EP1636199A2 - Verfahren zur herstellung von phenylessig derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenylessig derivaten

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Publication number
EP1636199A2
EP1636199A2 EP04732562A EP04732562A EP1636199A2 EP 1636199 A2 EP1636199 A2 EP 1636199A2 EP 04732562 A EP04732562 A EP 04732562A EP 04732562 A EP04732562 A EP 04732562A EP 1636199 A2 EP1636199 A2 EP 1636199A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
general formula
compound
propyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04732562A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rainer Heck
Michael Justus
Roland Müller
Thomas Otten
Martin Rettig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Publication of EP1636199A2 publication Critical patent/EP1636199A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of phenylacetic acid derivatives, in particular
  • Repaglinide and related compounds are e.g. in EP 0 589 874 and EP 0 965 591. These compounds in particular have a hypoglycemic effect.
  • the corresponding primary amine i.e. a (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkylamine, or (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzylamine, reacted with an appropriately substituted phenylacetic acid.
  • the carboxyl group protected as an ester group and bound to the phenyl ring is then converted from the compound obtained into the free carboxyl group.
  • R- L is a linear or branched alkyl radical with 1-6
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl, which is characterized in that one
  • R 3 represents a leaving group or a suitable salt of a compound of the general formula (II), with a compound of the general formula (III)
  • R 2 has the meaning given above, and R 4 represents hydrogen or a hydrolytically removable protective group, and then the optionally present hydrolytically removable protective group R 4 is removed.
  • R- L is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-propyl or benzyl, preferably 2-methyl-propyl.
  • R 2 is preferably ethyl.
  • R 3 as a leaving group preferably denotes benzyl or substituted benzyl or allyl, preferably substituted benzyl, which is substituted on the phenyl ring by at least one electronegative, electron-donating substituent.
  • electronegative substituents are, for example, ( ⁇ ) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, or chlorine.
  • benzyl residues as
  • Leaving group can be used which carry a suitable, preferably electronegative, electron-donating substituent on the methylene (-CH 2 -) of the benzyl radical, such as ( ⁇ ) -alkyl or optionally substituted phenyl, in the latter case the methylene preferably two identical optionally substituted phenyl rings.
  • Benzyl which is substituted on the phenyl ring by at least one methoxy group is preferred.
  • R 3 is preferably 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
  • R 4 preferably denotes hydrogen, methyl, ethyl, butyl, propyl and optionally substituted benzyl, preferably ethyl, butyl, propyl or benzyl.
  • the reaction of the compound of formula (II) with a compound of formula (III) can be carried out under reaction conditions as are known from analogous reactions.
  • the substituent R 3 of the compound of the general formula (II) is stable in alkaline conditions, but can be replaced or split off, for example, in an acidic environment.
  • the coupling for the amide bond is preferably carried out in an organic solvent, such as, for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, preferably in an aprotic solvent, preferably in a polar aprotic solvent.
  • the leaving group is split in the presence of an acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid and / or p-toluenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid. if necessary at elevated temperature. If necessary, the reaction is carried out at the reflux temperature.
  • An acid value (pH) of less than 2 (pH ⁇ 2) is preferably used for this reaction, such as values in the presence of the acids mentioned, preferably in
  • the molar ratio of the compound of the formula (II), or a suitable salt of the compound of the formula (II), to the acid used is preferably in the range from 1: 1 to 1:50, preferably in the range from 1: 1 to 1: 5th
  • preferred preferred salts of the compound of the formula (II) are, in particular, salts of the compound of the formula (II) with optically active chiral acids known per se (referred to herein as "A"), such as, for example, optically active carboxylic acids, such as mandelic acid [C 6 H S - * CH (OH) COOH], which is optionally substituted on the phenyl ring, optically active camphorsulfonic acid, optically active tartaric acid and optically active substituted tartaric acids or else optically active phosphoric acids, such as 1.
  • the present invention relates to a
  • Substituted optically active mandelic acids are, for example, o-chloromandelic acid, p-chloromandelic acid, p-bromomandelic acid.
  • Substituted optically active tartaric acids are tartaric acids esterified on the hydroxyl groups, for example di-0,0'-p-toluyl-tartaric acid or di-O, O '-pivaloyl-tartaric acid.
  • the salt of formula (V) is formed, from which the amine of formula (II) can be obtained in high optical purity.
  • the suitable chiral acid is occasionally optically left-turning or right-turning.
  • the left-handed form is preferably used for the mandelic acid and the 2-chloromandelic acid. Whether the left- or right-rotating acid is optimal for the separation of the racemate can easily be determined by the person skilled in the art for the particular acid used.
  • the described splitting of the racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV) with a chiral acid "A” is new, as is the corresponding salt corresponding to the formula (V). It is also surprising that the salt formation with the secondary amine takes place so quickly and with such a high yield and high purity.
  • the present invention relates to the compounds of the general formula (V) present as salts:
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (V), which is characterized in that a racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV):
  • Low molecular weight alcohols for example methanol, ethanol, isop.ropanol, butanol (optionally in a mixture) are preferably used as solvents for the resolution with water, if miscible with water), low molecular weight ketones, e.g.
  • C 1 -C 3 carboxylic acid esters esterified preferably with low molecular weight alcohols, cyclic and non- cyclic ethers, for example diethyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane (optionally in a mixture with water, if water-miscible) and /
  • the molar ratio of amine [compound of the formula (IV)]: chiral acid in the preparation of the salt and the precipitation is in the range from about 3: 1 to 1:10, preferably in the range from about 2: 1 to 1: 2 ,
  • the acid value (pH) during salt formation and precipitation is preferably in the range from 3.5 to 10.0, preferably in the range from 5.0 to 7.5.
  • the reaction temperature is relatively uncritical and can be in the range from preferably 0 ° C. to 100 ° C., the salt being formed at elevated temperature and allowed to crystallize or precipitate out by cooling.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (II), which is characterized in that a salt of the general formula (V) is treated with a base, preferably with alkali, and thus from it the Releases compound of general formula (II).
  • the racemic mixture of the compounds of the general formula (IV) is prepared, for example, by starting from 2-fluorobenzaldehyde and nucleophilically substituting the fluorine atom with piperidine. The resulting product is reacted with p-methoxybenzylamine to give the imine, and the imine obtained is then reacted with a Grignard reagent, the racemic mixture of the compounds corresponding to the general
  • the present invention further relates to previously unknown polymorphic forms of repaglinide.
  • Two polymorphic forms of repaglinide are known from the literature, namely one form (here called polymorphic form I) with a melting point of 132-133 ° C. and another polymorphic form (here called polymorphic form II) with a melting point of 102 ° C. It has now been found that four further polymorphic or pseudopoly- morphic forms of repaglinide exist. These other polymorphic forms have specific technical advantages, such as a different solution behavior, and are in part significantly more soluble and in part are also easier to formulate than the known forms.
  • the polymorphic form III with a melting point of 118-119 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 2.0 parts of isopropanol and 20 parts of cyclohexane.
  • the polymorphic form IV with a melting point of 105-107 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 30 parts of tert-butyl methyl ether and 27 parts of toluene.
  • the polymorphic form V with a melting point of 73-76 ° C. is obtained, for example, by crystallization from methanol.
  • This polymorphic form IV represents a hemimethanolate, ie the form contains one molecule of methanol per two molecules of repaglinide.
  • the polymorphic form VI with a melting point of 66-70 ° C. is obtained, for example, by crystallization from 50 parts of methanol and 10 parts of water.
  • This polymorphic form V is a hydrate with 0.25 equivalents of water per molecule of repaglinide.
  • Phase is added 38.5 g of 4-methoxybenzylamine (0.28 mol) and the water formed is separated off with the aid of azeotropic distillation.
  • the solution obtained is added to a freshly prepared solution of 90 g of n-propyl magnesium bromide (0.61 mol) in 630 ml of ether.
  • After complete conversion is hydrolyzed with a mixture consisting of 35.1 g of glacial acetic acid and 130 g of water.
  • 40.7 g (0.27 mol) of L-mandelic acid and 385 ml of acetonitrile are added to the separated organic phase and the mixture is heated to the reflux temperature. When cooling, crystals of the desired product are deposited after inoculation at about 50 ° C.
  • Example 3 [(S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzyl-ammonium-L-mandelate] 1.68 g (0.012 mol) of potassium carbonate are refluxed in a mixture consisting of 4 ml of toluene, 4 ml of DMF and 1.3 g (0.01 mol) of 2-fluorobenzaldehyde, and 1.02 g (0.012 mol) of piperidine are added. After 4 hours, the product obtained is hydrolyzed with 3.0 ml of water and the phases are separated.
  • the organic phase is separated and a well-stirred mixture of 49.1 g (0.19 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 43.2 g (0.27 mol) of 1,1'-carbonyl-diimidazole (CDI) in a mixture consisting of 350 ml Toluene and 200 ml of acetonitrile added.
  • CDI 1,1'-carbonyl-diimidazole
  • 300 ml of water are added and the phases are separated. 20 ml of water, 230 g (2.0 mol) of trifluoroacetic acid are first added to the organic phases. acid and then at reflux temperature 70 g (0.73 mol) methanesulfonic acid.
  • the middle phase is diluted with 100 ml of ethanol and 250 ml of toluene, and 421 g of approx. 17% potassium hydroxide solution (1.3 mol) are added.
  • the phases are separated.
  • the aqueous phase is acidified to pH 5.1 with hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate phase is concentrated to a third. When cooling, the product precipitates after inoculation. It is filtered off at room temperature.
  • 4-methoxybenzylamine become a well-stirred mixture of 4.61 g (0.018 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl-acetic acid and 5.02 g (0.031 mol) of 1, 1 '-carbonyl-diimidazole in a mixture consisting of 15 ml of toluene and 10 ml of acetonitrile added. After the coupling reaction is complete, 15 ml of water are added and the phases obtained are separated. First add 2.0 ml to the organic phases
  • Example 7 [(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid] 1.0 g (0.002 mol) (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzylammonium-L-mandelate is dissolved in 6.0 ml of toluene and 3.0 g of 4% sodium hydroxide solution ( 0.003 mol) added.
  • the organic phase is separated off and a well-stirred mixture of 0.52 g (0.002 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 0.43 g (0.0027 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole in a mixture consisting of 3.5 ml of toluene and 2.0 ml of acetonitrile were added.
  • 3.0 ml of water are added and the phases are separated.
  • 0.2 ml of water, 2.3 g (0.02 mol) of trifluoroacetic acid and then 0.7 g (0.007 mol) of methanesulfonic acid are added to the organic phases at reflux temperature.
  • Example 9 (Polymorph IV) 6.0 g (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid are mixed in a mixture consisting of 30 g tert- Butyl methyl ether and 27 g of toluene are heated until the solid has dissolved. It is cooled to 0 ° C. and the precipitated is filtered off

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von (S) (+) Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel (I): worin R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, und R2 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, oder ein geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III): worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R4 Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, und anschliessend die gegebenenfalls anwesende Schutzgruppe R4 entfernt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- Stellung von Phenylessigsäurederivaten, insbesondere von
(S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkyl] - aminocarbonylmethyl] benzoesäure und (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N-
[1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzyl] aminocarbonylmethyl] - benzoesäure. Von diesen Verbindungen ist (S) (+) -2-Ethoxy- 4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure, welche als pharmazeutisch aktive Substanz unter dem Namen Repaglinid bekannt ist, bevorzugt .
Repaglinid und verwandte Verbindungen sind z.B. in EP 0 589 874 und EP 0 965 591 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung. In den bekannten Herstellungsverfahren wird das entsprechende primäre Amin, d.h. ein (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1- alkylamin, bzw. (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-benzylamin, mit einer entsprechend substituierten Phenylessigsäure umgesetzt. Anschliessend wird aus der erhaltenen Verbindung die an den Phenylring gebundene als Estergruppe geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umgewandelt .
Diese bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile. So werden in den bekannten Verfahren Reagentien verwendet, wie beispielsweise Raney-Nickel, welche eine Abtrennung und Reinigung des Zwischenproduktes vor dessen Einsatz in der nachfolgenden Stufe notwendig machen. Eine Zusammenlegung einzelner Stufen in dem mehrstufigen Verfahren ist deshalb mehrheitlich nicht möglich. Zudem ist die Verwendung von Raney-Nickel auch aus der Sicht des Umwelt- Schutzes, der Toxizität und der Sicherheit, problematisch. Dasselbe gilt für die Verwendung von 2-Chlorbenzo- nitril, welches als Ausgangsprodukt für die Herstellung des primären Amins verwendet wird. Im weiteren ist es von Vorteil, die Ausbeute des gesamten Verfahrens zu erhöhen.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, die erwähnten Nachteile zu beheben, insbesondere unbedenkliche und billigere Ausgangs- und Zwischenprodukte zu verwenden, mit nur zwei isolierten Verfahrensstufen zu fahren und auch die Ausbeute an Wirkstoff im gesamten Verfahrens deutlich zu erhöhen. Dies wird dadurch erreicht, dass man erfin- dungsgemäss anstelle des primären Amins, d.h. anstelle eines (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-alkylamins, bzw. des (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-benzylamins, ein entsprechendes sekundäres Amin verwendet, d.h. ein entsprechendes Amin, dessen sekundärer Aminstickstoff mit einer Abgangs- gruppe versehen ist. Ebenso kann man ein geeignetes Salz einer solchen Verbindung verwenden. Dieses sekundäre Amin oder das geeignete Salz dieser Verbindung kann mit einer geeigneten substituierten Phenylessigsäure unter Abspaltung der Abgangsgruppe umgesetzt werden, wobei man an- schliessend aus der erhaltenen Verbindung die an den
Phenylring gebundene und gegebenenfalls als Estergruppe geschützte Carboxylgruppe frei setzt. Für die Herstellung des sekundären Amins kann vom unbedenklichen Halobenzal- dehyd, wie z.B. vom 2-Fluorobenzaldehyd, ausgegangen wer- den, wobei zusätzlich auf die Hydrierungsstufe verzichtet werden kann. Somit können, wie vorgehend erwähnt, einzelne Verfahrensstufen direkt nacheinander ohne separate Aufarbeitung des Zwischenproduktes durchgeführt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren weist somit, ausgehend vom kommerziell erhältlichen 2-Halobenzaldehyd bis zum Wirkstoff, lediglich zwei isolierte Verfahrensstufen auf.
Die positive Wirkung der an das Aminstickstoff gebundenen Abgangsgruppe bzw. Schutzgruppe ist überraschend. Nachdem primäre Amine deutlich reaktiver sind als mit einer Abgangsgruppe bzw. Schutzgruppe versehenen Amine, war davon auszugehen, dass die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sich verlangsamen und die Ausbeuten sinken würden. Überraschenderweise konnte das Gegenteil gezeigt werden. Trotz des Substituenten am Aminstickstoff werden, im Vergleich zu bekannten Verfahren, erheblich kürzere Reaktionszeiten und höhere Ausbeuten erzielt.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (S) (+) Phenylessigsäure- derivaten der allgemeinen Formel (I) :
worin
R-L einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6
Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes
Benzyl, und
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein
(S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) :
worin R-. die oben angegebene Bedeutung hat, und
R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, oder ein geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R4 Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, und anschliessend die gegebenenfalls anwesende hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe R4 entfernt.
R-L bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2 -Methyl-propyl oder Benzyl, vorzugsweise 2-Methyl-propyl.
R2 bedeutet vorzugsweise Ethyl .
R3 als Abgangsgruppe bedeutet vorzugsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl oder Allyl, vorzugsweise substituiertes Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens einen elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten substituiert ist. Solche elektronegativen Substituenten sind beispielsweise ( ^) -Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, oder Chlor. Ebenso können Benzylreste als
Abgangsgruppe verwendet werden, welche am Methylen (-CH2-) des Benzylrestes einen geeigneten, vorzugsweise elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten tragen, wie beispielsweise ( ^) -Alkyl oder gegebenenfalls sub- stituiertes Phenyl, wobei im letzteren Fall das Methylen vorzugsweise zwei identische gegebenenfalls substituierte Phenylringe aufweist. Bevorzugt ist Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens eine Methoxygruppe substitu- iert ist. R3 bedeutet vorzugsweise 2-Methoxybenzyl,4- Methoxybenzyl, oder 2, 4-Dimethoxybenzyl .
R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Propyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Benzyl, vorzugsweise Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann unter Reaktionsbedingun- gen, wie solche aus analogen Umsetzungen bekannt sind, durchgeführt werden. Der Substituent R3 der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist in alkalischen Bedingungen stabil, lässt sich jedoch beispielsweise in sauerem Milieu ersetzen bzw. abspalten. Vorzugsweise setzt man für die Kupplung zur Amidbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, um, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Dann spaltet man die Abgangsgruppe in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Chlorsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, vorzugswie- se Methansulfonsäure, Chlorsulfonsäure und/oder p-Toluol- sulfonsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ab. Gegebenenfalls wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Dabei verwendet man für diese Umsetzung vorzugsweise einen Säurewert (pH) von weniger als 2 (pH<2) , wie solche Werte in Gegenwart der genannten Säuren, vorzugsweise in
Gegenwart der genannten Sulfonsäuren, erhalten werden. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) , oder eines geeigneten Salzes der Verbindung der Formel (II) , zur eingesetzten Säure liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:50, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Für die vorgehend beschriebene Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) bevorzugten geeigneten Salze der Verbindung der Formel (II) sind insbesondere Salze der Verbindung der Formel (II) mit an sich bekannten optisch aktiven chiralen Säuren (hierin mit "A" bezeichnet) , wie z.B. optisch aktive Carbonsäuren, wie Mandelsäure [C6HS- *CH (OH) COOH] , welche gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, optisch aktive Camphersulfonsäure, optisch aktive Weinsäure sowie optisch aktive substituierte Weinsäuren oder auch optisch aktive Phosphorsäuren, wie 1, 1 ' -Binaphthalin-2,2 ' -diyl-phosphorsäure. Diese Salze werden als Zwischenprodukte bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindung der Formel (II) erhalten. Behandelt man die in Salzform vorliegende Verbindung der Formel (II) in an sich bekannter Weise mit Alkali, so erhält man die Verbindung der Formel (II) . Für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) bevorzugten geeigneten Salze der Verbindung der Formel (II) sind insbesondere die Salze der optisch aktiven Camphersulfon- säuren und der optisch aktiven Phosphorsäuren.
Das (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) stellt man her, indem man gemäss dem folgenden Formelschema
(IV) (V) (II)
ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" unter Salzbildung umsetzt, wobei das entsprechende Säuresalz gemäss der Formel (V) erhalten wird. Dieses Salz wird abgetrennt und aus diesem in alkalischem Milieu das (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) freigesetzt. Im obigen Formelschema haben die Substituenten Rx und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft in diesem Sinne ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" umsetzt, wobei das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) erhalten wird, anschlies- send dieses Salz abtrennt und aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) frei setzt.
A bedeutet eine optisch aktive chirale Säure wie vorgehend definiert, vorzugsweise eine Carbonsäure. Substituierte optisch aktive Mandelsäuren sind beispielsweise o-Chlor- mandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandelsäure . Substituierte optisch aktive Weinsäuren sind an den Hydroxy- gruppen veresterte Weinsäuren, beispielsweise Di-0,0'-p- toluyl-Weinsäure oder Di-O, O' -pivaloyl-Weinsäure . Bevorzugt sind optisch aktive Mandelsäure, o-Chlormandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandelsäure, insbesondere Mandelsäure und o-Chlormandelsäure . Behandelt man das racemische Gemisch entsprechend der allgemeinen Formel
(IV) mit einer chiralen Säure "A", so bildet sich das Salz der Formel (V) , aus welchem das Amin der Formel (II) in hoher optischer Reinheit gewonnen werden kann. Die geeignete chirale Säure ist fallweise optisch links-drehend oder rechts-drehend. So verwendet man für die Mandelsäure und die 2-Chlormandelsäure vorzugsweise die links-drehende Form. Ob die links- oder rechts-drehende Säure jeweils optimal für die Trennung des Racemats ist, kann vom Fachmann ohne weiteres für die jeweilig verwendete Säure fest gestellt werden. Die beschriebene Aufspaltung des racemischen Gemisches von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) mit einer chiralen Säure "A" ist neu, ebenso wie das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) . Auch ist es über- raschend, dass die Salzbildung mit dem sekundären Amin so schnell und mit so hoher Ausbeute und hoher Reinheit erfolgt.
In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung die als Salz vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) :
worin Rl t R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) :
mit einer chiralen Säure "A" umsetzt, wobei das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) erhalten wird und die Verbindung der Formel (V) isoliert (Racematspaltung) .
Als Lösungsmittel für die Racematspaltung verwendet man vorzugsweise niedermolekulare Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, Isop.ropanol, Butanol (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) , niedermolekulare Ketone, z.B. Dimethylketon, Diethylketon, Methylethylketon (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) , (C1-C3) -Carbonsäureester verestert vorzugsweise mit niedermolekularen Alkoholen, cyclische und nicht- cyclische Ether, z.B. Diethylether, Dimethoxyethan, 1,4- Dioxan (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) und/oder C-L-Cg-Nitrile, z.B. Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril . Vorzugsweise liegt das molare Verhältnis von Amin [Verbindung der Formel (IV)] : chiraler Säure bei der Herstellung des Salzes und der Fällung im Bereich von etwa 3:1 bis 1:10, vorzugsweise im Bereich von etwa 2:1 bis 1:2. Der Säurewert (pH) liegt bei der Salzbildung und Fällung vorzugsweise im Bereich von 3.5 bis 10.0, vorzugsweise im Bereich von 5.0 bis 7.5. Die Reaktionstemperatur ist relativ unkritisch und kann im Bereich von vorzugsweise 0°C bis 100°C liegen, wobei man bei erhöhter Temperatur das Salz bildet und durch Abkühlen kristallisieren lässt bzw. ausfällt.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz der allgemeinen Formel (V) mit einer Base, vor- zugsweise mit Alkali, behandelt und somit aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) frei setzt.
Das racemische Gemisch der Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) stellt man beispielsweise her, indem man von 2-Fluorbenzaldehyd ausgeht und das Fluoratom mit Piperidin nucleophil substituiert. Das entstandene Produkt wird mit p-Methoxybenzylamin zum Imin umgesetzt, und das erhaltene Imin anschliessend mit einem Grignard- Reagenz zur Reaktion gebracht, wobei das racemische Gemisch der Verbindungen entsprechend der allgemeinen
Formel (IV) erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann, wie vorgehend beschrieben, mit einer chiralen Säure "A" umge- setzt. Das gesamte Verfahren ausgehend von 2-Fluorbenzaldehyd bis zur Verbindung der Formel (V) kann ohne Isolation eines Zwischenproduktes ausgeführt werden, wobei die Ausbeute deutlich über den Ausbeuten der aus der Literatur bekannten Verfahren liegt .
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren bis anhin unbekannte polymorphe Formen von Repaglinid. Aus der Literatur sind zwei polymorphe Formen von Repaglinid bekannt, nämlich die eine Form (hier als polymorphe Form I bezeichnet) mit einem Schmelzpunkt von 132-133 °C und eine weitere polymorphe Form (hier als polymorphe Form II bezeichnet) mit einem Schmelzpunkt von 102°C. Es wurde nun gefunden, dass vier weitere polymorphe bzw. pseudo- polymorphe Formen von Repaglinid existieren. Diese weiteren polymorphen Formen haben spezifische technische Vorteile, wie beispielsweise ein anderes Lösungsverhalten und sind zum Teil deutlich besser löslich und zum Teil auch besser zu formulieren als die bekannten Formen.
Die polymorphe Form III mit einem Schmelzpunkt von 118- 119°C. gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus einer Mischung von 2.0 Teilen Isopropanol und 20 Teilen Cyclo- hexan. Die polymorphe Form III ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, λ = 1.5418 Ä) wie in Figur 1 dargestellt.
Die polymorphe Form IV mit einem Schmelzpunkt von 105- 107°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus einer Mischung von 30 Teilen tert-Butylmethylether und 27 Teilen Toluol . Die polymorphe Form IV ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, = 1.5418 Ä) wie in Figur 2 dargestellt .
Die polymorphe Form V mit einem Schmelzpunkt von 73-76°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus Methanol. Diese polymorphe Form IV stellt ein Hemimethanolat dar, d.h. die Form enthält pro zwei Moleküle Repaglinid ein Molekül Methanol. Die Form V ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, = 1.5418 Ä) wie in Figur 3 dargestellt.
Die polymorphe Form VI mit einem Schmelzpunkt von 66-70°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus 50 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser. Diese polymorphe Form V stellt ein Hydrat dar, bei dem auf ein Molekül Repaglinid 0.25 Äquivalente Wasser kommen. Die Form VI ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, λ = 1.5418 Ä) wie in Figur 4 dargestellt.
Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl- N-4 -methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat]
168 g (1.21 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 100 ml Toluol, 100 ml Dimethylformamid (DMF) und 130 g (1.0 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 102 g (1.2 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 300 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt . Zur organischen Phase gibt man 140 g 4-Methoxybenzylamin (1.0 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 420 g Isobutylmagnesiumbromid
(2.6 Mol) in 900 ml Ether hinzu gegeben. Der Ansatz wird nach vollständigem Umsatz mit einer Mischung bestehend aus 184.5 g Eisessig und 603 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 111.2 g (0.73 Mol) L-Mandelsäure sowie 900 ml Ethylacetat versetzt und am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich nach Animpfen bei etwa 50°C Kristalle des gewünschten Produktes ab. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur filtriert. Ausbeute: 210 g Produkt. Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt einmal aus einer Mischung bestehend aus 525 ml Wasser und 525 ml Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 182 g (30% bezogen auf 2- Fluorbenzaldehyd) .
Beispiel 2 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4 - methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat]
46.2 g (0.33 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 25 ml Toluol, 25 ml Dimethylformamid (DMF) und 35.7 g (0.28 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 28.0 g (0.33 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 300 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt. Zur organischen
Phase gibt man 38.5 g 4-Methoxybenzylamin (0.28 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 90 g n-Propylmagnesiumbromid (0.61 Mol) in 630 ml Ether hinzu gegeben. Nach vollständigem Umsatz wird mit einer Mischung bestehend aus 35.1 g Eisessig und 130 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 40.7 g (0.27 Mol) L-Mandelsäure sowie 385 ml Acetonitril versetzt und auf Rückflusstempe- ratur erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich nach Animpfen bei etwa 50°C Kristalle des gewünschten Produkts ab. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur abfiltriert . Ausbeute : 46.9 g des gewünschten Produkts. Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt aus einer Mischung bestehend aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 41,8 g (30% bezogen auf 2-
Fluorbenzaldehyd) .
Beispiel 3 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl- N-benzyl-ammonium-L-mandelat] 1.68 g (0.012 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 4 ml Toluol, 4 ml DMF und 1.3 g (0.01 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 1.02 g (0.012 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 3.0 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt. Zur organischen Phase gibt man 1.07 g Benzylamin (0.01 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 4.20 g Iso- butylmagnesiumbromid (0.026 Mol) in 9 ml Ether hinzu gegeben. Nach vollständigem Umsatz wird mit einer Mischung bestehend aus 1.85 g Eisessig und 6.0 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 1.1 g (0,0073 Mol) L-Mandelsäure sowie 9.0 ml Ethylacetat ver- setzt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich bei etwa 20°C Kristalle des gewünschten Produktes ab, welche bei Raumtemperatur filtriert werden. Ausbeute: 0.77 g Produkt (optische Reinheit: 41 %. Ausbeute 13 % bezogen auf 2-Fluorbenzaldehyd) . Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt dreimal aus einer Mischung bestehend aus 2.5 ml Wasser und 2.5 ml Methanol umkristallisiert.
Beispiel 4 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure]
100 g (0.19 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-1- butyl-N-4-methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat werden in 600 ml Toluol und 300 g 4%iger Natronlauge (0,3 Mol) aufge- nommen. Die organische Phase wird abgetrennt und zu einer gut gerührten Mischung von 49.1 g (0.19 Mol) 3-Ethoxy-4- ethoxycarbonylphenylessigsäure und 43.2 g (0.27 Mol) 1,1'- Carbonyl-diimidazol (CDI) in einer Mischung bestehend aus 350 ml Toluol und 200 ml Acetonitril hinzugefügt. Nachdem die Kupplungsreaktion abgeschlossen ist, gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man erst 20 ml Wasser, 230 g (2.0 Mol) Trifluoressig- säure und dann bei Rückflusstemperatur 70 g (0.73 Mol) Methansulfonsäure, hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 200 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Dreiphasensystem auf. Die mittlere Phase wird mit 100 ml Ethanol sowie 250 ml Toluol verdünnt und mit 421 g ca. 17%iger Kalilauge (1.3 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH- Wert 5.1 angesäuert und mit 300 ml Ethylacetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird auf einen Drittel aufkon- zentriert . Beim Abkühlen fällt nach dem Animpfen das Produkt aus. Es wird bei Raumtemperatur abfiltriert. Ausbeute: 64.4 g farblose Kristalle (73.7% bezogen auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3 -methyl-l-butyl-N-4 -methoxy- benzyl-ammonium-L-mandelat) . Um die Reinheit des Produktes auf >99.8% zu erhöhen, wird das Rohprodukt mit einer Mischung aus 200 ml Acetonitril und 100 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute 61.2 g (70%) . Es wird das Polymorph I mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C erhalten.
Beispiel 5 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 1-pentyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure]
7.68 g (0.013 Mol) einer konzentrierten Lösung von (S) -1- (2 -Piperidino-phenyl) -l-pentyl-N-4-methoxybenzylamin in Toluol (Gehalt an optisch reinem Amin ca. 65%) werden zu einer gut gerührten Mischung von 4.66 g (0.018 Mol) 3- Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylessigsäure und 5.03 g (0,031 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 15 ml Toluol und 10 ml Acetoriitril hinzugefügt. Nach- dem die Kupplungsreaktion beendet ist, gibt man 15 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 2.0 ml Wasser, 23.8 g (0.21 Mol) Trifluoressigsäure und anschliessend bei Rückflusstemperatur 7,36 g (0.077 Mol) Methansulfonsäure hin- zu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 20 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Zweiphasensystem auf. Die obere Phase wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und mit 44.7 g ca. 17%iger Kalilauge (0.13 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH-Wert 5.1 angesäuert und mit 30 ml Ethyl- acetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird an der Luft stehen gelassen, bis das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 6.14 g, schwach bräunliche Kristalle (fast quantitativ, bezogen auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1- pentyl-N-4 -methoxybenzylamin) .
Beispiel 6 [Kalium- (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino- phenyl) -1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoat]
7.26 g (0.018 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-butyl-N-
4-methoxybenzylamin werden zu einer gut gerührten Mischung von 4.61 g (0.018 Mol) 3-Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl- essigsaure und 5.02 g (0.031 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 15 ml Toluol und 10 ml Acetonitril hinzugefügt. Nach Abschluss der Kupplungsreaktion gibt man 15 ml Wasser zu und trennt die erhaltenen Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 2.0 ml
Wasser, 24.0 g (0.21 Mol) Trifluoressigsäure und dann bei Rückflusstemperatur 7.05 g (0.073 Mol) Methansulfonsäure hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 20 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Zweiphasen- system auf. Die obere Phase wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und mit 43.3 g ca. 17%iger Kalilauge (0.13 Mol) versetzt. Aus der wässrigen Phase fällt ein farbloser Feststoff aus, welcher abfiltriert und mit 20 ml Toluol gewaschen wird. Ausbeute: 6.17 g (Gehalt an Produkt als Kaliumsalz: ca. 92%, Ausbeute 69% bezogen auf (S)-l-(2- Piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4 -methoxybenzylamin) .
Beispiel 7 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure] 1.0 g (0.002 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l- butyl-N-benzylammonium-L-mandelat werden in 6,0 ml Toluol und 3.0 g 4%iger Natronlauge (0.003 Mol) aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und zu einer gut gerühr- ten Mischung von 0.52 g (0.002 Mol) 3 -Ethoxy-4-ethoxy- carbonylphenylessigsäure und 0.43 g (0.0027 Mol) 1,1'- Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 3.5 ml Toluol und 2.0 ml Acetonitril hinzu gefügt. Nachdem die Kupplungsreaktion abgeschlossen ist, gibt man 3.0 ml Wasser hinzu und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 0.2 ml Wasser, 2.3 g (0.02 Mol) Trifluoressigsäure und dann bei Rückflusstemperatur 0.7 g (0.007 Mol) Methansulfonsäure hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 2.0 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Dreiphasensystem auf . Die mittlere Phase wird mit 1.0 ml Ethanol sowie 2.5 ml Toluol verdünnt und mit 4.21 g ca. 17%iger Kalilauge (0.013 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH-Wert 5.1 angesäuert und mit 10 ml Ethyl- acetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird auf einen Drittel aufkonzentriert . Beim Abkühlen fällt nach dem Animpfen das Produkt aus, welches bei Raumtemperatur abfiltriert wird. Ausbeute: 0.15 g farblose Kristalle (16.2% berechnet auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl- 1-butyl -N-benzylammonium-L-mandelat) .
Beispiel 8 (Polymorph III)
4.66 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung aus 2,0 ml Isopropanol und 20 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2.54 g (55%) eines farblosen Feststoffes, mit einem Schmelzpunkt von 118-119°C.
Beispiel 9 (Polymorph IV) 6.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung bestehend aus 30 g tert-Butylmethylether und 27 g Toluol erhitzt bis sich der Feststoff gelöst hat. Man kühlt auf 0°C ab und filtriert das ausgefallene
Produkt ab. Man erhält 5.07 g eines farblosen Feststoffes (85%) mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C.
Beispiel 10 (Polymorph V)
3.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl) benzoesäure werden in 15 ml Methanol gelöst. Man lässt die Lösung für 2 Tage an der Raumluft, filtriert dann den farblosen ausgefallenen Feststoff ab und trocknet diesen im Vakuum. Der Feststoff schmilzt bei 73-76°C und enthält noch 3.5% Methanol, wodurch diesem rechnerisch die Struktur eines Hemimethanolats zukommt. Ausbeute: 2.21 g (74%).
Beispiel 11 (Polymorph VI)
6.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung bestehend aus 50 g Methanol und 10 g Wasser erhitzt bis sich der Feststoff gelöst hat. Man kühlt auf 20°C ab und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Man erhält 5.03 g eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 66-70°C, welcher noch 0.8% Wasser enthält, wodurch diesem rechnerisch die Struktur eines 0.25 Hydrates zukommt. Ausbeute: 84%.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von (S) (+) Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) :
worin
RJL einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, und
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II) :
worin Rx die oben angegebene Bedeutung hat, und R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, oder ein geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) :
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R4 Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, und anschliessend die gegebenenfalls anwesende hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe R4 entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-L Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl, 2 -Methyl-propyl oder Benzyl, vorzugsweise 2 -Methyl- propyl , R2 Ethyl,
R3 Benzyl oder substituiertes Benzyl oder Allyl, vorzugsweise substituiertes Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens einen elektronegativen, Elektronen liefernden, Substitutenten substituiert ist, oder subs- tituiertes Benzyl, welches am Methylen durch einen, vorzugsweise elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten substituiert ist, vorzugsweise Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens eine Methoxygruppe substituiert ist, vorzugsweise 2-Methoxybenzyl, 4-Methoxy- benzyl, oder 2 , 4-Dimethoxybenzyl, und
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Propyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, vorzugsweise Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl, bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R± 2-Methyl-propyl, R2 Ethyl, R3 2-Methoxybenzyl, 4- Methoxybenzyl , oder 2 , 4 -Dimethoxybenzyl , und R4 Wasserstoff, Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl, bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kupplung zur Amidbindung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vornimmt, und anschliessend die Abgangsgruppe in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Chlorsulfonsäure, und/oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise bei einen Säurewert von weniger als 2, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, abspaltet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- kennzeichnet, dass man mit einem Salz der Verbindung der
Formel (II) umsetzt und dieses Salz aus einer Verbindung der Formel (II) mit einer optisch aktiven chiralen Säure "A" gebildet ist, vorzugsweise mit einer optisch aktiven Carbonsäure, vorzugsweise mit Mandelsäure, welche gegebe- nenfalls am Phenylring substituiert ist, optisch aktiver Camphersulfonsäure, optisch aktiver Weinsäure, mit einer optisch aktiven substituierten Weinsäure, oder mit einer optisch aktiven Phosphorsäure, vorzugsweise mit optisch aktiver Mandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandel- säure, oder o-Chlormandelsäure .
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäss der Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ist, dass man gemäss dem folgenden Formelschema
(iv) (V) dl)
ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" gemäss der Definition in Anspruch
5, umsetzt, wobei das entsprechende Säuresalz entsprechend der Formel (V) erhalten wird und aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) freisetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gemäss der Definition in Anspruch
6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäss der Definition in Anspruch 6, mit einer chiralen Säure "A" gemäss der Definition in Anspruch 5, unter Salzbildung umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der allgemeinen Formel (V) gemäss der Definition in Anspruch 6, mit einer Base behandelt und die Verbindung der allgemeinen Formel (II) isoliert.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) :
worin Rlf R3 und A die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben.
10. Die polymorphe Form III der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 118-119°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 1 charakterisiert ist.
11. Die polymorphe Form IV der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rx 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 105-107°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 2 charakterisiert ist.
12. Die polymorphe Form V der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rt 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 73-76°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 3 charakterisiert ist.
13. Die polymorphe Form VI der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rx 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 66-70°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 4 charakterisiert ist.
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