JPH06145148A - 新規ベンズアゼピノン誘導体 - Google Patents
新規ベンズアゼピノン誘導体Info
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- JPH06145148A JPH06145148A JP32611792A JP32611792A JPH06145148A JP H06145148 A JPH06145148 A JP H06145148A JP 32611792 A JP32611792 A JP 32611792A JP 32611792 A JP32611792 A JP 32611792A JP H06145148 A JPH06145148 A JP H06145148A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基
を示す。）で表わされるベンズアゼピノン誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩。 【効果】 化合物（Ｉ）は強いコラゲナーゼ阻害作用を
有するので、コラゲナーゼ活性亢進に起因する各種疾患
の治療剤として有用である。
を示す。）で表わされるベンズアゼピノン誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩。 【効果】 化合物（Ｉ）は強いコラゲナーゼ阻害作用を
有するので、コラゲナーゼ活性亢進に起因する各種疾患
の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はコラゲナーゼ阻害作用を
有する新規な１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−オン（以下、本願明細書におい
てはベンズアゼピノンと表わす。）誘導体又はその薬学
的に許容される塩に関する。更に詳しくは、コラゲナー
ゼ阻害作用を有し、下式（Ｉ）
有する新規な１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−オン（以下、本願明細書におい
てはベンズアゼピノンと表わす。）誘導体又はその薬学
的に許容される塩に関する。更に詳しくは、コラゲナー
ゼ阻害作用を有し、下式（Ｉ）
【０００２】
【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、メトキシ基又は水酸基を表わ
す。）で示される新規ベンズアゼピノン誘導体又はその
薬学的に許容される塩に関する。
す。）で示される新規ベンズアゼピノン誘導体又はその
薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】ベンズアゼピノン誘導体としてはこれま
でアンジオテンシン変換酵素阻害作用〔J.Am.Chem.So
c.,109,7914(1987)〕やレニン阻害作用〔J.Med.Chem.,3
5,833(1992)〕を有する化合物が合成されているが、コ
ラゲナーゼ阻害作用を有するベンズアゼピノン誘導体の
合成は報告がない。又、第２０回ヨーロッパペプチドシ
ンポジウムにおいて下式（ＩＩ）
でアンジオテンシン変換酵素阻害作用〔J.Am.Chem.So
c.,109,7914(1987)〕やレニン阻害作用〔J.Med.Chem.,3
5,833(1992)〕を有する化合物が合成されているが、コ
ラゲナーゼ阻害作用を有するベンズアゼピノン誘導体の
合成は報告がない。又、第２０回ヨーロッパペプチドシ
ンポジウムにおいて下式（ＩＩ）
【０００４】
【化２】 で示される部分構造を有する化合物が発表されているが
生物活性については述べられていない〔Annual Reports
in Medicinal Chemistry,Vol.24,243(1989)〕。
生物活性については述べられていない〔Annual Reports
in Medicinal Chemistry,Vol.24,243(1989)〕。
【０００５】一方、コラゲナーゼ阻害作用を有する化合
物としては、これまでチオール誘導体（特開昭６１−１
５２６５０）、ヒドロキサム酸誘導体（特開昭６２−１
０３０５２）、ホスフィン酸誘導体（特開昭６３−１５
６７９６）等が開示されており、これらの化合物につい
ては生体内のコラゲナーゼ活性亢進に起因すると考えら
れる疾患、例えば関節炎や歯周炎、角膜潰瘍等の治療剤
としての用途が期待されている。
物としては、これまでチオール誘導体（特開昭６１−１
５２６５０）、ヒドロキサム酸誘導体（特開昭６２−１
０３０５２）、ホスフィン酸誘導体（特開昭６３−１５
６７９６）等が開示されており、これらの化合物につい
ては生体内のコラゲナーゼ活性亢進に起因すると考えら
れる疾患、例えば関節炎や歯周炎、角膜潰瘍等の治療剤
としての用途が期待されている。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】本発明の目的はコラゲナーゼ
阻害作用を有する新規なベンズアゼピノン誘導体を提供
することにある。
阻害作用を有する新規なベンズアゼピノン誘導体を提供
することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果、下式（Ｉ）
結果、下式（Ｉ）
【０００８】
【化１】 （式中、Ｒ1は前記と同じ。）で示される新規ベンズア
ゼピノン誘導体又はその薬学的に許容される塩の合成に
成功すると共にそのコラゲナーゼ阻害作用を見出し本発
明を完成した。化合物（Ｉ）には下式
ゼピノン誘導体又はその薬学的に許容される塩の合成に
成功すると共にそのコラゲナーゼ阻害作用を見出し本発
明を完成した。化合物（Ｉ）には下式
【０００９】
【化３】 （式中、Ｒ1は前記に同じ。）に示される不斉炭素ａ及
びｂに由来する立体異性体が存在するが、本発明化合物
にはこれらの立体異性体及びこれらの混合物が包含され
る。これら立体異性体のうち不斉炭素ａにおける立体配
置が（Ｒ）であり、不斉炭素ｂにおける立体配置が
（Ｓ）である化合物が特に活性が強く好ましい。
びｂに由来する立体異性体が存在するが、本発明化合物
にはこれらの立体異性体及びこれらの混合物が包含され
る。これら立体異性体のうち不斉炭素ａにおける立体配
置が（Ｒ）であり、不斉炭素ｂにおける立体配置が
（Ｓ）である化合物が特に活性が強く好ましい。
【００１０】本発明化合物（Ｉ）の具体例としては例え
ば以下のものが挙げられる。 ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
ば以下のものが挙げられる。 ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン ・４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
【００１１】本発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容される
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩等の金属塩又はアンモニウム塩、あるいはリジ
ン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩を挙げることがで
きる。本発明におけるベンズアゼピノン誘導体（Ｉ）は
例えば下記のスキーム１に記載の方法で製造することが
できる。
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩等の金属塩又はアンモニウム塩、あるいはリジ
ン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩を挙げることがで
きる。本発明におけるベンズアゼピノン誘導体（Ｉ）は
例えば下記のスキーム１に記載の方法で製造することが
できる。
【００１２】
【化４】 〔式中、Ｒ1は前記に同じでありＲ2は水素原子又は２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基を、Ｐ
ｈｔｈ＜Ｎ−はフタルイミド基を、Ｂｚｌはベンジル基
をそれぞれ表わす。〕 最初にアミノ体（ＶＩ）の合成について述べる。
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基を、Ｐ
ｈｔｈ＜Ｎ−はフタルイミド基を、Ｂｚｌはベンジル基
をそれぞれ表わす。〕 最初にアミノ体（ＶＩ）の合成について述べる。
【００１３】化合物（ＩＩＩ）のうちＲ2が水素原子で
ある化合物（ＩＩＩａ）は文献記載〔J.Chem.Soc.(C),1
969,809〕の方法によって調製できる。化合物（ＩＩ
Ｉ）のうちＲ2が２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルオキシ基（以下、ＯＴｒｏｃ基と略記する。）で
ある化合物（ＩＩＩｂ）はテトラヒドロフラン（以下、
ＴＨＦと略記する。）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（以下、ＤＭＦと略記する。）等の溶媒中、トリエ
チルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の三級アミンの
共存下でフタロイル−チロシンアミド〔チロシンアミド
とＮ−カルボエトキシフタルイミド（Nefken試薬）との
反応により調製できる。〕と２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルクロリドを反応させて得ることができ
る。反応温度は０℃から室温、反応時間は数時間から２
４時間が好ましい。
ある化合物（ＩＩＩａ）は文献記載〔J.Chem.Soc.(C),1
969,809〕の方法によって調製できる。化合物（ＩＩ
Ｉ）のうちＲ2が２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルオキシ基（以下、ＯＴｒｏｃ基と略記する。）で
ある化合物（ＩＩＩｂ）はテトラヒドロフラン（以下、
ＴＨＦと略記する。）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（以下、ＤＭＦと略記する。）等の溶媒中、トリエ
チルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の三級アミンの
共存下でフタロイル−チロシンアミド〔チロシンアミド
とＮ−カルボエトキシフタルイミド（Nefken試薬）との
反応により調製できる。〕と２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルクロリドを反応させて得ることができ
る。反応温度は０℃から室温、反応時間は数時間から２
４時間が好ましい。
【００１４】化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）を２〜
２０当量のパラホルムアルデヒドの存在下無水酢酸と酢
酸の混合溶媒（混合比１：１〜１：２）中、６０〜１０
０℃で３〜１０時間加熱することにより得られる。
２０当量のパラホルムアルデヒドの存在下無水酢酸と酢
酸の混合溶媒（混合比１：１〜１：２）中、６０〜１０
０℃で３〜１０時間加熱することにより得られる。
【００１５】化合物（Ｖａ）又は（Ｖｂ）は化合物（Ｉ
Ｖ）を強酸中０℃〜室温で５〜２４時間閉環反応させる
ことにより得られる。ここで強酸としては濃硫酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸又はこれらの混合物等が挙げられる。強酸が
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の場
合はジクロロメタン、ジクロロエタン等の有機溶媒で希
釈して用いることもでき、この場合は６０℃〜溶媒の沸
点温度で１〜５時間加熱して閉環反応させるのが好まし
い。
Ｖ）を強酸中０℃〜室温で５〜２４時間閉環反応させる
ことにより得られる。ここで強酸としては濃硫酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸又はこれらの混合物等が挙げられる。強酸が
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の場
合はジクロロメタン、ジクロロエタン等の有機溶媒で希
釈して用いることもでき、この場合は６０℃〜溶媒の沸
点温度で１〜５時間加熱して閉環反応させるのが好まし
い。
【００１６】化合物（Ｖｃ）は上記の方法で得た化合物
（Ｖｂ）のＯＴｒｏｃ基を水酸基に変換することにより
得られる。即ち、化合物（Ｖｂ）をメタノール中で７〜
１５倍モルの亜鉛末と共に２〜６時間加熱還流し化合物
（Ｖｃ）を得ることができる。
（Ｖｂ）のＯＴｒｏｃ基を水酸基に変換することにより
得られる。即ち、化合物（Ｖｂ）をメタノール中で７〜
１５倍モルの亜鉛末と共に２〜６時間加熱還流し化合物
（Ｖｃ）を得ることができる。
【００１７】化合物（Ｖｄ）は化合物（Ｖｃ）のフェノ
ール性水酸基をメチル化剤でメチル化して得られる。メ
チル化剤としてはジアゾメタンが好ましく、化合物（Ｖ
ｃ）をＴＨＦ、メタノール等の溶媒に溶解し５〜１０当
量のジアゾメタンを含むジエチルエーテル溶液を加え０
℃〜室温で３〜６時間反応する。
ール性水酸基をメチル化剤でメチル化して得られる。メ
チル化剤としてはジアゾメタンが好ましく、化合物（Ｖ
ｃ）をＴＨＦ、メタノール等の溶媒に溶解し５〜１０当
量のジアゾメタンを含むジエチルエーテル溶液を加え０
℃〜室温で３〜６時間反応する。
【００１８】アミノ体（ＶＩ）は化合物（Ｖａ）、（Ｖ
ｃ）又は（Ｖｄ）をメタノール又はエタノール中で１．
０〜１．３当量のヒドラジンと６０℃〜溶媒の沸点温度
で０．５〜５時間反応して得ることができる。
ｃ）又は（Ｖｄ）をメタノール又はエタノール中で１．
０〜１．３当量のヒドラジンと６０℃〜溶媒の沸点温度
で０．５〜５時間反応して得ることができる。
【００１９】次に、中間体である化合物（ＶＩＩ）の製
造について説明する。化合物（ＶＩＩ）はアミノ体（Ｖ
Ｉ）とカルボン酸誘導体（ＩＸ）とを、ジクロロメタ
ン、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で、ペプ
チド合成に使用される通常の縮合剤で縮合させ、次いで
生成するｔ−ブチルエステル体を酸分解することにより
得られる。
造について説明する。化合物（ＶＩＩ）はアミノ体（Ｖ
Ｉ）とカルボン酸誘導体（ＩＸ）とを、ジクロロメタ
ン、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で、ペプ
チド合成に使用される通常の縮合剤で縮合させ、次いで
生成するｔ−ブチルエステル体を酸分解することにより
得られる。
【００２０】縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（以下、ＤＣＣと略記する。）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
・塩酸塩（水溶性カルボジイミド。以下、ＷＳＣと略記
する。）等が挙げられる。反応は、通常、０℃〜室温で
５〜２４時間行う。反応に供する化合物のモル比はアミ
ノ体（ＶＩ）１モルに対して、通常、カルボン酸誘導体
（ＩＸ）０．８〜１．２モル、縮合剤１．０〜１．２モ
ルである。
ジイミド（以下、ＤＣＣと略記する。）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
・塩酸塩（水溶性カルボジイミド。以下、ＷＳＣと略記
する。）等が挙げられる。反応は、通常、０℃〜室温で
５〜２４時間行う。反応に供する化合物のモル比はアミ
ノ体（ＶＩ）１モルに対して、通常、カルボン酸誘導体
（ＩＸ）０．８〜１．２モル、縮合剤１．０〜１．２モ
ルである。
【００２１】酸分解は、通常、ｔ−ブチルエステル体に
トリフルオロ酢酸を加え、０℃〜室温で０．５〜３時間
反応することにより行う。
トリフルオロ酢酸を加え、０℃〜室温で０．５〜３時間
反応することにより行う。
【００２２】又化合物（ＶＩＩ）は混合酸無水物法によ
ってアミノ体（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合し、生成
するｔ−ブチルエステル体を酸分解することによっても
製造可能である。
ってアミノ体（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合し、生成
するｔ−ブチルエステル体を酸分解することによっても
製造可能である。
【００２３】即ち、上記と同様の非プロトン性溶媒中
で、トリエチルアミンやＮ−メチルモルホリン等の三級
アミンの存在下、好ましくは−２０〜５℃でエチルクロ
ロホルメート等のクロロ炭酸エステル又は塩化ピバロイ
ル等の酸クロリドと化合物（ＩＸ）とを反応させて混合
酸無水物溶液を調製する。次いでアミノ体（ＶＩ）を加
えて好ましくは０℃〜室温で２〜８時間反応させアミノ
体（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合する。この反応には
通常、アミノ体（ＶＩ）１モルに対して化合物（ＩＸ）
０．８〜１．２モル、クロロ炭酸エステル又は酸クロリ
ド１．０〜１．２モルを使用する。その後の酸分解は上
記と同様である。
で、トリエチルアミンやＮ−メチルモルホリン等の三級
アミンの存在下、好ましくは−２０〜５℃でエチルクロ
ロホルメート等のクロロ炭酸エステル又は塩化ピバロイ
ル等の酸クロリドと化合物（ＩＸ）とを反応させて混合
酸無水物溶液を調製する。次いでアミノ体（ＶＩ）を加
えて好ましくは０℃〜室温で２〜８時間反応させアミノ
体（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を縮合する。この反応には
通常、アミノ体（ＶＩ）１モルに対して化合物（ＩＸ）
０．８〜１．２モル、クロロ炭酸エステル又は酸クロリ
ド１．０〜１．２モルを使用する。その後の酸分解は上
記と同様である。
【００２４】次に、中間体である化合物（ＶＩＩＩ）の
製造について説明する。化合物（ＶＩＩＩ）は化合物
（Ｘ）とアミノ体（ＶＩ）とを、化合物（ＩＸ）とアミ
ノ体（ＶＩ）の縮合と同様の方法で、縮合剤又は混合酸
無水物法で縮合することにより得られる。
製造について説明する。化合物（ＶＩＩＩ）は化合物
（Ｘ）とアミノ体（ＶＩ）とを、化合物（ＩＸ）とアミ
ノ体（ＶＩ）の縮合と同様の方法で、縮合剤又は混合酸
無水物法で縮合することにより得られる。
【００２５】又、化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（ＶＩ
Ｉ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを、前述したＤ
ＣＣやＷＳＣ等の縮合剤を用いる方法あるいは混合酸無
水物を利用する方法により縮合して製造することも可能
である。更に、別法としてＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミンと三塩化リンを先に反応させておき、次いで化合物
（ＶＩＩ）を反応させる方法（ホスファゾ法）により製
造することもできる。ホスファゾ法の場合、まずピリジ
ン中又はトリエチルアミン等の三級アミンを含有するベ
ンゼン等の溶媒中でＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと
０．５モル量の三塩化リンを０℃〜室温で０．５〜５時
間反応させ、次にＯ−ベンジルヒドロキシルアミンに対
して０．３〜１．１当量の化合物（ＶＩＩ）を加えて０
℃〜室温で５〜２４時間反応させる。
Ｉ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを、前述したＤ
ＣＣやＷＳＣ等の縮合剤を用いる方法あるいは混合酸無
水物を利用する方法により縮合して製造することも可能
である。更に、別法としてＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミンと三塩化リンを先に反応させておき、次いで化合物
（ＶＩＩ）を反応させる方法（ホスファゾ法）により製
造することもできる。ホスファゾ法の場合、まずピリジ
ン中又はトリエチルアミン等の三級アミンを含有するベ
ンゼン等の溶媒中でＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと
０．５モル量の三塩化リンを０℃〜室温で０．５〜５時
間反応させ、次にＯ−ベンジルヒドロキシルアミンに対
して０．３〜１．１当量の化合物（ＶＩＩ）を加えて０
℃〜室温で５〜２４時間反応させる。
【００２６】本発明化合物（Ｉ）は化合物（ＶＩＩＩ）
を水素化分解するか又は化合物（ＶＩＩ）をヒドロキシ
ルアミンと縮合することにより製造できる。化合物（Ｖ
ＩＩＩ）の水素化分解は、通常、メタノール、エタノー
ル等の低級アルコール中、要すれば水及び／又は塩酸、
酢酸等の酸を添加し、パラジウム黒又は１０％パラジウ
ム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素気流下又は水
素加圧下に室温〜６０℃で接触還元反応をすることによ
り行う。
を水素化分解するか又は化合物（ＶＩＩ）をヒドロキシ
ルアミンと縮合することにより製造できる。化合物（Ｖ
ＩＩＩ）の水素化分解は、通常、メタノール、エタノー
ル等の低級アルコール中、要すれば水及び／又は塩酸、
酢酸等の酸を添加し、パラジウム黒又は１０％パラジウ
ム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素気流下又は水
素加圧下に室温〜６０℃で接触還元反応をすることによ
り行う。
【００２７】化合物（ＶＩＩ）とヒドロキシルアミンと
の縮合は、縮合剤により又は混合酸無水物法により行
う。縮合剤を用いる場合は過剰のヒドロキシルアミンを
含有する有機溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中に化合物（Ｖ
ＩＩ）を溶解し前記のＤＣＣ又はＷＳＣ等の縮合剤を加
えて０℃〜室温で５〜２４時間反応させる。反応に供す
る化合物のモル比は化合物（ＶＩＩ）１．０モルに対
し、通常、縮合剤１．０〜１．２モル、ヒドロキシルア
ミン２〜１０モルである。
の縮合は、縮合剤により又は混合酸無水物法により行
う。縮合剤を用いる場合は過剰のヒドロキシルアミンを
含有する有機溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中に化合物（Ｖ
ＩＩ）を溶解し前記のＤＣＣ又はＷＳＣ等の縮合剤を加
えて０℃〜室温で５〜２４時間反応させる。反応に供す
る化合物のモル比は化合物（ＶＩＩ）１．０モルに対
し、通常、縮合剤１．０〜１．２モル、ヒドロキシルア
ミン２〜１０モルである。
【００２８】混合酸無水物法による場合は化合物（ＶＩ
Ｉ）の混合酸無水物を調製した後ヒドロキシルアミンの
水溶液を反応させる。即ち、まずＴＨＦ、ＤＭＦ等の非
プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンやＮ−メチルモ
ルホリン等の三級アミンの存在下、好ましくは−２０〜
５℃でエチルクロロホルメート等のクロロ炭酸エステル
又は塩化ピバロイル等の酸クロリドと化合物（ＶＩＩ）
とを反応させて混合酸無水物溶液を調製する。次いでヒ
ドロキシルアミン溶液を加えて好ましくは０℃〜室温で
２〜８時間反応させ化合物（ＶＩＩ）とヒドロキシルア
ミンを縮合する。ヒドロキシルアミン溶液の溶媒として
は混合酸無水物溶液と同じ溶媒でよいが水を用いること
も可能である。この反応には通常、化合物（ＶＩＩ）１
モルに対してクロロ炭酸エステル又は酸クロリド１．０
〜１．３モル、ヒドロキシルアミン３〜１０モルを使用
する。
Ｉ）の混合酸無水物を調製した後ヒドロキシルアミンの
水溶液を反応させる。即ち、まずＴＨＦ、ＤＭＦ等の非
プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンやＮ−メチルモ
ルホリン等の三級アミンの存在下、好ましくは−２０〜
５℃でエチルクロロホルメート等のクロロ炭酸エステル
又は塩化ピバロイル等の酸クロリドと化合物（ＶＩＩ）
とを反応させて混合酸無水物溶液を調製する。次いでヒ
ドロキシルアミン溶液を加えて好ましくは０℃〜室温で
２〜８時間反応させ化合物（ＶＩＩ）とヒドロキシルア
ミンを縮合する。ヒドロキシルアミン溶液の溶媒として
は混合酸無水物溶液と同じ溶媒でよいが水を用いること
も可能である。この反応には通常、化合物（ＶＩＩ）１
モルに対してクロロ炭酸エステル又は酸クロリド１．０
〜１．３モル、ヒドロキシルアミン３〜１０モルを使用
する。
【００２９】本発明化合物（Ｉ）の立体異性体は、Ｌ−
又はＤ−アミノ酸より得られる光学活性な化合物（Ｖ
Ｉ）と光学活性な化合物（ＩＸ）若しくは（Ｘ）を使用
し、前述の通り反応させることにより製造できる。
又はＤ−アミノ酸より得られる光学活性な化合物（Ｖ
Ｉ）と光学活性な化合物（ＩＸ）若しくは（Ｘ）を使用
し、前述の通り反応させることにより製造できる。
【００３０】又、本発明化合物（Ｉ）の立体異性体は、
光学活性な化合物（ＶＩ）を、化合物（ＩＸ）若しくは
（Ｘ）の各ラセミ体と縮合させ、得られる化合物（ＶＩ
Ｉ）若しくは（ＶＩＩＩ）の二つの立体異性体を分離
し、これを原料として前述の通り反応させて製造するこ
ともできる。
光学活性な化合物（ＶＩ）を、化合物（ＩＸ）若しくは
（Ｘ）の各ラセミ体と縮合させ、得られる化合物（ＶＩ
Ｉ）若しくは（ＶＩＩＩ）の二つの立体異性体を分離
し、これを原料として前述の通り反応させて製造するこ
ともできる。
【００３１】更に、本発明化合物（Ｉ）の立体異性体
は、光学活性な化合物（ＶＩ）と、化合物（ＩＸ）又は
（Ｘ）の各ラセミ体とを前述の通り縮合させ、生成する
本発明化合物（Ｉ）の二つの立体異性体を分離すること
によっても製造できる。
は、光学活性な化合物（ＶＩ）と、化合物（ＩＸ）又は
（Ｘ）の各ラセミ体とを前述の通り縮合させ、生成する
本発明化合物（Ｉ）の二つの立体異性体を分離すること
によっても製造できる。
【００３２】この各立体異性体の分離には再結晶の他各
種のクロマトグラフィーを用いることができるが、逆相
カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（以下、Ｈ
ＰＬＣと略記する。）が有用である。
種のクロマトグラフィーを用いることができるが、逆相
カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（以下、Ｈ
ＰＬＣと略記する。）が有用である。
【００３３】以上の方法により得られる本発明化合物
（Ｉ）は常法により薬学的に許容される塩に変換するこ
とができる。尚、化合物（Ｘ）の光学異性体（Ｘ−Ｒ）
若しくは（Ｘ−Ｓ）は下式
（Ｉ）は常法により薬学的に許容される塩に変換するこ
とができる。尚、化合物（Ｘ）の光学異性体（Ｘ−Ｒ）
若しくは（Ｘ−Ｓ）は下式
【００３４】
【化５】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を表わす。）に従って化合
物（Ｘ）のラセミ体を製造した後、該ラセミ体を光学分
割することにより得られる。
物（Ｘ）のラセミ体を製造した後、該ラセミ体を光学分
割することにより得られる。
【００３５】即ち、まず公知の酸無水物（ＸＩ）をエ−
テル、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒中で、等量のＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンと−７８〜０℃で１〜５時間
反応させ化合物（Ｘ）のラセミ体を得る。
テル、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒中で、等量のＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンと−７８〜０℃で１〜５時間
反応させ化合物（Ｘ）のラセミ体を得る。
【００３６】次に、例えばシンコニジン又はＤ−（＋）
−１−フェニルエチルアミン等の光学活性アミンを分割
剤として常法に従って光学分割を行う。シンコニジンを
用いる場合は酢酸エチル、Ｄ−（＋）−１−フェニルエ
チルアミンを用いる場合はＤＭＦが結晶化の溶媒として
好ましく、それぞれ数回結晶化を繰り返すことにより光
学活性なＲ−体の化合物（Ｘ−Ｒ）を得ることができ
る。カルボン酸誘導体（ＩＸ）は下式
−１−フェニルエチルアミン等の光学活性アミンを分割
剤として常法に従って光学分割を行う。シンコニジンを
用いる場合は酢酸エチル、Ｄ−（＋）−１−フェニルエ
チルアミンを用いる場合はＤＭＦが結晶化の溶媒として
好ましく、それぞれ数回結晶化を繰り返すことにより光
学活性なＲ−体の化合物（Ｘ−Ｒ）を得ることができ
る。カルボン酸誘導体（ＩＸ）は下式
【００３７】
【化６】 に従いイソブチルマロン酸ジエチルより製造される。
【００３８】即ち、まずＤＭＦ又はＴＨＦ等の非プロト
ン性溶媒中イソブチルマロン酸ジエチルを水素化ナトリ
ウム又はカリウムｔ−ブトキシド等の塩基と反応し、次
いでブロム酢酸ｔ−ブチルと０℃〜室温で２〜２４時間
反応して化合物（ＸＩＩ）を得る。次いで、化合物（Ｘ
ＩＩ）をメタノ−ル又はエタノ−ル等の溶媒中、１〜３
当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下室
温〜６０℃に加熱し、部分加水分解を行い、その後脱炭
酸反応を、好ましくはピリジン等弱塩基性溶媒中で行っ
て、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。最後に化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を通常の方法でアルカリ加水分解して化合物（Ｉ
Ｘ）を得る。
ン性溶媒中イソブチルマロン酸ジエチルを水素化ナトリ
ウム又はカリウムｔ−ブトキシド等の塩基と反応し、次
いでブロム酢酸ｔ−ブチルと０℃〜室温で２〜２４時間
反応して化合物（ＸＩＩ）を得る。次いで、化合物（Ｘ
ＩＩ）をメタノ−ル又はエタノ−ル等の溶媒中、１〜３
当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下室
温〜６０℃に加熱し、部分加水分解を行い、その後脱炭
酸反応を、好ましくはピリジン等弱塩基性溶媒中で行っ
て、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。最後に化合物（ＸＩＩ
Ｉ）を通常の方法でアルカリ加水分解して化合物（Ｉ
Ｘ）を得る。
【００３９】
【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその薬学的に許
容される塩は後述のとおり強いコラゲナーゼ阻害作用を
示すので、コラゲナーゼ活性の亢進に起因すると考えら
れる各種疾患の治療剤として有用である。以下に試験例
を記載する。
容される塩は後述のとおり強いコラゲナーゼ阻害作用を
示すので、コラゲナーゼ活性の亢進に起因すると考えら
れる各種疾患の治療剤として有用である。以下に試験例
を記載する。
【００４０】〔試験例〕 １．供試化合物 ・実施例１の化合物 ・実施例４の化合物 ・実施例６の化合物 ２．試験方法 コラゲナ−ゼは特願平１−２３８９４１号記載の方法に
より得られ精製したものを用いた。供試化合物を測定用
緩衝液（０．２Ｍ食塩，５ｍＭ塩化カルシウム，０．０
５容量％Ｂｒｉｊ−３５および０．０２容量％アジ化ナ
トリウムを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ
７．５）に溶解した液と既知量のコラゲナ−ゼ溶液とを
混合し、フルオレッセインイソチオシアネ−トで標識さ
れたＩ型コラ−ゲン（コスモバイオ社製）を基質として
用い、永井らの方法（Japanese Journal of Inflamatio
n、4巻、123頁、1984年参照）に準じコラゲナ−ゼ活性
（Ａ）を測定した。一方、供試化合物を加えないで同様
の方法によりコラゲナーゼ活性（Ｂ）を測定し下式
より得られ精製したものを用いた。供試化合物を測定用
緩衝液（０．２Ｍ食塩，５ｍＭ塩化カルシウム，０．０
５容量％Ｂｒｉｊ−３５および０．０２容量％アジ化ナ
トリウムを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ
７．５）に溶解した液と既知量のコラゲナ−ゼ溶液とを
混合し、フルオレッセインイソチオシアネ−トで標識さ
れたＩ型コラ−ゲン（コスモバイオ社製）を基質として
用い、永井らの方法（Japanese Journal of Inflamatio
n、4巻、123頁、1984年参照）に準じコラゲナ−ゼ活性
（Ａ）を測定した。一方、供試化合物を加えないで同様
の方法によりコラゲナーゼ活性（Ｂ）を測定し下式
【００４１】
【数１】 により阻害率を求め、供試化合物の濃度と阻害率との関
係からＩＣ50値を求めた。 ３．試験結果 結果を表１に示した。
係からＩＣ50値を求めた。 ３．試験結果 結果を表１に示した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００４４】実施例１４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 （１）フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−アセト
キシメチルアミド〔一般式（ＩＶ）においてＲ2が水素
原子である化合物〕；フタロイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド１００ｇとパラホルムアルデヒド３６ｇに無水
酢酸と酢酸の混合溶媒（無水酢酸／酢酸＝１／２）１１
４０ｍｌを加え８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下
で留去し、得られる残渣に水を加えた後酢酸エチル８０
０ｍｌで抽出した。水及び飽和重曹水で洗浄後硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られ
る残渣をクロロホルム２００ｍｌに溶解しエ−テル１０
００ｍｌを加えて生成する結晶を濾取することにより、
フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−アセトキシメ
チルアミド９１．７ｇを得た。
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 （１）フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−アセト
キシメチルアミド〔一般式（ＩＶ）においてＲ2が水素
原子である化合物〕；フタロイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド１００ｇとパラホルムアルデヒド３６ｇに無水
酢酸と酢酸の混合溶媒（無水酢酸／酢酸＝１／２）１１
４０ｍｌを加え８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下
で留去し、得られる残渣に水を加えた後酢酸エチル８０
０ｍｌで抽出した。水及び飽和重曹水で洗浄後硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られ
る残渣をクロロホルム２００ｍｌに溶解しエ−テル１０
００ｍｌを加えて生成する結晶を濾取することにより、
フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−アセトキシメ
チルアミド９１．７ｇを得た。
【００４５】融点；１３８〜１４５℃ ［α］D；−１５９°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;2.00(3H,s),3.28(1H,dd),3.52(1H,d
d),4.55〜4.75(1H,m),4.90〜5.20(2H,m),7.03〜7.17(5
H,m),7.80(4H,s),9.29(1H,t).
d),4.55〜4.75(1H,m),4.90〜5.20(2H,m),7.03〜7.17(5
H,m),7.80(4H,s),9.29(1H,t).
【００４６】（２）４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−オン〔化合物（Ｖａ）〕；フタロイル−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−アセトキシメチルアミド２３．７ｇに
１，２−ジクロロエタン２０００ｍｌとメタンスルホン
酸６０ｍｌを加え１．５時間加熱還流した。反応液を水
で洗浄した後溶媒を減圧下で留去して得られる残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水及び水で洗浄
後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去
することにより４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１５．９ｇを結晶として得た。
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−オン〔化合物（Ｖａ）〕；フタロイル−Ｌ−フェニル
アラニン−Ｎ−アセトキシメチルアミド２３．７ｇに
１，２−ジクロロエタン２０００ｍｌとメタンスルホン
酸６０ｍｌを加え１．５時間加熱還流した。反応液を水
で洗浄した後溶媒を減圧下で留去して得られる残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水及び水で洗浄
後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去
することにより４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１５．９ｇを結晶として得た。
【００４７】融点；２２０℃付近で分解． ［α］D；−３０°（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;3.13(1H,dd),3.85(1H,dd),4.24(1H,
dd),4.49(1H,dd),4.80(1H,dd),7.22〜7.35(4H,m),7.87
〜7.97(4H,m),8.43(1H,m).
dd),4.49(1H,dd),4.80(1H,dd),7.22〜7.35(4H,m),7.87
〜7.97(4H,m),8.43(1H,m).
【００４８】（３）４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
・塩酸塩〔一般式（ＶＩ）においてＲ1が水素原子であ
る化合物の塩酸塩〕；４（Ｓ）−フタルイミド−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン４６．１ｇにエタノ−ル８００ｍｌとヒドラ
ジン一水和物７．９ｇを加え４時間加熱還流した。反応
後エタノ−ルを減圧下で留去して得られる残渣に０．８
Ｎ塩酸２２５ｍｌを加え不溶物を濾過した。濾液を酢酸
エチル２００ｍｌで６回洗浄した後減圧下で溶媒を留去
した。残渣をエタノ−ルで洗浄することにより４（Ｓ）
−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−
ベンズアゼピン−３−オン・塩酸塩１５．７ｇを得た。
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
・塩酸塩〔一般式（ＶＩ）においてＲ1が水素原子であ
る化合物の塩酸塩〕；４（Ｓ）−フタルイミド−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン４６．１ｇにエタノ−ル８００ｍｌとヒドラ
ジン一水和物７．９ｇを加え４時間加熱還流した。反応
後エタノ−ルを減圧下で留去して得られる残渣に０．８
Ｎ塩酸２２５ｍｌを加え不溶物を濾過した。濾液を酢酸
エチル２００ｍｌで６回洗浄した後減圧下で溶媒を留去
した。残渣をエタノ−ルで洗浄することにより４（Ｓ）
−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−
ベンズアゼピン−３−オン・塩酸塩１５．７ｇを得た。
【００４９】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;3.09(1H,dd),3.41(1H,
dd),3.95(1H,dd),4.78〜4.90(2H,m),7.13〜7.28(4H,m),
8.57(3H,bs),8.72(1H,t).
dd),3.95(1H,dd),4.78〜4.90(2H,m),7.13〜7.28(4H,m),
8.57(3H,bs),8.72(1H,t).
【００５０】（４）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシア
ミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩ
Ｉ）においてＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）
−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−
ベンズアゼピン−３−オン・塩酸塩４．１ｇにトリエチ
ルアミン１．９５ｇとＤＭＦ１００ｍｌを加え、氷冷
下、３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−
（２−メチルプロピル）プロパン酸５．４ｇとＷＳＣ
３．７ｇを加えて終夜で撹拌を行った。溶媒を減圧下で
留去して得られる残渣に水を加え酢酸エチル２００ｍｌ
により抽出した。水、２Ｎ塩酸、水、飽和重曹水で順次
洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶するこ
とにより４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボ
ニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−オン４．８ｇを得た。
ミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩ
Ｉ）においてＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）
−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−
ベンズアゼピン−３−オン・塩酸塩４．１ｇにトリエチ
ルアミン１．９５ｇとＤＭＦ１００ｍｌを加え、氷冷
下、３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−
（２−メチルプロピル）プロパン酸５．４ｇとＷＳＣ
３．７ｇを加えて終夜で撹拌を行った。溶媒を減圧下で
留去して得られる残渣に水を加え酢酸エチル２００ｍｌ
により抽出した。水、２Ｎ塩酸、水、飽和重曹水で順次
洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶するこ
とにより４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボ
ニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−オン４．８ｇを得た。
【００５１】融点；１７２〜１７３℃． ［α］Ｄ；＋６６°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.83(3H,d),0.88(3H,d),1.01〜1.13
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.03(1H,dd),2.20(1H,dd),2.
77〜2.86(1H,m),2.92(1H,dd),3.13(1H,dd),3.92(1H,d
d),4.70〜4.80(1H,m),4.79(2H,s),5.02〜5.13(1H,m),7.
07〜7.23(4H,m),7.30〜7.43(5H,m),7.95(1H,d),8.25(1
H,t),11.0(1H,s). 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．２２；Ｎ，
９．４１． 実測値（％） Ｃ，６７．１８；Ｈ，７．１８；Ｎ，
９．２６．
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.03(1H,dd),2.20(1H,dd),2.
77〜2.86(1H,m),2.92(1H,dd),3.13(1H,dd),3.92(1H,d
d),4.70〜4.80(1H,m),4.79(2H,s),5.02〜5.13(1H,m),7.
07〜7.23(4H,m),7.30〜7.43(5H,m),7.95(1H,d),8.25(1
H,t),11.0(1H,s). 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．２２；Ｎ，
９．４１． 実測値（％） Ｃ，６７．１８；Ｈ，７．１８；Ｎ，
９．２６．
【００５２】（５）４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノ
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）におい
てＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）−〔３−ベ
ンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチ
ルプロピル）プロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１
６．３ｇをメタノ−ルと酢酸の混合溶媒（メタノール／
酢酸＝２／１）９００ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ３
００ｍｇを加えて水素ガスを吹き込むことにより接触還
元を行った。メタノールと水の混合溶媒から再結晶する
ことにより４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニ
ル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン６．６ｇを得た。
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）におい
てＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）−〔３−ベ
ンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチ
ルプロピル）プロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１
６．３ｇをメタノ−ルと酢酸の混合溶媒（メタノール／
酢酸＝２／１）９００ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ３
００ｍｇを加えて水素ガスを吹き込むことにより接触還
元を行った。メタノールと水の混合溶媒から再結晶する
ことにより４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニ
ル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン６．６ｇを得た。
【００５３】融点；１０５℃付近で分解． ［α］Ｄ；＋９６°（Ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.83(3H,d),0.88(3H,d),1.02〜1.15
(1H,m),1.40〜1.63(2H,m)2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),2.7
5〜2.85(1H,m)2.93(1H,dd),3.13(1H,dd),3.93(1H,dd),
4.77(1H,dd),5.01〜5.12(1H,m),7.10〜7.25(4H,m),7.90
(1H,d),8.24(1H,t),8.74(1H,s),10.4(1H,s). 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４・３／４Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．４０；Ｎ，１
１．６４． 実測値（％） Ｃ，５９．８２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１
１．５７．
(1H,m),1.40〜1.63(2H,m)2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),2.7
5〜2.85(1H,m)2.93(1H,dd),3.13(1H,dd),3.93(1H,dd),
4.77(1H,dd),5.01〜5.12(1H,m),7.10〜7.25(4H,m),7.90
(1H,d),8.24(1H,t),8.74(1H,s),10.4(1H,s). 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４・３／４Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．４０；Ｎ，１
１．６４． 実測値（％） Ｃ，５９．８２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１
１．５７．
【００５４】実施例２４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 （１）４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；４（Ｓ）−
フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ベンズアゼピン−３−オン１．０４ｇにエタノ−ル
５０ｍｌとヒドラジン一水和物２１０ｍｇを加え１時間
加熱還流した。反応後エタノ−ルを減圧下で留去して得
られる残渣に１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え不溶物を濾過し
た。濾液をイオン交換クロマトグラフィ−（陽イオン交
換樹脂；Ｄｏｗｅｘ５０ｗ、水次いで０．３％アンモニ
ア水で溶出）を用いて精製し、０．３％アンモニア水に
より溶出する画分を分画し、溶媒を減圧留去して４
（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン４９４ｍｇを固形物と
して得た。
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 （１）４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；４（Ｓ）−
フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ベンズアゼピン−３−オン１．０４ｇにエタノ−ル
５０ｍｌとヒドラジン一水和物２１０ｍｇを加え１時間
加熱還流した。反応後エタノ−ルを減圧下で留去して得
られる残渣に１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え不溶物を濾過し
た。濾液をイオン交換クロマトグラフィ−（陽イオン交
換樹脂；Ｄｏｗｅｘ５０ｗ、水次いで０．３％アンモニ
ア水で溶出）を用いて精製し、０．３％アンモニア水に
より溶出する画分を分画し、溶媒を減圧留去して４
（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン４９４ｍｇを固形物と
して得た。
【００５５】（２）４（Ｓ）−〔３−カルボキシル−２
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩ）においてＲ1が
水素原子である化合物〕；３−ｔ−ブトキシカルボニル
−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸６３
０ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔと略記す
る。）３７０ｍｇ、ＷＳＣ５３０ｍｇ及び４（Ｓ）−ア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン４８０ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに懸
濁して加えた。終夜室温で反応後、ＤＭＦを留去して得
られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。２Ｎ塩
酸、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより白色
パウダ−状化合物が６６５ｍｇ得られた。この化合物に
トリフルオロ酢酸３ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。
トリフルオロ酢酸を減圧下で留去して得られる残渣を酢
酸エチル２０ｍｌに溶解した。飽和重曹水２０ｍｌ及び
１０ｍｌで２回抽出した後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし
酢酸エチルで抽出した後水洗して硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を留去することにより４（Ｓ）−〔３−
カルボキシル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３７４ｍｇを２種
の立体異性体の混合物として得た。
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩ）においてＲ1が
水素原子である化合物〕；３−ｔ−ブトキシカルボニル
−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸６３
０ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔと略記す
る。）３７０ｍｇ、ＷＳＣ５３０ｍｇ及び４（Ｓ）−ア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン４８０ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに懸
濁して加えた。終夜室温で反応後、ＤＭＦを留去して得
られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。２Ｎ塩
酸、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより白色
パウダ−状化合物が６６５ｍｇ得られた。この化合物に
トリフルオロ酢酸３ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。
トリフルオロ酢酸を減圧下で留去して得られる残渣を酢
酸エチル２０ｍｌに溶解した。飽和重曹水２０ｍｌ及び
１０ｍｌで２回抽出した後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし
酢酸エチルで抽出した後水洗して硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を留去することにより４（Ｓ）−〔３−
カルボキシル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３７４ｍｇを２種
の立体異性体の混合物として得た。
【００５６】ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.8〜1.1(6H,m),1.0〜1.
9(3H,m),2.3〜3.5(5H,m),3.9〜4.2(1H,m),4.6〜4.9(1H,
m),5.0〜5.5(1H,m),7.0〜7.3(4H,m).
9(3H,m),2.3〜3.5(5H,m),3.9〜4.2(1H,m),4.6〜4.9(1H,
m),5.0〜5.5(1H,m),7.0〜7.3(4H,m).
【００５７】（３）４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノ
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）におい
てＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）−〔３−カ
ルボキシル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロ
パノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３４６ｍｇにトリエ
チルアミン１３０ｍｇのＴＨＦ溶液３ｍｌを加えた後、
氷冷下クロロ炭酸エチルエステル１４０ｍｇのＴＨＦ溶
液３ｍｌを加えて３０分間攪拌した。この反応液をヒド
ロキシルアミン（５当量）の水溶液３ｍｌに氷冷下で加
え、１時間攪拌した後室温で１時間攪拌した。反応溶媒
を留去して得られる残渣に２Ｎ塩酸５ｍｌ及び酢酸エチ
ル２０ｍｌ加えた。酢酸エチル層を分液して水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより４
（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２（Ｒ
Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンを得た。分取用ＨＰＬＣ（カラム；YMC
D-ODS-5 S-5 120A ODS，溶出液；０．０５％トリフルオ
ロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝３／１）を用いてジア
ステレオマ−混合物を分離精製することにより、先に溶
出する画分として４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカ
ルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ベンズアゼピン−３−オン５５ｍｇを得た。この化
合物は実施例１で得られた化合物と同じ物性値を示し
た。
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）におい
てＲ1が水素原子である化合物〕；４（Ｓ）−〔３−カ
ルボキシル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロ
パノイル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３４６ｍｇにトリエ
チルアミン１３０ｍｇのＴＨＦ溶液３ｍｌを加えた後、
氷冷下クロロ炭酸エチルエステル１４０ｍｇのＴＨＦ溶
液３ｍｌを加えて３０分間攪拌した。この反応液をヒド
ロキシルアミン（５当量）の水溶液３ｍｌに氷冷下で加
え、１時間攪拌した後室温で１時間攪拌した。反応溶媒
を留去して得られる残渣に２Ｎ塩酸５ｍｌ及び酢酸エチ
ル２０ｍｌ加えた。酢酸エチル層を分液して水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより４
（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２（Ｒ
Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンを得た。分取用ＨＰＬＣ（カラム；YMC
D-ODS-5 S-5 120A ODS，溶出液；０．０５％トリフルオ
ロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝３／１）を用いてジア
ステレオマ−混合物を分離精製することにより、先に溶
出する画分として４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカ
ルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ベンズアゼピン−３−オン５５ｍｇを得た。この化
合物は実施例１で得られた化合物と同じ物性値を示し
た。
【００５８】実施例３４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 実施例２（３）の分取用ＨＰＬＣにおいて、実施例２の
化合物の後から溶出する画分として４（Ｓ）−〔３−ヒ
ドロキシアミノカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルプ
ロピル）プロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン６６ｍ
ｇを得た。
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が水素原
子である化合物〕の製造 実施例２（３）の分取用ＨＰＬＣにおいて、実施例２の
化合物の後から溶出する画分として４（Ｓ）−〔３−ヒ
ドロキシアミノカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルプ
ロピル）プロパノイル〕アミノ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン６６ｍ
ｇを得た。
【００５９】融点；１４７℃〜１５５℃． ［α］Ｄ ；＋７５°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.85(3H,d),0.88(3H,d),1.05〜1.14
(1H,m),1.43〜1.53(2H,m),2.01(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
82〜2.98(2H,m),3.10(1H,dd),3.94(1H,dd),4.77(1H,d
d),5.03〜5.11(1H,m),7.11〜7.30(4H,m),8.11(1H,d),8.
28(1H,t),10.4(1H,s).
(1H,m),1.43〜1.53(2H,m),2.01(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
82〜2.98(2H,m),3.10(1H,dd),3.94(1H,dd),4.77(1H,d
d),5.03〜5.11(1H,m),7.11〜7.30(4H,m),8.11(1H,d),8.
28(1H,t),10.4(1H,s).
【００６０】実施例４４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が
メトキシ基である化合物のひとつの立体異性体；立体異
性体Ａと呼ぶ。〕 （１）フタロイル−Ｌ−（Ｏ−２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）チロシンアミド〔化合物（ＩＩＩ
ｂ）〕；フタロイル−Ｌ−チロシンアミド１４．６ｇを
ＴＨＦ３００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
４．７６ｇを加えた後２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルクロリド１０．０ｇを滴下した。終夜室温で
攪拌した後溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した後硫酸マグネシウム上で乾
燥した。メタノールから再結晶することにより目的とす
る化合物１４．１ｇを得た。
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が
メトキシ基である化合物のひとつの立体異性体；立体異
性体Ａと呼ぶ。〕 （１）フタロイル−Ｌ−（Ｏ−２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）チロシンアミド〔化合物（ＩＩＩ
ｂ）〕；フタロイル−Ｌ−チロシンアミド１４．６ｇを
ＴＨＦ３００ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
４．７６ｇを加えた後２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルクロリド１０．０ｇを滴下した。終夜室温で
攪拌した後溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水
を加え酢酸エチルで抽出した後硫酸マグネシウム上で乾
燥した。メタノールから再結晶することにより目的とす
る化合物１４．１ｇを得た。
【００６１】融点；１５５℃〜１５７℃． ［α］Ｄ；−１４１°（Ｃ＝１．０，ＴＨＦ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;3.0〜3.6(2H,m),4.7〜5.1(1H,m),5.
0(2H,s),6.9〜7.4(4H,m),7.8(4H,s).
0(2H,s),6.9〜7.4(4H,m),7.8(4H,s).
【００６２】（２）フタロイル−Ｌ−（Ｏ−２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）チロシン−Ｎ−アセ
トキシメチルアミド〔化合物（ＩＶｂ）〕；化合物（Ｉ
ＩＩｂ）４．０ｇにパラホルムアルデヒド３．０ｇ、無
水酢酸７０ｍｌ及び酢酸７０ｍｌを加え約７０℃で５時
間加熱した。無水酢酸と酢酸を減圧留去した後酢酸エチ
ルを加え水、次いで飽和重曹水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し得られた
油状残渣を少量の酢酸エチルより結晶化させエーテルで
洗浄して目的とするフタロイル−Ｌ−（Ｏ−２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）チロシン−Ｎ−アセ
トキシメチルアミド２．５３ｇを得た。
−トリクロロエトキシカルボニル）チロシン−Ｎ−アセ
トキシメチルアミド〔化合物（ＩＶｂ）〕；化合物（Ｉ
ＩＩｂ）４．０ｇにパラホルムアルデヒド３．０ｇ、無
水酢酸７０ｍｌ及び酢酸７０ｍｌを加え約７０℃で５時
間加熱した。無水酢酸と酢酸を減圧留去した後酢酸エチ
ルを加え水、次いで飽和重曹水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し得られた
油状残渣を少量の酢酸エチルより結晶化させエーテルで
洗浄して目的とするフタロイル−Ｌ−（Ｏ−２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）チロシン−Ｎ−アセ
トキシメチルアミド２．５３ｇを得た。
【００６３】融点；１３０〜１３５℃（分解）． ［α］D；−１２２°（ｃ＝１．０、ＴＨＦ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;2.0(3H,s),3.2〜3.8(2H,m),5.0(2H,
s),4.8〜5.3(3H,m),6.9〜7.4(4H,m),7.9(4H,s),9.2〜9.
5(1H,m).
s),4.8〜5.3(3H,m),6.9〜7.4(4H,m),7.9(4H,s),9.2〜9.
5(1H,m).
【００６４】（３）４（Ｓ）−フタルイミド−８−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｂ）〕；濃硫酸１００ｍ
ｌに化合物（ＩＶｂ）２．１ｇを氷冷下で加えた後、室
温で終夜撹拌した。反応溶液を氷に注ぎ酢酸エチルで抽
出して水次いで食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去し得られた結晶をエーテ
ルで洗浄して目的の４（Ｓ）−フタルイミド−８−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン１．６６ｇを得た。
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｂ）〕；濃硫酸１００ｍ
ｌに化合物（ＩＶｂ）２．１ｇを氷冷下で加えた後、室
温で終夜撹拌した。反応溶液を氷に注ぎ酢酸エチルで抽
出して水次いで食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾
燥した。酢酸エチルを減圧留去し得られた結晶をエーテ
ルで洗浄して目的の４（Ｓ）−フタルイミド−８−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−３−オン１．６６ｇを得た。
【００６５】融点；２３０〜２４０℃（分解）． ［α］D ；−３９°（ｃ＝１．０、ＴＨＦ）． マススペクトル（ｍ／ｅ）；４９７（Ｍ＋）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;3.17(1H,dd),3.83(1H,t),4.29(1H,d
d),4.46(1H,dd),4.85(1H,dd),5.05(2H,s),7.21(1H,d),
7.30(1H,s),7.40(1H,d),7.85〜8.00(4H,m),8.45(1H,m).
d),4.46(1H,dd),4.85(1H,dd),5.05(2H,s),7.21(1H,d),
7.30(1H,s),7.40(1H,d),7.85〜8.00(4H,m),8.45(1H,m).
【００６６】（４）４（Ｓ）−フタルイミド−８−ヒド
ロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｃ）〕；化合物
（Ｖｂ）３．０ｇにメタノール１００ｍｌと亜鉛粉末
３．６ｇを加え３時間加熱還流した。亜鉛を濾別した後
濾液を減圧濃縮して得られた残渣に少量の酢酸エチルを
加えて結晶化させエーテルで洗浄して目的の４（Ｓ）−
フタルイミド−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．５
６ｇを得た。
ロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｃ）〕；化合物
（Ｖｂ）３．０ｇにメタノール１００ｍｌと亜鉛粉末
３．６ｇを加え３時間加熱還流した。亜鉛を濾別した後
濾液を減圧濃縮して得られた残渣に少量の酢酸エチルを
加えて結晶化させエーテルで洗浄して目的の４（Ｓ）−
フタルイミド−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．５
６ｇを得た。
【００６７】融点；２２０℃以上（分解）． ［α］D；−４０°（ｃ＝１．０，ＤＭＦ） マススペクトル（ｍ／ｅ）；３２２（Ｍ＋）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;2.7〜3.2(1H,m),3.5〜5.0(4H,m),6.
6〜7.3(3H,m),8.0(4H,s),8.3〜8.6(1H,bs),9.5(1H,bs).
6〜7.3(3H,m),8.0(4H,s),8.3〜8.6(1H,bs),9.5(1H,bs).
【００６８】（５）４（Ｓ）−フタルイミド−８−メト
キシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｄ）〕；化合物（Ｖ
ｃ）１．５６ｇにメタノール８０ｍｌ及びＴＨＦ８０ｍ
ｌを加え氷冷下ジアゾメタンのエーテル溶液８０ｍｌを
加え室温で３時間撹拌した。酢酸数滴を加えてジアゾメ
タンの黄色が消失するのを確認した後溶媒を減圧濃縮し
得られた残渣を酢酸エチルとエーテルより固化させて目
的の４（Ｓ）−フタロイルアミノ−８−メトキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン〔化合物（Ｖｄ）〕１．０６ｇを得た。
キシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン〔化合物（Ｖｄ）〕；化合物（Ｖ
ｃ）１．５６ｇにメタノール８０ｍｌ及びＴＨＦ８０ｍ
ｌを加え氷冷下ジアゾメタンのエーテル溶液８０ｍｌを
加え室温で３時間撹拌した。酢酸数滴を加えてジアゾメ
タンの黄色が消失するのを確認した後溶媒を減圧濃縮し
得られた残渣を酢酸エチルとエーテルより固化させて目
的の４（Ｓ）−フタロイルアミノ−８−メトキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン〔化合物（Ｖｄ）〕１．０６ｇを得た。
【００６９】融点；２５０℃以上（分解）． ［α］D；−３５°（ｃ＝０．１５，ＤＭＦ）． マススペクトル（ｍ／ｅ）；３３６（Ｍ＋）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;2.7〜3.2(1H,m),3.8(3H,s),3.5〜4.
9(4H,m),6.7〜7.4(3H,m),7.9(4H,s),8.2〜8.5(1H,m).
9(4H,m),6.7〜7.4(3H,m),7.9(4H,s),8.2〜8.5(1H,m).
【００７０】（６）４（Ｓ）−〔３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；３−ｔ
−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸１．６１ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解
し、氷冷下、ＨＯＢｔ９４５ｍｇ、ＷＳＣ１．３５ｇ及
び４（Ｓ）−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
１．４４ｇ〔化合物（Ｖｄ）４．４ｇから実施例２
（１）記載の方法に準じて脱フタロイル化を行い調製し
た。〕を加えた。終夜室温で反応後、ＤＭＦを留去して
得られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。２Ｎ塩
酸、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより４
（Ｓ）−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン１．６４ｇを２種の立体異性体
の混合物として得た。
ボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン；３−ｔ
−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸１．６１ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解
し、氷冷下、ＨＯＢｔ９４５ｍｇ、ＷＳＣ１．３５ｇ及
び４（Ｓ）−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
１．４４ｇ〔化合物（Ｖｄ）４．４ｇから実施例２
（１）記載の方法に準じて脱フタロイル化を行い調製し
た。〕を加えた。終夜室温で反応後、ＤＭＦを留去して
得られる残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。２Ｎ塩
酸、水、飽和重曹水、水の順で洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより４
（Ｓ）−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン１．６４ｇを２種の立体異性体
の混合物として得た。
【００７１】ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.8〜1.1(6H,m),1.0〜1.
8(3H,m),1.5(9H,s),2.3〜3.3(5H,m),3.8(3H,s),3.9〜4.
2(1H,m),4.6〜4.8(1H,m),4.9〜5.5(1H,m),6.5〜7.2(3H,
m),7.3〜7.7(2H,m).
8(3H,m),1.5(9H,s),2.3〜3.3(5H,m),3.8(3H,s),3.9〜4.
2(1H,m),4.6〜4.8(1H,m),4.9〜5.5(1H,m),6.5〜7.2(3H,
m),7.3〜7.7(2H,m).
【００７２】（７）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシア
ミノカルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式
（ＶＩＩＩ）においてＲ1がメトキシ基である化合物の
うちのひとつの立体異性体；立体異性体Ａ−Ｂｚｌと呼
ぶ。〕；４（Ｓ）−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．６４ｇにトリフ
ルオロ酢酸５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸を減圧下で留去して得られる残渣を酢酸エチ
ル５０ｍｌに溶解した。１０％重曹水３５ｍｌで２回抽
出した後、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし酢酸エチルにより
抽出した後水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を減圧下で留去することにより白色パウダー状化合物
８７０ｍｇを得た。塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン１．１５ｇにピリジン５０ｍｌを加えた後、氷冷下で
三塩化リン０．３６ｍｌを加えた。２０分攪拌した後室
温で２５分攪拌した。上記白色パウダー状化合物８７０
ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解して加え終夜室温で攪拌
した。溶媒を留去して得られる残渣に２Ｎ塩酸４０ｍｌ
を加え酢酸エチル５０ｍｌ及び３０ｍｌで抽出した。
水、飽和重曹水、水で順次洗浄した後硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られる立体異
性体の混合物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ
酢酸水溶液／アセトニトリル＝２／１）を用いて分離精
製し、先に溶出する画分として４（Ｓ）−〔３−ベンジ
ルオキシアミノカルボニル−２−（２−メチルプロピ
ル）プロパノイル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−オンの立体異性体Ａ−Ｂｚｌ１１３ｍｇを得た。
ミノカルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式
（ＶＩＩＩ）においてＲ1がメトキシ基である化合物の
うちのひとつの立体異性体；立体異性体Ａ−Ｂｚｌと呼
ぶ。〕；４（Ｓ）−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．６４ｇにトリフ
ルオロ酢酸５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。トリフ
ルオロ酢酸を減圧下で留去して得られる残渣を酢酸エチ
ル５０ｍｌに溶解した。１０％重曹水３５ｍｌで２回抽
出した後、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし酢酸エチルにより
抽出した後水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を減圧下で留去することにより白色パウダー状化合物
８７０ｍｇを得た。塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン１．１５ｇにピリジン５０ｍｌを加えた後、氷冷下で
三塩化リン０．３６ｍｌを加えた。２０分攪拌した後室
温で２５分攪拌した。上記白色パウダー状化合物８７０
ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解して加え終夜室温で攪拌
した。溶媒を留去して得られる残渣に２Ｎ塩酸４０ｍｌ
を加え酢酸エチル５０ｍｌ及び３０ｍｌで抽出した。
水、飽和重曹水、水で順次洗浄した後硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られる立体異
性体の混合物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ
酢酸水溶液／アセトニトリル＝２／１）を用いて分離精
製し、先に溶出する画分として４（Ｓ）−〔３−ベンジ
ルオキシアミノカルボニル−２−（２−メチルプロピ
ル）プロパノイル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−オンの立体異性体Ａ−Ｂｚｌ１１３ｍｇを得た。
【００７３】融点；２０５℃付近で分解． ［α］Ｄ；＋７７°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ（DMSO-d6)δ;0.82(3H,d),0.88(3H,d),1.00〜1.1
2(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),
2.75〜2.90(2H,m),3.05(1H,dd),3.71(3H,s),3.90(1H,d
d),4.72(1H,dd),4.78(2H,s),4.97〜5.07(1H,m),6.73〜
6.80(2H,m),7.01(1H,d),7.30〜7.40(5H,m),7.92(1H,d),
8.23(1H,t),11.0(1H,s).
2(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),
2.75〜2.90(2H,m),3.05(1H,dd),3.71(3H,s),3.90(1H,d
d),4.72(1H,dd),4.78(2H,s),4.97〜5.07(1H,m),6.73〜
6.80(2H,m),7.01(1H,d),7.30〜7.40(5H,m),7.92(1H,d),
8.23(1H,t),11.0(1H,s).
【００７４】（８）４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノ
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ａ）；４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボ
ニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性体Ａ−Ｂ
ｚｌ）１００ｍｇをメタノールとＴＨＦの混合溶媒（メ
タノール／ＴＨＦ＝３／１）２０ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ７０ｍｇを加えて水素ガスを吹き込むことによ
り接触還元を行い４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカ
ルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性体
Ａ）６３ｍｇを得た。
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ａ）；４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボ
ニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミ
ノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性体Ａ−Ｂ
ｚｌ）１００ｍｇをメタノールとＴＨＦの混合溶媒（メ
タノール／ＴＨＦ＝３／１）２０ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ７０ｍｇを加えて水素ガスを吹き込むことによ
り接触還元を行い４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカ
ルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性体
Ａ）６３ｍｇを得た。
【００７５】融点；１４９℃付近で分解． ［α］Ｄ ；＋１１０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.84(3H,d),0.88(3H,d),1.02〜1.15
(1H,m),1.40〜1.58(2H,m),2.00(1H,dd),2.15(1H,dd),2.
78〜2.91(2H,m),3.01(1H,dd),3.72(3H,s),3.91(1H,dd),
4.72(1H,dd),4.96〜5.07(1H,m),6.70〜6.81(2H,m),7.06
(1H,d),8.09(1H,d),8.27(1H,t),8.74(1H,s),10.4(1H,
s). 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５・２／５Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５９．３３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１
０．９２． 実測値（％） Ｃ，５９．１８；Ｈ，７．１１；Ｎ，１
０．９７．
(1H,m),1.40〜1.58(2H,m),2.00(1H,dd),2.15(1H,dd),2.
78〜2.91(2H,m),3.01(1H,dd),3.72(3H,s),3.91(1H,dd),
4.72(1H,dd),4.96〜5.07(1H,m),6.70〜6.81(2H,m),7.06
(1H,d),8.09(1H,d),8.27(1H,t),8.74(1H,s),10.4(1H,
s). 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５・２／５Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５９．３３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１
０．９２． 実測値（％） Ｃ，５９．１８；Ｈ，７．１１；Ｎ，１
０．９７．
【００７６】実施例５４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２−
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が
メトキシ基である化合物のうち、立体異性体Ａのエピマ
ー；立体異性体Ｂと呼ぶ。〕の製造 （１）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニ
ル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩＩ）
においてＲ1がメトキシ基である化合物のうち、立体異
性体Ａ−Ｂｚｌのエピマー；立体異性体Ｂ−Ｂｚｌと呼
ぶ。〕；実施例４（７）の分取ＨＰＬＣにおいて、立体
異性体Ａ−Ｂｚｌの後から溶出する画分として立体異性
体Ｂ−Ｂｚｌ１１０ｍｇを得た。
（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ−８−メ
トキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）においてＲ1が
メトキシ基である化合物のうち、立体異性体Ａのエピマ
ー；立体異性体Ｂと呼ぶ。〕の製造 （１）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニ
ル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（ＶＩＩＩ）
においてＲ1がメトキシ基である化合物のうち、立体異
性体Ａ−Ｂｚｌのエピマー；立体異性体Ｂ−Ｂｚｌと呼
ぶ。〕；実施例４（７）の分取ＨＰＬＣにおいて、立体
異性体Ａ−Ｂｚｌの後から溶出する画分として立体異性
体Ｂ−Ｂｚｌ１１０ｍｇを得た。
【００７７】融点；１６４℃〜１６７℃． ［α］Ｄ ；＋８０°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.84(3H,d),0.88(3H,d),1.00〜1.13
(1H,m),1.40〜1.57(2H,m),2.00(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
78〜2.92(2H,m),3.01(1H,dd),3.72(3H,s),3.91(1H,dd),
4.66〜4.80(3H,m),4.97〜5.08(1H,m),6.73〜6.80(2H,
m),7.06(1H,d),7.30〜7.40(5H,m),8.10(1H,d),8.28(1H,
t),11.0(1H,s).
(1H,m),1.40〜1.57(2H,m),2.00(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
78〜2.92(2H,m),3.01(1H,dd),3.72(3H,s),3.91(1H,dd),
4.66〜4.80(3H,m),4.97〜5.08(1H,m),6.73〜6.80(2H,
m),7.06(1H,d),7.30〜7.40(5H,m),8.10(1H,d),8.28(1H,
t),11.0(1H,s).
【００７８】（２）４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノ
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ｂ）；上記（１）の立体異性体Ｂ−Ｂｚｌ１００ｍｇ
から同様にして、４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシルアミノ
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ｂ）３４ｍｇを得た。
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ｂ）；上記（１）の立体異性体Ｂ−Ｂｚｌ１００ｍｇ
から同様にして、４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシルアミノ
カルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパノイ
ル〕アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン（立体異性
体Ｂ）３４ｍｇを得た。
【００７９】融点；１４３℃付近で分解． ［α］Ｄ；＋９３°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.82(3H,d),0.87(3H,d),1.0〜1.13
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
72〜2.90(2H,m),3.05(1H,dd),3.72(3H,s),3.90(1H,dd),
4.73(1H,dd),4.96〜5.07(1H,m),6.72〜6.82(2H,m),7.05
(1H,d),7.88(1H,d),8.23(1H,t),8.77(1H,bs),10.4(1H,b
s). 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５・３／５Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５８．７８；Ｈ，７．３２；Ｎ，１
０．８２． 実測値（％） Ｃ，５８．８５；Ｈ，７．１２；Ｎ，１
０．８１．
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.18(1H,dd),2.
72〜2.90(2H,m),3.05(1H,dd),3.72(3H,s),3.90(1H,dd),
4.73(1H,dd),4.96〜5.07(1H,m),6.72〜6.82(2H,m),7.05
(1H,d),7.88(1H,d),8.23(1H,t),8.77(1H,bs),10.4(1H,b
s). 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５・３／５Ｈ２Ｏとし
て）； 計算値（％） Ｃ，５８．７８；Ｈ，７．３２；Ｎ，１
０．８２． 実測値（％） Ｃ，５８．８５；Ｈ，７．１２；Ｎ，１
０．８１．
【００８０】実施例６４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）にお
いてＲ1が水酸基である化合物〕の製造 （１）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニ
ル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｖ
ＩＩＩ）においてＲ１が水酸基である化合物〕；４
（Ｓ）−フタルイミド−８−ヒドロキシ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１．０ｇにヒドラジン一水和物１８０ｍｇとエタノ−
ル４０ｍｌを加え４時間加熱還流した。エタノ−ルを減
圧下に留去して得られる残渣に０．８Ｎ塩酸５０ｍｌを
加え不溶物を濾過した。濾液を酢酸エチル５０ｍｌで５
回洗浄した後減圧下に水を留去した。得られた残渣に、
ＤＭＦ３０ｍｌ、トリエチルアミン３０５ｍｇ、３−ベ
ンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチ
ルプロピル）プロパン酸８４０ｍｇ及びＷＳＣ５８０ｍ
ｇを氷冷下で加え終夜室温で撹拌した。ＤＭＦを留去し
て得られる残渣に水を加え酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。２Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水で順次洗浄後硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１５／１）
で精製後酢酸エチルから再結晶を行うことにより４
（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン５００ｍｇを得た。
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｉ）にお
いてＲ1が水酸基である化合物〕の製造 （１）４（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニ
ル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕
アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一般式（Ｖ
ＩＩＩ）においてＲ１が水酸基である化合物〕；４
（Ｓ）−フタルイミド−８−ヒドロキシ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１．０ｇにヒドラジン一水和物１８０ｍｇとエタノ−
ル４０ｍｌを加え４時間加熱還流した。エタノ−ルを減
圧下に留去して得られる残渣に０．８Ｎ塩酸５０ｍｌを
加え不溶物を濾過した。濾液を酢酸エチル５０ｍｌで５
回洗浄した後減圧下に水を留去した。得られた残渣に、
ＤＭＦ３０ｍｌ、トリエチルアミン３０５ｍｇ、３−ベ
ンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチ
ルプロピル）プロパン酸８４０ｍｇ及びＷＳＣ５８０ｍ
ｇを氷冷下で加え終夜室温で撹拌した。ＤＭＦを留去し
て得られる残渣に水を加え酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。２Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水で順次洗浄後硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１５／１）
で精製後酢酸エチルから再結晶を行うことにより４
（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン５００ｍｇを得た。
【００８１】融点；１６２〜１６３℃． ［α］Ｄ ；＋９１°（Ｃ＝１．０，ＤＭＦ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.82(3H,d),0.87(3H,d),1.00〜1.12
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),2.
72〜2.86(2H,m),2.99(1H,dd),3.79(1H,dd),4.67(1H,d
d),4.78(2H,s),4.94〜5.04(1H,m),6.52(1H,d),6.59(1H,
dd),6.88(1H,d),7.30〜7.42(5H,m),7.92(1H,d),8.17(1
H,t),9.30(1H,s),11.0(1H,s). 元素分析値 （Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５として）； 計算値（％） Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．８９；Ｎ，
９．２７． 実測値（％） Ｃ，６６．０６；Ｈ，６．７７；Ｎ，
９．２５．
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.02(1H,dd),2.19(1H,dd),2.
72〜2.86(2H,m),2.99(1H,dd),3.79(1H,dd),4.67(1H,d
d),4.78(2H,s),4.94〜5.04(1H,m),6.52(1H,d),6.59(1H,
dd),6.88(1H,d),7.30〜7.42(5H,m),7.92(1H,d),8.17(1
H,t),9.30(1H,s),11.0(1H,s). 元素分析値 （Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５として）； 計算値（％） Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．８９；Ｎ，
９．２７． 実測値（％） Ｃ，６６．０６；Ｈ，６．７７；Ｎ，
９．２５．
【００８２】（２）４（Ｓ）−〔３−ヒドロキシアミノ
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一
般式（Ｉ）においてＲ1が水酸基である化合物〕；４
（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン４００ｍｇをＴＨＦ
と酢酸の混合溶媒（ＴＨＦ／酢酸＝１／１）２０ｍｌに
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加えて水素ガスを
吹き込むことにより接触還元を行い４（Ｓ）−〔３−ヒ
ドロキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプ
ロピル）プロパノイル〕アミノ−８−ヒドロキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン１７４ｍｇを得た。
カルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕アミノ−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン〔一
般式（Ｉ）においてＲ1が水酸基である化合物〕；４
（Ｓ）−〔３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパノイル〕アミノ
−８−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン４００ｍｇをＴＨＦ
と酢酸の混合溶媒（ＴＨＦ／酢酸＝１／１）２０ｍｌに
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加えて水素ガスを
吹き込むことにより接触還元を行い４（Ｓ）−〔３−ヒ
ドロキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２−メチルプ
ロピル）プロパノイル〕アミノ−８−ヒドロキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
−３−オン１７４ｍｇを得た。
【００８３】融点；１００℃付近で分解． ［α］Ｄ；＋１００°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.85(3H,d),0.87(3H,d),1.01〜1.13
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.01(1H,dd),2.17(1H,dd),2.
72〜2.86(2H,m),2.99(1H,dd),3.79(1H,dd),4.67(1H,d
d),4.94〜5.04(1H,m),6.52(1H,d),6.61(1H,dd),6.92(1
H,d),7.87(1H,d),8.16(1H,t),8.7(1H,bs),9.3(1H,bs),1
0.4(1H,s). 元素分析値 （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５・３／４Ｈ２Ｏと
して）； 計算値（％） Ｃ，５７．３５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１
１．１５． 実測値（％） Ｃ，５７．２７；Ｈ，６．９９；Ｎ，１
０．６６．
(1H,m),1.40〜1.60(2H,m),2.01(1H,dd),2.17(1H,dd),2.
72〜2.86(2H,m),2.99(1H,dd),3.79(1H,dd),4.67(1H,d
d),4.94〜5.04(1H,m),6.52(1H,d),6.61(1H,dd),6.92(1
H,d),7.87(1H,d),8.16(1H,t),8.7(1H,bs),9.3(1H,bs),1
0.4(1H,s). 元素分析値 （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５・３／４Ｈ２Ｏと
して）； 計算値（％） Ｃ，５７．３５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１
１．１５． 実測値（％） Ｃ，５７．２７；Ｈ，６．９９；Ｎ，１
０．６６．
【００８４】参考例１３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（ＲＳ）−
（２−メチルプロピル）プロパン酸〔化合物（Ｘ）〕の
製造 ジヒドロ−３（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）−２，
５−フランジオン１２４ｇをエ−テル４００ｍｌに溶解
し、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン１２８ｇを炭
酸カリウムで中和したエ−テル溶液４００ｍｌを０℃で
滴下した。３．５時間攪拌後生じる白色固体をろ取し
た。エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（エ−テル／酢酸
エチル＝２／１）３００ｍｌで洗浄することにより３−
ベンジルオキシアミノカルボニル−２（ＲＳ）−（２−
メチルプロピル）プロパン酸９８．６ｇを得た。
（２−メチルプロピル）プロパン酸〔化合物（Ｘ）〕の
製造 ジヒドロ−３（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）−２，
５−フランジオン１２４ｇをエ−テル４００ｍｌに溶解
し、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン１２８ｇを炭
酸カリウムで中和したエ−テル溶液４００ｍｌを０℃で
滴下した。３．５時間攪拌後生じる白色固体をろ取し
た。エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（エ−テル／酢酸
エチル＝２／１）３００ｍｌで洗浄することにより３−
ベンジルオキシアミノカルボニル−２（ＲＳ）−（２−
メチルプロピル）プロパン酸９８．６ｇを得た。
【００８５】参考例２３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（Ｒ）−（２
−メチルプロピル）プロパン酸〔化合物（Ｘ−Ｒ）〕の
製造 ３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（ＲＳ）−
（２−メチルプロピル）プロパン酸９８．６ｇをＤＭＦ
２０００ｍｌに溶解し、Ｄ−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン４２．８ｇをＤＭＦ１０００ｍｌに溶解して加
え終夜室温で放置した。得られた結晶を再びＤＭＦ２０
００ｍｌから再結晶した。得られた結晶に２Ｎ塩酸６０
０ｍｌを加え、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し水洗後硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去する
ことにより３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸３０．５ｇ
を得た。
−メチルプロピル）プロパン酸〔化合物（Ｘ−Ｒ）〕の
製造 ３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２（ＲＳ）−
（２−メチルプロピル）プロパン酸９８．６ｇをＤＭＦ
２０００ｍｌに溶解し、Ｄ−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン４２．８ｇをＤＭＦ１０００ｍｌに溶解して加
え終夜室温で放置した。得られた結晶を再びＤＭＦ２０
００ｍｌから再結晶した。得られた結晶に２Ｎ塩酸６０
０ｍｌを加え、酢酸エチル５００ｍｌで抽出し水洗後硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去する
ことにより３−ベンジルオキシアミノカルボニル−２
（Ｒ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸３０．５ｇ
を得た。
【００８６】融点；９３〜９５℃． ［α］Ｄ ；＋２１°（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）． ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.85(6H,t),1.12〜1.22(1H,m),1.37
〜1.60(2H,m),2.05(1H,dd),2.24(1H,dd),2.64〜2.73(1
H,m),4.76(2H,s),7.38(5H,s),11.0(1H,s),12.2(1H,s).
〜1.60(2H,m),2.05(1H,dd),2.24(1H,dd),2.64〜2.73(1
H,m),4.76(2H,s),7.38(5H,s),11.0(1H,s),12.2(1H,s).
【００８７】参考例３３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸〔化合物（ＩＸ）〕の製造 （１）２−エトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチ
ル；６０％水素化ナトリウム２．１５ｇをＤＭＦ４０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下イソブチルマロン酸ジエチル１１．
６ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して滴下した。１時間後ｔ
−ブチルブロモアセテ−ト１０．５ｇのＤＭＦ溶液を滴
下し室温で３時間攪拌した。生じた不溶物を濾過後、Ｄ
ＭＦを減圧留去して得られる残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出して水洗後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下に留去することにより２−エトキシカルボニル
−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸エチル１８．０ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.3(6H,t),1.4(9H,s),1.2
〜1.7(1H,m),2.0(2H,d),3.0(2H,s),4.2(4H,q).
ル）プロパン酸〔化合物（ＩＸ）〕の製造 （１）２−エトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチ
ル；６０％水素化ナトリウム２．１５ｇをＤＭＦ４０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下イソブチルマロン酸ジエチル１１．
６ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して滴下した。１時間後ｔ
−ブチルブロモアセテ−ト１０．５ｇのＤＭＦ溶液を滴
下し室温で３時間攪拌した。生じた不溶物を濾過後、Ｄ
ＭＦを減圧留去して得られる残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出して水洗後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下に留去することにより２−エトキシカルボニル
−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸エチル１８．０ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.3(6H,t),1.4(9H,s),1.2
〜1.7(1H,m),2.0(2H,d),3.0(2H,s),4.2(4H,q).
【００８８】（２）２−カルボキシ−３−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロ
パン酸エチル；２−エトキシカルボニル−３−ｔ−ブト
キシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）
プロパン酸エチル３．３ｇにエタノ−ル５０ｍｌと１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、５５℃で終夜
攪拌した。溶媒を減圧下で留去して得られる残渣に２Ｎ
塩酸２０ｍｌを加えた。酢酸エチル１００ｍｌで２回抽
出し、水洗後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下で留去することにより２−カルボキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸エチル３．１ｇを無色油状化合物として
得た。
カルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロ
パン酸エチル；２−エトキシカルボニル−３−ｔ−ブト
キシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）
プロパン酸エチル３．３ｇにエタノ−ル５０ｍｌと１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、５５℃で終夜
攪拌した。溶媒を減圧下で留去して得られる残渣に２Ｎ
塩酸２０ｍｌを加えた。酢酸エチル１００ｍｌで２回抽
出し、水洗後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下で留去することにより２−カルボキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸エチル３．１ｇを無色油状化合物として
得た。
【００８９】（３）３−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチル；
２−カルボキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ
Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチル３．１
ｇをピリジン７０ｍｌに溶解し１時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で留去することにより３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン
酸エチル２．６ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.3(3H,t),1.4(9H,s),1.3
〜2.0(3H,m),2.4〜3.2(3H,m),4.2(2H,q).
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチル；
２−カルボキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ
Ｓ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸エチル３．１
ｇをピリジン７０ｍｌに溶解し１時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で留去することにより３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン
酸エチル２．６ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.3(3H,t),1.4(9H,s),1.3
〜2.0(3H,m),2.4〜3.2(3H,m),4.2(2H,q).
【００９０】（４）３−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸；３−ｔ
−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸エチル２．６ｇをエタノ−ル１００ｍ
ｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌを加え
４５℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で留去して得られ
る残渣に２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後酢酸エチル５０
ｍｌで２回抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０
ｍｌおよび１５ｍｌで抽出した後２Ｎ塩酸を加えて酸性
にした。酢酸エチルで抽出した後水洗し硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去することにより３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸１．８ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.4(9H,s),1.3〜2.0(3H,
m),2.3〜3.2(3H,m),10.7(1H,bs).
（ＲＳ）−（２−メチルプロピル）プロパン酸；３−ｔ
−ブトキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロ
ピル）プロパン酸エチル２．６ｇをエタノ−ル１００ｍ
ｌに溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌを加え
４５℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で留去して得られ
る残渣に２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後酢酸エチル５０
ｍｌで２回抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０
ｍｌおよび１５ｍｌで抽出した後２Ｎ塩酸を加えて酸性
にした。酢酸エチルで抽出した後水洗し硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去することにより３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（ＲＳ）−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸１．８ｇを得た。 ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.9(6H,m),1.4(9H,s),1.3〜2.0(3H,
m),2.3〜3.2(3H,m),10.7(1H,bs).
Claims (1)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、メトキシ基又は水酸基を表わ
す。）で示されるベンズアゼピノン誘導体又はその薬学
的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32611792A JPH06145148A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 新規ベンズアゼピノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32611792A JPH06145148A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 新規ベンズアゼピノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06145148A true JPH06145148A (ja) | 1994-05-24 |
Family
ID=18184273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32611792A Pending JPH06145148A (ja) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | 新規ベンズアゼピノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06145148A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4235870A1 (de) * | 1991-10-29 | 1993-05-27 | Aisin Aw Co | Umlaufelement-eingriffsvorrichtung eines automatischen getriebes |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6541466B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-01 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6838455B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-04 | Athena Neurosciences, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
-
1992
- 1992-11-10 JP JP32611792A patent/JPH06145148A/ja active Pending
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4235870A1 (de) * | 1991-10-29 | 1993-05-27 | Aisin Aw Co | Umlaufelement-eingriffsvorrichtung eines automatischen getriebes |
| US6632811B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-14 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6544978B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-08 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6667305B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-12-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
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| US6541466B2 (en) | 1996-12-23 | 2003-04-01 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6696438B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-02-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6838455B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-01-04 | Athena Neurosciences, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6906056B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-06-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6958330B1 (en) | 1998-06-22 | 2005-10-25 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
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