DE69614838T2 - Verfahren zur herstellung von anhydroecgonin-estern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von anhydroecgonin-esternInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Estern des Anhydroecgonins aus Kokain und dessen Derivaten. Ester des Anhydroecgonins sind nützliche Intermediate für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Tropanderivaten.
- Mehrere Veröffentlichungen beschreiben Umwandlungen von Kokain in Anhydroecgonin, wobei die Umwandlung durch Erwärmen von Kokain in wässriger Säure (Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit Benzoesäure für mehrere Stunden durchgeführt wird (de Jong, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 56 (1937), Seiten 187-201 und Chem. Ber., 21 (1888), Seiten 3029-3045). Zum Zeitpunkt der oben zitierten Veröffentlichungen waren die verfügbaren analytischen Methoden zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von chemischen Verbindungen beschränkt, was die Ergebnisse, die erhalten wurden, sehr unsicher macht. Weiterhin fehlen genaue Beschreibungen, wie die Reaktionen durchgeführt wurden.
- Mehrere Versuche, Ecgonin oder Kokain in alkalischen Lösungen oder durch Erwärmen in Wasser, wobei niedrige Ausbeuten erhalten wurden, in Anhydroecgonin umzuwandeln, wurden ebenfalls beschrieben. Tatsächlich scheint es, dass alkalische Lösungen eine Isomerisierung begünstigen (de Jong, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 56 (1937), Seiten 192-194).
- In späteren Veröffentlichungen wurden Anhydroecgonin und dessen Ester durch Hydrolyse von Kokain in wässriger Salzsäure gefolgt von einer Dehydrierung mit Phosphoroxychlorid hergestellt (J. Amer. Chem. Soc., 82 (1960), Seite 4643 und EP-A1-604 355). Obwohl sowohl die Hydrolyse von Kokain als auch die Dehydrierung von Ecgonin hohe Ausbeuten ergibt, ist es ein erheblicher Nachteil dieses Verfahrens, dass die Reaktionsmischung während der Dehydrierung sirupartig wird, was das Rühren fast unmöglich macht. Die Verwendung von SOCl&sub2; als Dehydrierungsmittel verursacht ähnliche Probleme.
- Dehydrierungsverfahren unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid und Triethylamin und Triphenylphosphinoxid werden in Can. J. Chem., 1992, Seiten 2618-2626 beschrieben.
- Somit ist keines dieser Verfahren zur Herstellung in großem Maßstab geeignet.
- Es wurde nun überraschend gefunden, dass Ester des Anhydroecgonins in großem- Maßstab aus Kokain oder dessen Derivaten unter Verwendung einer geeigneten Eintopfsynthese, die hohe Ausbeuten ergibt, hergestellt werden können.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Ester sind nützliche Intermediate in der Herstellung von pharmazeutisch aktiven Tropanderivaten, siehe EP-A1-604 355.
- Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Herstellen von Carbonsäureestern des Anhydroecgonins zur Verfügung zu stellen, das bequem ist, hohe Ausbeuten ergibt und geeignet ist für Herstellungen in großem Maßstab. Zusätzliche Aufgaben werden für einen Fachmann offensichtlich sein.
- Die Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zum Herstellen von Estern des Anhydroecgonins, die die Formel
- haben, jedem ihrer Enantiomere und jeder Mischung davon oder einem Salz davon, worin
- R Alkyl; Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C-&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, worin Phenyl und Naphthyl ein oder mehrmals mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert sein können; umfassend den Schritt Umsetzen einer Verbindung der Formel
- jedes ihrer Enantiomere oder jeder Mischung davon oder einem Salz davon,
- worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO-; oder Phenyl-CO-, Naphthyl-CO-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- CO- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-CO- ist, worin Phenyl oder Naphthyl ein oder mehrmals mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert sein können, mit einem Alkoholat RO&supmin;, M&spplus;, worin R wie oben definiert ist und M+ ein Gegenion ist, gefolgt von einer Isolierung der resultierenden Verbindung entweder als Base oder falls gewünscht, in Form eines Salzes davon;
- ein solches Verfahren, worin das Alkoholat ein Alkalimetallalkoholat ist;
- und ein solches Verfahren, worin das Alkalimetallalkoholat Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Lithiumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat oder Lithiummethanolat ist.
- In der obigen Definition von R und R¹ bedeutet Alkyl eine gerade oder verzweigte Kette von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Alkyl von drei bis sieben Kohlenstoffatomen, wobei - ohne darauf beschränkt zu sein - Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lsobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl eingeschlossen sind; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
- Aryl bedeutet eine aromatische Gruppe, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl, die z. B. ein oder mehrmalig mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein kann.
- Beispiele für Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind saure Additionssalze, wobei anorganische und organische saure Additionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, p-Toluolsulphonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulphonat, Salicylat und das Acetat beinhaltet sind. Solche Salze werden durch Verfahren gebildet, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
- Andere Säuren, wie Oxalsäure, können brauchbar sein in der Herstellung von Salzen, die als Intermediate nützlich sind, um erfindungsgemäße Verbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze zu erhalten.
- Es wird von Fachleuten richtig beurteilt werden, dass Verbindungen, die die Formeln (I) und (II) haben, mehrere chirale Zentren aufweisen und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d. h. Enantiomeren) vorkommen. Die Erfindung beinhaltet alle solche Enantiomere und jede Mischung davon, was racemische Mischungen beinhaltet.
- Racemische Mischungen können in die optischen Antipoden nach bekannten Verfahren aufgelöst werden, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auflösung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Mischungen können so in ihre optische Antipoden aufgelöst werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von z. B. d- oder I- (Tartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-) Salzen. Racemische Mischungen können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion von Verbindungen mit optisch aktiven aktivierten Carbonsäuren, wie denen, die sich von (+) oder (-) Phenylalanin, (+) oder (-) Phenylglycin, (+) oder (-) Camphersäure ableiten oder durch Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion mit optisch aktivem Chlorformiat aufgelöst werden.
- Zusätzliche Verfahren für die Auflösung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden und werden für den durchschnittlichen Fachmann offensichtlich sein. Solche Verfahren beinhalten die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutierten.
- Das folgende Schema illustriert das erfindungsgemäße Verfahren
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird geeigneter Weise durch Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Phenol, Ether, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Ester, wie Ethylacetat oder halogenierte, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Xylol und Hexan.
- Die Reaktionstemperatur hängt ab vom Lösungsmittel, das verwendet wird.
- Der Anhydroecgoninester, der erhalten wurde, kann unter Verwendung konventioneller Verfahren, wie Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatografie etc., isoliert werden.
- Ausgangsstoffe sind handelsüblich oder können aus handelsüblichen Materialien unter Verwendung konventioneller Verfahren hergestellt werden.
- Die Erfindung wird nun in größerem Detail unter Bezug auf das folgende Beispiel, das lediglich illustrativ und nicht beschränkend ist, beschrieben. Anhydroecgoninethylester
- Eine Lösung von Natriumethanolat in Ethanol wurde durch Zugabe von Natrium (103 g, 4,5 mol) zu absolutem Ethanol (3,25 l), das bei Rückllusstemperatur gerührt wurde, hergestellt. Als alles Natrium abreagiert hatte, wurde die Mischung auf 70ºC abgekühlt und Ethylacetat (31), gefolgt von Kokainhydrochlorid (500 g, 1,47 mol) (optisch aktiv aus natürlicher Quelle, erhältlich von Belgopia), zugegeben. Diese Mischung wurde bei Rückflusstemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 2,5 Stunden gerührt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Eisessig (150 ml, pH = 7-8) zu der warmen Mischung. Trockenes Toluol (1,5 l) wurde zugegeben und das Azeotrop von Ethanol, Ethylacetat und Toluol (Temperatur 30ºC) im Vakuum (ungefähr 20 mbar) destilliert. Als ungefähr 2 l Azeotrop gesammelt worden waren, wurde wiederum Toluol (2 l) zugegeben und eine weitere Portion (2 l) des Azeotrops destilliert. Dies wurde ein weiteres Mal wiederholt, wobei insgesamt 5,5 l Toluol zugegeben und ungefähr 6 l Azeotrop destilliert wurden. Die resultierende Suspension von Natriumchlorid und Natriumacetat in organischem Lösungsmittel wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes bis braunes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung einer kurzen Vigreaux-Säule bei 15 mbar destilliert und Benzoesäureethylester bei 72-115ºC gesammelt, die Vigreaux- Säule entfernt und das Zurückgebliebene bei 0,2 - 0,5 mbar destilliert, und die in der Überschrift stehende Verbindung bei 67-78ºC als klares leicht gelbes Öl gesammelt. Ausbeute 219,5 g = 77%.
Claims (3)
1. Ein Verfahren zum Herstellen von Estem des Anhydroecgonins, die die Formel
haben, jedem ihrer Enantiomere und jeder Mischung davon oder einem Salz
davon, worin
R Alkyl; Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C-&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, worin
Phenyl und Naphthyl ein oder mehrmals mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxy,
Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können;
umfassend den Schritt Umsetzen einer Verbindung der Formel
jedes ihrer Enantiomere oder jeder Mischung davon oder einem Salz davon,
worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO-; oder Phenyl-CO-, Naphthyl-CO-, Phenyl-
C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-CO- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-CO- ist, worin Phenyl oder Naphthyl ein
oder mehrmals mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro,
Cyano oder Trifluormethyl substituiert sein können, mit einem Alkoholat RO&supmin;; M&spplus;,
worin R wie oben definiert ist und M&spplus; ein Gegenion ist, gefolgt von einer Isolierung
der resultierenden Verbindung entweder als Base oder falls gewünscht, in Form
eines Salzes davon.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkoholat ein Alkalimetallalkoholat ist.
3. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das Alkalimetallalkoholat Natriumethanolat,
Kaliumethanolat, Lithiumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat oder
Lithiummethanolat ist.
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