JPH0776199B2 - 光学活性アミノ酸の合成方法 - Google Patents
光学活性アミノ酸の合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 光学的に活性な下式のアミノ酸の新規合成法で、 〔ここにＲ及びR1は同一又は異なり水素原子、直鎖又は
分岐C1-6アルキル基を表わす〕 これは下式の化合物 〔ここにＲ及びR1は前記の意味を表わし、R2はニトリル
またはCOOHを表わし、 R3は直鎖又は分岐C1-6アルキル、アルコキシ、アリー
ル、又はアラルキルを表わす〕を、１−メントール、即
ち光学的に活性な下式のアルコールと反応させ、 〔ここにR6は（１α,2β,5α）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）−シクロヘキシル基を表わす〕 下式の対のジアステレオ異性体エステルを得て、 このものを塩基性媒体中で下式の単一のジアステレオ異
性体エステルに分割し、 それから酸性媒体で処理することによつて求める（Ｉ）
式の光学活性アミノ酸を得るのである。
分岐C1-6アルキル基を表わす〕 これは下式の化合物 〔ここにＲ及びR1は前記の意味を表わし、R2はニトリル
またはCOOHを表わし、 R3は直鎖又は分岐C1-6アルキル、アルコキシ、アリー
ル、又はアラルキルを表わす〕を、１−メントール、即
ち光学的に活性な下式のアルコールと反応させ、 〔ここにR6は（１α,2β,5α）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）−シクロヘキシル基を表わす〕 下式の対のジアステレオ異性体エステルを得て、 このものを塩基性媒体中で下式の単一のジアステレオ異
性体エステルに分割し、 それから酸性媒体で処理することによつて求める（Ｉ）
式の光学活性アミノ酸を得るのである。
天然にはその薬学的性質により知られる多くの光学活性
アミノ酸がある。これらアミノ酸の天然合成は人体への
薬学的活性があるＬ−配置をもたらすことが知られてい
る。（−）−3,4−ジヒドロキシフエニル−Ｌ−アラニ
ンは３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンもしくはＬ−（−）
−２−アミノ−３−（3,4−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオン酸としても知られ、このものはある種のまめ科植
物中に自在していてlevodopaの名称でパーキンソン氏病
の治療に有用な薬剤として国際的に知られて重要性が大
きい。
アミノ酸がある。これらアミノ酸の天然合成は人体への
薬学的活性があるＬ−配置をもたらすことが知られてい
る。（−）−3,4−ジヒドロキシフエニル−Ｌ−アラニ
ンは３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンもしくはＬ−（−）
−２−アミノ−３−（3,4−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオン酸としても知られ、このものはある種のまめ科植
物中に自在していてlevodopaの名称でパーキンソン氏病
の治療に有用な薬剤として国際的に知られて重要性が大
きい。
天然で通常行なわれるキラル合成は、現在では化学的合
成で実施するのは困難であつて、アミノ酸ラセミ混合体
又はその先駆体の光学分割法を見出す必要がある。光学
分割に用いる方法は、アミノ酸ジアステレオ異性体誘導
体自体、例えばその塩、エステル又はアミド、の光学活
性化合物に対す化学−物理的性質の相違に基づいてい
る。
成で実施するのは困難であつて、アミノ酸ラセミ混合体
又はその先駆体の光学分割法を見出す必要がある。光学
分割に用いる方法は、アミノ酸ジアステレオ異性体誘導
体自体、例えばその塩、エステル又はアミド、の光学活
性化合物に対す化学−物理的性質の相違に基づいてい
る。
二つのジアステレオ異性体の異なる溶解度はしばしば適
当な条件下での分別結晶法によりこれらの分離を可能に
する。ハラダ及びハヤカワ〔Bull.Chem.Soc.Japan.37,1
91（1964）〕はある種のアミノ酸のメンチルエステルの
ジアステレオ異性体塩酸塩を、過飽和溶液の結晶化にジ
アステレオ異性体を用いて始めさせることによつて分離
した。一方Halpern及びWestley〔Chem.Comm.,421,（196
5）〕は同様にアミノ酸のメンチルエステルのジアステ
レオ異性体のパラトルエンスルフオン酸塩を分離した。
当な条件下での分別結晶法によりこれらの分離を可能に
する。ハラダ及びハヤカワ〔Bull.Chem.Soc.Japan.37,1
91（1964）〕はある種のアミノ酸のメンチルエステルの
ジアステレオ異性体塩酸塩を、過飽和溶液の結晶化にジ
アステレオ異性体を用いて始めさせることによつて分離
した。一方Halpern及びWestley〔Chem.Comm.,421,（196
5）〕は同様にアミノ酸のメンチルエステルのジアステ
レオ異性体のパラトルエンスルフオン酸塩を分離した。
フエニルアラニンの及びフエニルグリシンのラセミ混合
体の光学分割は米国特許第4379941号に例示され、これ
にはまた４−ヒドロキシフエニルグリシン、3,4−ジヒ
ドロキシフエニルアラニン、チロシン及びトリプトフア
ンを、これらアミノ酸のラセミ混合体をｌ−メントール
でエステル化して得たジアステレオ異性体エステルのシ
リカゲルクロマトグラフ分離によつて光学分割すること
が指摘されている。
体の光学分割は米国特許第4379941号に例示され、これ
にはまた４−ヒドロキシフエニルグリシン、3,4−ジヒ
ドロキシフエニルアラニン、チロシン及びトリプトフア
ンを、これらアミノ酸のラセミ混合体をｌ−メントール
でエステル化して得たジアステレオ異性体エステルのシ
リカゲルクロマトグラフ分離によつて光学分割すること
が指摘されている。
これらの方法はすべて光学分割における製品の最高回収
量は理論的にジアステレオ異性体のラセミ混合体の50％
に達することができることを特徴とし、更に米国特許第
4379941号は有用な工業的開発の可能性がない純理論的
実験室的方法であるように思われる。
量は理論的にジアステレオ異性体のラセミ混合体の50％
に達することができることを特徴とし、更に米国特許第
4379941号は有用な工業的開発の可能性がない純理論的
実験室的方法であるように思われる。
本発明で記す方法はこれに反してラセミ体アミノ酸全体
が理論的には求めるジアステレオ異性体に転換できると
いう非常に重要な事実を特徴とする。更に本法は容易に
実施され工業的に開発できて従来法よりも著しい進歩で
ある。
が理論的には求めるジアステレオ異性体に転換できると
いう非常に重要な事実を特徴とする。更に本法は容易に
実施され工業的に開発できて従来法よりも著しい進歩で
ある。
本発明の目的は下式の光学活性アミノ酸の新規製造方法
である； 〔ここにＲ及びR1は同一又は異なり、水素、C1-6直鎖又
は分岐アルキルを表わす。直鎖又は分岐アルキルはメチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル及びイソ
ヘキシル基を意味する〕。
である； 〔ここにＲ及びR1は同一又は異なり、水素、C1-6直鎖又
は分岐アルキルを表わす。直鎖又は分岐アルキルはメチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル及びイソ
ヘキシル基を意味する〕。
本法の第一工程は下式の化合物 〔ここにＲ及びR1は前記の意味を表わし、 R2はニトリル又はCOOHを表わし、 R3はC1-6直鎖又は分岐アルキル、アルコキシ、アリー
ル、又はアラルキルを表わす〕を、１−メントール、即
ち光学活性な下式のアルコール 〔ここにR6は（１α,2β,5α）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）−シクロヘキシル基を表わす〕 と水不混和性のC1-4アルキルハライド及び芳香族炭化水
素から選ばれた有機溶剤中で場合によつては酸又は塩基
の存在で反応させる。
ル、又はアラルキルを表わす〕を、１−メントール、即
ち光学活性な下式のアルコール 〔ここにR6は（１α,2β,5α）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）−シクロヘキシル基を表わす〕 と水不混和性のC1-4アルキルハライド及び芳香族炭化水
素から選ばれた有機溶剤中で場合によつては酸又は塩基
の存在で反応させる。
このようにして、下式の一対のジアステレオ異性体エス
テルが得られる 〔ここにＲ、R1、R3、R6は上記の意味を表わす〕。
テルが得られる 〔ここにＲ、R1、R3、R6は上記の意味を表わす〕。
第二工程は式（IV）の前記一対のジアステレオ異性体エ
ステルを処理することで、アルカリアルコラート
（C1-6）又はアルカリアミドもしくはアルカリ水素化物
のような強塩基と共に、好ましくは不活性ガス雰囲気下
に、無水有機溶剤中に溶解して、下式の単一のジアステ
レオ異性体エステルを得ることにある。
ステルを処理することで、アルカリアルコラート
（C1-6）又はアルカリアミドもしくはアルカリ水素化物
のような強塩基と共に、好ましくは不活性ガス雰囲気下
に、無水有機溶剤中に溶解して、下式の単一のジアステ
レオ異性体エステルを得ることにある。
方法の第三工程は式（Ｖ）の単一のジアステレオ異性体
エステルを強有機酸、強無機酸又はそれらの混合物の水
溶液を用いて処理して、式（Ｉ）の光学活性アミノ酸を
得ることにある。Ｒ及びR1の片方か両方がC1-6直鎖又は
分岐アルキルであれば、より激しい反応温度及時間の条
件を用いて完全な脱アルキル化ができる。このようにし
て式（Ｉ）でＲ＝R1＝水素のアミノ酸が得られ、これは
そのＬ−（−）配置においてlevodopaとして知られるＬ
−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエ
ニル）プロピオン酸に対応する。
エステルを強有機酸、強無機酸又はそれらの混合物の水
溶液を用いて処理して、式（Ｉ）の光学活性アミノ酸を
得ることにある。Ｒ及びR1の片方か両方がC1-6直鎖又は
分岐アルキルであれば、より激しい反応温度及時間の条
件を用いて完全な脱アルキル化ができる。このようにし
て式（Ｉ）でＲ＝R1＝水素のアミノ酸が得られ、これは
そのＬ−（−）配置においてlevodopaとして知られるＬ
−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエ
ニル）プロピオン酸に対応する。
式（II）の化合物と式（III）の光学活性アルコールと
の反応で式（IV）のジアステレオ異性体エステルのラセ
ミ混合体を得ることは、いくつかの方法で行なわれる。
好ましくはC1-4脂肪族ハライド及び芳香族炭化水素から
選ばれた水不混和性有機溶剤中で、時によりR2の意味に
従つて酸又は塩基の存在下に、行なわれる。例えばR2が
ニトリル基を表わす場合には、反応は硫酸水溶液単独又
はアルキルスルフオン酸、アリールスルフオン酸と共
に、反応混合物の沸騰温度において約２ないし約６時間
かけて行ない、次いで共沸蒸留により反応で生成する水
を除去しながら沸点にて約２ないし約４時間の加熱を続
行する。R2がCOOHである場合には反応を硫酸、アルキル
スルフオン酸、アリールスルフオン酸、好ましくはメタ
ンスルフオン酸及びｐ−トルエンスルフオン酸、これら
の混合物を触媒とし、反応混合物の沸点で約２ないし約
12時間の間反応によつて生成する水を共沸蒸留で除去し
て行なわれる。
の反応で式（IV）のジアステレオ異性体エステルのラセ
ミ混合体を得ることは、いくつかの方法で行なわれる。
好ましくはC1-4脂肪族ハライド及び芳香族炭化水素から
選ばれた水不混和性有機溶剤中で、時によりR2の意味に
従つて酸又は塩基の存在下に、行なわれる。例えばR2が
ニトリル基を表わす場合には、反応は硫酸水溶液単独又
はアルキルスルフオン酸、アリールスルフオン酸と共
に、反応混合物の沸騰温度において約２ないし約６時間
かけて行ない、次いで共沸蒸留により反応で生成する水
を除去しながら沸点にて約２ないし約４時間の加熱を続
行する。R2がCOOHである場合には反応を硫酸、アルキル
スルフオン酸、アリールスルフオン酸、好ましくはメタ
ンスルフオン酸及びｐ−トルエンスルフオン酸、これら
の混合物を触媒とし、反応混合物の沸点で約２ないし約
12時間の間反応によつて生成する水を共沸蒸留で除去し
て行なわれる。
共沸蒸留中、水は適当な分離器で有機溶媒から分離さ
れ、有機溶媒は連続的に再循環される。酸触媒は反応終
了時水洗により除去される。
れ、有機溶媒は連続的に再循環される。酸触媒は反応終
了時水洗により除去される。
このようにして下式の対のジアステレオ異性体エステル
が得られる 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕。
が得られる 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕。
これら式（IV）の化合物は新規であるので、本発明のそ
の上の目的である。これらは公知技法で単離され確認さ
れるものであり、またこれらは予め適当な脱水剤で、例
えば無水の塩化カルシウム、芒硝又は共沸蒸留によつ
て、無水にされた反応媒体中で直接に単一のジアステレ
オ異性体エステルへ引続いて分割することができる。こ
の分割はC1-4アルキルハライド及び芳香族炭化水素から
選ばれる有機溶剤で好ましくはトルエンの存在下で、式
（IV）の一対のジアステレオ異性体エステル当り約0.05
ないし0.25モル当量の強塩基を反応混合物に加えること
により行なわれる。
の上の目的である。これらは公知技法で単離され確認さ
れるものであり、またこれらは予め適当な脱水剤で、例
えば無水の塩化カルシウム、芒硝又は共沸蒸留によつ
て、無水にされた反応媒体中で直接に単一のジアステレ
オ異性体エステルへ引続いて分割することができる。こ
の分割はC1-4アルキルハライド及び芳香族炭化水素から
選ばれる有機溶剤で好ましくはトルエンの存在下で、式
（IV）の一対のジアステレオ異性体エステル当り約0.05
ないし0.25モル当量の強塩基を反応混合物に加えること
により行なわれる。
この強塩基はアルカリアルコラート（C1-6）、アルカリ
アミド又はアルカリ水素化物から選ばれ、カリウムtert
−ブチラートが好ましい強塩基に使われる。生成した混
合物は室温ないし約85℃において、好ましくは窒素など
の不活性ガス雰囲気下に、約４ないし約24時間保つ。こ
の時間中に求める単一のジアステレオ異性体エステルの
結晶化が開始し、これは求めるジアステレオ異性体エス
テルの少量を反応混合物の結晶種子にすることによつて
進めることができる。
アミド又はアルカリ水素化物から選ばれ、カリウムtert
−ブチラートが好ましい強塩基に使われる。生成した混
合物は室温ないし約85℃において、好ましくは窒素など
の不活性ガス雰囲気下に、約４ないし約24時間保つ。こ
の時間中に求める単一のジアステレオ異性体エステルの
結晶化が開始し、これは求めるジアステレオ異性体エス
テルの少量を反応混合物の結晶種子にすることによつて
進めることができる。
結晶化は室温ないし０℃に冷却することにより完結す
る。濾過、乾燥して下式の単一ジアステレオ異性体エス
テルが得られる 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕。こ
れら式（Ｖ）のエステルは新規であるので、本発明のそ
の上の目的を構成する。
る。濾過、乾燥して下式の単一ジアステレオ異性体エス
テルが得られる 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕。こ
れら式（Ｖ）のエステルは新規であるので、本発明のそ
の上の目的を構成する。
この強塩基存在下での結晶化法は溶解性のより大きいジ
アステレオ異性体エステルを結晶化するジアステレオ異
性体に変換するので、このために出発の一対のジアステ
レオ異性体エステルに対して計算すると光学分割で得ら
れる収率は通常の分別結晶による分割の理論収率50％よ
りはるか高くなる。実際、これから報告する非限定的例
から容易に推論されるとおり、単一ジアステレオ異性体
エステルの収率は非常に高く出発の一対のジアステレオ
異性体エステルに対して約90％である。式（Ｖ）の化合
物は次に酸性条件で加水分割させてCOR3基及びR6を除
く。
アステレオ異性体エステルを結晶化するジアステレオ異
性体に変換するので、このために出発の一対のジアステ
レオ異性体エステルに対して計算すると光学分割で得ら
れる収率は通常の分別結晶による分割の理論収率50％よ
りはるか高くなる。実際、これから報告する非限定的例
から容易に推論されるとおり、単一ジアステレオ異性体
エステルの収率は非常に高く出発の一対のジアステレオ
異性体エステルに対して約90％である。式（Ｖ）の化合
物は次に酸性条件で加水分割させてCOR3基及びR6を除
く。
Ｒ及びR1の片方又は両方が直鎖、分岐C1-6アルキルを表
わす場合は一層激しい温度及び反応時間で操作すること
によつて式（Ｖ）の化合物の脱アルキル化を完結させる
ことができ、そのようにして式（Ｉ）のアミノ酸（ここ
にＲ＝R1＝水素を表わす）が得られ、このものはそのＬ
−（−）配置においてlevodopaとして知られるＬ−
（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸に対応する。
わす場合は一層激しい温度及び反応時間で操作すること
によつて式（Ｖ）の化合物の脱アルキル化を完結させる
ことができ、そのようにして式（Ｉ）のアミノ酸（ここ
にＲ＝R1＝水素を表わす）が得られ、このものはそのＬ
−（−）配置においてlevodopaとして知られるＬ−
（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸に対応する。
実際上、加水分解反応及び恐らく付随する脱アルキル化
反応は塩酸、臭化水素酸又はこれら混合物の水溶液の存
在下に酸性水媒体中で、反応混合物の沸点において、約
４ないし24時間かけて、好ましくは生成する油状層を除
去しながら行なう。反応混合物は次いで冷却し、水で薄
め、活性炭で脱色しデカライトで濾過する。濾液は塩基
の濃厚水溶液でpH4.5にし、このようにして求める式
（Ｉ）の製品を結晶化し、続いて公知技法により回収す
る。R2がニトリル基を表わす式（II）の化合物並びに式
（IV）及び（Ｖ）の化合物は新規であるので本発明のそ
の上の目的を構成する。
反応は塩酸、臭化水素酸又はこれら混合物の水溶液の存
在下に酸性水媒体中で、反応混合物の沸点において、約
４ないし24時間かけて、好ましくは生成する油状層を除
去しながら行なう。反応混合物は次いで冷却し、水で薄
め、活性炭で脱色しデカライトで濾過する。濾液は塩基
の濃厚水溶液でpH4.5にし、このようにして求める式
（Ｉ）の製品を結晶化し、続いて公知技法により回収す
る。R2がニトリル基を表わす式（II）の化合物並びに式
（IV）及び（Ｖ）の化合物は新規であるので本発明のそ
の上の目的を構成する。
式（VI）の化合物を達成させる中間体の合成は本発明の
その上の目的である。
その上の目的である。
これら中間体を合成する出発物は下式のアルデヒドで 〔ここにＲ及びR1はC1-6直鎖又は分岐アルキルを表わ
す〕これから求める中間体を得るのは異なる二法により
下記体系１、２、３に示すとおりである。
す〕これから求める中間体を得るのは異なる二法により
下記体系１、２、３に示すとおりである。
体系１による製法は式（VII）のアルデヒドのモル当量
を、約１モル当量の好ましいのはシアン化ナトリウムで
あるシアン化アルカリ、約１ないし２モル当量の重炭酸
アンモニウム及びアンモニヤ水中の約0.5ないし約１モ
ル当量の硫酸アンモニウムと、水不混和性でC1-4アルキ
ルハライドから選ばれ好ましくはトリクロロエタンの有
機溶剤の存在下に、オートクレーブ中で約70ないし110
℃に約２ないし約８時間反応させる。そのようにして得
た式（VIII）のヒダントインを好ましくは水酸化ナトリ
ウムの水酸化アルカリで反応混合物の沸点で約４ないし
12時間処理して、式（IX）のアミノ酸を得る。このアミ
ノ酸を下式のアシル化剤でアシル化して式（Ｘ）の製品
を得る R3-COX （XV） 〔ここにR3はC1-6直鎖又は分岐アルキル、アルコキシ、
アリール、又はアラルキルを表わし、Ｘはハロゲン原子
またはOCOR7（但し、R7はC1-6直鎖又は分岐アルキルで
ある）を表わす〕。アシル化反応は好ましくは式（IX）
のアミノ酸を反応媒体から単離することなく、そして好
ましくは約０℃ないし室温で約0.5ないし約６時間かけ
て約７ないし約12のpHで行なう。反応の終りに式（Ｘ）
の化合物はpHを約１ないし約３で温度を約０℃ないし室
温にして沈殿させることにより分離される。
を、約１モル当量の好ましいのはシアン化ナトリウムで
あるシアン化アルカリ、約１ないし２モル当量の重炭酸
アンモニウム及びアンモニヤ水中の約0.5ないし約１モ
ル当量の硫酸アンモニウムと、水不混和性でC1-4アルキ
ルハライドから選ばれ好ましくはトリクロロエタンの有
機溶剤の存在下に、オートクレーブ中で約70ないし110
℃に約２ないし約８時間反応させる。そのようにして得
た式（VIII）のヒダントインを好ましくは水酸化ナトリ
ウムの水酸化アルカリで反応混合物の沸点で約４ないし
12時間処理して、式（IX）のアミノ酸を得る。このアミ
ノ酸を下式のアシル化剤でアシル化して式（Ｘ）の製品
を得る R3-COX （XV） 〔ここにR3はC1-6直鎖又は分岐アルキル、アルコキシ、
アリール、又はアラルキルを表わし、Ｘはハロゲン原子
またはOCOR7（但し、R7はC1-6直鎖又は分岐アルキルで
ある）を表わす〕。アシル化反応は好ましくは式（IX）
のアミノ酸を反応媒体から単離することなく、そして好
ましくは約０℃ないし室温で約0.5ないし約６時間かけ
て約７ないし約12のpHで行なう。反応の終りに式（Ｘ）
の化合物はpHを約１ないし約３で温度を約０℃ないし室
温にして沈殿させることにより分離される。
体系２による製法の第一工程は式（XI）のアミノニトリ
ル塩酸塩の調製であり、これは式（VII）のアルデヒド
１モル当量を約１ないし３モル当量の好ましくはシアン
化ナトリウムであるシアン化アルカリ及び塩化アンモニ
ウムと約３ないし約10モル当量の水酸化アンモニウムの
存在下に反応させる。反応は好ましくはメチレンクロラ
イドである芳香族炭化水素及びC1-4アルキルハライドか
ら選ばれる水不混和性有機溶剤の存在下に水溶液として
約30ないし70℃で約１ないし約８時間行なわれる。
ル塩酸塩の調製であり、これは式（VII）のアルデヒド
１モル当量を約１ないし３モル当量の好ましくはシアン
化ナトリウムであるシアン化アルカリ及び塩化アンモニ
ウムと約３ないし約10モル当量の水酸化アンモニウムの
存在下に反応させる。反応は好ましくはメチレンクロラ
イドである芳香族炭化水素及びC1-4アルキルハライドか
ら選ばれる水不混和性有機溶剤の存在下に水溶液として
約30ないし70℃で約１ないし約８時間行なわれる。
アモノニトリルは有機相から稀塩酸で抽出し塩酸ガスで
飽和するか塩化アルカリ又は塩化アンモニウムを加える
ことによつて式（XI）の塩酸塩を結晶化させる。式（XI
I）のプロピオンアミド塩酸塩は、前記化合物を塩酸を
用い室温ないし50℃で約２ないし約24時間加水分解する
ことにより得られる。
飽和するか塩化アルカリ又は塩化アンモニウムを加える
ことによつて式（XI）の塩酸塩を結晶化させる。式（XI
I）のプロピオンアミド塩酸塩は、前記化合物を塩酸を
用い室温ないし50℃で約２ないし約24時間加水分解する
ことにより得られる。
プロピオンアミドを塩酸で約80ないし約100℃で約１な
いし約４時間処理することによつて式（IX）のアミノ酸
が得られる。このアミノ酸は好ましくは分離することな
く既述のように同じ反応媒体中で適当なアシル化剤であ
るR3-COX（XV）（ここにR3及びＸは前述の意味を表わ
す）でアシル化することによつて式（Ｘ）の化合物が得
られる。
いし約４時間処理することによつて式（IX）のアミノ酸
が得られる。このアミノ酸は好ましくは分離することな
く既述のように同じ反応媒体中で適当なアシル化剤であ
るR3-COX（XV）（ここにR3及びＸは前述の意味を表わ
す）でアシル化することによつて式（Ｘ）の化合物が得
られる。
式（IX）のアミノ酸はまた式（XI）のアミノニトリルか
ら直接に式（XII）の中間体アミドを単離することなく
約80ないし約100℃で約２ないし約８時間作業すること
によつて得ることができる。
ら直接に式（XII）の中間体アミドを単離することなく
約80ないし約100℃で約２ないし約８時間作業すること
によつて得ることができる。
体系３による製法は式（XI）のアミノニトリル塩酸塩を
式（XV）のアシル化剤R3-COX（ここにR3及びＸは前述の
意味を表わす）でアシル化することによつて式（XIII）
の化合物を得んとするものである。
式（XV）のアシル化剤R3-COX（ここにR3及びＸは前述の
意味を表わす）でアシル化することによつて式（XIII）
の化合物を得んとするものである。
アシル化反応は好ましくは芳香族炭化水素及びC1-4アル
キルハライドから選ばれた有機溶剤中で好ましくはトリ
エチルアミンの有機第３級アミンの存在下に、約１ない
し約６時間０℃ないし室温で行なわれる。反応混合物は
引続いて酸性及び塩基性水溶液で洗浄し有機溶剤を真空
留去して式（XIII）の化合物を単離する。
キルハライドから選ばれた有機溶剤中で好ましくはトリ
エチルアミンの有機第３級アミンの存在下に、約１ない
し約６時間０℃ないし室温で行なわれる。反応混合物は
引続いて酸性及び塩基性水溶液で洗浄し有機溶剤を真空
留去して式（XIII）の化合物を単離する。
式（XIV）の化合物は式（XIII）の化合物を塩酸で約０
ないし約30℃で約0.5ないし約４時間処理することによ
つて得られる。
ないし約30℃で約0.5ないし約４時間処理することによ
つて得られる。
式（XII）、（XIII）及び（XIV）の化合物は新規である
から、これらは本発明のその上の目的を構成する。
から、これらは本発明のその上の目的を構成する。
式（XIII）及び（XIV）の化合物は塩酸で40ないし170℃
で約４ないし約12時間処理することによつて式（Ｘ）の
化合物となる。
で約４ないし約12時間処理することによつて式（Ｘ）の
化合物となる。
以下に記す例は本発明の製法目的の説明であるが発明を
制限するものと考えるべきでない。
制限するものと考えるべきでない。
例１ ５−（3,4−ジメトキシベンジル）ヒダントイン 水215ml、27％（w/v）アンモニア水215ml、シアン化ナ
トリウム35.3g、重炭酸アンモニウム113.3g、硫酸アン
モニウム47.5g及び3,4−ジメトキシフエニルアセトアル
デヒド129.6gのトリクロロエタン900g中への溶液、の混
合物を90℃で６時間オートクレーブ中で加熱し、冷却し
て濾過した。
トリウム35.3g、重炭酸アンモニウム113.3g、硫酸アン
モニウム47.5g及び3,4−ジメトキシフエニルアセトアル
デヒド129.6gのトリクロロエタン900g中への溶液、の混
合物を90℃で６時間オートクレーブ中で加熱し、冷却し
て濾過した。
有機層を棄てて水層を真空濃縮して水酸化アンモニウム
を完全に除去し、次いて冷却した。５−（3,4−ジメト
キシベンジル）ヒダントインを晶出させて濃過し、冷水
で洗つて真空乾燥して69％収率で製品122.8gを得た。試
料をアセトンで再結したものはm.p.＝162−163℃。
を完全に除去し、次いて冷却した。５−（3,4−ジメト
キシベンジル）ヒダントインを晶出させて濃過し、冷水
で洗つて真空乾燥して69％収率で製品122.8gを得た。試
料をアセトンで再結したものはm.p.＝162−163℃。
例２d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
モノハイドレート ５−（3,4−ジメトキシベンジル）ヒダントイン10gと30
％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液20mlの混合物を沸点
で７時間加熱し、室温に冷して水25mlと32％（w/v）塩
酸8mlを加える。反応混合物を約10℃に保ちながら約１
時間かけて無水酢酸4.5mlを加える。引続いて反応混合
物に32％（w/v）塩酸を加えてpH7にし、次に濾過して濾
液をpH1まで酸性化する。懸濁液を２℃に冷して濾過す
る。固型物を50℃で洗浄し92％の収率で製品10.5gを得
る。
モノハイドレート ５−（3,4−ジメトキシベンジル）ヒダントイン10gと30
％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液20mlの混合物を沸点
で７時間加熱し、室温に冷して水25mlと32％（w/v）塩
酸8mlを加える。反応混合物を約10℃に保ちながら約１
時間かけて無水酢酸4.5mlを加える。引続いて反応混合
物に32％（w/v）塩酸を加えてpH7にし、次に濾過して濾
液をpH1まで酸性化する。懸濁液を２℃に冷して濾過す
る。固型物を50℃で洗浄し92％の収率で製品10.5gを得
る。
例３d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩 3,4−ジメトキシフエニルアセトアルデヒド63.4gをメチ
レンクロライド50mlに溶した溶液を約30分かけて約40℃
に保ちながら、水110ml、27％（w/v）アンモニア水220m
l、シアン化ナトリウム20.9g及び塩化アンモニウム35.5
gの溶液に加える。反応混合物を45〜50℃に２時間保つ
た後25℃に冷すと二層に分離する。水層は100mlのメチ
レンクロライドで２回抽出して棄て、ニトリルを含む有
機層は水270mlと32％（w/v）塩酸の混合物37mlで抽出す
る。アモノニトリル塩酸塩を含む水溶液は12時間攪拌し
て製品を結晶化させる。懸濁液は塩酸ガスで飽和し室温
で２時間更に10℃で２時間攪拌を続け最後に濾過する。
真空乾燥してニトリル塩酸塩67gを収率78.6％で得る。
製品はm.p.＝191℃（分解）。
ロピオニトリル塩酸塩 3,4−ジメトキシフエニルアセトアルデヒド63.4gをメチ
レンクロライド50mlに溶した溶液を約30分かけて約40℃
に保ちながら、水110ml、27％（w/v）アンモニア水220m
l、シアン化ナトリウム20.9g及び塩化アンモニウム35.5
gの溶液に加える。反応混合物を45〜50℃に２時間保つ
た後25℃に冷すと二層に分離する。水層は100mlのメチ
レンクロライドで２回抽出して棄て、ニトリルを含む有
機層は水270mlと32％（w/v）塩酸の混合物37mlで抽出す
る。アモノニトリル塩酸塩を含む水溶液は12時間攪拌し
て製品を結晶化させる。懸濁液は塩酸ガスで飽和し室温
で２時間更に10℃で２時間攪拌を続け最後に濾過する。
真空乾燥してニトリル塩酸塩67gを収率78.6％で得る。
製品はm.p.＝191℃（分解）。
例４d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオンアミド塩酸塩d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩100gを32％（w/v）塩酸400ml中に
懸濁させて室温に16時間及び45℃に30分間保つ。懸濁液
は２℃に冷して濾過し、固型物はまず32％（w/v）冷塩
酸80mlで次にアセトンで洗い、引続き40℃で真空乾燥し
て、製品98.7gを収率92％で得る。
ロピオンアミド塩酸塩d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩100gを32％（w/v）塩酸400ml中に
懸濁させて室温に16時間及び45℃に30分間保つ。懸濁液
は２℃に冷して濾過し、固型物はまず32％（w/v）冷塩
酸80mlで次にアセトンで洗い、引続き40℃で真空乾燥し
て、製品98.7gを収率92％で得る。
例５d,l −Ｎ−アセチル−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
アラニン塩酸塩d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオンアミド塩酸塩26gを32％（w/v）塩酸100ml中に
懸濁させ反応混合物を90℃に２時間加熱し、次に室温に
冷却して真空で乾固する。残渣を水250mlで処理し15％
（w/v）水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5のアルカリにし
てアンモニアを留去する。引続いて１時間かけて無水酢
酸20mlを加え15％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを
７ないし8.5に保つ。反応混合物のpHは無水酢酸添加終
了30分後にpH2とし０℃に冷して懸濁液を濾過する。固
型分はフイルター上で冷水で洗い真空乾燥して製品24.5
gを86％の収率で得る。
アラニン塩酸塩d,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオンアミド塩酸塩26gを32％（w/v）塩酸100ml中に
懸濁させ反応混合物を90℃に２時間加熱し、次に室温に
冷却して真空で乾固する。残渣を水250mlで処理し15％
（w/v）水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5のアルカリにし
てアンモニアを留去する。引続いて１時間かけて無水酢
酸20mlを加え15％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを
７ないし8.5に保つ。反応混合物のpHは無水酢酸添加終
了30分後にpH2とし０℃に冷して懸濁液を濾過する。固
型分はフイルター上で冷水で洗い真空乾燥して製品24.5
gを86％の収率で得る。
例６d,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリルd,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩121.4gを水300mlとメチレンクロ
ライド300mlの混合物中に懸濁させ、27％（w/v）アンモ
ニア水でpHを6.5にする。層分離させ、水相は棄て有機
相は無水芒硝上で乾燥し、濾過してトリエチルアミン70
mlを加える。溶液を約10℃に冷し１時間かけて無水酢酸
52.5mlを加え、次いで水200ml及び32％（w/v）塩酸50ml
を加える。層分離後水相は棄て有機層に更に水200mlを
加え30％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液でpH9にする。
層分離させ水相は棄て有機相は無水芒硝上で乾燥し濾過
し真空で乾固する。得られた製品は40℃で真空乾燥した
ものでm.p.＝134〜135℃である。d,l−２−アセタミド
−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオニトリル
の得量は121gで収率は97.5％である。
ル）プロピオニトリルd,l −２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩121.4gを水300mlとメチレンクロ
ライド300mlの混合物中に懸濁させ、27％（w/v）アンモ
ニア水でpHを6.5にする。層分離させ、水相は棄て有機
相は無水芒硝上で乾燥し、濾過してトリエチルアミン70
mlを加える。溶液を約10℃に冷し１時間かけて無水酢酸
52.5mlを加え、次いで水200ml及び32％（w/v）塩酸50ml
を加える。層分離後水相は棄て有機層に更に水200mlを
加え30％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液でpH9にする。
層分離させ水相は棄て有機相は無水芒硝上で乾燥し濾過
し真空で乾固する。得られた製品は40℃で真空乾燥した
ものでm.p.＝134〜135℃である。d,l−２−アセタミド
−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオニトリル
の得量は121gで収率は97.5％である。
例７d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
モノハイドレートd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリル62gを激しい攪拌下に32％（w/v）
塩酸に加える。反応混合物の温度は約55℃まで上昇し懸
濁物は完全に溶解する。反応混合物をこの温度の攪拌に
保つた後５℃に冷して水200mlで薄める。次に30％（w/
v）水酸化ナトリウム水溶液70mlを温度約40℃に保ちな
がら加える。２℃に冷して製品を晶出させ濾過しフイル
ター上で水洗し真空乾燥する。d,l−Ｎ−アセチル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンモノハイドレート64gが
得られ収率90％である。
モノハイドレートd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリル62gを激しい攪拌下に32％（w/v）
塩酸に加える。反応混合物の温度は約55℃まで上昇し懸
濁物は完全に溶解する。反応混合物をこの温度の攪拌に
保つた後５℃に冷して水200mlで薄める。次に30％（w/
v）水酸化ナトリウム水溶液70mlを温度約40℃に保ちな
がら加える。２℃に冷して製品を晶出させ濾過しフイル
ター上で水洗し真空乾燥する。d,l−Ｎ−アセチル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンモノハイドレート64gが
得られ収率90％である。
例８d,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオンアミドd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリルを32％（w/v）塩酸100mlへ25℃に
保ちながら１時間で加え、次いで水150ml及び30％（w/
v）水酸化ナトリウム100mlを25℃に保ちながら加える。
懸濁液を２℃に冷して濾過する。固型物はフイルター上
で冷水で洗い真空乾燥して製品63gを収率94.7％で得
る。N,N−ジメチルホルムアルデヒドで再結した試料は
m.p.＝206−207℃。
ル）プロピオンアミドd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリルを32％（w/v）塩酸100mlへ25℃に
保ちながら１時間で加え、次いで水150ml及び30％（w/
v）水酸化ナトリウム100mlを25℃に保ちながら加える。
懸濁液を２℃に冷して濾過する。固型物はフイルター上
で冷水で洗い真空乾燥して製品63gを収率94.7％で得
る。N,N−ジメチルホルムアルデヒドで再結した試料は
m.p.＝206−207℃。
例９d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
モノハイドレートd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオンアミド2.6gを激しく攪拌しながら32％
（w/v）塩酸50mlに加える。反応混合物の温度は約55℃
に昇るのでこの温度に更に５時間激しい攪拌下に保つ。
次に反応混合物を水100mlで薄め30％（w/v）水酸化ナト
リウム水溶液35mlを加える。２℃に冷やし製品が晶出し
たら濾過し水洗して真空乾燥し、d,l−Ｎ−アセチル−
3,4−ジメトキシフエニルアラニンモノハイドレート26.
2gを92％の収率で得る。
モノハイドレートd,l −２−アセタミド−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオンアミド2.6gを激しく攪拌しながら32％
（w/v）塩酸50mlに加える。反応混合物の温度は約55℃
に昇るのでこの温度に更に５時間激しい攪拌下に保つ。
次に反応混合物を水100mlで薄め30％（w/v）水酸化ナト
リウム水溶液35mlを加える。２℃に冷やし製品が晶出し
たら濾過し水洗して真空乾燥し、d,l−Ｎ−アセチル−
3,4−ジメトキシフエニルアラニンモノハイドレート26.
2gを92％の収率で得る。
例10d,l −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニン 3,4−ジメトキシフエニルアラニン45.04gを水340ml中に
懸濁したものに30％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液を
加えてpH12までにして溶解させる。無水プロピオン酸2
9.2mlを１時間かけて加えpHは30％（w/v）水酸化ナトリ
ウム水溶液で約８に保つ。その後32％（w/v）塩酸24ml
を加えて水相を100mlのトリクロロエタンで２回処理す
る。トリクロロエタン洗液を集め水80mlで抽出する。水
性抽出物をトリクロロエタン50mlで洗い水相に集める。
水溶液は次に32％（w/v）塩酸でpH3に酸性化して製品を
晶出させる。約30分後混合物を更に酸性化しpH2とし約
５℃に冷す。結晶化固型物は濾過し、フイルター上で先
づ水次にトルエン最後に石油エーテルで洗い、真空乾燥
して製品44.1gを収率78.3％で得る。ｎ−ブチルアセテ
ートから再結した製品試料はm.p.＝142−143℃ 例11d,l −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニン 3,4−ジメトキシフエニルアラニン45gと30％（w/v）水
酸化ナトリウム水溶液20mlとを水200ml中に含む混合物
にメチルクロロホルメート17mlを約１時間かけてpHを水
酸化ナトリウム水溶液で７と８の間に及び温度を10ない
し15℃に保ちながら加える。その後反応混合物を２回50
mlのメチレンクロライドで洗い2.5gの活性炭で脱色して
デカライトを通して濾過する。濾液は32％（w/v）塩酸
で酸性化してpH2とし製品はメチルエチルケトンの200ml
で１回75mlで２回抽出する。捕集された有機抽出液は10
％（w/v）芒硝水100mlで洗い脱色土で脱色して真空で乾
固する。残渣は先づ粉砕してトルエンから結晶させる。
濾過後トルエンで洗い真空乾燥しm.p.＝116−117℃の純
品45.8gを81％の収率で得る。
ニン 3,4−ジメトキシフエニルアラニン45.04gを水340ml中に
懸濁したものに30％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液を
加えてpH12までにして溶解させる。無水プロピオン酸2
9.2mlを１時間かけて加えpHは30％（w/v）水酸化ナトリ
ウム水溶液で約８に保つ。その後32％（w/v）塩酸24ml
を加えて水相を100mlのトリクロロエタンで２回処理す
る。トリクロロエタン洗液を集め水80mlで抽出する。水
性抽出物をトリクロロエタン50mlで洗い水相に集める。
水溶液は次に32％（w/v）塩酸でpH3に酸性化して製品を
晶出させる。約30分後混合物を更に酸性化しpH2とし約
５℃に冷す。結晶化固型物は濾過し、フイルター上で先
づ水次にトルエン最後に石油エーテルで洗い、真空乾燥
して製品44.1gを収率78.3％で得る。ｎ−ブチルアセテ
ートから再結した製品試料はm.p.＝142−143℃ 例11d,l −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニン 3,4−ジメトキシフエニルアラニン45gと30％（w/v）水
酸化ナトリウム水溶液20mlとを水200ml中に含む混合物
にメチルクロロホルメート17mlを約１時間かけてpHを水
酸化ナトリウム水溶液で７と８の間に及び温度を10ない
し15℃に保ちながら加える。その後反応混合物を２回50
mlのメチレンクロライドで洗い2.5gの活性炭で脱色して
デカライトを通して濾過する。濾液は32％（w/v）塩酸
で酸性化してpH2とし製品はメチルエチルケトンの200ml
で１回75mlで２回抽出する。捕集された有機抽出液は10
％（w/v）芒硝水100mlで洗い脱色土で脱色して真空で乾
固する。残渣は先づ粉砕してトルエンから結晶させる。
濾過後トルエンで洗い真空乾燥しm.p.＝116−117℃の純
品45.8gを81％の収率で得る。
例12d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
ｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕ｌ −メントール20.3gとd,ｌ−Ｎ−アセチル−３−（3,4
−ジメトキシフエニル）プロピオニトリル24.82gのトル
エン100ml中での混合物を70℃に熱し30分間にメタンス
ルフオン酸5.2gと57％（w/v）硫酸3.6mlの混合物を加え
る。反応混合物を沸点で５時間加熱し、更に沸点で２時
間加熱して適当な分離器を用いてトルエンから水分を除
く。反応混合物を約85℃に冷し水50mlを加える。層分離
させ水相はトルエン20mlで抽出して棄て、トルエン相は
集めて蒸発乾固して、d,l−及びl,l−Ｎ−アセチル−3,
4−ジメトキシフエニルアラニンメンチルエステルのラ
セミ混合体を含む油状残渣が得られる。出発原料d,l−
Ｎ−アセチル−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロ
ピオニトリルに対する収率は約95％である。
ｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕ｌ −メントール20.3gとd,ｌ−Ｎ−アセチル−３−（3,4
−ジメトキシフエニル）プロピオニトリル24.82gのトル
エン100ml中での混合物を70℃に熱し30分間にメタンス
ルフオン酸5.2gと57％（w/v）硫酸3.6mlの混合物を加え
る。反応混合物を沸点で５時間加熱し、更に沸点で２時
間加熱して適当な分離器を用いてトルエンから水分を除
く。反応混合物を約85℃に冷し水50mlを加える。層分離
させ水相はトルエン20mlで抽出して棄て、トルエン相は
集めて蒸発乾固して、d,l−及びl,l−Ｎ−アセチル−3,
4−ジメトキシフエニルアラニンメンチルエステルのラ
セミ混合体を含む油状残渣が得られる。出発原料d,l−
Ｎ−アセチル−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロ
ピオニトリルに対する収率は約95％である。
例13d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
ｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
モノハイドレート100gとｌ−メントール71.2gとｐ−ト
ルエンスルフオン酸5.2gを含むトルエン350mlの混合物
を攪拌下に５時間沸騰させ反応からでる水を適当な分離
器で共沸留去する。製品得量はHPLCで測定した結果119.
5gでエステル化収率は84％である。
ｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕d,l −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
モノハイドレート100gとｌ−メントール71.2gとｐ−ト
ルエンスルフオン酸5.2gを含むトルエン350mlの混合物
を攪拌下に５時間沸騰させ反応からでる水を適当な分離
器で共沸留去する。製品得量はHPLCで測定した結果119.
5gでエステル化収率は84％である。
例14 例13で得られたｄ−Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフ
エニルアラニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕の反応混
合物を窒素雰囲気下に除冷し約65℃にし、この温度で少
量のｄ−Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニンｌ−メンチルエステルを加えて結晶種子とする。カ
リウムter−ブチレート7gを反応混合物に加えて攪拌下
に12時間除冷する。次いで水100mlと酢酸3.56mlを反応
混合物に加えて１時間攪拌し85℃に加熱して完全に可溶
化させる。溶液を除冷し約75℃で少量のｄ−Ｎ−アセチ
ル−3,4−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエ
ステルを加えて結晶種子にする。懸濁液を約20℃で濾過
し固型物をフイルター上でトルエン及び水で洗い最後に
真空乾燥する。ｄ−Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフ
エニルアラニンｌ−メンチルエステルのd,l−Ｎ−アセ
チル−3,4−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチル
エステルのラセミ混合体に対する収率は94％で、d,l−
Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン、モ
ノハイドレートに対しては79％ある。製品はm.p.＝152
−153℃及び▲〔α〕20 D▼＝−6.9°（ｃ＝１％クロロ
ホルム） 例15d,l −Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラニ
ンｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕ｌ −メントール17.2gとｐ−トルエンスルフオン酸1.8g
をd,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニン32.93gのトルエン300mlへの懸濁液に加え、反応混
合物を沸点で約５時間加熱して反応水を適当な分離器で
共沸留去する。反応混合物は約50℃に冷却し水50mlで１
回洗つてｐ−トルエンスルフオン酸を除き乾固して、HP
LC測定で44.6gの製品を含む油状残渣を得る。収率95
％。
エニルアラニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕の反応混
合物を窒素雰囲気下に除冷し約65℃にし、この温度で少
量のｄ−Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニンｌ−メンチルエステルを加えて結晶種子とする。カ
リウムter−ブチレート7gを反応混合物に加えて攪拌下
に12時間除冷する。次いで水100mlと酢酸3.56mlを反応
混合物に加えて１時間攪拌し85℃に加熱して完全に可溶
化させる。溶液を除冷し約75℃で少量のｄ−Ｎ−アセチ
ル−3,4−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエ
ステルを加えて結晶種子にする。懸濁液を約20℃で濾過
し固型物をフイルター上でトルエン及び水で洗い最後に
真空乾燥する。ｄ−Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフ
エニルアラニンｌ−メンチルエステルのd,l−Ｎ−アセ
チル−3,4−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチル
エステルのラセミ混合体に対する収率は94％で、d,l−
Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン、モ
ノハイドレートに対しては79％ある。製品はm.p.＝152
−153℃及び▲〔α〕20 D▼＝−6.9°（ｃ＝１％クロロ
ホルム） 例15d,l −Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラニ
ンｌ−メンチルエステル〔d,l＋l,l〕ｌ −メントール17.2gとｐ−トルエンスルフオン酸1.8g
をd,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニン32.93gのトルエン300mlへの懸濁液に加え、反応混
合物を沸点で約５時間加熱して反応水を適当な分離器で
共沸留去する。反応混合物は約50℃に冷却し水50mlで１
回洗つてｐ−トルエンスルフオン酸を除き乾固して、HP
LC測定で44.6gの製品を含む油状残渣を得る。収率95
％。
例16ｌ −Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラニ
ンｌ−メンチルエステル〔l,l〕 例15で得たd,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエ
ニルアラニン−ｌ−メンチルエステルをトルエン300ml
で薄め、混合物を沸点加熱して約50mlの溶剤を留去す
る。次いで反応混合物を窒素雰囲気下に約65℃に冷しカ
リウムtert−ブチラート2gとｄ−Ｎ−ベンゾイル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステル50
0mgを加える。反応混合物を攪拌下に約８時間かけて先
づ室温に次いで約10℃へと温度を下げる。懸濁液を濾過
し得られた固型物をフイルター上で先づ水次いでトルエ
ンで洗い、真空乾燥して純品40.3gを得、これは出発ジ
アステレオ異性体エステルに対して90％の収率である。
エチルアルコールで再結したｌ−Ｎ−ベンゾイル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステルは
m.p.＝146−147℃及び▲〔α〕20 D▼＝＋11.3°（ｃ＝
１％クロロホルム）。
ンｌ−メンチルエステル〔l,l〕 例15で得たd,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエ
ニルアラニン−ｌ−メンチルエステルをトルエン300ml
で薄め、混合物を沸点加熱して約50mlの溶剤を留去す
る。次いで反応混合物を窒素雰囲気下に約65℃に冷しカ
リウムtert−ブチラート2gとｄ−Ｎ−ベンゾイル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステル50
0mgを加える。反応混合物を攪拌下に約８時間かけて先
づ室温に次いで約10℃へと温度を下げる。懸濁液を濾過
し得られた固型物をフイルター上で先づ水次いでトルエ
ンで洗い、真空乾燥して純品40.3gを得、これは出発ジ
アステレオ異性体エステルに対して90％の収率である。
エチルアルコールで再結したｌ−Ｎ−ベンゾイル−3,4
−ジメトキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステルは
m.p.＝146−147℃及び▲〔α〕20 D▼＝＋11.3°（ｃ＝
１％クロロホルム）。
例17ｄ −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕d,l −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニン42.2g、ｌ−メントール26.95g及びｐ−トルエンス
ルフオン酸2.85gのトルエン180ml中への混合物を攪拌下
に約４時間沸点加熱する。反応混合物を冷して水50mlで
３回洗い共沸蒸留で適当な分離器により水を除いて乾燥
する。乾燥トルエン溶液を60℃に冷しカリウムtert−ブ
チラート0.84gを加えて12時間攪拌下に室温冷却する。
生成した懸濁液を濾過して得られた固型物はトルエンか
ら再結して61.4％の収率で38.7gの製品を得る。結晶化
製品はm.p.＝129−130℃、▲〔α〕20 D▼＝−5.4°（ｃ
＝１％クロロホルム） 例18ｄ −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕d,l −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニン43.2g、ｌ−メントール27g及びｐ−トルエンスル
フオン酸3gのトルエン200ml中への混合物を４時間沸点
に加熱して反応からの水を適当な分離器で除く。反応混
合物を約50℃に冷し、水50mlで３回洗つて再び沸点まで
加熱し適当な分離器で完全に水を留去する。反応混合物
を窒素雰囲気下に室温に冷しカリウム−tert−ブチラー
ト1.6gを加えて24時間攪拌する。懸濁液を０℃に冷し濾
過する。固型物を乾かしメチルアルコールで再結して収
率71％で製品45gを得る。製品はm.p.＝114−115℃及び
▲〔α〕20 D▼＝−18.6°（ｃ＝１％クロロホルム） 例19 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロピオン酸ｄ −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
ｌ−メンチルエステル40.5g、水20ml、酢酸20ml及び48
％（w/v）水性臭化水素酸35mlの混合物を攪拌下に沸点
で５時間加熱し、油状相を蒸気流として留去し凝縮水相
を再循環する。48％（w/v）水性臭化水素酸6mlを反応混
合物に追加し沸点加熱を蒸気が留去されて反応混合物の
沸点が118℃に達するまで行ない、次いで反応混合物を
この温度で更に６時間加熱する。次いで反応混合物を冷
し水100mlで薄め活性炭で脱色しデカライトで濾過す
る。濾液を27％（w/v）アンモニア水でpH4.5にし５℃に
冷して多量の沈殿物を生成させ濾過しフイルター上で先
づ水次いでアセトンで洗う。40℃で真空乾燥後収率89.8
％で純品17.7gを得る。製品は▲〔α〕13 D▼＝−12.9°
（ｃ＝5.12％1N塩酸）。
ニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕d,l −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニン42.2g、ｌ−メントール26.95g及びｐ−トルエンス
ルフオン酸2.85gのトルエン180ml中への混合物を攪拌下
に約４時間沸点加熱する。反応混合物を冷して水50mlで
３回洗い共沸蒸留で適当な分離器により水を除いて乾燥
する。乾燥トルエン溶液を60℃に冷しカリウムtert−ブ
チラート0.84gを加えて12時間攪拌下に室温冷却する。
生成した懸濁液を濾過して得られた固型物はトルエンか
ら再結して61.4％の収率で38.7gの製品を得る。結晶化
製品はm.p.＝129−130℃、▲〔α〕20 D▼＝−5.4°（ｃ
＝１％クロロホルム） 例18ｄ −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニンｌ−メンチルエステル〔d,l〕d,l −Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメトキシフエニルア
ラニン43.2g、ｌ−メントール27g及びｐ−トルエンスル
フオン酸3gのトルエン200ml中への混合物を４時間沸点
に加熱して反応からの水を適当な分離器で除く。反応混
合物を約50℃に冷し、水50mlで３回洗つて再び沸点まで
加熱し適当な分離器で完全に水を留去する。反応混合物
を窒素雰囲気下に室温に冷しカリウム−tert−ブチラー
ト1.6gを加えて24時間攪拌する。懸濁液を０℃に冷し濾
過する。固型物を乾かしメチルアルコールで再結して収
率71％で製品45gを得る。製品はm.p.＝114−115℃及び
▲〔α〕20 D▼＝−18.6°（ｃ＝１％クロロホルム） 例19 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロピオン酸ｄ −Ｎ−アセチル−3,4−ジメトキシフエニルアラニン
ｌ−メンチルエステル40.5g、水20ml、酢酸20ml及び48
％（w/v）水性臭化水素酸35mlの混合物を攪拌下に沸点
で５時間加熱し、油状相を蒸気流として留去し凝縮水相
を再循環する。48％（w/v）水性臭化水素酸6mlを反応混
合物に追加し沸点加熱を蒸気が留去されて反応混合物の
沸点が118℃に達するまで行ない、次いで反応混合物を
この温度で更に６時間加熱する。次いで反応混合物を冷
し水100mlで薄め活性炭で脱色しデカライトで濾過す
る。濾液を27％（w/v）アンモニア水でpH4.5にし５℃に
冷して多量の沈殿物を生成させ濾過しフイルター上で先
づ水次いでアセトンで洗う。40℃で真空乾燥後収率89.8
％で純品17.7gを得る。製品は▲〔α〕13 D▼＝−12.9°
（ｃ＝5.12％1N塩酸）。
例20 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロピオン酸ｄ −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニンｌ−メンチルエステル8.6g、32％（w/v）塩酸水溶
液8ml及び50％（w/v）臭化水素酸水溶液8mlの混合物を
1.5時間沸点加熱し油状相を留去し水相を再循環する。1
18℃に達したら蒸留を止め、この温度での加熱を更に５
時間続ける。反応混合物を冷して、水12.5mlで薄め活性
炭で脱色してデカライトで濾過する。濾液を27％（w/
v）アンモニア水でpH4にし生成する懸濁液を１時間５℃
に冷す。沈殿固型物を濾過しフイルター上で水及びアセ
トンで洗い真空乾燥して▲〔α〕13 D▼＝−12.9°（ｃ
＝5.12％1N塩酸）の純levodopa3.6gを89％収率で得る。
エニル）プロピオン酸ｄ −Ｎ−プロピオニル−3,4−ジメトキシフエニルアラ
ニンｌ−メンチルエステル8.6g、32％（w/v）塩酸水溶
液8ml及び50％（w/v）臭化水素酸水溶液8mlの混合物を
1.5時間沸点加熱し油状相を留去し水相を再循環する。1
18℃に達したら蒸留を止め、この温度での加熱を更に５
時間続ける。反応混合物を冷して、水12.5mlで薄め活性
炭で脱色してデカライトで濾過する。濾液を27％（w/
v）アンモニア水でpH4にし生成する懸濁液を１時間５℃
に冷す。沈殿固型物を濾過しフイルター上で水及びアセ
トンで洗い真空乾燥して▲〔α〕13 D▼＝−12.9°（ｃ
＝5.12％1N塩酸）の純levodopa3.6gを89％収率で得る。
例21 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロピオン酸ｌ −Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラニ
ンｌ−メンチルエステル11.7gと48％（w/v）臭化水素酸
水溶液48mlとの混合物を沸点で４時間加熱し、室温に冷
却して水50mlで薄める。反応混合物をメチレンクロライ
ド30mlで３回抽出し次いで真空濃縮する。残渣を水60ml
で薄め27％（w/v）アンモニア水でpH4.5にする。懸濁液
を得て約１時間５℃に保ち次いで濾過し固型物をフイル
ター上で水及びアセトンで洗い真空乾燥して、▲〔α〕
20 D▼＝−12.1°（ｃ＝5.12％1N塩酸）の製品3.7gを得
る。収率75％。
エニル）プロピオン酸ｌ −Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエニルアラニ
ンｌ−メンチルエステル11.7gと48％（w/v）臭化水素酸
水溶液48mlとの混合物を沸点で４時間加熱し、室温に冷
却して水50mlで薄める。反応混合物をメチレンクロライ
ド30mlで３回抽出し次いで真空濃縮する。残渣を水60ml
で薄め27％（w/v）アンモニア水でpH4.5にする。懸濁液
を得て約１時間５℃に保ち次いで濾過し固型物をフイル
ター上で水及びアセトンで洗い真空乾燥して、▲〔α〕
20 D▼＝−12.1°（ｃ＝5.12％1N塩酸）の製品3.7gを得
る。収率75％。
類似に採業して、ｄ−Ｎ−カルボメトキシ−3,4−ジメ
トキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステルからＬ−
（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸が得られる。
トキシフエニルアラニンｌ−メンチルエステルからＬ−
（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニ
ル）プロピオン酸が得られる。
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔ここにＲ及びR1は同一又は異なり、水素原子、直鎖又
は分岐C1-6アルキル基を表わす〕の光学活性アミノ酸の
合成方法において、 ａ）式（II） 〔ここにＲ及びR1は前記の意味を有し、R2はニトリル又
はCOOHをあらわし、R3は直鎖又は分岐C1-6アルキルまた
はアルコキシ又はアリール又はアラルキルを表わす〕 の化合物を、ｌ−メントール、即ち式（III） 〔ここにR6は（１α,2β,5α）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）−シクロヘキシル基を表わす〕の光学
的に活性なアルコールと、C1-4アルキルハライド及び芳
香族炭化水素から選ばれる水不混和性有機溶剤中で要す
れば酸又は塩基の存在下に反応させて、 ｂ）生成する対の式（IV） 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕のジ
アステレオ異性体エステル を、無水有機溶剤中でアルカリ金属C1-6アルコラート又
はアルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素化物のよう
な強塩基で、好ましくは不活性ガス雰囲気中下に要すれ
ば所望の単一ジアステレオ異性体エステルの結晶を種晶
として処理し、 ｃ）生成する式（Ｖ） 〔ここにＲ、R1、R3及びR6は前記の意味を表わす〕の単
一ジアステレオ異性体エステルを、水性酸媒体中で処理
して所望の光学活性アミノ酸式（Ｉ）を得る、 工程を特徴とする、上記合成方法。 - 【請求項２】Ｒ及びR1の片方又は両方が直鎖又は分岐C
1-6アルキルの場合に、水性酸媒体中での処理を式
（Ｖ）化合物の完全脱アルキル化まで進行させてＲ＝R1
＝Ｈの光学活性アミノ酸式（Ｉ）を得る、請求項（１）
に記載の方法。 - 【請求項３】式（II）の化合物と式（III）の化合物と
の反応が酸の存在下で行われる、請求項（１）に記載の
方法。 - 【請求項４】式（II）の化合物と式（III）の化合物と
の反応がトルエン中で行われる、請求項（１）に記載の
方法。 - 【請求項５】式（IV）のジアステレオ異性体エステルの
対を式（Ｖ）の単一ジアステレオ異性体エステルに転換
することが、C1-4アルキルハライド及び芳香族炭化水素
から選ばれた有機溶剤中で0.05〜0.25モル当量の強塩基
を用いることにより室温から85℃の温度で４〜24時間に
わたって行われる、請求項（１）に記載の方法。 - 【請求項６】有機溶媒がトルエンでありそして強塩基が
カリウムtert−ブチラートである、請求項（５）に記載
の方法。 - 【請求項７】工程ｃ）が塩酸、臭化水素酸またはこれら
の混合物の水溶液を用いて反応混合物の沸点温度におい
て４〜24時間行われる請求項（１）または（２）の方
法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21323A/88 | 1988-07-12 | ||
| IT8821323A IT1226903B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243663A JPH02243663A (ja) | 1990-09-27 |
| JPH0776199B2 true JPH0776199B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=11180108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1180151A Expired - Lifetime JPH0776199B2 (ja) | 1988-07-12 | 1989-07-12 | 光学活性アミノ酸の合成方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0351382B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776199B2 (ja) |
| KR (1) | KR960005515B1 (ja) |
| AT (1) | ATE111888T1 (ja) |
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| ES (1) | ES2066880T3 (ja) |
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| PL (1) | PL160887B1 (ja) |
| PT (1) | PT91145B (ja) |
| YU (1) | YU47906B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| NL1009814C2 (nl) * | 1998-08-06 | 2000-02-08 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril. |
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