PL138044B1 - Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide - Google Patents
Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- PL138044B1 PL138044B1 PL23665382A PL23665382A PL138044B1 PL 138044 B1 PL138044 B1 PL 138044B1 PL 23665382 A PL23665382 A PL 23665382A PL 23665382 A PL23665382 A PL 23665382A PL 138044 B1 PL138044 B1 PL 138044B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dioxide
- methyl
- ethanolamine
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 29
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- -1 corticosteroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBYMPJXTSIZEC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridin-2-yl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 PGBYMPJXTSIZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli etylenodwuaminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)- -2-metylo-4-hydroksy -2H-l,2-benzotiazynokarboksa- midu-3, bedacych zwiazkami krystalicznymi, nie- higroskopijnymi i rozpuszczalnymi w wodzie. Nowe sole sa szczególnie cenne ze wzgledu na unikalna kombinacje ich wlasciwosci terapeutycznych i fi¬ zycznych.W przeszlosci czyniono wiele prób w celu uzyska¬ nia nowych, ulepszonych srodków przeciwzapal¬ nych. W wiekszosci przypadków próby te obejmo¬ waly synteze i badania róznych steroidów, takich jak kortykosteroidy, lub substancji niesteroidowych, a majacych charakter kwasów, takich jak fenylo- butazon, indometacyna, itp., w tym równiez nowego srodka znanego pod nazwa piroxicam. Srodek ten nalezy do grupy 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3, ujawnionych jako srodki przeciwzapaleniowe w opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3 591 584. W dalszym ciagu istnie¬ je jednak stala potrzeba opracowywania srodków przeciw zapaleniu stawów, wykazujacych dobra rozpuszczalnosc w wodzie i inne korzystne wlasci¬ wosci, a nadajacych sie szczególnie do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego.Zwiazkami takimi sa nowe sole wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, którego cecha jest to, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o ogólnym 15 20 25 30 2 wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, etanoloamina lub dwuetanolo- amina.Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako niesteroidowe srodki tera¬ peutyczne, lagodzace bolesne stany zapalne, rip. wywolane przewleklym postepujacym gosccem sta¬ wowym. Sole te sa krystalicznymi, niehigroskopij- nymi, rozpuszczalnymi w wodzie substancjami sta¬ lymi, wykazujacymi doskonala trwalosc chemiczna i fizyczna. Sa wiec one szczególnie cennymi nieste- roidowymi srodkami terapeutycznymi przeznaczo¬ nymi do leczenia stanów zapalnych, przy czym mozna je stosowac w róznorodnych postaciach farmaceutycznych, w tym przeznaczonych do sto¬ sowania doustnego, miejscowego lub pozajelito¬ wego.Korzystna sola wytwarzana sposobem wedlug wynalazku jest sól etanoloaminy.Zgodnie ze sposobem wynalazku 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)- 2-metylo-4-hydroksy-2H - 1,2 - benzo- tiazynokarboksamidu-3 kontaktuje sie z co naj¬ mniej równomolowa iloscia etylenodwuaminy, eta¬ noloaminy lub dwuetanoloaminy. Reakcje te pro¬ wadzi sie zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku protonowym, takim jak woda lub nizszy alkanol, np. metanol, etanol, izopropanil, itd., wzglednie w rozpuszczalniku typu chlorowcowanego weglowo¬ doru, takim jak chlorek metylenu, chloroform, czte- 138 0443 138 044 4 fóchlorek wegla, dwuchloroetylen lub sym-cztero- chloroetan. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze okolo 20—100°C, w ciagu okolo 0,5— rOO liilliat; ^q zaKonfczeniu reakcji zadana sól wy- nanym sposobem, np. odparo¬ wujac najpierw rozpuszczalnik, a nastepnie rozcie¬ rajac §tajta, r pozp&taiDlc czyli surowy stezony pro¬ dukt w odpowiedrfirii ukladzie rozpuszczalników, np. octan 'eTylu-chloroform, itp. Alternatywnie mozna takze uniknac koniecznosci wyodrebniania, stosujac wodne roztwory soli wytworzone in situ w wyniku doprowadzenia stezenia roztworu do od¬ powiedniej wartosci.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi. Zwiazek o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku (piroxicam) omówiono w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584 oraz w artykule J. G. Lombardino zamieszczonym w Journal ofMedicinal Chemistry, Vol. 16, str. 493 (1973), opisujac równiez jego synteze z ogólnie dostepnych zwiazków organicznych. Wszystkie ami¬ ny sluzace do wytwarzania addycyjnych zasado¬ wych soli sa dostepne w handlu.Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie z latwoscia jako srodki tera¬ peutycznie stosowane jako leki przeciw zapaleniu stawów. Przykladowo, sól etanoloaminy, korzystny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje dzialanie przeciwzapaleniowe w standar¬ dowym tescie na szczurach z obrzekiem stopy wy¬ wolanym podaniem preparatu o nazwie carrageenin (galaktanu otrzymanego droga ekstrakcji wodo¬ rostów Rhodophyceae), opisanym przez CA. Win¬ tera w Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 111, str. 544 (1962). Stwierdzono^ ze w tescie tym sól etanolo¬ aminy powoduje znaczne zahamowanie opuchlizny w dawce 33 mg/kg podanej doustnie. Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja inne jeszcze korzystne wlasciwosci. Przykladowo, mimo, ze sam piroxicam bardzo slabo rozpuszcza sie w wodzie, sól et&noloaminy rozpuszcza sie w wodzie momentalnie, a wiec jest znacznie szybciej wchlaniana do krwioobiegu przy podawaniu do¬ ustnym niz opisane w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 591 584 sól wapniowa i bezwodna sól sodowa piroxicamu. Ponadto, sól etanoloaminy tworzy przejrzyste jak woda, trwale roztwory wod¬ ne nawet przy wysokich stezeniach (ponad 100 mg/ml).Pozostale sole wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja zblizone wlasciwosci. Wlasciwosci te sa jednak zupelnie nieoczekiwane, jesli wezmie sie pod uwage, iz sól trometaminy lub trójetano- loaminy i piroxicamu sa slabo rozpuszczalne w wo¬ dzie, a sól anionowa okazala sie bardzo nietrwala podczas suszenia pod zmniejszonym cisnieniem. Co wiecej, omawiane nowe sole sa krystalicznymi, nie- higroskopijnymi substancjami stalymi, a wiec latwo jest je wyodrebnic w postaci zwiazków o wysokiej czystosci. Te szczególne wlasciwosci bardzo ula¬ twiaja przemyslowe przetwarzanie soli w gotowe preparaty farmakologiczne, nadajace sie szczególnie do stosowania doustnego, miejscowego lub pozaje¬ litowego, itd.Nowe sole mozna podawac jako srodki przeciw zapaleniu stawów dowolna wskazana wyzej droga.Na ogól sole te podaje sie w dawkach od okolo 5,0 mg do okolo 1000 mg dziennie, jakkolwiek war- » tosci te moga ulegac zmianie w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta oraz wybranej drogi podawania.Na ogól korzystna dawka dzienna wynosi okolo 0,08 — 16 mg na 1 kg wagi ciala, przy czym wiel¬ kosc tej dawki mozna zmieniac w zaleznosci od io reakcji pacjenta, postaci leku i przerw miedzy mo¬ mentami podawania. W pewnych przypadkach ko¬ rzystne moga byc dawki mniejsze niz 0,08 mg/kg, natomiast w innych przypadkach mozna podawac wiecej niz 16 mg/kg dziennie, stosujac mniejsze 15 dawki podzielone. Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w po¬ laczeniu z farmakologicznie dopuszczalnymi nosni¬ kami, róznymi wymienionymi uprzednio drogami i w postaci róznych preparatów, to znaczy mozna m je laczyc z obojetnymi farmakologicznie dopuszczal¬ nymi nosnikami i stosowac w postaci tabletek, kapsulek, miekkich lub twardych tabletek do ssa¬ nia, kolaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, 25 past, lotionów, masci, wodnych roztworów i zawie¬ sin, roztworów do injekcji, eliksirów, syropów, itp.Preparaty farmaceutyczne do podawania doust¬ nego moga ewentualnie zawierac srodki slodzace i/lub smakowe. Na ogól zawartosc soli w prepara- 35 tach wynosi okolo 0,5—90% wagowych.Do podawania doustnego stosuje sie tabletki za¬ wierajace rózne zarobki, takie jak celuloza mikro¬ krystaliczna, cytrynian sodu, weglan wapnia, fos¬ foran wapnia i glicyna, a takze substancje powo- 3$. dujace rozpad tabletek, takie jak skrobia, korzyst¬ nie kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne zlozone krzemiany oraz lepiszcza granulatów, takie jak poliwinylopirolidon, zelatyna i guma arabska. Tabletki zawieraja takze 40 czesto substancje poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk.Przykladowo sporzadza sie suchy staly prepa¬ rat farmaceutyczny mieszajac sól etylenodwu- aminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4- 45 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 (5,88 czesci wagowych), celuloze mikrokrystaliczna (34.00 czesci wagowe), skrobie kukurydziana wedlug far¬ makopei St. Zjedn. Ameryki (9,08 czesci wagowych) i stearynian magnezu (1,04 czesci wagowych). Po u wysuszeniu mieszaniny miesza sie ja dokladnie i prasuje w tabletki (5 mg substancji czynnej w ta¬ bletce). Sporzadza sie takze tabletki zawierajace odpowiednio 10,25 i 50 mg, dobierajac po prostu wlasciwa ilosc mieszaniny. Alternatywnie sporzadza 55 sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2- -metylo-4-hydroksy -2H - 1,2 - benzotiazynokarboksa- midu-3 (23,92 czesci wagowych), celuloze mikro¬ krystaliczna (311,03 czesci wagowych), zmodyfiko- 60 wana skrobie wstepnie zelatynizowana wedlug re- ceptularza panstwowego St. Zjedn. Ameryki (84,00 czesci wagowych), stearynian magnezu (0,945 czesci wagowej) i laurylosiarczan sodu (0,105 czesci wa¬ gowej). Po dokladnym wymieszaniu wysuszonej M mieszaniny otrzymuje sie przez prasowanie tabletkir 5 £38044 " 6 takiej wielkosci, by kazda zawierala £0 mg sub¬ stancji czynnej.Dobierajac wlasciwe ilosci mieszaniny mozna takze otrzymac tabletki zawierajace odpowiednio po 5, 10 i 50 mg substancji czynnej. Alternatywnie, sporzadza sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-<2- -pirydylo)-.2-metylo-4-hydraksy^2H - 1,2 - benzotiazy- nokarboksamidu-3 (2.3,69 czesci wagowych) bezwod¬ ny fosforan dwuwapniowy (113,37 czesci wago¬ wych), poliwinylopiroliden (50,00 czesci wagowych, zmodyfikowana skrobie wstepnie zelatynizowana wedlug receptularza panstwowego St. Zjedn. Ame¬ ryki (10,00 czesci wagowych), stearynian magnezu (2,65 czesci wagowej) i laurylosiarczan sodu (0,294 czesci wagowej). Po dokladnym wymieszaniu wy¬ suszonej mieszaniny otrzymuje sie przez prasowa¬ nie tabletki takiej wielkosci, by kazda zawierala 20 mg substancji czynnej. Dobierajac wlasciwe ilosci mieszaniny mozna takze otrzymac tabletki zawiera¬ jace odpowiednio po 5,10 i 50 mg substancji czynnej.Stale kompozycje podobnego typu mozna stoso¬ wac równiez jako wypelniacze w twardych kapsul¬ kach zelatynowych, przy czym korzystnymi sub¬ stancjami sa w tym przypadku laktoza czyli cukier mleczny oraz wielkoczasteczkowe glikole polietyle¬ nowe.Przykladowo sporzadza sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1- -dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 (59,21 czesci wagowych), bezwodny fosforan dwuwapniowy (230,10 czesci wagowych), skrobie kukurydziana wedlug farmakopei St. Zjedn. Ameryki (32,50 czesci wagowych), laurylosiarczan sodu (0,32 czesci wa¬ gowej) i stearynian magnezu (2,87 czesci wagowej).Wysuszona stala mieszanine miesza sie intensywnie, otrzymujac sproszkowany doskonale jednorodny produkt. Sporzadza sie twarde zelatynowe kapsul¬ ki nr 2, umieszczajac w nich takie ilosci produktu, by zawartosc substancji czynnej wynosila w kazdej kapsulce 50 mg.W wodnych roztworach i zawiesinach i/lub eliksi¬ rach do podawania doustnego substancje czynn] rrozna laczyc z substancjami slodzacymi lub sma¬ kowymi, barwnikami i, ewentualnie, emulgatorami i/lub srodkami ulatwiajacymi powstawanie suspen- sji, a takze z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rózne ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory soli w oleju sezamowym lub arachidowym albo mieszaninie wody i glikolu propylenowego lub wody i etanolu, a takze jalowe wodne roztwory w wodzie destylowane. Odczyn wodnych roztworów musi byc odpowiednio dobrany (pH powyzej 8), a ciekly rozcienczalnik nalezy najpierw do¬ prowadzic do izotonicznosci. Roztwory wodne po¬ daje sie dozylnie, zas roztwory w olejach doarte- ryjnie, domiesniowo lub podskórnie.Przykladowo wodny roztwór glikolu propyleno¬ wego (woda : glikol 1 : 4 wagowo) zawierajacy sól dwuetanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)- -2-metylo-4-hydroksy -2H-1,2-benzotiazynokarboksa- midu-3 sporzadza sie rozpuszczajac sól w roztworze glikolu zawierajacym I*fo wagowy fosforanu sodo¬ wego i doprowadzajac odczyn do pozornej war¬ tosci pH 8. W gotowym roztworze aawartoSc sub¬ stancji czynnej wynosi 5 mg/mi. Roztwór wyja- 5 lawia sie droga filtracji praez tetaie z cemlozy o po¬ rach 0,2 jwm. Jalowy roztwór stosuje sie do wstrzy¬ kniec domiesniowych w leczeniu zwierzat;* Alterna¬ tywnie, wodny roztwór do injekcji sporzadza sie mieszajac dokladnie 1 czesc wagowa soli etanolo- 10 aminy i N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 i 2,5 czesci wa¬ gowej fosforanu dwusodowego, z uzyciem mozdzie¬ rza i tluczka. Roztarta sucha mieszanine wyjalawia sie tlenkiem etylenu i aseptycznie umieszcza w za- 1§ mykanych szczelnie fiolkach. Przy podawaniu do¬ zylnym w kazdej z fiolek dodaje sie odpowiednia ilosc wody destylowanej, to jest tyle, by otrzymac roztwór do wstrzykniec zawierajacy w 1 ml 10 mg substancji czynnej.M Nowe sole mozna takze stosowac miejscowo w leczeniu zapalnych stanów skóry lub oczu. W tym celu stosuje sie kremy, galaretki, pasty, masci, roz¬ twory, itp.Przeciwzapaleniowe dzialanie soli wytwarzanych 25 sposobem wedlug wynalazku zademonstrowano we wspomnianym powyzej tescie na szczurze z obrze¬ kiem stopy wywolanym podaniem carrageeninu.W tescie tym dzialanie przeciwzapaleniowe wyraza sie jako procentowe zahamowanie obrzeku na tyl- 30 nej lapie samca szczura bielaka (o wadze 150— —190 g) po wstrzyknieciu pod podeszwe carra¬ geeninu. Carrageenin wstrzykuje sie w postaci lD/o wodnej zawiesiny (0,05 ml) po uplywie 1 godziny od podania badanego leku, zazwyczaj w postaci 35 wodnego roztworu. Tworzenie sie obrzeku okresla sie mierzac objetosc lapy przed wstrzyknieciem i 3 godziny po wstrzyknieciu carrageenmu. Reakcje indywidualna stanowi wzrost objetosci po 3 go¬ dzinach od wstrzykniecia. Zwiazki uwaza sie za 40 aktywne, jesli róznica reakcji miedzy grupa testo¬ wa (6 szczurów) i grupa kontrolna tylko nosnik) jest znaczaca w porównaniu z wyni¬ kami uzyskanymi po podaniu znanych zwiazków, takich jak kwas acetylosalicylowy 46 100 mg/kg doustnie) lub fenylobutazon (w dawce 33 mg/kg doustnie).Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. W 250 ml kolbie Erlenmeyera 50 wyposazonej w mieszadelko magnetyczne umieszcza sie 500 mg (0,0015 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-piry- dylo)-2 - raetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksamidu-3 i 75 ml wody. Po rozpoczeciu mie¬ szania do powstalej zawiesiny dodaje sie powoli 55 ISO mg (0,003 mola) etylenodwuaminy (0,2 ml). Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie na lazni parowej w ciagu okolo 3 minut, otrzymujac zólty roztwór. Po odparowaniu tego roztworu pod zmniej¬ szonym cisnieniem prawie do sucha otrzymuje sie 09 zólta zywice, która rozciera sie w 200 ml chloro¬ formu i 30 ml octanu etylu, mieszajac mieszanine w ciagu 1 godziny. Powstala bladozólta substancje stala wyodrebnia sie droga saczenia z uzyciem pompki wodnej i przemywa na saczku swiezym 65 octanem etylu. Otrzymuje sie czysta sól etyleno-7 138 044 8 dwuaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pidydylo)-2-me- tylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o temperaturze topnienia 151—154°C. Analiza IR potwierdza budowe zwiazku.Analiza elementarna dla C15H13N3O4S • C2H8N2 Obliczono: C 52,16, H 5,40, N 17,89 Stwierdzono: C 51,81, H 5,41, N 17,77 Przyklad II. Do zawiesiny 2,0 g (0,00604 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 w 300 ml wody dodaje sie 388 g (0,00634 mola) 2-aminoetanolu (0,383 ml) i powstala mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu okolo 3 minut. Powstaly zólty roztwór przesacza sie w celu usuniecia nie¬ wielkich ilosci substancji nierozpuszczalnych w wo¬ dzie, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac zólty olej. Olej rozciera sie w 200 ml mieszaniny (3 :2 objetosciowo) octanu etylu i chloroformu, po czym miesza w temperaturze po¬ kojowej (25°C) w ciagu nocy (16 godzin) w atmo¬ sferze bezwodnego azotu. Wytracona stala sub¬ stancje odsacza sie przy uzyciu pompki wodnej.Odsaczony osad przemywa sie dokladnie octanem etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania stalej wagi. Otrzymuje sie 2,07 g (87% wydajnosci teoretycznej) czystej soli etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o tempera¬ turze topnienia 174—177°C. Budowe czystego pro¬ duktu potwierdza analiza IR.Analiza elementarna dla C17H20N4O5S Obliczono: C 52,03, H 5,14, N 14,28 Stwierdzono: C 51,72 H 5,14, N 13,93 Przyklad III. W dwulitrowej trójszyjnej okraglodennnej kolbie wyposazonej w mieszadelko magnetyczne, wkraplacz o pojemnosci 250 ml i ter¬ mometr umieszcza sie przesaczony roztwór zawie¬ rajacy 55,0 g (0,166 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pi- rydylo)-2-metylo-4-hydroksy - 2H-1,2 - benzotiazyno- karboksamidu-3 i 660 ml chlorku metylenu. Roz¬ twór ten, zawierajacy 0,1 g soli etylenoaminy i wy¬ zej wymienionego 1,1-dwutlenku jako srodek szcze¬ piacy, przygotowuje sie rozpuszczajac stala sub¬ stancje w 610 ml chlorku metylenu umieszczonego w kolbie Erlenmeyera ogrzewanej w temperaturze 25°C, przy czym zawartosc kolby miesza sie la¬ godnie za pomoca mieszadelka magnetycznego. Przy przenoszeniu roztworu do wyzej wspomnianej kol¬ by trójszyjnej stosuje sie dodatkowo 50 ml chlorku metylenu jako ciecz myjaca. Kolbe trójszyjna i jej zawartosc ogrzewa sie na lazni parowej do tempe¬ ratury 27°C, przy czym uklad poddaje sie stalemu i energicznemu mieszaniu, dodajac don powoli w ciagu 50 minut roztwór 10,7 g (0,175 mola) etanolo¬ aminy rozpuszczonej w 110 ml swiezego chlorku metylenu. Po zakonczeniu tego etapu wyczerpana mieszanine reakcyjna miesza sie (granuluje) w tem¬ peraturze 27°C w ciagu 1 godziny, po czym krysta¬ liczna sól odsacza sie na lejku Buchnera. Produkt ten suszy sie w piecu prózniowym w temperaturze 35°C do uzyskania stalej wagi, otrzymujac 63,1 g czystej soli etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-piry- dylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2 - benzotiazynokar- boksamidu-3 o temperaturze topnienia 171—174°C.Waga netto czystego produktu wynosi 63,0 g (96,8% wydajnosci teoretycznej). Identycznosc produktu ze zwiazkiem z przykladu II potwierdzaja widma IR i NMR. 5 Analiza elementarna dla C17H20N4O5S Obliczono: C 52,03, H 5,14, N 14,28 Stwierdzono: C 52,09, H 5,15, N 14,30 Przyklad IV. Do zawiesiny 2,0 g (0,00604 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4- 10 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 w 300 ml wody dodaje sie 687 mg (0,00634 mola) dwu- etanoloaminy i powstala mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3 minut. Powstaly zólty roztwór przesacza sie w celu usuniecia niewielkiej 15 ilosci bialych substancji stalych, po czym przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany zólty olej poddaje sie dzialaniu mieszaniny (3:2 objetosciowo) octanu etylu inloroformu, po czym powstaly uklad miesza sie w ciagu nocy (18 godzin) 20 w atmosferze bezwodnego azotu, w temperaturze pokojowej (25°C), otrzymujac zólta zywice, która wyodrebnia sie przez zdekantowanie rozpuszczal¬ nika. Zywice rozciera sie w 100 ml chloroformu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 minut (pra- 25 wie do temperatury wrzenia) pod chlodnica zwrotna, po czym pociera sie energicznie sciany naczynia by wywolac krystalizacje. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej, a nastepnie miesza w ciagu 2,5 godziny w atmo- 30 sferze bezwodnego azotu. Po odsaczeniu kryszta¬ lów przy uzyciu pompki wodnej i przemyciu ich swiezym chloroformem prowadzi sie suszenie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania stalej wagi.Otrzymuje sie 2,11 g (80% wydajnosci teoretycznej) 35 czystej soli dwuetanoloaminy i wymienionego wy¬ zej 1,1-dwutlenku o temperaturze topnienia 143— —146°C. Identycznosc czystego produktu potwierdza widmo IR.Analiza elementarna dla Ci9H24N406S 40 Obliczono: C 52,28, H 5,54, N 12,84 Stwierdzono: C 52,04, H 5,40, N 12,55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli etylenowu- aminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy i 1,1- -dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydro- cn ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o ogólnym 50 wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, etanoloamina lub dwuetano- loamina. 55 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamid-3 poddaje sie re¬ akcji z co najmniej równomolowa iloscia etyleno- dwuaminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku protonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 65 jako rozpuszczalnik stosuje sie wode.138 044 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika typu chlorowcowanego weglowodoru. 10 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—100°C.ONHR N-CK Wzor PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli etylenowu- aminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy i 1,1- -dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydro- cn ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o ogólnym 50 wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, etanoloamina lub dwuetano- loamina. 55
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamid-3 poddaje sie re¬ akcji z co najmniej równomolowa iloscia etyleno- dwuaminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku protonowym.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 65 jako rozpuszczalnik stosuje sie wode.138 044
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika typu chlorowcowanego weglowodoru. 10
- 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—100°C. ONHR N-CK Wzor PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL236653A1 PL236653A1 (en) | 1983-01-17 |
| PL138044B1 true PL138044B1 (en) | 1986-08-30 |
Family
ID=23025342
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL23665482A PL130912B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine |
| PL23665382A PL138044B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL23665482A PL130912B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57209289A (pl) |
| CS (2) | CS228929B2 (pl) |
| IN (1) | IN160683B (pl) |
| PL (2) | PL130912B1 (pl) |
| SU (2) | SU1053751A3 (pl) |
| ZA (2) | ZA823764B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| US4582831A (en) * | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| IT1204751B (it) * | 1986-01-03 | 1989-03-10 | Therapicon Srl | Derivati idrosolubili dell'acido 4,5 -difenil- 2 -ossazolpropionico,loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
| JP2010083826A (ja) * | 2008-10-01 | 2010-04-15 | Nihon Generic Co Ltd | オキシカム系化合物を含む固形製剤を製造する方法 |
| PL244439B1 (pl) | 2021-06-02 | 2024-01-29 | Property Found Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Rower, zwłaszcza dwukołowy, z napędem dźwigniowym |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
-
1982
- 1982-04-28 IN IN332/DEL/82A patent/IN160683B/en unknown
- 1982-05-27 SU SU823447200A patent/SU1053751A3/ru active
- 1982-05-28 ZA ZA823764A patent/ZA823764B/xx unknown
- 1982-05-28 JP JP9113482A patent/JPS57209289A/ja active Pending
- 1982-05-28 JP JP9113382A patent/JPS57209288A/ja active Granted
- 1982-05-28 PL PL23665482A patent/PL130912B1/pl unknown
- 1982-05-28 CS CS396282A patent/CS228929B2/cs unknown
- 1982-05-28 ZA ZA823765A patent/ZA823765B/xx unknown
- 1982-05-28 CS CS396382A patent/CS228930B2/cs unknown
- 1982-05-28 PL PL23665382A patent/PL138044B1/pl unknown
- 1982-06-01 SU SU823450445A patent/SU1122225A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA823764B (en) | 1983-03-30 |
| CS228930B2 (cs) | 1984-05-14 |
| JPS57209288A (en) | 1982-12-22 |
| SU1053751A3 (ru) | 1983-11-07 |
| ZA823765B (en) | 1983-03-30 |
| JPS57209289A (en) | 1982-12-22 |
| PL236653A1 (en) | 1983-01-17 |
| IN160683B (pl) | 1987-07-25 |
| PL236654A1 (pl) | 1982-12-20 |
| SU1122225A3 (ru) | 1984-10-30 |
| PL130912B1 (en) | 1984-09-29 |
| JPS6350355B2 (pl) | 1988-10-07 |
| CS228929B2 (cs) | 1984-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| FI82044B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt doxepin-, pyridoxin-,2-guanidino-4-(2-metyl-4- imidazolyl)tiazol-, pirbuterol-, isoproterenol- eller trimazosinsalt av piroxicam. | |
| HU189587B (en) | Process for the preparation of watersoluble benzothiazin-dioxide salts | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| PL138044B1 (en) | Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| CA1072550A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| US4298609A (en) | 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents | |
| CN100422133C (zh) | 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| JPH0339513B2 (pl) | ||
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| US5489609A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound | |
| NO843597L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinske benzotiazindioksydsalter | |
| US4098887A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of producing antiarthritic activity with bis(pyridine)gold(1+) salts | |
| US3996364A (en) | 9-Xanthylamin oalkylpyridine derivatives | |
| IL31762A (en) | 1,2-benzisothiazole derivatives and their production | |
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| PL141085B1 (en) | Process for preparing derivatives of azepine-/1,2-a/-pyrimidine and its addition salts with acids | |
| IT8348782A1 (it) | Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolotica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina | |
| PL136281B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one | |
| PL63103B1 (pl) | ||
| JPH0374206B2 (pl) |