DE3007619A1 - Pharmazeutische mittel - Google Patents

Pharmazeutische mittel

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DE3007619A1
DE3007619A1 DE19803007619 DE3007619A DE3007619A1 DE 3007619 A1 DE3007619 A1 DE 3007619A1 DE 19803007619 DE19803007619 DE 19803007619 DE 3007619 A DE3007619 A DE 3007619A DE 3007619 A1 DE3007619 A1 DE 3007619A1
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ethyl
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hydroxy
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Withdrawn
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DE19803007619
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English (en)
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Arthur A Santilli
Anthony C Scotese
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

PATENTANWÄLTE
J. REITSTÖTTER
PBOF. DR. DR. DIPL. ING.
W. BUNTE (19Β8-197Θ) DR. INO.
W. KINZEBACH
DR. PHIU DIPL. CHBM.
K. P. HÖLLER
DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.
TELBFONl (0ΒΘ) 8760 TELBXt 0210208 ISAR D
BAUERSTRABSB 82, 80OO MÜNCHEN 40
München, 27. Februar 1980 M/21 035
AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION
685 Third Avenue
New York, N.Y.10017 / USA Pharmazeutische Mittel POSTANSCHRIFT I POSTFACH 7BO, D-80OO MÜNCHEN «S
Q3Q047/0603
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von peptischem Ulcus, das ein substituiertes 4-0xy-3-carboxy- oder cyano-1 ,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridinderivat ' enthält.
Die erfindungsgemäßen Anti-Ulcusmittel wirken als antisekretorische Mittel, die (1) das Gesamtmagenvolumen, (2) die Wasserstoffionensekretion, oder (3) die Wasserstoffionenkonzentration verringern. Die Verringerung jedes einzelnen dieser Parameter ( trägt dazu bei, den durch peptischen Ulcus verursachten Kräfteverfall aufzuhalten. Die Verwendung von Verbindungen mit antisekretorischer Wirkung bei der heilenden und/oder prophylakti- | sehen Behandlung des peptischen Ulcus ist eine bekannte vorteil-' hafte Maßnahme. j
Die antisekretorischen erfindungsgemäßen Mittel entsprechen
der allgemeinen Formel: j
ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, oder einen Alken-(3,4,5 oder 6)-ylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ;
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R ein Wasserstoffatom, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamyl , N-Alkylcarbamyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkoxyäthylcarbamyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hydrazido oder Cyano;
4
R entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen; und
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
! oder sind die pharmazeutisch verwendbaren Al kaiimetal1 sal ze dieser Verbindungen.
Mit den pharmazeutisch annehmbaren Al kaiimetallsalzen sind die
' Natrium- und Kaliumsalze der 4-Hydroxy-substituierten 1 ,8-Naphthj
ridinderivate gemeint. j
Die offenbarten antisekretorischen Mittel werden nach üblichen Verfahren aus bekannten Rohstoffen und Verbindungen erzeugt, die pharmazeutischen Chemikern leicht zugänglich sind.
Jedes der offenbarten antisekretorischen Mittel wurde in dem folgenden, wissenschaftlich anerkannten Standardtest für antisekretorische Wirkung als wirksam befunden.
Männliche Charles River-Ratten der Sprague-Dawley-Rasse von 190 bis 240 g Körpergewicht wurden 24 Stunden ungefüttert gehalten, jedoch mit Wasser ad libidum bis zum Test. Es wurden Gruppen von je 10 Ratten für die KontrolT- und Arzneimittelversuche genommen. Die Pylorus!igatur erfolgte unter Ätheranästhesie mittels einer Mittellinien-Laparotomie. Der
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-1J-·
Kontroll träger (0,25 Methylcellulose) oder das Arzneimittel im Kontrollträger wurden intraduodenal verabreicht. Die Ratten wurden 4 Stunden nach der Pylorusligatur mittels CO^-Erstickung getötet. Die Mägen wurden entnommen und der Mageninhalt in graduierte Zentrifugenröhrchen geleert. Die Mageninhaltproben werden 20 Minuten zentrifugiert und jene, die offensichtlich mit Speise, Blut oder Fäkalien verschmutzt sind, werden verworfen. Das Volumen des Magensaftes wird notiert und die Säurekonzentration von 1,0 ml der aliquoten Proben werden mittels elektrometrischer Titrierung mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 gemessen. Das berechnete Produkt aus Magensaftvolumen (ml/4 h) und Säurekonzentration (mÄq/1) ist ein Maß für die Gesamtsäurebildung (total acid output), TAO, mÄq/4 h, über den 4 Stunden-Test. Diese Daten werden einer Varianzanalyse (Streuungszerlegung) unterworfen, um statistisch signifikante Unterschiede (p<0,05) zwischen der Kontroll- und Versuchsgruppe festzustellen.
Die Dosierung der offenbarten antisekretorischen Mittel ist abhängig von der Art der Verabreichung, der Größe und dem Alter der behandelten Person und der Schwere der Störung. Deshalb muß die Behandlung von peptischem Ulcus vom zuständigen Arzt für den Patienten individualisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise
per os oder parenteral, fest, flüssig oder als isotonische ι Lösung verabreicht werden, übliche, dem Fachmann bekannte Hilfs-j
mittel, können mit den offenbarten Verbindungen vermischt wer- ;
den, um entsprechende verabreichungsfähige Mittel und Lösungen j
zu erhalten, obwohl es wünschenswert und praktikabel ist, die I
Verbindungen rein und nur mit den Zusätzen zu verwenden, die \
für die Herstellung von geeigneten, pharmazeutisch vertrag- j
liehen, festen oder flüssigen Dosierungsformen nötig sind. |
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■I-
Die folgenden Beispiele beschreiben mehrere Herstellungsarten der erfindungsgemäßen antisekretorischen Mittel. Am Ende jedes Herstellungsbeispiels wird für eine darin offenbarte Verbindung ein Index der antimagensekretorischen Wirkung angegeben. Die Wirkung wird in Prozenten der Säureabsonderungsinhibition bei mit Arzneimitteln behandelten Versuchstieren, im Vergleich zu den Kontrollieren ausgedrückt, wobei, soweit nicht anders angezeigt, 32 mg der getesteten Verbindung je kg Körpergewicht des Versuchstieres, diesem intraduodenal verabreicht wurden.
B e i s ρ i e 1 1
Kthylester der 1-Äthyl-1,^-dihydro-^-hydroxy-J-methyl-2-oxo-1,S-naphthyridin-S-carbönsäure
Ein Gemisch aus 26 g 2-Hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester erhalten nach dem Verfahren von Mariella et al, J.A.C.S., 74, 1915 {1952) in 200 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde auf 1 Liter gebrochenes Eis geschüttet. Das Gemisch wurde mit 250 ml Diäthyl äther extrahiert. Der Äther wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei 18,0 g reiner 2-Chlor-6-methylnicotinsäure-methylester erhalten wurden.
Analyse für ( :8H8 NClO2: 4 H N
C - 4 ,34 7,55
ber. •
•		 51 ,77 ,08 7,34
gef. •
•		 51 ,67
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Zu einer kalten Lösung von 5,4 g (0,12 Mol) wasserfreiem Äthylamin in 5 ml Äthanol wurden 11,1 g (0,06 Mol) des Methylesters der 2-Chlor-6-methylnicotinsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang in einem Glasautoklaven im Wasserdampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde dann in einem Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand wurde zu 100 ml Wasser hinzugefügt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhielt den Methylester der 2-Äthy amino-6-methylnicotinsäure als öl, welches ohne weitere Reinigung benutzt wurde.
Für Charakterisierunnszwecke wurde das Hydrochlorid durch Lösen von mehreren ml der freien Base in Äthylacetat und tropfenweises Hinzufügen einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther hergestellt.Man setzte einige Tropfen Äthanol hinzu. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrierung entfernt und aus Äthylacetat-a'thanol umkristallisiert und im Vakuum bei 56°C getrocknet (Schmelzpunkt 123 bis 125°C).
Anal yse für C Ί0Η 15C1N; ,O2: H 1 2 N
C ,12 1 2 ,15
ber. 52 ,06 6 ,44 ,00
gef. • 51 ,69 6
Zu einer Lösung von 3,98 g (0,02 Mol) von 2-Äthylamino-6-methyl■ nicotinsäure-methylester in 50 ml wasserfreiem Diethylether wurden 1,5 g (0,01 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde zu einer Lösung aus 0,23( Natrium in 50 ml absolutem Äthanol hinzugefügt und 5 Minuten lang erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der unlösliche Teil
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abgetrennt und in Wasser gelöst. Durch Ansäuern der wäßrigen Lösuno mit" Eisessig bildete sich ein Niederschlag, welcher gesammelt, luftgetrocknet und aus Heptan umkristallisiert wurde, Man erhielt 1,2 g Substanz mit Schmelzpunkt 147 bis 1510C.
Analyse für ci4Hi6N2°4:
CHN
ber.: 60,86 5,84 10,14 %
gef.: 60,88 6,00 9,99 %
Erzielte Inhibition: 50 %.
Beispiel
1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methy1-2-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthy!ester
Ein Gemisch aus 12 g 2-Hydroxy-6-methylnicotinsäure in 100 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde in einem Rotation verdampfer entfernt und der Rückstand in 500 ml Eis geschüttet. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde gesammelt, luftgetrocknet und in Äthylacetat umkristal1isiert. Man erhielt 7 g der 2-Chlor-6-methylnicotinsäure mit Schmelzpunkt 158 bis 16O0C (Ref. Zalay et al., US-PS 3 838 120, Schmelzpunkt 142 bis 149°C
Ein Gemisch aus 7 g von 2-Chlor-6-methylnicotinsäure in 100 ml 60 %-iger wäßriger Äthylaminlösung wurde in einem Autoklaven im Wasserdampfbad 24 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand in 150 ml Benzol gelöst und diese Lösung wurde in einem Rotationsverdampfi verdampft. Diese Benzol behandlung wurde wiederholt. Nach dem
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Verdampfen wurde der Rückstand mit 100 ml Benzol behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand mit 100 ml Diethylether zerrieben. Der unlösliche Teil wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 1,0 g 2-Äthylamino-6-methylnicotinsäure mit Schmelzpunkt 107 bis 1100C erhielt.
Ein Gemisch aus 0,5 g von 2-Äthylamino-6-methylnicotinsäure in 30 ml Äthylchlorformiat wurde unter Rühren und Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat (zum Einleiten der Fällung wurde Petroläther hinzugefügt) umkristallisiert und ergab 0,1 g 1-Äthyl-7-methyl-2H-pyrido£2,3-d7Z1,37oxazin-.2,4£lH7-dion mit Schmelzpunkt 100 bis 112°C (Zalay et al., US-PS 3 838 120 mit Schmelzpunkt 116 bis 1170C).
Zu einer Lösung aus 0,046 g (0,002 Atom-g) Natrium in 20 ml Äthanol wurden 0,32 g (0,002 Mol) Diäthylmalonat hinzugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde die Lösung in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 0,2 g (0,001 Mol) der vorherigen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit etwas Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag ergab einige wenige mg der Titel verbindung mit Schmelzpunkt 138 bis 1400C.
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B e 1 s pie!
Natriumsälz des 1-Äthyl -1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,ß-naphthyriäin-S-carbonsäure-äthylester
Zu einer Lösung aus 0,23 g (0,01 Atom-g) von Natrium in 100 ml Äthanol wurden 2,76 g (0,01 Mol) 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methy 1-2-OXO-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsä'ure-äthyl ester, her gestellt nach der unter Beispiel 1 beschriebenen Methode, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen in kochendem Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Diäthyläther bis zum Trübungspunkt verdünnt. Bei Weiterkühlung bildeten sich 1,1 g Niederschlag der oben erwähnten Verbindung; Schmelzpunkt 3000C.
Analyse für C14H1,N9O,Na-1/2 H„0:
CHN
ber.: 54,72 5,25 9,12 % gef.: 54,64 4,94 9,17 %
Beispiel
1-Äthyl-1 ,^-dihydrö-^-hydroxy^-methyl -2-οχο-Ί ,8-naphthyridins' carboηsaureamid
Ein Gemisch aus 1 g 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-metfiyl-2-οχο-Ι ,e-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester (hergestellt wie in Beispiel 1) in 20 ml einer gesättigten Äthanolammoniaklösung wurden in einem Autoklaven . im Wasserdampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml einer 20 %-igen wäßrigen Essigsäurelösung zerrieben. Der unlösliche Teil wurde gesammelt,
Ö7ÖÖ A 7 / 0 6 0 3
luftgetrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g der oben erwähnten Verbindung mit Schmelzpunkt 240 bis 242°C erhielt.
Analyse für cι2H13N3°3:
CHN
ber.: 58,29 5,30 17,00 %
gef.: 57,92 5,52 16,91 %
Erzielte Inhibition: 12 %. Beispiel
1 -Äthyl-1 ^-dihydro^-hydroxy-N-methyW-methyl^-oxo-i ,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 4 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester (hergestellt wie in Beispiel 1) und 30 ml einer 40 £-igen wäßrigen Methylaminlösung in 20 ml Methanol wurden unter Rückfluß 5 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 1,9 g der oben erwähnten Verbindung mit Schmelzpunkt 150 bis 154°C erhielt.
Anal yse für C 13H1 5N3°3 5 H 1 6 N
C 5 ,79 1 5 ,08
ber.: 59 .76 .84 ,85
gef.: 59 ,49
Erzielte Inhibition: 54 %
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Bei s ρ f e 1
1 -Äthyl -1 >2-dihydro-4-hydröxy-N-(2-methoxyä*thyT )-7-methyl-2-oxo 1 ,S-naphthyridin-S-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 1,38 g (0,005 Mol) von 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure-äthyleste (hergestellt wie in Beispiel 1) und 0,75 g (0,01 Mol) 2-Methoxy äthylamin in 20 ml Äthanol wurden unter Rückfluß und Rühren 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde gesammel und 30 Minuten lang in 100 ml einer 20 %-igen wäßrigen Essigsäurelösung gerührt. Die unlöslichen Teile wurden gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 0,9 g der oben erwähnten Verbindung erhielt; Schmelzpunkt 118 bis 1200C.
Ana lyse für ( / M Γ* Π 19N3°; H 1 3 N
C 6,27 1 3 ,76
ber. • 59 ,00 6,53 ,70
gef. : 58 ,68
Erzielte Inhibition: 40 % Beispiel 7
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-οχο-Ί,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrazid
Ein Gemisch aus 1,38 g (0,005 Mol) von 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-OXO-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure-äthyleste (hergestellt wie in Beispiel 1) und 0,32 g (0,01 Mol) von
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Hydrazin in 30 ml Äthanol wurden unter Rühren und Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml einer 20 %-igen wäßrigen Essigsäurelösung zerrieben. Der unlösliche Teil wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g der oben erwähnten Verbindung mit Schmelzpunkt 211 bis 213°C erhielt.
Ana lyse für ( Ί2Η 14N4°- 5 H 21 N
C 5 ,38 21 .37
ber. • 54 .95 ,33 .32
gef. •
•		 54 ,75
Erzielte Inhibition: 24 % Beispiel 8
1 ,7-Dimethyl-1 ,^-dihydro^-hydroxy^-öxo-i ,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester
Zu 10 g (0,05 Mol) Methyl-2-chlor-6-methylnicotinat in 50 ml Methanol wurde eine gekühlte Lösung von 4 g (0,13 Mol) Methylamin in 25 ml Methanol hinzugefügt. Dies , wurde in einen Autoklaven gegeben und auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgezogen, zu Wasser geschüttet mit konzentriertem Ammoniumhydroxid sehr basisch gemacht und einmal mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgezogen, wobei man 7 g flüssigen viskosen Rückstand von 6-Methyl-2-methylaminonicotinsäure-methylester erhielt. Dieses Produkt wurde dann ohne weite re Reinigung direkt verwendet.
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Zu einer Lösung aus 9,0 g (0,05 Mol) Methyl-^-methylamino-ömethylnicotinat in 150 ml wasserfreiem Diethylether wurden 3,75 g (0,025 Mol) Äthyltnalonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in 10 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 1,15 g (0,05 Atom-g) Natrium in 75 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml Wasser pulverisiert und dieses Gemisch mit Eisessig angesäuert. Der unlösliche Teil wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und in Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g der oben genannten Verbindung mit Schmelzpunkt 143 bis H5°C.
Ana lyse für ( ^ LJ 14N2°i 5 H 1 0 N
C 5 ,38 1 0 ,68
ber. •
•		 59 ,53 ,16 ,78
gef. •
•		 59 ,83
Erzielte Inhibition: 51 %
B e i s ρ ΐ e 1
-2-oxo-i-propyl-1,8-naphthyridin-
3-carbonsäure-äthy1ester
Ein Gemisch aus 37,1 g (0,2 Mol) Methyl -^-chlor-e-methylnicotinat, 11,8 g (0,02 Mol) Propylamin und 21,2 g (0,02 Mol) Natriumcarbonat in 200 ml Äthanol wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser pulverisiert und dann mit 100 ml Dia'thylä'ther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier
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m/21 035
und verdampft,.wobei man 31 g eines Öls erhielt. Eine kleine Menge dieses Öls wurde in Diäthyläther gelöst und mit einer ätherischen ChIorwasserstoffsäurelb'sung angesäuert. Beim Kühlen kristallisiert das ausgeschiedene öl und man erhielt 6-Methyl-2-propylaminonicotinsäure-methylester-hydrochlorid. Der erhaltene Fest-j stoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert,um eine Analysenprobe zu erhalten; Schmelzpunkt 113 bis 115°C.
Analyse für C11H17ClN2O2:
C H .N
ber.: 53,99 7,00 11,45 % gef.: 53,50 7,12 11,53 %
Zu einer Lösung aus 30,7 g (0,015 Mol) Methyl-2-propylaminonicotinsäure-methylester in 250 ml von wasserfreiem Diäthyläther wurden 11,25 g (0,0075 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 3,4 g (0,015 Atom-g) Natrium in 200 ml Äthanol hinzugefügt. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 3,4 g der oben genannten Verbindung erhielt; Schmelzpunkt 128 bis 1300C.
Analyse für C 15H18N2°4:
62 C 6 H 9 N
ber.: 61 ,05 6 ,25 9 ,65
gef.: ,90 ,24 ,63
Erzielte Inhibition: 59 %
Q30Q47/0603
m/21035 --tr--
Beispiel 10
1-Allyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methy1-2-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthy!ester
Ein Gemisch aus 9,25 g (0,05 Mol) Methyl-2-chlor-6-methylnicotinat, 2,85 g (0,05 Mol) Allylamin und 5,3 g (0,05 Mol) Natriumcarbonat in 50 ml Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 50' ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier und dann verdampft. Der Rückstand wurde durch eine mit neutralem Aluminiumoxid gefüllte Kolonne geführt und man benutzte Äthyl acetat als Eluent. Bei der Verdampfung des Äthylacetats ergaben sich 3,1 g des Produkts. Eine kleine Menge dieses üls wurde in Diäthyläther, welches einige Tropfen Äthanol enthielt, gelöst und diese Lösung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung ang säuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthyl acetat umkristallisiert, wobei man 2-A^^y^amino-6-methy^nicotinsäure-methylester erhielt. Schmelzpunkt 140 bis 142°C.
Analyse für C11H1 j-Cl N9O9 ♦ 1 /2 H?0:
I I I O CC C
CHN
ber.: 52,49 6,42 11,13 %
gef.: 52,96 5,94 11,26 %
Zu einer Lösung aus 2,88 g (0,015 Mo!) 2-Allylamino-6-methylnicotinsäure-methylester in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther' wurden 1,12 g (0,0075 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthanol gelöst
"0 30047/0603
und diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 0,23 g (0,01 Atom-g) Natrium in 20 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit ätherischer Chlorwasserstoff säurelösunc angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde verdampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Heptan um und erhielt 10 mg der oben genannten Verbindung; Schmelzpunkt 110 bis 112°C.
Analyse für C15H16N2°4:
CHN
ber.: 62,49 S,59 9,72 %
gef.: 62,22 5,49 9,62 %
Erzielte Inhibition: 23 %.
Beispiel 11
1-Benzyl-1 ^-dihydrö-^-hydroxy-^-methyl-^-oxo-i ,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthy !ester
Zu 15 g (0,081 Mol) Methyl-2-chlor-6-methylnicotinat in Methanol wurden 17,3 g (0,162 Mol) Benzylamin hinzugefügt und dieses Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgezogen, zu Wasser geschüttet, mit Ammoniumhydroxid sehr basisch gemacht, mit CHCl3 extrahiert, mit Wasser gespült, getrocknet und abgezogen. Durch Kühlen und Auskratzen des Feststoffes erhielt man 4 g 2-Benzylamino-6-methylnicotinsäure-methylester, der abfiltriert wurde und mit Petrolä'ther gespült wurde; Schmelzpunkt 76 bis 8O0C. Nach Umkristal 1isierung aus Äthanol ist der Schmelzpunkt 84 bis 880C.
030047/0603
Analyse für ci5H16N2°2:
CHN
ber.: 70,29 6,29 10,93 %
gef.: 70,43 6,32 10,95 %
Zu einer Lösung aus 3,6 g (0,014 Mol) Methyl ^-benzylamino-ömethylnicotinat in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wurden 1,05 c (0,007 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde filtrier und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthanol gelöst und diese Lösung zu einer Lösung aus 0,32 g (0,014 Atom-g) Natrium in 50 ml Äthanol hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 5 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol upikristall isiert, wobei man 0,9 g der oben genannten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 155 bis 157°C erhielt.
Analyse für C19 H18N2C 5 H 8 N
C 5 ,36 8 ,28
ber. ! 67 ,44 ,41 ,25
gef. • 67 ,22
Erzielte Inhibition: 30' %.
B e i s ρ i e 1 12
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,S-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester
Zu einer kalten Diäthylätherlösung, welche etwa 2,8 g (0,067 Mol) Diazomethan enthält, welche aus 10 g Nitrosomethylharn-
030047/0603
M/21 035 --W-- 30076l3
-Μ-
stoff und 30 ml von 40 %-igem Kaiiumhydroxid erhalten wurde (siehe Oroanic Synthesis, CoI. 1, Vol. II, Seite 166), wurde portionsweise 9,45 g (0,06 Mol) 2-Chlornicotinsäure hinzugefügt. Nachdem die Stickstoffbildung aufgehört hatte wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und man erhielt als öligen Rückstand 2-Chlor-nicotinsäure-methylester, dessen Infrarotspektrum keine OH-Absorption zeigte. Das öl wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter verwendet. Die obige Verbindung wurde auch von F.G. Mann und J.A.Reid, J.Chem.Soc, 1952, 2057 beschrieben.
Zu 10 g (0,06 Mol) Methyl-2-chlornicotinat in 50 ml Methanol wurden 6,0 g (0,13 Mol) Äthylamin in 25 ml Methanol hinzugefügt und diese in einen Autoklaven gegeben und auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgezogen, Wasser hinzugesetzt, mit Ammoniumhydroxid sehr basisch gemacht, mit CHCl3 extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zum Trocknen abgezogen, wobei man 2-Äthylaminonicotinsäuremethylester erhielt. Das HCl-SaIz wurde hergestellt durch Versetzen des rohen Rückstands mit Kthyläcetat und anschließendem Hinzufüaen von ätherischer Chlorwasserstoffsäure. Die Verbindung wurde ausgefällt auf dem Filter gesammelt, mit Petroläther gespült und ergab 7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145°C.
Anal yse für ( :9Η1 3N2C1( 6 H 1 N
C 6 ,05 1 2,93
ber. ι 49 ,88 ,05 3,08
gef. B
•		 49 ,85
j Zu einer Lösung aus 9,0 g (0,05 Mol) Methyl-2-äthylaminonicoti- : nat in 400 ml wasserfreiem Diethylether wurden 3,75 g (0,25 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden
'kV
lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand in 15 ml Äthanol gelöst und diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 1,15 g (0,05 Atom-g) Natrium in 150 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser bis zum Erreichen des Trübungspunktes verdünnt und wurde dann mit Eisessig anqesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 0,7 g der oben genann ten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 122 bis 125°C erhielt.
Analyse für ci3Hi4N2°4: ?
CHN
ber.: 59,53 5,38 10,68 %
gef.: 59,41 5,33 10,66 %
Erzielte Inhibition: 35 %.
B e i s ρ i el 13
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-2-OXÖ-1,S-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester
In eine Suspension aus 25 g 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid in 350 ml Methyläthylketon wurde ein Strom von gasförmigem Ammoniak 15 Minuten lang eingeleitet. Das Gemisch wurde filtrier und der Filterkuchen in 250 ml Wasser gelöst. In diese Lösung •leitete man einen Strom von Schwefeldioxid ein.Der gebildete Nieder schlag wurde gesammelt und ergab 9,0 g 2-Carbamylnicotinsäure mit dem Schmelzpunkt 178 bis 182°C (Zers.) (Mann et al., J.Chem.Soc, 2057 (1952); Schmelzpunkt 1720C (Zers.)).
030047/0603
Zu einer Suspension aus 2,0 g 2-Carbamylnicotinsäure in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 5,5 g Bleitetraacetat hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 50 bis 600C 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde in 20 ml Wasser geschüttet. Der gesammelte Niederschlag ergab 0,65 g 2H-Pyrido/2,3-d7/"1 ,37-oxazin-2,4/"1H7dion mit Schmelzpunkt 224 bis 226°C (Zers.) (Beckwith et al., J. Chem. Soc, (C) 2756 (1969); Schmelzpunkt 217 bis 219°C).
In 20 ml trockenes Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,19 g (0,004 Mol) 50 %-iges Natriumhydrid hinzugefügt. Dann wurde noch eine Suspension von 0,65 g (0,004 Mol) 2H-Pyrido/2 ,3 - d_7 /1 ,37oxazin-2,4/iH7dion in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben.. Nachdem noch 0,248 g (0,008 Mol) Äthyljodid hinzugegeben wurden, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser langsam verdünnt und der gebildete Niederschlag gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g 1 -Äthyl -2H-pyrido/2 ,3-d7/"1 ,37-oxazin-2,4/"1H7dion mit dem Schmelzpunkt 143 bis 145°C erhielt.
Ana lyse für ( :gH8 N2O3: 4 H 1 4 N
C 4 .20 1 4 ,58
ber. •
•		 56 ,25 .25 .61
gef. • 56 ,19
Zu einer Lösung aus 0,115 g (0,005 Atom-g) Natrium in 20 ml Äthanol wurden 1,6 g (0,01 Mol) Diäthylmalonat hinzugesetzt. Nach 5 Minuten Rühren wurde die Lösung in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und dann 0,96 g (0,005 Mol) 1-Äthyl-2H-pyrido-/2,3-d7/"1 ,37oxazin-2,4/"1H7dion dazugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit wenig Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde an der Luft
030047/0603
getrocknet und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 0,2 g der oben erwähnten Verbindung erhielt mit Schmelzpunkt 120 bis 1220C.
Beispiel 14
I-Kthyl-Ί ,Z-dihydro-^-äthoxy-J-methyl^-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthyTester
Ein Gemisch aus 1 g 1 -Äthyl -1 ^-dihydro^-hydroxy^-methyT -2-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester in 20 ml Thionylchlorid wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rück stand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 0,3 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-chlor-7-methy1-2-0X0-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester mit Schmelzpunkt 143 bis 145°C erhielt.
AnaTyse für ( Ί4Η 15C1N; ?°3: H 9 N
C ,13 9 .51
ber. ■
•		 57 ,05 5 .93 ,55
gef. •
•		 57 .21 4
Zu einer Lösung aus 0,11 g (0,005 Atom-g) Natrium in 20 ml Ätha nol wurden 1,47 g (0,005 Mol) 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-chTor-7-methy1-2-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthyTester hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus j Heptan umkristallisiert, wobei man 0,5 g der oben erwähnten ! Verbindung erhielt; Schmelzpunkt 77 bis 790C.
030047/0603
Analyse für ci6H20N2°4:
CHN ber.: 63,14 6,62 9,21 %
gef.: 63,17 6,68 9,17 %
Erzielte Inhibition: 62 %.
B ei s pi e 1
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-i,8-naphthyridincarbonitri1
Ein Gemisch aus 10 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid (hergestellt wie in Beispiel 4) in 200 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft. Dem Rückstand wurden rasch 400 ml Eiswasser hinzugegeben. Der unlösliche Teil wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkri stall isiertj wobei man 5,5 g 4-Chlor-1-äthyl-1,2-dihydro-7-methyl-2-oxo-1 ,8-naphthyridin-3-carbonitril mit Schmelzpunkt 215 bis 217°C erhielt.
Analyse für C12H10ClN3O:
CHN ber.: 58,19 4,07 16,96 %
gef.: 57,93 4,24 16,81 %
Ein Gemisch aus 7,41 g (0,03 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-1,2-dihydro-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonitril, 2,13 g (0,03 Mol) Pyrrolidin und 3,18 g (0,03 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Äthanol wurden unter Rückfluß 1 Stunde unter Rühren erhitzt.
h/2,035 -es-
Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml Wasser pulverisiert. Der unlösliche Teil wurde gesammelt, an i der Luft getrocknet und aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert, : wobei man 7,4 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-7-methyl-2-oxo-4-(1-pyrroli-j dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonitril mit Schmelzpunkt 211 bis ! 213°C erhielt. · !
Anal yse für ( :16H 18N4° 6 H 1 9 N
C 6 ,43 1 9 ,85
ber. : 68 ,06 .57 .84
gef. : 68 ,24
Ein Gemisch aus 0,5 g 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-7-methyl-2-oxo-4-(1 pyrrolidinyl)-1,e-naphthyridin-S-carbonitril in 15 ml einer wäßrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung enthaltend 15 ml Äthanol wurde unter Rückfluß und Rühren 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g der oben genannten Verbindung mit Schmelzpunkt 274 bis 276°C erhielt.
Analyse für C12H11N3O2:
j CHN
j ber.: 62,87 4,84 18,33 %
j gef.: 62,62 4,61 17,97 %
! Erzielte Inhibition: 39 %.
Q30Q47/0603
Beispiel 16
1-Äthyl -1)2-dihydro-4-hydroxy-7-methy1-2-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-äthoxy-7-methyl-2TOXo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure-äthylester (hergestellt wie in Beispiel 14) in 15 ml einer wäßrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung, enthaltend 5 ml Äthanol, wurde unter Rühren und Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Eisessig angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Der gebildete Nieder- · schlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g der oben genannten Verbindung mit Schmelzpunkt.162 bis 1650C erhielt.
Ana lyse für ( * Il
* λ rt M		 12N20/ 4 H 1 1 N
C 4 .87 1 1 .29
ber. • 58 ,06 .94 .22
gef. •
•		 57 ,76
Erzielte Inhibition: 56 %.
Beispiel 17 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyI-2-oxo-1,8-naphthyridin
Ein Gemisch aus 0,5 g 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester und 20 ml einer 20 %-igen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rückfluß 5 Stunden unter Rühren erhitzt, danach gekühlt und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g der oben genannten Verbindung mit Schmelzpunkt 320 bis 323°C (Zers.) erhielL
030047/0603
Anal yse für ( Ί1Η 12Ν2°; V H 1 N
C 5,92 1 3,72
ber. • 64 ,69 5,99 3,59
gef. 64 ,47
Erzielte Inhibition: 33 bei 16 mg/kg Körpergewicht.
B e i s ρ f e T 18 1,2-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbon-
s ä u r e - ä* t hy 1 e s te r
Ein Gemisch aus 5g 2-Chlor-6-methylnicotinsäure-methylester und 1 g Ammoniak in 25 ml Methanol wurde unter Rühren 10 Stunden in einem Autoklaven auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Rotationsverdampfer verdampft, mit Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und wurde verdampft, wobei man 2,5 g 2-Amino-6-methylnicotinsäure-methylester als öl, welches man ohne weitere Reinigung weiter verwendete, erhielt.
Zu einer Lösung aus 7,9 g (0,047 Mol) Methyl-2-amino-6-methy1-nicotinat in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther wurden 3,5 g (0,0235 Mol) Äthylmalonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtrier und das Filtrat in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml kaltem Äthanol pulverisiert. Der unlösliche Teil wurde gesammelt und aus Heptan umkristallisiert, wobei man 1,8 g 2-/*(3-Äthoxy-1,3-dioxopropyl )aminoJ-6-methyl-3-pyridincarbonsa'ure-äthylester mit Schmelzpunkt 92 bis 95°C erhielt.
030047/0603
Analyse für ci4Hi8N2°5:
CHN
ber.: 57,13 6,17 9,52 %
gef.: 57,18 6,20 9,51 %
Das Filtrat aus der vorherigen Reaktion wurde zu einer Lösung aus 1,08 g (0,047 Atom-g) Natrium in 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristall isiert, wobei man 0,2 g der oben genannten Verbindung mit Schmelzpunkt 190 bis 193°C erhielt.
Anal yse für ( ι» J Λ Π 12Ν20' 4 H 1 1 N
C 4 ,87 1 1 ,29
ber. • 58 ,06 ,89 ,20
gef. • 57 ,64
Pi /V.
Q30047/0603

Claims (18)

  1. r' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen. Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, oder einen Alken-(3,4,5 oder 6)-ylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamyl , N-Alkylcarbamyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, N-Alkoxyäthylcarbamyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Hydrazido oder Cyanö;
    R4 ein Wasserstoffatom oder einen
    Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
    Q30047/Q603
    oder deren pharmazeutisch annehmbare Al kaiimetallsalze, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Formulierungsmittel .
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von
    1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend das Natriumsalz des Äthylesters der 1-Äthyl-1s2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-me thy 1-2-0X0-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäur-eamid.
  5. 5. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-N-methyl-7-methy1-2-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid.
  6. 6. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-N-(2-methoxyäthyl)-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureamid.
  7. 7. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend das Hydrazid der 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von 1,7-Di methyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  9. 9. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von 1 ,2-Di hydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1-propyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
    030047/0603
  10. 10. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von 1-Allyl-1 ,Z-dihydro-^hydroxy-y-methyl^-oxo-i ,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  11. 11. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von 1-Benzyl-1 ^-dihydro^-hydroxy^-methyl^-oxo-i ,8-naphthyrir din-3-carbonsäure.
  12. 12. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester von
    1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  13. 13. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester der
    1-Äthyl-1 ,2-dihydro-,4-äthoxy-7-methyl-2-oxo-1 ,8-naphthyri· din-3-carbonsäure.
  14. 14. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonitril.
  15. 15. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-OXO-1,8-naphthyri din-3-c.arbonsäure.
  16. 16. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-7-methy1-2-0X0-1,8-naphthyridin.
  17. 17. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend den Äthylester der
    1,2-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-2-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  18. 18. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Bekämpfung von peptischem Ulcus.
    030047/0603
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0267691A2 (de) * 1986-10-15 1988-05-18 Schering Corporation Verwendung von 1-substituierten Naphthyridin- und Pyridopyrazinderivaten für die Herstellung von Immunosuppressoren-arzneimittel.
US4916131A (en) * 1986-10-15 1990-04-10 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
US5037826A (en) * 1986-10-15 1991-08-06 Schering Corporation 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
FR2567520B1 (fr) * 1984-07-11 1987-01-02 Carpibem Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
FR2592650B1 (fr) * 1986-01-06 1988-04-29 Carpibem Nouvelles phenyl-naphtyridines fonctionnalisees en position-3, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres.
NZ218774A (en) * 1986-01-06 1990-06-26 Carpibem 3-substituted phenylnaphthyridines and pharmaceutical compositions
FR2592652B1 (fr) * 1986-01-06 1988-04-29 Carpibem Nouvelles phenyl-naphtyridines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant.
FR2592651B1 (fr) * 1986-01-06 1988-05-13 Carpibem Nouvelles phenyl naphtyridines comportant un substituant methyle en position 3, et les medicaments qui en contiennent.
FR2592649B1 (fr) * 1986-01-06 1988-04-29 Carpibem Cyano et amido phenyl-naphtyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres.
JP2988739B2 (ja) * 1990-04-16 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
DE4227747A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
GB9318931D0 (en) * 1993-09-14 1993-10-27 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9420168D0 (en) * 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5801183A (en) * 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
EP2111399A2 (de) * 2006-12-18 2009-10-28 Amgen Inc. Naphthalenon-verbindungen mit prolylhydroxylase-hemmungsaktivität sowie zusammensetzungen daraus und anwendungen davon
US8048892B2 (en) * 2006-12-18 2011-11-01 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CA2683956C (en) * 2007-04-18 2012-12-18 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
US7569726B2 (en) * 2007-04-18 2009-08-04 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
ES2389063T3 (es) * 2007-05-04 2012-10-22 Amgen, Inc Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa
WO2008137084A2 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
US9394295B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
US9012634B2 (en) 2011-08-10 2015-04-21 Janssen R&D Ireland Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838120A (en) * 1972-12-07 1974-09-24 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1h,4h-pyrido(2,3-d)(1,3)oxazine-2,4-diones and their conversion to 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
ES456325A1 (es) * 1976-02-27 1978-05-01 Sandoz Ag Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados delacido 4-hidroxi-2-quinolinon-3-carboxilico.
US4128649A (en) * 1977-06-29 1978-12-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-pyrido[2,3-b]pyridine-2(1H)-one-3-carboxylic acids and esters

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0267691A2 (de) * 1986-10-15 1988-05-18 Schering Corporation Verwendung von 1-substituierten Naphthyridin- und Pyridopyrazinderivaten für die Herstellung von Immunosuppressoren-arzneimittel.
EP0267691A3 (de) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Verwendung von 1-substituierten Naphthyridin- und Pyridopyrazinderivaten für die Herstellung von Immunosuppressoren-arzneimittel.
US4916131A (en) * 1986-10-15 1990-04-10 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
US5037826A (en) * 1986-10-15 1991-08-06 Schering Corporation 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4215123A (en) 1980-07-29

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