CS228929B2 - Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu - Google Patents

Description

Vynález popisuje nové užitečné soli benzothiazindioxidu, zejména určité nové ve vodě rozpustné soli N-(2-pyridyl)-2-methy 1-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, které jsou zvlášť cenné, vzhledem ke svým jedinečným chemoterapeutickým vlastnostem.

V uplynulém období byly činěny četné pokusy směřující k nalezení nových a lepších protizánětlivých prostředků. Z větší části toto úsilí zahrnovalo syntézu a testování různých steroidních sloučenin, jako kortikosteroidů, nebo nesteroidních látek kyselého charakteru, jako fenylbutazonu, indomethacinu apod., včetně nového prostředku známého pod názvem piroxicam. Posledně zmíněná látka náleží do skupiny protizánětlivě účinných 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidů popsaných a chráněných v americkém patentním spisu číslo 3 591 584. Tak jak pokračuje výzkum a hledání zlepšených protizánětlivých prostředků, jeví se potřeba antiarthritických prostředků vhodných pro parenterální aplikaci.

V souladu s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité nové ve vodě rozpustné soli N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazi;n-3-karboxamid-l,l-dioxidu jsou užitečné jako nesteroidní terapeutické prostředky, způsobující úlevu bolestivých zánětů, jako jsou například bolestivé stavy při rheumatoidní arthritidě.

Těmito novými solemi podle vynálezu jsou soli N- (2-pyridyl j -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, což je kyselá látka odpovídající obecnému vzorci

OH

ve kterém

R znamená 2-pyridylovou skupinu, s lysinem a argininem.

Tyto soli je možno používat k úlevě shora zmíněných arthritických efektů, zejména jsou-li podávány parenterálně.

V souladu s vynálezem se tyto nové soli připravují tak, že se N-( 2-pyridyl j-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid uvede do styku s alespoň ekvivalentním počtem molů lysinu nebo argininu. Tato reakce se normálně provádí v polárním protickém rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižším alkanolu,' například methanolu, ethanolu, isopropanolu apod. Obecně se reakce provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 20 do 100 °C po dobu pohybující se asi od 0,5 minuty do 30 minut, i když je v praxi obvykle nejúčelnější provádět reakci za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se žádaná výsledná sůl snadno izoluje běžným způsobem, například odpařením rozpouštědla z reakční směsi a následující triturací pevného nebo surového koncentrovaného produktu s vhodným rozpouštědlovým systémem, jako se směsí ethylacetátu a chloroformu, apod. Alternativně je rovněž možno vyhnout se izolaci tak, že se používá vodný roztok soli tak, jak vznikl in sítu, po příslušné úpravě koncentrace.

Výchozí látky používané pro přípravu nových solí podle vynálezu jsou vesměs známé. Tak například N-(2-pyridyl j-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxicam), je popsán v americkém patentním spisu č. 3 591 584 (J. G. Lombardiím}, jakož i v publikaci J. G. Lombardino a spol., journal of Medicinal Chemistry, sv. 16, str. 493 (1973), včetně jeho celkové syntézy ze snadno dostupných organických materiálů. Aminové báze, používané k přípravě nových adičních solí podle vynálezu, jsou vesměs komerčně dostupnými látkami.

Soli N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-henzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu podle vynálezu je možno snadno upravit k terapeutickému použití jako antiarthritické prostředky. Tak například soli N-(2-pyridyl j -2-me thyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s lysinem a argininem vykazují protizánětlivou účinnost při standardním testu na edému vyvolaném na tlapce krysy karageninem [viz C. A. Wintei a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., sv. 111, str. 544 (1962)]. Popisované soli benzothiazindioxidu podle vynálezu však mají ještě další výhody. Tak například i když samotný N-( 2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (piroxicam J je ve vodě jen velmi špatně rozpustný, jsou soli N-(2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu s lysinem a argininem ve vodě rozpustné velmi dobře (rozpouštějí se okamžitě], a proto se mnohem rychleji dostávají po orální aplikaci do krve než odpovídající méně rozpustná sůl vápenatá a dokonce i než bezvodá sodná sůl shora zmíněné sloučeniny (obě tyto soli se připravují postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 591 584). Soli podle vynálezu dále tvoří čiré, stálé vodné roztoky i ve velmi vysokých koncentracích (nad 50 mg/ml). Toto je velice překvapující fakt, vezmeme-li v úvahu, že jak tromethamoniová sůl N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, tak odpovídající sůl triethanolamoniová jsou velice špatně rozpustné ve vodě, a že jednoduchá amonná sůl je při vysoušení ve vakuu velice nestálá.

Soli podle vynálezu je možno podávat jako antiarthritické prostředky bud orálně, parenterálně, nebo místně. Obecně se tyto soli aplikují v dávkách zhruba od 5,0 mg do 1000 mg denně, i když nutně dochází k odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na zvoleném způsobu podání. Obvykle se dává přednost dávkování pohybujícímu se v rozmezí zhruba od 0,08 do 16 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, i když i zde se mohou vyskytnout odchylky v závislosti na individuální odpovědi pacienta na medikament, jakož i na typu farmaceutického preparátu a na časových intervalech, v nichž se aplikace provádí. V některých případech může vyhovovat dávkování pod spodní hranicí shora uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech je možno používat vyšší celkovou dávku rozdělenou do několika nižších dávek podávaných během dne.

Soli podle vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči různými cestami zmíněnými výše, a to v široké paletě různých lékových forem. Tyto účinné látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči a upravovat do formy tablet, kapslí, měkkých a tvrdých kosočtverečných pastilek, trochejí, pokroutek, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, past, lotionů, mastí, vodných roztoků a suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Mezi shora zmíněné nosiče náležejí pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla, apod. Farmaceutické prostředky k orálnímu podání mohou navíc být vhodně přislazeny nebo/a ochuceny. Obecně obsahují tyto lékové formy soli podle vynálezu v koncentracích pohybujících se zhruba od 0,5 do 90 % hmotnostních.

K orálnímu podání je možno používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako mikrokrystalickou celulózu, citronan sodný, uhličitan vápenatý, monohydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, spolu s různými desintegračními činidly, jako jsou škroby, s výhodou škrob kukuřičný, bramborový nebo tapiokový, alginová kyselina a určité komplexní křemičitany, a společně s granulačními pojidly, jako je polyvinylpyrrolldon, želatina a arabská guma. K přípravě tablet jsou často velmi užitečné rovněž kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky obdobného typu lze rovněž používat k plnění tvrdých želatinových kapslí. Mezi výhodné pomocné materiály rovněž náleží laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se při228929 pravit vodné roztoky a suspenze nebo/a elixíry k orálnímu podání, je možno účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo chuťovými přísadami, barvivý a popřípadě emulgátory nebo/a suspendačními činidly, a to společně s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé kombinace těchto ředidel.

K parenterální aplikaci je možno používat roztoky solí s aminy podle vynálezu v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu či vodném ethanolu, jakož i sterilní vodné roztoky v destilované vodě. Vodné roztoky mají být účelně pufrovány (pH 8] a kapalné ředidlo má být předem upraveno tak, aby bylo isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné k intravenózním injekcím. Olejové roztoky jsou vhodné k intraartikulárním, intramuskulárním a subkutánním injekcím. Mimoto je rovněž možno k léčbě zánětlivých stavů kůže nebo oka aplikovat adiční soli s aminy podle vynálezu místně ve formě krémů, želé, past, mastí, roztoků apod., a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Protizánětlivou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá výše zmíněný standardní test na edému vyvolaném na tlapce krysy karageninem. Při tomto testu se zjišťuje protizánětlivá účinnost jako procentická hodnota inhibice tvorby edému vyvolaného na zadní tlapce samce bílé krysy (hmotnosti 150 až 190 gj subplantární injekcí karageninu. Karagenin se vstřikuje jako 1% vodná suspenze (0,05 ml) za 1 hodinu po orální aplikaci testované látky, která se normálně podává ve formě vodného roztoku. Tvorba edému se zjišťuje měřením objemu tlapky na počátku testu a pak za 3 hodiny po injekci karageninu. Zvýšení objemu naměřené za 3 hodiny po injekci karageninu představuje individuální odpověď. Testované sloučeniny se považují za účinné v případě, že rozdíl odpovědí mezi zvířaty ošetřenými testovanou látkou (6 krys/skupinaj a kontrolní skupinou zvířat, jimž bylo podáno pouze samotné nosné prostředí, je významný v porovnání s výsledky dosaženými při aplikaci standardních látek, jako acetylsalicylové kyseliny v dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazonu v dávce 33 mg/kg, přičemž v obou těchto případech jde o aplikaci orální.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Do Erlenmayerovy baňky o objemu 1000 mililitrů, opatřené magnetickým míchadlem a zpětným chladičem, se předloží 3,5 gramu (0,0105628 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, 1,54 g (0,0105628 molj L-lysinu (Aldrich Chemical Company, lne., Milwaukee, Wisconcinj a 700 ml ethanolu. Vzniklá žlutá suspenze se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a při teplotě varu pod zpětným chladičem se k ní pomalu přidá 10 ml vody. Výsledný žlutý roztok se ochladí na teplotu místnosti (cca 25 °C) a za sníženého tlaku se odpaří téměř k suchu. K žlutému pěnovitému zbytku se přidá 400 ml diethyletheru a vzniklá suspenze se přes noc (cca 16 hodin) míchá, načež se obvyklým způsobem zfiltruje. Jako žlutý pevný materiál se získá 4,5 g (89 °/o) čisté amorfní soli L-lysinu s N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidem (jako hemihydrát s 0,25 mol diethyletheru). Čistý produkt se charakterizuje hmotnostní spektroskopií a IČ adsorpčníml spektry, jakož i elementární analýzou. Analýza pro:

C15H13N3O4S . C6H14N2O2.0,5H2O .

. 0,25 C2H5OC2H5 vypočteno:

52,31 % C, 6,08 θ/o H, 13,86 % N;

níilP7Pnn·

52,52 % C, 6,14 % H, 13,77 θ/o N. Příklad 2

K suspenzi 5,0 g (0,0151 mol) N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu ve 400 ml vody se přidá 2,77 g (0,0159 mol) L—( + j-argininu (Fisher Scientific Company, New York, N. Y.j a výsledná směs se 5 minut zahřívá za míchání na parní lázni. Vzniklý vodný roztok se filtrací zbaví malého množství nerozpustných látek a filtrát se zahustí ve vakuu. Žlutý olejovitý zbytek se trituruje se směsí 80 ml chloroformu a 150 ml ethylacetátu, načež se přes noc (cca 16 hodin) míchá při teplotě místnosti (cca 25 °C) v atmosféře suchého dusíku. Vyloučená žlutá pevná sraženina se odsaje a vysuší se ve vakuu 133 Pa při teplotě 57 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 5,36 g (výtěžek 70 °/o) čisté amorfní soli L-argininu s N-(2-pyridyl j -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidem (jako hydrát) tající za rozkladu při 142 až 145 °C. Čistý produkt se dále charakterizuje pomocí elementární analýzy.

Analýza pro:

C15H13N3O4S . C6H14N4O2. H2O vypočteno:

48,17 % C, 5,58 % H, 18,73 % N;

1Ί£ΐ1θΖθΓ3,0 *

47,84 % C, 5,72 % H, 18,69 % N.

Příklad 3

Následujícím způsobem se připraví vodný injekční roztok.

díl hmotnostní soli L-lysinu s N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-doxidem se spolu s 2,5 dílu hmotnostního monohydrogenfosforečnanu sodného důkladně smísí roztíráním v třecí misce. Takto získaná rozmělněná suchá směs se sterilizuje ethylenoxidem, za aseptických podmínek se rozdělí do ampulí a ty se uzavřou.

K intravenózní aplikaci se do takto naplněné ampule přdá příslušné množství destilované vody tak, aby vznikl roztok obsahující v každém mililitru 10 mg účinné lát-

Claims (3)

1. Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s lysinem nebo argininem, vyznačující se tím, že se N-( 2-pyridyl j-2-methy l-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid nechá reagovat s nejméně ekvimolárním množstvím lysinu nebo argininu v polárním

VYNALEZU protickém rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije voda.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku.