JP3076373B2 - アンヒドロエクゴニンのエステル製造法 - Google Patents
アンヒドロエクゴニンのエステル製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、コカインおよびその誘導体からアンヒドロ
エクゴニンのエステルの新規な製造法に関する。アンヒ
ドロエクゴニンのエステルは、薬学活性を有するトロパ
ン誘導体の製造における有用な中間体である。
エクゴニンのエステルの新規な製造法に関する。アンヒ
ドロエクゴニンのエステルは、薬学活性を有するトロパ
ン誘導体の製造における有用な中間体である。
発明の背景および従来技術 数件の刊行物に、コカインからアンヒドロエクゴニン
への転換であって、コカインを酸水溶液（塩酸または硫
酸）中でまたは安息香酸を用いて数時間加熱することに
よって転換を行なうことが記載されている（de Jong,Re
cl.Trav.Chim.Pays−Bs,56（1937）,187〜201頁、およ
びChem.ber.,21（1888）,3029〜3045頁）。前記文献の
時代には、化合物の定性的および定量的測定に利用でき
る分析法は限定されており、得られた結果は極めて不確
定なものであった。また、反応を行なう方法の精確な記
載も欠けていた。
への転換であって、コカインを酸水溶液（塩酸または硫
酸）中でまたは安息香酸を用いて数時間加熱することに
よって転換を行なうことが記載されている（de Jong,Re
cl.Trav.Chim.Pays−Bs,56（1937）,187〜201頁、およ
びChem.ber.,21（1888）,3029〜3045頁）。前記文献の
時代には、化合物の定性的および定量的測定に利用でき
る分析法は限定されており、得られた結果は極めて不確
定なものであった。また、反応を行なう方法の精確な記
載も欠けていた。
エクゴニンまたはコカインをアルカリ溶液中でまたは
水中で加熱によりアンヒドロエクゴニンに転換する幾つ
かの試みも、良好な結果は得られなかったが、記載され
ている。実際に、アルカリ溶液では、異性化が起こりや
すい（de Jong,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,56（1937）,
192−194頁）。
水中で加熱によりアンヒドロエクゴニンに転換する幾つ
かの試みも、良好な結果は得られなかったが、記載され
ている。実際に、アルカリ溶液では、異性化が起こりや
すい（de Jong,Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,56（1937）,
192−194頁）。
より最近の文献では、アンヒドロエクゴニンおよびそ
のエステルは、コカインを塩酸水溶液中で加水分解した
後、オキシ塩化リンで脱水することによって製造された
（J.Am.Chem.Soc.,82（1960）,4643頁、およびEP−Al−
604 355号明細書）。コカインの加水分解およびエクゴ
ニンの脱水はいずれも高収率で行なわれるが、この方法
には、反応混合物が脱水工程中でシロップ状になり、撹
拌がほとんど困難になるという重大な欠陥があった。SO
Cl2を脱水剤として用いても、同様な問題が起こる。
のエステルは、コカインを塩酸水溶液中で加水分解した
後、オキシ塩化リンで脱水することによって製造された
（J.Am.Chem.Soc.,82（1960）,4643頁、およびEP−Al−
604 355号明細書）。コカインの加水分解およびエクゴ
ニンの脱水はいずれも高収率で行なわれるが、この方法
には、反応混合物が脱水工程中でシロップ状になり、撹
拌がほとんど困難になるという重大な欠陥があった。SO
Cl2を脱水剤として用いても、同様な問題が起こる。
したがって、これらの方法はいずれも、大規模生産に
は不適である。
は不適である。
意外なことには、アンヒドロエクゴニンのエステル
を、コカインまたはその誘導体から好都合で高収率の１
反応装置合成を用いて大規模に製造することができるこ
とを見いだした。
を、コカインまたはその誘導体から好都合で高収率の１
反応装置合成を用いて大規模に製造することができるこ
とを見いだした。
本発明によって製造したエステルは、薬学活性を有す
るトロパン誘導体の製造における有用な中間体である
（EP−Al−604 355号明細書を参照されたい）。
るトロパン誘導体の製造における有用な中間体である
（EP−Al−604 355号明細書を参照されたい）。
発明の目的 本発明の目的は、アンヒドロエクゴニンのカルボエス
テルを製造するための新規な方法であって、好都合で、
高収率であり、大規模生産に適している方法を提供する
ことである。その他の目的は、当業者には明らかであろ
う。
テルを製造するための新規な方法であって、好都合で、
高収率であり、大規模生産に適している方法を提供する
ことである。その他の目的は、当業者には明らかであろ
う。
発明の概要 したがって、本発明は、特に下記のことを特徴として
いる。
いる。
式 （式中、 Ｒはアルキルであるか、または場合によっては置換さ
れたアリール、またはアリールアルキルである）を有す
るアンヒドロエクゴニンのエステル、その鏡像異性体の
いずれか、またはその任意の混合物、またはその塩の製
造法であって、式 （式中、R1は水素、アルキル−CO−、または場合によっ
ては置換されたアリール−CO−、またはアリールアルキ
ル−CO−である）を有する化合物、その鏡像異性体のい
ずれか、またはその任意の混合物、またはそれらの塩
を、アルコラートRO-M+（式中、Ｒは前記で定義した通
りであり、M+は対イオンである）と反応させた後、生成
する化合物を塩基として、または所望ならばその塩の形
態で単離する工程を含んでなる方法、 アルコラートがアルカリ金属アルコラートである、前
記の方法、および アルカリ金属アルコラートが、ナトリウムエタノラー
ト、カリウムエタノラート、リチウムエタノラート、ナ
トリウムメタノラート、カリウムメタノラート、または
リチウムメタノラートである、前記の方法。
れたアリール、またはアリールアルキルである）を有す
るアンヒドロエクゴニンのエステル、その鏡像異性体の
いずれか、またはその任意の混合物、またはその塩の製
造法であって、式 （式中、R1は水素、アルキル−CO−、または場合によっ
ては置換されたアリール−CO−、またはアリールアルキ
ル−CO−である）を有する化合物、その鏡像異性体のい
ずれか、またはその任意の混合物、またはそれらの塩
を、アルコラートRO-M+（式中、Ｒは前記で定義した通
りであり、M+は対イオンである）と反応させた後、生成
する化合物を塩基として、または所望ならばその塩の形
態で単離する工程を含んでなる方法、 アルコラートがアルカリ金属アルコラートである、前
記の方法、および アルカリ金属アルコラートが、ナトリウムエタノラー
ト、カリウムエタノラート、リチウムエタノラート、ナ
トリウムメタノラート、カリウムメタノラート、または
リチウムメタノラートである、前記の方法。
ＲおよびR1の前記の定義において、アルキルは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖または３〜７個
の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れるが、これらに限定されず、メチル、エチル、プロピ
ルおよびイソプロピルが好ましい基である。
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖または３〜７個
の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れるが、これらに限定されず、メチル、エチル、プロピ
ルおよびイソプロピルが好ましい基である。
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルのような
芳香族基であって、例えばアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルで１回
以上置換されていてもよいものを意味する。
芳香族基であって、例えばアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルで１回
以上置換されていてもよいものを意味する。
式（Ｉ）および（II）の化合物の塩の例は、無機およ
び有機酸付加塩などの酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク
酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ
−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩である。
このような塩は、当該技術分野で周知の手順で形成され
る。
び有機酸付加塩などの酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク
酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ
−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩である。
このような塩は、当該技術分野で周知の手順で形成され
る。
シュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物およびそ
の薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間対として
有用な塩の製造に用いることができる。
の薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間対として
有用な塩の製造に用いることができる。
当業者であれば、式（Ｉ）および（II）を有する化合
物は数個の不整中心を有し、このような化合物は異性体
（すなわち、鏡像異性体）の形態で存在することを理解
されるであろう。本発明は、これら総ての鏡像異性体お
よびラセミ混合物のような任意のその混合物を包含す
る。
物は数個の不整中心を有し、このような化合物は異性体
（すなわち、鏡像異性体）の形態で存在することを理解
されるであろう。本発明は、これら総ての鏡像異性体お
よびラセミ混合物のような任意のその混合物を包含す
る。
ラセミ混合物は、既知の方法、例えばそのジアステレ
オ異性体塩を光学活性酸を用いて分離し、塩基で処理す
ることによって光学活性アミン化合物を放出することに
よって、光学的鏡像異性体に分割することができる。ラ
セミ化合物を光学的鏡像異性体に分割するもう一つの方
法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィに
よるものである。したがって、ラセミ混合物は、例えば
ｄ−またはｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、またはカ
ンファースルホン酸塩）の分別結晶によ伝その光学的鏡
像異性体に分割することができる。ラセミ混合物は、こ
れらの化合物を（＋）または（−）フェニルアラニン、
（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または
（−）カンファン酸から誘導される光学活性を有する活
性化カルボン酸と反応させてジアステレオ異性体アミド
を形成させることによって、または光学活性を有するク
ロロホルメートなどと反応させてジアステレオ異性体カ
ルバメートを形成させることによって、分割することも
できる。
オ異性体塩を光学活性酸を用いて分離し、塩基で処理す
ることによって光学活性アミン化合物を放出することに
よって、光学的鏡像異性体に分割することができる。ラ
セミ化合物を光学的鏡像異性体に分割するもう一つの方
法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィに
よるものである。したがって、ラセミ混合物は、例えば
ｄ−またはｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、またはカ
ンファースルホン酸塩）の分別結晶によ伝その光学的鏡
像異性体に分割することができる。ラセミ混合物は、こ
れらの化合物を（＋）または（−）フェニルアラニン、
（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または
（−）カンファン酸から誘導される光学活性を有する活
性化カルボン酸と反応させてジアステレオ異性体アミド
を形成させることによって、または光学活性を有するク
ロロホルメートなどと反応させてジアステレオ異性体カ
ルバメートを形成させることによって、分割することも
できる。
当業者に知られているもう一つの光学異性体の分割法
を用いることもでき、当該技術分野に熟練した平均的作
業者には明らかであろう。このような方法としては、J.
Jaques,A.ColletおよびS.Wilen著「鏡像異性体、ラセミ
体、および分割（Enantiomers,Racemates,and Resoluti
ons）」、John Wiley and Sons、ニューヨーク（1981
年）に記載されているものが挙げられる。
を用いることもでき、当該技術分野に熟練した平均的作
業者には明らかであろう。このような方法としては、J.
Jaques,A.ColletおよびS.Wilen著「鏡像異性体、ラセミ
体、および分割（Enantiomers,Racemates,and Resoluti
ons）」、John Wiley and Sons、ニューヨーク（1981
年）に記載されているものが挙げられる。
発明の詳細な説明 下記の図解は、本発明の方法を示している。
本発明の方法は、無水の有機溶媒中で反応成分を加熱
することによって行なうのが適当である。好適な有機溶
媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルまたはフェノールのようなアルコール、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよ
うなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、またはク
ロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンおよびヘキサンのようなハロゲン化−、芳香族−
または脂肪族炭化水素である。
することによって行なうのが適当である。好適な有機溶
媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルまたはフェノールのようなアルコール、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよ
うなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、またはク
ロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンおよびヘキサンのようなハロゲン化−、芳香族−
または脂肪族炭化水素である。
反応温度は、用いる溶媒によって変化する。
得られたアンヒドロエクゴニンエステルは、抽出、蒸
留、結晶化、クロマトグラフィなどの通常の方法を用い
て単離することができる。
留、結晶化、クロマトグラフィなどの通常の方法を用い
て単離することができる。
出発材料は市販されているか、または市販材料から通
常の方法を用いて製造することができる。
常の方法を用いて製造することができる。
実施例 本発明を下記の実施例に関して更に詳細に説明する
が、これは単に例示のために示しているものであり、制
限のためのものと解釈すべきではない。
が、これは単に例示のために示しているものであり、制
限のためのものと解釈すべきではない。
ナトリウムエタノラートのエタノール溶液を、ナトリ
ウム（103g、4.5モル）を環流温度で撹拌した無水エタ
ノール（3.25リットル）に加えることによって作成し
た。総てのナトリウムが反応したならば、混合物を70℃
まで冷却し、酢酸エチル（３リットル）を加えた後、コ
カイン塩酸塩（500g、1.47モル）（天然供給源からの光
学活性を有するもの、Belgopiaから発売）を加えた。こ
の混合物を、還流温度で窒素雰囲気下にて2.5時間撹拌
した後、氷酢酸（150ml、pH＝７〜８）を暖かな混合物
に徐々に加えた。乾燥トルエン（1.5リットル）を加
え、エタノール、酢酸エチルおよびトルエンの共沸混合
物（温度30℃）を真空（約20ミリバール）で蒸留した。
約２リットルの共沸混合物が回収されたならば、更にト
ルエン（２リットル）を加え、共沸混合物をもう一度蒸
留した（２リットル）。これをもう一度繰り返し、総量
で5.5リットルのトルエンを加え、約６リットルの共沸
混合物の蒸留を行った。生成する塩化ナトリウムと酢酸
ナトリウムを有機溶媒に懸濁したものを濾過して、濾液
をトルエンで２回洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮
すると、黄〜褐色油状生成物が得られた。この油状生成
物を短いウィグリューカラムを用いて15ミリバールで蒸
留して、安息香酸エチルを72〜115℃で回収し、ウィグ
リューカラムを外して、残留分を0.2〜0.5ミリバールで
蒸留し、標記化合物を67〜78℃で透明な若干黄色味を帯
びた油状生成物として回収した。収率219.5g＝77％。
ウム（103g、4.5モル）を環流温度で撹拌した無水エタ
ノール（3.25リットル）に加えることによって作成し
た。総てのナトリウムが反応したならば、混合物を70℃
まで冷却し、酢酸エチル（３リットル）を加えた後、コ
カイン塩酸塩（500g、1.47モル）（天然供給源からの光
学活性を有するもの、Belgopiaから発売）を加えた。こ
の混合物を、還流温度で窒素雰囲気下にて2.5時間撹拌
した後、氷酢酸（150ml、pH＝７〜８）を暖かな混合物
に徐々に加えた。乾燥トルエン（1.5リットル）を加
え、エタノール、酢酸エチルおよびトルエンの共沸混合
物（温度30℃）を真空（約20ミリバール）で蒸留した。
約２リットルの共沸混合物が回収されたならば、更にト
ルエン（２リットル）を加え、共沸混合物をもう一度蒸
留した（２リットル）。これをもう一度繰り返し、総量
で5.5リットルのトルエンを加え、約６リットルの共沸
混合物の蒸留を行った。生成する塩化ナトリウムと酢酸
ナトリウムを有機溶媒に懸濁したものを濾過して、濾液
をトルエンで２回洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮
すると、黄〜褐色油状生成物が得られた。この油状生成
物を短いウィグリューカラムを用いて15ミリバールで蒸
留して、安息香酸エチルを72〜115℃で回収し、ウィグ
リューカラムを外して、残留分を0.2〜0.5ミリバールで
蒸留し、標記化合物を67〜78℃で透明な若干黄色味を帯
びた油状生成物として回収した。収率219.5g＝77％。
Claims (3)
- 【請求項１】式 （式中、 Ｒはアルキルであるか、または場合によっては置換され
たアリール、またはアリールアルキルである）を有する
アンヒドロエクゴニンのエステル、その鏡像異性体のい
ずれか、またはその任意の混合物、またはその塩の製造
法であって、 式 （式中、R1はアルキル−CO−、または場合によっては置
換されたアリール−CO−、またはアリールアルキル−CO
−である）を有する化合物、その鏡像異性体のいずれ
か、またはその任意の混合物、またはそれらの塩を、ア
ルコラートRO-M+（式中、Ｒは前記で定義した通りであ
り、M+は対イオンである）と反応させた後、生成する化
合物を塩基として、または所望ならばその塩の形態で単
離する工程を含んでなる方法。 - 【請求項２】アルコラートがアルカリ金属アルコラート
である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】アルカリ金属アルコラートがナトリウムエ
タノラート、カリウムエタノラート、リチウムエタノラ
ート、ナトリウムメタノラート、カリウムメタノラー
ト、またはリチウムメタノラートである、請求項２に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK0302/95 | 1995-03-24 | ||
| DK30295 | 1995-03-24 | ||
| PCT/EP1996/001277 WO1996030371A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Method for the preparation of esters of anhydroecgonine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11500444A JPH11500444A (ja) | 1999-01-12 |
| JP3076373B2 true JP3076373B2 (ja) | 2000-08-14 |
Family
ID=8092018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08528907A Expired - Fee Related JP3076373B2 (ja) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | アンヒドロエクゴニンのエステル製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990312A (ja) |
| EP (1) | EP0815109B1 (ja) |
| JP (1) | JP3076373B2 (ja) |
| CN (1) | CN1056843C (ja) |
| AT (1) | ATE204872T1 (ja) |
| AU (1) | AU693685B2 (ja) |
| BR (1) | BR9607841A (ja) |
| CA (1) | CA2215664C (ja) |
| DE (1) | DE69614838T2 (ja) |
| DK (1) | DK0815109T3 (ja) |
| EE (1) | EE03488B1 (ja) |
| NO (1) | NO315941B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ305361A (ja) |
| WO (1) | WO1996030371A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007046887A1 (de) | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen |
| EP2391622A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-12-07 | Cambrex Karlskoga AB | Process for preparing enantiomerically enriched alkaloids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004146A1 (en) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | President And Fellows Of Harvard College | Cocaine analogues and their use as cocaine drug therapies and therapeutic and imaging agents for neurodegenerative disorders |
| AU671163B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
-
1996
- 1996-03-22 EE EE9700327A patent/EE03488B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT96910010T patent/ATE204872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE69614838T patent/DE69614838T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ305361A patent/NZ305361A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 US US08/913,446 patent/US5990312A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CN CN96192804A patent/CN1056843C/zh not_active Expired - Fee Related
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