CN101883761A - 合成莫吉司坦的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成莫吉斯坦的方法，莫吉斯坦是(R，S)-3-[2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基]-3-氧丙酸乙酯，所述方法包括以下步骤：形成式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的新的环状中间体；形成(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)并使后者与丙二酸单乙酯(7)或其盐反应。本发明的莫吉斯坦以高收率和高纯度获得。

Description

合成莫吉司坦的新方法
发明领域
本发明涉及合成通常被称为莫吉斯坦的式(1)的(R，S)-3-[2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基]-3-氧丙酸乙酯的新方法。
Figure GPA00001146343400011
本发明还涉及被命名为2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的新的中间体。
背景技术
莫吉斯坦是一种外周性镇咳药，其已显示出对治疗通常与不同严重性的呼吸系统病症相关的无痰干咳的强有力的效果。
在EP 169581 B1中，具有3-酰基-2-取代的-噻唑烷结构的化合物首次被描述为具有镇咳活性的药剂。
在EP 333080 B1中，莫吉斯坦被首次制备并被描述为3-酰基-2-取代的-噻唑烷家族内所选的化合物。
根据所述专利中给出的教导制备了N-酰基-取代的噻唑烷，其中所述酰基是β-羰基残基，该残基使得它们的活性比EP 169581 B1的其他取代的N-酰基-噻唑烷更大且更有效。
在EP 333080 B1中，莫吉斯坦在实施例1中通过包括(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯之间的反应的方法来制备。特别地，首先将KHCO3水溶液加入(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷在乙酸乙酯中的溶液，接着，冷却后滴加入氯甲酰乙酸乙酯。通过从有机相的油状残余物中结晶获得关注的化合物。
通过氯甲酰乙酸乙酯试剂合成莫吉斯坦由EP 333080 B1的相同发明人在标题为“N-Acyl-2-substituted-1，3-thiazolidines，a new class ofnon-narcotic antitussive agents：studies leading to the discovery of ethyl2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-β-oxothiazolidine-3-propanoate(N-酰基-2-取代的-1，3-噻唑烷，一种新型的非麻醉镇咳药：导致发现2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-β-氧代噻唑烷-3-丙酸乙酯的研究)”(J.Med.Chem 1995，38，508-525)的文章中被重复并进一步详述，其中表明莫吉斯坦被指示为是N-酰基-2-取代的-1，3-噻唑烷化合物的家族中最有效和安全的镇咳药。
在所述文章中，通过以下方法获得莫吉斯坦：首先包括以与EP 333080B1中的实施例相似的方式形成(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷，然后使所得噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯反应。在该文章中显示的形成(R，S)-2-[(2-甲氧基-苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷的方法以两步进行：
1)通过在150℃下愈创木酚(2-甲氧基苯酚)化合物与下式的2-溴乙醛二乙缩醛在N-甲基吡咯烷酮中且在K2CO3存在下反应然后蒸馏而形成2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛，
2)通过2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛与半胱胺盐酸盐在乙醇/水/HCl的混合物中反应随后添加NaOH溶液并将所得沉淀从乙醇/水中重结晶而合成(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷。
然后使以该方式获得的(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯在乙酸乙酯/水的两相系统中、在碳酸氢钾存在下反应以获得反应产物，将该反应产物洗涤、干燥、脱色并在真空下浓缩。在过滤并洗涤后，从用己烷稀释的浓缩物从乙醇/水混合物中获得作为重结晶产物的莫吉斯坦。
然而，制备莫吉斯坦的已知方法包括取代的噻唑烷与氯甲酰乙酸乙酯的反应。
已知氯甲酰乙酸乙酯具有较差的稳定性，且为相当昂贵的化合物。其通过相当长的合成方案而获得，所述合成方案使用了丙二酸单乙酯(从丙二酸二乙酯的碱性水解并随后通过置换盐的酸化而获得)的形成，丙二酸单乙酯必须与亚硫酰氯在二氯甲烷存在下发生反应以得到氯甲酰乙酸乙酯。此外，获得的产物需要通过真空下蒸馏纯化，该纯化必须极其小心地进行，因为氯甲酰乙酸乙酯对热不稳定并易于分解。因此，最终产物(即氯甲酰乙酸乙酯)的质量从未高于95％。因此认为需要一种避免使用氯甲酰乙酸乙酯试剂并导致形成高纯度莫吉斯坦的方法。
根据已知方法，(R，S)-2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1，3-噻唑烷通过愈创木酚与溴乙醛二乙缩醛的反应获得。
根据现有技术文献的细节，本发明的发明人重复了所述反应并发现：
-可能发生不希望的水解而得到游离的醛和乙醇，通过与愈创木酚的反应可能得到副产物2-乙氧基苯甲醚；
-从反应中获得的中间体2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛是含有缩聚化合物的黑色液体，该缩聚化合物在释放时与2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛具有相同的反应性。
因此，很明显，使用反应步骤2)中已知中间体本身导致噻唑烷和随后的莫吉斯坦具有高杂质含量。此外，高分子量的杂质难以通过通常的纯化方法除去并且需要在高真空下(114℃，0.5mm Hg)蒸馏。
因此，本发明的目的是提供使得以高收率和高纯度形成莫吉斯坦的方法，同时该方法是不昂贵的且容易实现用于工业规模的生产。
发明概述
这样的目的经由莫吉斯坦合成方法实现，所述合成方法包括以下步骤：
a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)：
Figure GPA00001146343400041
其中X是离去基团
b)使所得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)：
Figure GPA00001146343400042
c)使(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1)：
Figure GPA00001146343400043
本发明的方法允许具有优秀稳定性和结晶特性的固体的化合物2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)在步骤a)结束时易于分离且具有良好的纯度。根据另一方面，本发明还涉及式(4)的中间体2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环：
Figure GPA00001146343400051
在本发明中，式(1)的莫吉斯坦分子
Figure GPA00001146343400052
在其定义中包括与其式中的手性中心相关的任何立体化学构型，包括通过本领域技术人员公知的分离技术可获得的外消旋混合物和对映体。
附图说明
图1是比较用于获得莫吉斯坦的已知方法与本发明的优选方法的图，所述已知方法包括使用溴乙醛二乙缩醛和氯甲酰乙酸乙酯化合物。
发明详述
用于获得莫吉斯坦的根据本发明的方法基本上包括3个步骤：
a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)，其中X是离去基团；
b)使所得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)；和
c)使(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1)。
本发明方法的步骤a)优选地发生在高沸点溶剂中。更优选地，其发生在选自由1-甲氧基-2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂、乙二醇组成的组的溶剂中；还更优选地，反应溶剂是1-甲氧基-2-丙醇。
在步骤a)中使用了2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)，其中X是离去基团。优选地，所述离去基团选自卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯，更优选选自由氯、溴组成的组的卤素，且还更优选溴。
有利地，使用环状二缩醛2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)(比诸如二甲基和二乙基的线性二缩醛更稳定并更难以水解)使由于形成游离醛的缩合副产物的存在最小化。
根据本发明，在反应混合物中有利地存在细粉形式的无机碱，优选K2CO3。
愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)的摩尔比优选地在1∶1至1∶1.5的范围内，更优选地约1∶1.18。导致中间体(4)的形成的步骤a)的反应可发生在100℃和140℃之间的温度。在步骤a)的反应结束时，通过结晶获得中间体(4)的晶状固体。
在本发明的实施方案中，由于形成的中间体(4)的优秀的稳定性/结晶质量，从经济以及技术角度优选的是，步骤a)在1-甲氧基-2-丙醇中，120℃至129℃的温度下，以约1∶1.18的愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)的摩尔比进行。
因此，根据本发明的方法的步骤a)允许获得式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的新中间体，其表现出优秀的稳定性和结晶性能。在这方面，在反应结束时，获得的环状中间体以具有大于99％纯度的近白色的固体出现，该中间体可如此用于随后的步骤b)。有利地，为了适用于下一步骤以获得噻唑烷，其无需诸如高真空蒸馏的长时间且昂贵的纯化，而这种纯化对于现有技术方法的步骤1)中所获得的中间体2-(2-甲氧基苯氧基)乙醛二乙缩醛是必需的。此外，其如以下获得：
-以相对于理论收率大于80％的收率，并且在优选实施方案中大于85％；并且
-以大于99％的纯度。
根据本发明，步骤b)包括步骤a)的中间体2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)。
半胱胺(5)优选地为盐的形式，更优选地作为盐酸盐或硫酸盐，且还更优选盐酸盐。
中间体(4)与半胱胺(5)的摩尔比优选地在从1∶1至1∶1.5的范围内，更优选约1∶1.18。
反应混合物的酸优选浓盐酸。在步骤b)的反应的优选实施方案中，步骤b)的反应有利地在异丙醇与去离子水存在下进行，但可使用诸如甲醇与水或乙醇与水的其他溶剂。
步骤b)的反应结束时，通过结晶获得噻唑烷。
以相对于理论收率大于80％的收率，优选大于90％的收率，和大于99％的纯度得到步骤b)的粗(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)。
用于获得莫吉斯坦的步骤c)包括(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下的反应。
丙二酸单乙酯的盐优选碱金属盐，更优选地，其为丙二酸单乙酯钾。
根据本发明，丙二酸单乙酯(7)可添加其自身，或由其盐之一方便地原位释放。
商业上可获得高纯度的丙二酸单乙酯的某些盐。例如丙二酸单乙酯钾是商业可得的，其具有大于99％纯度且具有低含量的丙二酸二钾。丙二酸单乙酯的盐可有利地通过用合适的丙二酸二乙酯的碱水解而得到。例如，可通过在KOH的乙醇溶液中简单水解丙二酸二乙酯有利地获得丙二酸单乙酯钾。
丙二酸单乙酯(7)与噻唑烷(6)之间的反应在缩合剂存在下发生。根据本发明的缩合剂可以是N，N’-二环己基碳二亚胺或N，N’-二异丙基碳二亚胺。优选地，其为N，N’-二环己基碳二亚胺。
为了加速反应，可有利地添加诸如1-羟基苯并三唑水合物或N-羟基琥珀酰亚胺的催化剂。
噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯的摩尔比优选地在1∶1至1∶1.5的范围内，并且更优选约1∶1.10。
在本发明的优选实施方案中，步骤c)的反应在诸如浓盐酸的酸和用作缩合剂的N，N’-二环己基碳二亚胺存在下、在丙二酸单乙酯(7)的盐与噻唑烷(6)之间发生。
以相对于理论收率大于90％的收率、大于99％的纯度获得莫吉斯坦(1)。
在本发明最优选的实施方案中，步骤c)的反应在浓盐酸、N，N’-二环己基碳二亚胺和乙酸乙酯存在下、在噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯钾(7)之间发生，并且引起莫吉斯坦、氯化钾和1，3-二环己基脲形成。在通过过滤分离不需要的产物后，以很高的收率、以大于99.5％的纯度获得莫吉斯坦。
因此，通过本发明的方法，以高收率、高纯度且以低成本获得了莫吉斯坦，避免了现有技术的缺陷。特别地，参考附图1，其中在左边显示用于现有技术的方法中使用的试剂而在右边显示用于本发明优选的方法的试剂，制备新的环状中间体(4)并使用丙二酸单乙酯(7)或其盐之一(例如钾盐)代替氯甲酰乙酸乙酯，使得获得具有大于99％纯度的莫吉斯坦产物。
此外，发现本发明的方法更加经济，一方面是由于较低的原料成本，而另一方面是因为本发明的方法无需在苛刻条件下蒸馏以除去不需要的副产物。
现将参考通过非限制性实施例提供的一些实施方案描述本发明。
实施例1
步骤a)在1-甲氧基-2-丙醇中制备式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊 环(4)的中间体(4)
以下表1中所示的量使用原料。
表1：实施例1的物质和量
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  愈创木酚   1.129   297.6   263.6   2.40   1.00
  1-甲氧基-2-丙醇   0.920   607.2   660.0   ＊   ＊
  碳酸钾细粉   497.6   3.60   1.50
  97％ 2-溴甲基-1，3-二氧戊环   1.628   475.2   291.9   2.76   1.15
  50％KOH溶液   1.516   84.2   55.5   0.75   0.31
  去离子水，第一份   1.00   660.0   660.0   ＊   ＊
  去离子水，第二份   1.00   1320.0   1320.0   ＊   ＊
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  用于洗涤的去离子水   1.00   2x500   2x500   ＊   ＊
在氮气氛下，将碳酸钾细粉和1-甲氧基-2-丙醇装载至完全干燥的6升烧瓶并将该物质置于搅拌下。当以小流量(fine stream)装载愈创木酚时，由于放热成盐作用，温度从24℃自发升至42℃，并且由于相应的钾盐沉淀，该混合物显著变稠。然后将该物质加热至回流(T＝121℃-123℃)，并且在达到该温度时，经1小时30分钟的时间滴加2-溴甲基-1，3-二氧戊环，同时始终保持良好的回流。添加期间，试剂的存在使得混合物沸点升至T＝127℃-129℃。从滴加溴二氧戊环开始，将混合物维持回流共约24小时。当试剂耗尽时，应当注意，沸点倾向于再次下降，回到初始值T＝121℃-123℃。
将混合物冷至T＝20℃±5℃并收集样品用于监测反应终点。
当确定反应终点时，将50％KOH溶液加入混合物。由于混合物的温度自发升高约10℃，将其冷至T＝20℃±25℃并加入第一份去离子水。然后等待产物沉淀，可能借助于加入晶种。
为了完成沉淀，接着加入第二份去离子水。添加结束时，得到深灰绿色的液体悬浮液，将其维持在T＝20℃±5℃至少2小时，然后过滤并用去离子水彻底洗涤，直至最终洗液的pH为7-8。
得到481.0g淡褐色的湿产物，等于425.0g干产物。
理论收率＝504.54g
相对于理论收率的百分比收率＝84.23％
然后分析所得中间体(4)并得到以下结果：
HPLC纯度＝99.81％
GC纯度＝99.85％
产物还经过以下分析用于其表征。
得到以下结果：
熔点为48℃。
元素分析：
实测C＝62.83％H＝6.76％
理论C＝62.85％H＝6.71％
质谱分析：
Cl+/MS 211[MH+]，210[(MH+)-H]+
NMR光谱分析：
13C NMR-APT
56.3(OMe)，65.5(CH2)，70.5(CH2)，102.4(C8-CH)，112.4(CH)，121.1(CH)，122.2(CH)，148.6(C)，150.1(C)
1H-NMR
3.84(3H，s，OMe)，3.9-4.1(4H，m，H-9/H-10)，4.07(2H，d，J＝4Hz，H-7)，5.33(1H，t，J＝4Hz，H-8)，6.7-7.0(4H，m).
分析确定了中间体(4)的结构
实施例2
步骤a)在N-甲基吡咯烷酮中制备式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊 环(4)的中间体(4)
以表2中所示的量使用以下原料。
表2：用于实施例2的物质和量
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  愈创木酚   1.129   99.2   87.9   0.80   1.00
  N-甲基吡咯烷酮   1.028   514.0   500.0   ＊   ＊
  碳酸钾细粉   221.14   1.60   2.00
  97％ 2-溴甲基-1，3-二氧戊环   1.628   158.4   97.3   0.92   1.15
  淬灭用去离子水   1.00   1400.0   1400.0
  萃取用甲苯   0.865   692.0   800.0
  去离子水，第一次洗涤   1.00   800.0   800.0
  30％NaOH溶液   1.335   50.0   37.5
  去离子水，第二次洗涤   1.00   800.0   800.0
  30％NaOH溶液   1.335   50.0   37.5
  去离子水，第三次洗涤   1.00   800.0   800.0
  30％NaOH溶液   1.335   50.0   37.5
  碳   5.0
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  用于洗涤垫的甲苯   0.865   86.5   100.0
在氮气氛下，在环境温度下将碳酸钾细粉、愈创木酚和N-甲基吡咯烷酮装载至3升烧瓶。该混合物经过搅拌并使温度至135℃±5℃；达到该温度后，经至少2小时的时间滴加2-溴甲基-1，3-二氧戊环，同时保持在所述温度范围内。添加结束时，允许反应在135℃±5℃的温度下继续另外的8小时。(总2-溴甲基-1，3-二氧戊环添加时间和反应时间为约10小时)。
然后将混合物冷至约25℃±5℃的温度并收集样品用于监测反应终点。
当确定反应终点时，则将1400ml淬灭用水和萃取用甲苯加入混合物，将该混合物加热至45℃±5℃的温度。停止搅拌并使得相分离，持续约1小时。
弃去下层黑色的水相，并使有机相经过用水/NaOH洗涤3次，维持温度于45℃±5℃，然后使其分离约30分钟。将淡黄色的有机萃取物冷至T＝25℃±5℃并用碳处理。然后将萃取物在dicalite垫(dicalite panel)上过滤以获得完全澄清的赭黄色滤液；该垫用甲苯洗涤以便将洗涤液与主要的滤液合并。
将甲苯溶液转移至配备用于蒸馏的干净的2升烧瓶中。在约60℃±5℃的浴温下，将蒸馏物在真空下浓缩直至形成残余物。
所得中间体(4)呈现为黏稠淡黄色液体，其在冷却时固化。
获得252.8g深黄色浓缩物，其得到153g 98％纯度的晶状产物。
理论收率＝168.18g。
相对于理论收率的百分比收率＝91.15％。
实施例3-31
步骤a)式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的中间体(4)的 制备
通过按照如实施例1中所示的相同程序，但使用表3中所示的量、反应溶剂、时间和温度，以下表4中所示的收率和纯度获得中间体(4)。
表3：实施例3-31的反应条件
  愈创木酚g(mol)   K2CO3g(mol)   2-BrMe-1，3-二氧戊环g(mol)   溶剂类型(ml)   T反应(℃)   时间(小时)
  实施例3   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(110)   123/124   16
  实施例4   49.6(1)   82.92(1.5)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(110)   124/128   18
  实施例5   49.6(1)   110.56(2)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(165)   122/125   17
  实施例6   148.8(1)   331.7(2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(495)   123/126   20
  实施例7   148.8(1)   199.02(1.2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(330)   123/125   20
  实施例8   148.8(1)   199.02(1.2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(330)   123/126   20
  实施例9   148.8(1)   199.02(1.2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(330)   123/126   20
  愈创木酚g(mol)   K2CO3g(mol)   2-BrMe-1，3-二氧戊环g(mol)   溶剂类型(ml)   T反应(℃)   时间(小时)
  实施例10   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(110)   124   20
  实施例11   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(150)   124   20
  实施例12   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(200)   124   20
  实施例13   148.8(1)   199.02(1.2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(330)   125   20
  实施例14   148.8(1)   331.7(2)   236.5(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(495)   129   20
  实施例15   99.2(1)   132.68(1.2)   157.7(1.18)   1-甲氧基-2-丙醇(400)   126/127   20
  实施例16   99.2(1)   221.14(2)   157.7(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(400)   126/127   20
  愈创木酚g(mol)   K2CO3g(mol)   2-BrMe-1，3-二氧戊环g(mol)   溶剂类型(ml)   T反应(℃)   时间(小时)
  实施例17   99.2(1)   132.7(1.2)   158(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(220)   126   20
  实施例18   99.2(1)   132.7(1.2)   158(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(220)   128   20
  实施例19   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  二甲基甲酰胺(110)   127   10
  实施例20   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  二甲基乙酰胺(110)   128-132   10
  实施例21   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  二甘醇二甲醚(110)   130-138   20
  实施例22   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  乙基溶纤剂(110)   132   20
  愈创木酚g(mol)   K2CO3g(mol)   2-BrMe-1，3-二氧戊环g(mol)   溶剂类型(ml)   T反应(℃)   时间(小时)
  实施例23   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  乙二醇(110)   132   20
  实施例24   49.6(1)   66.34(1.2)   79.2(1.18)  甲基溶纤剂(110)   125-126   17
  实施例25   99.2(1)   132.7(1.2)   158.4(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(220)   128   20
  实施例26   99.2(1)   132.7(1.2)   158.4(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(220)   131   20
  实施例27   148.8(1)   199.02(1.2)   237.68(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(330)   128/131   24
  实施例28   49.6(1)   82.92(1.5)   79.2(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(110)   125/127   16
  实施例29   49.6(1)   82.92(1.5)   79.2(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(110)   123/126   20
  愈创木酚g(mol)   K2CO3g(mol)   2-BrMe-1，3-二氧戊环g(mol)   溶剂类型(ml)   T反应(℃)   时间(小时)
  实施例30   148.8(1)   199.02(1.2)   237.6(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(330)   124/129   24
  实施例31   148.8(1)   248.78(1.5)   237.6(1.18)  1-甲氧基-2-丙醇(330)   125/129   24
表4：实施例3-31获得的中间体(4)的收率和纯度
  收率(g)   理论收率(g)   ％收率/理论收率   HPLC纯度   GC纯度
  实施例3   74.26   84.09   88.31   99.63   99.23
  实施例4   72.62   84.09   86.35   99.61   99.56
  实施例5   73.65   84.09   87.58   99.72   99.25
  实施例6   223.0   251.78   88.56   99.70   99.46
  实施例7   214.2   251.78   85.07   99.48   99.40
  实施例8   207.4   251.78   82.37   99.65   99.28
  实施例9   206.0   251.78   81.81   99.70   99.36
  实施例10   70.34   84.09   83.65   99.89   99.02
  实施例11   71.41   84.09   84.92   99.74   99.68
  实施例12   67.77   84.09   80.59   99.83   99.50
  实施例13   209.1   251.78   83.0   99.73   99.16
  实施例14   206.0   251.78   81.82   99.68   99.14
  实施例15   127.4   168.19   75.75   99.46   -
  实施例16   138.8   168.19   82.52   99.71   -
  实施例17   129.2   168.19   76.86   99.06   99.89
  实施例18   127.45   168.19   75.78   99.12   99.55
  实施例19   65.5   84.09   77.8   99.31   98.50
  实施例20   67.9   84.09   80.75   95.94   99.34
  实施例21   21.70   84.09   25.8   98.98   99.21
  实施例22   66.6   84.09   79.2   98.60   99.38
  实施例23   67.8   84.09   80.6   97.01   97.81
  实施例24   74.50   84.09   88.59   99.48   99.82
  收率(g)   理论收率(g)   ％收率/理论收率   HPLC纯度   GC纯度
  实施例25   138.36   168.19   82.3   99.39   99.88
  实施例26   136.75   168.19   81.3   98.76   99.88
  实施例27   207   251.78   82.15   99.87   99.87
  实施例28   72   84.09   85.71   99.95   99.78
  实施例29   72.6   84.09   86.43   99.86   99.89
  实施例30   212.3   251.78   84.32   99.76   99.78
  实施例31   217.1   251.78   86.22   99.77   99.77
因此，在所有实施例中，以高收率和以大于99％的纯度获得中间体(4)。根据本发明，实施例1、28、29和31的中间体具有最佳外观和质量。
实施例32
步骤b)(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)的制备
以下表5中所示的量使用原料。
表5：实施例32的物质和量
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)   152.8   0.7268   1.00
  半胱胺盐酸盐   97.4   0.8576   1.18
  异丙醇   0.785   359.5   458.0
  去离子水   1.00   153.0   153.0
  浓盐酸   1.20   12.0   10.0
  用于沉淀的去离子水   1.00   764.0   764.0
  30％NaOH溶液   1.335   121.2   90.7   0.909   1.25
  用于洗涤粗产物的去离子水   1.00   2x200   2x200
在氮气氛下，将在实施例2中获得的2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环本身、半胱胺盐酸盐、异丙醇、去离子水和浓盐酸装载至1升烧瓶中。然后将该混合物搅拌并加热，然后使获得的溶液(通常为黄色)回流(Ti＝79℃/80℃)。达到回流时，将溶液维持在回流下至少8小时。然后将混合物冷至T＝25±5℃并进行取样以确定反应完成。
同时，将沉淀用去离子水和30％NaOH溶液导入2升烧瓶，并且将溶液冷至T＝0℃±5℃。
确定反应完成时，将盐酸盐溶液经10分钟的时间转移至沉淀烧瓶(precipitation flask)。添加期间，温度自发升至13/15℃并使得混合物再次为T＝0℃±5℃。
最初分离胶状形式的产物，接着倾向于很好地粒化。为了促进噻唑烷的结晶，使用了晶种(噻唑烷如同莫吉斯坦是低熔点的)。
当产物很好地结晶时，使得该混合物再次达到T＝0℃±5℃，维持悬浮液在这些条件下至少8小时，然后过滤。
然后将获得的粗产物过滤并用去离子水彻底洗涤。
获得了189.25g带有微黄色的白色产物，将该产物在真空、T＝35℃±5℃下烘箱干燥约24小时。
收率＝139.0g干的产物，几乎没有黄色
理论收率＝163.75g
基于理论收率的百分比收率＝84.88％
然后分析(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)以得到以下结果。
HPLC纯度＝99.791％
HCIO4滴定率＝99.34％
实施例33-50
步骤b)(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)的制备
通过按照在实施例31中所示的相同程序并使用相同的试剂，但使用不同量的从实施例1、实施例3-30的一些中得到的中间体(4)，以下表6中所示的收率和纯度获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)。
表6：中间体(4)的量和噻唑烷(6)的收率与纯度
  中间体(4)(g)  噻唑烷(6)的收率(g)   噻唑烷(6)的理论收率(g)   ％收率/理论收率   HClO4滴定率   HPLC纯度
  实施例33   200，实施例1   196.8   214.26   91.85   99.25   99.90
  实施例34   70，实施例3   71.4   75   95.2   99.92   99.89
  实施例35   70，实施例4   61.4   75   81.86   100.68   99.76
  实施例36   70，实施例5   68.7   75   91.6   98.87   99.79
  中间体(4)(g)  噻唑烷(6)的收率(g)   噻唑烷(6)的理论收率(g)   ％收率/理论收率   HClO4滴定率   HPLC纯度
  实施例37   210，实施例6   205.0   225.3   91.0   99.45   99.81
  实施例38   200，实施例7   191.8   214.26   89.50   99.91   -
  实施例39   200，实施例8   191.9   214.26   89.56   99.12   99.905
  实施例40   200，实施例9   194.0   214.26   90.5   99.26   99.912
  实施例41   65，实施例10   56.1   69.66   80.53   99.13   99.854
  实施例42   65，实施例11   61.5   69.66   88.3   99.35   99.906
  实施例43   200，实施例13   192.0   214.26   89.61   99.86   99.93
  实施例44   200，实施例14   192.65   214.26   89.91   99.86   99.936
  实施例45   100，实施例15   90.05   107.17   84.0   99.62   99.86
  实施例46   62.5，实施例17   58.2   66.98   86.89   99.30   99.73
  实施例47   100，实施例18   95.98   107.17   89.39   99.28   99.66
  实施例48   100，实施例25   93.5   107.17   87.24   99.69   99.55
  实施例49   100，实施例26   91.7   107.17   85.56   99.73   99.68
  实施例50   70，实施例28   68.6   75.03   91.4   99.32   99.73
使用新的环状中间体(4)作为试剂的本发明的步骤b)允许以高于80％的收率和大于99％的纯度获得噻唑烷(6)。
实施例51
步骤c)莫吉斯坦的制备
以下表7中所示的量使用原料。
表7：实施例51的物质和量
  原料   密度   克   ml   摩尔   摩尔比
  实施例33的干燥的粗噻唑烷   50.0   0.222   1.00
  乙酸乙酯   0.902   225.5   250.0   ＊   ＊
  95％丙二酸单乙酯   1.119   33.93   30.3   0.244   1.10
  原料   密度   克   ml   摩尔   摩尔比
  用于溶解DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)的乙酸乙酯   0.902   225.5   250.0   ＊   ＊
  N，N’-二环己基碳二亚胺   51.25   0.244   1.10
  用于洗涤沉淀的DCU(N，N’-二环己基脲)的AcOEt   0.902   90.2   100.0   ＊   ＊
  50％乙酸溶液   20.0
  20％乙酸溶液   100.0
  碳   2.5
  用于洗涤垫的乙酸乙酯   0.902   45.1   50.0
  用于溶解浓缩物的丙酮   0.791   300.6   380.0
  用于沉淀的去离子水   1.00   460.0   460.0
  用于最终的洗涤的去离子水   1.00   2x100.0   ＊   ＊
在氮气氛下，将实施例33的噻唑烷、丙二酸单乙酯(无色液体)和第一份乙酸乙酯在环境温度下装载至1升烧瓶中。应用搅拌并将混合物冷至Ti＝0℃±5℃。同时，在第二容器中制备DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)在乙酸乙酯中的溶液，使其防潮。当达到T＝0℃±5℃时，经至少4小时滴加入DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)溶液。添加结束时，使该物质滞留在Ti＝0℃±5℃下反应约2小时。在通过薄层色谱法检验反应终点后，加入50％乙酸并将溶液维持在Ti＝0℃±5℃下搅拌过夜。第二天上午，滤掉DCU(N，N’-二环己基脲)，用乙酸乙酯彻底洗涤，洗涤液加入主要的滤液。
在搅拌下用20％乙酸溶液处理有机相并温至30℃-35℃以促进分离。达到该温度时，停止搅拌并静置该溶液以分离约1小时。除去酸性水相(下层)，有机相用碳脱色并经dicalite过滤以获得完全澄清的麦黄色溶液。
将滤液在T＝50℃±5℃的浴中、真空下浓缩直至获得残余物；将残余物在环境温度下溶解于380ml丙酮并转移至1升烧瓶。
将莫吉斯坦的丙酮溶液冷至T＝0℃±5℃，并且达到该温度后，则经1小时加入380ml沉淀用水；接近添加终点时，向溶液加入莫吉斯坦晶种。
最初分离为沿着烧瓶的壁的油状胶样形式的产物在15/30分钟后结晶并良好粒化。产物结晶后，则将余下的80ml水载入。
然后将悬浮液维持在Ti＝0℃±5℃至少8小时并在搅拌下置于实验室过夜。
然后将产物过滤并用去离子水彻底洗涤。
得到81.30g近白色湿产物。
将该产物在T＝35℃±5℃下烘箱干燥直至获得＜0.1％的KF值。
获得68.65g近白色干产物。
理论收率＝75.32g
对比理论收率的百分比收率＝91.14％
HPLC纯度＝99.76％
实施例52
步骤c)莫吉斯坦的制备
以下表8中所示的量使用原料。
表8：实施例52的物质和量
 原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
 实施例33的粗噻唑烷   50.0   0.222   1.00
 丙酮   0.791   197.8   250.0   ＊   ＊
 1-羟基苯甲酸酯三唑水合物   0.5
 丙二酸单乙酯钾   41.5   0.244   1.10
 浓盐酸(33.0％)   1.20   24.5   20.4   0.222   1.00
 用于溶解DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)的丙酮   0.791   197.8   250.0   ＊   ＊
 N，N’-二环己基碳二亚胺   51.25   0.244   1.10
 用于洗涤沉淀的DCU(N，N-二环己基脲)的丙酮   0.791   110.7   140.0   ＊   ＊
 碳   2.5
 用于洗涤垫的丙酮   0.791   63.3   80.0
 用于沉淀的去离子水   1.00   456.0   456.0
 用于最终的洗涤的去离子水   1.00   2x100.0   ＊   ＊
在氮气氛下，将实施例33的(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷、单钾盐、1-羟基苯甲酸酯三唑水合物(l-hydroxybenzoatetriazole hydrate)(催化剂)和第一份丙酮溶剂在环境温度下装载至1升烧瓶中。将悬浮液冷至T＝0℃±5℃并经约1小时滴加入浓盐酸(在此步骤中，在整个添加期间观察到放热，温度自发升至18℃-20℃)。同时，在第二容器中制备DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)在丙酮中的溶液，使其防潮。当白色悬浮液达到T＝0℃±5℃时，经至少3小时滴加入DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)溶液。添加结束时，将悬浮液置于T＝0℃±5℃下约2小时。在通过薄层色谱法(TLC)检验反应终点后，滤掉DCU(N，N’-二环己基脲)，用丙酮彻底洗涤，将洗液加入主要的滤液。
将滤液在T＝50℃±5℃的浴中、真空下浓缩至最终体积约300ml并置于环境温度下过夜。
用5.0g碳处理所得深黄色溶液10分钟。然后将溶液在dicalite垫上过滤以获得完全澄清的黄色溶液，将该溶液转移至1升烧瓶。用80ml丙酮洗涤过滤器，并且溶液在洗涤后与主要的滤液合并(300ml+80ml＝总共约380ml)。
将莫吉斯坦的丙酮溶液冷至T＝0℃±5℃并经1小时加入380ml沉淀用水；接近添加终点时，向溶液加入莫吉斯坦晶种。最初分离为沿着烧瓶壁的油状胶样形式的产物在15-30分钟后结晶并良好粒化。产物结晶后，则导入余下的76ml水(380ml+76ml＝456ml；380ml丙酮/456ml水，丙酮/水比例＝1.0∶1.2)。
然后将悬浮液维持在T＝0℃±5℃至少8小时并在搅拌下置于实验室过夜。
然后将产物过滤并用去离子水彻底洗涤。
得到94.4g近白色产物。
将该产物在35℃±5℃下烘箱干燥获得产物。
得到69.5g带有微黄色的白色干燥粉末。
理论收率＝75.32g
对比理论收率的百分比收率＝92.27％
得到的HPLC纯度为99.81％
本试验重复另外的4次，因此分别得到以下的纯度值：99.83％、99.73％、99.82％、99.81％。
从本发明的方法获得的莫吉斯坦的纯度很高以致无需后续的纯化步骤。
实施例53
步骤c)莫吉斯坦的制备
以下表9中所示的量使用原料。
表9：实施例53的物质和量
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  实施例33的干燥的粗噻唑烷   50.0   0.222   1.00
  乙酸乙酯   0.902   225.5   250.0   ＊   ＊
  丙二酸单乙酯钾   41.5   0.244   1.10
  浓盐酸(33.0％)   1.20   24.5   20.4   0.222   1.00
  用于溶解DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)的乙酸乙酯   0.902   225.5   250.0   ＊   ＊
  N，N’-二环己基碳二亚胺   51.25   0.244   1.10
  用于洗涤沉淀的DCU(N，N’-二环己基脲)的AcOEt 0.902 90.2   100.0   ＊   ＊
  50％乙酸溶液 20.0
  20％乙酸溶液   100.0
  碳 2.5
  用于洗涤垫的乙酸乙酯   0.902   45.1   50.0
  原料   密度   g   ml   摩尔   摩尔比
  用于溶解浓缩物的丙酮   0.791   300.6   380.0
  用于沉淀的去离子水   1.00   460.0   460.0
  用于最终的洗涤的去离子水   1.00   2x100.0   ＊   ＊
在氮气氛下，将实施例33的噻唑烷、单钾盐和第一份乙酸乙酯在环境温度下装载至1升烧瓶中。应用搅拌并将悬浮液冷至T＝0℃±5℃。当达到所述温度时，经约1小时滴加入浓盐酸(在此步骤中，在整个添加期间观察到放热，温度自发升至18℃-20℃)。同时，在第二容器中制备DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)在乙酸乙酯中的溶液，使其防潮。当白色悬浮液达到T＝0℃±5℃时，经至少4小时滴加入DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)溶液。添加结束时，将该物质置于Ti＝0℃±5℃下反应约2小时。在通过薄层色谱法检验反应终点后，加入50％乙酸并将该物质维持在在T＝0℃±5℃下搅拌过夜。第二天上午，滤掉DCU(N，N’-二环己基脲)，用乙酸乙酯彻底洗涤，洗涤溶液与主要的滤液合并。
在搅拌下用20％乙酸溶液处理有机相并温至30℃-35℃以促进分离。达到该温度时，停止搅拌并静置该溶液以分离约1小时。除去酸性水相(下层)，有机相用碳脱色并经dicalite过滤以获得完全澄清的麦黄色溶液。
将滤液在T＝50℃±5℃的浴中、真空下浓缩直至获得残余物；将残余物在环境温度下溶解于380ml丙酮并转移至1升烧瓶。
将莫吉斯坦的丙酮溶液冷至T＝0℃±5℃，并且达到该温度后，则经1小时加入380ml沉淀用水；接近添加终点时，向该溶液加入莫吉斯坦晶种。
最初分离为沿着烧瓶壁的油状胶样形式的产物在15/30分钟后结晶和良好粒化。产物结晶后，则加入余下的80ml水。
然后将悬浮液维持在T＝0℃±5℃至少8小时并在搅拌下置于实验室过夜。
然后将产物过滤并用去离子水彻底洗涤。
得到79.49g近白色湿产物。
将该产物在T＝35℃±5℃下烘箱干燥直至获得＜0.1％的KF值。
获得67.83g近白色干产物。
理论收率＝75.32g
对比理论收率的百分比收率＝90.05％
HPLC纯度＝99.88％

Claims (19)

1.用于合成莫吉斯坦的方法，莫吉斯坦是(R，S)-3-[2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷-3-基]-3-氧丙酸乙酯，所述方法包括以下步骤：
a)使愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)反应以获得2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)：
其中X是离去基团
b)使在步骤a)中得到的2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)与半胱胺(5)在酸存在下反应以获得(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)：
Figure FPA00001146343300012
c)使(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐在缩合剂存在下反应以获得莫吉斯坦(1)：
Figure FPA00001146343300021
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的2-X甲基-1，3-二氧戊环(3)的所述离去基团X选自由卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组，优选溴。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)发生在选自由1-甲氧基-2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂、乙二醇组成的组的溶剂中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂是1-甲氧基-2-丙醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤a)中的愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3二氧戊环(3)的摩尔比为从1∶1至1∶1.5，优选1∶1.18。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应发生在从100℃至140℃范围内的温度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在步骤a)中还将细粉形式的K2CO3加入所述反应。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤a)在1-甲氧基-2-丙醇中，120℃至129℃的温度下，以约1∶1.18的愈创木酚(2)与2-X甲基-1，3二氧戊环(3)的摩尔比发生。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，中间体(4)与半胱胺(5)的摩尔比在1∶1至1∶1.5的范围内，优选约1∶1.18。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中半胱胺(5)是盐的形式。
12.根据权利要求11所述的方法，其中半胱胺是盐酸盐的形式。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应混合物的所述酸是浓盐酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中步骤b)的反应在异丙醇和去离子水存在下发生。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在步骤c)中的所述缩合剂是N，N’-二环己基碳二亚胺。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在步骤c)中噻唑烷(6)与丙二酸单乙酯(7)或其盐的摩尔比在从1∶1至1∶1.5的范围内，优选约1∶1.10。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中丙二酸单乙酯(7)盐是丙二酸单乙酯钾。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中步骤c)的反应在乙酸乙酯中，在浓盐酸和N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，在丙二酸单乙酯钾(7)与噻唑烷(6)之间发生。
19.一种式2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-1，3-二氧戊环(4)的中间体：
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