EP1636199A2 - Method for the production of phenylacetic acid derivatives - Google Patents

Method for the production of phenylacetic acid derivatives

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Publication number
EP1636199A2
EP1636199A2 EP04732562A EP04732562A EP1636199A2 EP 1636199 A2 EP1636199 A2 EP 1636199A2 EP 04732562 A EP04732562 A EP 04732562A EP 04732562 A EP04732562 A EP 04732562A EP 1636199 A2 EP1636199 A2 EP 1636199A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
general formula
compound
propyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04732562A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Rainer Heck
Michael Justus
Roland Müller
Thomas Otten
Martin Rettig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Publication of EP1636199A2 publication Critical patent/EP1636199A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of phenylacetic acid derivatives, in particular
  • Repaglinide and related compounds are e.g. in EP 0 589 874 and EP 0 965 591. These compounds in particular have a hypoglycemic effect.
  • the corresponding primary amine i.e. a (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkylamine, or (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzylamine, reacted with an appropriately substituted phenylacetic acid.
  • the carboxyl group protected as an ester group and bound to the phenyl ring is then converted from the compound obtained into the free carboxyl group.
  • R- L is a linear or branched alkyl radical with 1-6
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl, which is characterized in that one
  • R 3 represents a leaving group or a suitable salt of a compound of the general formula (II), with a compound of the general formula (III)
  • R 2 has the meaning given above, and R 4 represents hydrogen or a hydrolytically removable protective group, and then the optionally present hydrolytically removable protective group R 4 is removed.
  • R- L is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-propyl or benzyl, preferably 2-methyl-propyl.
  • R 2 is preferably ethyl.
  • R 3 as a leaving group preferably denotes benzyl or substituted benzyl or allyl, preferably substituted benzyl, which is substituted on the phenyl ring by at least one electronegative, electron-donating substituent.
  • electronegative substituents are, for example, ( ⁇ ) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, or chlorine.
  • benzyl residues as
  • Leaving group can be used which carry a suitable, preferably electronegative, electron-donating substituent on the methylene (-CH 2 -) of the benzyl radical, such as ( ⁇ ) -alkyl or optionally substituted phenyl, in the latter case the methylene preferably two identical optionally substituted phenyl rings.
  • Benzyl which is substituted on the phenyl ring by at least one methoxy group is preferred.
  • R 3 is preferably 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
  • R 4 preferably denotes hydrogen, methyl, ethyl, butyl, propyl and optionally substituted benzyl, preferably ethyl, butyl, propyl or benzyl.
  • the reaction of the compound of formula (II) with a compound of formula (III) can be carried out under reaction conditions as are known from analogous reactions.
  • the substituent R 3 of the compound of the general formula (II) is stable in alkaline conditions, but can be replaced or split off, for example, in an acidic environment.
  • the coupling for the amide bond is preferably carried out in an organic solvent, such as, for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, preferably in an aprotic solvent, preferably in a polar aprotic solvent.
  • the leaving group is split in the presence of an acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid and / or p-toluenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid. if necessary at elevated temperature. If necessary, the reaction is carried out at the reflux temperature.
  • An acid value (pH) of less than 2 (pH ⁇ 2) is preferably used for this reaction, such as values in the presence of the acids mentioned, preferably in
  • the molar ratio of the compound of the formula (II), or a suitable salt of the compound of the formula (II), to the acid used is preferably in the range from 1: 1 to 1:50, preferably in the range from 1: 1 to 1: 5th
  • preferred preferred salts of the compound of the formula (II) are, in particular, salts of the compound of the formula (II) with optically active chiral acids known per se (referred to herein as "A"), such as, for example, optically active carboxylic acids, such as mandelic acid [C 6 H S - * CH (OH) COOH], which is optionally substituted on the phenyl ring, optically active camphorsulfonic acid, optically active tartaric acid and optically active substituted tartaric acids or else optically active phosphoric acids, such as 1.
  • the present invention relates to a
  • Substituted optically active mandelic acids are, for example, o-chloromandelic acid, p-chloromandelic acid, p-bromomandelic acid.
  • Substituted optically active tartaric acids are tartaric acids esterified on the hydroxyl groups, for example di-0,0'-p-toluyl-tartaric acid or di-O, O '-pivaloyl-tartaric acid.
  • the salt of formula (V) is formed, from which the amine of formula (II) can be obtained in high optical purity.
  • the suitable chiral acid is occasionally optically left-turning or right-turning.
  • the left-handed form is preferably used for the mandelic acid and the 2-chloromandelic acid. Whether the left- or right-rotating acid is optimal for the separation of the racemate can easily be determined by the person skilled in the art for the particular acid used.
  • the described splitting of the racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV) with a chiral acid "A” is new, as is the corresponding salt corresponding to the formula (V). It is also surprising that the salt formation with the secondary amine takes place so quickly and with such a high yield and high purity.
  • the present invention relates to the compounds of the general formula (V) present as salts:
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (V), which is characterized in that a racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV):
  • Low molecular weight alcohols for example methanol, ethanol, isop.ropanol, butanol (optionally in a mixture) are preferably used as solvents for the resolution with water, if miscible with water), low molecular weight ketones, e.g.
  • C 1 -C 3 carboxylic acid esters esterified preferably with low molecular weight alcohols, cyclic and non- cyclic ethers, for example diethyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane (optionally in a mixture with water, if water-miscible) and /
  • the molar ratio of amine [compound of the formula (IV)]: chiral acid in the preparation of the salt and the precipitation is in the range from about 3: 1 to 1:10, preferably in the range from about 2: 1 to 1: 2 ,
  • the acid value (pH) during salt formation and precipitation is preferably in the range from 3.5 to 10.0, preferably in the range from 5.0 to 7.5.
  • the reaction temperature is relatively uncritical and can be in the range from preferably 0 ° C. to 100 ° C., the salt being formed at elevated temperature and allowed to crystallize or precipitate out by cooling.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (II), which is characterized in that a salt of the general formula (V) is treated with a base, preferably with alkali, and thus from it the Releases compound of general formula (II).
  • the racemic mixture of the compounds of the general formula (IV) is prepared, for example, by starting from 2-fluorobenzaldehyde and nucleophilically substituting the fluorine atom with piperidine. The resulting product is reacted with p-methoxybenzylamine to give the imine, and the imine obtained is then reacted with a Grignard reagent, the racemic mixture of the compounds corresponding to the general
  • the present invention further relates to previously unknown polymorphic forms of repaglinide.
  • Two polymorphic forms of repaglinide are known from the literature, namely one form (here called polymorphic form I) with a melting point of 132-133 ° C. and another polymorphic form (here called polymorphic form II) with a melting point of 102 ° C. It has now been found that four further polymorphic or pseudopoly- morphic forms of repaglinide exist. These other polymorphic forms have specific technical advantages, such as a different solution behavior, and are in part significantly more soluble and in part are also easier to formulate than the known forms.
  • the polymorphic form III with a melting point of 118-119 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 2.0 parts of isopropanol and 20 parts of cyclohexane.
  • the polymorphic form IV with a melting point of 105-107 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 30 parts of tert-butyl methyl ether and 27 parts of toluene.
  • the polymorphic form V with a melting point of 73-76 ° C. is obtained, for example, by crystallization from methanol.
  • This polymorphic form IV represents a hemimethanolate, ie the form contains one molecule of methanol per two molecules of repaglinide.
  • the polymorphic form VI with a melting point of 66-70 ° C. is obtained, for example, by crystallization from 50 parts of methanol and 10 parts of water.
  • This polymorphic form V is a hydrate with 0.25 equivalents of water per molecule of repaglinide.
  • Phase is added 38.5 g of 4-methoxybenzylamine (0.28 mol) and the water formed is separated off with the aid of azeotropic distillation.
  • the solution obtained is added to a freshly prepared solution of 90 g of n-propyl magnesium bromide (0.61 mol) in 630 ml of ether.
  • After complete conversion is hydrolyzed with a mixture consisting of 35.1 g of glacial acetic acid and 130 g of water.
  • 40.7 g (0.27 mol) of L-mandelic acid and 385 ml of acetonitrile are added to the separated organic phase and the mixture is heated to the reflux temperature. When cooling, crystals of the desired product are deposited after inoculation at about 50 ° C.
  • Example 3 [(S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzyl-ammonium-L-mandelate] 1.68 g (0.012 mol) of potassium carbonate are refluxed in a mixture consisting of 4 ml of toluene, 4 ml of DMF and 1.3 g (0.01 mol) of 2-fluorobenzaldehyde, and 1.02 g (0.012 mol) of piperidine are added. After 4 hours, the product obtained is hydrolyzed with 3.0 ml of water and the phases are separated.
  • the organic phase is separated and a well-stirred mixture of 49.1 g (0.19 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 43.2 g (0.27 mol) of 1,1'-carbonyl-diimidazole (CDI) in a mixture consisting of 350 ml Toluene and 200 ml of acetonitrile added.
  • CDI 1,1'-carbonyl-diimidazole
  • 300 ml of water are added and the phases are separated. 20 ml of water, 230 g (2.0 mol) of trifluoroacetic acid are first added to the organic phases. acid and then at reflux temperature 70 g (0.73 mol) methanesulfonic acid.
  • the middle phase is diluted with 100 ml of ethanol and 250 ml of toluene, and 421 g of approx. 17% potassium hydroxide solution (1.3 mol) are added.
  • the phases are separated.
  • the aqueous phase is acidified to pH 5.1 with hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate phase is concentrated to a third. When cooling, the product precipitates after inoculation. It is filtered off at room temperature.
  • 4-methoxybenzylamine become a well-stirred mixture of 4.61 g (0.018 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl-acetic acid and 5.02 g (0.031 mol) of 1, 1 '-carbonyl-diimidazole in a mixture consisting of 15 ml of toluene and 10 ml of acetonitrile added. After the coupling reaction is complete, 15 ml of water are added and the phases obtained are separated. First add 2.0 ml to the organic phases
  • Example 7 [(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid] 1.0 g (0.002 mol) (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzylammonium-L-mandelate is dissolved in 6.0 ml of toluene and 3.0 g of 4% sodium hydroxide solution ( 0.003 mol) added.
  • the organic phase is separated off and a well-stirred mixture of 0.52 g (0.002 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 0.43 g (0.0027 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole in a mixture consisting of 3.5 ml of toluene and 2.0 ml of acetonitrile were added.
  • 3.0 ml of water are added and the phases are separated.
  • 0.2 ml of water, 2.3 g (0.02 mol) of trifluoroacetic acid and then 0.7 g (0.007 mol) of methanesulfonic acid are added to the organic phases at reflux temperature.
  • Example 9 (Polymorph IV) 6.0 g (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid are mixed in a mixture consisting of 30 g tert- Butyl methyl ether and 27 g of toluene are heated until the solid has dissolved. It is cooled to 0 ° C. and the precipitated is filtered off

Abstract

Disclosed is a method for producing (S) (+) phenylacetic acid derivatives of general formula (I), wherein R1 represents a linear or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or optionally substituted benzyl while R2 represents methyl, ethyl, or propyl. The inventive method is characterized in that a compound of general formula (II), wherein R1 has the meaning indicated above and R3 represents a nucleofuge, or a suitable salt of a compound of general formula (II) is reacted with a compound of general formula (III), wherein R2 has the meaning indicated above and R4 represents hydrogen or a hydrolytically cleavable nucleofuge, whereupon the optionally provided protective group R4 is eliminated.

Description

Verfahren zur Herstellung von PhenylessigsäurederivatenProcess for the preparation of phenylacetic acid derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- Stellung von Phenylessigsäurederivaten, insbesondere vonThe present invention relates to a process for the preparation of phenylacetic acid derivatives, in particular
(S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkyl] - aminocarbonylmethyl] benzoesäure und (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N-(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid and (S) (+) -2-ethoxy-4- [ N-
[1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzyl] aminocarbonylmethyl] - benzoesäure. Von diesen Verbindungen ist (S) (+) -2-Ethoxy- 4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure, welche als pharmazeutisch aktive Substanz unter dem Namen Repaglinid bekannt ist, bevorzugt .[1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid. Of these compounds, (S) is (+) -2-ethoxy- 4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid, which as a pharmaceutically active substance under the The name repaglinide is known, preferred.
Repaglinid und verwandte Verbindungen sind z.B. in EP 0 589 874 und EP 0 965 591 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung. In den bekannten Herstellungsverfahren wird das entsprechende primäre Amin, d.h. ein (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1- alkylamin, bzw. (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-benzylamin, mit einer entsprechend substituierten Phenylessigsäure umgesetzt. Anschliessend wird aus der erhaltenen Verbindung die an den Phenylring gebundene als Estergruppe geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umgewandelt .Repaglinide and related compounds are e.g. in EP 0 589 874 and EP 0 965 591. These compounds in particular have a hypoglycemic effect. In the known manufacturing processes the corresponding primary amine, i.e. a (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkylamine, or (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzylamine, reacted with an appropriately substituted phenylacetic acid. The carboxyl group protected as an ester group and bound to the phenyl ring is then converted from the compound obtained into the free carboxyl group.
Diese bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile. So werden in den bekannten Verfahren Reagentien verwendet, wie beispielsweise Raney-Nickel, welche eine Abtrennung und Reinigung des Zwischenproduktes vor dessen Einsatz in der nachfolgenden Stufe notwendig machen. Eine Zusammenlegung einzelner Stufen in dem mehrstufigen Verfahren ist deshalb mehrheitlich nicht möglich. Zudem ist die Verwendung von Raney-Nickel auch aus der Sicht des Umwelt- Schutzes, der Toxizität und der Sicherheit, problematisch. Dasselbe gilt für die Verwendung von 2-Chlorbenzo- nitril, welches als Ausgangsprodukt für die Herstellung des primären Amins verwendet wird. Im weiteren ist es von Vorteil, die Ausbeute des gesamten Verfahrens zu erhöhen.These known methods have several disadvantages. For example, reagents are used in the known processes, such as Raney nickel, which make it necessary to separate and purify the intermediate product before it is used in the subsequent step. It is therefore mostly not possible to combine individual stages in the multi-stage process. In addition, the use of Raney nickel is also problematic from the point of view of environmental protection, toxicity and safety. The same applies to the use of 2-chlorobenzonitrile, which is the starting product for production of the primary amine is used. Furthermore, it is advantageous to increase the yield of the entire process.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, die erwähnten Nachteile zu beheben, insbesondere unbedenkliche und billigere Ausgangs- und Zwischenprodukte zu verwenden, mit nur zwei isolierten Verfahrensstufen zu fahren und auch die Ausbeute an Wirkstoff im gesamten Verfahrens deutlich zu erhöhen. Dies wird dadurch erreicht, dass man erfin- dungsgemäss anstelle des primären Amins, d.h. anstelle eines (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-alkylamins, bzw. des (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-benzylamins, ein entsprechendes sekundäres Amin verwendet, d.h. ein entsprechendes Amin, dessen sekundärer Aminstickstoff mit einer Abgangs- gruppe versehen ist. Ebenso kann man ein geeignetes Salz einer solchen Verbindung verwenden. Dieses sekundäre Amin oder das geeignete Salz dieser Verbindung kann mit einer geeigneten substituierten Phenylessigsäure unter Abspaltung der Abgangsgruppe umgesetzt werden, wobei man an- schliessend aus der erhaltenen Verbindung die an denIt has now been found that it is possible to remedy the disadvantages mentioned, in particular to use harmless and cheaper starting materials and intermediates, to run with only two isolated process steps and to also significantly increase the yield of active compound in the entire process. This is achieved by inventively replacing the primary amine, i.e. instead of a (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-alkylamine or (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-benzylamine, a corresponding secondary amine is used, i.e. a corresponding amine, the secondary amine nitrogen is provided with a leaving group. A suitable salt of such a compound can also be used. This secondary amine or the suitable salt of this compound can be reacted with a suitable substituted phenylacetic acid with elimination of the leaving group, after which the compound obtained from the compound obtained
Phenylring gebundene und gegebenenfalls als Estergruppe geschützte Carboxylgruppe frei setzt. Für die Herstellung des sekundären Amins kann vom unbedenklichen Halobenzal- dehyd, wie z.B. vom 2-Fluorobenzaldehyd, ausgegangen wer- den, wobei zusätzlich auf die Hydrierungsstufe verzichtet werden kann. Somit können, wie vorgehend erwähnt, einzelne Verfahrensstufen direkt nacheinander ohne separate Aufarbeitung des Zwischenproduktes durchgeführt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren weist somit, ausgehend vom kommerziell erhältlichen 2-Halobenzaldehyd bis zum Wirkstoff, lediglich zwei isolierte Verfahrensstufen auf.Releases phenyl ring bound and optionally protected as an ester group. For the preparation of the secondary amine, harmless halobenzaldehyde, e.g. starting from 2-fluorobenzaldehyde, whereby the hydrogenation step can also be dispensed with. Thus, as mentioned above, individual process steps can be carried out directly one after the other without separate processing of the intermediate product. The process according to the invention thus has, starting from the commercially available 2-halobenzaldehyde to the active ingredient, only two isolated process steps.
Die positive Wirkung der an das Aminstickstoff gebundenen Abgangsgruppe bzw. Schutzgruppe ist überraschend. Nachdem primäre Amine deutlich reaktiver sind als mit einer Abgangsgruppe bzw. Schutzgruppe versehenen Amine, war davon auszugehen, dass die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sich verlangsamen und die Ausbeuten sinken würden. Überraschenderweise konnte das Gegenteil gezeigt werden. Trotz des Substituenten am Aminstickstoff werden, im Vergleich zu bekannten Verfahren, erheblich kürzere Reaktionszeiten und höhere Ausbeuten erzielt.The positive effect of the leaving group or protective group bound to the amine nitrogen is surprising. Since primary amines are significantly more reactive than amines provided with a leaving group or protective group, it could be assumed that the inventive method was carried out The process would slow down and yields would decrease. Surprisingly, the opposite could be shown. Despite the substituent on the amine nitrogen, considerably shorter reaction times and higher yields are achieved compared to known processes.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (S) (+) Phenylessigsäure- derivaten der allgemeinen Formel (I) :The present invention is defined in the claims. In particular, the present invention relates to a process for the preparation of (S) (+) phenylacetic acid derivatives of the general formula (I):
worinwherein
R-L einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6R- L is a linear or branched alkyl radical with 1-6
Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertesCarbon atoms or optionally substituted
Benzyl, undBenzyl, and
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einR 2 is methyl, ethyl or propyl, which is characterized in that one
(S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) :(S) -1- (2-piperidino-phenyl) amine or a compound of the general formula (II):
worin R-. die oben angegebene Bedeutung hat, undwhere R- . has the meaning given above, and
R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, oder ein geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)R 3 represents a leaving group or a suitable salt of a compound of the general formula (II), with a compound of the general formula (III)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R4 Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, und anschliessend die gegebenenfalls anwesende hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe R4 entfernt.wherein R 2 has the meaning given above, and R 4 represents hydrogen or a hydrolytically removable protective group, and then the optionally present hydrolytically removable protective group R 4 is removed.
R-L bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2 -Methyl-propyl oder Benzyl, vorzugsweise 2-Methyl-propyl.R- L is preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-propyl or benzyl, preferably 2-methyl-propyl.
R2 bedeutet vorzugsweise Ethyl .R 2 is preferably ethyl.
R3 als Abgangsgruppe bedeutet vorzugsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl oder Allyl, vorzugsweise substituiertes Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens einen elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten substituiert ist. Solche elektronegativen Substituenten sind beispielsweise ( ^) -Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, oder Chlor. Ebenso können Benzylreste alsR 3 as a leaving group preferably denotes benzyl or substituted benzyl or allyl, preferably substituted benzyl, which is substituted on the phenyl ring by at least one electronegative, electron-donating substituent. Such electronegative substituents are, for example, (^) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, or chlorine. Likewise, benzyl residues as
Abgangsgruppe verwendet werden, welche am Methylen (-CH2-) des Benzylrestes einen geeigneten, vorzugsweise elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten tragen, wie beispielsweise ( ^) -Alkyl oder gegebenenfalls sub- stituiertes Phenyl, wobei im letzteren Fall das Methylen vorzugsweise zwei identische gegebenenfalls substituierte Phenylringe aufweist. Bevorzugt ist Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens eine Methoxygruppe substitu- iert ist. R3 bedeutet vorzugsweise 2-Methoxybenzyl,4- Methoxybenzyl, oder 2, 4-Dimethoxybenzyl .Leaving group can be used which carry a suitable, preferably electronegative, electron-donating substituent on the methylene (-CH 2 -) of the benzyl radical, such as (^) -alkyl or optionally substituted phenyl, in the latter case the methylene preferably two identical optionally substituted phenyl rings. Benzyl which is substituted on the phenyl ring by at least one methoxy group is preferred. is. R 3 is preferably 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Propyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Benzyl, vorzugsweise Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl.R 4 preferably denotes hydrogen, methyl, ethyl, butyl, propyl and optionally substituted benzyl, preferably ethyl, butyl, propyl or benzyl.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann unter Reaktionsbedingun- gen, wie solche aus analogen Umsetzungen bekannt sind, durchgeführt werden. Der Substituent R3 der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist in alkalischen Bedingungen stabil, lässt sich jedoch beispielsweise in sauerem Milieu ersetzen bzw. abspalten. Vorzugsweise setzt man für die Kupplung zur Amidbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, um, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Dann spaltet man die Abgangsgruppe in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Chlorsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, vorzugswie- se Methansulfonsäure, Chlorsulfonsäure und/oder p-Toluol- sulfonsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ab. Gegebenenfalls wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Dabei verwendet man für diese Umsetzung vorzugsweise einen Säurewert (pH) von weniger als 2 (pH<2) , wie solche Werte in Gegenwart der genannten Säuren, vorzugsweise inThe reaction of the compound of formula (II) with a compound of formula (III) can be carried out under reaction conditions as are known from analogous reactions. The substituent R 3 of the compound of the general formula (II) is stable in alkaline conditions, but can be replaced or split off, for example, in an acidic environment. The coupling for the amide bond is preferably carried out in an organic solvent, such as, for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, preferably in an aprotic solvent, preferably in a polar aprotic solvent. Then the leaving group is split in the presence of an acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid and / or p-toluenesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid. if necessary at elevated temperature. If necessary, the reaction is carried out at the reflux temperature. An acid value (pH) of less than 2 (pH <2) is preferably used for this reaction, such as values in the presence of the acids mentioned, preferably in
Gegenwart der genannten Sulfonsäuren, erhalten werden. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) , oder eines geeigneten Salzes der Verbindung der Formel (II) , zur eingesetzten Säure liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:50, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Für die vorgehend beschriebene Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) bevorzugten geeigneten Salze der Verbindung der Formel (II) sind insbesondere Salze der Verbindung der Formel (II) mit an sich bekannten optisch aktiven chiralen Säuren (hierin mit "A" bezeichnet) , wie z.B. optisch aktive Carbonsäuren, wie Mandelsäure [C6HS- *CH (OH) COOH] , welche gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, optisch aktive Camphersulfonsäure, optisch aktive Weinsäure sowie optisch aktive substituierte Weinsäuren oder auch optisch aktive Phosphorsäuren, wie 1, 1 ' -Binaphthalin-2,2 ' -diyl-phosphorsäure. Diese Salze werden als Zwischenprodukte bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindung der Formel (II) erhalten. Behandelt man die in Salzform vorliegende Verbindung der Formel (II) in an sich bekannter Weise mit Alkali, so erhält man die Verbindung der Formel (II) . Für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) bevorzugten geeigneten Salze der Verbindung der Formel (II) sind insbesondere die Salze der optisch aktiven Camphersulfon- säuren und der optisch aktiven Phosphorsäuren.Presence of the sulfonic acids mentioned can be obtained. The molar ratio of the compound of the formula (II), or a suitable salt of the compound of the formula (II), to the acid used is preferably in the range from 1: 1 to 1:50, preferably in the range from 1: 1 to 1: 5th For the above-described reaction with a compound of the formula (III) preferred preferred salts of the compound of the formula (II) are, in particular, salts of the compound of the formula (II) with optically active chiral acids known per se (referred to herein as "A"), such as, for example, optically active carboxylic acids, such as mandelic acid [C 6 H S - * CH (OH) COOH], which is optionally substituted on the phenyl ring, optically active camphorsulfonic acid, optically active tartaric acid and optically active substituted tartaric acids or else optically active phosphoric acids, such as 1. 1 '-Binaphthalene-2,2'-diyl-phosphoric acid. These salts are obtained as intermediates in the preparation of the compound of the formula (II) according to the invention. If the compound of the formula (II) present in salt form is treated in a manner known per se with alkali, the compound of the formula (II) is obtained. For the reaction with a compound of the formula (III), preferred suitable salts of the compound of the formula (II) are, in particular, the salts of the optically active camphorsulfonic acids and the optically active phosphoric acids.
Das (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) stellt man her, indem man gemäss dem folgenden FormelschemaThe (S) -1- (2-piperidino-phenyl) amine or the compound of the general formula (II) is prepared by using the following formula
(IV) (V) (II)(IV) (V ) (II)
ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" unter Salzbildung umsetzt, wobei das entsprechende Säuresalz gemäss der Formel (V) erhalten wird. Dieses Salz wird abgetrennt und aus diesem in alkalischem Milieu das (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) amin bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) freigesetzt. Im obigen Formelschema haben die Substituenten Rx und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen.a racemic mixture of compounds of the general formula (IV) is reacted in a manner known per se with a chiral acid "A" with salt formation, the corresponding acid salt of the formula (V) being obtained. This salt is separated off and the (S) -1- (2-piperidino-phenyl) amine or the compound of general formula (II) is released. In the above formula, the substituents R x and R 3 each have the meanings given above.
Die vorliegende Erfindung betrifft in diesem Sinne einIn this sense, the present invention relates to a
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" umsetzt, wobei das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) erhalten wird, anschlies- send dieses Salz abtrennt und aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) frei setzt.A process for the preparation of the compounds of the general formula (II), which is characterized in that a racemic mixture of compounds of the general formula (IV) is reacted in a manner known per se with a chiral acid "A", the corresponding salt correspondingly of the formula (V) is obtained, then this salt is separated off and the compound of the general formula (II) is liberated therefrom.
A bedeutet eine optisch aktive chirale Säure wie vorgehend definiert, vorzugsweise eine Carbonsäure. Substituierte optisch aktive Mandelsäuren sind beispielsweise o-Chlor- mandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandelsäure . Substituierte optisch aktive Weinsäuren sind an den Hydroxy- gruppen veresterte Weinsäuren, beispielsweise Di-0,0'-p- toluyl-Weinsäure oder Di-O, O' -pivaloyl-Weinsäure . Bevorzugt sind optisch aktive Mandelsäure, o-Chlormandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandelsäure, insbesondere Mandelsäure und o-Chlormandelsäure . Behandelt man das racemische Gemisch entsprechend der allgemeinen FormelA means an optically active chiral acid as defined above, preferably a carboxylic acid. Substituted optically active mandelic acids are, for example, o-chloromandelic acid, p-chloromandelic acid, p-bromomandelic acid. Substituted optically active tartaric acids are tartaric acids esterified on the hydroxyl groups, for example di-0,0'-p-toluyl-tartaric acid or di-O, O '-pivaloyl-tartaric acid. Optically active mandelic acid, o-chloromandelic acid, p-chloromandelic acid, p-bromomandelic acid, in particular mandelic acid and o-chloromandelic acid, are preferred. Treat the racemic mixture according to the general formula
(IV) mit einer chiralen Säure "A", so bildet sich das Salz der Formel (V) , aus welchem das Amin der Formel (II) in hoher optischer Reinheit gewonnen werden kann. Die geeignete chirale Säure ist fallweise optisch links-drehend oder rechts-drehend. So verwendet man für die Mandelsäure und die 2-Chlormandelsäure vorzugsweise die links-drehende Form. Ob die links- oder rechts-drehende Säure jeweils optimal für die Trennung des Racemats ist, kann vom Fachmann ohne weiteres für die jeweilig verwendete Säure fest gestellt werden. Die beschriebene Aufspaltung des racemischen Gemisches von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) mit einer chiralen Säure "A" ist neu, ebenso wie das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) . Auch ist es über- raschend, dass die Salzbildung mit dem sekundären Amin so schnell und mit so hoher Ausbeute und hoher Reinheit erfolgt.(IV) with a chiral acid "A", the salt of formula (V) is formed, from which the amine of formula (II) can be obtained in high optical purity. The suitable chiral acid is occasionally optically left-turning or right-turning. For example, the left-handed form is preferably used for the mandelic acid and the 2-chloromandelic acid. Whether the left- or right-rotating acid is optimal for the separation of the racemate can easily be determined by the person skilled in the art for the particular acid used. The described splitting of the racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV) with a chiral acid "A" is new, as is the corresponding salt corresponding to the formula (V). It is also surprising that the salt formation with the secondary amine takes place so quickly and with such a high yield and high purity.
In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung die als Salz vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) :In this sense, the present invention relates to the compounds of the general formula (V) present as salts:
worin Rl t R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.wherein R lt R 3 and A have the meanings given above.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) :The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (V), which is characterized in that a racemic mixture of compounds corresponding to the general formula (IV):
mit einer chiralen Säure "A" umsetzt, wobei das entsprechende Salz entsprechend der Formel (V) erhalten wird und die Verbindung der Formel (V) isoliert (Racematspaltung) .reacted with a chiral acid "A", the corresponding salt corresponding to the formula (V) being obtained and the compound of the formula (V) being isolated (resolution of racemates).
Als Lösungsmittel für die Racematspaltung verwendet man vorzugsweise niedermolekulare Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, Isop.ropanol, Butanol (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) , niedermolekulare Ketone, z.B. Dimethylketon, Diethylketon, Methylethylketon (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) , (C1-C3) -Carbonsäureester verestert vorzugsweise mit niedermolekularen Alkoholen, cyclische und nicht- cyclische Ether, z.B. Diethylether, Dimethoxyethan, 1,4- Dioxan (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser, sofern mit Wasser mischbar) und/oder C-L-Cg-Nitrile, z.B. Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril . Vorzugsweise liegt das molare Verhältnis von Amin [Verbindung der Formel (IV)] : chiraler Säure bei der Herstellung des Salzes und der Fällung im Bereich von etwa 3:1 bis 1:10, vorzugsweise im Bereich von etwa 2:1 bis 1:2. Der Säurewert (pH) liegt bei der Salzbildung und Fällung vorzugsweise im Bereich von 3.5 bis 10.0, vorzugsweise im Bereich von 5.0 bis 7.5. Die Reaktionstemperatur ist relativ unkritisch und kann im Bereich von vorzugsweise 0°C bis 100°C liegen, wobei man bei erhöhter Temperatur das Salz bildet und durch Abkühlen kristallisieren lässt bzw. ausfällt.Low molecular weight alcohols, for example methanol, ethanol, isop.ropanol, butanol (optionally in a mixture) are preferably used as solvents for the resolution with water, if miscible with water), low molecular weight ketones, e.g. dimethyl ketone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone (optionally in a mixture with water, if miscible with water), (C 1 -C 3 ) carboxylic acid esters esterified preferably with low molecular weight alcohols, cyclic and non- cyclic ethers, for example diethyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane (optionally in a mixture with water, if water-miscible) and / or C- L -Cg nitriles, for example acetonitrile, propionitrile or butyronitrile. The molar ratio of amine [compound of the formula (IV)]: chiral acid in the preparation of the salt and the precipitation is in the range from about 3: 1 to 1:10, preferably in the range from about 2: 1 to 1: 2 , The acid value (pH) during salt formation and precipitation is preferably in the range from 3.5 to 10.0, preferably in the range from 5.0 to 7.5. The reaction temperature is relatively uncritical and can be in the range from preferably 0 ° C. to 100 ° C., the salt being formed at elevated temperature and allowed to crystallize or precipitate out by cooling.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz der allgemeinen Formel (V) mit einer Base, vor- zugsweise mit Alkali, behandelt und somit aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) frei setzt.The present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (II), which is characterized in that a salt of the general formula (V) is treated with a base, preferably with alkali, and thus from it the Releases compound of general formula (II).
Das racemische Gemisch der Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) stellt man beispielsweise her, indem man von 2-Fluorbenzaldehyd ausgeht und das Fluoratom mit Piperidin nucleophil substituiert. Das entstandene Produkt wird mit p-Methoxybenzylamin zum Imin umgesetzt, und das erhaltene Imin anschliessend mit einem Grignard- Reagenz zur Reaktion gebracht, wobei das racemische Gemisch der Verbindungen entsprechend der allgemeinenThe racemic mixture of the compounds of the general formula (IV) is prepared, for example, by starting from 2-fluorobenzaldehyde and nucleophilically substituting the fluorine atom with piperidine. The resulting product is reacted with p-methoxybenzylamine to give the imine, and the imine obtained is then reacted with a Grignard reagent, the racemic mixture of the compounds corresponding to the general
Formel (IV) erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann, wie vorgehend beschrieben, mit einer chiralen Säure "A" umge- setzt. Das gesamte Verfahren ausgehend von 2-Fluorbenzaldehyd bis zur Verbindung der Formel (V) kann ohne Isolation eines Zwischenproduktes ausgeführt werden, wobei die Ausbeute deutlich über den Ausbeuten der aus der Literatur bekannten Verfahren liegt .Formula (IV) is obtained. This mixture is then, as described above, treated with a chiral acid "A" puts. The entire process starting from 2-fluorobenzaldehyde to the compound of formula (V) can be carried out without isolation of an intermediate, the yield being significantly higher than the yields of the processes known from the literature.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren bis anhin unbekannte polymorphe Formen von Repaglinid. Aus der Literatur sind zwei polymorphe Formen von Repaglinid bekannt, nämlich die eine Form (hier als polymorphe Form I bezeichnet) mit einem Schmelzpunkt von 132-133 °C und eine weitere polymorphe Form (hier als polymorphe Form II bezeichnet) mit einem Schmelzpunkt von 102°C. Es wurde nun gefunden, dass vier weitere polymorphe bzw. pseudo- polymorphe Formen von Repaglinid existieren. Diese weiteren polymorphen Formen haben spezifische technische Vorteile, wie beispielsweise ein anderes Lösungsverhalten und sind zum Teil deutlich besser löslich und zum Teil auch besser zu formulieren als die bekannten Formen.The present invention further relates to previously unknown polymorphic forms of repaglinide. Two polymorphic forms of repaglinide are known from the literature, namely one form (here called polymorphic form I) with a melting point of 132-133 ° C. and another polymorphic form (here called polymorphic form II) with a melting point of 102 ° C. It has now been found that four further polymorphic or pseudopoly- morphic forms of repaglinide exist. These other polymorphic forms have specific technical advantages, such as a different solution behavior, and are in part significantly more soluble and in part are also easier to formulate than the known forms.
Die polymorphe Form III mit einem Schmelzpunkt von 118- 119°C. gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus einer Mischung von 2.0 Teilen Isopropanol und 20 Teilen Cyclo- hexan. Die polymorphe Form III ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, λ = 1.5418 Ä) wie in Figur 1 dargestellt.The polymorphic form III with a melting point of 118-119 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 2.0 parts of isopropanol and 20 parts of cyclohexane. The polymorphic form III is characterized by X-ray powder diffraction (CuK α radiation, λ = 1.5418 Å) as shown in FIG. 1.
Die polymorphe Form IV mit einem Schmelzpunkt von 105- 107°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus einer Mischung von 30 Teilen tert-Butylmethylether und 27 Teilen Toluol . Die polymorphe Form IV ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, = 1.5418 Ä) wie in Figur 2 dargestellt .The polymorphic form IV with a melting point of 105-107 ° C. is obtained, for example, by crystallization from a mixture of 30 parts of tert-butyl methyl ether and 27 parts of toluene. The polymorphic form IV is characterized by X-ray powder diffraction (CuK α radiation, = 1.5418 Å) as shown in FIG. 2.
Die polymorphe Form V mit einem Schmelzpunkt von 73-76°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus Methanol. Diese polymorphe Form IV stellt ein Hemimethanolat dar, d.h. die Form enthält pro zwei Moleküle Repaglinid ein Molekül Methanol. Die Form V ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, = 1.5418 Ä) wie in Figur 3 dargestellt.The polymorphic form V with a melting point of 73-76 ° C. is obtained, for example, by crystallization from methanol. This polymorphic form IV represents a hemimethanolate, ie the form contains one molecule of methanol per two molecules of repaglinide. Form V is characterized by X-ray powder diffraction (CuK α radiation, = 1.5418 Å) as shown in FIG. 3.
Die polymorphe Form VI mit einem Schmelzpunkt von 66-70°C gewinnt man z.B. durch Kristallisation aus 50 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser. Diese polymorphe Form V stellt ein Hydrat dar, bei dem auf ein Molekül Repaglinid 0.25 Äquivalente Wasser kommen. Die Form VI ist gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugung (CuKα-Strahlung, λ = 1.5418 Ä) wie in Figur 4 dargestellt.The polymorphic form VI with a melting point of 66-70 ° C. is obtained, for example, by crystallization from 50 parts of methanol and 10 parts of water. This polymorphic form V is a hydrate with 0.25 equivalents of water per molecule of repaglinide. Form VI is characterized by X-ray powder diffraction (CuK α radiation, λ = 1.5418 Å) as shown in FIG. 4.
Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl- N-4 -methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat]Example 1 [(S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-4-methoxybenzylammonium-L-mandelate]
168 g (1.21 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 100 ml Toluol, 100 ml Dimethylformamid (DMF) und 130 g (1.0 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 102 g (1.2 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 300 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt . Zur organischen Phase gibt man 140 g 4-Methoxybenzylamin (1.0 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 420 g Isobutylmagnesiumbromid168 g (1.21 mol) of potassium carbonate are refluxed in a mixture consisting of 100 ml of toluene, 100 ml of dimethylformamide (DMF) and 130 g (1.0 mol) of 2-fluorobenzaldehyde, and 102 g (1.2 mol) of piperidine are added. After 4 hours, the product obtained is hydrolyzed with 300 ml of water and the phases are separated. 140 g of 4-methoxybenzylamine (1.0 mol) are added to the organic phase and the water formed is separated off with the aid of azeotropic distillation. The solution obtained becomes a freshly prepared solution of 420 g of isobutyl magnesium bromide
(2.6 Mol) in 900 ml Ether hinzu gegeben. Der Ansatz wird nach vollständigem Umsatz mit einer Mischung bestehend aus 184.5 g Eisessig und 603 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 111.2 g (0.73 Mol) L-Mandelsäure sowie 900 ml Ethylacetat versetzt und am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich nach Animpfen bei etwa 50°C Kristalle des gewünschten Produktes ab. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur filtriert. Ausbeute: 210 g Produkt. Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt einmal aus einer Mischung bestehend aus 525 ml Wasser und 525 ml Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 182 g (30% bezogen auf 2- Fluorbenzaldehyd) .(2.6 mol) in 900 ml ether added. After complete conversion, the mixture is hydrolyzed with a mixture consisting of 184.5 g of glacial acetic acid and 603 g of water. 111.2 g (0.73 mol) of L-mandelic acid and 900 ml of ethyl acetate are added to the separated organic phase and the mixture is heated under reflux. When cooling, crystals of the desired product are deposited after inoculation at about 50 ° C. The mixture is filtered at room temperature. Yield: 210 g of product. In order to increase the enantiomeric excess to> 95%, the product is recrystallized once from a mixture consisting of 525 ml of water and 525 ml of methanol. Yield: 182 g (30% based on 2-fluorobenzaldehyde).
Beispiel 2 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4 - methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat]Example 2 [(S) -1- (2-piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4-methoxybenzylammonium-L-mandelate]
46.2 g (0.33 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 25 ml Toluol, 25 ml Dimethylformamid (DMF) und 35.7 g (0.28 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 28.0 g (0.33 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 300 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt. Zur organischen46.2 g (0.33 mol) of potassium carbonate are refluxed in a mixture consisting of 25 ml of toluene, 25 ml of dimethylformamide (DMF) and 35.7 g (0.28 mol) of 2-fluorobenzaldehyde, and 28.0 g (0.33 mol) of piperidine are added. After 4 hours, the product obtained is hydrolyzed with 300 ml of water and the phases are separated. For organic
Phase gibt man 38.5 g 4-Methoxybenzylamin (0.28 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 90 g n-Propylmagnesiumbromid (0.61 Mol) in 630 ml Ether hinzu gegeben. Nach vollständigem Umsatz wird mit einer Mischung bestehend aus 35.1 g Eisessig und 130 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 40.7 g (0.27 Mol) L-Mandelsäure sowie 385 ml Acetonitril versetzt und auf Rückflusstempe- ratur erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich nach Animpfen bei etwa 50°C Kristalle des gewünschten Produkts ab. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur abfiltriert . Ausbeute : 46.9 g des gewünschten Produkts. Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt aus einer Mischung bestehend aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 41,8 g (30% bezogen auf 2-Phase is added 38.5 g of 4-methoxybenzylamine (0.28 mol) and the water formed is separated off with the aid of azeotropic distillation. The solution obtained is added to a freshly prepared solution of 90 g of n-propyl magnesium bromide (0.61 mol) in 630 ml of ether. After complete conversion is hydrolyzed with a mixture consisting of 35.1 g of glacial acetic acid and 130 g of water. 40.7 g (0.27 mol) of L-mandelic acid and 385 ml of acetonitrile are added to the separated organic phase and the mixture is heated to the reflux temperature. When cooling, crystals of the desired product are deposited after inoculation at about 50 ° C. The crystals are filtered off at room temperature. Yield: 46.9 g of the desired product. To increase the enantiomeric excess to> 95%, the product is recrystallized from a mixture consisting of 100 ml of water and 100 ml of ethanol. Yield: 41.8 g (30% based on 2-
Fluorbenzaldehyd) .Fluorobenzaldehyde).
Beispiel 3 [ (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l-butyl- N-benzyl-ammonium-L-mandelat] 1.68 g (0.012 Mol) Kaliumcarbonat werden in einer Mischung bestehend aus 4 ml Toluol, 4 ml DMF und 1.3 g (0.01 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd am Rückfluss erhitzt und mit 1.02 g (0.012 Mol) Piperidin versetzt. Nach 4 Stunden wird das erhaltene Produkt mit 3.0 ml Wasser hydrolysiert und die Phasen getrennt. Zur organischen Phase gibt man 1.07 g Benzylamin (0.01 Mol) und scheidet das gebildete Wasser mit Hilfe azeotroper Destillation ab. Die erhaltene Lösung wird zu einer frisch hergestellten Lösung von 4.20 g Iso- butylmagnesiumbromid (0.026 Mol) in 9 ml Ether hinzu gegeben. Nach vollständigem Umsatz wird mit einer Mischung bestehend aus 1.85 g Eisessig und 6.0 g Wasser hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit 1.1 g (0,0073 Mol) L-Mandelsäure sowie 9.0 ml Ethylacetat ver- setzt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich bei etwa 20°C Kristalle des gewünschten Produktes ab, welche bei Raumtemperatur filtriert werden. Ausbeute: 0.77 g Produkt (optische Reinheit: 41 %. Ausbeute 13 % bezogen auf 2-Fluorbenzaldehyd) . Um den enantiomeren Überschuss auf >95% zu erhöhen, wird das Produkt dreimal aus einer Mischung bestehend aus 2.5 ml Wasser und 2.5 ml Methanol umkristallisiert.Example 3 [(S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzyl-ammonium-L-mandelate] 1.68 g (0.012 mol) of potassium carbonate are refluxed in a mixture consisting of 4 ml of toluene, 4 ml of DMF and 1.3 g (0.01 mol) of 2-fluorobenzaldehyde, and 1.02 g (0.012 mol) of piperidine are added. After 4 hours, the product obtained is hydrolyzed with 3.0 ml of water and the phases are separated. 1.07 g of benzylamine (0.01 mol) are added to the organic phase and the water formed is separated off with the aid of azeotropic distillation. The solution obtained is added to a freshly prepared solution of 4.20 g of isobutylmagnesium bromide (0.026 mol) in 9 ml of ether. After complete conversion is hydrolyzed with a mixture consisting of 1.85 g of glacial acetic acid and 6.0 g of water. The separated organic phase is mixed with 1.1 g (0.0073 mol) of L-mandelic acid and 9.0 ml of ethyl acetate and heated to the reflux temperature. When cooling, crystals of the desired product are deposited at about 20 ° C., which are filtered at room temperature. Yield: 0.77 g of product (optical purity: 41%. Yield 13% based on 2-fluorobenzaldehyde). In order to increase the enantiomeric excess to> 95%, the product is recrystallized three times from a mixture consisting of 2.5 ml of water and 2.5 ml of methanol.
Beispiel 4 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure]Example 4 [(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid]
100 g (0.19 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-1- butyl-N-4-methoxybenzyl-ammonium-L-mandelat werden in 600 ml Toluol und 300 g 4%iger Natronlauge (0,3 Mol) aufge- nommen. Die organische Phase wird abgetrennt und zu einer gut gerührten Mischung von 49.1 g (0.19 Mol) 3-Ethoxy-4- ethoxycarbonylphenylessigsäure und 43.2 g (0.27 Mol) 1,1'- Carbonyl-diimidazol (CDI) in einer Mischung bestehend aus 350 ml Toluol und 200 ml Acetonitril hinzugefügt. Nachdem die Kupplungsreaktion abgeschlossen ist, gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man erst 20 ml Wasser, 230 g (2.0 Mol) Trifluoressig- säure und dann bei Rückflusstemperatur 70 g (0.73 Mol) Methansulfonsäure, hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 200 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Dreiphasensystem auf. Die mittlere Phase wird mit 100 ml Ethanol sowie 250 ml Toluol verdünnt und mit 421 g ca. 17%iger Kalilauge (1.3 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH- Wert 5.1 angesäuert und mit 300 ml Ethylacetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird auf einen Drittel aufkon- zentriert . Beim Abkühlen fällt nach dem Animpfen das Produkt aus. Es wird bei Raumtemperatur abfiltriert. Ausbeute: 64.4 g farblose Kristalle (73.7% bezogen auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3 -methyl-l-butyl-N-4 -methoxy- benzyl-ammonium-L-mandelat) . Um die Reinheit des Produktes auf >99.8% zu erhöhen, wird das Rohprodukt mit einer Mischung aus 200 ml Acetonitril und 100 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute 61.2 g (70%) . Es wird das Polymorph I mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C erhalten.100 g (0.19 mol) of (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-4-methoxybenzylammonium-L-mandelate are dissolved in 600 ml of toluene and 300 g of 4% Sodium hydroxide solution (0.3 mol) taken up. The organic phase is separated and a well-stirred mixture of 49.1 g (0.19 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 43.2 g (0.27 mol) of 1,1'-carbonyl-diimidazole (CDI) in a mixture consisting of 350 ml Toluene and 200 ml of acetonitrile added. After the coupling reaction is complete, 300 ml of water are added and the phases are separated. 20 ml of water, 230 g (2.0 mol) of trifluoroacetic acid are first added to the organic phases. acid and then at reflux temperature 70 g (0.73 mol) methanesulfonic acid. As soon as the reaction is complete, 200 ml of water are added and the resulting three-phase system is separated. The middle phase is diluted with 100 ml of ethanol and 250 ml of toluene, and 421 g of approx. 17% potassium hydroxide solution (1.3 mol) are added. The phases are separated. The aqueous phase is acidified to pH 5.1 with hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is concentrated to a third. When cooling, the product precipitates after inoculation. It is filtered off at room temperature. Yield: 64.4 g of colorless crystals (73.7% based on (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-4-methoxy-benzyl-ammonium-L-mandelate). In order to increase the purity of the product to> 99.8%, the crude product is recrystallized with a mixture of 200 ml acetonitrile and 100 ml water. Yield 61.2 g (70%). The polymorph I with a melting point of 132-133 ° C. is obtained.
Beispiel 5 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 1-pentyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure]Example 5 [(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -1-pentyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid]
7.68 g (0.013 Mol) einer konzentrierten Lösung von (S) -1- (2 -Piperidino-phenyl) -l-pentyl-N-4-methoxybenzylamin in Toluol (Gehalt an optisch reinem Amin ca. 65%) werden zu einer gut gerührten Mischung von 4.66 g (0.018 Mol) 3- Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylessigsäure und 5.03 g (0,031 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 15 ml Toluol und 10 ml Acetoriitril hinzugefügt. Nach- dem die Kupplungsreaktion beendet ist, gibt man 15 ml Wasser zum Reaktionsgemisch und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 2.0 ml Wasser, 23.8 g (0.21 Mol) Trifluoressigsäure und anschliessend bei Rückflusstemperatur 7,36 g (0.077 Mol) Methansulfonsäure hin- zu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 20 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Zweiphasensystem auf. Die obere Phase wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und mit 44.7 g ca. 17%iger Kalilauge (0.13 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH-Wert 5.1 angesäuert und mit 30 ml Ethyl- acetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird an der Luft stehen gelassen, bis das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 6.14 g, schwach bräunliche Kristalle (fast quantitativ, bezogen auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1- pentyl-N-4 -methoxybenzylamin) .7.68 g (0.013 mol) of a concentrated solution of (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -l-pentyl-N-4-methoxybenzylamine in toluene (content of optically pure amine approx. 65%) become one stirred mixture of 4.66 g (0.018 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic acid and 5.03 g (0.031 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole in a mixture consisting of 15 ml of toluene and 10 ml of acetoriitrile. After the coupling reaction has ended, 15 ml of water are added to the reaction mixture and the phases are separated. 2.0 ml of water, 23.8 g (0.21 mol) of trifluoroacetic acid and then at reflux temperature 7.36 g (0.077 mol) of methanesulfonic acid are added to the organic phases. As soon as the reaction is complete, 20 ml of water are added and the resulting two-phase system is separated. The upper phase is diluted with 10 ml of ethanol and 44.7 g of ca.17% potassium hydroxide solution (0.13 mol) were added. The phases are separated and the aqueous phase is acidified to pH 5.1 with hydrochloric acid and extracted with 30 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is left in the air until the product crystallizes. Yield: 6.14 g, slightly brownish crystals (almost quantitative, based on (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-pentyl-N-4-methoxybenzylamine).
Beispiel 6 [Kalium- (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino- phenyl) -1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoat]Example 6 [Potassium (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoate]
7.26 g (0.018 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -1-butyl-N-7.26 g (0.018 mol) of (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl-N-
4-methoxybenzylamin werden zu einer gut gerührten Mischung von 4.61 g (0.018 Mol) 3-Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl- essigsaure und 5.02 g (0.031 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 15 ml Toluol und 10 ml Acetonitril hinzugefügt. Nach Abschluss der Kupplungsreaktion gibt man 15 ml Wasser zu und trennt die erhaltenen Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 2.0 ml4-methoxybenzylamine become a well-stirred mixture of 4.61 g (0.018 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyl-acetic acid and 5.02 g (0.031 mol) of 1, 1 '-carbonyl-diimidazole in a mixture consisting of 15 ml of toluene and 10 ml of acetonitrile added. After the coupling reaction is complete, 15 ml of water are added and the phases obtained are separated. First add 2.0 ml to the organic phases
Wasser, 24.0 g (0.21 Mol) Trifluoressigsäure und dann bei Rückflusstemperatur 7.05 g (0.073 Mol) Methansulfonsäure hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 20 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Zweiphasen- system auf. Die obere Phase wird mit 10 ml Ethanol verdünnt und mit 43.3 g ca. 17%iger Kalilauge (0.13 Mol) versetzt. Aus der wässrigen Phase fällt ein farbloser Feststoff aus, welcher abfiltriert und mit 20 ml Toluol gewaschen wird. Ausbeute: 6.17 g (Gehalt an Produkt als Kaliumsalz: ca. 92%, Ausbeute 69% bezogen auf (S)-l-(2- Piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4 -methoxybenzylamin) .Water, 24.0 g (0.21 mol) of trifluoroacetic acid and then at reflux temperature 7.05 g (0.073 mol) of methanesulfonic acid. As soon as the reaction is complete, 20 ml of water are added and the resulting two-phase system is separated. The upper phase is diluted with 10 ml of ethanol and 43.3 g of approximately 17% potassium hydroxide solution (0.13 mol) are added. A colorless solid precipitates out of the aqueous phase, which is filtered off and washed with 20 ml of toluene. Yield: 6.17 g (content of product as potassium salt: approx. 92%, yield 69% based on (S) -l- (2-piperidino-phenyl) -l-butyl-N-4-methoxybenzylamine).
Beispiel 7 [ (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) - 3-methyl-l-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure] 1.0 g (0.002 Mol) (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl-l- butyl-N-benzylammonium-L-mandelat werden in 6,0 ml Toluol und 3.0 g 4%iger Natronlauge (0.003 Mol) aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und zu einer gut gerühr- ten Mischung von 0.52 g (0.002 Mol) 3 -Ethoxy-4-ethoxy- carbonylphenylessigsäure und 0.43 g (0.0027 Mol) 1,1'- Carbonyl-diimidazol in einer Mischung bestehend aus 3.5 ml Toluol und 2.0 ml Acetonitril hinzu gefügt. Nachdem die Kupplungsreaktion abgeschlossen ist, gibt man 3.0 ml Wasser hinzu und trennt die Phasen. Zur organischen Phasen fügt man zuerst 0.2 ml Wasser, 2.3 g (0.02 Mol) Trifluoressigsäure und dann bei Rückflusstemperatur 0.7 g (0.007 Mol) Methansulfonsäure hinzu. Sobald die Umsetzung vollständig ist, gibt man 2.0 ml Wasser hinzu und trennt das entstandene Dreiphasensystem auf . Die mittlere Phase wird mit 1.0 ml Ethanol sowie 2.5 ml Toluol verdünnt und mit 4.21 g ca. 17%iger Kalilauge (0.013 Mol) versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH-Wert 5.1 angesäuert und mit 10 ml Ethyl- acetat ausgeschüttelt . Die Ethylacetatphase wird auf einen Drittel aufkonzentriert . Beim Abkühlen fällt nach dem Animpfen das Produkt aus, welches bei Raumtemperatur abfiltriert wird. Ausbeute: 0.15 g farblose Kristalle (16.2% berechnet auf (S) -1- (2-Piperidino-phenyl) -3-methyl- 1-butyl -N-benzylammonium-L-mandelat) .Example 7 [(S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid] 1.0 g (0.002 mol) (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl-N-benzylammonium-L-mandelate is dissolved in 6.0 ml of toluene and 3.0 g of 4% sodium hydroxide solution ( 0.003 mol) added. The organic phase is separated off and a well-stirred mixture of 0.52 g (0.002 mol) of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid and 0.43 g (0.0027 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole in a mixture consisting of 3.5 ml of toluene and 2.0 ml of acetonitrile were added. After the coupling reaction is complete, 3.0 ml of water are added and the phases are separated. 0.2 ml of water, 2.3 g (0.02 mol) of trifluoroacetic acid and then 0.7 g (0.007 mol) of methanesulfonic acid are added to the organic phases at reflux temperature. As soon as the reaction is complete, 2.0 ml of water are added and the resulting three-phase system is separated. The middle phase is diluted with 1.0 ml ethanol and 2.5 ml toluene, and 4.21 g approx. 17% potassium hydroxide solution (0.013 mol) is added. The phases are separated and the aqueous phase is acidified to pH 5.1 with hydrochloric acid and extracted with 10 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is concentrated to a third. When cooling, the product precipitates after inoculation, which is filtered off at room temperature. Yield: 0.15 g of colorless crystals (16.2% calculated on (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl -N-benzylammonium-L-mandelate).
Beispiel 8 (Polymorph III)Example 8 (Polymorph III)
4.66 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung aus 2,0 ml Isopropanol und 20 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2.54 g (55%) eines farblosen Feststoffes, mit einem Schmelzpunkt von 118-119°C.4.66 g of (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoic acid are mixed in a mixture of 2.0 ml of isopropanol and 20 ml of recrystallized cyclohexane. 2.54 g (55%) of a colorless solid with a melting point of 118-119 ° C. are obtained.
Beispiel 9 (Polymorph IV) 6.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung bestehend aus 30 g tert-Butylmethylether und 27 g Toluol erhitzt bis sich der Feststoff gelöst hat. Man kühlt auf 0°C ab und filtriert das ausgefalleneExample 9 (Polymorph IV) 6.0 g (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid are mixed in a mixture consisting of 30 g tert- Butyl methyl ether and 27 g of toluene are heated until the solid has dissolved. It is cooled to 0 ° C. and the precipitated is filtered off
Produkt ab. Man erhält 5.07 g eines farblosen Feststoffes (85%) mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C.Product. 5.07 g of a colorless solid (85%) with a melting point of 105-107 ° C. are obtained.
Beispiel 10 (Polymorph V)Example 10 (Polymorph V)
3.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl) benzoesäure werden in 15 ml Methanol gelöst. Man lässt die Lösung für 2 Tage an der Raumluft, filtriert dann den farblosen ausgefallenen Feststoff ab und trocknet diesen im Vakuum. Der Feststoff schmilzt bei 73-76°C und enthält noch 3.5% Methanol, wodurch diesem rechnerisch die Struktur eines Hemimethanolats zukommt. Ausbeute: 2.21 g (74%).3.0 g of (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl) benzoic acid are dissolved in 15 ml of methanol. The solution is left in the air for 2 days, then the colorless precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. The solid melts at 73-76 ° C and still contains 3.5% methanol, which gives it the structure of a hemimethanolate. Yield: 2.21 g (74%).
Beispiel 11 (Polymorph VI)Example 11 (Polymorph VI)
6.0 g (S) (+) -2-Ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3- methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoesäure werden in einer Mischung bestehend aus 50 g Methanol und 10 g Wasser erhitzt bis sich der Feststoff gelöst hat. Man kühlt auf 20°C ab und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Man erhält 5.03 g eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 66-70°C, welcher noch 0.8% Wasser enthält, wodurch diesem rechnerisch die Struktur eines 0.25 Hydrates zukommt. Ausbeute: 84%. 6.0 g of (S) (+) -2-ethoxy-4- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonylmethyl] benzoic acid are mixed in a mixture consisting of 50 g of methanol and 10 g of water are heated until the solid has dissolved. The mixture is cooled to 20 ° C. and the precipitated product is filtered off. This gives 5.03 g of a colorless solid with a melting point of 66-70 ° C., which still contains 0.8% water, which gives it the structure of a 0.25 hydrate. Yield: 84%.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von (S) (+) Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) :1. Process for the preparation of (S) (+) phenylacetic acid derivatives of the general formula (I):
worinwherein
RJL einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, undR JL is a linear or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms or optionally substituted benzyl, and
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelR 2 is methyl, ethyl or propyl, characterized in that a compound of the general formula
(II) :(II):
worin Rx die oben angegebene Bedeutung hat, und R3 eine Abgangsgruppe bedeutet, oder ein geeignetes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) :wherein R x has the meaning given above, and R 3 represents a leaving group, or a suitable salt of a compound of the general formula (II), with a compound of the general formula (III):
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R4 Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, und anschliessend die gegebenenfalls anwesende hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe R4 entfernt.wherein R 2 has the meaning given above, and R 4 is hydrogen or a hydrolytically removable protective group, is reacted, and then the optionally present hydrolytically removable protective group R 4 is removed.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-L Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl, 2 -Methyl-propyl oder Benzyl, vorzugsweise 2 -Methyl- propyl , R2 Ethyl,2. The method according to claim 1, characterized in that R- L is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl-propyl or benzyl, preferably 2-methyl-propyl, R. 2 ethyl,
R3 Benzyl oder substituiertes Benzyl oder Allyl, vorzugsweise substituiertes Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens einen elektronegativen, Elektronen liefernden, Substitutenten substituiert ist, oder subs- tituiertes Benzyl, welches am Methylen durch einen, vorzugsweise elektronegativen, Elektronen liefernden, Substituenten substituiert ist, vorzugsweise Benzyl, welches am Phenylring durch mindestens eine Methoxygruppe substituiert ist, vorzugsweise 2-Methoxybenzyl, 4-Methoxy- benzyl, oder 2 , 4-Dimethoxybenzyl, undR 3 benzyl or substituted benzyl or allyl, preferably substituted benzyl, which is substituted on the phenyl ring by at least one electronegative, electron-donating substituent, or substituted benzyl, which is substituted on methylene by a, preferably electronegative, electron-donating substituent, preferably benzyl, which is substituted on the phenyl ring by at least one methoxy group, preferably 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl, and
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl, Propyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, vorzugsweise Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl, bedeuten.R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, butyl, propyl or optionally substituted benzyl, preferably ethyl, butyl, propyl or benzyl.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R± 2-Methyl-propyl, R2 Ethyl, R3 2-Methoxybenzyl, 4- Methoxybenzyl , oder 2 , 4 -Dimethoxybenzyl , und R4 Wasserstoff, Ethyl, Butyl, Propyl oder Benzyl, bedeuten.3. The method according to claim 1, characterized in that R ± 2-methyl-propyl, R 2 ethyl, R 3 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl, and R 4 hydrogen, ethyl, butyl, propyl or benzyl.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kupplung zur Amidbindung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vornimmt, und anschliessend die Abgangsgruppe in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Chlorsulfonsäure, und/oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise bei einen Säurewert von weniger als 2, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, abspaltet.4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that the coupling to the amide bond is carried out in an organic solvent, preferably in an aprotic solvent, and then the leaving group in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, and / or p-toluenesulfonic acid, preferably one Acid value of less than 2, and optionally at elevated temperature, is split off.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- kennzeichnet, dass man mit einem Salz der Verbindung der5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that with a salt of the compound of
Formel (II) umsetzt und dieses Salz aus einer Verbindung der Formel (II) mit einer optisch aktiven chiralen Säure "A" gebildet ist, vorzugsweise mit einer optisch aktiven Carbonsäure, vorzugsweise mit Mandelsäure, welche gegebe- nenfalls am Phenylring substituiert ist, optisch aktiver Camphersulfonsäure, optisch aktiver Weinsäure, mit einer optisch aktiven substituierten Weinsäure, oder mit einer optisch aktiven Phosphorsäure, vorzugsweise mit optisch aktiver Mandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Brommandel- säure, oder o-Chlormandelsäure .Reacts formula (II) and this salt is formed from a compound of formula (II) with an optically active chiral acid "A", preferably with an optically active carboxylic acid, preferably with mandelic acid, which is optionally substituted on the phenyl ring, more optically active Camphorsulfonic acid, optically active tartaric acid, with an optically active substituted tartaric acid, or with an optically active phosphoric acid, preferably with optically active mandelic acid, p-chloromandelic acid, p-bromomandelic acid, or o-chloromandelic acid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäss der Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ist, dass man gemäss dem folgenden Formelschema6. A process for the preparation of the compounds of general formula (II) as defined in claim 1, characterized in that one according to the following formula
(iv) (V) dl)(iv) (V) dl)
ein racemisches Gemisch von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (IV) in an sich bekannter Weise mit einer chiralen Säure "A" gemäss der Definition in Ansprucha racemic mixture of compounds of the general formula (IV) in a manner known per se with a chiral acid "A" as defined in claim
5, umsetzt, wobei das entsprechende Säuresalz entsprechend der Formel (V) erhalten wird und aus diesem die Verbindung der allgemeinen Formel (II) freisetzt.5, reacting, the corresponding acid salt corresponding to the formula (V) being obtained and liberating the compound of the general formula (II) therefrom.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gemäss der Definition in Anspruch7. A process for the preparation of the compounds of general formula (V) as defined in claim
6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäss der Definition in Anspruch 6, mit einer chiralen Säure "A" gemäss der Definition in Anspruch 5, unter Salzbildung umsetzt.6, characterized in that a racemic Mixture of compounds of the general formula (IV) as defined in claim 6, with a chiral acid "A" as defined in claim 5, with salt formation.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der allgemeinen Formel (V) gemäss der Definition in Anspruch 6, mit einer Base behandelt und die Verbindung der allgemeinen Formel (II) isoliert.8. A process for the preparation of the compounds of the general formula (II), characterized in that a salt of the general formula (V) as defined in claim 6 is treated with a base and the compound of the general formula (II) is isolated.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) :9. Compounds of the general formula (V):
worin Rlf R3 und A die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben.wherein R lf R 3 and A have the meanings given in claim 6.
10. Die polymorphe Form III der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 118-119°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 1 charakterisiert ist.10. The polymorphic form III of the compound of formula (I) according to claim 1, wherein R is 2-methyl-propyl and R 2 is ethyl, characterized in that it has a melting point of 118-119 ° C and further by X-ray powder diffraction according to Figure 1 is characterized.
11. Die polymorphe Form IV der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rx 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 105-107°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 2 charakterisiert ist. 11. The polymorphic form IV of the compound of formula (I) according to claim 1, wherein R x is 2-methyl-propyl and R 2 is ethyl, characterized in that it has a melting point of 105-107 ° C and further by X-ray powder diffraction is characterized according to FIG. 2.
12. Die polymorphe Form V der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rt 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 73-76°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 3 charakterisiert ist.12. The polymorphic form V of the compound of formula (I) according to claim 1, wherein R t is 2-methyl-propyl and R 2 is ethyl, characterized in that it has a melting point of 73-76 ° C and further by X-ray powder diffraction is characterized according to FIG. 3.
13. Die polymorphe Form VI der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Rx 2-Methyl-propyl und R2 Ethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Schmelzpunkt von 66-70°C aufweist und im weiteren durch Röntgenpulverbeugung gemäss Figur 4 charakterisiert ist. 13. The polymorphic form VI of the compound of formula (I) according to claim 1, wherein R x is 2-methyl-propyl and R 2 is ethyl, characterized in that it has a melting point of 66-70 ° C and further by X-ray powder diffraction is characterized according to FIG. 4.
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