CN1056843C - 制备脱水芽子碱酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备以下化学式的脱水芽子碱酯、其任何对映体或其任何混合物、或其盐的方法，
其中
R为烷基，或任选取代芳基，或芳烷基；
其特征是包括下面步骤，将化学式为
的化合物、其任何对映体或其任何混合物，或其盐，
其中R’为氢、烷基-CO-、或任选取代的芳基-CO-、或芳烷基-CO-；与醇化物RO-、M+反应，其中R如上所述，M+为反电离子，接着将所得的化合物分离成碱，或者需要的话分离成其盐的形式。
Description
本发明涉及一种从可卡因及其衍生物制备脱水芽子碱酯的新方法。脱水芽子碱酯是制备药学上活性的托烷衍生物过程中有用的中间产品。
本发明的技术背景和现有技术
有几篇公开出版物描述了将可卡因转化为脱水芽子碱的方法，即通过将可卡因在含水酸(盐酸或硫酸)中或与苯甲酸一起加热数小时而实现这种转化(de Jong，Recl.Trav.Chim.PaysBas，56(1937)，Pages 187-201和Chem.Ber.，21(1888)，Pages 3029-3045)。在上面引用的参考文献中，对用于化合物的定性和定量测定的分析方法进行了限定，这就使得所得结果极不确定。而且它没有明确描述反应是如何进行的。
还记载了几种在碱溶液中或通过在水中加热将芽子碱或可卡因转化为脱水芽子碱的尝试，得到的结果均不理想。实际上碱溶液似乎有利于异构化(de Jong，Recl.Trav.Chim.PaysBas，56(1937)，Pages 192-194)。
在后一参考文献中，通过在含水盐酸中水解可卡因再用磷酰氯进行脱水来制备脱水芽子碱及其酯(J.Amer.Chem.Soc.，82(1960)，Page4643和Ep-A1-604355)。虽然可卡因的水解和芽子碱的脱水作用均可得到高产率，但这种方法有一个严重的缺陷就是在脱水过程中反应混合物变成了糖浆似的，从而几乎无法进行搅拌。使用SOCL2作为脱水剂出现类似的问题。
这些方法因而也不适合大规模生产。
现已发现通过使用方便且产率高的单反应釜一次合成法，可从可卡因或其衍生物中大规模制备脱水芽子碱酯。
本发明制备的酯是制备药学上活性的托烷衍生物过程中有用的中间产品(EP-A1-604355)。
本发明目的
本发明的目的之一是提供一种制备脱水芽子碱羧酸酯的新方法，此方法方便，产率高且适合大规模生产。其它目的对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的摘要
本发明特别包括以下三种方法：
一种制备以下化学式的脱水芽子碱酯、其任何对映体或其任何混合物、或其盐的方法，
其中
R为烷基，或任选取代芳基，或芳烷基；
其步骤包括，将化学式为
的化合物、其任何对映体或其任何混合物，或其盐，其中R1为氢、烷基-CO-、或任选取代的芳基-CO-、或芳烷基-CO-；与醇化物RO-、M+反应，其中R如上所述，M+为反电离子，接着将所得的化合物分离成碱，或者需要的话分离成其盐的形式；
这样一种方法，其中醇化物为碱金属醇化物；
和这样一种方法，其中碱金属醇化物为乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、甲醇钠、甲醇钾或甲醇锂。
在上述R和R1的定义中，烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基或含3-7个碳原子的环状烷基，它包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选甲基、乙基、丙基和异丙基。
芳基是指芳族基，例如苯基或萘基，它们可被烷基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基和三氟甲基取代一次或多次。
式(1)和(11)化合物的盐的例子为酸加合盐，包括无机酸和有机酸加合盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。用本领域众所周知的方法生成这些盐。
其它酸如草酸，在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中，它可用于制备用作中间产品的盐。
本领域普通技术人员都知道式(1)和(11)的化合物含有数个手性中心，且这些化合物以异构体(如对映体)的形式存在。本发明包括所有这些对映体及其任何混合物，包括外消旋混合物。
用已知方法可将外消旋混合物溶解在旋光对映体中，例如用旋光性酸分离其非对映盐，再经碱处理析出旋光性胺类化合物。另一种将外消旋物溶解在旋光对映体中的方法是对旋光基体中的色层分离法。这样外消旋混合物可溶解在其旋光对映体中，例如应用右旋或左旋盐(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶。通过将化合物与比如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的旋光活性羧酸反应形成非对映酰胺，或者通过将化合物与旋光氯甲酸酯或类似物反应形成非对映氨基甲酸酯，这样也可使外消旋混合物溶解。
也可以使用本领域技术人员所熟知的溶解旋光异构体的其它方法，这对于本领域普通人员来说是显而易见的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet，和S.Wilen在“对映体、外消旋物和溶解”，John Wiley和Sons，NewYork(1981)中所论述的。本发明的详细说明书下面例子举例说明了本发明的方法
在无水有机溶剂中将反应组分加热可顺利实现本发明方法。适合的有机溶剂有醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或苯酚，醚例如二异丙醚、四氢呋喃或二恶烷，酰胺如二甲基甲酰胺，酯如乙酸乙酯或卤代、芳香或脂族的烃如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯和己烷。
反应温度根据所用的溶剂而定。
可用常规方法如提取、蒸馏、结晶、色层分离法等分离所得到的脱水芽子碱酯。
起始物质可以买到，或者用常规方法由市售物质制备而成。
实施例
现参照下面实施例对本发明进行更详细的描述，此实施例仅仅是举例说明，而不是进行限定。
脱水芽子碱酯
将钠(103g，4.5mol)加入无水乙醇(3.25升)中，在回流温度下搅拌制成一种在乙醇中的乙醇钠溶液。当所有钠反应后，将混合物冷却至70度，加入乙酸乙酯(3升)，再加入盐酸可卡因(150g，1.47mol)(天然的，具有旋光性，从Belgopia得到)。在氮气常压、回流温度下将混合物搅拌2.5小时，接着在温的混合物中缓慢加入冰醋酸(150ml，PH＝7-8)。加入干甲苯(1.5升)，再在真空中(约20mbar)蒸馏出乙醇、乙酸乙酯和甲苯的共沸物(温度为30度)。当收集了约2升共沸物时，再加入甲苯(2升)，蒸馏出另一部分(2升)共沸物。再重复一次此过程，最终共加了5.5升甲苯，蒸馏出约6升共沸物。将所得的氯化钠和醋酸钠在有机溶剂中的悬浮液过滤，再将滤液用甲苯洗两次。在真空中浓缩合并的有机相，得到黄棕色油。用维格罗分馏柱在15mbar下蒸馏这种油，再在72-115度收集苯甲酸乙酯，去掉维格罗分馏柱，在0.2-0.5mbar下蒸馏剩余物，于67-68度收集到题目所指的化合物为透明微黄色油。产率219.5g＝77％。
Claims (3)
1、一种制备以下化学式的脱水芽子碱酯、其任何对映体或其任何混合物、或其盐的方法，
其中
R为烷基，或任选取代芳基，或芳烷基；
其特征是包括下面步骤，将化学式为
的化合物、其任何对映体或其任何混合物，或其盐，
其中R1为氢、烷基-CO-、或任选取代的芳基-CO-、或芳烷基-CO-；与醇化物RO-、M+反应，其中R如上所述，M+为反电离子，接着将所得的化合物分离成碱，或者需要的话分离成其盐的形式。
2、根据权利要求1所述的方法，其中醇化物为碱金属醇化物。
3、根据权利要求2所述的方法其中碱金属醇化物为乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、甲醇钠、甲醇钾或甲醇锂。
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