DE2949395A1 - Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffe - Google Patents
Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffeInfo
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Description
u.Z.: P Ü33 Case: ORTH ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION
Raritan, N. J., V.St.A.
"Verwendung von substituierten Chinazolinen zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie sowie als kardiotone Wirkstoffe"
Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Chinazolinen der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 4 bis
20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclo-
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Γ - 7-
alkylrest, ein Halogenatom, einen COO-nieder-Alkylrest,
eine CN-, COOH- oder CH2OH-Gruppe, einen CH-(O-nieder-Alkyl)p-Rest
oder eine Nitrogruppe und X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere
Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen,
nieder-Alkylamino-, Di-nieder-alkylaminoreste,
Amidogruppen, nieder-Alkylamido- oder Di-nieder-alkylamidoreste,
Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkylreste,
CHO- oder CH20H-Gruppen, CH2O-ACyI- oder CH2O-
Arylreste bedeuten, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Säuren, mit der Massgabe, dass R-kein
V/asserstoffatom bedeutet, wenn X und Y niedere Alkoxyreste
darstellen, zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie sowie als kardiotone Wirkstoffe.
Der Ausdruck "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" bedeutet Reste von geradkettigen oder verzweigten
aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis etwa 6 Kohlen-
stoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und
Pentylgruppe und ähnliche niedere Alkylreste und in entsprechender
Weise die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und Pentoxygruppe sowie ähnliche niedere Alkoxyreste. Der
Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und
Jodatome. Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet Reste von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie die Naphthyl- und
Phenylgruppe, sowie Reste von substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Phenylreste, die 1 bis 3 Substituenten
aus der Gruppe niedere Alkylreste, niedere Al-
koxyreste, Halogenatome und Methylendioxygruppe aufweisen, mit der Massgabe, dass nur eine Methylendioxygruppe
vorhanden sein kann (diese Reste werden nachstehend als "substituierte Phenylreste" bezeichnet). Der Ausdruck
"Acylrest" bedeutet niedere Alkanoylreste und Aroylreste, 35
die sich von Carbonsäuren der Formeln HCOOH, nieder-Alkyl-COOH
und Aryl-COOH ableiten. Beispiele für derartige
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Acylreste sind die Acetyl-, Propionyl- und n-Butyrylgruppe
sowie ähnliche niedere Alkanoylreste, und die Benzoyl-, Naphthoyl- und 3,5-Dichlorbenzoylgruppe sowie
ähnliche Aroylreste.
Die Chinazoline der allgemeinen Formel I weisen eine kardiovaskuläre
Wirkung auf und eignen sich auch zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie und stellen wertvolle
kardiotone Wirkstoffe dar.
10
10
Bei den erfindungsgemässen Wirkstoffen handelt es sich
teilweise um neue Verbindungen. Die neuen Chinazoline weisen die allgemeine Formel I1 auf
21
" (D
in der R1 einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder einen Cycloalkylrest und X und Y jeweils Wasser stoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl-
oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste,
Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen,
nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminoreste, Amidogruppen, nieder-Alkylamido- oder Di-nieder-alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkylreste,
°^ CHO- oder CH2OH-Gruppen, CH20-Acyl- oder CH20-Arylreste
bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
Die kardiovaskuläre Aktivität und die Eignung der Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Hochdruck und
Bradykardie sowie ihre Eigenschaft als kardiotone Wirk-
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stoffe ergibt sich aus ihrer Aktivität bei Verabfolgung in Dosen von etwa 50 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht
an spontan hypertensive Ratten. Die Verbindungen der Erfindung hemmen auch die cyclo-AMP-Phosphodiesterase
in Dosen von etwa 10 bis etwa 900 mg/kg/Tag, wobei sich ein Anstieg der intrazellulären Konzentration von Adenosin-3',5'-cyclo-monophosphat
ergibt. Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb auch wertvolle antiasthmatische
Wirkstoffe. Der bevorzugte Dosisbereich hierfür beträgt etwa 200 bis etwa 250 mg/kg/Tag. Ferner eignen sich die
Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Herzarrhythmien, wie sich aus ihrer Aktivität bei der Beseitigung
von durch Chloroform induzierten Arrhythmien bei der Maus in Dosen von etwa 30 bis etwa 150 mg/kg ergibt.
Somit eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Patienten mit Hochdruck, Bradykardie und
Herzarrhythmie. Hierzu wird den Patienten eine wirksame
Menge der Verbindungen der Erfindung in Form der freien
Basen oder in Form von Salzen mit Säuren, vorzugsweise im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen,
verabfolgt. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung von Warmblütern.
Demgemäss betrifft die Erfindung auch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen
Formel I oder an Salzen davon.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden der oder die
Wirkstoffe nach üblicher pharmakologischer Praxiis mit einem pharmakologisch verträglichen Träger vermischt.
Je nach Art des gewünschten Verabfolgungswegs, beispielsweise oral oder parenteral, kommen die verschiedensten
Trägerstoffe in Frage. Zur Herstellung von oral verab-35
reichbaren, flüssigen Arzneimitteln, wie Suspensionen, Elixieren und Lösungen, werden übliche pharmakologische
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- IO -
Medien verwendet, wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacks- und Aromastoffe, Konservierungsmittel und
Farbstoffe. In entsprechender Weise werden auch zur Herstellung von festen, oral verabfolgbaren Präparaten,
wie Pulvern, Kapseln und Tabletten, übliche Trägerstoffe verwendet, wie Stärke, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel,
Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel. Wegen ihrer leichten Verabreichbarkeit werden Tabletten
und Kapseln bevorzugt. Tabletten können gegebenenfalls nach üblichen Verfahren mit Zucker oder mit einem erst
im Darm löslichen überzug versehen werden. Parenteral verabreichbare Mittel enthalten als Trägerstoff im allgemeinen
steriles Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile enthalten sein können, beispielsweise Hilfsstoffe
zur Erhöhung der Löslichkeit oder Konservierungsmittel. Zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen werden
entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel
und dergleichen verwendet. Die Arzneimittel der Erfindung enthalten im allgemeinen pro Dosiseinheit, wie Tablette,
Kapsel, Pulvereinheit, Injektionseinheit, Teelöffelmenge
und dergleichen, etwa 5 bis etwa 500 mg und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 250 mg Wirkstoff.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form von freien
Basen oder Salzen mit Säuren isoliert werden. Die Basen können durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in die
therapeutisch wirksamen Salze mit Säuren überführt werden. Beispiele dafür sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasser-
stoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure
und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoe-
säure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsu1fonsäure,
Cyclohexansulfarninsäure,Salicylsäure,
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p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und 2-Acetoxybenzoesäure.
Umgekehrt können die Salze auf an sich übliche Weise in die freien Basen überführt werden.
Die meisten der substituierten Chinazoline der Erfindung, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R1 einen
Cj._2O-Alkylrest oder Cycloalkylrest bedeutet, sind an
sich bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. Schoefield, J. Chem. Soc, 1952,
S. 1927, Albert, J. Chem. Soc, 1954, S. 505, Armarego,
J. Chem. Soc, (C), 1966, S. 234 und W.L.F. Amarego,
Fused Pyrimidines, Part I-Quinazolines, Hrsg. D.J. Brown,
Interscience, 1967.
^ Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I' lassen
sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
NH - C — NH - C — R1
Il ll 0 ° (II)
in Gegenwart einer Polyphosphorsäure cyclisiert. Vorzugsweise wird diese Reaktion durchgeführt, indem man die
Verbindung der allgemeinen Formel II unter Stickstoff bei
etwa 135 C in Polyphosphorsäure erhitzt, wobei die Suspension etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen
wird. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise Ammoniak, neutralisiert.
Verbesserte Ausbeuten lassen sich auch erhalten, indem man die Polyphosphorsäure vor dem Zusetzen der Verbindung der
allgemeinen Formel II auf etwa 100 bis 1200C erwärmt.
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- 12 -
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I' besteht in der Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
~ R.
NHCO2Et
(III)
in der Et eine Äthylgruppe bedeutet, mit Ammoniak in Gegenwart von Arnrr.oniumacetat.
Vorzugsweise wird gasförmiges, wasserfreies Ammoniak etwa 3 Stunden durch eine Lösung der Verbindung der allgemeinen
Formel III mit Ammoniumacetat in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, geleitet. Die
Temperatur wird dabei vorzugsweise auf etwa 155 bis 160 C
eingestellt.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich gemäss nachstehender
Reaktionsfolge herstellen:
II
(IV)
NCO
(V)
Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V zusammen mit der Verbindung der allgemeinen Formel
Il
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in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Benzol, unter Stickstoff auf etwa 14O°C erwärmt.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich gemäss folgender
Reaktionsgleichung herstellen:
10 r ir Ί
rir.n-Ft
( VI)
Vorzugsweise wird die vorstehende Reaktion bei Raumtemperatur in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
durchgeführt.
*® Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hämihydrat
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 12,0 g (42,6 mMol) 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
und 118,9 g Ammoniumacetat, die auf einer Temperatur von 155 bis 160 C gehalten wird,
geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen.
Das Rohprodukt wird gewonnen und gründlich mit Aceton gewaschen. Man erhält 8,5 g (85,2 Prozent d. Th.) 7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hämihydrat
als gelbbraunen Feststoff vom F. 262 bis 264°C.
35 TFA
^TMS: 7,46 (s, 1H, 5-H) , 7,15 (s, 1H, 8-H) , 4,56 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 7-0-CH2-CH3), 4,16 (s, 3H, 6-OCH ),
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3,13 (s, 3H, 4-CH), 1,65 (t, 3H, J = 7,0 Hz1 7-0-(
CH3)
M+ 234.
Beispiel 2 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 16,7 g (0,0486 Mol) 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
und 140 g Ammoniumacetat in 75 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von 155 bis I6u C gehalten wird, geleitet. Sodann
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1000 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Der graustichige
Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol (nach Behandlung mit Aktivkohle) kristallisiert. Man erhält 11,4 g
(80,0 Prozent d. Th.) 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
als grau-weissen Feststoff vom F. 250 bis 252°C.
CF3COOH 7jij6 (Sj 5H) 2·, 3', 4·, 5', 6'-H), 7,43
Inö * (s, 1H, 5-H)1 7,23 (s, 1H, 8-H), 5,46
(s, 2H, 7-0-CH2-), 4,11 (s, 3H, 6-OCH3),
3,13 (s, 3H, 4-CH3).
7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrat
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 21,97 g (71 mMol) 4-n-Butoxy-2-(N-carb-
„n äthoxyamino)-5-methoxyacetophenon und 196 g Amraoniumacetat,
die auf einer Temperatur von 155 bis I60 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Es bildet sich ein gelbbrauner Feststoff,
der mit 50 ml Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Man erhält 15,77 g (79,2 Prozent d.Th.) 7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrat
als
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gelbbraunen Feststoff vom F. 138 bis 14O°C. CF3COOH 7>1|0 (s>
1Hj 5_H)j 7j10 (Sj 1Hj 8_H)>
1110 4,40 (t, 2H, J = 6,0 Hz, 1'-H), 4,13
(s, 3H, 6-OCH3), 3,10 (s, 3H, 4-CH3),
0,80-2,38 (m, 7H2'~H, 3'-H, 4'-H)
M+ 262.
Beispiel 4
7-(2',6'-Dichlorbenzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-
chinazolinon
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 Stunden durch eine Lösung von 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
und 200 g Ammoniumacetat
j5 in 125 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von
160 bis 165 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches
aus Methanol und V/asser gegossen. Der gebildete gelbbraune Niederschlag v/ird abfiltriert, mit 50 ml kaltem
Wasser gewaschen und mit 250 ml Aceton verrieben. Man erhält 15,33 g (76,3 Prozent d. Th.) 7-(2·,6'-Dichlorbenzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
als gelbbraunen Feststoff vom F. 286 bis 2880C.
CF3COOH lf55 (Sj 1H>
5_H)>
7j30_7j65 u>
4H^ 8_H>
TM ς
1Μώ 31H, 4Ή, 5'H), 5,80 (s, 2H, CH2-O-),
4,15 (s, 3H, 6-OCH3), 3,15 (s, 3H, 4-CH-)
M+ 365.
Beispiel 5
30
30
4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon
Eine Suspension von 10,0 g (0,024 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N'-undecanoylharnstoff
in überschüssiger PoIyphosphorsäure (80 g) wird unter Stickstoff auf 135°C erwärmt.
Die Suspension wird 3 Stunden unter Rühren auf einer Temperatur von 135°C gehalten. Sodann wird das Re-
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aktionsgemisch abgekühlt und in 200 g Eiswasser gegossen.
Das erhaltene kautschukartige Geraisch wird erwärmt und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert
von etwa 8,0 neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 6,1 g (63,2 Prozent d. Th.) 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(IH)-chinazolinon.
Nach Umkristallisation aus 200 ml Äthanol erhält man gelbe Flocken vom
F. 166 bis 167°C.
10
10
Beispiel 6 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 21,1 g (68,8 mMol) N-(3,4-DimethoxyphenyD-N'-heptanoylharnstoff
und 25^,4 g (753 mMol)
ο
Polyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130 C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden etwa 200 ml Eiswasser
zugesetzt. Anschliessend wird der pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf etwa 7,0 eingestellt.
Der Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält ^,4 g eines hellgrünen
Feststoffs. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Ä'thylacetat und Isopropanol (1 : 1) erhält man 1,6 g
(8,0 Prozent d.Th.) 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(1H)-china-
zolinon vom F. 120 bis 123°C.
2o
2o
°»60-2»00 <m» 11H» -(CH2J14-CH3), 2,80-3,20
(m, 2H, -CH2-C=N-), 3,87 (s, 6H, -OCH3S)
6,80 und 7,30 (2-s, 2H, C5-Cg-H1S)
M+ 290.
30
30
Beispiel 7 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon
Eine Suspension von 6,95 g (0,024 Mol) N-(3,^-Diemthoxyphenyl)-N'-cyclopentylacetylharnstoff
in 200 g Polyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 130
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bis 14O°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen und mit konzentriertem
Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 10 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält 0,97 g (15,4 Prozent d. Th.) 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon
als dunklen Feststoff vom F. ^2400C (Zers.).
Beispiel 8 1^ 4-n-Butoxy-3-methoxyacetophenon
Eine Lösung von 40,0 g (241 mMol) Acetovanillon, 1012 g (253 mMol)
Natriumhydroxid und 56,60 g (308 mMol) Jodbutan in 800 ml Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Nach dem 15
Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
erhält man einen braunen Sirup. Mach Kristallisation aus Methanol/Wasser erhält man 47,61 g (88,9 Prozent d.Th.)
4-n-Butoxy-3-methoxyacetophenon als grau-weissen Feststoff vom F. 46 bis 47°C
20
20
J CDC13 .7,58 (dd, 1H, J6 5 = 9 Hz, J6 2 = 2 Hz, 6-H),
™S 7,50 (d, 1H, J2 g = 2 Hz, 2-H), 6,85 (d, 1H,
J5 6 = 9 Hz, 5-H), 4,10 (t, 2H, J = 6 Hz, T-H),
3,95 (s, 3H, 3-OCH ), 2,55 (s, 3H, 0 ^
-C-CH3), 0,75-2,10 (m, 7H, 2·-Η, 3'-Η,
4'-H)
M+ 222.
6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon
Eine Lösung von 24,5 g (O,O813 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon
in 140 ml Eisessig und 140 ml Wasser wird bei 90 bis 95°C mit 19,5 g Eisenpulver, das
innerhalb 1 Stunde portionsweise zugesetzt wird, behandelt. Zu Beginn der Umsetzung wird Wasser zugegeben.an-
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schliessend wird in Abständen von 15 Minuten weiteres Wasser zugesetzt. Insgesamt werden 5 mal je 5 ml Wasser
zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch
mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Nach Kristallisation aus 150 ml Äthanol und
anschliessender Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 15,5 g (70,8 Prozent d.Th.) 6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon
als hellbraunen Feststoff vom F.
bis 126°C.
10
10
^TMS0 6>6"7>6 (m, 9H-, 2, 5, 2·, 3', 4', 5', 6·-Η
und NH2), 5,06 (s, 2H, /0-CH2-O-), 3,73
(s, 3H, -OCH-), 2,46 (s, 3H, -C-CH-).
J ,1 J
Beispiel 10 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
18,5 g (0,125 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu 20,5 g (0,0755 Mol) 6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon
in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Sodann wird langsam eine Lösung von 5,0 g Natriumhydroxid
in 25 ml V/asser zugesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
ein hellbraunes, halbfestes Produkt. Dieses Rohprodukt
wird 3 mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 19,2 g eines blassbraunen Rückstands.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 18,1 g (70,0 Prozent d. Th.) 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
als grau-weissen Feststoff vom F. 88 bis 900C.
11'33 (t)reit s» 1H>
NH)» 8>23 (s, 1H, 6-H),
7,20-7,40 (m, 6H, 2', 3', 4·, 51, 6f, 3-H),
5,16 (s, 2H, 4-0-CH2), 4,16 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
030025/0756
-0-CH2-CH3), 3,83 (s, 3H, 5-OCH3), 2,53 (s, 3H,
-C-CH,.), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz, -0-CH5-CH-).
0
Ein Gemisch aus 150 g Undecansäure, 100 g Thionylchlorid
und 150 ml Benzol wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zu einem dunklen öl eingedampft.
Dieses Öl wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und tropfenweise unter
Rühren mit 150 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei 00C wird der gebildete
Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 61,0 g (61 Prozent d.
Th.) Undecanoylamid vom F. 88 bis 89°C.
Ein Gemisch aus 19,69 g (0,11 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisocyanat"und
18,5 g (0,1 Mol) Undecanoylamid in 15 ml Xylol wird unter Stickstoff auf 14O°C erwärmt. Nach 2 1/2
Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 70 C abgekühlt und mit 50 ml Aceton versetzt. Nach Abkühlen auf etwa 10 C
wird das gebildete kristalline Produkt isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 22,5 g (55,2
Prozent d.Th.) N-3,4-Dimethoxyphenyl-N'-undecanoylharnstoff
vom F. 112 bis 113°C.
4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon
Eine Suspension von 10,0 g (0,024 Mol) N-3,4-Dimethoxyphenyl-N1-undecanoylharnstoff
in 80 g (überschuss) PoIyphosphorsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff auf 135°C
erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis-
030025/0756
wasser gegossen und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Der gelbe Niederschlag
wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6,1 g (64 Prozent d.Th.)
4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon . Das Produkt
wird aus Äthanol umkristallisiert, wonach sich ein F. von 166 bis 167°C ergibt.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren Heptadecan-10
amid anstelle von Undecanoylamid, so erhält man 4-Hexadecyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 3-Piperidyl·
propionamid anstelle von Undecanoylamid, so erhält man 4-(3-Piperidyläthyl)-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon.
Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 2-Chloracetamid
anstelle von Undecanoylamid, so erhält man
4-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon.
20
Beispiel 14 Heptanamid
Ein Gemisch aus 52 g (0,3514 Mol) Heptanoylchlorid und 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 00C gekühlt und unter
Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem
Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete gelbbraune Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck
über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 13,68 g (30,1 Prozent d.Th.) Heptanamid vom F. 87 bis 1100C.
M+ 129.
Beispiel 15 N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N'-heptanoylharnstoff
Ein Gemisch aus 18,98 g (0,106 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-
030025/0756
Γ - 2ΐ - 2949335
isocyanat und 13,68 g (0,106 Mol) Heptanamid wird 3 Stunden unter Stickstoff bei 125°C zusammengeschmolzen.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Aceton zugegeben. Der gebildete Feststoff wird mit Aceton gewaschen und
unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, Man erhält 31,2 g (95,5 Prozent d.Th.) N-(3,4-DimethoxyphenyD-N'-heptanoylharnstoff
vom F. 168 bis 172°C. M+ 308.
Beispiel 16 Cyclopentylacetamid
Eine Lösung von 50 g (0,38 Mol) Cyclopentylessigsaure
in 100 ml Benzol wird mit 100 ml Thionylchlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss
gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem gelbbraunen Öl eingedampft.
Dieses Öl wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde 200 ml
Ammoniak unter Rühren zugetrcpft. Sodann wird das Reaktionsgemisch
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von 100 ml eingedampft und 12 Stunden auf 0°C gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 21,7 g (28 Prozent d.Th.) Cyclopentylacetamid
in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 137 bis 139°C.
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,028 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisocyanat
und 3,81 g (0,028 Mol) Cyclopentylacetamid v/ird 3 Stunden bei 130 bis 14O°C zusammengeschmolzen.
Die feste Masse wird gekühlt und mit 30 ml Aceton verrieben.
Man erhält 6,95 g (78,9 Prozent d.Th.) N-(3,4-
030025/0756
Dimethoxyphenyl)-N'-cyclopentylacetylharnstoff vom
F. 18O bis 210°C (Zers.).
Beispiel 18 3-Methoxy-^-n-butoxynitrobenzol
1,1I1I g (0,03 Mol) 50-prozentiges Natriumhydrid in Mineralöl
werden bei etwa 5°C zu 3,78 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxynitrobenzol
in 25 ml v/asserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raum-
temperatur v/erden 4,11 g n-Butylbrornid auf einmal zugesetzt.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und sodann 2 1/2 Stunden bei 80 C stehengelassen. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen und 3 mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Der Äther wird 2 mal mit je 75 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Äthers erhält man ein gelbbraunes Öl, das aus heissem Hexan kristallisiert wird. Man erhält 1,72 g (38,5 Prozent
d.Th.) 3-Methoxy-4-n-butoxynitrobenzol vom F. 53 bis 54°C.
Beispiel 19 3-Methoxy-1l-n-butoxyanilin-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,1g (0,00M Mol) S-Methoxy-^-n-butoxynitrobenzol
in 50 ml Äthanol und 2 ml konzentrierter wässriger Salzsäure wird mit 0,2 g 10-prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle
behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei einem Druck von etwa 3,2 at (45 psi) mit Wasserstoff
geschüttelt. Nach Filtration durch Kieselgur-Filterhilfsmittel (Celite) und Eindampfen unter vermindertem Druck
erhält man 1,0 g (88 Prozent d.Th.) 3-Methoxy-4-n-butoxyanilin-h;
(Zers.).
anilin-hydrochlorid als grauen Feststoff vom F. 250°C
030025/0756
4-Äthoxy-3-niethoxy-2-nitroacetophenon
18O ml Salpetersäure werden mit Eisv/asser gekühlt. Sodann
werden 30 g (0,154 Mol) 4-Äthoxy-3-methoxyacetophenon portionsweise zugegeben, wobei sich eine hellbraune
Lösung bildet. Nach 10-minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Der gebildete
gelbe Feststoff wird abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 30,1 g (81,9 Prozent d.Th.)
ο 4-Äthoxy-3-methoxy-2-nitroacetophenon vom F. 105 bis 109 C.
Beispiel 21 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 20,1 g (84 mMol) 4-Äthoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon
in 144,2 ml Eisessig und 144,2 ml VJasser wird bei 90 bis 95°C mit 20,1 g Eisenpulver, das portionsweise
innerhalb 1 Stunde zugesetzt wird, behandelt. Zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 Minuten
wird V/asser zugesetzt, wobei insgesamt 5 mal jeweils 5 ml Wasser zugegeben werden. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt. Der gebildete hellgrüne Niederschlag wird abfiltriert. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol erhält man 13,5 g (76,8 Prozent d.
Th.) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff vom F. 154 bis 156°C.
Beispiel 22
2-(N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
12 g (117 mMol) Chlorameisensäureäthylester werden unter Rühren zu
einer Lösung von 11,4 g (59,5 mMol) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 3,7 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser
__ wird sodann zugesetzt. Die erhaltene Lösung v/ird 2 Stunden
unter Rückfluss erwärmt und sodann unter vermindertem
030025/0756
Druck eingedampft. Der gebildete hellbraune Rückstand
wird 2 mal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert.
Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird aus 200 ml
η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 14,5 g (94,7 Prozent d. Th.) 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
vom F. 91 bis 93 C.
4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon
45,33 g (204 mMol) 4--n-Rutoxy-5-methoxyacetophenon v/erden
bei 0°C innerhalb von 5 Minuten zu 280 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gegeben. Nach 10-minü-
tigern Stehenlassen bei der gleichen Temperatur wird die dunkelbraune Lösung in 1 Liter Eiswasser gegossen. Das
Rohprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 32,76 g (60,1 Prozent d.Th.)
4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon in Form eines
gelben Feststoffs vom F. 76 bis 77 C.
Beispiel 24 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 30,66 g (115 mMol) 4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon
in 205 ml Eisessig und 205 ml Wasser wird bei 90 bis 95 0C mit 64,4 g Eisenpulver der Teilchengrösse
etwa 0,4 mm (40 mesh), das portionsweise innerhalb 1 Stunde zugegeben wird, behandelt. Wasser wird
zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 Minuten zugesetzt, wobei insgesamt 5 mal je 5 ml Wasser
zugegeben werden. Nach 2-stündiger Umsetzung bei 90 bis 95°C wird das Gemisch mit lOOO ml Wasser verdünnt und sodann filtriert.
Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird mit 2 Liter Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird über
Na2SO1, getrocknet und abfiltriert. Nach dem Abdampfen
030025/0756
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als Produkt einen hellbraunen Sirup, der beim Stehenlassen
kristallisiert. Nach Umkristallisation von 3,10 g
des Produkts aus 30 ml Isopropanol erhält man 1,90 g 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff
vom F. 88 bis 89°C.
4-n-Butoxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
23,6 ml (0,247 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden
vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 23,10 g (0,097 Mol) 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon in
500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 7,84 g
(0,196 Mol) Natriumhydroxid in 24 ml Wasser wird lang-
sam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans
unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch erhaltene wässrige braune Gemisch wird 4 mal mit
je 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über NapStX getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms
unt'er vermindertem Druck erhält man einen braunen Sirup, der beim Stehenlassen kristallisiert. Nach Umkristallisation
aus Hexan erhält man 4-n-Butoxy-2-(ncarbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
als blassgelben Feststoff vom F. 64 bis 66 C.
Beispiel 26 4-(2',6'-Dichiorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon
285 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) werden
in Eiswasser gekühlt und portionsweise zu 56,27 g (0,173 Mol) 4-(2',ö'-Dichlorbenzyloxyi-S-methoxyacetophenon
gegeben. Es bildet sich ein roter Feststoff. Sodann wird das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt
und auf einem Ölbad auf 300C erwärmt. Die Temperatur
wird 10 Minuten bei 30 C belassen. Während
030025/0756
- 26 - 2949J95
dieser Zeit verfärbt sich der rote Feststoff gelb. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Eiswasser
gegossen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 4-(2',6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon
als gelben Feststoff vom F. 148 bis 151°C.
2-Amino-4-(2'>6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 60,98 g (0,165 Mol) 4-(2',6·-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroaeetophenon
in 428,5 ml Eisessig und 428,5 ml Wasser wird bei 90 bis 95 C mit 134,4 g Eisenpulver behandelt, das in 10 bis 12 Portionen
innerhalb 1/2 Stunde unter heftigem Rühren zugeö setzt wird. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension
2 Stunden auf 90 bis 95 C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch v/eitere 4 Stunden auf 90 bis 95 C
erwärmt und sodann abgekühlt. Hierauf wird 1 Liter VJasser zugesetzt. Der gebildete dunkelbraune Feststoff
wird abfiltriert und mit 2 Liter Chloroform gewaschen.
Die Chlor.oformphase wird über Na„S0^ getrocknet und
filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Feststoff.
Nach Umkristallisation aus 500 ml Methanol und Be-
handlung mit Aktivkohle erhält man 22,71 g 2-Amino-4-(21,6'-dichlorbenzyloxy)~5-methoxyacetophenon
als gelben Feststoff vom F. 86 bis 880C.
2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-
methoxyacetophenon
16,28 g (0,150 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 20,41 g
(0,058 Mol) 2-Amino-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 4,84 g (0,121 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml
030025/0756
Γ _27_ 29A9J95
Wasser wird langsam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Tetrahydrofuran
wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der erhaltene hellbraune Fest-5
stoff wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 mal mit je 150 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird über Na„SOj. getrocknet. Nach
dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck
erhält man einen gelben Feststoff. Nach Umkristallisation 10
aus Isopropanol erhält man 7,80 g 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
als grauweissen Feststoff vom F. 160 bis 162°C.
Beispiel 29 15
4 - Ben zy 1 oxy-3-nie th oxy-6-nitro acetophenon
61,0 g (0,234 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon werden
bei 0 bis 20 C zu 110 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gegeben. Mach 2 bis 5 Minuten tritt eine
heftige Reaktion ein, wobei sich der gesamte Feststoff auflöst. Die gebildete dunkelbraune Lösung wird in 1
Liter Eiswasser gegeben. Das Rohprodukt wird abfiltriert, Nach 2-maliger Umkristallisation aus Methanol erhält
man 40,0 g (57,3 Prozent d.Th.) 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon vom F. 141 bis 143°C.
6,7-Dihydroxy-4-methyl- 2(1H)-chinazolinon-hydrat
Eine Lösung von 12,4 g (0,057 Mol) 6,7-Dimethoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
in 300 ml Essigsäure und 240 ml 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure
wird 19 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Das ausgefallene
Hydrobromid (8,0 g) wird abfiltriert und mit überschüssigem Aceton gewaschen. Das Salz wird in 75 ml
Wasser gelöst und solange mit gesättigter wässriger
030025/0756
Γ -28- 2 94 9=95
Matriumhydrogencarbonatlosung versetzt, bis der pH-Wert
neutral wird. Die ausgefallene freie Base wird abfiltriert und mit .Aceton gewaschen. Man erhält 1,5 g
(41,0 Prozent d.Th.) 6,7-Dihydroxy-4-methyl-2(1H) chinazolinon-hydrat
als blassgelben Feststoff vom F. 32O0C (Zers.).
7-Hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrobromid
Eine Lösung von 20,0 g (0,0675 Mol) 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
in 350 ml Essigsäure und ml 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird
4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lö-15
sung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (10,1 g) wird abfiltriert, mit heissem Methanol
gewaschen und aus 150 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 9,0 g (46,4 Prozent d.Th.) reines 7-Hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrobromid
als o
gelblich-grünen Feststoff vom F. 303 bis 305 C.
6-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2(1H) -chinazolinon-hydrobromid-hämihydrat
2g ———————^-—
6,2 g (0,0285 Mol) 6,7-Dimethoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
in 150 ml Essigsäure und 120 ml 48-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 19 Stunden unter
Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (5,1 g)
wird abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 1,95 g eines öligen Rückstands,
der aus Wasser und sodann 2 mal aus Methanol kristallisiert wird. Man erhält 0,6 g (7,1 Prozent d.
Th.) reines 6-Hydroxy-7-methoxy-4-2(1H)-chinazolinonhydrobromid-hämihydrat
als gelblich-grünen Feststoff vom F. 230 bis 232°C.
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In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an Ratten mit genetisch bedingtem
Hochdruck (spontan hypertensive Ratten) sowie an Hunden (Zunahme der Nierendurchblutung (%) gegenüber dem Kontrollwert)
5 zusammengefaßt.
R11O
R1O
| ORF | R | R1 | R" | Blutdrucksen kung, mmHg |
Dosis, mg/kg |
| 15757 | n-C10H21 | CH3 | CH3 | 12 | 100 |
| 15643 | IV-C6H13 | CH | CH3 | 18 | 100 |
| 15710 | CH3 | C2H5 | CH3 | 27,5 | 40 |
| 15724 | CH3 | H-C4H9 | CH3 | 17 | 10 |
| 15417 | CH3 | H | CH3 | 6 | 100 |
| 15615 | CH3 | H | H | 12 | 100 |
| 15403 | CH3 | CH3 | H | 12 | 100 |
| ORF | Zunahme der Nierendurch | Dosis, mg/kg |
| blutung, % | (i.v.) | |
| 15757 | η. a. | 13,9 |
| 15643 | + 44 | 13,9 |
| 15710 | η. a. | 13,9 |
| 15724 | + 26 | 13,9 |
| 15417 | + 16 | 13,9 |
| 15615 | + 49 | 13,9 |
| 15Ί03 | + 29 | 13,9 |
Ö30025/0756
Ortho Pharmaceutical Corporation
u.Z.: P 433
— 30 — üiiiu^K!_., .,t ... ...„■,<
.· !-Μ ac
Anm. : n.a. = nicht aktiv ··■, ι·. ,.■■-.■- 2949395
Zur Bestimmung der Blutdrucksenkung an Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck werden Gruppen von 4 männlichen Ratten
mit einem systolischen Blutdruck von oberhalb 170 mmHg verwendet. Der systolische Blutdruck wird indirekt mittels
einer Schwanzmanschette bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf verschiedenen Wegen in abgestuften Dosen
verabfolgt. Der Blutdruck wird in verschiedenen Zeitabständen nach jeder Dosis bestimmt; vgl. Okamoto und Aoki,
Japanese Circulation Journal, Bd. 27 (1963), S. 282,und Roper Laboratory of Animal Science, Bd. 26 (1976), S. 305.
Zur Bestimmung der Zunahme der Nierendurchblutung werden erwachsene
Bastardhunde verwendet, deren Nierendurchblutung elektromagnetisch bestimmt wird. Zur Bestimmung des arteriellen
Blutdrucks wird in eine Carotisarterie eine Kanüle eingesetzt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös gegeben.
Der Puls wird mittels eines Cardiotachometers bestimmt. Der Nierengefäßwiderstand wird durch das Verhältnis von mittlerem
arteriellen Blutdruck zu renalem arteriellem Blutstrom ausgedrückt. Kumulative Dosis-Reaktionswerte werden durch Infusion
der zu untersuchenden Verbindung in ansteigenden Infusionsmengen erhalten. Jede Dosis wird innerhalb 5 Minuten
infundiert. Die maximale, prozentuale Zunahme gegenüber dem Kontrollwert (ohne Arzneistoff) der arteriellen Nierendurchblutung
(bzw. Abnahme des Nierengefäßwiderstandes) wird für jede Infusionsdosis berechnet; vgl. Goldberg et al., Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 163 (1968), S. 188.
' /
L J
Ö30025/0756
Claims (16)
1. Verwendung von substituierten Chinazolinen der allgemeinen Formel I
(D
030025/0756
ORIGINAL INSPECTED
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 4 bis
2O Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest,
ein Halogenatom, einen COO-nieder-Alkylrest, eine CN-, COOH- oder CH^OH-Gruppe, einen CH-(O-nieder-Alkyl)„-Rest
oder eine Nitrogruppe und X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen,
niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste,
Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-niederalkylaminoreste, Amidogruppen, nieder-Alkylamido- oder
Di-nieder-alkylamidoreste, Cyanogruppen, COOH-Gruppen.
COO-nieder-Alkylreste, CHO- oder CH OH-Gruppen, CH 0-Acyl-
oder CH„O-Arylreste bedeuten, sowie von deren
pharmakologisch verträglichen Salzen mit Säuren, mit
der Massgabe, dass R, kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn X und Y niedere Alkoxyreste darstellen, zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie sowie als kardiotone
Wirkstoffe.
2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(IH)-chinozolinon verwendet
.
3. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadruch gekennzeichnet,
dass man 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2(IH)-chinazolinon
verwendet.
4. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(IH)-chinazolinon verwendet.
5. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(IH)-chinazolinon
verwendet.
030025/0756
^
6. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6,7-Dimethoxy-4-n-hexadecyl-2(IH)-chinazolinon
verwendet.
7. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6,7-Dihydroxy-4-methyl-2(IH)-chinazolinonhydrat
verwendet.
8. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
'0 dass man 6-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2(IH)-chinazolinonhydrobromid-hamihydrat
verwendet.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I' 15
(I1)
in der R1 einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder einen Cycloalkylrest und X und Y jeweils Wasserstoffoder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder
^ niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen,
Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminoreste, Amido-,
nieder-Alkylamido- oder Di-nieder-alkylamidoreste, Cyanogruppen,
COOH-Gruppen, COO-nieder-Alkylreste, CHO- oder CH2OH-Gruppen, CH20-Acyl- oder CH2O-Arylreste bedeuten,
sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
10. 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2(IH)-chinazolinon.
11. 6,7-Dimethoxy-4-n-hexyl-2(IH)-chinazolinon.
030025/0756
12. 6, 7-Diinethoxy-4-n-hexadecyl-2 (IH) -chinazolinon .
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
9, dadurch gekennzeichnet, dass man 5
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
>if ^ NH _ C — NH- C-R1
Ii Il
ο ο
in Gegenwart von Polyphosphorsaure erhitzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
/^S ^ NHCO9Et
Y / 2
mit Ammoniak in Gegenwart von Ammoniumacetat umsetzt
und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in Salze mit
Säuren überführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 4-n-Decyl-6,7-dimethoxy-2 (IH) chinazolinon
N-(3,4-Diemthoxyphenyl)-N'-undecanoylharnstoff
in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisiert.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 6 , 7-Dimethoxy- 4-n-hexy 1-2 (IH) -chinazolinon
N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N'-hepthanoylharnstoff
in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisiert.
030025/0756
γ 5 29Λ9395
1
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass
man zur Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-n-hexadecyl-2(IH)-chinazolinon
N-(3,4-Dimethoxypheny1)-N'-heptadecanoylharnstoff
in Gegenwart von Polyphosphorsäure
5 cyclisiert.
030025/0756
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