SU1053751A3

SU1053751A3 - Способ получени водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида

Info

Publication number: SU1053751A3
Application number: SU823447200A
Authority: SU
Inventors: Джордж Ломбардино Джозеф
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1981-06-01
Filing date: 1982-05-27
Publication date: 1983-11-07
Also published as: JPS57209288A; ZA823765B; JPS6350355B2; CS228930B2; PL236653A1; PL138044B1; ZA823764B; PL130912B1; CS228929B2; SU1122225A3; PL236654A1; IN160683B; JPS57209289A

Abstract

1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1,1-Д1ЮКСИДА N -

Description

337

H3o6f) относитс к способу полу чеии новых водорастворимых солей 1, 1диоксида N -(2-пиpидип)-2-мeтил-4oкc и-2 Н-1,2 6ензтиазин-3 -карбоксам и да обшей формулы

ОН

.-

(ONH-t /

X

ж-оЖ (|ц . V -РХо

о

где X -лизин или аргинин, которые могут найти применеиние в химико-фармацевтической промьпипешюсти.

Известен 1,1-диоксид N -(2-пиридип )2-метил--4 окси-2Н--1,2--банзтиазкн-3-карбоксамид (пироксикам) 13,

Однако он плохо реютвор етс в воде Кроме того, соответствующа триэтано- ламинова соль его схшбораствор етс в воде, причем проста аммониева соль Нестабильна при высушивании в вакууме.

Соли 1шльци или натри указанного соединени также мало растворимы, что затрудн ет их применение в медипинской практике.

Известен способ пол чени солей гетроциклических соединений с ш-хзином или appHHiffloM, Реакцию обычло провод т в низшем алканоле, напршмер этаноле или изопропаноле, или без него, а такгле в воде при комнатной температуре ют при нагревании С 2 }

, Цель изобретени -разработка способа „получени новыл соединений, облад ющих ценными фармацевтическими свойствами .

Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом получени водорастворимых солей Х Х-дкоксида N -(2пири дил) 2 -метил 4-оксИ -2. Н-1,2 -бензтиазин-3 карбоксамида формульт (Г), заключающимс в том, что 1,1 диоксид N -(2пиридил ) -2-метил- 4-окси 2. (J2-- бензтиазин-3-карбоксамида подвергают взаимодейсгвию с лизином или аргинином

При этом дредпочтктель.но испо ьзоватъ лизин или аргинин в э.гсвимо1шрных количествах.

Кроме того, реакцию провод т в пол р ном протонном растворителе, предпочтите ль.но в воде или низшем аллсаноле „

При этом взаимодействие осушествл iOT при 20«.100%,

Реакци обычно проходит 0,5-30 мин, Наиболее удобной темпераггурой реакции вл етс температура кипени растворич л .

12

После завершени реакции соль легко выдел ют известными способами, ггапример сначала упарнв-ают растворитель из реакционной смеси, с последующим растиранием полученного твердого остатка или сырого, конздентрированного npofijKTa с подход щим р-астворителем (этиланетат, хлороформ и т. д,). М.ОЖНО избежать выделени соли применением вогшььк растворов СОЛИ; образуемых in 5itOi путем доведени до нужной концентранин раствора.

Предлагаемые соли общей формулы (it), про вл дот проП-гоовоспалительщю активность в стандартном испытании ноги крысы, вызванного ка{:)агинином. ЛИЗРШОва и аргининова соли 1, 1-диоксида Ч -(2 пиридил) -2-метИиТ -4-оксЕ-2Н1„2 .-бензтиазш1-3 Карбоксамида легко и быстро |эаствор ютс в воде и поэтому быстрее всасываютс в кровь при оральном введении по сравнению с соответству ющей менее раствортгмой солью кальци или безводной солью натри , Кроме того, эти сопи дают прозрачгшьэ стабильные водные растворы даже при высоких концентраци х (более 50 мг/мл

Пример 1,, В 1000-милл1 питровую реакционную колбу Эрленмейера, снабженную магнитной с,-;эша жой и обратным холодильником , помешаю-т 3,5 г (0,01 моль)

,N --(2 -пЕридил)-2--метил--4 ОКси-2Н-1 , 2-бензтиазин-З-карбоксат -;иа 1,1-диок сид , 1,54 г (1,01 моль) U -лизина и 7ОО мл этанола с образованием желтой суспензии. Эту суспензию аэ,тем нагревазот с обратным холодильником до кипенщ и меДьДенно дошвл ют 10 tvt.ii воды. По. чен1-&ш желтый раствор затем охлаждают до KO vjHaTHoM температуры () и . ривают почти досуха при пони}ке1шом дав-лении с пол.уче} ;ем желтой пены. Это вещество затем обрабатывают 400 мл диэти- лового эфира, суспендиру в течение примерно 16 ч и зат-ЗМ фильтруют обычным путем с получешием мелко измельчангюго желтого твердого материала, 4, 5 г (99%) чистой амор(1зной L, -Ш1зиновой сопи Н -(2.-пиридил)2-метил4-ОКСИ-2Н™ 1, 2-бензтиазин 3-Есарбоксамида 1,1 диоксида (в виде гек игкдрата с содержанием 0,,25 моль диэтило.лт:. .иг-а),

Элементный анашгз дл ,, N,0 S:

Найдено

% : С 52,525 Н 6,14; N, 13,77,

Элементный дл С

бН-гЛЗг 0,.5 HgO -0,25

Вычислено, % : С 52,31; Н 6,08;

13,86, Пример 2, К суспензии 5,0 г (0,0151 моль) N -(2-пнридил)-2-метил 4-юкси-2Н-1 ,2 бенз-гаазин-Э-карбокса мида 1,1-диоксида в 400мл воды добавл ют 2,77 г (0,0159 моль) L (+)--арги нина и .полученную смесь нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 5 мин. Полученный водный раствор фильтруют дл удалени оста зшихс нерас воримых веществ с последующей кондентрацией полученного фильтрата в вакуут ге с получением желтого масла в качестве оставшейс жидкости. Масло растирают в порошок в смеси SQ, мл хлороформа и 150 мл этилацетата с последующим нере мешиванием при комнатной температуре () в течение около 16 ч в атмосфе ре сухого азота с получением желтого твердого остатка, который затем отфильт ровывают под вакуумом. После сушки вы деленного твердого материала в вакууме при (1,0 мм Fig-) до посто нного веса получают 5,36 г (70%) чистой аморфной L, -аргининовой соли N1 -(2- пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2 бензтиазин-3-кар боксам ида 1,1-диоксида (в виде гидрата), т.пп.142-145 С (разложение ) .. Элементный анализ дл С.с-Н .. N1., О. 5 1э 13 д 4 Н20 Найдено, % С 47,84; Н 5,7218 ,69. Вьгаислено, :, : С 48,17j Н 5,58;f 17,73. 10 1А Примерз. Водный раствор дл шгьекн1гй получарэт путем тиительного перемешивани 1 вес. 4 I, -лизнновой соли N -(2..пнрпднл)-2.-члетнл.-4 1к;сп2Н-1 ,2-бе1 зтназг1Н -3-1йз.рбоксамида 1,1диокснда с 2,5 вес.ч. дтшатрийфосфпта при ломоши пестика и ступы. Г1олучен1гу1 1 сухую смесь стерилизуют окисью этплерго и после этого асептически помешают Б пробки и гермет тч ш их закрывают. Дл В1гутривенного ввеценин достаточное котпьчество дистиплированлой воды добавл ют в каж.дую заполпепщао пробирку перод 1спольэовапием дл того, ,.,; обеспечить раствор, который содержит 10 мг активного ингредиента на 1 мл раствора дл иш:.екций. Пред.чагаемые соли nr.oa.trTb в качестве антиартритных агентов opara iio, napeHTOf aHbHo кпк местно. Эти соли дотоккы быть ВВС цены в дозах 5,0 1000 мг/сут, хот могут бьпъ изменени в зависимости от веса и сос1хэ ни пациента и от выбраниот о eтoдa ппецени , Предпочтителтзным пределом примен емых доз вл етс примерно 0,0816 мг/кг веса в сутки. Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать водос астворнмые соли обшей (1), которые обладают ценными фармацевгичес си)1 свойствами.

Claims

1_Л СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1,1-ДИОКСИДА N -(2-ПИРИДИЛ)-2-МКТИЛ-4ОКСИ-2Н-1, 2-БЕНЗТИАЗИН-З-КАРБОКСАМИДА обшей формулы

ОН где X - лизин или аргинин, отличающийся тем, что 1,1-диоксид N -(2-т1ридил)-2метил~4--окси2Н-1,2-бензтиазин~3-карбоксамида поцвер— гают взаимодействию с лизином или аргинином.

2. Способ по π. 1, отличаю- щий с я тем, что используют молярные количества лизина или аргинина и 1,1-диокси да N -(2 -пири ди л) -2 ~м етил-4-окси-

2 Η—1,2 -бензтиазин-3 -ка р бокса м и да.

3. Способ по п.п. 1 и 2, отличающий с я тем, что реакцию проводят в полярном протонном растворителе.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю- щ и й с я тем, что в качестве растворителя используют воду или низший алканол.

5. Способ по π. 1, отличающийся тем, что взаимодействия осу-’ ществляют при 2О-100°С.