JPH024598B2 - - Google Patents
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（3R）―３―アリル―３―エチル―
５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オンか
ら生理活性インドールアルカロイドの前駆体の製
造方法に関するものである。 血圧降下や脳血管拡張作用の生理活性のあるビ
ンカミンのような生理活性インドールアルカロイ
ドは医療上有用な物質である。従来これらの化合
物は天然物から抽出して求めていたが需要が増大
するにつれてその合成法が着目され、トリプタミ
ンを出発物質とした合成方法がいくつか提案され
ている。 ビンカミンを得る方法として、たとえば (a) トリプタミンから１―エチル―１，２，３，
４，６，７―ヘキサハイドロ―〔２，３―ａ〕
―キノリジンを得、２―アセトキシメチルアク
リル酸エステルを付加し環化した後誘導する方
法（特開昭53―13800号）。 (b) (a)の中間物に２―プロムメチルアクリル酸エ
ステルを付加して環化した後誘導する方法（西
独特許第2330990号）。 (c) ジメチル―３―エチル―３―ホルミルピメレ
ートとトリプタミンとを縮合環化後誘導する方
法（米国特許第3454583号）。 などが提案されている。これらの方法ではいずれ
もビンカミンの収率が低く数パーセント以下であ
り、工業的製法としては難点がある。 本発明者らは生理活性インドールアルカロイド
を有利に合成するためには、その前駆体であるト
リプタミン縮合体の非トリプタミン部分を得るこ
とが極めて重要であるとの認識から、入手容易な
Ｓ―グルタミン酸をベースとして得られる５―ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン―２―オン類が構造
的にも興味のある物質であることに着目し、鋭意
研究の結果本発明を完成した。 すなわち本発明は原料源として容易に入手が出
来るＳ―グルタミン酸から得られる（3R）―３
―アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン―２―オンとトリプタミンとから生理
活性のあるインドールアルカロイド前駆体を製造
する方法に関するものである。 さらに本発明を詳細に説明すれば、本発明は （ただし式中ＡはRSO2―（式中Ｒは炭素数１
ないし４のアルキル基又は炭素数６ないし10のア
リール基））で示されるインドールアルカロイド
前駆体を得るに際し、 ａ 第一工程 構造式 で示される（3R）―３―アリル―３―エチル
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オ
ンとトリプタミンとを反応させて構造式 で示される四環式ラクタムを得る工程。 ｂ 第二工程 第一工程で得た（）の化合物をジボランで
ハイドロボレーシヨンした後酸化して構造式 で示される四環式ラクタムアルコールを得る工
程。 ｃ 第三工程 （）の化合物を還元剤で還元分解して構造
式 で示される四環式アルコール体を得る工程。 ｄ 第四工程 （）の化合物を一般式 AX 〔式中Ｘはハロゲン原子、Ａは前の定義に同
じ〕 で示される、ハロゲン化スルホニル化合物とを
反応させて構造式 で示される、化合物を得る工程。 ｅ 第五工程 （）の化合物を溶媒中加熱しながら四級化
する工程。 の(a)から(e)までの５工程からなる、（3R）―３―
アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒド
ロフラン―２―オンから前記（）の化合物を製
造する方法に関するものである。 これらの各工程についてその一実施態様を示す
と (i) 第一工程（四環式ラクタムの製造） トリプタミンと前記式（）の化合物を酢酸
のような低級アルカン酸又はトルエンのような
有機溶媒中脱水触媒（例：トルエンスルホン
酸）の存在下に加熱して脱水環化させる。 (ii) 第二工程（四環式ラクタムアルコールの製
造） 第一工程の生成物をテトラヒドロフランのよ
うなエーテル系溶媒中でジボランと反応せし
め、生成したボライドをアルカリ下に過酸化水
素で酸化分解してアルコール体とする。 (iii) 第三工程（四環式アミノアルコール体の製
造） 第二工程の生成物をテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中でリチウムアルミニウムハイドライ
ドのような還元剤で還元分解してラクタムのカ
ルボニル基の酸素を離脱する。 (iv) 第四工程（メチルスルホニル体の製造） 第三工程の生成物を第３級アミンの存在下に
メタンスルホニルクロライドやトリチルクロラ
イドのようなハロゲン化スルホニル化合物とを
反応させる。 (v) 第五工程 第四工程で得た化合物を溶剤中加熱して４級
化する。 のごとくであるが各工程の生成物はそのまま又は
必要に応じ再結晶などの精製を行う。この各工程
の反応式は後述の反応式において(10)から(15)まで
の化合物で示されるものである。 本発明方法で用いる出発物質の（3R）―３―
アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒド
ロフラン―２―オンは新規化合物で第13頁の反応
式図で示すごとくＳ―グルタミン酸から公知の方
法（M.TANIGUCHIら、Tetrahedron；30，
3547（ ’74））によつて（5S）―５―ヒドロキシ
テトラヒドロフラン―２―オン（反応式中(4)の化
合物）を得、さらにアルキル化などの工程によつ
て順次合成されて製造される。 本発明方法で得た一般式（）のインドールア
ルカロイド前駆体は後記する反応式の反応に従つ
てビンカミンに誘導することができ、これらの合
成方法の特徴として (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 他の従来法に比べ各ルートの合成収率が格段
に向上している。 (3) 原料の入手が容易である。 (4) 他の従来法に比べ、反応操作が容易であり工
業的に可能な製造法である。 (5) 中間体は（又は本物質は）各種生理活性イン
ドール誘導体として、多目的に応用することが
可能である。 などがあげられる。 次にＳ―グルタミン酸から誘導され本発明方法
を経由してビンカミンに至る反応を反応式で示
す。 以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。 参考例 １ （Ｓ）―５―トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン―２―オンの製造 （Ｓ）―５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン―２―オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄褐色となりピリジン塩酸塩の白色結晶が折出し
た。反応終了後反応液にジクロロメタン400mlを
加えて反応生成物をこの中に移行させた後、10％
塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリジンを塩酸
塩として水層に移行させてさらに水200mlで洗浄
した。このジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液300mlで洗浄後水層から分取し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下にジクロロメタンを
留去したところ白橙色の結晶68.4ｇが得られた。
この結晶を300mlの熱メタノールに溶解し、冷却
後折出した粗結晶を再び300mlのメタノールで再
結晶して融点153〜154℃の白色針状結晶39.42ｇ
を得た。さらに再結晶母液から融点152〜153℃の
二番晶6.25ｇを得た。このものは標題の化合物で
あることがIR、NMR、MSにより確認され、理
論収率は64.39％であつた。この分析値は次の通
りであつた。 ΓIR（νNujol max cm-1）：1765（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.2（2H，ｍ，
―CO―CH2―ＣH2 ―）、2.3〜2.7（2H，ｍ，―CO
―ＣH2 ―CH2―）、2.95〜3.57（2H，ｍ，―ＣH2
―Ｏ―Tr）4.55（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―Ｏ
―Tr）、7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：358（M+）、281，258，244，
243，183，165，105，99 参考例 ２ （3S、5S）―３―アリル―５―トリフエニル
メトキシメチルテトラヒドロフラン―２―オン
の製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン26.72ｇ（0.264モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ―ブチルリチウム
16.91ｇ（0.264モル）を含むｎ―ヘキサン溶液
164mlを同温度に保ちながら滴下した後一旦−30
℃まで温度を上げ20分間放置してリチウムジイソ
プロピルアミンを生成させ再び−78℃とした。こ
の溶液中に参考例１で得た（Ｓ）―５―トリフエ
ニルメトキシメチルテトラヒドロフラン―２―オ
ン42.96ｇ（0.12モル）をテトラヒドロフラン200
mlに溶解した溶液を−78℃に保ちながら滴下し、
再び−30℃で20分間放置した。このとき溶液は淡
紅色となりエノレートアニオンの生成を知ること
ができた。その後反応液を再度−78℃とし、同温
度で臭化アリル14.52ｇ（0.12モル）を一度に加
え、反応液を徐々に−30℃まで昇温し同温度で４
時間撹拌しながら反応させた。反応終了後反応液
に硫酸ナトリウム飽和水溶液150mlを加え１時間
撹拌した後テトラヒドロフラン層と水層を分離
し、水層にベンゼン200mlを加え水層の有機成分
を抽出した。テトラヒドロフラン層とベンゼン抽
出液を合わせ、この混合液を飽和食塩水200mlで
２回、５％塩酸水溶液300mlで１回、水200mlで１
回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液200mlで１回と
順次洗浄を行つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液から溶媒を留去したところ淡黄色粘
性液体45.71ｇを得た。このものをIR、NMR、
MSにより分析したところ標題の化合物であるこ
とが認められた。その分析値は次の通りで、理論
収率は95.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：1755（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm：1.7〜2.6（5H，ｍ，―
CO―ＣＨ―ＣH2 ―，―ＣH2 ―CH＝CH2）、3.0
〜3.4（2H，ｍ，―ＣH2 ―Ｏ―Tr）、4.50（1H，
ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―Ｏ―Tr）、4.9〜6.2（3H，
ｍ，―ＣＨ＝ＣH2 ）、7.0〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）398（M+）321，259，258，244，
243，165，105 参考例 ３ （3R，5S）―３―アリル―３―エチル―５―
トリフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラ
ン―２―オンの製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン34.91ｇ（0.345モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ―ブチルリチウム
22.10ｇ（0.345モル）を含むｎ―ヘキサン溶液
220mlを同温度に保ちながら滴下した後−30℃ま
で昇温して20分間放置した。この溶液を−78℃に
冷却してこの中へ参考例２で得た（3S，5S）―
３―アリル―５―トリフエニルメトキシメチルテ
トラヒドロフラン―２―オン45.7ｇ（0.115モル）
をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を同
温度に保ちながら滴下し、再び−30℃にし20分間
放置すると溶液は淡紅色となりエノレートアニオ
ンの生成が知られた。その後反応液を再度−78℃
とし、この中へ臭化エチル62.68ｇ（0.575モル）
を一度に加えた後反応液の温度を徐々にあげて室
温とし20時間撹拌を行つた。反応終了後反応生成
物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液150mlを加えて
１時間撹拌し油層と水層を分離し、水層をベンゼ
ン200mlで抽出し、油層と抽出液を合わせた。こ
の混合液を飽和食塩水200mlで２回、ついで５％
塩酸水溶液250ml、水200ml、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して黄白色飴状物
45.27ｇを得、このものに熱メタノールを加えて
溶解し、折出した結晶をさらに再結晶して黄白色
の粉末結晶29.65ｇを得た。このものはIR、
NMR、MSにより同定し標題の化合物であるこ
とを確認した。その分析値は次の通りで理論収率
は60.52％であつた。 Γ融点 138℃ ΓIR（ν neat max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz―CH2―ＣH3 ）、：1.58（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz―
ＣH2 ―CH3）、1.92（2H，dd，Ｊ＝９Hz、３Hz、
―ＣH2 ―CH―Ｏ―）、2.28（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz―
ＣH2 ―CH＝CH2）、3.23（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz―Ｃ
H2―OTr）、4.47（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―
OTr）、4.8〜6.1（3H，ｍ，―ＣＨ＝ＣH2 ）、7.1〜
7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、384，349，259，
258，244，243，165，105 参考例 ４ （3R）―３―アリル―３―エチル―５―ヒド
ロキシテトラヒドロフラン―２―オンの製造 参考例３で得た（3R、5S）―３―アリル―３
―エチル―５―トリフエニルメトキシテトラヒド
ロフラン―２―オン852mg（２ミリモル）をメタ
ノール10mlに溶解し、濃塩酸４mlを加えて室温で
２時間撹拌して反応させた。反応終了後反応液を
ジクロロメタン150mlで抽出を行い、抽出液を飽
和食塩水30mlで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去すると水酸基の保護基がはず
れたヒドロキシメチル体、トリフエニルメチルエ
ーテルを含んだ結晶および油状物の混合物を得
た。この混合物をメタノール10mlに溶解し、水酸
化ナトリウム0.4ｇを水10mlに溶解した溶液を加
え室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応後
減圧下30℃でメタノールを留去しジクロロメタン
500ml、次にクロロホルム300mlで抽出しトリフエ
ニルメチルエーテルを水溶液から除去した。この
水溶液に炭酸ガスを導入し、PHを９とした後過沃
素酸ナトリウム238mgを水４mlに溶解した溶液を
氷冷下に加え２時間撹拌して反応させた。反応終
了後濃塩酸を加えて溶液をPH３に調整し、ジクロ
ロメタン300mlで抽出後飽和食塩水50mlで洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し
て黄色の液体220mgを得た。このものを分析して
次の結果が得られ、標題の化合物であることが確
認され、理論収率は64.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3350（OH）、1740
（ラクトン、アルデヒド） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.63（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz
―ＣH2 ―CH3）、1.9〜2.6（4H，ｍ，―CH2―CH
―Ｏ―，―ＣH2 ―CH＝CH2）、5.0〜6.1（5H，
ｍ，―ＣＨ―ＯＨ，―ＣＨ＝CH2） ΓMS（ｍ／ｅ）：171（Ｍ＋１）、156，153，107，
85，67 実施例 １ 四環式ラクタムの製造（第一工程） トリプタミン640mg（4.00ミリモル）と参考例
４で得た（3R）―３―アリル―３―エチル―５
―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン600
mg（3.54ミリモル）を酢酸30mlに溶解し３時間還
流して反応させた。反応終了後酢酸を留去し残さ
をジクロロメタン60mlで抽出し、この抽出液を飽
和食塩水20ml、10％塩酸20ml、飽和食塩水20mlと
順次洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去すると黒褐色の粗製物92.0mgが得られた。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製すると淡黄色無定形固体の物質770mgが得
られ、分析したところ次記するような結果が得ら
れ目的の化合物であることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3250（NH）、1655
（NHCO） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.78（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、
―CH2―ＣH3 ）、1.53（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz、―Ｃ
H2―CH3）、1.73（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz、―ＣH2 ―
CH3） ΓMS（ｍ／ｅ）：294（M+）、295（Ｍ＋１）、293
（Ｍ−１）、265，251，238，223，169，143，130 実施例 ２ 四環式ラクタムアルコールの製造（第二工程） 実施例１で得た四環式ラクタム10ｇ（3.4ミリ
モル）をテトラヒドロフラン150mlに加え窒素気
流下室温で撹拌しながらジボラン35ミリモルを含
むテトラヒドロフラン溶液35mlを加え40時間撹拌
した後氷冷下に3N水酸化ナトリウム水溶液50ml
と30％過酸化水素水25mlを加え室温として３時間
撹拌して反応させた。反応終了後生成した白色沈
澱をろ過後ベンゼン100mlでろさいを洗浄してテ
トラヒドロフラン―ベンゼン層と水層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出した。この抽出液を
テトラヒドロフラン―ベンゼン層と合わせ飽和食
塩水200mlで洗浄の後炭酸カリウムで乾燥の後溶
媒を留去し淡黄色の無定形固体960mgを得た。こ
のものを分析し次のような結果を得、目的物であ
ることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3275（NH、OH）、
1650（NHCO） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz―CH2―ＣH3 ）、7.0〜7.7（4H，ｍ，インド
ールのベンゼン環）、8.35（1H，Ｓ br、インド
ールのNH） ΓMS（ｍ／ｅ）312（M+）、185 実施例 ３ 四環式アルコール体の製造（第三工程） 窒素気流下でリチウムアルミニウムハイドライ
ド400mgをテトラヒドロフラン60mlに懸濁させ、
この中へ実施例２で得た四環式ラクタムアルコー
ル610mg（2.05ミリモル）を含むテトラヒドロフ
ラン溶液60mlを加え12時間還流して反応させた。
反応終了後濃アンモニア水を加え、過剰のリチウ
ムアルミニウムハイドライドを分解して生じた白
色沈澱をろ別した。沈澱をベンゼン100mlで洗浄
しテトラヒドロフラン―ベンゼン層と水層を分離
し、水層をジクロロメタン200mlで抽出し、抽出
液をテトラヒドロフラン―ベンゼン層に合わせ
て、飽和食塩水100mlで洗浄した後炭酸カリウム
で乾燥後溶媒を留去し淡黄色の粗製物600mgを得
た。このものを分析し次の結果を得、目的物であ
ることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1：3250（インドールの
NH）） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2−ＣH3 ）、7.0〜7.7（4H，ｍ，イン
ドールのベンゼン環）、8.35（1H，Ｓ br、イン
ドールのNH） 実施例 ４ インドールアルカロイド前駆体の製造（第四，
五工程） 実施例３で得た四環式アルコール体600mg
（2.01ミリモル）をピリジン20mlに溶解し、窒素
気流中氷冷下にメタンスルホニルクロライド1.71
ｇ（14.9ミリモル）を加え、同温度で９時間撹拌
した。反応終了後減圧下にピリジンを留去し、氷
冷下に撹拌しながら10％水酸化ナトリウム水溶液
を加えて溶液のPHを10とした。溶液をジクロロメ
タンで抽出し、抽出液をすばやく無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下40℃以下で溶媒を留去し、残
留物をエーテルで洗浄して前記一般式（）の化
合物を得た。このものにトリクロロメタン30mlを
加えて５時間還流して４級化反応を行い、溶媒を
減圧下に留去して残留物をエーテルで洗浄後減圧
乾燥して暗赤色液体を得た。このものを分析する
とともにナトリウムアミドと反応させて既知物質
であるケブラカミンに誘導して同定を行つた。こ
の結果得られた化合物は本発明方法の目的前記式
（）の化合物であることが確認された。 ΓNMR（δ（D2O）ppm）、0.71（3H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.13（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz―
ＣH2 ―CH3）、2.93（3H，ｓ，―Ｏ―ＣH3 ）、7.10
〜7.70（4H，ｍインドールのベンゼン核のＨ） 参考例 ５ 実施例４の生成物の既知物への誘導による同定 実施例４で得た生成物600mgを無水エタノール
20mlに溶解し、液体アンモニア200ml中に加え、
撹拌しながら金属ナトリウムの小片を青色が15分
以上持続するまで加え、さらに15分間撹拌した
後、塩化アンモニアを加えて液体アンモニアを留
去し、残留物に水を加えジクロロメタンで抽出
し、抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄した後炭
酸カリウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去して
粗製物430mgを得た。この粗製物をTLCで分析す
るとケブラカミンの標品と一致するスポツトが認
められた。 粗製物からTLCで精製分取してメタノールで
再結晶してケブラカミン31mgを得た。さらに再結
晶母液からTLCで分取しメタノールで再結晶し
て30mgのケブラカミンを得た。このものの分析値
は次の通りであつた。 ΓIR（ν Nnjol max cm-1）：3350（NH） ΓMS（ｍ／ｅ）：282（M+）267，253，157，138，
125，124，110，96 Γ融点 147〜149℃ Γ施光度 〔α〕18 D＝49.34゜（エタノール） Γケブラカミンの構造式
５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オンか
ら生理活性インドールアルカロイドの前駆体の製
造方法に関するものである。 血圧降下や脳血管拡張作用の生理活性のあるビ
ンカミンのような生理活性インドールアルカロイ
ドは医療上有用な物質である。従来これらの化合
物は天然物から抽出して求めていたが需要が増大
するにつれてその合成法が着目され、トリプタミ
ンを出発物質とした合成方法がいくつか提案され
ている。 ビンカミンを得る方法として、たとえば (a) トリプタミンから１―エチル―１，２，３，
４，６，７―ヘキサハイドロ―〔２，３―ａ〕
―キノリジンを得、２―アセトキシメチルアク
リル酸エステルを付加し環化した後誘導する方
法（特開昭53―13800号）。 (b) (a)の中間物に２―プロムメチルアクリル酸エ
ステルを付加して環化した後誘導する方法（西
独特許第2330990号）。 (c) ジメチル―３―エチル―３―ホルミルピメレ
ートとトリプタミンとを縮合環化後誘導する方
法（米国特許第3454583号）。 などが提案されている。これらの方法ではいずれ
もビンカミンの収率が低く数パーセント以下であ
り、工業的製法としては難点がある。 本発明者らは生理活性インドールアルカロイド
を有利に合成するためには、その前駆体であるト
リプタミン縮合体の非トリプタミン部分を得るこ
とが極めて重要であるとの認識から、入手容易な
Ｓ―グルタミン酸をベースとして得られる５―ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン―２―オン類が構造
的にも興味のある物質であることに着目し、鋭意
研究の結果本発明を完成した。 すなわち本発明は原料源として容易に入手が出
来るＳ―グルタミン酸から得られる（3R）―３
―アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン―２―オンとトリプタミンとから生理
活性のあるインドールアルカロイド前駆体を製造
する方法に関するものである。 さらに本発明を詳細に説明すれば、本発明は （ただし式中ＡはRSO2―（式中Ｒは炭素数１
ないし４のアルキル基又は炭素数６ないし10のア
リール基））で示されるインドールアルカロイド
前駆体を得るに際し、 ａ 第一工程 構造式 で示される（3R）―３―アリル―３―エチル
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オ
ンとトリプタミンとを反応させて構造式 で示される四環式ラクタムを得る工程。 ｂ 第二工程 第一工程で得た（）の化合物をジボランで
ハイドロボレーシヨンした後酸化して構造式 で示される四環式ラクタムアルコールを得る工
程。 ｃ 第三工程 （）の化合物を還元剤で還元分解して構造
式 で示される四環式アルコール体を得る工程。 ｄ 第四工程 （）の化合物を一般式 AX 〔式中Ｘはハロゲン原子、Ａは前の定義に同
じ〕 で示される、ハロゲン化スルホニル化合物とを
反応させて構造式 で示される、化合物を得る工程。 ｅ 第五工程 （）の化合物を溶媒中加熱しながら四級化
する工程。 の(a)から(e)までの５工程からなる、（3R）―３―
アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒド
ロフラン―２―オンから前記（）の化合物を製
造する方法に関するものである。 これらの各工程についてその一実施態様を示す
と (i) 第一工程（四環式ラクタムの製造） トリプタミンと前記式（）の化合物を酢酸
のような低級アルカン酸又はトルエンのような
有機溶媒中脱水触媒（例：トルエンスルホン
酸）の存在下に加熱して脱水環化させる。 (ii) 第二工程（四環式ラクタムアルコールの製
造） 第一工程の生成物をテトラヒドロフランのよ
うなエーテル系溶媒中でジボランと反応せし
め、生成したボライドをアルカリ下に過酸化水
素で酸化分解してアルコール体とする。 (iii) 第三工程（四環式アミノアルコール体の製
造） 第二工程の生成物をテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中でリチウムアルミニウムハイドライ
ドのような還元剤で還元分解してラクタムのカ
ルボニル基の酸素を離脱する。 (iv) 第四工程（メチルスルホニル体の製造） 第三工程の生成物を第３級アミンの存在下に
メタンスルホニルクロライドやトリチルクロラ
イドのようなハロゲン化スルホニル化合物とを
反応させる。 (v) 第五工程 第四工程で得た化合物を溶剤中加熱して４級
化する。 のごとくであるが各工程の生成物はそのまま又は
必要に応じ再結晶などの精製を行う。この各工程
の反応式は後述の反応式において(10)から(15)まで
の化合物で示されるものである。 本発明方法で用いる出発物質の（3R）―３―
アリル―３―エチル―５―ヒドロキシテトラヒド
ロフラン―２―オンは新規化合物で第13頁の反応
式図で示すごとくＳ―グルタミン酸から公知の方
法（M.TANIGUCHIら、Tetrahedron；30，
3547（ ’74））によつて（5S）―５―ヒドロキシ
テトラヒドロフラン―２―オン（反応式中(4)の化
合物）を得、さらにアルキル化などの工程によつ
て順次合成されて製造される。 本発明方法で得た一般式（）のインドールア
ルカロイド前駆体は後記する反応式の反応に従つ
てビンカミンに誘導することができ、これらの合
成方法の特徴として (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 他の従来法に比べ各ルートの合成収率が格段
に向上している。 (3) 原料の入手が容易である。 (4) 他の従来法に比べ、反応操作が容易であり工
業的に可能な製造法である。 (5) 中間体は（又は本物質は）各種生理活性イン
ドール誘導体として、多目的に応用することが
可能である。 などがあげられる。 次にＳ―グルタミン酸から誘導され本発明方法
を経由してビンカミンに至る反応を反応式で示
す。 以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。 参考例 １ （Ｓ）―５―トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン―２―オンの製造 （Ｓ）―５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン―２―オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄褐色となりピリジン塩酸塩の白色結晶が折出し
た。反応終了後反応液にジクロロメタン400mlを
加えて反応生成物をこの中に移行させた後、10％
塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリジンを塩酸
塩として水層に移行させてさらに水200mlで洗浄
した。このジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液300mlで洗浄後水層から分取し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下にジクロロメタンを
留去したところ白橙色の結晶68.4ｇが得られた。
この結晶を300mlの熱メタノールに溶解し、冷却
後折出した粗結晶を再び300mlのメタノールで再
結晶して融点153〜154℃の白色針状結晶39.42ｇ
を得た。さらに再結晶母液から融点152〜153℃の
二番晶6.25ｇを得た。このものは標題の化合物で
あることがIR、NMR、MSにより確認され、理
論収率は64.39％であつた。この分析値は次の通
りであつた。 ΓIR（νNujol max cm-1）：1765（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.7〜2.2（2H，ｍ，
―CO―CH2―ＣH2 ―）、2.3〜2.7（2H，ｍ，―CO
―ＣH2 ―CH2―）、2.95〜3.57（2H，ｍ，―ＣH2
―Ｏ―Tr）4.55（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―Ｏ
―Tr）、7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：358（M+）、281，258，244，
243，183，165，105，99 参考例 ２ （3S、5S）―３―アリル―５―トリフエニル
メトキシメチルテトラヒドロフラン―２―オン
の製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン26.72ｇ（0.264モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ―ブチルリチウム
16.91ｇ（0.264モル）を含むｎ―ヘキサン溶液
164mlを同温度に保ちながら滴下した後一旦−30
℃まで温度を上げ20分間放置してリチウムジイソ
プロピルアミンを生成させ再び−78℃とした。こ
の溶液中に参考例１で得た（Ｓ）―５―トリフエ
ニルメトキシメチルテトラヒドロフラン―２―オ
ン42.96ｇ（0.12モル）をテトラヒドロフラン200
mlに溶解した溶液を−78℃に保ちながら滴下し、
再び−30℃で20分間放置した。このとき溶液は淡
紅色となりエノレートアニオンの生成を知ること
ができた。その後反応液を再度−78℃とし、同温
度で臭化アリル14.52ｇ（0.12モル）を一度に加
え、反応液を徐々に−30℃まで昇温し同温度で４
時間撹拌しながら反応させた。反応終了後反応液
に硫酸ナトリウム飽和水溶液150mlを加え１時間
撹拌した後テトラヒドロフラン層と水層を分離
し、水層にベンゼン200mlを加え水層の有機成分
を抽出した。テトラヒドロフラン層とベンゼン抽
出液を合わせ、この混合液を飽和食塩水200mlで
２回、５％塩酸水溶液300mlで１回、水200mlで１
回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液200mlで１回と
順次洗浄を行つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液から溶媒を留去したところ淡黄色粘
性液体45.71ｇを得た。このものをIR、NMR、
MSにより分析したところ標題の化合物であるこ
とが認められた。その分析値は次の通りで、理論
収率は95.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：1755（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm：1.7〜2.6（5H，ｍ，―
CO―ＣＨ―ＣH2 ―，―ＣH2 ―CH＝CH2）、3.0
〜3.4（2H，ｍ，―ＣH2 ―Ｏ―Tr）、4.50（1H，
ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―Ｏ―Tr）、4.9〜6.2（3H，
ｍ，―ＣＨ＝ＣH2 ）、7.0〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）398（M+）321，259，258，244，
243，165，105 参考例 ３ （3R，5S）―３―アリル―３―エチル―５―
トリフエニルメトキシメチルテトラヒドロフラ
ン―２―オンの製造 テトラヒドロフラン200mlに窒素気流下でジイ
ソプロピルアミン34.91ｇ（0.345モル）を加えて
−78℃に冷却し、この中へｎ―ブチルリチウム
22.10ｇ（0.345モル）を含むｎ―ヘキサン溶液
220mlを同温度に保ちながら滴下した後−30℃ま
で昇温して20分間放置した。この溶液を−78℃に
冷却してこの中へ参考例２で得た（3S，5S）―
３―アリル―５―トリフエニルメトキシメチルテ
トラヒドロフラン―２―オン45.7ｇ（0.115モル）
をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を同
温度に保ちながら滴下し、再び−30℃にし20分間
放置すると溶液は淡紅色となりエノレートアニオ
ンの生成が知られた。その後反応液を再度−78℃
とし、この中へ臭化エチル62.68ｇ（0.575モル）
を一度に加えた後反応液の温度を徐々にあげて室
温とし20時間撹拌を行つた。反応終了後反応生成
物に硫酸ナトリウムの飽和水溶液150mlを加えて
１時間撹拌し油層と水層を分離し、水層をベンゼ
ン200mlで抽出し、油層と抽出液を合わせた。こ
の混合液を飽和食塩水200mlで２回、ついで５％
塩酸水溶液250ml、水200ml、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して黄白色飴状物
45.27ｇを得、このものに熱メタノールを加えて
溶解し、折出した結晶をさらに再結晶して黄白色
の粉末結晶29.65ｇを得た。このものはIR、
NMR、MSにより同定し標題の化合物であるこ
とを確認した。その分析値は次の通りで理論収率
は60.52％であつた。 Γ融点 138℃ ΓIR（ν neat max cm-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz―CH2―ＣH3 ）、：1.58（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz―
ＣH2 ―CH3）、1.92（2H，dd，Ｊ＝９Hz、３Hz、
―ＣH2 ―CH―Ｏ―）、2.28（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz―
ＣH2 ―CH＝CH2）、3.23（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz―Ｃ
H2―OTr）、4.47（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH2―
OTr）、4.8〜6.1（3H，ｍ，―ＣＨ＝ＣH2 ）、7.1〜
7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：426（M+）、384，349，259，
258，244，243，165，105 参考例 ４ （3R）―３―アリル―３―エチル―５―ヒド
ロキシテトラヒドロフラン―２―オンの製造 参考例３で得た（3R、5S）―３―アリル―３
―エチル―５―トリフエニルメトキシテトラヒド
ロフラン―２―オン852mg（２ミリモル）をメタ
ノール10mlに溶解し、濃塩酸４mlを加えて室温で
２時間撹拌して反応させた。反応終了後反応液を
ジクロロメタン150mlで抽出を行い、抽出液を飽
和食塩水30mlで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去すると水酸基の保護基がはず
れたヒドロキシメチル体、トリフエニルメチルエ
ーテルを含んだ結晶および油状物の混合物を得
た。この混合物をメタノール10mlに溶解し、水酸
化ナトリウム0.4ｇを水10mlに溶解した溶液を加
え室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応後
減圧下30℃でメタノールを留去しジクロロメタン
500ml、次にクロロホルム300mlで抽出しトリフエ
ニルメチルエーテルを水溶液から除去した。この
水溶液に炭酸ガスを導入し、PHを９とした後過沃
素酸ナトリウム238mgを水４mlに溶解した溶液を
氷冷下に加え２時間撹拌して反応させた。反応終
了後濃塩酸を加えて溶液をPH３に調整し、ジクロ
ロメタン300mlで抽出後飽和食塩水50mlで洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し
て黄色の液体220mgを得た。このものを分析して
次の結果が得られ、標題の化合物であることが確
認され、理論収率は64.7％であつた。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3350（OH）、1740
（ラクトン、アルデヒド） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.63（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz
―ＣH2 ―CH3）、1.9〜2.6（4H，ｍ，―CH2―CH
―Ｏ―，―ＣH2 ―CH＝CH2）、5.0〜6.1（5H，
ｍ，―ＣＨ―ＯＨ，―ＣＨ＝CH2） ΓMS（ｍ／ｅ）：171（Ｍ＋１）、156，153，107，
85，67 実施例 １ 四環式ラクタムの製造（第一工程） トリプタミン640mg（4.00ミリモル）と参考例
４で得た（3R）―３―アリル―３―エチル―５
―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン600
mg（3.54ミリモル）を酢酸30mlに溶解し３時間還
流して反応させた。反応終了後酢酸を留去し残さ
をジクロロメタン60mlで抽出し、この抽出液を飽
和食塩水20ml、10％塩酸20ml、飽和食塩水20mlと
順次洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去すると黒褐色の粗製物92.0mgが得られた。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製すると淡黄色無定形固体の物質770mgが得
られ、分析したところ次記するような結果が得ら
れ目的の化合物であることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3250（NH）、1655
（NHCO） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：0.78（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.00（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz、
―CH2―ＣH3 ）、1.53（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz、―Ｃ
H2―CH3）、1.73（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz、―ＣH2 ―
CH3） ΓMS（ｍ／ｅ）：294（M+）、295（Ｍ＋１）、293
（Ｍ−１）、265，251，238，223，169，143，130 実施例 ２ 四環式ラクタムアルコールの製造（第二工程） 実施例１で得た四環式ラクタム10ｇ（3.4ミリ
モル）をテトラヒドロフラン150mlに加え窒素気
流下室温で撹拌しながらジボラン35ミリモルを含
むテトラヒドロフラン溶液35mlを加え40時間撹拌
した後氷冷下に3N水酸化ナトリウム水溶液50ml
と30％過酸化水素水25mlを加え室温として３時間
撹拌して反応させた。反応終了後生成した白色沈
澱をろ過後ベンゼン100mlでろさいを洗浄してテ
トラヒドロフラン―ベンゼン層と水層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出した。この抽出液を
テトラヒドロフラン―ベンゼン層と合わせ飽和食
塩水200mlで洗浄の後炭酸カリウムで乾燥の後溶
媒を留去し淡黄色の無定形固体960mgを得た。こ
のものを分析し次のような結果を得、目的物であ
ることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1）：3275（NH、OH）、
1650（NHCO） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz―CH2―ＣH3 ）、7.0〜7.7（4H，ｍ，インド
ールのベンゼン環）、8.35（1H，Ｓ br、インド
ールのNH） ΓMS（ｍ／ｅ）312（M+）、185 実施例 ３ 四環式アルコール体の製造（第三工程） 窒素気流下でリチウムアルミニウムハイドライ
ド400mgをテトラヒドロフラン60mlに懸濁させ、
この中へ実施例２で得た四環式ラクタムアルコー
ル610mg（2.05ミリモル）を含むテトラヒドロフ
ラン溶液60mlを加え12時間還流して反応させた。
反応終了後濃アンモニア水を加え、過剰のリチウ
ムアルミニウムハイドライドを分解して生じた白
色沈澱をろ別した。沈澱をベンゼン100mlで洗浄
しテトラヒドロフラン―ベンゼン層と水層を分離
し、水層をジクロロメタン200mlで抽出し、抽出
液をテトラヒドロフラン―ベンゼン層に合わせ
て、飽和食塩水100mlで洗浄した後炭酸カリウム
で乾燥後溶媒を留去し淡黄色の粗製物600mgを得
た。このものを分析し次の結果を得、目的物であ
ることが確認された。 ΓIR（ν neat max cm-1：3250（インドールの
NH）） ΓNMR（δ（CDCl3）ppm：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz、―CH2−ＣH3 ）、7.0〜7.7（4H，ｍ，イン
ドールのベンゼン環）、8.35（1H，Ｓ br、イン
ドールのNH） 実施例 ４ インドールアルカロイド前駆体の製造（第四，
五工程） 実施例３で得た四環式アルコール体600mg
（2.01ミリモル）をピリジン20mlに溶解し、窒素
気流中氷冷下にメタンスルホニルクロライド1.71
ｇ（14.9ミリモル）を加え、同温度で９時間撹拌
した。反応終了後減圧下にピリジンを留去し、氷
冷下に撹拌しながら10％水酸化ナトリウム水溶液
を加えて溶液のPHを10とした。溶液をジクロロメ
タンで抽出し、抽出液をすばやく無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下40℃以下で溶媒を留去し、残
留物をエーテルで洗浄して前記一般式（）の化
合物を得た。このものにトリクロロメタン30mlを
加えて５時間還流して４級化反応を行い、溶媒を
減圧下に留去して残留物をエーテルで洗浄後減圧
乾燥して暗赤色液体を得た。このものを分析する
とともにナトリウムアミドと反応させて既知物質
であるケブラカミンに誘導して同定を行つた。こ
の結果得られた化合物は本発明方法の目的前記式
（）の化合物であることが確認された。 ΓNMR（δ（D2O）ppm）、0.71（3H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz、―CH2―ＣH3 ）、1.13（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz―
ＣH2 ―CH3）、2.93（3H，ｓ，―Ｏ―ＣH3 ）、7.10
〜7.70（4H，ｍインドールのベンゼン核のＨ） 参考例 ５ 実施例４の生成物の既知物への誘導による同定 実施例４で得た生成物600mgを無水エタノール
20mlに溶解し、液体アンモニア200ml中に加え、
撹拌しながら金属ナトリウムの小片を青色が15分
以上持続するまで加え、さらに15分間撹拌した
後、塩化アンモニアを加えて液体アンモニアを留
去し、残留物に水を加えジクロロメタンで抽出
し、抽出液を水次いで飽和食塩水で洗浄した後炭
酸カリウムで乾燥した後減圧下で溶媒を留去して
粗製物430mgを得た。この粗製物をTLCで分析す
るとケブラカミンの標品と一致するスポツトが認
められた。 粗製物からTLCで精製分取してメタノールで
再結晶してケブラカミン31mgを得た。さらに再結
晶母液からTLCで分取しメタノールで再結晶し
て30mgのケブラカミンを得た。このものの分析値
は次の通りであつた。 ΓIR（ν Nnjol max cm-1）：3350（NH） ΓMS（ｍ／ｅ）：282（M+）267，253，157，138，
125，124，110，96 Γ融点 147〜149℃ Γ施光度 〔α〕18 D＝49.34゜（エタノール） Γケブラカミンの構造式
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ただし式中ＡはRSO2―（〔式中Ｒは、炭素
数１ないし４のアルキル基又は炭素数６ないし10
のアリール基）を表わす〕で示されるインドール
アルカロイド前駆体を得るに際し、 ａ 構造式 で示される（3R）―３―アリル―３―エチル
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オ
ンとトリプタミンとを反応させて構造式 で示される四環式ラクタムを得る工程。 ｂ （）の化合物をジボランでハイドロボレー
シヨンした後酸化して構造式 で示される四環式ラクタムアルコールを得る工
程。 ｃ （）の化合物を還元剤で還元分解を行つて
構造式 で示される四環式アルコール体を得る工程。 ｄ （）の化合物と一般式 AX 〔式中Ｘはハロゲン原子、Ａは前の定義に同
じ〕 で示される化合物を塩基性物質の存在下に反応
させて構造式 で示される化合物を得る工程。 ｅ （）の化合物を溶媒中加熱して４級化する
工程の(a)から(e)までの５工程からなることを特
徴とする（3R）―３―アリル―３―エチル―
５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン
から、前記（）の化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5199480A JPS56147786A (en) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | Preparation of indolealkaloid precursor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5199480A JPS56147786A (en) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | Preparation of indolealkaloid precursor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56147786A JPS56147786A (en) | 1981-11-16 |
| JPH024598B2 true JPH024598B2 (ja) | 1990-01-29 |
Family
ID=12902401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5199480A Granted JPS56147786A (en) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | Preparation of indolealkaloid precursor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56147786A (ja) |
-
1980
- 1980-04-18 JP JP5199480A patent/JPS56147786A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56147786A (en) | 1981-11-16 |
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