FI68830C - Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler - Google Patents

Description

1 68830 Välituotteena terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substi-tuoitujen dl- ja d-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/jl, 3-b7indolien valmistuksessa käytettävä dl- tai d-trans-8-fluori-5-(p-fluori-fenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H/4,3-hj indoli

Jakamalla erotettu hakemuksesta 78 1612 - patentti 63402 5 Keksintö koskee dl- ja d-trans-8-fluori-5-(p-fluori- fenyyli) -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyridoZ4,3-b./ indolia, jonka kaava on

H

F.

^--------i9b NH I

10 . I ' 4a ;

v N

] <* L j 15 i ja sen happoadditiosuoloja. Kaavan I mukaista yhdistettä käytetään välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 2-substituoituja dl- ja d-trans-8-fluori-20 5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido- (A,3-b/indoleja joiden kaava on

F ~ \ ^-(CH2>n- M II

25 ^ V-- >4 v

30 F

jossa M on CHOH tai C=0, n on 3 tai 4 ja Z on vety, fluori tai metoksi. Kaavan II mukaisilla yhdisteillä on erittäin tehokas rauhoittava vaikutus. Kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden terapeuttisia ominaisuuksia on kuvattu Fl-pa-35 tenttihakemuksessa 78 1612 - patentti 63402.

2 63830

Keksinnön mukainen välituote voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

F H

5 (1) BH3/ eetteri Y'" ^ j£b N-R2 N- \ ' -;-* " - J - N ·j (2) h , :

I J H

j !

F F

III IV

15 F V

--------------------------> i‘ \ ~~ \ "nh i !

H I

20

L

τ \

F

25

Edellä esitetyissä kaavoissa R2 on taloudellisuussyistä edullisesti bentsyyli. On kuitenkin selvää, että voidaan 30 käyttää myös muita R2~ryhmiä, kuten bentsyyliryhmää, jonka bentseenirengas on substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli-, metoksi-, nitro- tai fenyyliryhmällä, ja bents-hydryyliryhmää.

3 6 δ 8 3 Ο

Kaavan (III) mukaisen tetrahydro- f -karboliinin pelkistys kaavan (IV) mukaiseksi 4a,9b-trans-heksahydro-yhdisteeksi suoritetaan eetteriliuoksessa, tavallisesti tetrahydrofuraanissa. Jotta voitaisiin olla varmoja pel-5 kistymisen täydellisyydestä, käytetään tavallisesti bo-raani/tetrahydrofuraanikompleksia (BH^.THF) ylimäärin ja tällöin 100-200 % mooliylimäärä on edullinen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -10-80°C, edullisesti 0- 65°C. Tavallisesti kaavan (III) mukaisen lähtöaineen 10 tetrahydrofuraaniliuos lisätään jääkylmään BH^·THF-liuok-seen. Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan palautusjääh-dytyslämpötilaan ja sitä pidetään tässä lämpötilassa noin 1- 2 tuntia tai pitempään. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertin kaasun, kuten typen, läsnäollessa. Kun reaktio 15 on tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti, liuotin haihdutetaan ja jäännös tehdään happamaksi happoyli-määrällä, esim. 2-12 M suolahapolla. Edullinen happo on seos, jossa on tilavuudeltaan yhtä suuret määrät etikka-happoa ja 5 M suolahappoa. Saatua hapanta seosta kuumenne-20 taan palautusjäähdyttäen tavallisesti 1-2 tuntia tai pitempään. Haluttu tuote voidaan sen jälkeen eristää esimerkiksi siten, että mahdollisesti jäljellä oleva eetteri-liuotin ja osa happoseoksesta haihdutetaan, saostunut tuote suodatetaan talteen ja pestään. Tuote (IV) voidaan 25 vaihtoehtoisesti eristää siten, että palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatetaan, suodos jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä esimerkiksi natriumhydrok-sidia, kaliumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natrium-karbonaattia. Emäksinen seos uutetaan veteen liukenematto-30 maila orgaanisella liuottimena, kuten koloroformilla, metyleenikloridilla tai bentseenillä, uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina esimerkiksi etyyliasetaattia tai heksaani-etyyliasetaattiseosta.

4 60830

Kun tetrahydro- V' -karboliini käsitellään BH-j-THF-kompleksilla ja sen jälkeen suoritetaan happokäsittely, saadaan heksahydro- ' -karboliineja, joissa asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin liittyneet vetyatomit ovat trans-5 asemassa toistensa suhteen, ks. esim. US-patenttijulkaisu 3 991 199.

Kaavan (IV) mukainen 2-bentsyyliyhdiste voidaan sitten muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi 2-vety-yh-disteeksi esimerkiksi hydrogenoimalla käyttäen palladium/-10 hiili-katalysaattoria. Lähtöaineena käytettävä kaavan III

mukainen 2-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-T-karboliinijohdannainen voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa R2 on vety (ks. US 4 001 263), saattamalla se reagoimaan bentsyylihalogenidin, kuten bentsyylibromidin, kanssa 15 käyttäen ekvimolaarisia määriä.

Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää välituotteena kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti O O

20 z\ ^C-(CH )—Ö)H F O ° A (v) a./1 1 t

f ' (VI) I

z J: 25 ^ i !

AA

i

LiAlH„ , l ΓΊ N-(CH ) CH-ΑΛ

----4-} AAXN -Ά A

30 Z

jr

L

(II, M=CHOH)

(VI) F

35 li 63830

Kun asyloidaan (I) mukainen yhdiste kaavan (VI) mukaisiksi yhdisteiksi, voidaan käyttää kaavan (V) mukaisia happoja tai niiden happoklorideja tai happobromideja.

Kun asyloinnissa käytetään kaavan (V) mukaisia happoja, 5 noin ekvimolaariset määrät mainittua happoa ja kaavan (I) mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan keskenään reaktion suhteen inertin liuottimen ja alalla tunnetun peptidisidosten muodostamiseksi käytettävän kondensointi-reagenssin läsnäollessa. Tällaisia reagensseja ovat mm.

10 karbodi-imidit, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi ja l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydro-kloridi, ja alkoksiasetyleenit, kuten metoksiasetyleeni ja etoksiasetyleeni. Disykloheksyylikarbodi-imidi on edullinen kondensointireagenssi. Käyttökelpoisia liuottimia 15 ovat mm. dikloorimetaani, kloroformi, tetrahydrofuraani, etyylieetteri ja bentseeni. Vaikka reaktio voidaan tyydyttävin tuloksin suorittaa lämpötilassa, -10 - 50°C, on edullista käyttää lämpötilaa 0-30°C. Tässä lämpötilassa reaktio tavallisesti tapahtuu täydellisesti muutamassa 20 tunnissa. Kaavan (VI) mukainen tuote voidaan eristää esim. siten, että liukenematon materiaali suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäännös on yleensä riittävän puhdas käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.

Tämän jälkeen kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan 25 reagoimaan litiumalumiinihydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa M on CHOH.

Kun kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa M on CHOH, hapetetaan käyttäen sellaisia reagensseja ja menetelmiä, joilla tiedetään voitavan selektiivisesti muuttaa sekun-30 däärisiä alkoholeja vastaaviksi ketoneiksi, saadaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jossa M on C=0. Tähän reaktioon sopivia hapettimia ovat esim. kaliumpermanganaatti, kaliumdikromaatti ja kromitrioksidi, joista on edullista käyttää kromitrioksidia pyridiinin läsnäollessa. Kun tämä 35 reaktio suoritetaan edullisella reagenssilla, reaktiolle inertissä liuottimessa, esim.dikloorimetaanissa, kloro- 6 6 0 8 3 0 formissa tai bentseenissä, kaavan (II) mukainen alkoholi lisätään seokseen, jossa on korkeintaan 10 moolin ylimäärä kromitrioksidia ja korkeintaan 10 moolin ylimäärä pyridiiniä, ja saatua seosta sekoitetaan tavallisesti 5 huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. Tavallisesti 15 minuuttia - yksi tunti riittää. Tuote voidaan eristää esimerkiksi siten, että liukenematon aine suodatetaan pois, suodos uutetaan laimealla emäksellä, kuten natriumhydroksidiliuoksella, or-10 gaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa esim. pylväskromatografisesti.

Kaavan I mukaisen yhdisteen d-isomeeri saadaan hajottamalla vastaava raseeminen yhdiste. Hajotus suori-15 tetaan kaavan I mukaisen yhdisteen ja optisesti aktiivisen hapon suolalla. Joskin alalla tunnetaan useita amiinien hajoittamisessa käyttökelpoisia happoja, suositeltavat hapot ovat N-karbamoyylifenyylialaniinin optiset isomeerit (D- ja L-). Jälkimmäinen saadaan antamalla iso-20 meeristen fenyylialaniinien reagoida natriumsyanaatin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla. Hajotus suoritetaan antamalla toisen isomeerisistä N-karbamoyylifenyyli-ala-niineista, esim. L-isomeerin, reagoida kaavan (I) mukaisen raseemisen yhdisteen kanssa ekvimolaarisina määrinä 25 sopivan, inertin liuottimen läsnäollessa suolojen homogeeniseksi liuokseksi. Jäähtymisen jälkeen saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen toisen optisen isomeerin suola kiinteänä kiteisenä aineena, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen. Lähinnä toisen isomeerin suolaa si-30 sältävät emäliuokset haihdutetaan kuiviin, suola hajotetaan emäksen kuten natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin tai kalsiumkarbonaatin vesiliuoksella, vapaata emästä uutetaan veteen sekoittamattomalla liuottimena, kuivataan (tavallisesti etyyliasetaatilla), liuotin haihdutetaan ja 35 saadaan jäännös, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen toinen isomeeri on rikastunut. Sitten tämä jäännös liuotetaan inerttiin liuottimeen ja käsitellään ekvimolaarisella mää-

II

7 63830 rällä N-karboksyylifenyylialamiinin toista isomeeriä, esim. D-isomeeriä ja liuos jäähdytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen toisen isomeerin N-karbamoyylifenyyli-alaniinisuolan kiteiden saostamiseksi.

5 Kaavan I mukainen yhdiste voi muodostaa happoaddi- tiosuoloja. Yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloiksi saattamalla emäs kosketuksiin hapon kanssa joko vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Vastaavasti voidaan happoadditiosuola muuttaa vapaaksi emäkseksi kun happo-10 additiosuola käsitellään samalla tavalla ekvivalenttisella määrällä emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, alkali-metallikarbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin vesiliuosta tai ekvivalenttisella määrällä sellaista kationia, joka muodostaa liukenemattoman sakan happoanionin kanssa.

15 Näin regeneroidut emäkset voidaan muuttaa uudelleen samaksi tai muiksi happoadditiosuoloiksi.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Keksinnön mukaisen välituotteen valmistus Esimerkki 1 20 Trans-dl-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indoli

Puhtaaseen lasilla vuorattuun paineastiaan, lisättiin 780 g 5 % palladium/hiili-katalysaattoria, jonka vesi-pitoisuus oli 50 paino-%, 1167 ml vettä, 1556,5 g (3,77 25 moolia) trans-dl-2-bentsyyli-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,Ob-heksahydro-IH-pyrido/M ,3-b7indolihydroklo-ridia ja 86,1 1 metanolia. Reaktori puhdistettiin typellä ja sitten vedyllä ja lopuksi siihen syötettiin vetyä niin, että paine oli 3,5 kg/cm", ja hydrogenoitiin 25-41 C:ssa, 30 kunnes vedyn kulutus oli päättynyt (noin kaksi tuntia). Astiasta päästettiin paine ja se puhdistettiin typellä, minkä jälkeen reaktioseos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi. Metanolilla suoritetun pesun jälkeen suodos ja pesuneste haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännök-35 seen lisättiin 28 1 metyleenikloridia ja 87 litraa vettä, joka sisälsi 852 g natriumhydroksidia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia (pH 12) ja kerrokset erotettiin.

8 63830

Vesipitoinen kerros uutettiin toisella annoksella (28 1) metyleenikloridia ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 26,5 litralla vettä. Orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin lisäten 5 heksaania (95 1) metyleenikloridin syrjäyttämiseksi. Muodostunut liete jäähdytettiin 8°C:een, suodatettiin, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1446 g (67 %) haluttua tuotetta, sp. 115-118°C.

Analyysi: C^H^gF2N2 10 Laskettu: C71, 31; H 5,63; N 9,79; F 13,27 Saatu: C71,25; H 5,50; N 9,76; F 13,28

Massaspektri(m/e): 286 (100, m+), 257(50), 256(72), 243(61), 242(57), 148(32), 135(36), 57(79).

Esimerkki 2 15 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-1H-pyrido/4,3-b/indoIin hajottaminen A. Enantiomeeristen N-karbamoyylifenyylialaniini-suolojen hajottaminen 1. Yhteen ekvivalenttiin dl-trans-8-fluori-5- 20 (p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/4,3-b7-indolin vapaata emästä, joka oli liuotettu minimimäärään etanolia, lisättiin yksi ekvivalentti L-(+)-N-karbamoyyli-fenyylialaniinia. Seosta kuumennettiin vesihauteella lisäten vielä etanolia, kunnes muodostui homogeeninen liuos.

25 Tämän annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja vapaan emäksen (-)-enantiomeerin L-(+)-N-karbamoyylifenyyliala-niinisuolan saostuneet valkoiset neulaset eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 207°-209°C, 5,9° me- tanolissa.

30 2. Edellä saatu emäliuos haihdutettiin kuiviin, jäännöksen annettiin jakaantua natriumkarbonaattivesiliuok-seen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, öljy liuotettiin pieneen mää- 35 rään etanolia ja käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla D-(-)-N-karbamoyylifenyylialaniinia. Seosta kuumennettiin vesi-hauteella samalla lisäten enemmän etanolia kunnes liukene- 9 68830 minen oli täydellistä. Liuos jäähdytettiin ja meneteltiin kuten yllä, jolloin saatiin 92 %:n saantona vapaan emäksen (+)-enantiomeerin epäpuhdas D-(-)-N-karbamoyylifenyyliala-niini, joka kiteytettiin uudelleen etanolista (75 ml/g), 5 kokonaissaanto 65 %, sp. 209°-211°C, /-'/^ = +6,6° (meta-nolissa).

B. Enantiomeerisen vapaan emäksen hydrokloridisuolo-jen eristäminen 1. Kohdassa AI saadun enantiomeerisen N-karbamoyyli-10 fenyylialaniinisuolan annettiin jakaantua natriumbikarbo-naattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin va-kuumissa kuumentamatta, öljymäinen jäännös liuotettiin vedettömään etyylieetteriin (50-100 ml/g) ja kuivaa vety-15 kloridia johdettiin liuoksen pinnan yli ja ravisteltiin, jolloin saatiin valkoinen sakka. Vetykloridin ja eetterin ylimäärä poistettiin haihduttamalla ympäristölämpötilassa, jolloin saatiin (-)-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-lH-pyrido/’4,3-b_7indoli-hydroklo-20 ridi saantona n. 96 %. Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimimäärään kiehuvaa etanolia ja lisättiin etyylieetteriä, kunnes liuos tuli sameaksi. Tuote saatiin pieninä valkoisina kiteinä, saanto 75 %, sp. 258°-260°C, = (“) 40,9° (metanolissa) .

25 2. Samalla tavoin saatiin (+)-trans-8-fluori-5-(p- fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,5b-heksahydro-1H-pyrido/4,3-b7-indoli yllä kohdan A2 suolasta, epäpuhdas saanto 96 % ja uudelleen kiteyttämisen jälkeen 75 %, sp. 260°-262°C, /c</p0 = (+) 39,2° (metanolissa).

30 Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki I

dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-(4-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido-/4,3-bJindoli-hydrokloridi 35 A. Suspensioon, joka oli saatu sekoittamalla 554 mg (2,69 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 479 mg (2,69 mmoolia) 3-bentsoyylipropionihappoa 25 ml:aan dikloori- 10 68830 metaania 0°C:ssa, lisättiin 700 mg (2,44 mmoolia) dl-trans- 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/4,3-b/indolia 10 ml:ssa edellä mainittua liuotinta. Saatua seosta sekoitettiin ja lämpötilan annettiin kahden 5 tunnin aikaner kohota huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen kun oli uudelleen jäähdytetty 0°C:een reaktioseos suodatettiin, pestiin dikloorimetaanilla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka oli dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli) -2-H3-bentsoyyli)propionyyli/-2,3,4,4a,5,9b-heksa-10 hydro-1H-pyrido/4,3-byindolia ja jota käytettiin puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

B. Edellä saatu jäännös liuotettiin 25 ml:aan tetra-hydrofuraania ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Suodatettua liuosta, jossa oli litiumalumiinihydridiä 15 edellä mainitussa liuottimessa, lisättiin kunnes kaasun kehitys päättyi (moolinen ylimäärä) ja saatua seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 5-10 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin. Vedetöntä, jauhettua natrium-sulfaattia, 3 a, lisättiin ja sitten lisättiin 0,2 ml vettä. 20 Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin pylväässä, joka sisälsi 35 g silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1, tilav./tilav.), jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen 25 saatiin otsikkoyhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutet tiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla se eetteriin, ja lisäämällä vedettömän kloorivedyn kyllästettyä liuosta kunnes saostuminen oli päättynyt, minkä jälkeen suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 212 mg hydrokloridisuolaa, 30 sp. 220-223°C.

Esimerkki II

dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi- 4-(p-metoksifenyyli)butyyli7-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indoli.

35 A. Suspensioon, joka oli saatu sekoittamalla 426 mg (2,07 mmoolia)disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 431 mg (2,07 mmoolia) 3-(p-metoksibentsoyyli)propionihappoa 25 ml:aan " 68830 dikloorimetaania 0°C:ssa, lisättiin 540 mg (1,88 mmoolia) dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido/^4,3-b_7indolia 10 mlrssa edellä mainittua liuotinta. Saatua seosta sekoitettiin ja lämpötilan annet-5 tiin kahden tunnin aikana kohota huoneen lämpötilaan.

Sen jälkeen kun oli uudelleen jäähdytetty 0°C:een reaktio-soes suodatettiin, pestiin dikloorimetaanilla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös joka oli dl-trans-8-f luori-5- (p-f luorifenyyli) - 2-/T( 3-p-metoksibentsyy li) pro-10 pionyvli/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/4, 3-b/indolia ja jota käytettiin puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

B. Edellä saatu jäännös liuotettiin 25 ml:aan tetra-hydrofuraania ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Suodatettua liuosta, jossa oli litiumalumiinihydridiä edellä 15 mainitussa liuottimessa, lisättiin kunnes kaasun kehitys päättyi (moolinen ylimäärä) ja saatua seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 5-10 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin. Vedetöntä, jauhettua natriumsulfaattia, 3 g, lisättiin ja sitten lisättiin 0,2 ml vettä. Saatua seosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kro-matografoitiin pylväässä, joka sisälsi 35 g silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani11a (2:1, tilav./tilav.), jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 272 mg 25 otsikkoyhdistettä, sp. 45-48,5°C.

Claims (2)

12 60830 Patenttivaatimus Välituotteena terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen dl- ja d-trans-8-fluori-5-(p-fluorifen-5 yyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido/4,3-b/indolien valmistuksessa käytettävä dl- tai d-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1H-pyrido-/4,3-b/indoli, jonka kaava on

10 H F . ^ >,-T9b N H I 15 I !l F 20 tai sen happoadditiosuola.