ｓｏｌｏｍａｎ，　Ｄ，菖２）、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９７１．９３、４０７４に、融点２７５−２７７ ℃と記載されているコ。

実施例１４ＴＨＦ３０ｍＬ中で６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシメチル−２−メトキシピリノン（１．５１ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ　（１．８６Ｍ、２．７２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、アルゴン下に加え、この混合物を１分間撹拌する。（−）−８−フェニルメンチル −２−ケトブチレート（１．６０ｇ，５．２９ｍｍｏ　Ｉ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液を加える。この反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、その後、塩化４−ビフェニルカルボニル（１．３４ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液を加える。

冷却浴を取り除き、反応ｆｉ全合物室温に温める。撹拌を、室温で３６時間継続する。溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２　１２５ｍＬに溶解させる。この混合物を１０％Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ水溶液、水および塩水、各４０ｍＬで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物をエーテル５０ｍＬに溶解させ、シリカゲルのンヨートプラグでろ過する。濃縮により淡黄色固形物を得、これを沸騰石油エーテル（沸点３７−５５℃）３０ｍＬに溶解させる。この生成物を室温に一夜おいて沈殿させる。数時間０℃に冷却した後、この生成物をろ過し、最少限の石油エーテルで洗浄して、白色固形物として（ＩＲ，４Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル−（Ｓ）−２−　（４−フェニルベンゾイルオキシ）　−２−　（６’　−クロロ−２°　−メトキシ−３°　−メトキンメチル −４゛　−ピリジル）ブチレート１、９７ｇ（収率６０％）を得る（融点１００ −１０３℃）。　ＩＨ　ＮＭＲ：（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｈ）　δ　８．２２　（ｄ，　２　Ｈ．　Ｊ　＝７　Ｈｚ）、７．　０５−７．　８０　（ｍ．　１３　Ｈ）、４．　８５　（ｍ，　ＬＨ）、４．５０　（ｓ．　２Ｈ）　３．９７　（ｓ，　３Ｈ）、３．１６　（ｓ。

３Ｈ）、２．６１　（ｍ．　ＬＨ）　０．５５−２．３５　（ｍ，　２１　Ｈ）；　’Ｈ　ＮＭＲ：　（ＩＲ．４Ｓ．５Ｒ）−８−フェニルメンチル　（Ｒ）− ２−（４−フェニルベンゾイルオキシ’）　−２−　（６”　−クロロ−２゛　 −メトキシ−３°−メトキシメチル−４°−ピリジル）ブチレート（少数のジアステレオマ）：　（３００　ＭＨｚ．　ＣＤＣｌ５）　、６　８．　２２　（ｄ．　２　Ｈ。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ）　７．　０５−７．　８０　（ｍ．　１３　Ｈ）、４．　８５（ｍ，　ＩＨ）、４．６２　（ｄ．　Ｉ　Ｈ．　Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、４．３５（ｄ．　Ｉ　Ｈ，　Ｊ　＝　９　Ｈｚ）、３．　９０　（ｓ．　３　Ｈ）、２。

９８　（ｓ．　３Ｈ）、２．６２　（ｍ．　Ｉ　Ｈ）、０．６−２．１０　（ｍ。

２１　Ｈ）。

実施例１５ベンゾイルオキ／）−２−（６’　−クロロ−２゛　−メトキシ−３゛　−メトキンメチル−４°−ピリノル）ブチレートの鹸化による、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６°　−クロロ−２°　−メトキ／−３°　−メトキシメチル−４゛　−ピリジル）酪酸の合成（ＩＲ，４Ｓ、５Ｒ）−８−フェニルメンチル−（Ｓ）　−２−（４−フェニルベンゾイルオキシ）　−２−（６’　−クロロ−２゛　−メトキン−３°　−メトキシメチル−４′−ピリジル）ブチレート（２０１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の１＝１　エタノール／２Ｎ　ＮａＯ８６ｍＬ溶液を８５−９０℃で１２時間加熱する。大部分のエアノールを減圧下に除去し、残留物を水（３ｍＬ）で薄め、エーテル（３Ｘ４ｍＬ）で抽出する。キラル助剤（（−）８−フェニルメントール）が、エーテル抽出物の蒸発後に定量的な収率で回収されるたのは注目すべきことである。水相を２０％ＨＣＩｔ’ｐＨ１＋、ｍＩＩ性化し、ＣＨｉＣ］！（３ｘ５ｍＬ）で抽出する。集めた有機層を水（２Ｘ５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥する。濃縮により粗生成物１４２ｍｇを得、これを’ＨＮＭＲ分析にかけると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６’　− クロロ−２゛　−メトキ／−３゛　メトキンメチル−４゛−ピリジル）酪酸および４−ビフェニルカルボン酸の１１混合物であることが分かった。この粗生成物にヘキサン２０ｍＬを加え、この溶液を沸騰させた後、透明な均質の溶液ができるまで酢酸エチルを滴下する。２５℃で一装置いた後、この混合物をろ過し、固形物を捨て、ろ液を濃縮して無色の半固形物を得る。ヘキサン５ｍＬおよび酢酸エチル２−３滴を用いて、この過程を繰返して、更に４−ビフェニルカルボン酸を除去する。ろ液を濃縮した後、無色粘性油状物として（Ｓ）−２−ヒドロキシ −２−（６°　クロロ−２゛　−メトキノ−３′　−メトキノメチル−４゛−ピリジル）酪酸４５ｍｇ（収率７６％）を得る。’ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ　（ＣＤＣＩ　３）　６７．１３　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．８１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）、４．５５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）、３．９６　（ｓ、　３　Ｈ）、３．３９　（ｓ、　３　Ｈ）、２．１９　（ｍ、　２　Ｈ）、１．０１　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。この物質を、さらに精製することなく、光学的に純粋な化合物を必要とする次の合成段階に使用することができる。　前記実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものであると解釈すべきではない。本発明は以下の請求の範囲によって限定され、この請求の範囲と同等のものは、本発明に含まれるものとする。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＣＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　バエヴスカイ、マシュー・エフアメリカ合衆国　２７５１１　ノース・キャロライナ、キャリー、ウォルドウ・ストリート　４１０番

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはＣｌ、およびＲ８はキラル成分から成る］で示される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中ＺはＢｒまたはＩ）で示される化合物を、式Ａ＋Ｂ−（Ａ＋は無機陽イオン、Ｂ−は有機陰イオン）の塩基と反応させて中間体を形成する段階：次に式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（Ｒ８成分は、７位のキラル炭素について反対の第二の立体化学的配向の形成を立体的に妨げることによって、化合物ＸＩＶのＲおよび−ＯＨ基に、７位のキラル炭素について第一の立体化学的配向をとるようにさせる配置を持つ）で示されるα−ケト−エステルを、この中間体に立体特異的に付加する段階；から成る製造方法。
２．Ｒ６が、光学的に純粋であり、式ＸＩＶの化合物のＲおよび−ＯＨ基が式ＸＩＶａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶａ）で示される立体化学的配向を持つことを特徴とする請求項１に記載の方法。
３．Ｒ８が、式ＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）［式中、ｎは１、２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基およびＲ１２はＲ１１と同じ、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Ｒ１３は：（ａ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されたフェニルであるか、または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフェナントリルから成る群から選択される］で示される成分から成る請求項１に記載の方法。
４．Ｒ１１およびＲ１２が両方ともメチルまたはエチル、およびＲ１３が３、４、または５位で、１から３回、イソプロピルまたはｔ−ブチルで置換されていてよいフェニルである請求項１に記載の方法。
５．該方法が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびトルエンから成る群から選択される非プロトン溶媒中で行われる請求項１に記載の方法。
６．該方法が、系中で行われる請求項１に記載の方法。
７．該方法が、不活性雰囲気中で行われる請求項１に記載の方法。
８．Ｒ６がメチルである請求項１に記載の方法。
９．Ｒ７がメチルである請求項１に記載の方法。
１０．Ｒがエチルである請求項１に記載の方法。
１１．Ｂがｎ−ブチルである請求項１に記載の方法。
１２．該方法が、０℃以下の温度で行われる請求項１に記載の方法。
１３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）［式中Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはＣｌ、Ｒ８はキラル成分、およびＲ１０はＣ６−Ｃ１０アルキル、アリール、またはアルキルアリールである］で示される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中ＺはＢｒまたはＩ）で示される化合物を、式Ａ＋Ｂ−（Ａ＋は無機陽イオン、Ｂ−は有機陰イオン）の塩基と反応させて第一中間体を形成する段階；次に式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）で示されるα−ケト−エステルを、この第一中間体に立体特異的に付加して式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（Ｒ８成分は、７位のキラル炭素について反対の第二の立体化学的配向の形成を立体的に妨げることによって、化合物ＸＩＶのＲおよび−ＯＨ基に、７位のキラル炭素について第一の立体化学的配向をとるようにさせる配置を持つ）で示される第二中間体を形成する段階：次に式ＸＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、ＸはＣｌ、Ｉ、またはＢｒである）で示されるハロゲン化アシルで、この第二中間体をアシル化する段階：から成る製造方法。
１４．Ｒ８が光学的に純粋であり、ＲおよびＲ１０が式ＸＶＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩａ）　で示される立体化学的配向を持つ請求項１３に記載の方法。
１５．Ｒ８が、式ＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）［式中、ｎは１、２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基およびＲ１２はＲ１１と同じ、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Ｒ１３は：（ａ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されたフェニルであるか、または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフェナントリルから成る群から選択される］で示される成分から成る請求項１３に記載の方法。
１６．Ｒ１１およびＲ１２が両方ともメチルまたはエチル、およびＲ１３が３、４、または５位で、１から３回、イソプロピルまたはｔ−ブチルで置換されていてよいフエニルである請求項１３に記載の方法。
１７．該方法が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびトルエンから成る群から選択される非プロトン溶媒中で行われる請求項１３に記載の方法。
１８．該方法が、系中で行われる請求項１３に記載の方法。
１９．該方法が、不活性雰囲気中で行われる請求項１３に記載の方法。
２０．Ｒ６がメチルである請求項１３に記載の方法。
２１．Ｒ７がメチルである請求項１３に記載の方法。
２２．Ｒがエチルである請求項１３に記載の方法。
２３．Ｂがｎ−ブチルである請求項１３に記載の方法。
２４．Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で１から５回置換されていてよいビフェニル、アントリル、ナフチル、フェナントリル、およびフェニルから成る群から選択される請求項１３に記載の方法。
２５．アシル化段階の後、式ＸＶＩＩの化合物を再結晶する段階をさらに含む請求項１３に記載の方法。
２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）〔式中Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）［式中、Ｒ８は、式ＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中、ｎは１、２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｒ１２はＲ１１と同じ、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、そしてＲ１３は：（ａ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されたフェニルであるか、または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフェナントリルから成る群から選択される）で示される成分から成り、Ｒ１４は、水素、Ｃ６−Ｃ１０アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルキルアリールカルボニルである］で示される化合物を塩基で鹸化して反応中間体を形成する段階：次にこの反応中間体を酸水溶液でプロトン付加する段階：から成る製造方法。
２７．式ＸＩＸの化合物が式ＸＩＸａ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸａ）で示される立体化学的配向を持つ請求項２６の方法。
２８．式ＸＩＸの化合物が、ジアステレオ異性的に純粋である請求項２７の方法。
２９．該方法が、系中で行われる請求項２６の方法。
３０．鹸化段階が、エタノールおよび水酸化金属の混合物で鹸化することから成る請求項２６の方法。
３１．Ｒ６がメチルである請求項２６の方法。
３２．Ｒ７がメチルである請求項２６の方法。
３３．Ｒがエチルである請求項２６の方法。
３４．Ｒ１１およびＲ１２が両方ともメチルまたはエチル、およびＲ１３が３、４、または５位で、１から３回、イソプロピルまたはｔ−ブチルで置換されていてもよいフェニルである請求項２６に記載の方法。
３５．Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で１から５回置換されていてもよいビフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、およびフェニルカルボニルから成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
３６．該方法が、鹸化段階の後、キラル助剤Ｒ■をさらに回収することを含む請求項２６に記載の方法。
３７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）［式中、Ｒ４は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキルである］で示される化合物を、アリールまたはアルキルアミンの存在下、トリアルキルシラン環化化合物を用いて環化して、中間体を形成する段階：次にこの中間体を、酸水溶液中で加水分解する段階：から成る製造方法。
３８．式ＸＶの化合物が、式ＸＶａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶａ）で示される立体化学的配向を持つ請求項３７に記載の方法。
３９．Ｒがメチルである請求項３７に記載の方法。
４０．該方法が系中で行われる請求項３７に記載の方法。
４１．前記環化化合物がヨードトリメチルシランである請求項３７に記載の方法。
４２．前記三級アミンがトリエチレンジアミンである請求項３７に記載の方法。
４３．該方法が非プロトン溶媒中で行われる請求項３７に記載の方法。
４４．式ＸＶａの化合物が光学的に純粋である請求項３８に記載の方法。
４５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、Ｒ８は式ＸＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中、ｎは１、２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ１２はＲ１１と同じまたはＲ１１とＲ１２が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、Ｒ１３は：（ａ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されたフェニルであるか、または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキル基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフェナントリルから成る群から選択される）で示される成分であり、ＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される化合物。
４６．Ｒ６がメチルまたはエチルである請求項４５に記載の化合物。
４７．Ｒ７がメチルまたはエチルである請求項４５に記載の化合物。
４８．Ｒがエチルである請求項４５に記載の化合物。
４９．Ｒ１１およびＲ１２が両方ともメチルまたはエチル、およびＲ１３が、３、４、または５位で、イソプロピルまたはｔ−ブチルで１から３回置換されていてよい請求項４５に記載の化合物。
５０．該化合物が式ＸＩＶａの立体化学的配向を持つ請求項４５に記載の化合物。
５１．該化合物がジアステレオ異性的に純粋である請求項５０に記載の化合物。
５２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）［Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒ１０はアリールまたはアルキルアリール、Ｒ８は式ＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中、ｎは１、２、または３、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基、およびＲ１２はＲ１１と同じ、またはＲ１１とＲ１２が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Ｒ１３は：（ａ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキルで１から５回置換されたフェニルであるか、または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７二級アルキルまたはＣ４−Ｃ７三級アルキル基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリル、およびフェナントリルから成る群から選択される）で示される成分であり、Ｒは低級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される化合物。
５３．Ｒ６がメチルまたはエチルである請求項５２に記載の化合物。
５４．Ｒ７がメチルまたはエチルである請求項５２に記載の化合物。
５５．Ｒ１１およびＲ１２が両方ともメチルまたはエチル、およびＲ１３が３、４、または５位でイソプロピルまたはｔ−ブチルで１から３回置換されていてよいフェニルである請求項５２に記載の化合物。
５６．Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で１から５回置換されていてもよいビフェニル、ナフチル、フェナントリル、およびアントリルから成る群から選択される請求項５２に記載の化合物。
５７．Ｒがエチルである請求項５２に記載の化合物。
５８．該化合物が、式ＸＶＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩａ）の立体化学的配向を持つ請求項５２に記載の化合物。
５９．該化合物が、ジアステレオ異性的に純粋である請求項５８に記載の化合物。
６０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）［式中、Ｒ６は低級アルキル、Ｒ７は低級アルキル、Ｒは低級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される化合物。
６１．Ｒ６がメチルまたはエチルである請求項６０に記載の化合物。
６２．Ｒ７がメチルまたはエチルである請求項６０に記載の化合物。
６３．Ｒがメチルである請求項６０に記載の化合物。
６４．該化合物が、式（ＸＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶａ）で示される立体化学的配向を持つ請求項６０に記載の化合物。
６５．該化合物が光学的に純粋である請求項６４に記載の化合物。
６６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒは低級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはＣｌである］で示される光学的に純粋な化合物。
６７．Ｒがメチルである請求項６６に記載の化合物。
６８．ＹがＣｌである請求項６６に記載の化合物。