FI82240C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82240C FI82240C FI884838A FI884838A FI82240C FI 82240 C FI82240 C FI 82240C FI 884838 A FI884838 A FI 884838A FI 884838 A FI884838 A FI 884838A FI 82240 C FI82240 C FI 82240C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- timolol
- hemihydrate
- butylamino
- morpholino
- tert
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BLJRIMJGRPQVNF-UHFFFAOYSA-N timolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 BLJRIMJGRPQVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 3
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
Description
82240
Menetelmä farmakologisesti arvokkaan S-timololi-hemi-hydraatin valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi S-timololi-hemihydraat-ti, erityisesti menetelmä uuden S-timololi-hemihydraa-tin valmistamiseksi.
S-timololi, eli S(-)3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyli-amino-2'-hydroksipropoksi)-1,2,5-tiadiatsoli ja sen happoadditiosuolat ovat tunnettuja farmakologisesti arvokkaita β-salpaaja-aineita. Lääkevalmisteissa S-timo-lolia käytetään pääsääntöisesti maleaattisuolana, jolla hyvin kiteytyvänä suolana on selvät edut vapaaseen S-timololi-emäkseen nähden. Vapaa S-timololi-emäs on nimittäin öljymäisen tahmea ja siten vaikeasti edelleen-käsiteltävisssä, esimerkiksi puhdistettavissa ja annosteltavissa. Vapaan S-timololi-emäksen käyttöön tietyntyyppisissä lääkevalmisteissa, erityisesti nk trans-dermaalisissa lääkelaastareissa, liittyy kuitenkin etuja happoadditiosuoloihin verrattuna mitä tulee niiden penetraatioon ihon läpi. EP-julkaisussa A2 0197504 onkin kuvattu transdermaalinen antosysteemi, jossa käytetään mm timololi-maleaattia, joka muutetaan ionittomaan helpommin absorboituvaan timololi-emäs-muotoon puskurilla. Timololi-emäs-muodon pitoisuutta systeemissä säädetään puskurin pH-arvolla. Transdermaalisen systeemin valmistamisen yksinkertaisuuden kannalta olisi kuitenkin edullista voida valmistaa sellainen vapaassa emäsmuodossa oleva S-timololi-yhdiste, joka kiteytyy hyvin ei-tahmeassa muodossa, ja joka siten on eristettävissä puhtaana sekä tarkasti annosteltavissa, ja joka samalla omaa hyvän penetraation käytettynä lääkelaastareissa.
Nyt on yllättäen keksitty että S-timololi voidaan kiteyttää helposti hemihydraatti-yhdisteenä. Niinpä keksinnön kohteena on uutena yhdisteenä S(-)3-morfolino- 4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-1,2,5- tiadiatsoli-hemihydraatti, jonka kaava on 2 82240 0/CH3 o-ch.-ch-ch.-nh-c-ch. · h20 -j-J 2\u Nch ΤΛ ΜΝβ^ _ J 2 Tätä yhdistettä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa .
Yhdisteen rakennetta on selvitetty röntgendiffraktio-metrillä. Mittaustulokset osoittavat yhdisteelle sellaisen kiderakenteen, jossa neljä S-timololi-emästä on samassa alkeiskopissa pareittain kahden vesimolekyylin kanssa siten, että S-timololi-molekyylin hydrofiiliset osat (-NH, -OH) ovat vesimolekyylin ympärillä, vesimolekyylin ja kahden polaarisen ryhmän muodostamat vety-sillat antavat molekyylien pakkautumiselle optimaalisen tilan.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa erittäin yksinkertaisesti kiteyttämällä se S-timololi-emäksen vesipitoiseen orgaaniseen liuottimeen tai liuotin-seokseen valmistetusta liuoksesta. Lähtöaineena voidaan myös käyttää S-timololi-emäksen suolaa, esimerkiksi ma-leaattisuolaa, jolloin vapaa S-timololi-emäs ensin vapautetaan emäksisellä aineella, erityisesti lipeällä, ja kiteytetään hemihydraatti sen jälkeen edellä kuvatulla tavalla.
3 82240
Menetelmässä voidaan orgaanisena liuottimena käyttää mitä tahansa sellaista liuotinta tai liuotinseosta, johon S-timololi-emäs liukenee mutta johon muodostuva he-mihydraatti on niukkaliukoinen. Timololi-emäksen liuottava orgaaninen liuotin on siten esimerkiksi aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni tai ksyleeni, edullisesti tolueeni, eetterityyppinen liuotin, kuten di-isopro-pyylieetteri, tai alkoholi, esimerkiksi etanoli. Hemi-hydraatin liukoisuutta vähentävänä liuotinkomponenttina voidaan käyttää esimerkiksi alifaattista hiilivetyä, kuten heksaania. Systeemin vesipitoisuus ei ole kriittinen kunhan läsnä on hemihydraatin muodostukseen riittävä määrä vettä.
S-timololi-hemihydraatista voidaan valmistaa farmaseuttisia antomuotoja oraaliseen tai parenteraaliseen ja erityisesti topikaaliseen annostukseen, esimerkiksi tabletteja, kapseleita, liuoksia, suspensioita ja emulsioita, ja erityisesti transdermaalisia antosysteemejä ihon kautta antamista varten. Farmaseuttisissa valmisteissa voidaan käyttää tavanomaisia orgaanisia tai epäorgaanisia lisäaineita alan asiantuntijoille sinänsä tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sen suojapiiriä.
Esimerkki 1 S(-)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-1,2,5-tiadiatsoli-hemihydraatti (S-tlmololi-hemihydraatti)_
Liuotetaan 366 g S-timololi-emästä 1,5 litraan tolueenia. Jäähdytetään liuos 0*C:seen. Lisätään 175 ml vettä ja sen jälkeen 875 ml heksaania samalla voimak- 4 82240 kaasti sekoittaen. Kiteytyminen alkaa noin 30-60 minuutin kuluttua.
Tämän jälkeen jatketaan sekoitusta n. 30 minuuttia. Lisätään 25 ml vettä ja 1750 ml heksaania, jonka jälkeen sekoitetaan noin 2 tuntia 0°C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään noin 300 ml:11a heksaania. Kuivataan huoneen lämpötilassa.
Saadaan 335 g (89 %) otsikossa mainittua tuotetta, s.p. 48-50 ®C.
Esimerkki 2 S(—)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi-propoksi)-1,2,5-tiadiatsoli-hemihydraatti (S-tlmololl-hemlhydraatti)_
Kolviin punnitaan 500 g S-timololimaleaattia ja lisätään 2 1 vettä. Sekoitetaan noin 10 minuuttia, lisätään 1 1 tolueenia ja seos jäähdytetään noin 15eC:seen, jossa lämpötilassa tiputetaan 47%:ista NaOH-liuosta kunnes pH on noin 12,5. Faasit erotetaan. Otetaan tolueenifaa-si talteen ja vesifaasi uutetaan vielä 0,5 1:11a tolueenia. Tolueenifaasit yhdistetään ja pestään vedellä. Tolueeniliuos jäähdytetään 0cC:seen. Lisätään 175 ml vettä ja sen jälkeen 875 ml heksaania samalla voimakkaasti sekoittaen. Kiteytyminen alkaa noin 30-60 minuutin kuluttua. Tämän jälkeen jatketaan sekoitusta vielä noin 30 minuuttia. Lisätään 25 ml vettä ja 1750 ml heksaania, jonka jälkeen sekoitetaan edelleen noin 2 tuntia 0eC:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään noin 300 ml:11a heksaania. Kuivataan huoneen lämpötilassa.
Saadaan 335 g otsikossa mainittua tuotetta (89% laskettuna S-timololi-maleaatista), s.p. 48-50°C.
Il 5 82240
Esimerkki 3 S (-)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi-propoksi)-1,2,5-tiadiatsoli-hemihydraatti (S-timololi-hemihydraatti)_ 100 g S-timololi-emästä liuotetaan 500 ml:aan di-isopropyylieetteriä keittäen. Lisätään 50 ml vettä ja jäähdytetään +10 - +20°C:seen. Lisätään 0,1 g S-timololi-hemihydraattia ympiksi samalla voimakkaasti sekoittaen. Kiteytymisen alettua jäähdytetään 0°C:seen, jossa sekoitetaan 1 tunti. Kiteet suodatetaan, pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan alle 4°C:ssa. Saanto 81 g (79 %) S-timololihemihydraattia, s.p. 48-50 °C.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaan S(-)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-1,2,5-tiadiatso li-hemihydraatin valmistamiseksi, jonka kaava on Il 0-CH2-CH-CH2-NH-C^-CH3 · h20 Sl'—,-/ OH CH3 J 2 tunnettu siitä, että S(-)-3-morfolino-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksipropoksi)-1,2,5-tiadiatsoli tai sen suola liuotetaan orgaanista liuotinta ja vettä sisältävään seokseen, tarvittaessa vapautetaan emäs suolastaan, ja annetaan yhdisteen kiteytyä hemihydraattina.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotinseoksena käytetään vesipitoista tolueeni-heksaani-seosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään S(-)-3-morfolino-4-(3 * — tert.-butyyliamino-21-hydroksipropoksi)1,2,5-tiadiatsolin maleaattisuolaa, ja vapautetaan emäs lipeällä. 7 82240
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI884838A FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
| AT89911378T ATE112277T1 (de) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | Neues s-timolol derivat und verfahren zu seiner herstellung. |
| PCT/FI1989/000196 WO1990004592A1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | Novel s-timolol derivative and process for its preparation |
| JP1510608A JP2949508B2 (ja) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法 |
| EP89911378A EP0440684B1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | Novel s-timolol derivative and process for its preparation |
| AU43473/89A AU624431B2 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | Novel s-timolol derivative and process for its preparation |
| US07/663,853 US5231095A (en) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | S-timolol hemihydrate |
| DE68918597T DE68918597T2 (de) | 1988-10-20 | 1989-10-13 | Neues S-Timolol Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung. |
| NZ231057A NZ231057A (en) | 1988-10-20 | 1989-10-18 | S-timolol hemihydrate and pharmaceutical compositions |
| CA002001083A CA2001083C (en) | 1988-10-20 | 1989-10-20 | Novel s-timolol derivative and process for its preparation |
| NO911508A NO179838C (no) | 1988-10-20 | 1991-04-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av S-(-)-3-morfolino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol-hemihydrat |
| DK199100725A DK175377B1 (da) | 1988-10-20 | 1991-04-19 | Hidtil ukendt S-timolol-derivat samt fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US07/910,789 US5354860A (en) | 1988-10-20 | 1992-07-08 | Process for making pure S-timolol hemihydrate |
| US08/097,880 US5496820A (en) | 1988-10-20 | 1993-07-27 | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate |
| US08/319,868 US5574035A (en) | 1988-10-20 | 1994-10-07 | S-timolol hemihydrate composition and method of preparation therefor |
| US08/320,327 US5541184A (en) | 1988-10-20 | 1994-10-11 | S-timolol hemihydrate treatment process |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI884838 | 1988-10-20 | ||
| FI884838A FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884838A0 FI884838A0 (fi) | 1988-10-20 |
| FI884838L FI884838L (fi) | 1990-04-21 |
| FI82240B FI82240B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82240C true FI82240C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=8527232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884838A FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5231095A (fi) |
| EP (1) | EP0440684B1 (fi) |
| JP (1) | JP2949508B2 (fi) |
| AT (1) | ATE112277T1 (fi) |
| AU (1) | AU624431B2 (fi) |
| CA (1) | CA2001083C (fi) |
| DE (1) | DE68918597T2 (fi) |
| DK (1) | DK175377B1 (fi) |
| FI (1) | FI82240C (fi) |
| NO (1) | NO179838C (fi) |
| NZ (1) | NZ231057A (fi) |
| WO (1) | WO1990004592A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI82240C (fi) * | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
| US5496820A (en) * | 1988-10-20 | 1996-03-05 | Peraelampi; Markku | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate |
| TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| ATE154513T1 (de) * | 1992-07-08 | 1997-07-15 | Leiras Oy | Augenarzneimittel enthaltend timolol hemihydrat |
| US20060143783A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-07-06 | Berman Paul K | Energy diffusing glove insert |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CN101622243B (zh) | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3657237A (en) * | 1968-05-22 | 1972-04-18 | Frosst & Co Charles E | Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration |
| US4428883A (en) * | 1981-03-06 | 1984-01-31 | The University Of Kentucky Research Foundation | Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same |
| FI71933C (fi) * | 1984-03-30 | 1989-04-06 | Star Oy Ab | Nya l-vinsyra-0-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol och deras anvaendning saosom mellanprodukter. |
| JPS60226855A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｌ−スレオニンアミド・１／２水和物およびその製造法 |
| US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
| US4756710A (en) * | 1985-04-05 | 1988-07-12 | Merck & Co., Inc. | pH-Mediated drug delivery system |
| FI82240C (fi) * | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
-
1988
- 1988-10-20 FI FI884838A patent/FI82240C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-13 AT AT89911378T patent/ATE112277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 AU AU43473/89A patent/AU624431B2/en not_active Ceased
- 1989-10-13 JP JP1510608A patent/JP2949508B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-13 US US07/663,853 patent/US5231095A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-13 WO PCT/FI1989/000196 patent/WO1990004592A1/en not_active Ceased
- 1989-10-13 EP EP89911378A patent/EP0440684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-13 DE DE68918597T patent/DE68918597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 NZ NZ231057A patent/NZ231057A/en unknown
- 1989-10-20 CA CA002001083A patent/CA2001083C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-17 NO NO911508A patent/NO179838C/no unknown
- 1991-04-19 DK DK199100725A patent/DK175377B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-08 US US07/910,789 patent/US5354860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-07 US US08/319,868 patent/US5574035A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 US US08/320,327 patent/US5541184A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ231057A (en) | 1990-11-27 |
| CA2001083A1 (en) | 1990-04-20 |
| NO179838B (no) | 1996-09-16 |
| JP2949508B2 (ja) | 1999-09-13 |
| AU624431B2 (en) | 1992-06-11 |
| CA2001083C (en) | 1999-06-15 |
| WO1990004592A1 (en) | 1990-05-03 |
| US5231095A (en) | 1993-07-27 |
| NO911508L (no) | 1991-04-17 |
| US5354860A (en) | 1994-10-11 |
| DK72591A (da) | 1991-04-19 |
| NO179838C (no) | 1996-12-27 |
| AU4347389A (en) | 1990-05-14 |
| EP0440684A1 (en) | 1991-08-14 |
| NO911508D0 (no) | 1991-04-17 |
| JPH04502612A (ja) | 1992-05-14 |
| US5574035A (en) | 1996-11-12 |
| DK175377B1 (da) | 2004-09-20 |
| ATE112277T1 (de) | 1994-10-15 |
| FI82240B (fi) | 1990-10-31 |
| FI884838L (fi) | 1990-04-21 |
| EP0440684B1 (en) | 1994-09-28 |
| DK72591D0 (da) | 1991-04-19 |
| US5541184A (en) | 1996-07-30 |
| FI884838A0 (fi) | 1988-10-20 |
| DE68918597T2 (de) | 1995-05-11 |
| DE68918597D1 (de) | 1994-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100746813B1 (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염 | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| KR850001884B1 (ko) | 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법 | |
| EP0307303A1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| FI82240C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. | |
| EP0271709A1 (en) | Salt of diclofenac with a cyclic organic base and pharmaceutical compositions which contain it | |
| US20120022099A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| US11466008B2 (en) | Co-crystals of neflamapimod (VX-745) | |
| US6387925B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| KR20020010688A (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| JPS6350355B2 (fi) | ||
| HUP0000705A2 (hu) | A deferrioxamin készítményei és polimorf formái, valamint eljárás előállításukra | |
| MC1198A1 (fr) | Composes cycliques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANTEN OY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD |
|
| MA | Patent expired |