DE2319834B2 - Derivate von 2-Carboxy-pyrazin-4-oxiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Derivate von 2-Carboxy-pyrazin-4-oxiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2319834B2 DE2319834A DE2319834A DE2319834B2 DE 2319834 B2 DE2319834 B2 DE 2319834B2 DE 2319834 A DE2319834 A DE 2319834A DE 2319834 A DE2319834 A DE 2319834A DE 2319834 B2 DE2319834 B2 DE 2319834B2
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

(Π)
in der R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise oxydiert und anschließend gewünschtenfalls dabei erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Base umsetzt unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Pyrazinderivat nach den Ansprüchen l bis 5 sowie ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Verdünnungsmaterial enthält.
COR4
worm
R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist,
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Ci-2-Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel - NR5R6 ist, worin R5 und R6, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci _2-AI-kylgruppe bedeuten,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, wenn R4 eine Hydroxygruppe bedeutet. Bei den Salzen kann es sich um die Salze mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base
handeln. Das bevorzugte Salz ist das Äthanolaminsalz. Die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate können nach
einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft Derivate von 2-Carboxy-pyrazin-4-oxiden mit einer hypoglykanischen und hypolipämischen Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verwendung von Nikotinsäure und verwandten Verbindungen in der Hypolipämie-Therapie ist bekannt (vgl. Altschul, Hoffer und Stephen, »Arch. Biochem.
in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise oxydiert und anschließend gewünschtenfalls so hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Base umsetzt unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, sind bekannt und können nach an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin durch Oxydation von 5-Methyl-2-hydroxymethyl-pyrazin mit Kaliumpermanganat nach dem Verfahren von Pitr6, Boveri und Grabitz in »Chem. Ben«, 1966, 99, 364, hergestellt
werdea Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 eine ansprechende Alkoxygruppe bedeutet, können durch Veresterung auf in der organischen Chemie übliche Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden, worin R4 eine Hydroxygruppe bedeutet Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 eine — NR5R6-Gruppe bedeutet, können nach üblichen Methoden der organischen Chemie aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, aber auch aus einem entsprechenden Säurehalogenid bzw. gemischtem Anhydrid durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel HNR5R6 hergestellt werden.
Die Umwandlung einer Alkoxyverbindung erfolgt ζ. B. durch Kochen unter Rückfluß, ζ. B. mit konzentriertem Ammoniak.
Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Persäuren durchgeführt, die in situ hergestellt werden können. Bevorzugte Persäuren sind Peressigsäure, m-Chlorbenzoesäure und Permaleinsäure. Wenn die Oxydation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt wird, in der R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, wird die Carboxygruppe vorzugsweise auf übliche Weise, beispielsweise unter Verwendung einer der für diesen Zweck in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Schutzgruppen, geschützt. So können beispielsweise die Methyl- und Äthylester mit Vorteil als Schutzgruppen verwendet» werden; es können auch solche Schutzgruppen verwendet werden, die unter milden Reaktionsbedingungen entfernt werden können, wie z. B. Benzyl-, t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Phthalimidmethylester.
Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine
Tabelle
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine entsprechende Alkoxygruppe bedeutet, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff zu einer Lösung des Ausgangsmaterials in Methylalkohol oder absolutem Äthylalkohol, Erhitzen derselben in einem verschlossenen Rohr mit Methanol oder Äthanol und Thionylchlorid oder Behandeln mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan.
Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R4 eine Alkoxygruppe oder eine — NR5R6-Gruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Hydroxygruppe bedeutet, kann ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Verseifen mit einem wäßrigen Alkali oder durch Hydrolyse.
Schließlich kann die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine — NR5R6-Gruppe bedeutet, in der einer der Reste R5 und R6 oder beide Wasserstofiatome sind, in eine Verbindung der allgemeinen Forme! I, in der einer der Reste R5 und R6 oder beide entsprechende Alkylgruppen bedeuten, nach an sich bekannte»! Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von gepulvertem Kaliumhydroxyd.
Versuchsbericht A
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen eine hypogiykämische und hypolipämische Aktivität auf, was aus Versuchen hervorgeht, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, wobei die in Klammern angegebenen Werte die Zeit (in Minuten) angeben, bei der die höchsten Effekte beobachtet wurden.
Untersuchte Verbindung (Dosis bei Ratten: SO mg/kg)
Prozentsatz der Glykämieverminderung im Vergleich zu Kontrollversuchen nach der gleichen Zeit
Effekt auf die freien Fettsäure Prozentsatz der Verminderung im Vergleich zu Kontrollversuchen nach der gleichen Zeit
2-Carbamoyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid
2-(N,N-DiäthyIcarbamoyl)-5-methylpyrazin-4-oxid
2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid
24% (90-120 Min.)
25% (60 Min.)
28,6% (120 Min.)
■ 73% (60 Min.) -79% (90 Min.)
• 84,2% (60 Min.) ■71,3% (120 Min.)
■84,6% (60 Min.) -85% (120 Min.)
Die Aktivität dieser Verbindungen wurde unter Verwendung von Gruppen zu 6 durch Kreuzung mit entfernten Verwandten (outbred) gezüchteten SPF-CFE-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 140 bis 160 g bestimmt Man ließ die Tiere fasten, ließ sie jedoch 18 Stunden vor dem Versuch Wasser trinken. Jeweils drei Gruppen von Tieren wurden mit jeder untersuchten Verbindung behandelt und nach 60, 120 bzw. 240 Minuten getötet. Die Versuchssubstanzen wurden in einer Dosis von 50 mg/kg durch Magensonde verabreicht, in O,5°/oiger Methylcellulose 400 suspendiert, wobei die Dosis das Volumen von 0,2 ml/100 g nicht überstieg.
Als Vergleichssubstanz wurde Natriumnikotinat in der gleichen Dosis verwendet Gruppen von Tieren, die nur mit dem Suspendiermittel behandelt wurden, dienten für Vergleichszwecke. Nach den angegebenen Zeiten wurden die Tiere enthauptet Ihr Blut wurde sofort gekühlt und zentrifugiert. Der glykämische Titer und der Gehalt an freien Fettsäuren wurde in dem Plasma bestimmt. Die glykämischen Werte wurden nach der o-Toluidinmethode nach Wenk, Creno, Loock unG Henry in »Clin. Chem.«, 1969, 15, (21), ermittelt. Die freien Fettsäuren in Plasma wurden nach einer
IO
15
Troutschen Abänderung der Dole-Methode (Trout, Este« und Friedberg in »J. lipid. Res.«, 1960,1,199-202) bestimmt
Versuchsbericht B
In den nachfolgend beschriebenen Versuchen wurden die ED(50)- Werte der antilipolytischen Wirksamkeit der mit ihrer Formel in Tabelle 1 wiedergegebenen anmeldungsgemäßen Produkte K 9321, K 9347, K 5431 und K10514 den aus der US-PS 34 52 014 in den Beispielen 2 und 4 vorbekannten Verbindungen K 5256 und K 4542 sowie der bekannten Nikotinsäure gegenübergestellt Außerdem wurden die LD(50)-Werte dieser Verbindungen bestimmt
Bestimmung der ED(50)
Versuchsmaterialien und Testmethoden
Es wurden männliche Albinoratten CER (SPF Caw) aus der eigenen Tierzucht der Anmeklerin zu den Versuchen eingesetzt Die Ratten wogen zwischen 150 und 190 Gramm. Alle untersuchten Verbindungen wurden mittels Sonde verabreicht, und zwar suspendiert in einer Lösung von 0,5% Methylcellulose 400 cp in destilliertem Wasser in einer Menge von 5 mi/kg. Vor der Behandlung gab man den Tieren 15 Stunden keine Nahrung. 120 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis wurden Blutproben abgenommen. Das Plasma wurde durch Zentrifugieren der Blutproben gewonnen, nachdem eine l%ige Lösung von Natriumheptarin in 3u physiologischer Salzlösung in einer Menge von 0,2 ml auf 10 ml Blut zugegeben war. Das Plasma wurde auf freie Fettsäuren (FFA) nach der von Trout (2) modifizierten Methode von Dole (1) untersucht
Das Produkt K. 9321 wurde bei 6 verschiedenen Dosisspiegeln, nämlich 0,75; 1,50; 3,0; 6,25; 12,50 und 25,0 mg/kg/os untersucht. Die Produkte K 9347, K 5431 und K 10514 wurden bei 2 verschiedenen Dosisspiegeln, nämlich 20 und 50 mg/kg/os getestet; die vorbekannte Verbindung K 4542 wurde ebenfalls bei 2 verschiedenen Dosisspiegeln, nämlich 35 und 70 mg/kg/os getestet. Nikotinsäure und die vorbekannte Verbindung K 5256 wurden bei 3 verschiedenen Dosisspiegeln gestestet, nämlich 3, 50 und 200 mg/kg/os bzw. 90, 150 und 200 mg/kg/os.
Die in den Tabellen II und III wiedergegebenen Daten wurden einer Abweichungsanalyse (variance analysis) unterworfen, die gute Regression und gute Kurvenbildung (curvatures) zeigte (Tabelle IV).
Schließlich wurden auch die ED(50)-Werte der antilipolytischen Aktivität aller Produkte bestimmt (Tabelle V).
Wilcoxon (3) bestimmt Die Resultate sind in Tabelle V wiedergegeben.
Schlußfolgerungen
Bei hinein Vergleich der therapeutischen Indezes der Verbindungen K 9321, K 5256, K 4542 und Nikotinsäure, berechnet gemäß Goodmann et al (4) ist festzustellen, daß die anmeldungsgemäße Verbindung K 9321 einen weit günstigeren therapeutischen Index als die anderen vorstehend genannten vorbekannten Produkte hat Das gleiche gilt auch für die anderen anmeldungsgemäßen K 9321-Derivate K 9347, K 5431 und K 10514.
Tabelle 1
Strukturformel der untersuchten Verbindungen
CH3 j
' ,N
Bestimmung der Ld(50)
Versuchsmaterialien und Testmethoden
Die Untersuchung wurde mit männlichen Mäusen der Rasse ICM (CET SPF Caw) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 Gramm durchgeführt.
Die zu untersuchenden Produkte wurden in 0,5% Methylcellulose 400 cp in destilliertem Wasser suspendiert. Alle Dosen wurden mit einem konstanten Volumen von 1 ml/20 g Tiergewicht verabreicht. Die Tiere wurden 7 Tage nach Verabreichung laufend beobachtet. Am Ende der Beobachtungszeit wurde der LD(50)-Wert und die Vertrauensgrenzen (confidence limits) für P = 0,95 von jeder der untersuchten Verbindungen nach der Methode von Litchfield und
55
60 COOH
K9321
O
CH3 T
COO-NH3CH2CH2OH
K 9347
O
CH3
CON(C2Hs)2
K 5431
CH3 j
CH3
COOCH3
K10514
N
N'
COOH
K5256
COOH
Nikotinsäure
CH3
CONH3
K 4542
7 8
Tabelle II
Plasmagehalt an freien Fettsäuren (ausgedrückt in uM%) in Ratten 120 Minuten nach einmaliger Verabreichung
Untersuchte Dosis 0,75 Anzahl der Freie Fettsäuren μΜ%
Verbindung (mg/kg/os) 1,50 Tiere (Mittelwert ± S.H.M.)
Kontrolle*) - 3,00 49 79,8 ± 3,0
K 9321 6,25 12 70,2 ± 5,6
12,5 14 54,8 ± 7,3
25 23 53,3 ± 3,6
20 18 40,3 ± 4,8
50 25 26,6 ± 2,1
20 10 16,0 ± 1,1
K 9347 50 5 29,7 ± 6,2
20 5 20,6 ± 1,7
K 5431 50 5 44,1 ±6,1
3 5 26,2 ± 3,8
K 10514 50 5 45,7 ± 6,4
200 5 28,2 ± 4,1
Nikotinsäure 6 85,2 ± 5,6
6 33,8 ± 20,0
6 17,8 ± 1,7
*) Methylcellulose 0,5% in dest. Wasser, 5 ml/kg/os (5 ml/kg per os).
Tabelle HI
Piasmagehaii an freien Fettsäuren (ausgedrückt in μΜ%) in Ratten, 120 Minuten nach einmaliger Verabreichung
Untersuchte
Verbindung		 Dosis
(mg/kg/os)		 Anzahl der
Tiere		 Freie Fettsäuren ;iM%
(Mittelwert ± S.E.M.)
Kontrolle*) - 5 75,8 ± 2,1
K 5256 90
150
200		 5
5
5		 45,6 ± 7,9
22,2 ± 2,7
17,0 ±0,6
Kontrolle - 5 71,8 ± 3,3
K 4542 35
70		 5
5		 62,8 ± 2,1
26,2 ± 3,3
*) Methylcellulose 0,5% in dest Wasser. 5 ml/kg/os.
Tabelle IV
Analyse der Varianz gemäB einer Parallellinienzeichnung für biologische Vecsucbe mit 3 Wirkstoffen bei 2 Dosisspiegeln (K 9347, K 5431, K 10514), mit 1 Wirkstoff bei 3 Dosisspiegeln (Nikotinsäure) und mit 1 WirkstofTbei 6 Dosisspiegeln (K 9321).
Die Varianzanalyse wurde mit den FFA-Werten (= festgestellter Gebalt an feien Fettsäuren; siebe Tabelle Π) durchgeführt. Der Genauigkeitskoeflizient λ U = f \ wurde berechnet V */
Quelle der Variation D.o. F. Minleres F Ergebnis
Quadrat
Kontrollen -* Behandlung 1 55136,45 148,66 HS Wirkstoffe 4 954,43 2^7 S
Fortsetzung
10
Quelle der Variation
η. ο. κ
Minieres OiKidmt
lirgehnis
Regression
Parallelismus
Kurvenbildungen
4 6
183
42 845,87
40,74
169,93
370,89
115,52
ns
NS
NS
Restwert
λ = 0,533
Varianzanalyse, ausgeführt mit den FFA-Werten der mit K 5256 behandelten Tiere (siehe Tabeile III)
Quelle der Variation D.o. F. Mittleres
Quadrat		 F Ergebnis
Kontrollen - Behandlung 1 8 472,82 90,57 HS
Wirkstoffe 2 1 160,47 12,40 HS
Regression 1 2 236,30 23,90 HS
Kurvenbildungen 1 84,63 0,90 NS
Restwert 16 93,55 - -
/ = 0,114
Varianzanalyse, ausgeführt
(siehe Tabelle III)		 mit den FFA-Werten der mit K 4542 behandelten Tiere
Quelle der Variation D.o. F. Mittleres
Quadrat		 F Ergebnis
Kontrollen -» Behandlung
Regression
1 1
12
2 484,30
3 348,90
43,37
57,29
77,22
HS
HS
Restwert
λ = 0,054
HS = hochsignifikant; S = signifikant; NS = nicht signifikant.
Tabelle V
ED(50)-Werte*) und LD(50)-Werte der Produkte Nikotinsäure, K 9321, K 9347, K 5431, K 10514, K 5256, und K 4542 (siehe Tabelle I), untersucht an zwei verschiedenen Arten Testtieren (Ratten und Mäuse)
Untersuchtes
Produkt
ED(50)·)
(mg/kg/os)
Ratten
Vertrauensgrenzen für P = 0,95
LD(50)
(mg/kg/os)
Mäuse
Vertrauensgrenzen
für P = 0,95
Therapeutischer Index DL(50) ED(50)
Nikotinsäure
K 9321
K 9347
K 5431 K 105Ϊ4 K 5256 K 4542
44,66
5,72
12,32
23,31
26,14
107,31
58,25
35,98- 56,05
5,28- 6,23
8,31- 17,53
16,34- 32,80
18,41- 36,81
97,62-115,56
56,78- 59,86
2600 3500 >6000 3500 3600 2742 3477
- 2222,2
3920-3125
3850-318L.82 3750-3500 3009-2528 3778-3167
58,22
611.88
> 487,01
150,15
137,72
, 25,55
59,69
*) Die mittlere Dosis (mg/kg/os), die den FFA-Plasmaspiegel um 50% im Vergleich zu den Weiten der KontroD versuche erniedrigt Bibliographische FandsteBen: (1): Dole, V. P. - J. CBn. invest, 35,150,1956.
(21: Trout, D. L, Estes, E. YL, jr., Friedbeig, S. J. - J. Lipid Res^ L, 09,1560. (3): OtchfieM, J. T., Wücoxon, F. - J. Pharmacol. Exp. Then, 96,99, 1949.
(4): Goodmans and Gihnann — The Pharmacological basis of Therapeutics — 5th Edition — Mac Millan Publishing Co. Inc, N. Y. Pag. 28,1975-
11 12
Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharma- „ · ■ , ,
zeutische Zubereitung, die mindestens eine Verbindung '' ^
der allgemeinen Formel und ein pharmazeutisch 5 g 2-Carbamoyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid wurden zu
verträgliches Träger- oder Verdünnungsmaterial ent- 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugege-
hält. r> ben und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserzweckmäßig zusammen mit pharmazeutischen Trägern stoffsäure angesäuert und in einem kontinuierlichen oder Verdünnungsmitteln, wie z. B. Gelatinekapseln, Extraktor mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatmikrokristalliner Cellulose, Laktose, Naturgummi, Star- extrakt wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und ken, wie Getreidestärke (Maisstärke) und Kartoffelstär- ι ο nach dem Filtrieren erhielt man 3,2 g 2-Carboxy-5-meke. Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethylcellu- thyl-pyrazin-4-oxid, F 178 bis 180° C.
lose, Äthylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetat- Auf die gleiche Weise lieferte 2-Carbamoyl-6-methylphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstea- pyrazin-4-oxyd, 2-Carboxy-6-methyl-pyrazin-4-oxid rat sowie mit anderen nicht toxischen verträglichen (F. 187 bis 190°C), während 2-Carbamoyl-5,6-dimethy!- Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten 15 pyrazin-4-oxid, 2-Carboxy-5,6-dimethyl-pyrazin-4-oxid eingesetzt werden, verwendet werden. (F. 177 bis 180° C) lieferte.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen liegen vor- B e i s d i e 1 4
zugsweise in einer für die orale Verabreichung
geeigneten Form, beispielsweise in Form von Tabletten, 2,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid wurden zu
Kapseln, flüssigen Lösungen oder Suspensionen vor. 20 60 ml Methanol und 1,1 ml Äthanolamin zugegeben. Die
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß
näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. erhitzt, dann gekühlt und filtriert, wobei 2,1 g 2-Carb-
R . . . oxy-S-methyl-pyrazin^-oxid-äthanolamin-Salz erhalten
Belspiel ' wurden, F. 177 bh 180°C, nach der Kristallisation aus
9,7 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin in 114 ml trocke- 25 Methanol.
nem Dioxan und 17,7 ml Tributylamin wurden mit 7,5 ml Auf die gleiche Weise wurden 2-Carboxy-5,6-dime-
Äthylchlorformiat behandelt, wobei die Temperatur bei thyl-pyrazin-4-oxid und Äthanolamin in 2-Carboxy-5,6-
0 bis 5°C gehalten wurde. Nach 10 Minuten wurden dimethyl-pyrazin-4-or.id-äthanolamin-Salz (F. 178 bis
190 ml Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt war, 180° C) umgewandelt,
zugegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei Jo B e i s ρ i e I 5
Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Dioxan
abdestilliert und der Rückstand wurde in 20 ml einer 6,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid wurden in
gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung aufge- einem verschlossenen Rohr mit 15 ml absolutem
nommen. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt Äthanol und 1 ml Thionylchlorid 5 Stunden lang auf
wurde mit Wasser gewaschen, wobei man 9,2 g 35 60=C erhitzt und man erhieit 4 g 2-Carboxy-5-methyI-
2-Carbamoyl-5-methyl-pyrazin erhielt, F. 204-206° C. pyrazin-4-oxid-äthylester.
7 g dieses Amids in 30 ml Eisessig und 20 ml 35%iges
Wasserstoffperoxyd wurden unter Rühren 7 Stunden Beispiel 6
lang auf 70° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
gekühlt, das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und 40 5 g 2-Carboxy-5,6-dimethy!-pyrazin-4-oxid-äthylester
man erhielt 5,5 g 2-Carbamoyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid, wurden mit 20 ml Ammoniumhydroxid von 28 Be unter
F. 206 bis 208° C Rückfluß erhitzt und man erhielt 3,5 g 2-Carbamoyl-5,6-
Auf die gleiche Weise lieferte 2-Carboxy-5,6-di- dimethyl-pyrazin-4-oxid, F. 248 bis 249° C
methyl-parazin 2-Carbamoyl-5,6-dimethyl-pyrazin-4-
oxid (F. 248 bis 249°C), während 2-Carboxy-6-methyl- 45 B e i s ρ i e 1 7
pyrazin^-carbonsäure^-Carbamoyl-e-methyl-pyrazin-
4-oxid (F. 225°C) lieferte. 4,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid-äthylester
. . wurden zu 45 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlö-
Beispiel 2 sun^ zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang
9,4 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin, suspendiert in 50 unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde
100 ml Methylenchlorid, wurden mit 9,8 ml Triethylamin mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und
behandelt Die Mischung wurde auf 0 bis 5° C gekühlt, es in einem kontinuierlichen Extraktor mit Äthylacetat
wurden 7,4 ml Äthylchlorformiat zugetropft und nach 10 extrahiert Der Äthylacetatextrakt wurde auf ein
Minuten wurden 9,48 ml Diethylamin zugegeben. Die geringes Volumen eingeengt und nach dem Filtrieren
Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur 55 erhielt man 3£ g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid,
gerührt, das so erhaltene Triäthylaminhydrochlorid F. 178bis 180°C
wurde abfutriert, das Methylenchlorid wurde abdestil- Beispiele Bert und das erhaltene rohe Diäthylamid wurde
oxydiert 3^g des rohen Diäthylamids wurden zu 107 ml 40 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd wurden unter
Eisessig/7,25 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd zugege- 60 Kühlen und Rühren zu 78 g Maleinsäureanhydrid in
ben. Die Reakfionsmiscfaung wurde 6 »/2 Stunden lang 60 ml Chloroform zugegeben. Nach 2 Stunden wurden
auf 700C erhitzt, dann gekohlt und das ausgefallene 4,8 g 2-Carboxy-5-methyl-pvrazni zugegeben und die
Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 2J5g Mischung wurde 2 Tage lang bei 0 bis 5° C gehalten. Die
2-(N^-DiäthykarbanK>yl)-5-methyl-pyrazin-4-oxid, Maleinsäure wurde abfutriert Nach dem Einengen auf
R110 bis 112°C 65 ein geringes Volumen wurde das Produkt mit
Auf die gleiche Weise wurden 2-Carboxy-5-methylpy- Äthylacetat behandelt und man erhielt nach dem
razm und Monoäthylamm in 2-(N-Äthylcarbamoyl)-5- Filtrieren 1,1 g 2-Carboxy-5-metiryl-pyrazin-4-oxid,
methyl-pyrazin-4-oxid(F. 191 bis 193°Qumgewandelt F. 178WsISO0C
fe *■
Beispiel 9
A) 6 g 2-Carboxy-5-methyl-pyΓazin-Kaliumsalz, suspendiert in 80 ml Dimethylformamid, wurden mit 8 g p-Methoxybenzylbromid behandelt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung in Wasser/Eis gegossen; die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 10 g 2-CaΓboxy-5-methyl-pyΓazin-p-methoxybenzylester.
B) 4,5 g des Produkts der Stufe (A) in 100 ml Chloroform wurden tropfenweise mit 3,32 g einer 90%igen m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Chloroform behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und unter vermindertem Druck erhielt man 3,8 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid-pmethylbenzylester.
C) 3 g des Produktes der Stufe (B) wurden mit 3 ml Trifluoressigsäure und 30 ml Benzol behandelt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und das Benzol und die Trifluoressigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und auf pH 3 gebracht. Nach der Extraktion mit Äthylacetat, dem Einengen und dem Filtrieren erhielt man 1,6 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid, F. 178 bis 180° C.
Beispiel 10
1,7 g gepulvertes Kaliumhydroxyd wurden zu 4 g 2-Carbamoyl-5-methyl-pyrazin-4-oxid in 20 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Es wurden 6,55 g Äthylbromid unter Kühlen zugetropft; nach 4 Stunden wurden ι" 80 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert, dabei erhielt man 2,8 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-5-methyl-pyrazin-4-oxid, F. 110 bis 112°C.
Beispiel 11
Eine Suspension von 12,5 g 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid in 15 ml Methylalkohol wird mit 1,2 ml Bortrifiuoridätherat versetzt. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 1 Stunde wird die Lösung über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und hierauf in 50 ml Eiswasser gegossen. Nach dem Alkalischstellen mittels Natriumbicarbonat wird mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxidmethylester(9g;Smp. 145bisl46°C).

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Derivate von
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
COR4
in der
R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei mindestens einer der Reste R1, R2, und R3 kein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Ci _2-Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel — NR5R6 ist, worin R5 und R6, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci _2-Alkylgruppe bedeuten,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, wenn R4 eine Hydroxygruppe bedeutet
2. Pyrasinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Äthanolaminsalzes vorliegen.
3. 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-5-methyl-pyrazin-4-oxid.
4.2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid.
5. 2-Carboxy-5-methyl-pyrazin-4-oxid-äthanolamin-salz.
6. Verfahren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Biophys.«, 1955, 54, 558). Zu Beginn der Behandlung treten jedoch bei Verwendung von Nikotinsäure ständig unerwünschte periphere vasodilatorische Effekte auf, die bei 10 bis 15% der Patienten auch nach der Anfangsperiode noch anhalten, wenn auch mit geringerer Intensität Es ist in jedem Falle ratsam, dieses Produkt bei solchen Patienten nicht zu verwenden, die Magengeschwüre, Diabtes oder Hyperurinämie (hyperuricaemia) haben oder hatten; bei der verabreichten to Dosis kann nämlich die Nikotinsäure gastrointestinale Störungen, Hyperglykämie, Hyperurinämie und Leberfunktionsstörungen hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß es möglic'n ist, Verbindungen mit einer hypoglykanischen und hypolipämischen Aktivität herzustellen, die nicht die Nebenwirkungen der Pyridinderivate haben, wenn man den Pyridinkern der Nikotinsäure durch den Pyrazinkern ersetzt
Gegenstand der Erfindung sind Derivate von 2-Carboxy-pyrazin-4-oxiden der allgemeinen Formel
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8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: COHAUSZ, W., DIPL.-ING. KNAUF, R., DIPL.-ING. COHAUSZ, H., DIPL.-ING., 4000 DUESSELDORF WERNER, D.,DIPL.-ING. DR.-ING., 4150 KREFELD REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. FITZNER, U., DIPL.-ING. DR.-ING. DR.JUR., PAT.-ANWAELTE, 4000 DUESSELDORF

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