PT2231627E

PT2231627E - Novo processo para a síntese de moguisteína

Info

Publication number: PT2231627E
Application number: PT08857548T
Authority: PT
Inventors: Enrico Vigano'; Massimiliano Arrighi; Renato Molteni; Simona Lanfranconi; Ernesto Landonio
Original assignee: A M S A Anonima Materie Sint E Affini S P A
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2011-09-13
Also published as: EP2231627A2; RU2010127348A; RU2492165C2; CN101883761A; RS51931B; PL2231627T3; EP2231627B1; CY1112328T1; WO2009071528A3; CN101883761B; KR20110086503A; ATE511505T1; ES2367466T3; EP2070915A1; SI2231627T1; WO2009071528A2

Description

DESCRIÇÃO

NOVO PROCESSO PARA A SÍNTESE DE MOGUISTEÍNA

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um novo processo para a síntese de ésteres etílicos de (R,S)-3-[2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-tiazolidina-3-il]-3-ácido oxipropanóico, da fórmula (1).

comummente conhecido como moguisteína. A invenção também se refere a um novo intermediário denominado como 2 — [ (2 — metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolane (4).

ESTADO DA TÉCNICA A moguisteína é um agente antitússico periférico que tem mostrado efeitos poderosos no tratamento da tosse não 1 produtiva, geralmente associada a distúrbios respiratórios de gravidade variável.

Compostos com a estrutura 3-acil-2-substituído-tiazolidina foram descritos pela primeira vez na EP BI 169581 como agentes com actividade antitússica. A moguisteina foi preparada pela primeira vez, e descrita como o composto de escolha dentro da família 3-acil-2-substituído-tiazolidina na EP BI 333080.

De acordo com os ensinamentos dados na referida patente, N-acil-substituído tiazolidinas são preparadas onde os acilos são um resíduo de beta-carbonil que é responsável pela sua actividade ser maior e mais potente que o outro substituído N-acil-tiazolidinas da EP BI 169581.

Na EP BI 333080 A moguisteina é preparada no exemplo 1 através de um processo que compreende a reacção entre (R,S) -2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina e cloreto de etilo malonil. Especificamente, uma solução aquosa de KHCO3 é em primeiro lugar adicionada a uma solução de (R,S) -2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina em acetato de etilo, em seguida, após o arrefecimento, uma solução de cloreto de etilo malonil é adicionada gota a gota. O composto de interesse é obtido por cristalização a partir do resíduo oleoso da fase orgânica. 2 A síntese de moguisteína por meio do reagente de cloreto de etilo malonil é repetida e detalhada pelos mesmos inventores da EP BI 333080 no artigo intitulado: "N-Acyl-2-substituted-l,3-thiazolidines, a new class of non-narcotic antitussive agents: studies leading to the discovery of ethyl 2-[(2-metoxyphenoxy)metil]-β-oxothiazolidine-3-propanoate" (J.Med.Chem 1995, 38, 508-525),no qual a moguisteína é indicada como o agente antitússico mais eficaz e seguro na família de compostos de N-Acil-2-substituído-l,3-tiazolidina.

No referido artigo, a moguisteína é obtida por um processo que compreende inicialmente a formação de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina e depois a reacção de tiazolidina obtida com cloreto de etilo malonil, de forma semelhante ao exemplo na EP BI 333080. O processo de formação (R, S)-2- [ (2-metoxi-fenoxi)metil]-1,3-tiazolidina indicado no artigo é realizado em duas etapas: 1) formação de 2-(2-metoxifenoxi) acetaldeído dietil acetal por reacção a 150°C de um composto guaiacol (2-metoxifenol) e 2-bromoacetaldeído dietil acetal da fórmula:

Br em N-metilpirrolidona e na presença de K2C03 seguida de destilação; e 2) síntese de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina pela reacção de 2-(2-metoxifenoxi) acetaldeído 3 dietil acetal com cloridrato de cisteamina numa mistura de etanol/água/HCl, adição subsequente de uma solução de NaOH e recristalização do precipitado obtido a partir de etanol/água. A (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina obtida desta forma é, então, reagida com o cloreto de etilo malonil num sistema bifásico de acetato de etilo/água na presença de bicarbonato de potássio para obter um produto de reacção que é lavado, seco, descolorado e concentrado sob vácuo. A moguisteina é obtida a partir do concentrado diluído em hexano, após filtração e lavagem, como um produto recristalização a partir de etanol/água.

Os processos conhecidos para a preparação moguisteina compreendem#io entanto reagir a tiazolidina substituída com cloreto de etilo malonil. 0 cloreto de etilo malonil é conhecido por ser um composto pouco estável e bastante caro. É obtido por meio de um esquema de síntese bastante longo que utiliza a formação de ácido monoeiylmalónico (obtido a partir da hidrólise alcalina do éster malónico dietílico e acidificação subsequente pelo deslocamento do sal), que deve ser reagido com cloreto de tionila em presença de diclorometano para dar cloreto de malonil etílico. Além disso, o produto obtido requer uma purificação por destilação a vácuo, que deve ser realizado com extrema cautela pois o cloreto de etilo malonil é instável ao calor e tende a decompor-se. A qualidade do produto final, ou seja, cloreto de etilo 4 malonil, é, portanto, nunca superior a 95%. A necessidade foi sentida, portanto, para um processo que evite usar o reagente cloreto de etilo malonil e leva-se à formação de moguisteina de alta pureza. De acordo com o processo conhecido, a (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidina é obtida pela reacção de guaiacol com bromoacetaldeido diacetal. Seguindo os detalhes dos documentos da técnica, os inventores da presente invenção repetiram a dita reacção e descobriram que: - pode ocorrer uma hidrólise indesejada para dar o aldeído livre e etanol, que por reacção com guaiacol podem dar o subproduto 2-etoxianisole; o intermediário 2-(2-metoxifenoxi) acetaldeído dietil acetal obtido a partir da reacção é um líquido preto que contém compostos de policondensação que têm a mesma reactividade que 2-(2-metoxifenoxi) acetaldeído dietil acetal quando libertado. É evidente, portanto, que o uso do intermediário conhecido como tal na etapa de reacção 2) leva a uma tiazolidina e, posteriormente, a moguisteina com um teor de impurezas alto. Além disso, o elevado peso molecular das impurezas é difícil de remover pelo processo de purificação usual e exige destilação a alto vácuo (114°C, 0,5 mm Hg). O objecto da invenção é, portanto, fornecer um processo que leve à formação de moguisteina com alto rendimento e elevada pureza, sendo de baixo custo e facilmente alcançável para a produção industrial de escala. 5

RESUMO DA INVENÇÃO

Tal objecto foi alcançado através de um processo de síntese de moguisteína que compreende os seguintes passos: a) reagir guaiacol (2) com que X é um grupo de saída, metil]-1,3-dioxolano (4): 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3) em para obter 2-[(2-metoxifenoxi)

(2) {3}

b) reagir o 2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-diO'Xolano (4) obtido com cisteamina (5) na presença de um ácido para obter (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6):

c) reagir (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) com ácido monoetilmalónico (7) ou um seu sal, na presença de um agente de condensação, para obter moguisteína (1): 6

0 processo da invenção permite que o composto 2 — [ (2 — metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4), sendo um sólido com excelente estabilidade e caracteristicas cristalinas, seja facilmente separado e com boa pureza no final do passo a). De acordo com outro aspecto, a invenção também diz respeito a um intermediário de 2-[ (2-metoxifenoxi)metil]-1, 3-dioxolano da fórmula (4):

Na presente invenção a molécula de moguisteina de fórmula

(D

S-"'\

7 01 compreende na sua definição qualquer configuração de estereoquímica associada ao centro quiral na fórmula em si, compreendendo a mistura racémica e enantiómeros obtidos por técnicas de separação conhecidas pelos peritos na técnica.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um esquema comparando o processo conhecido para a obtenção de moguisteina compreendendo o uso de bromoacetaldeido dietil acetal e compostos de cloreto de etilo malonil, com o processo preferido da invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 processo de acordo com a invenção para a obtenção de moguisteina compreende essencialmente três etapas: a) reagir guaiacol (2) com 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3), em que X é um grupo de saída, para obter 2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-dioxolano (4); b) reagir o 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4) obtido com cisteamina (5) na presença de um ácido para obter (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6); e c) reagir (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) com ácido monoetilmalónico (7) ou um seu sal, na presença de um agente de condensação, para obter moguisteina (1). 8 A etapa a) do processo de invenção de preferência ocorre em solventes de alta ebulição. Mais de preferência tem lugar num solvente seleccionado do grupo que consiste em 1-metoxi-2-propanol, N-metil-pirrolidona, dimetilformamida, dimetilacetamida, diglime (bis(2-metoxietil)éter), Celossolve etílico, Celossolve metilo, etileno glicol; ainda mais de preferência o solvente da reacção é 1-metoxi-2-propanol.

Na etapa a) é usado 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3), em que X é um grupo de saída. De preferência o grupo de saída é seleccionado a partir de halogénio, mesilato, tosilato, triflato, sendo mais de preferência um halogénio seleccionado do grupo consistindo em cloro, bromo, e ainda mais de preferência bromo.

Vantajosamente, o uso de um diacetal cíclico, 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3) (mais estável e mais difícil de hidrolisar do que o diacetal linear, como dimetilo e dietilo), minimiza a presença de subprodutos de condensação devido à livre formação do aldeído.

De acordo com a invenção, está vantajosamente presente na mistura de reacção uma base inorgânica na forma de um pó fino, de preferência K2CO3. A razão molar de guaiacol (2) para 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3) está de preferência na faixa de 1:1 a 1:1,5, mais preferivelmente cerca de 1:1.18. A reacção da etapa a) que 9 (4) pode ocorrer a uma No final da reacção da obtido como um sólido leva à formação do intermediário temperatura entre 100° e 140°C. etapa a) o intermediário (4) é cristalino por cristalização.

Numa modalidade da invenção, preferida tanto do ponto de vista económico como técnico, devido às excelentes qualidades de estabilidade/cristalização do intermediário formado (4), a etapa a) é realizada em l-metoxi-2-propanol a uma temperatura de 120°C a 129°C numa razão molar de guaiacol (2) para 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3) de cerca de 1:1.18. A etapa a) do processo de acordo com a invenção permite, portanto, que um novo intermediário de fórmula 2 — [ (2 — metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4) a ser obtido, apresente excelente estabilidade e propriedades cristalinas. A este respeito, o intermediário cíclico obtido aparece, no final da reacção, quase como um sólido branco com uma pureza superior a 99%, e que pode ser usado como tal na etapa subsequente b). Vantajosamente, a fim de ser adequado para uso na próxima etapa para a obtenção de tiazolidina, não requer purificações longas e caras, como destilações a alto vácuo, que eram necessárias para o intermediário 2-(2-metoxifenoxi) acetaldeído dietil acetal obtido na etapa 1) do processo da técnica anterior. Além disso, é obtido: - em rendimentos superiores a 80% em relação ao teórico e, na modalidade preferida, superior a 85%; e - numa pureza superior a 99%. 10

De acordo com a invenção, a etapa b) compreende a reacção entre o intermediário 2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-dioxolano (4)da etapa a) e cisteamina (5) na presença de um ácido para obter (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6). A cisteamina (5) é preferencialmente na forma de um sal, mais preferivelmente como um cloridrato ou sulfato, e ainda mais de preferência um cloridrato. A razão molar do intermediário (4) para cisteamina (5) está de preferência na faixa de 1:1 a 1:1,5, mais preferivelmente cerca de 1:1.18. 0 ácido da mistura de reacção é preferencialmente ácido clorídrico concentrado. A reacção da etapa b) na sua modalidade preferida é realizada vantajosamente na presença de isopropanol e água deionizada, mas podem ser utilizados outros solventes, tais como metanol e água ou etanol e água.

Uma vez a reacção da etapa b) finalizada, a tiazolidina é obtida por cristalização. A (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-tiazolidina (6) em bruto da etapa b) é obtida num rendimento superior a 80%, de preferência superior a 90%, em comparação com o teórico, e numa pureza superior a 99%. 11 A etapa c) para a obtenção de moguisteína (1) compreende a reacção entre (R, S)-2-[ (2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) e ácido monoeilmalónico (7) ou um seu sal na presença de um agente de condensação. 0 sal de ácido monoetilmalónico é de preferência um sal de um metal alcalino, mais de preferência é malonato monoetilico de potássio.

De acordo com a invenção o ácido monoetilmalónico (7) pode ser adicionado, como tal, ou convenientemente lançado ín situ de um dos seus sais.

Alguns sais de ácido monoetilmalónico estão disponíveis comercialmente num elevado grau de pureza. Por exemplo malonato monoetilico de potássio está disponível comercialmente com uma pureza superior a 99% e com um baixo teor de malonato dipotássico. Os sais de ácido monoetilmalónico podem ser vantajosamente obtidos por hidrólise com uma base de dietilmalonato adequada. Por exemplo, o malonato monoetilico de potássio pode ser vantajosamente obtido por hidrólise simples de dietilmalonato por meio de uma solução de KOH em etanol. A reacção entre o ácido monoetilmalónico (7) e tiazolidina (6) ocorre na presença de um agente de condensação. 0 agente de condensação de acordo com a invenção pode ser N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida ou 12 Ν,Ν'diisopropilcarbodiimida. Ν,Ν'diciclohexilcarbodiimida.

De preferência é

Para acelerar a reacção pode ser vantajosamente adicionado um catalisador como hidrato de 1-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxi succinimida. A razão molar de tiazolidina (6) ao ácido monoetilmalónico é, de preferência, na faixa de 1:1 a 1:1,5, e mais preferivelmente cerca de 1:1.10.

Numa modalidade preferida da invenção, a reacção da etapa c) ocorre entre um sal de ácido monoetilmalónico (7) e tiazolidina (6), na presença de um ácido, como o ácido clorídrico concentrado e Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida usado como um agente de condensação. A moguisteína (1) é obtida com um rendimento superior a 90% em relação ao teórico, com uma pureza superior a 99%.

Na modalidade mais preferida da invenção, a reacção da etapa c) ocorre entre tiazolidina (6) e malonato monoetílico de potássio (7) na presença de ácido clorídrico concentrado, Ν,N'-diciclohexilcarbodiimida e acetato de etilo, e leva à formação de moguisteína, cloreto de potássio e 1,3-diciclohexilurea. Após a separação dos produtos indesejados por filtração, a moguisteína é obtida 13 em rendimentos muito elevados numa pureza superior a 99,5%. Portanto, por meio do processo da invenção,a moguisteina é obtida em altos rendimentos, pureza elevada e baixo custo, evitando os inconvenientes da técnica anterior. Em particular, referindo-se à Figura 1 em anexo, que mostra, à esquerda os reagentes utilizados no processo da técnica anterior e à direita os reagentes do processo preferido da invenção, a preparação do novo intermediário cíclico (4) e o uso de ácido monoetilmalónico (7) ou um dos seus sais, como o sal de potássio, em lugar de etilmalonilcloreto, tem permitido obter um produto de moguisteina com pureza superior a 99%.

Além disso, o processo da invenção é mais económico, por um lado devido ao baixo custo das matérias-primas, e por outro lado, porque não requer destilações sob condições críticas para remover subprodutos indesejáveis. A invenção será agora descrita com referência a algumas modalidades dadas a título de exemplo não-limitativo. EXEMPLO 1

Etapa a) Preparação do intermediário (4) da fórmula 2-[(2- metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4)_em l-metoxi-2- propanol

As matérias-primas foram utilizadas nas quantidades apresentadas na Tabela 1. 14

Tabela 1: Substâncias e quantidades do Exemplo 1 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade g ml moles Razão molar Guaiacol 1,129 297, 6 263, 6 2,40 O O \—1 l-metoxi-2-propanol 0, 920 607,2 660, 0 * * Carbonato de potássio em pó fino 497,6 3, 60 O LO \—1 97% 2-bromometil-1,3-dioxolano 1, 628 475, 2 291,9 2,76 1,15 50% de solução KOH 1,516 84,2 55, 5 0,75 0,31 Água deionizada, Ia porção O o \—1 660, 0 660, 0 * * Água deionizada, 2a porção 1,00 1320,0 1320,0 * * Água deionizada para lavagem o o \—1 2x500 2x500 * *

Sob atmosfera de azoto, o pó fino de carbonato de potássio e l-metoxi-2-propanol foram carregados num frasco de 6 litros perfeitamente seco e a massa foi colocada sob agitação. Quando o guaiacol foi carregado num fluxo fino, a temperatura subiu espontaneamente de 24°C a 42°C devido à salificação exotérmica e a mistura engrossour consideravelmente devido à precipitação do sal de potássio correspondente. A massa foi então aquecida a refluxo (T = 121-123°C) e, tendo chegado a esta temperatura, foi adicionado 2-bromometil-l,3-dioxolano gota a gota, durante um período de uma hora e 30 minutos, mantendo sempre um bom refluxo. Durante a adição a presença do reagente levou a que a temperatura de ebulição da mistura subisse para T = 127-129°C. A mistura foi mantida em refluxo por um total de cerca de 24 horas desde o início da adição de bromodioxolano gota a gota. Como o reagente foi consumido, 15 observou-se que a temperatura de ebulição tende a cair mais uma vez, retornando ao valor inicial de T = 121-123°C. A mistura foi arrefecida a T = 20° ± 5°C e foi recolhida uma amostra para monitorizar o final da reacção.

Quando o final da reacção foi confirmado, foi adicionado uma solução de 50% de KOH à mistura. Como a temperatura da mistura aumentou espontaneamente em cerca de 10°C, foi arrefecida a T = 20° ± 25°C e foi adicionada a primeira porção de água deionizada. A precipitação do produto foi, então, esperada, possivelmente auxiliada por semeadura.

Para completar a precipitação, foi, então, acrescentada a segunda porção de água deionizada. No final da adição, foi obtida uma suspensão líquida verde-cinza escura que foi mantida a T = 20° ± 5°C por pelo menos duas horas, em seguida, filtrada e lavada cuidadosamente com água deionizada até que o pH do líquido da lavagem final era de 7-8.

Foi obtido 481,0 g de um produto líquido de cor de avelã clara, igual a 425,0 g de produto seco. Rendimento teórico = 504,54 g

Rendimento em percentagem em relação ao teórico = 84,23% 0 intermediário (4) obtido foi então analisado e os resultados obtidos foram os seguintes: Pureza HPLC = 99,81% 16 99, 85

Pureza GC 0 produto também foi submetido às seguintes análises para a sua caracterização.

Os resultados obtidos foram os seguintes: 0 ponto de fusão foi de 48°C.

Análise elementar:

Encontrado C = 62,83% H = 6,76% Teórico C = 62,85% H = 6,71% Análise de massa: CI+/MS 211 [MH+] , 210 [ (MH+

Análise espectroscópica NMR:

13C NMR-APT 56,3 (OMe) , 65,5 (CH2) , 70,5 (CH2) , 102,4 (C8-CH) , 112,4 (CH) , 121,1 (CH) , 122,2 (CH) , 148,6 (C) , 150,1 (C)

1H-NMR 3,84 (3H, s, OMe), 3,9-4,1 (4H, m, H-9/H-10), 4.07 (2H, d, J = 4 Hz, H-7), 5,33 (1H, t, J = 4 Hz, H-8), 6,7-7,0 (4H, m) .

As análises confirmaram a estrutura do intermediário (4) 17 OCMx /

{4} EXEMPLO 2 [(2-

Etapa a) Preparação do intermediário (4) da fórmula 2— metoxifenoxi)metil-l,3-dioxolano (4) em N-metil- nas

As seguintes matérias-primas foram utilizadas quantidades apresentadas na Tabela 2. 18

Tabela 2: Substâncias e quantidades usadas no Exemplo 2 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade g ml moles Razão molar Guaiacol 1,129 99, 2 87,9 0, 80 1, 00 N-metilpirrolidona 1, 028 514,0 500, 0 * * Carbonato de potássio em pó fino 221,14 1, 60 2, 00 97% 2-bromometil-1,3-dioxolano 1, 628 158,4 97,3 0, 92 1,15 Água deionizada para têmpera O o \—1 1400,0 1400,0 Tolueno para extracção 0,865 692,0 800, 0 Água deionizada, Ia lavagem 1,00 800, 0 800, 0 Solução de 30% de NaOH 1,335 50, 0 37,5 Água deionizada, 2a lavagem 1,00 800, 0 800, 0 Solução de 30% de NaOH 1,335 50, 0 37,5 Água deionizada, 3a lavagem 1,00 800, 0 800, 0 Solução de 30% de NaOH 1,335 50, 0 37,5 Carbono 5, 0 Tolueno para o painel de lavagem 0, 865 86, 5 100, 0

Sob atmosfera de azoto, o pó fino de carbonato de potássio, guaiacol e N-metil foram carregados num balão de 3 litros à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a agitação e a temperatura levada a 135° ± 5°C; tendo atingido essa temperatura, foi adicionado 2-bromometil-l,3-dioxolanlo 19 gota a gota, durante um período de pelo menos 2 horas, mantendo a temperatura. No final da adição, a reacção foi autorizada a prosseguir a uma temperatura de 135° ± 5°C por mais de 8 horas. (o tempo total de adição de 2-bromometil-1,3-dioxolano e tempo de reacção foi de cerca de 10 horas). A mistura foi então arrefecida a uma temperatura de cerca de 25° ± 5o C e uma amostra foi recolhida para monitorizar o final da reacção.

Quando o final da reacção foi confirmado, foram então adicionados à mistura 1400 ml de água de têmpera e tolueno para a extracção, que foi aquecida a uma temperatura de 45° ± 5°C. A agitação foi interrompida e as fases foram autorizadas a separarem-se por cerca de uma hora. A fase aquosa inferior, na cor preta, foi descartada e a fase orgânica foi submetida a três lavagens com água/NaOH mantendo a temperatura a 45° ± 5°C, e permitindo que se separasse por cerca de 30 minutos. O extracto orgânico, âmbar pálido, foi arrefecido a T = 25° ± 5°C e tratado com carbono. O extracto foi filtrado num painel dicalite para obter um filtrado amarelo ocre perfeitamente claro; o painel foi lavado com tolueno a fim de combinar a solução de lavagem com o filtrado principal. A solução de tolueno foi transferida para um balão limpo de 2 litros, equipado para destilação. 0 destilado foi 20 concentrado sob vácuo com uma temperatura de banho de cerca de 60° ± 5°C até se formar um resíduo. O intermediário obtido (4) apareceu como um líquido âmbar denso que solidificou no arrefecimento.

Foi obtido 252,8 g de um concentrado amarelo escuro que rendeu 153 g do produto cristalino de pureza de 98%. Rendimento teórico = 168,18 g.

Rendimento em percentagem em relação ao teórico = 91,15%. EXEMPLOS 3-31

Etapa a) Preparação do intermediário (4) da fórmula 2—[(2-metoxifenoxi)metil-l,3-dioxolano (4)

Seguindo o mesmo procedimento como mostrado no exemplo 1, mas usando as quantidades, a reacção de solvente, tempos e temperaturas indicadas na Tabela 3, o intermediário (4) foi obtido no rendimento e purezas indicadas na Tabela 4 a seguir. 21

Tabela 3: Condições de reacção para os exemplos 3-31

Guaicol g (mol) K2CO3 g (mol) 2-BrMe-l,3 dioxolano g (mol) Tipo de solvente (ml) Treacção (~ C) Tempo (horas Ex. 3 49,6 (1) 66,34 (1.2) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (110) 123/124 16 Ex. 4 49,6 (1) 82,92 (1.5) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (110) 124/128 18 Ex. 5 49,6 (1) 110,56 (2) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (165) 122/125 17 Ex. 6 148, 8(1) 331,7 (2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (495) 123/126 20 Ex. 7 148, 8(1) 199, 02 (1.2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 123/125 20 Ex. 8 148, 8(1) 199, 02(1.2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 123/126 20 Ex. 9 148, 8(1) 199,02(1.2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 123/126 20 Ex. 10 49,6 (1) 66,34 (1.2) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (110) 124 20 Ex. 11 49,6 (1) 66,34 (1.2) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (150) 124 20 Ex. 12 49,6 (1) 66,34 (1.2) 79, 2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (200) 124 20 Ex. 13 148, 8(1) 199,02(1.2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 125 20 Ex. 14 148,8 (1) 331,7 (2) 236, 5 (1.18) l-metoxi-2-propanol (495) 129 20 Ex. 15 99,2 (1) 132,68(1.2) 157,7 (1.18) l-metoxi-2-propanol (400) 126/127 20 Ex. 16 99,2 (1) 221,14 (2) 157,7 (1.18) l-metoxi-2-propanol (400) 126/127 20 22

Guaicol g (mol) K2CO3 g (mol) 2-BrMe-l,3 dioxolano g (mol) Tipo de solvente (ml) Treacção (~ C) Tempo (horas Εχ. 17 99, 2 (D 132,7 (1.2) 158 (1.18) l-metoxi-2-propanol (220) 126 20 Εχ. 18 99, 2 (D 132,7 (1.2) 158 (1.18) l-metoxi-2-propanol (220) 128 20 Εχ. 19 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Dimetilformamida (110) 127 10 Εχ. 20 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Dimetilacetamida (110) 128-132 10 Εχ. 21 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Diglime(110) 130-138 20 Εχ. 22 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Celossolve etílico(110) 132 20 Εχ. 23 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Etileno glicol (110) 132 20 Εχ. 24 49, 6 (D 66,34 (1.2) 79,2 (1.18) Celossolve metílico (110) 125-126 17 Εχ. 25 99, 2 (D 132,7 (1.2) 158,4(1.18) l-metoxi-2-propanol (220) 128 20 Εχ. 26 99, 2 (D 132,7 (1.2) 158,4(1.18) l-metoxi-2-propanol (220) 131 20 Εχ. 27 148, 8(1) 199, 02 (1.2) 237,68(1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 128/131 24 Εχ. 28 49, 6 (D 82,92 (1.5) 79,2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (110) 125/127 16 Εχ. 29 49, 6 (D 82,92 (1.5) 79,2 (1.18) l-metoxi-2-propanol (110) 123/126 20 Εχ. 30 148, 8(1) 199, 02 (1.2) 237,68(1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 124/129 24 Εχ. 31 148, 8(1) 248,78(1.5) 237,68(1.18) l-metoxi-2-propanol (330) 125/129 24 23

Tabela 4: Rendimento e pureza do intermediário (4) obtido a partir dos exemplos 3-31

Rendimento (g) Rendimento teórico (g) %rendimento/rendimento teórico Pureza HPLC Pureza GC Ex. 3 74,26 84,09 88,31 99, 63 99, 23 Ex. 4 72, 62 84, 09 86, 35 99, 61 99, 56 Ex. 5 73, 65 84, 09 87,58 99, 72 99, 25 Ex. 6 223, 0 251,78 88,56 99,70 99,46 Ex. 7 214,2 251,78 85, 07 99, 48 99,40 Ex. 8 207,4 251,78 82,37 99, 65 99,28 Ex. 9 206, 0 251,78 81,81 99,70 99,29 Ex. 10 70,34 84, 09 83, 65 99, 89 99, 02 Ex. 11 71,41 84,09 84,92 99, 74 99, 68 Ex. 12 67,77 84, 09 80,59 99, 83 99, 50 Ex. 13 209, 1 251,78 83,0 99, 73 99, 16 Ex. 14 206, 0 251,78 81,82 99, 68 99, 14 Ex. 15 127,4 168,19 75, 75 99,46 - Ex. 16 138,8 168,19 82,52 99,71 - Ex. 17 129, 2 168,19 76,86 99,06 99, 89 Ex. 18 127,45 168,19 75,78 99, 12 99, 55 Ex. 19 65, 5 84, 09 77, 8 99, 31 98,50 Ex. 20 67,9 84, 09 80,75 95, 94 99, 34 Ex. 21 21,70 84, 09 25, 8 98,98 99,21 Ex. 22 66, 6 84,09 79, 2 98, 60 99, 38 Ex. 23 67, 8 84, 09 80, 6 97,01 97,81 Ex. 24 74,50 84, 09 88,59 99,48 99, 82 Ex. 25 138,36 168,19 82,3 99, 39 99, 88 Ex. 26 136,75 168,19 81,3 98,76 99, 88 Ex. 27 207 251,78 82,15 99, 87 99, 87 Ex. 28 72 84, 09 85,71 99, 95 99,78 Ex. 29 72, 6 84, 09 86, 43 99, 86 99, 89 Ex. 30 212,3 251,78 84,32 99, 76 99,78 24

Rendimento Rendimento %rendimento/rendimento Pureza Pureza (g) teórico (g) teórico HPLC GC Ex. 31 217,1 251,78 86,22 99, 77 99, 77

Portanto, em todos os exemplos o intermediário (4) é obtido em altos rendimentos e com pureza superior a 99%. De acordo com a presente invenção, os intermediários dos exemplos 1, 28, 29 e 31 tiveram a melhor aparência e qualidade. EXEMPLO 32

Etapa b) Preparação de (R,S)—2—[(2—metoxifenoxi)metil]—1,3— tiazolidina (6)

As matérias-primas foram utilizadas nas quantidades indicadas na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5: Substâncias e quantidades do exemplo 32 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade g ml moles razão molar 2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-dioxolano(4) 152,8 0,7268 1, 00 Cloridrato de cisteamina 97,4 0,8576 1, 18 Isopropanol 0, 785 359, 5 458,0 Água deionizada 1, 00 153, 0 153, 0 Ácido clorídrico concentrado 1,20 12,0 10, 0 Água deionizada para precipitação 1, 00 764,0 764,0 Solução de 30% de NaOH 1,335 121,2 90, 7 0, 909 1,25 Água deionizada para lavagem do produto bruto 1, 00 2x200 2x200 25

Sob atmosfera de azoto foram carregados num frasco de 1 litro 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1, 3-dioxolano como tal obtido no exemplo 2, cloridrato de cisteamina, isopropanol, água deionizada e ácido clorídrico concentrado. A mistura foi então agitada e aquecida e a solução obtida (geralmente amarela) foi trazido ao refluxo (Ti = 79°/80°C). Tendo atingido o refluxo, a solução foi mantida sob refluxo, durante pelo menos 8 horas. A mistura foi então arrefecida a T = 25 ± 5°C e a amostragem foi realizada para estabelecer que a reacção se completou. Simultaneamente, foram introduzidas água deionizada para a precipitação e uma solução de 30% de NaOH num balão de 2 litros, e a solução foi arrefecida a T = 0 ± 5°C.

Na confirmação de que a reacção estava completa, a solução de cloridrato foi transferida durante um período de 10 minutos para o balão de precipitação. Durante a adição, a temperatura subiu espontaneamente a 13/15°C e a mistura foi novamente trazida à T = 0 ± 5°C.

Inicialmente o produto separado em forma de cola que então tendia muito bem a formar grão. Para promover a cristalização da tiazolidina foi utilizada uma semente (a tiazolidina derrete a baixa temperatura como a moguisteína).

Quando o produto foi bem cristalizado, a mistura foi novamente trazida à T = 0 ± 5°C, mantendo a suspensão sob estas condições por pelo menos 8 horas antes de filtragem. 26 0 produto bruto obtido foi, então, filtrado e lavado com água deionizada.

Foi obtido 189,25 g de um produto branco com tons amarelados, que foi seco num forno sob vácuo a T = 35° ± 5°C por cerca de 24 horas.

Rendimento = 139, 0 g de um produto seco, quase de cor amarela

Rendimento teórico = 163,75 g

Rendimento em percentagem sobre o teórico = 84,88% (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) foi então analisada para obter os seguintes resultados. Pureza HPLC = 99,791% Título de HC104 = 99,34% EXEMPLOS 33-50

Etapa b) Preparação de (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]—1,3-tiazolidina (6)

Seguindo o mesmo procedimento e usando os mesmos reagentes indicados no exemplo 31, mas usando diferentes quantidades de intermediário (4) obtido a partir de alguns exemplos de 1,3-30, foi obtida (R, S)-2-[ (2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) no rendimento e pureza, como indicado na Tabela 6 abaixo. 27

Tabela 6: Quantidades de intermediário (4) e rendimentos e purezas da tiazolidina (6)

Intermediário (4) Rendimento da tiazolidina (6) (g) Rendimento teórico da tiazolidina (6) (g) %rendimento/ rendimento teórico Titulo HCI04 Pureza HPLC Ex. 33 200 do Ex. 1 196, 8 214,26 91,85 99, 25 99, 90 Ex. 34 70 do Ex. 3 71,4 75 95, 2 99, 92 99, 89 Ex. 35 70 do Ex. 4 61,4 75 81,86 100,68 99, 76 Ex. 36 70 do Ex. 5 68,7 75 91, 6 98, 87 99, 79 Ex. 37 210 do Ex. 6 205, 0 225, 3 91,0 99, 45 99, 81 Ex. 38 200 do Ex. 7 191,8 214,26 89, 50 99, 91 - Ex. 39 200 do Ex. 8 191,9 214,26 89, 56 99, 12 99,905 Ex. 40 200 do Ex. 9 194,0 214,26 90,5 99, 26 99,912 Ex. 41 65 do Ex. 10 56, 1 69, 66 80,53 99, 13 99,854 Ex. 42 65 do Ex. 11 61,5 69, 66 88,3 99, 35 99,906 Ex. 43 200 do Ex. 13 192,0 214,26 89, 61 99, 86 99, 93 Ex. 44 200 do Ex. 14 192,65 214,26 89, 91 99, 86 99,936 Ex. 45 100 do Ex. 15 90, 05 107,17 84,0 99, 62 99, 86 Ex. 46 62, 5 do Ex. 17 58,2 66, 98 86, 89 99, 30 99, 73 Ex. 47 100 do Ex. 18 95, 98 107,17 87,24 99, 69 99, 55 Ex. 48 100 do Ex. 25 93, 5 107,17 87,24 99, 69 99, 55 Ex. 49 100 do Ex. 26 91,7 107,17 85, 56 99, 73 99, 68 Ex. 50 70 do Ex. 28 68, 6 75, 03 91,4 99, 32 99, 73 A etapa b) da invenção que utiliza como reagente o novo intermediário cíclico (4) permite tiazolidina (6) a ser obtida em rendimentos superiores a 80% e pureza superior a 99%. 28 EXEMPLO 51

Etapa c) Preparação de moguisteina

As matérias-primas foram utilizadas nas quantidades indicadas na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7: Substâncias e quantidades do Exemplo 51 MATÉRIAS—PRIMAS Densidade Gramas ml moles razão molar Tiazolidina seca em bruto do Exemplo 33 50, 0 0, 222 1, 00 Acetato de etilo 0, 902 225, 5 250, 0 * * 95% de ácido monoetilmalónico 1,119 33, 93 30,3 0,244 1,10 Acetato de etilo para dissolver DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) 0, 902 225, 5 250, 0 * * N,N' - diciclohexilcarbodiimida 51, 25 0,244 1,10 AcOEt para lavagem do precipitado DCU (N,N'-diciclohexilurea) 0, 902 90, 2 100, 0 -k -k Solução de 50% de ácido acético 20, 0 Solução de 20% de ácido acético 100, 0 Carbono 2,5 Acetato de etilo para painel de lavagem 0, 902 45, 1 50, 0 Acetona para dissolver o concentrado 0, 791 300, 6 380, 0 Água deionizada para precipitação 1, 00 460, 0 460, 0 29 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade Gramas ml moles razão molar Água deionizada para a lavagem final 1,00 2x100,0 * *

Sob atmosfera de azoto, foram carregados para um balão de 1 litro à temperatura ambiente, a tiazolidina do exemplo 33, ácido monoetilmalónico (liquido incolor) e a primeira porção de acetato de etilo. Foi aplicada agitação e a mistura foi arrefecida a Ti = 0o ± 5°C. Simultaneamente, uma solução de DCC (N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida) em acetato de etilo foi preparada num segundo recipiente, e protegida da humidade. Quando T = 0o ± 5°C foi alcançada, foi adicionada a solução de DCC (N,N'~ diciclohexilcarbodiimida) gota a gota, durante pelo menos quatro horas. No final da adição a massa foi deixada para reagir a Ti = 0o ± 5°C por cerca de duas horas. Depois de verificado o término da reacção por meio de cromatografia de camada fina, foi adicionado 50% de ácido acético e a solução foi mantida sob agitação durante a noite a Ti = 0o ± 5°C. Na manhã seguinte, a DCU (N,Ν'-diciclohexilurea) foi filtrada, lavada abundantemente com acetato de etilo, a sendo a lavagem adicionada ao filtrado principal. A fase orgânica foi tratada sob agitação com uma solução de 20% de ácido acético e aquecida a 30-35°C para promover a separação. Ao chegar a essa temperatura a agitação foi interrompida e a solução deixada separar por cerca de uma hora. A fase aquosa do ácido (inferior) foi removido, a fase orgânica foi descolorada com carbono e filtrada sobre dicalite para obter uma solução perfeitamente clara, de cor amarelo-palha. 30 0 filtrado foi concentrado sob vácuo em banho T = 50° ± 5°C até ser obtido um resíduo; o resíduo foi dissolvido em 380 ml de acetona à temperatura ambiente e transferido para um balão de 1 litro. A solução acetónica de moguisteína foi arrefecida a T = 0o ± 5°C, e uma vez que esta temperatura foi atingida, foram adicionados 380 ml de água para a precipitação por mais de uma hora; no final da adição, a solução foi semeada com moguisteína. Depois de 15/30 minutos, o produto, que inicialmente foi separado em forma de cola oleosa em torno das paredes do balão, foi cristalizado e muito bem granulado. Uma vez que o produto foi cristalizado, foram carregados os restantes 80 ml de água. A suspensão foi então mantida em Ti = 0 ± 5°C durante pelo menos oito horas e deixada no laboratório durante a noite sob agitação. 0 produto foi, então, filtrado e lavado com água deionizada. Foram obtidos 81,30 g de um produto líquido quase branco. O produto foi seco em estufa a T = 35° ± 5°C até que foi atingido um valor de KF <0,1%.

Foi obtido 68,65 g de um produto quase branco seco. Rendimento teórico = 75,32 g 31

Rendimento em percentagem em comparação com o teórico 91,14%

Pureza HPLC = 99,76% EXEMPLO 52

Etapa c) Preparação de moguisteína

As matérias-primas foram utilizadas nas quantidades indicadas na Tabela 8 abaixo.

Tabela 8: Substâncias e quantidades do exemplo 52 MATÉRIAS—PRIMAS Densidade Gramas ml moles razão molar Tiazolidina em bruto do Exemplo 33 50, 0 0,222 1, 00 Acetona 0,791 197,8 250, 0 * * Hidrato de 1-hidroxibenzoatetriazole 0, 5 Monoetil malonato de potássio 41,5 0,244 1,10 Ácido clorídrico concentrado (33,0%) 1,20 24,5 20, 4 0, 222 1,00 Acetona para dissolver DCC (N,N' - diciclohexilcarbodiimida) 0, 791 197,8 250, 0 -k * N,N' - diciclohexilcarbodiimida 51,25 0,244 1,10 Acetona para lavagem do precipitado DCU (N,N'-diciclohexilurea) 0,791 110,7 140, 0 * * Carbono 2,5 32 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade Gramas ml moles razão molar Acetona para o painel de lavagem 0,791 63,3 co o o Água deionizada para precipitação O o \—1 456, 0 456, 0 Água deionizada para a lavagem final o o \—1 2x100,0 * *

Sob atmosfera de azoto, foram carregados para um balão de 1 litro à temperatura ambiente, (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi) metil]-1,3-tiazolidina do exemplo 33, sal monopotássico, 1-hidroxibenzoatetriazole hidratado (catalisador) e a primeira porção do solvente de acetona. A suspensão foi arrefecida a T = 0o ± 5°C e foi adicionado ácido clorídrico concentrado gota a gota, durante cerca de uma hora (neste etapa foi observada exotermia durante toda a adição, a temperatura aumentou de forma espontânea a 18°-20°C). Simultaneamente, foi preparada uma solução de DCC (N,N'~ diciclohexilcarbodiimida) em acetona num segundo recipiente, e protegida da humidade. Quando a suspensão branca atingiu T = 0° ± 5°C, foi adicionada a solução DCC (N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida) gota a gota, durante pelo menos 3 horas. No final da adição, a suspensão foi deixada a T = 0 ± 5°C por aproximadamente 2 horas. Depois de verificado o término da reacção por meio de cromatografia de camada fina (TLC) , a DCU (N, Ν'-diciclohexilurea) foi filtrada, lavada com acetona, sendo adicionado a solução de lavagem ao filtrado principal. 33 A solução foi concentrada sob vácuo em banho de T = 50° ± 5 C para um volume final de cerca de 300 ml, e foi deixada durante a noite à temperatura ambiente. A solução amarelo escuro obtida foi tratada por 10 minutos com 5,0 g de carbono. A solução foi então filtrada num painel de dicalite para obter uma solução amarela perfeitamente clara que foi transferida para um balão de 1 litro. O filtro foi lavado com 80 ml de acetona, e a solução após a lavagem foi combinada com o filtrado principal (300 ml + 80 ml = cerca de 380 ml no total). A solução acetónica de moguisteina foi arrefecida a T = 0o ± 5°C e foram adicionados por mais de uma hora 380 ml de água para a precipitação; no final da adição, a solução foi semeada com moguisteina. Depois de 15-30 minutos o produto, que inicialmente foi separado em forma de cola oleosa em torno das paredes do balão, foi cristalizado e muito bem granulado. Uma vez que o produto tinha cristalizado, foram introduzidos os restantes 76 ml de água (380 ml + 76 ml = 456 ml; 380 ml de acetona /456 ml de água relação acetona/água = 1.0:1.2) A suspensão foi mantida a T = 0o ± 5°C durante pelo menos 8 horas e deixada durante a noite no laboratório sob agitação. 34 0 produto foi, então, filtrado e lavado com água deionizada. Foram obtidos 94,4 g de um produto quase branco. 0 produto obtido foi seco em estufa a 35° ± 5°C. Foram obtidos 69,5 g de um pó branco seco, com tons amarelados. Rendimento teórico = 75,32 g

Rendimento em percentagem em comparação com rendimento teórico = 92,27% HPLC pureza atingido foi 99,81% 0 teste foi repetido mais quatro vezes, obtendo-se os seguintes valores de pureza, respectivamente: 99,83%, 99,73%, 99,82%, 99,81%. A pureza ao moguisteina obtida a partir do processo da invenção foi tão alto como não exigiu uma etapa de purificação subsequente. EXEMPLO 53

Etapa c) Preparação de moguisteina

As matérias-primas foram utilizadas nas quantidades indicadas na Tabela 9 abaixo. 35

Tabela 9: Substâncias e quantidades do exemplo 53 MATÉRIAS-PRIMAS Densidade Gramas ml moles razão molar Tiazolidina em bruto do Exemplo 33 50, 0 0,222 O O \—1 Acetato de etilo 0, 902 225, 5 250, 0 * * Monoetil malonato de potássio 41,5 0,244 1, 10 Ácido clorídrico concentrado (33,0%) 1,20 24,5 20,4 0,222 1, 00 Acetato de etilo para dissolver DCC (N,N'~ diciclohexilcarbodiimida) DCC 0,902 225, 5 250, 0 * * N,N' - diciclohexilcarbodiimida 51,25 0,244 1, 10 AcOEt para lavagem do precipitado DCU (N,N'-diciclohexilurea) 0, 902 90,2 100, 0 * * Solução de 50% de ácido acético 20, 0 Solução de 20% de ácido acético 100, 0 Carbono 2,5 Acetato de etilo para o painel de lavagem 0, 902 45, 1 50, 0 Acetona para dissolver o concentrado 0,791 300, 6 380, 0 Água deionizada para precipitação 1,00 460, 0 460, 0 Água deionizada para a lavagem final O o \—1 2x100,0 ~k * 36

Sob atmosfera de azoto, foram carregados num balão de 1 litro à temperatura ambiente, tiazolidina do exemplo 33, sal monopotássico e a primeira porção do acetato de etila. Foi aplicada agitação e a suspensão foi arrefecida a T = 0o ± 5°C. Quando a dita temperatura foi atingida, foi adicionado ácido clorídrico concentrado gota a gota, durante cerca de uma hora (nesta etapa foi observada exotermia durante toda a adição, a temperatura aumentou de forma espontânea para 18°-20°C). Simultaneamente, foi preparada uma solução de DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) em acetato de etilo num segundo recipiente, e protegida da humidade. Quando a suspensão branca atingiu T = 0o ± 5°C, foi adicionado a solução DCC (N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida) gota a gota, durante pelo menos quatro horas. No final da adição a massa foi deixada reagir a Ti = 0o ± 5°C por cerca de duas horas. Depois de verificar o término da reacção por meio de cromatografia em camada fina, foi adicionado 50% de ácido acético e a massa mantida sob agitação durante a noite a T = 0o ± 5°C. Na manhã seguinte, a DCU (N,Ν'-diciclohexilurea) foi filtrada, lavada abundantemente com acetato de etilo, sendo a solução de lavagem combinada com o filtrado principal. A fase orgânica foi tratada sob agitação com a solução de 20% de ácido acético e aquecida a 30°-35°C para promover a separação. Ao chegar a esta temperatura, a agitação foi interrompida e a solução deixada separar por cerca de uma hora. A fase aquosa do ácido (inferior) foi removida, a fase orgânica foi descolorada com carbono e filtrada sobre dicalite para obter uma solução perfeitamente clara, cor amarelo-palha. 37 0 filtrado foi concentrado sob vácuo em banho T = 50° ± 5°C até ser obtido um resíduo; o resíduo foi dissolvido em 380 ml de acetona à temperatura ambiente e transferido para um balão de 1 litro. A solução acetóônica de moguisteína foi arrefecida a T = 0o ± 5°C, e uma vez esta temperatura atingida foi adicionado 380 ml de água para a precipitação por mais de uma hora; no final da adição, a solução foi semeada com moguisteína. Depois de 15/30 minutos, o produto, que inicialmente foi separado em forma de cola oleosa em torno das paredes do balão, foi cristalizado e muito bem granulado. Uma vez que o produto tinha cristalizado, foram adicionados os restantes 80 ml de água. A suspensão foi então mantida em T = 0o ± 5°C durante pelo menos oito horas e deixada durante a noite no laboratório sob agitação. O produto foi, então, filtrado e lavado com água deionizada. Foram obtidos 79,49 g de um produto líquido quase branco. 0 produto foi seco em estufa a T = 35° ± 5°C até que foi atingido um valor de KF <0,1%.

Foram obtidos 67,83 g de um produto quase branco seco. Rendimento teórico = 75,32 g 38 com o teórico

Rendimento em percentagem em comparação 90,05%

Pureza HPLC = 99,88% 39

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a síntese de moguisteína que é um éster etílico de (R,S)-3-[2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3- tiazolidina-3-il]-3-ácido oxipropanóico, compreendendo os seguintes etapas: a) reagir o guaiacol (2) com 2-Xmetil-l,3-dioxolano (3) onde X é um grupo de saída, para obter 2 — [ (2 — metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4)

b) reagir 2-[(2-metoxif enoxi) metil ]-1,3-diO'Xolano (4) obtida na etapa a) com cisteamina (5) na presença de um ácido para obter (R,S)-2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6):

(4) {5) {6} c) reagir (R,S)-2[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazolidina (6) com ácido monoetilmalónico (7) ou um sal do mesmo, na presença de um agente de condensação, para obter moguisteína (1): 1
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo de saída X do 2-Xmetil-1,3-dioxolano (3) da etapa a) é seleccionado do grupo consistindo em halogénio, mesilato, tosilato e triflato.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o halogénio é seleccionado do grupo consistindo· em bromo e cloro, sendo preferencialmente de bromo.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 3, em que a etapa a) ocorre num solvente seleccionado do grupo que consiste em l-metoxi-2-propanol, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilacetamida, diglime (bis(2-metoxietil)éter), celossolve etílico, celossolve metílico, etileno glicol.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente é l-metoxi-2-propanol.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5, em que a razão molar do guaiacol (2) para 2-Xmetil-1,3 dioxolano (3) na etapa a) é de 1:1 a 1:1,5, de preferência 1:1.18. 2
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a reacção da etapa a) ocorre a temperaturas na faixa de 100° a 140°C.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que na etapa a) é adicionado também K2C03 em forma de pó fino à reacção.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a etapa a) tem lugar em l-metoxi-2-propanol, a uma temperatura de 120°C a 129°C, numa razão molar de guaiacol (2) a 2-Xmetil-l,3 dioxolano (3) de cerca de 1:1.18.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que na etapa b) a razão molar do intermediário (4) para a cisteamina (5) está na faixa de 1:1 a 1:1,5, sendo preferencialmente cerca de 1:1.18.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a cisteamina (5) está na forma de sal.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a cisteamina está na forma de um sal de cloridrato.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o ácido da mistura de reacção da etapa b) é ácido clorídrico concentrado.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a reacção da etapa b) ocorre na presença de isopropanol e água deionizada. 3
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o agente de condensação na etapa c) é N,N'-diciclohexilcarbodiimida.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que a razão molar da tiazolidina (6) para o ácido monoetilmalónico (7) ou um sal do mesmo na etapa c) está na faixa de 1:1 a 1:1,5, sendo preferencialmente cerca de 1:1.10.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o sal do ácido monoetilmalónico (7) é malonato monoetilico de potássio.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que a reacção da etapa c) ocorre entre malonato monoetilico de potássio (7) e tiazolidina (6), na presença de ácido clorídrico concentrado e N,N'- diciclohexilcarbodiimida em acetato de etilo .
19. Intermediário de fórmula 2-[(2-metoxifenoxi)metil]-1,3-dioxolano (4):

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