DD234011A5 - Verfahren zur herstellung neuer timald-zwischen-produkten - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsaeure-O-monoester des 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols der Formel (Rdie Alkyl- oder Arylgruppe), welche Zwischenprodukte bei der Herstellung des wertvollen b-blockierend wirkenden S-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols d. h. des S-Timolols sowie dessen Saeureadditionssalze sind. Die genannten L-Weinsaeure-O-monoester werden aus dem entsprechenden L-Weinsaeure-anhydrid und R,S-Timolol hergestellt, und deren Zerlegung durch Kristallisierung des racemischen Esters aus einem Alkohol oder aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser in einem p H-Bereich von 7 bis 2 durchgefuehrt, wobei man den L-Weinsaeure-O-monoester des S-Timolols in der optisch reinen Form erhaelt, aus dem das S-Timolol durch Saeurehydrolyse freigesetzt wird und zu der gewuenschten Saeuresalz umgewandelt werden kann. Formel

Description

Neue Timolol-Zwischenprodukte, deren Verwendung und Herstellung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte für die Herstellung des pharmakologisch wertvollen ß-blockierend wirkenden S-3-Morpholinp-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-W propoxy)-l,2,5-thiadiazols und dessen Säureadditionssalze, sowie deren Verwendung und Herstellung. .

Charakteristisk der bekannten technischen Lösungen

Die Herstellung dieser Verbindung - die auch unter der Bezeichnung Timolol bekannt ist und dessen Formel wie folgt lautet:

v-c

H N

-CH₂-NH-CCCH₃). OH

- entweder als racemische Mischung, d.h. R,S-Form oder als R- oder S-Enantiomer, ist in zahlreichen Patentschriften beschrieben. In den US-Patentschriften 3,655,663 und 3,729,469 ist R,S-Timolol durch das Verfahren gemäss dem Schema 1 hergestellt, indem zuerst ein 3-Ro~/4-OH-substituiertes 1,2,5-Thiadiazol der Formel II, worin Ro Chlor oder die Morpholinogruppe bedeutet, oder dessen Alkalimetallsalz mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird, wonach das als Zwischenpro-

λ 1

968134

dukt erhaltene Hydroxyhalogenid der Formel III oder das aus diesem unter alkalischen Bedingungen gebildete Epoxid der Formel IV mit tert-Butylamin umgesetzt wird, wobei

Schema 1

DH

I ί ⁺ H₂C_n-CH-CH^CI

O-CH,-CH-CH,C1

im

N N Il

Epichlorhydrin

H N S

0-CH₂-CH-CH₂

O-CH -CH-CH,-NH-C(CHJ

ein R/S-Alkanolamin der Formel V erhalten wird, welches

mit R,S-Timolol identisch ist, wenn Rq eine Morpholinogruppe bedeutet. Wenn Rq in der Formel V Chlor bedeutet, kann dieser durch Behandeln mit einem überschuss von Morpholin mit der Morpholinogruppe ersetzt werden.

Aus dem Hydroxyhalogenid III oder aus dem Epoxid IV gemäss dem Schema 1 erhält man das Alkanolamin der Formel V auch, indem man diese zuerst mit Ammoniak behandelt, wobei man ein primäres Alkanolamin der Formel VI erhält, welches mit tert-Butylchlorid das Alkanolamin der Formel V bildet.

Nach der japanischen Patentschrift 7413176 ist R,S-Timolol durch Umsetzung eines Sulfonylesters der Formel VII,

0-CH₂-CH-CH₂-O-SO₂-R VII OH

N N S'

worin R^ eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, mit tert-Butylamin, hergestellt.

In der spanischen Patentschrift 486629 ist ein Verfahren nach dem Schema 2 für Herstellung von R,S-Timolol beschrieben, bei der das Diäthylacetal des Glycidaldehyds (Formel VIII) mit einem Alkalimetallsalz des 1,2,5-Thiadiazols der Formel. II umgesetzt worden ist (worin Rq das gleiche wie oben bedeutet), wonach das entstandene Acetal (Formel IX) zu entsprechendem Aldehyd hydrolisiert worden ist (Formel X),

SchenH 2

ON. ₀ "θO-CM₂-_i.M-tH(Ot_Jl.₅)₂

Il VIII IX

-> R_n O-CH.-CH-CHD

N NN

'— > R,S-TiitDlol

dessen mit tert-Butylamin gebildete Schiffsche Base (Formel XI) zu R_fS-Timolol reduziert worden ist.

In der US-Patentschrift 3 ,655,663 ist die Zerlegung des racemischen Alkanolamins der Formel V (Rg=ChIOr) über optisch aktive Salze, wie mit 0,0-di-toluoyl-(+)- oder -(-)-Weinsäure, 0,O-Dibenzoyl-(+)- oder -(-)-Weinsäure oder (+)- oder (-^-Weinsäure beschrieben. Das S-Enantiomer der Formel V (Ro=Chlor) - aus dem S-Timolol durch Behandeln mit Morpholin hergestellt werden kann - hat man aus den, nach dem Abtrennen der genannten Salze, unter angegebenen.Bedingungen leichter ausfallenden R-Enantiomeren, entstandenen Mutterlaugen erhalten. Die Ausbeuten der Zerlegung sind

gering und die R-Form blieb unausgenutzt. Die Herstellung eines optisch reinen oder beinahe reinen, bzw. eines den Arzneimittelforderungen entsprechenden S-Enantiomers durch solche Salzkristallisation erfordert ausserdem praktisch schwierig durchführbare fraktionierte Kristallisierungen, was zu weiterer Abnahme der Ausbeute führt.

Die Herstellung der Enantiomeren der Formel I aus Ausgangsstoffen mit gewünschter Stereochemie ist z.B. in der US-Patentschrift 3,655,663, 3,657,237 und 3,729,469 beschrieben. Zur Herstellung von S-Timolol (vgl. Schema 3) wurde als Ausgangsstoff D-Glyceraldehyd (Formel XII) oder dessen 2,3-Acetonid (Formel XIII) verwendet, aus denen man durch reduzierende Aminierung in Gegenwart von tert-Butylamin, sowie im Zusammenhang mit dem 2,3-Acetonid nach Säurehydrolyse, S-I,2-Dihydroxy-3-tert-butylamino -propan (Formel S-XIV) erhalten hat, welches als solches oder in der 1-Stellung, z.B. durch eine Benzolsulfonyl- oder Tosylgruppe, aktiviert (Formel S-XIV-A, R3 = H, CH3, NO₂, Br) oder als das entsprechende S-Oxazolidin (Formel S-XV, R₂ = H, (CH₃J₂CH-, C₆H₅- usw.), welches auch aktiviert sein kann (Formel S-XV-A), mit 1,2,5-Thiadiazol (Rq = Morpholinogruppe) der Formel II oder

Schena 3

CHO HC-DH CHOHCHO HD

D- Glyceraldehyd

XMI

Red. CH₂-CH-CH₂-NH-C(CH J OH OH

SO₂ClS-XIV

R CHO

CH -CH-CH_-NH-C(CHj,

I²I ^{2 3}

OH

S-XIV-AHO-CH₂-CH-CH₂

S-XV-A-SO₂-O-CH₂-CH-CH₂

O_x U (CH₃) j CH

Il

S- Timolol

3-Chlor-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol (Formel XVI) in Gegenwart von Alkalien umgesetzt wird, wonach diese, wenn Oxazolidine als Zwischenprodukte verwendet werden, durch Säurebehandlung hydrolisiert werden, wobei als Produkt in allen Fällen S-Timolol erhalten wird. Mit einigen dieser Verfahren werden zufriedenstellende oder gute Ausbeute erzielt, aber ihre allgemeine Verwendung wird durch den hohen Preis und die häufig schwere Erhältlichkeit der bei den Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffen mit der richtigen stereochemischen Konfiguration beschränkt.

In der US-Patentschrift 3,657,237 sind ausser den genannten Verfahren einige alternative Verfahren zur Herstellung von S-Timolol beschrieben. So ist ein D^-10-Kamphersulfonatsalz des aus dem Tosylat der Formel S-XIV-A (R3 = CH3) hergestellten S-1,2-Epoxids mit 3-Morpholino—4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol (Formel II, Na-SaIz) umgesetzt worden, wobei als Produkt S-Timolol erhalten wurde.

Gemäss einer Variante ist der Morpholinoring der Formel I in zwei Stufen so gebildet, dass der in S-Form stehende Alkanolamin der Formel V (Rn = Chlor) zunächst mit Diäthanolamin umgesetzt, wonach die so gebildete 3-(3,ß'-Dihydroxy)diäthylaminogruppe zu einer Morpholinogruppe cyclisiert ist.

S-Timolol ist auch durch Behandeln mit Schwefelmonochlorid des durch Umsetzung von 1-Morpholinocyanogen und Oxazolidin der Formel S-XV erhaltenen S-Diiitrils der Formal XVII

.-CH-CH₂-NH-C(CH ) XVII )H

hergestellt worden.

In der US-Patentschrift 3,619,370 ist ein Verfahren zur Herstellung von Timolol durch Reduzierung eines diesem entsprechenden Ketons nach dem Schema 4, entweder chemisch mit Natriumborhydrid oder Aluminiumalkoxiden, wobei man racemisches

Schema 4

R,S-I 0.

—iN N

XVlIl

Timolol, oder mikrobiologisch mit Reduktase, wobei man Produkte in S-Form erhält.

Infolge des sehr labilen Charakters sowohl des Ketons als auch einiger bei der Umsetzung verwendeten Zwischenstufen ist es uns nicht gelungen, die'in der genannten Patentschrift angeführten Verfahren zur Herstellung des Ketons der Formel XVIII zu wiederholen, so dass sich das genannte

y -

Herstellungsverfahren des Ketons (XVIII) zumindest nicht für den Massstab einer industriellen Produktion eignen dürfte.

Ziel der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)· 1,2,5-thiadiazol (Formel I) d.h. von S-Timolol, aus des- ^ ^r>, sen Racemat, indem bei dessen Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsäure-O-monoestern gemäss der Formel R,S-I-L-XIX, Schema 5, eine Zerlegung durchgeführt wird, in welcher Formel R4 und R5 unabhängig voneinander eine gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Benzoyl- oder p-Methylbenzoylgruppe bedeuten.

R4 und R5 bedeuten demzufolge als eine Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Gruppe sein können, und bedeuten vorzugsweise die Acetylgruppe.

CD Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Monoester der Formel R,S-I-L-XIX, die neue Verbindungen und als solche Gegenstand der Erfindung sind, können leicht durch Umsetzung der R,S-Timolol-Base (R,S-I) mit einem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-Weinsäureanhydrid der Formel L-XIX, worin R4 und R5 wie oben sind, in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol usw., bevorzugt bei Zimmertemperatur oder bei einem Temperaturbereich von 0 - 70⁰C bei einer Reaktionsdauer von 10 Min. bis 3 Stun-

den hergestellt werden. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoylaroyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-Timolols rein und mit einer quantitativen Ausbeute. Wir haben bereits festgestellt, dass die Substitution unter den angegebenen Bedingungen lediglich als eine O-Substitution erfolgt, was auch die bei den Produkten gemessenen Massenspektren bestätigen, in denen keine den N-substituierten Molekylen charakteristischen Fragmente vorkommen, während dagegen das Fragment m/z 86 (CH₂=^JH-C(CH₃ )₃, auch die Morpholinogruppe) stark vorkommt. Wenn das Produkt N-substituiert, d.h. ein Amid wäre, würde dieses sich nicht nennenswert unter den einem O-substituierten Produkt d.h. einem Ester typischen Hydrolysebedingungen hydrolysieren.

Sehr überraschend wurde festgestellt, dass die Zerlegung eines R,S-Timolol-dialkanoyl-, -diaroyl- oder -alkanoylaroyl-L-weinsäure-O-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX) mit einer sehr guten sowohl chemischen als auch optischen Ausbeute durchgeführt werden kann, indem das Racemat aus

wie Methanol,

Scliena 5

4 H »-

H H

— It

L-XIX

H₁S-I-L-XIX

O-CH.-C-CH -NH -C(CH₁), O-CH -C-CH.-MH-t(CHJ

N N

»I — R.0 —

R-I-L-XIX S-I-L-XIX

-0

— H

tOOH

R- Tlnolol-Base

H₂-C-

OH

S-Tirolol-Base

Äthanol, N-Propanol oder Isopropanol oder aus deren Mischungen oder wasserhaltigen Lösungen in einem pH-Bereich von 7 bis 2 und in einem Temperaturbereich von 0 bis 30° C kristallisiert wird, wobei das S-Enantiomer des Timololdialkanoyl-, -diaroyl- oder -alkanoyl-aroyl-L-weinsäure-O-monoesters (Formel S-I-L-XIX) infolge dessen geringeren Löslichkeit in die obigen Lösungen oder Lösungsmischungen, kristallisiert und von der Mutterlauge durch bekannte Verfahren abgetrennt werden kann.

Als eine besonders vorteilhafte Weise zur Durchführung der Zerlegung hat sich das Kristallisieren des R,S-Timololdiacetyl-L-weinsäure-O-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX; R4 = R5 = CH3-CO-) aus einem Gemisch von Wasser und Methanol in einem pH-Bereich von ca. 4 bis 5 bei Zimmertemperatur oder in einem Temperaturbereich von 0 bis 30⁰C, wobei sich das S-Enantiomer mit einer Ausbeute von ca. 75 % und mit einer optischen Reinheit des Produks von > 97% kristallisiert. Durch Umkristallisieren erhält man optisch reinen S-Timolol-diacetyl-L-weinsäure-O-monoester. Diese sehr vorteilhafte optische Ausbeute dürfte in erster Linie eine Folge der starken Neigung der S-Form des Timolol-L-weinsäure-Derivats sein, - infolge der stereochemischen Struktur - unter den bestehenden Kristallisierbedingungen ein inneres Salz zu bilden sowie der schlechten Löslichkeit dieses Salzes in das Kristallisierlösungsgemisch.

Die in den IR-Spektren festgestellten, derartigen Salzen typischen Peaks in den Bereichen von 1575 bis 1600 cm"^ und 2250 bis 2700 cm~l (1 bis 5 Peaks) sowie die in dem 13c-NMR-Spektren gemachte Wahrnehmung, dass sich das Signal des Kohlenatoms 2 (vgl. die Strukturformel und die Werte der Tabelle 1) um 5 - 7 ppm in das untere Feld verschoben hat, was kennzeichnend ist, wenn eine Säuregruppe

Salzstruktur (- +NH₂-) (vgl. Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 67) bildet, sind ein Hinweis darauf, dass das S-Timolol-L-weinsäurederivat als ein inneres Salz vorkommt. Diese, in den IR- und 1³ONMR-Spektren festgestellten, die Salz-Struktur begründenden Wahrnehmungen zeigen auch, dass die Umsetzung des R,S-Timolols mit dem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsäureanhydrid als eine O-Substitution und nicht als eine N-Substitution erfolgt, da im letzteren Fall keine Bildung eines inneres Salzes vorkommen würde. In der Tabelle 1 sind die chemischen Verschiebungen in den ¹³C-NMR-Spektren der S- und R,S-Timololdiacetyl-L-weinsäure-O-monoester und der entsprechenden Dibenzoylester sowie der S-Timolol-Base angeführt. Die S-Timolol-Base kann aus den genannten O-Estern durch Säurehydrolyse in wässriger Lösung 1 bis 24 Stunden in einem pH-Bereich von 0 bis 5 und in einem Temperaturbereich von 25 bis 100⁰C unter Verwendung z.B. von Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, freigesetzt werden.

Es hat sich vorteilhaft erwiesen, eine wässrige, mit Schwefelsäure auf pH 2 gestellte Lösung 10 Stunden unter Rückfluss zu kochen. Die Gewinnung der S-Timolol-Base wird durchgeführt, indem diese aus einem z.B. mit Alkalihydroxyd oder Ammoniak alkalisch gestellten (pH 10 bis 13) Reaktionsgemisch in ein organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, Äthylacetat usw. extrahiert wird, aus welchem die S-Timolol-Base nach Distillieren des Lösungsmittels in beinahe quantitativer Ausbeute mit einer optischen Reinheit von > 97 % gewonnen werden kann. Die S-Timolol-Base kann gegebenenfalls durch Kristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel weiter gereinigt werden, oder sie kann in das entsprechende Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid oder Hydrogenmaleat in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.

Tabelle 1

Ct

0 - CH - CH -

I₁

CH

10. CH - CH

0 0

1 I C-O C-O

CH,

- NH

2.1 ^J 1.

• L;^c"

Formel I-L-XIX

• R	Konfigu ration	Lösungs mittel	C1	C2	C3	69.5	C5	6	9	C6	9	8	C	7	7	C8	C	3	So^i	Andere	. C -	0	β	sign.
CH3	R1S	((COJ-SO+ 1(CO j) JCO	25.2	• 55.8 56.1 ttsign.)	D	69.3	73	6	7	152.	8	Il	Hg	.67	5	Ί7.5	65	.8	73.0 75.0	2) R-CH-	166.3-169	.9.	t.	sign.
CH	S	K	25.1	55.8.	0	69-75	73	70-75	152.	153.9 (2s<n.)	1<«9	I	Ί7.Ί	65	.7	75.0		166.6-168	.9.	5	sign.
Vs-	R, S	(CO3J2CO	26.2	57.Ί (2 sign. )		69-71		73		152.	150.6 (2signJ·	Ί8.6	66	.8	67-75 (π)	3) 129.2-	166.0-170	.-.	5	s ίςη.
V5	S	J(COJ2SO*	25.7	5*.S	1)	67.8	72	153.	ng	!•7.3	65	5"	69-75	3) 128.1- 133.9	164.9-167	.8.
Tinoial- Base	S und R,S	CDC3	28.9	50.3	*·*	lüg	1.7.8	66	3	-	-	-

^C3. bleibt vom Lösungsmittel bedeckt

2) bleibt vom Lösungsmittel bedeclct

R w C *·

Die Zerlegung des R,S-Timolols durch Kristallieren des entsprechenden Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoylaroyl-L-weinsäure-O-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX) vorzugsweise das Diacetyl-ester aus einem Alkohol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch in einem pH-Bereich <J und in einem Temperaturbereich von 0 bis 30⁰C, wobei der L-Weinsäure-O-monoester (Formel S-I-L-XIX) des S-Timolols mit einer guten Ausbeute und optisch beinahe rein abgetrennt werden kann, sowie durch dessen Hydrolyse in einem ^t-X, pH-Bereich von 0 bis 5 zum S-Timolol, hat sich als ein "~"' sehr vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des betreffenden Stoffes erwiesen, und unseres Wissens ist in der Literatur bisher für Alkanolamine dieser Art keine derartige Zerlegung dargelegt, bei welcher man durch eine einzige Kristallisation eins der Enantiomere mit einer guten Ausbeute oder gar optisch rein erhalten hätte.

Die Vielfältigheit des Verfahrens zeigt auch die Tatsache, dass wenn die Zerlegung mit entsprechenden D-Weinsäurederivaten durchgeführt wird, kann R-Timolol auf analoge Weise mit einer guten Ausbeute und optisch rein hergestellt werden (vgl. Beispiel 7).

Da auch die S-Ester leicht und mit einer sehr guten Ausbeute ohne Racemisierung zu S-Timolol hydrolisiert werden können, eignet sich die Zerlegung auch für Produktion in industriellem Massstab. Dieses Verfahren zur Herstellung des S-Timolols wird auch dadurch vorteilhaft, dass die als Ausgangsstoffe der Zerlegung zu verwendenden Dialkoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-Timolols unter Verwendung von racemischem Timolol und aus der Literatur bekannten, leicht herstellbaren L-Weinsäureanhydriden, hergestellt werden können, und dass als Ausgangsstoffe nicht solche Stoffe, wie bei den meisten

aus der Literatur bekannten Verfahren, erforderlich sind, bei denen das chiralische Zentrum schon in der richtigen stereochemischen Konfiguration vorhanden ist und welche in der Regel schwierig herzustellen und teuer sind.

Eine weitere Tatsache, welche das erfindungsgemässe Verfahren sehr vorteilhaft macht, ist diejenige, dass aus der, beim Auftrennen des S-Timolol-L-weinsäure-O-monoesters erhaltenen Mutterlauge, die hauptsächlich das obige R-Enantiomer enthält, der "wertvolle" Teil d.h. das 3-Morpholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol, leicht durch Hydrolysieren der Stherbindung von Timolol regeneriert werden kann (vgl. Beispiel 5).

Bei dem R-Enantiomer des Timolols kann auch eine Inversion auf die aus der Literatur im Prinzip bekannten Weisen durchgeführt werden (vgl. z.B. die japanische Patentschrift 7475545/ J. Org. Chem. 46 (1981) 4321 und Tetrahedron Lett. (1973) 1619). Das R-Timolol kann auch ausgenutzt werden, indem dieses auf die aus der Literatur bekannten Weisen racemisiert wird (vgl. z.B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1974) 309) sowie unter Verwendung des Racemats als Ausgangsstoff für die obige Zerlegung.

Das R,S-Timolol kann ausser den in der Literatur beschriebenen Verfahren auch durch das im Schema 6 dargelegte, an sich bekannte Verfahren (vgl. z.B. die japanische Patentschrift 72 19259 oder die spanische Patentschrift 459.725) unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazol oder vorzugsweise dessen Alkalimetallsalz (Formel XX, R₆ = H, Na, K) sowie l-tert-Butyl-3-azetidinol oder dessen Hydrochlorid (Formel XXI) oder eines anderen Säureadditionssalzes als Ausgangsstoffe hergestellt werden.

Schema g

χ HCI > R_fS-Timolol

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von 40 bis 160⁰C mit einer Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Es ist vorteilhaft, bei der Umsetzung die äquivalenten Mengen Ausgangsstoffe oder einen überschuss von 5 bis 10 % von Azetidinol (Formel XXI) zu verwenden. Die Umsetzung kann beschleunigt und die Ausbeute verbessert werden, indem dem Reaktionsgemisch 2 bis 20 % eines Phasentransfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder -hydrogensulfat, beigegeben wird. Das Produkt wird durch Extrahieren seines Säureadditionssalzes ins Wasser und der aus diesem mit Alkali freigesetzten Base in ein organisches Lösungsmittel sowie durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen. Die mit einer Ausbeute von ca. 70 % erhaltene R,S-Timolol-Base kann durch Kristallisieren oder durch Umwandlung in das gewünschte Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid oder Hydrogenmaleat, gereinigt werden. Man muss beachten, dass obwohl infolge der bei den 3-Hydroxy-l,2,5-thiadiazolen vorkommenden Tautome-

rie bei der Umsetzung nach dem Schema 6 auch unter den obigen Reaktionsbedingungen eine N-Substitution möglich ist, die O-Substitution sich jedoch als die hautsächlich stattfindende Reaktion erwiesen hat. Die durch die N-Substitution entstandene geringe Menc,e Nebenprodukte kann leicht durch Zugabe von Wasser am Ende der Umsetzung und durch Fortsetzen des Kochens unter Rückfluss noch 1 bis Stunden hydrolisiert werden, wobei die Hydrolyse des N-substituierten Nebenprodukts quantitativ ist und unter den verwendeten Bedingungen keinen Einfluss auf die Gewinnung oder Reinigung des gewünschten Produkts hat.

Das als den einen Ausgangsstoff bei dem Verfahren zur Herstellung des R,S-Timolols nach dem Schema 6 verwendete 3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol (Formel XX) kann durch aus der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 41 (1976) 3121 und J. Org. Chem. 32 (1967) 2823 sowie die DE-Patentschrift 1.914.496), von denen einige im Schema 7 dargelegt sind.

Schema 7

C -

N N

Cyan

III Il '

N NH

Alkylcyanoformimidat

t - C '

in Ii

H HCt

AlkyIcyanochlorr formlmidat

SCl.

Cl

C-/

I

N NH₂ Cyanoformamld S₂CI₂

H H

Cl

XX)I

Hydrolyse

OH

H N

3-ChIor-4-hydroxy-1,2,5-thiadlazol

H.C - C .

²I III HX*

»J

α -Aminoacetonifcril

SC

ei . * et

Ί—Ii

H H

3,4-Dlchlor-1,2,5-thiadiazol

Morptiolin

Cl

3-C3ilor-4-!tc>rpholino-1,2,5-thiadazol

DHS0/NaOH-H₂O

OH

N N

3-Hydroxy-4-niorpholino-1,2,5-thiadiazol

(XX)

Ein alternatives, im Schema 8 dargestellte Verfahren (vgl Beispiel 1) zur Herstellung von 3-Hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazol erfolgt durch Umsetzung von 3-Chlor-4-alkoxy-1,2,5-thiadiazol (Formel XXII, R₇ = C₁ - C^Alkyl) mit Morpholin und durch darauf folgende Hydrolyse durch bekannte Methoden des als Zwischenprodukt erhaltenenen

Schema

CJ

if

XXIl XXIM

3-Morpholino-4-alkoxy-l_i2 ,5-thi.adiazols (Formel XXIII) , R-j wie oben) zu 3-Morpholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol.

Das als den anderen Ausgangsstoff des Verfahrens zur Herstellung von R,S-Timolol nach Schema 6 verwendete 1-tert-Butyl-3-azetidinol und dessen Hydrochlorid (Formel XXI) oder ein anderes Säureadditionssalz kann vorteilhaft aus Epichlorhydrin und tert-Butylamin gemäss einem aus der Literatur im Prinzip bekannten Verfahren (vgl. J. Org. Chem. 32 (1976) 2972) hergestellt werden, das wir verbessert haben, wodurch wir reines l-tert-Butyl-3-azetidinol-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 60 % (vgl. Beispiel 1) herstellen konnten.

-Zl-

Die in dieser Schrift angeführten Spektren sind mit der folgenden Apparatur erhalten worden:

Massenspektren: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H

iH-NMR-Spektren: Varian EM 360 L

13c-NMR-Spektren: Jeol JNM PFT-100

IR-Spektren: Perkin-Elmer 1420

Die spezifischen Drehungen sind mit einem "ATAGO"-Polarimeter, der mit einer Na-Lampe versehen ist und die Schmelzpunkte mit einem "Gallenkamp"-Schmelzpunktsm.esser gemessen worden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert worden, Die Flüssigchromatographie (Hochleistungsäulenchromatographie HPLC) ist wie folgt durchgeführt:

Pumpen - Waters M-45 G und 510 sowie

selbsttätige Gradientregelung

Detektor - Waters - Modell 481 LC-Spektrophotometer

Kolonnen - z.B. Waters Bondapak

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1;

R_/S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l_f2,5-thiadiazol (=R,S-Timolol)

93.6 g (0.5 Mol) 3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol werden mit 750 ml Toluol vermischt, und zu dem Gemisch werden innerhalb von ca. 10 Minuten 90 g einer 30 %-igen Natriummethylatlösung zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt und 91 g (=0.55 Mol) l-tert-butyl-3-azetidinol-hydrochlorid und 8.5 g (=0.025 Mol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und bis auf 90⁰C destilliert, wonach das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluss gerührt wird. Danach werden 100 ml Wasser versetzt, und noch 2 Stunden unter Rückfluss gerührt, abgekühlt und bei < 20⁰C 800 ml 3N Salzsäure beigemischt. Das Gemisch wird fj-ltriert^ und die Wasserphase des Filtrats wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung bei < 20⁰C alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die als Vedampfungsrückstand erhaltene ölige R,S-Timolol-Base wird durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Toluol und Hexan gereinigt, wobei man ca. 100 g (= 63% des Theor.) farblose R,S-Timolol-Base erhält. Gehalt > 96% (HPLC). S.p. 71 bis 72°C. ¹H-NMR (CDCI3: Sl.1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m. 3H), 3.3-4.0 (m, 9H), 4.3-4.5 (d. 2H), 13C-NMR (CDCI3): vgl. Tabelle 1. IR (KRr-Tablette): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm"l.

Die in dem Beispiel l verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

l-tert-Butyl-B-azetidinol-hydrochlorid;

92.5 g (= 1 Mol) Epichlorhydrin werden in 200 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren innerhalb von ca. 1 Stunde 73.1 g (= 1 Mol) tert-Butylamin zugetropft. Nach Beendung der exothermischen Reaktion wird die Lösung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wonach von dem Äthanol ca. 90 % abdistilliert werden. Dem Rückstand werden 200 ml Aceton zugegeben und 3 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wird filtriert, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Als Ausbeute erhält man ca. 83 g (=50% des Theor.) farbloses l-tert-Butyl-3-azetidinol-hydrochlorid. Gehalt (HPLC) > 96%. S.p. 157 bis 158°C.

IH-NMR(CDCl₃): δ 1.4 (s,9H), 4.1 (Quintett, 4H), 4.4-5.0 (m, IH), 5.9 (br, s, IH)

3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol:

a. 3-Isopropoxy-4-morpholino-l ,2 ,5-thiadiazol:

17,9 g (0,1 Mol) 3-Isopropoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol werden in 65 ml Morpholin gelöst und das Gemisch wird bei 100 bis 110⁰C 16 Stunden gerührt, und der Morpholinüberschuss im Vakuum abdestilliert. Dem Rückstand werden 100 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach der unlösliche Teil durch Filtrieren abgetrennt wird. Das Filtrat wird mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 3-Isopropoxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol als ein gelbes, allmählich

kristallisierendes öl erhält. Die Ausbeute beträgt 90 bis 95 % des Theoretischen.

IH-NMR(CDCl₃): 6 1.4-1.5(d, 6H), 3.4-3.9 (m. 8H), 4.9-5.4 (M, IH).

b. 3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol:

22,9 g ( = 0.1 Mol) 3-Isopropoxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol werden in 400 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und dem Gemisch werden unter Rühren und Abkühlen 75 g (=0.4 Mol) Titantetrachlorid beigemischt. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gerührt, danach abgekühlt und unter Abkühlung mit 80 ml Wasser versetzt.

Die Wasserphase wird mit einer 20 %-igen Natriumhydroxidlösung basich gestellt, mit Wasser versetzt, gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, wobei das 3-Hydroxy-morpholino-l,2,5-thiadiazol ausfällt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 12.5 g (= 67 % des Theor.) eines hellbraunen Produkts, welches durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol gereinigt wird. S.p. 197 bis 199°C

Ih-NMR(CD₃J₂SO): 63.2-4.0 (m, 8H).

Beispiel 2

Die Herstellung und Zerlegung von Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des

R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols

108 g (=0.5 Mol) Diacetyl-L-weinsäureanhydrid (Herstellung: "Organic Syntheses", Coll. Vol. IV, 2. Ausgabe,

1967. S. 242, worin D-weinsäure mit L-weinsäure ersetzt wird) werden in 750 ml Methylenchlorid gelöst und der Lösung werden innerhalb 10 bis 15 Minuten bei Zimmertemperatur unter Rühren 158 g (=0.5 Mol) R,S-Timolol-Base in 350 ml Methylenchlorid zugetropft und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält als Ausbeute 266 g (= 100% des Theor.) reinen Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2 ,5-thiadiazols.

Ih-NMR (CDCl₃): 6 1.5 (s, 9H), 2.1-2.2 (d, 6H), 3.0-4.0) (m, 10H), 4.3-5.8 (m, 5H). .

13C-NMR ((CD₃J₂SO + (CD₃J₂CO): vgl. Tabelle 1. IR (KBr-Tablette): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950, 925 cm"¹.

MS (CI, i-Butan): M+57 589, M+l 533, 317, 86 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86

Zerlegung

266 g (= 0.5 Mol) Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols werden in 430 ml Wasser, das 2 %-ig in Bezug auf Essigsäure ist, und einen pH von 4 bis 5 (NH4OH) aufweist, gelöst. Dem Gemisch werden 290 ml Methanol beigemischt, wonach man das Gemisch 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisieren lässt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem, 50 %-gem Äthanol gewaschen und getrocknet. Die optische Ausbeute ist ca. 93 g (= 70 % des Theor.) Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des S-3-morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols mit einer optischen Reinheit von > 97% (HPLC).

Beim wiederholten Kristallisieren erhält man das optisch reine Produkt. S.p. 191°C.

[α] 20°C=+20.5° (c = 1 g /10 ml, HOAc).

¹H-NMR (CDCl₃:CD₃OD; 3:1): δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (s, 6H),

2.8-4.1 (m, 10H), 4.5-5.5 (m, 5H),

I³C-NMR ((CD₃J₂SO + (CD₃J₂CO): vgl. Tabelle 1.

IR (KBr-Tablette): 3450, 2970, 2890, 2840, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090,

1055, 1020, 960, 930, 890, 870, 840 cm"¹.

Beispiel 3

S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-base (=S-Timolol-Base).

106.5 g (= 0.2 Mol) Diacetyl-L-weinsäure-0-monoester des S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols (optische Reinheit > 97%) werden mit Liter Wasser vermischt und das pH wird mit 5-%-iger Schwefelsäure auf ca. 2 gestellt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 15 Stunden gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt, sowie das pH mit einer Natriumhydroxidlösung auf ca. 12 gestellt. Das Gemisch wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 63 g (=100% des Theor.) ölige, allmählich kristallisierende S-Timolol-Base. Produktgehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97% (HPLC). Ih-NMR (CDCl₃): 5 1.1 (s, 9H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 9H), 4.3-4.5 (d. 2H).

13C-NMR (CDCl₃): vgl. Tabelle 1. IR (KBr-FiIm): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 850 cm"!,

Beispiel 4

Hydrogenmaleat des S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols (= Hydrogenmaleat von S-Timolol) .

63.3 g (= 0.2 Mol) S-Timolol-Base (optische Reinheit > 97%) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und dem Gemisch wird eine Lösung von 23.2 g (=0.2 Mol) Maleinsäure in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eiswasser stehengelassen, und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen und in der "Luft getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 82 g (=95 % des Theor.) S-Timolol-Hydrogenmaleat. Gehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97 % (HPLC). Das Produkt kann aus absolutem Äthanol mit einer Ausbeute > 95% umkristallisiert werden.

[α] 20^oC=_7.₅o (_C = 2 g/10 ml, In HCl). S.p. 198 bis 199°C.

iH-NMR ((CD₃J₂SO): δ 1.3 (s, 9H), 2.5 (s, IH), 2.7-4.0

(m, 9H), 4.1-4.7 (m, 3H). 6.1 (s, 2H).

IR (KBr-Tablette): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560,.2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985, 950,

860 cm"¹.

Beispiel 5 Regenerierung des 3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazols Hydrolyse des L-Weinsäure-O-monoesters

Aus der bei der Zerlegung des Diacetyl-L-weinsäure-O-monoesters des R,S-3-morpholino-4- (3 '-tert-butylainino-2 ' hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols (vgl. Beispiel 2) erhaltenen Mutterlauge werden das Methanol und Äthanol im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird nach dem Beispiel 3 hydrolisiert. Das freigesetzte Timolol wird aus einer alkalisch gestellten Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 100 g (=95% des Theor.) ölige Timolol-Base, die R- und S-Enantiomere im Verhältnis von ca. 4:1 enthält.

Hydrolyse der Timolol-Base

Der oben erhaltenene Eindampfungsrückstand (100 g = 0.32 Mol) wird in 270 ml Isopropylalkohol gelöst und dem Gemisch 100 g einer 30%-igen Natriummethylatlösung (= 0.55 Mol) zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wird abdestilliert, wonach das Gemisch noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Dem Gemisch werden 135 ml Wasser beigemischt und das pH mit konzentrierter Salzsäure auf ca. 2 gestellt, wonach das Gemisch 2 bis 3 Stunden im Eiswasser gerührt wird. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft getrocknet. Man erhält aus Ausbeute ca. 54 g (=90% des Theor.) farbloses 3-Hydroxy-4-morpholino-l,2,5-thiadiazol mit einem Gehalt von etwa 92 bis 94 % (HPLC. Enthält anorganische Salze). Nach der aus Äthanol durchgeführten Umkristalli-

sierung ist der Gehalt > 98%. S.p. 192 bis 194°C ((CD₃)₂SO): 63.2-4.0 (m, 8H).

Beispiel 6

Herstellung und Zerlegung des Dibenzoyl-L-weinsäure-O-monoesters des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2¹-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols

Der Dibenzoyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino- 4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2 ,5-thiadiazols wird durch das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren, aber unter Verwendung von Dibenzoyl-L-weinsäure-anhydrid an Stelle vom Diacetyl-L-weinsäureanhydrid, hergestellt (Herstellung: J. Am. Chem. Soc. 55 (1933) 2605, worin die D-Weinsäure mit der L-Weinsäure ersetzt wird). Man erhält als Ausbeute 312 g (=100% des Theor.) reines Produkt.

IH-NMR(CDCl₃): 61.1-1.5 (2s, 9H), 2.8-4.0 (m, 10H), 4.2-5.0 (s, 2H), 5.0-5.9 (m, 3H), 7.0-8.3 (m, 10H). 13c-NMR((CD₃J₂SO + (CD₃J₂CO): vgl. Tabelle 1. IR (KBr-Tablette): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950 cm"¹.

Zerlegung

10 g des oben hergestellten Dibenzoyl-L-weinsäure-O-monoesters des R,S-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols werden unter Erwärmen mit 200 ml Methanol vermischt und das Gemisch heiss filtriert. Der Niederschlag wird getrocknet, wobei man ca. 4 g (=80% des Theor.) Dibenzoyl-L-weinsäure-0-monoester des S-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-

1,2,5-thiadiazols erhält, dessen optische Reinheit > 97%

(HPLC) ist.

S.p. 92 bis 93OC. [a]20°C=+4.0° (c = 1 g/10 ml HOAc).

IH-NMR(CDCl₃): 61.4 (s, 9H), 2.8-3.9 (m,9H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (s, IH), 5.5 (q, 2H) 7.2-8.2 (m, 10H), 9.0 (s, IH) 13c-NMR(CD₃)2SO + (CD₃J₂CO): vgl. Tabelle 1

IR (KBr-Tablette): identisch verglichen mit der entsprechenden racemischen Verbindung (vgl. oben).

Der bei Abkühlung des Filtrats nach obigem Filtrieren entstehende Rückstand wird filtriert und getrocknet, wobei man ca 3,5 g (=70% des Theor.) Dibenzoyl-L-weinsäure-O-, monoester des R-Morpholino-4(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols mit einer optischen Reinheit von > 97% (HPLC) erhält. Beim Wiederholen der Behandlung mit Methanol erhält man sowohl die S- als auch R-Enantiomere mit einer optischen Reinheit > 99,5%. Die S- und R-Ester können durch das im Beispiel 3 angeführte Verfahren hydrolisiert werden, wobei man S- und R-Timolol erhält.

Beispiel 7 Herstellung des Hydrogenmaleats von R-Timolol

Stufe 1: Herstellung und Zerlegung des Diacetyl-D-weinsäure-O-monoesters des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols:

108 g (0.5 Mol) Diacetyl-D-weinsäureanhydrid (Herstellung: Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, 2. Ausgabe 1967, S. 242) werden in 750 ml Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung werden innerhalb 10 bis 15 Minuten bei Zimmertemperatur 158 g (= 0.5 Mol) R,S-Timolol-Base in 350 ml Methylenchlorid zugetropft und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man

erhält als Ausbeute 266 g (=100% des Theor.) reinen Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols.

Zerlegung

266 g (= 0.5 Mol) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R,S-S-Morpholino-^-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols werden in 430 ml Wasser, das in Bezug auf Essigsäure 2 %-ig ist, gelöst. Der Lösung werden ml Methanol beigemischt, wonach man die Lösung unter Rühren 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisieren lässt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem, 50 %-igem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält als optische Ausbeute ca. 100 g (= 75% des Theor.) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R-3-Morpholino-4-(3'-tert-bulylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5 -thiadiazols mit einer optischen Reinheit von > 97% (HPLC). Beim Wiederholen der Kristallisierung erhält man optisch reinen Stoff.

[_a] 20°C₌_20.5° (c = 1 g/10 ml, HOAc).

Stufe 2; R-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy )-l ,2 ,5-thiadiazol-Base (= R-Timolol-Base):

106.5 g (=0.2 Mol) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R-3-Morpholino-4-(3'-tert-buty¹amino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols (optische Reinheit > 97%) werden mit 1.1 Liter Wasser vermischt, und das pH wird mit 5 %-iger Schwefelsäure auf 2 gestellt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rückfluss gerührt, und auf Zimmertemperatur abgekühlt, sowie das pH mit einer Natriumhydroxidlösung auf

ca. 12 gestellt. Das Gemisch wird mit 300 ml Methylen- ' Chlorid extrahiert, und der Extrakt mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 63 g '(= 100% des Theor.) ölige R-Timolol-Base. Gehalt > 99% optische Reinheit > 97% (HPLC).

Stufe 3: Hydrogenmaleat des R-3-Morpholino-4-(3'-tertbutylamino-2'-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols (=Hydrogenmaleat des R-Timolols):

63.3 g (=0.2 Mol) R-Timolol-Base (optische Reinheit > 97%) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und dem Gemisch wird eine Lösung von 23.2 g (= 0.2 Mol) Maleinsäure in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt die Lösung 1 Stunde im Eiswasser stehen, und das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in der Luft getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 84 g (= 97 % des Theor.) R-Timolol-Hydrogenmaleat. Gehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97 % (HPLC).

Das Produkt kann aus absolutem Äthanol mit einer Ausbeute von > 95 % umkristallisiert werden.

[α] ²°^Oc=+7.5° (c =2 g/10 ml, In HCl). S.p. 193 bis 194°C.

Claims (2)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von S-(3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazöl der Formel

   3'3

   dadurch gekennz e i chnet, dass R/S-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazöl der Formel

   0 ν

   O-CH₂-j:H-CH₂-NH-C(CH₃)₃

   Ti ^0H

   (RrS-I)

   mit einem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsäureanhydrid der Formel

   H»-

   (L-XIX)

   worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und eine geradekettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Koh-

   IH

   lenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Benzoyl- oder eine
   p-Methylbenzoylgruppe bedeuten, in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0 - 70⁰C umgesetzt wird, und der erhaltenen Verbindung
   der Formel

   0-CH-CH-CH₂-NH-C(CH₃)3

   -O
   — OR₁

   —· H
   ODH

   R, S-I-L-XIX

   worin R4 und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben, eine
   Zerlegung durchgeführt wird, indem die Verbindung aus einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder aus einer wässrigen Lösung eines solchen Alkohols, in einem pH-Bereich von bis 2 und einem Temperaturbereich von 0 bis 30⁰C kristallisiert wird, und die in kristallisierter Form erhaltene Verbindung der Formel

   O-CH,-C-CH,-NH-C (CH₁) ₃

   V s-i-L-xix

   -D

   R.Ο —

   — H

   :ooii
2. 2>5

   durch Säurehydrolyse aus einer wässrigen Lösung unter Bildung des gewünschten Produkts freigesetzt wird.