KR850001884B1 - 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 새롭고 유용한 벤조티아진 디옥시드염류의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세히 설명하자면, 본 발명은 독특한 화학 요법적 성질의 관점에서 특별한 가치가 있는 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 새로운 수용성 염류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
과거에도 새롭고 보다 나은 소염제를 얻기 위한 여러 가지 시도가 행해져 왔다. 대개의 경우, 이러한 노력에는 코르티코스테로이드와 같은 여러 가지 스테로이드계 화합물 또는 피록시캄으로 알려진 새로운 약제를 비롯한 페닐부타존, 인도메타신 등과 같은 산성의 비스테로이드계 물질의 합성 및 시험이 포함되어 있다. 뒤에 말한 피록시캄은 미합중국 특허 제3,591,584호에 기재되고 특허 청구된 소염제인 4-히히드록-2H-1,2-시벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드류 중의 하나이다. 그러나, 개선된 소염제를 얻기 위한 연구를 계속함에 있어서, 비경구 투여에 적합한 관절염 치료제가 절실히 요구되고 있다.
본 발명에 의하면, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 신규한 수용성의 염기성 염류가, 예컨대 유사 류마티스성 관질염으로 인해 유발되는 통증을 완화시키는 비스테로이드계 치료제로서 유용하다는 사실을 알게 되었다. 본 발명의 상기 새로운 염류는 다음 식으로 나타내는 산성 화합물인 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 리신염 및 아르기닌염으로 구성된 군 중에서 선택된다.
위 식에서, R는 2-피리딜이다.
이들 염류는 특히 비경구투여시 관절염을 경감시키는 데 유용하다.
본 발명의 신규한 염류를 제조하는 데 이용되는 방법에 따르면, 먼저 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 최소한 같은 몰량의 리신과 아르기닌으로 구성되는 군 중에서 선택된 유기 아민 염기와 접촉시킨다. 이 반응은 통상 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판을 등의 저급 알칸올과 같은 극성 프로톤성 용매 중에서 진행된다. 일반적으로, 이 반응은 약 65℃ 내지 최고 약 100℃의 온도에서 약 30초 내지 30분 동안 진행되지만, 보통 이 반응은 용매의 환류 온도에서 진행시키는 것이 가장 편리하다. 이 반응 온도의 한정은 반응 속도 및 생성물의 수율 증대에 필요한 요인이다. 즉, 그 범위 이하에서는 반응 속도가 현저히 느리고, 또 그 이상에서는 반응 생성물의 수율이 저조하여진다. 이 반응이 완결되었을 때, 목적하는 염생성물은 통상적인 방법, 예를 들면 반응 혼합물로부터 용매를 일차로 증발시키고 이어서 생성된 고체 잔류물 또는 조농축 생성물을 아세트산에틸/클로로포름 등의 적당한 용매계로 연화(硏和)시키는 방법에 의하여 단리된다. 별법으로서는, 용액의 농도를 적당하게 조질하여 얻은 상기염의 수용액을 사용함으로써 그 단리의 필요성이 없어진다.
본 발명의 새로운 염을 제조하는 데 필요한 출발 물질은 모두 알려진 화합물이다. 예를 들면, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드(피록시캄)는 손쉽게 구입합 수 있는 유기 물질로부터의 이들의 전체적 합성법을 비롯하여, 제이, 지. 롬바르디노의 미합중국 특허 제3,591,584호 및 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제16권, 제493페이지(1973)에 나타낸 제이. 지. 롬바르디노와 그의 공동 연구자의 논문에 기재되어 있다.
본 발명의 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드 염류는 관질염 치료제로서의 치료 용도에 쉽게 응용된다. 예를 들면, 본 발명의 대표적이며 적합한 약제인 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 리신염 및 아르기닌염은 표준 카라기닌 유발성 쥐 다리 부종(浮腫) 시험[씨이. 에이. 윈터와 그의 동연 구자의 논문, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 제111권, 제544페이지(1962)에 기재됨]에 있어서 소염 작용을 나타내고 있는데, 이 시험에서는 경구 투여시 33mg/kg의 투여량에서 실질적인 부종 억제가 일어난다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에서 설명하는 벤조티아진 디옥시드염류는 추가의 장점이 있다. 예를 들면, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드(피록시캄) 그 자체는 물에 대한 용해도가 빈약하지만, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 리신염 및 아르기닌염은 상기 용매중에서 용이하게 바로 용해될 수 있으며(즉, 순간적으로 용해될 수 있다), 따라서 용해도가 낮은 상기 약제의 대응하는 칼슘염이나 더우기 무수나트륨염(이들두 가지 염은 이미 미합중국 특허 제3,591,584호에 기재된 방법에 따라 제조된다.) 보다도 경구 투여시 혈류(血流) 내의 흡수가 신속히 이루어진다. 그 밖에도, 이 특정의 염은 매우 높은 농도(>50mg/㎖)에서도 물과 같이 맑은 안정한 수용액을 제공한다. 이것은, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 트로메타민염 및 대응하는 트리에탄올아민염은 모두 물에 대한 용해도가 빈약하며, 단순 암모늄염은 진공 건조시킬 때 상당히 불안정하다는 사실을 알게 된다는 것을 고려할 때, 사실상 놀라운 일이다.
전술한 염류는 앞에서 지정한 투여 경로를 통해 관절염 완화제로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 염류는 치료할 객체의 체중 및 상태와 특정의 투여 경로에 따라 달라지지만, 대개 하루에 약 5.0mg 내지 약1000mg의 복용량으로 투여된다. 상기 약물에 대한 개개인의 응답 상태 및 제약 조성의 형태와 투여의 시간간격에 따른 변동이 있겠지만, 투여량은 하루에 체중 1kg당 약 0.08mg 내지 약 16mg 가량이 적합하다. 어떤 경우에는, 앞에서 지정한 투여량 범위의 하한선 이하의 투여량이 적합한 반면에, 다른 경우에는 하루 전체에 걸친 투여량을 소량씩 여러 개로 소분시킨 보다 다량의 투여량이 이용될 수도 있다.
본 발명의 염류는 단독 또는 약리학적으로 허용되는 담체와의 조성물로 하여 앞에서 지정한 다양한 투여경로에 의해 광범위한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 약리학적으로 허용되는 여러 가지 불활성 담체와 조합하여 정제, 캡슐제, 연질 및 경질 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디제, 분제, 분무제, 크림제, 고약, 좌약, 젤리제, 페이스트제, 로우션제, 연고제, 수용액제 및 현탁액제, 주사용액제, 엘릭시르제, 시럽제등과 같은 형태로 할 수 있다. 그러한 담체로서는 고체 희석제 또는 중량제(충전제), 멸균 수성매질 및 여러 가지 비독성 용매등이 있다. 더우기 경구투여용의 약리학적 조성물은 적절히 가당 및(또는) 가향시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 염류는 그러한 투여 형태 내에 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 농도로 존재한다.
경구 투여에 대해서는, 미세 결정질의 섬유소, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 여러 가지 부형제를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 옥수수 전분, 감자전분또는 타피오카 전분과 알긴산 및 일정의 실리케이트와 젤라틴과 같은 여러 가지 봉해제를 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 아라비아 고무와 같은 과립화 결합제와 더분어 사용할 수 있다. 그 밖에, 정제 조제의 목적으로 시트르산마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 탈크와 같은 윤활제가 사용되는 수가 많다. 비슷한 형태의 고체상 조성물들은 또한 경질 젤라틴 캡슐 내의 충전제로도 사용될 수 있는데, 적합한 물질로서는 역시 락토오스나 밀크 슈가(유당) 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수용액제와 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여에 요구될 때에는, 그 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 유사한 조합물과 같은 희석제와 함께 여러 가지 감미제 또는 풍미제, 착색물 또는 염료, 그리고 필요하다면 유화제 및(또는) 현탁제와 병용할 수 있다.
비경구 투여를 위해서는 참기름 또는 땅콩유 기름또는 수용성 프로필렌 글리콜또는 수용성 에탄올 뿐만 아니라, 증류수 중의 멸균 수용액 중에 이들 아민 염류를 용해시킨 용액을 사용할 수 있다. 이들 수용액은 적합하게 완충 (pH>8)시켜야 하며 액체상 희석제는 우선적으로 등장성(等張性)이 되게 하여야 한다. 이와 같은 수용액은 정맥 내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 그 밖에, 표준 제약 관행에 따라 크림제, 페이스트제, 연고제, 용액제 등의 형태로 피부 또는 눈의 염증 치료시에 상기 아민 부가염을 투여하는 것도 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 소염 작용은 상술한 표준 카라기닌 유발성 쥐 다리 부종 시험에서 나타나 있다. 이 시험에서는, 소염 작용이 카라기닌의 발바닥 주사에 대한 반응으로 알비노 숫쥐(체중 150-190g)의 뒷발에 생긴 부종의 억제율로 측정된다. 카라기닌은 상기 약제의 경구 투여 1시간후 통상 수용액 형태로 한 1% 수성현탁액(0.05㎖)으로 하여 주사된다. 다음에, 부종 생성은 주사를 받은 발의 최초의 부피와 카라기닌주사 3시간 후의 발의 부피를 측정하여 평가한다. 카라기닌 주사 3시간 후 부피의 증가가 각개의 감응 상태를 나타낸다. 약제 처리된 동물들(6마리의 쥐/군) 및 부형제만이 투여된 대조군 사이에 감응 차이가 아세틸살리실산 100mg/kg 또는 페닐부타존 33mg/kg과 같은 표준 화합물을 경구 투여한 결과와 비교하여 상당한 차이가 있을 때에는 이 화합물들은 활성이 있는 것으로 간주된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
자석 교반기와 환류 냉각기가 장비된 1000㎖ 엘렌마이어 반응 플라스크에, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드 3.5g(0.0105628몰), 리신 1.54g(0.0105628몰)[미합중국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬 컴페니, 인크(Aldrich Chemical Company, Inc,) 사이에 구입할수 있음] 및 에탄올 700㎖를 넣어 황색 현탁액을 제조하였다. 이어서, 그 현탁액을 가열 환류시킨 다음, 물 10㎖로 처리하는데, 이 물은 환류 온도에서 서서히 첨가하였다. 그 결과 얻은 황색용액을 실온(~25℃)으로 냉각시키고 감압 증발건고시켜 황색 발포체를 얻었다. 이어서, 이 발포체를 약 16시간 동안(일주야) 슬러리화시킴으로써 디에틸에테르 400㎖로 처리하고, 통상의 방법으로 여과하여 미세한 황색 고체 물질을 얻었다. 이러한 방법으로, 결국 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 순수한 무정형 L-리신 4.5g(89%)을 얻었다(디에틸에테르 0.25몰과의 반수화물로서). 이 순수한 생성물을 질량 분광기, 적외선 흡수 스펙트럼 및 원소 분석에 의하여 확인하였다.
C15H13N3O4S ·C6H14N2O2·0.5H2O·0.25C2H5OC2H5에 대한 원소 분석치 :
계산치 : C, 52.31 ; H, 6.08 ; N, 13.86
실측치 : C, 52.52 : H, 6.14 ; N, 13.77
[실시예 2]
물 400㎖중에 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드 5.0g(0.0151몰)이 현탁된 현탁액에 L-(+) 아르기닌 2.77g(0.0159몰)[뉴욕주 뉴욕시 소재의 피셔 사이언티픽 컴페니(Fisher Scientific Company)에서 구입할 수 있음]을 첨가하고, 이 혼합물을 증기욕에서 교반하면서 5분 동안 가열하였다. 이와 같이하여 얻은 수용액을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거한 다음, 진공 농축시켜 잔류하는 액체의 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 클로로프롬(80㎖)/에틸아세테이트(150㎖) 용매계로 연화(硏和)시켜 실온(~25℃)에서 건조 질소 기류 하에 일주야(~16시간) 교반하여 황색 고체 침전물을 얻고, 이것을 흡인 여과기에 의하여 회수하였다. 57℃(1.0mmHg)의 진공하에서 회수된 고체물질을 항량(恒量)이 될 때까지 건조시켜, 결국 융점이 142-145℃(분해)인 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 순수한 무정형의 L-아르기닌염(수화물) 5.36g(70%)을 얻었다. 이순수한 생성물은 원소분석에 의하여 확인되었다.
C15H13N3O4S ·C6H14N4O2·H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치 : C, 48.17 ; H, 5.58 ; N, 18.73
실측치 : C, 47.84 : H, 5.72 ; N, 18.69
[실시예 3]
약절구와 공잇대를 사용하여 인산이나트륨 2.5중량부와 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 L-리신염 1중량부를 균질하게 혼합하여 주사액을 제조하였다. 이와 같이하여 얻은 분쇄된 건식 혼합물을 에틸렌옥시드로 살균시킨 다음, 바이알에 무균 상태로 주입하여 밀봉시켰다. 정맥내 투여용으로서는 충분한 량의 증류수를 사용하기 전에 각 바이알에 첨가하여 주사액 매 ㎖당 활성 성분 10mg을 함유하는 용액이 되도록 하였다.
Claims (5)
- N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드와 최소한 같은 몰량의 리신 또는 아르기닌 중에서 선정된 유기아민 염기를 극성의 프로톤성 용매 중에서 약 65℃ 내지 최고 약 100℃의 온도하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 수용성 리신염 또는 아르기닌염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매가 물인 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매가 저급 알칸올인 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 리신염을 제조하는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, N-(2-피리딜)-2-메틸-4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 아르기닌염을 제조하는 것이 특징인 방법.
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