DE2559558C3 - Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2559558C3
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Icilio Angelo Girolamo Paris Cavero
Don Pierre Rene Lucien Fontenay-Sous-Bois Val De Marne Giudicelli
Bogdan Iliesco-Branceni
Patrick Andre Louis Gentilly Val De Marne Lardenois
Jean Pierre Gaston Lefevre
Henry Dr.-Ing. Paris Najer
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Description

15
in der m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 0 oder 1 hat, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen Säuren oder Mineralsäuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat der Apovincaminsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel
25
(H2CL
CH-(CH2),-NH2
30
H2C
umsetzt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
40
Vincamin, das natürliche Alkaloid der Pflanze Vinca minor L ist ein wertvoller Wirkstoff mit blutdrucksenkender und gefäßerweiternder Wirkung; vgl. Arch. Exp. Path. Pharmacol, Bd. 236 (1957), S. 296.
Aus FR 2023918 und 2176516 sind bestimmte Apovincaminsäureamide bekannt, die ebenfalls eine gefäßerweiternde Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Apovincaminsäureamide der allgemeinen Formel I
HC (CH2), HN C
in der m den Wert 1 oder 2 und η den Wert Ö oder I hat, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Amide und Arzneimittel, die eine der genannten Verbindungen und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
Die Amide der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines funktioneilen Derivats der Apovincaminsäure, beispielsweise einem Halogenid oder einem Aikylester, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(H2C)n,
CH-(CH2),-NH2
H2C
10 in an sich bekannter Weise hergestellt
Bei der Verwendung eines Säurehalogenids wird die Umsetzung in neutralem oder basischem Milieu in einem nicht polaren Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit eines Acceptors für Halogenwasserstoffsäure, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, durchgeführt
Das Säurehalogenid wird in an sich üblicLer Weise durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer Alkalisalze mit einem Thionyl- oder Oxalylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid, durchgeführt Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dichloräthan, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Acceptors für die Halogen wasssrstoffsäure, z.B. einer tertiären Base, wie Pyridin, durchgeführt
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
N-Monocyclopropylapovincaminamid
(m=l,/j=0)
Zu einer Lösung von 10 g(0,03 Mol) Apovincaminsäure in 100 ml U-Dichloräthan werden 2,5 ml Thionylchlorid und 2,5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 23 g (0,04 Mol) Cyclopropylamin in 25 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht Der gebildete Niederschlag wird getrocknet und mit Wasser gewaschen und nochmals getrocknet. Das Produkt wird aus einer möglichst geringen Menge an Äthylacetat umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 5,8 g (Ausbeute 54%) N-Monocyclopropylapovincaminamid, F. 2100C, erhalten.
Beispiel 2
N-Cyclobutylapovincanvinamid
(m=2,n=0)
11 g (0,1 Mol) Cyclobütylamin-hydrochlorid werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und tropfenweise mit 5,1 g (0,1 Mol) einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in öl versetzt. Das
(■ο Gemisch wird 20 Stunden gerührt und langsam mit einer Lösung von Apovincaminsäurechlorid versetzt, die vorher durch Vermischen von 20 g (0,062 Mol) Apovincaminsäure, 5 ml Pyridin und 5 ml Thionylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan hergestellt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und die Lösungsmittel werden aus dem Filtrat abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in
50
Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht Der abgeschiedene Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen und wieder getrocknet Er wird aus einer möglichst geringen Menge an Äthylacetat umkristallisiert
Auf diese Weise werden 7,5 g (Ausbeute 32%) N-Cyclobutylapovincaminamid, F. 208° C, erhalten.
Analyse: C24HaN3O (375,52) Berechnet: C 76,77, H 7,78. N 11.19, O 4.26%;
gefunden: C 76,76. H 7.75, N 11.05. O 4,52%.
15
20
Beispiel 3
N-Cyclopropylmethylapovincaminamid
(m=l,n=l)
Zu einer Lösung von 20 g (0,062 Mol) Apovincaminsäure in 200 ml wasserfreiem 1,2 Dichloräthan werden nacheinander 5 zn! Thionylchlorid und 5 ml Pyridin gegeben. Zu der trüben Lösung, die 15 Minuten lang gerührt wird, wird tropfenweise eine Lösung von 6,3 g (0,08 MoI) Cyclopropylmethylamin in 65 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird abgedampft Der ölige Rückstand wird in 1 Liter Wasser gelöst Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und sodann von dem am Boden des Kolbens abgeschiedenen gummiartigen Produkt dekantiert Das gummiartige Produkt wird in 1 Liter Wasser verrührt und bis zur Auflösung angesäuert Durch Zugabe von Ammoniak unter heftigem Rühren wird erneut ausgefällt Die gebildeten Kristalle werden getrocknet, mit Wasser bis zui Neutralität gewaschen und im Exsikkator über Phosphors*, ireanhydrid getrocknet.
Auf diese Weise werden 12 g (Ausbeute 52%) N-Cyclopropylmethylapovincaminamid erhalten, das in der Minimalmenge Äthylacetat umkristallisiert wird; F. 130-1350C.
Die Verbindungen der Erfindung werden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen.
Bestimmung der hypobaren Anoxämie bei Mäusen
Mäuse vom CDI-Stamm werden in einer sauerstoffarmen Atmosphäre bei 190 Torr, entsprechend 5,25% Sauerstoff, gehalten. Die Überlebensdauer der Tiere wird festgestellt Durch Mittel, die eine verbesserte Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns bewirken, wird diese Überlebsnsdauer verlängert Die zu untersuchenden Verbindungen werden in mehreren Dosen intraperitoneal 10 Minuten vor Versuchsbeginn verabfolgt. Die prozentuale Verlängerung der Überlebensdauer iim Vergleich zu Kontrollieren wird berechnet Die mittlere aktive Dosis (DAM), die die Überlebensdauer um 100% verlängert, wird graphisch ermittelt Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt
30
35
Akute Toxizi tat
Die Toxizität bei intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse vom CDI-Stamm wird nach dem Verfahren von Miller und Taniter (vgl. Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 57 (1944), S. 261) bestimmt
45
Beispiel DL50 DaM
i. p., mg/kg mg/kg
1 75 2,1
2 190 2,1
3 130 2,65
Vincamin 215 8
(Vergleichs
substanz)
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß der therapeutische Index der Verbindungen der Erfindung günstig ist
Die Verbindungen der Erfindung sind für die Human- und Veterinärmedizin, insbesondere bei Kreislaufinsuffizienz und auf dem Gebiet der Hirngefäße, geeignet
Arzneimittel zur oralen Verabreichung liegen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen und trinkbaren Suspensionen vor. Die Einheitsmenge des Wirkstoffs kann zwischen 0,5 und 25 mg variieren. Die Tagesdosis kann zwischen 0,5 und 100 mg betragen.
Zur Verabfolgung auf parenlieralem Weg verwendet man zuvor hergestellte Lösungen, die auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt worden sind. Die Lösungen enthalten pro 1 bis; 5 ml Volumen 0,5 bis 20 mg Wirkstoff. In der Praxis stellt man die Ampullen mit einer Konzentralion von 1 bis 5 ml zur intramuskulären oder intravenösen Injektion oder zur langsamen intravenösen Infusion her. Die Tagesdosis für die parenterale Verabfolgung kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Apovincaminsäureamide der allgemeinen Formel I
(H2C)
HC-(CH2),-HN-C
H2C O
(I)
DE2559558A 1975-05-26 1975-06-26 Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2559558C3 (de)

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FR7516290A FR2312245A1 (fr) 1975-05-26 1975-05-26 Nouveaux apovincamides, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent

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Publication Number Publication Date
DE2559558A1 DE2559558A1 (de) 1977-02-17
DE2559558B2 DE2559558B2 (de) 1979-10-31
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