DE2707068A1 - Neue chinazoline, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel - Google Patents

Neue chinazoline, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

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DE2707068A1
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amino
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dimethoxyquinazoline
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cyclopentylcarbonyl
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DE19772707068
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John David Catt
William Lesley Matier
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

PATENTANWALT« PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÖNCHEN 4O. BAUKRSTRAmK IS · FKRNRUF (O··) 37 ·· M · TKLKX SSIStO· ISAR O POSTANSCHRIFT) D-SOOO mOnCHKN 4*. PO*TrACH 7SO
München, den 18. Februar 1977 M/18 O5O
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, 1ΟΟ22 USA
Neue Chinazoline, Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Chinazolinverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Anwendung als antihypertensive Mittel. Die Klasse der erfindungsgemäßen Chinazolinverbindungen ähnelt hinsichtlich der Struktur den 2,4,6,7-tetrasubstituierten antihypertensiven Chinazolinmitteln, die in der US-PS 3 511 836 beschrieben sind. Die als Prazosin bekannte Verbindung n2-£4-(2-Furoyl)-1-piperazin-1-ylJ7~4-amino-6,7-dimethoxychinazolin" ist repräsentativ für die Chinazoline der US-PS 3 511 836 und wurde klinisch erprobt. Wenngleich Prazosin offensichtlich ein wirksames antihypertensives
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Mittel ist, so ist es nicht ganz frei von Alpha-Adrenorezeptoren blockierender Wirkung und von unerwünschten Nebenwirkungen wie posturalem Schwindel und orthostatischer Hypotension; N.E. Pitts, Postgraduate Medicine, Prazosin, Seiten 117 - 127 (November 1975).
Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel wesentlich wirksamer als Prazosin,
zeigen jedoch bemerkenswert geringere Alpha-Adrenorezeptoren blockierende Wirkung. Verglichen mit Prazosin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch wirksamere Phosphodiesterase-Inhibitoren und zeigen eine größere Selektivitiät für das Enzym das auf das cyclische Guanosinmonophosphat-Substrat (cyclisches GMP) einwirkt.
Die erfindungsgemäßen Chinazoline weisen wertvolle pharmakologischeEigenschaften auf, die neuen Verbindungen wirken auch antihypertensiv. Die Erfindung betrifft insbesondere 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxychinazoline der Formel I:
-C-R1
und pharmazeutisch vertragliche Säureadditionesalze davon,
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R Amino oder Hydrazino
und' R1 Cycloalkyl oder Methylcycloalkyl mit je 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring und Cycloalkenyl mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
"Cycloalkyl" steht hier für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring, dazu gehören Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. "Methylcycloalkyl" steht hier für die oben erwähnten Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich Kohlenstoffatomen im Ring mit einem Methylsubstituenten, dazu gehören Gruppen wie 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen. "Cycloalkenyl" steht hier für Reste mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring welche eine einzige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring aufweisen. Dazu gehören Gruppen wie 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl und dergleichen.
Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträglich" bezieht sich auf Säureadditionssalze der Formel I welche anionische Komponenten einer großen Anzahl relativ nicht toxischer anorganischer oder organischer Säuren aufweisen. Das Anion trägt nicht wesentlich zur Toxizität des Salzes oder zur pharmakologisehen Wirksamkeit bei. Solche Salze werden beispielsweise mit Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäur·, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfamidsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure und verwandten Säuren gebildet.
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Die Herstellung der Monosäureadditionssalze kann auf herkömmliche Weise erfolgen, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem chemischen Äquivalent i der Säure, oder, falls das Disäureadditionssalz gewünscht j ist, mit mindestens zwei chemischen Säureäquivalenten behandelt! Bei der Isolierung der Salze verwendet man übliche Konzen- j trations- oder Kristallisationstechniken.
Eine bevorzugte Gruppe von Chinazolinen sind die Verbindungen der Formel I, worin R auf Amino beschränkt ist und R1 für Cycloalkyl steht.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein Chinazolinderivat der Formel II
CH3O
(ID I
worin der Substituent "A" für Amino, Hydrazino oder Halogen (bevorzugt Chlor oder Brom) steht und der Substituent "B" für Halogen (bevorzugt Chlor oder Brom), Piperazino, Alkylthio
Il
mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder N-(R1C-)-Piperazinyl steht, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt mit einem Reaktionsteilnehmer ausgewählt unter
O i
Il
Ammoniak, R.COX, N-(R.C-)Piperazin, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und "X" Halogen (bevorzugt Chlor oder ; Brom) bedeutet, in einem wässrigen oder reaktionsinerten j organischen Lösungsmittel umsetzt. Im allgemeinen sind äqui-
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M/18 050 - $ -
molare Mengen der Reaktionsteilnehmer der Formel II und
R..COX oder N-(R1-C-) -Piperazin ausreichend, jedoch wird bei Verwendung von Ammoniak ein wesentlicher Überschuß bevorzugt. "Reaktionsinertes Lösungsmittel" steht für organische Lösungsmittel, die selbst nicht in die Reaktion eingreifen, beispielsweise polare Lösungsmittel, wie aliphatische Alkanole (z.B. Methanol, Xthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel eingedampft. Besteht der sich ergebende Rückstand aus einem Salz der Formel I, so ergibt Rühren mit einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd., Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder j Kaliumcarbonat und anschließende Reinigung nach herkömmlichen j Kristallisationsverfahren das Produkt der Formel I in Form der freien Base'.
j Die nachstehenden Reaktionschemata der Gleichungen 1 bis 5 j zeigen die verschiedenen erfindungsgemäßen Syntheseverfahren ! zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Gleichung I
ira N-C-ITj
Formel I
η (III)
Wie oben in Gleichung 1 gezeigt, wird 2-Chlor-4-amino-6,7- ! dimethoxychinazolin der Formel III mit einem I
N-(R1C-)-Piperazin der Formel IV, worin R1 die oben angegebenen
i Bedeutungen besitzt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in j einem geschlossenen Reaktor bei erhöhten Temperaturen umgesetzt!.
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Die Reaktion ist im allgemeinen nach 16 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 180 0C vollständig, kann jedoch auch während einer Zeitdauer von 1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 180 0C durchgeführt werden.
Gleichung 2
CH3O —^s. ^*\w^"~ N J™ + R1CX * Formel I
(V) (VI)
Gleichung 2 zeigt die Acylierung von 2-Plperazinyl-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin der Formel V mit einem Carbonylhalogenid Reagens der Formel VI, worin R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und "X" Halogen, (bevorzugt Chlor oder Brom) bedeutet. Die Raktion schreitet bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel leicht voran und ist nach der Zugabe des Halogenid-Reaktionsteilnehmers im wesentlichen vollständig. Repräsentative Beispiele für verwendete inerte organische Lösungsmittel sind Äther, Benzol, Toluol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkenole, wie Methanol oder Äthanol, Dimethylformamid, DimethylsuIfoxyd und dergleichen. Man verwendet mindestens ein Moläquivalent des Carbonylhalogenid-Reaktionsteilnehmers (VI) und rührt die Reaktionsmischung 1 bis 6 Stunden nach der Zugabe. Die Produkte der Formel I werden aus der Reaktionsmischung abfiltriert oder durch übliche Methoden, wie Eindampfen des Lösungsmittel· und Umkristallisatlpn des Rückstands aus Alkanol-Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform und dergleichen, isoliert.
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Gleichung 3
CH3O
ΝΗ
Formel I
(VII)
Gleichung 3 zeigt die Umsetzung von Chlnazollnen der Formel VII, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Substltuent "X" Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, mit Ammoniak. Die Reaktion wird bei 25 bis 150 0C während 16 bis 36 Stunden In einem reaktionsinerten Lösungsmittel» wie Tetrahydrofuran oder Alkohol, durchgeführt.
CH3O
Gleichung 4
NH,
(VIII)
-C-R,
Formel I
(IV)
Gleichung 4 zeigt die Umsetzung von 2-Methylmercapto-chinazolin der Formel VIII mit einem N-(R1CO)-Piperazin der Formel IV. I Die Reaktion wird bevorzugt in einem reaktionsinerten Lösungs- ; mittel, wie Isoamylalkohol bei RückfluBtemperatur während \ einer Dauer von 16 Stunden durchgeführt. j
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Gleichung 5
CH3O
Formel I
(IX)
(X)
Die Verbindungen der Formel I können auch gemäß dem in der DOS 2 457 911 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, was in Gleichung 5 dargestellt ist. Bei diesem Verfahren wird ein 2-Aminobenzonitril oder Benzaraidin der Formel IX mit einem Piperazin-1-carboxamldo-Ester oder Nitril der Formel X in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 50 bis 180 C in Gegenwart von Natriumhydrid. In Formel IX steht "Y" für den Rest -CN oder -C(=NH)NH2 und in Formel X steht 11Z" für den Rest -CN, -Ci=NH)-OR3 oder -C(=NH)SR, worin R3 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die 2-Piperazinyl-6,7*-dimethoxychinazoline der Formel I stellen wirksame antihyptertensive Mittel dar, die eine wesentlich geringere Alpha-adrenergische Blockierungswirkung haben als Prazosin. Sie sind auch Phosphodiesterase-Inhibitoren mit Selektivität für das cyclische GMP Enzym. Diese wünschenswerten Wirkungen können durch pharmakologische Standardtests in vitro und in vivo leicht aufgezeigt werden. Beispielsweise bewirkt bei der spontan hypertensiven Ratte die orale Verabreichung von 0,4 mg/kg Körpergewicht 4-Amino-2-/i-(eyelopentylcarbonyl)-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin eine Blutdrucksenkung um 50 mm Hg. Um eine ähnliche BlutdruckSenkung mit Prazosin zu erreichen, ist eine Dosis von 1,8 mg/kg Körpergewicht erforderlich.
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Die nachstehende Tabelle gibt die pharmakologische Aktivität von 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin wider, wobei die Aktivität ausgedrückt ist als ein Vielfaches der Aktivität des als Vergleichseinheit verwendeten Prazosins.
Tabelle
Aktivität von 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin bezogen auf Prazosin (=1)
Formel I (R ■ NH3, R1 = Cyclopentyl
! Vielfaches von Prazosin !
ι Antihypertensive Wirkung bei i
• spontan hypertensiven Ratten 4,25 j
ί I
Alpha-adrenergische Blockierungs- j
'wirkung:
in vivo (intravenöse Verabreichung) 0,47
bei Ratten gegenüber Phenylephrin
Verhältnis von
j antihypertensiver Aktivität/
j Alpha-Blockierung
bezogen auf in vivo Alpha-Blockierung 9,0
Inhibierung cyclischer Nucleotid Phospho-
diesterase an Rattenherzen beruhend auf
in vitro Bestimmung der Inhibierungs-
konstanten unter Verwendung von cyclischen»
Adenosinmonophosphat oder cyclischen» Guanosinmonophosphat:
Wirkung: 2,0 - 2,5
Selektivität bezüglich des ι cyclischen GMP Enzyms 2,0 - 3,5
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Die obige Tabelle zeigt, daß 4-Amino-2-^~4-(cyclopentylcarbonyl) ·· l-piperaziny^7~6,7-dilnethoxychinazolin ein Verhältnis von antihypertensiver zu in vivo alphablockierender Wirkung im Vergleich zu Prazosin von 9,0 hat. Was die antihypertensive Eignung anbetrifft, so ist dies ein sehr günstiges Verhältnis, da es eine Reduktion des Blutdrucks ohne bedeutenswerte Beeinflussung des alpha-adrenergischen Systems anzeigt.
Eine der unerwünschtesten Nebenwirkungen, die bei der antihypertensiven Therapie auftritt, ist posturale Hypotension aufgrund von hämodynamisehen Veränderungen die durch Veränderung von supiner in aufrechte Lage eintritt. Posturale Hypotension wird klinisch meist durch Schwindel oder Ohnmacht
; manifest.
ι Ein geeigneter Tierversuch der auf posturale Hypotension beim Menschen schließen läßt, ist der "dog-tilt-test" (Kipptest mit Hunden) vgl. J.W. Constantine et al., Am. J. Physiol. 221, Nr. 6, 1681-1685 (1971). Bei diesem Versuch werden anästhetisierte Hunde, deren Blutdruck überwacht wird, auf einem speziell konstruierten Tisch befestigt, mit dem sie rasch in eine Stellung von 80 . bis 90 von der horizontalen Lage in eine Lage mit dem Kopf nach oben während 1 bis 2 Minuten gekippt werden. Jedes Tier wird zum Drehpunkt des Tisches hin so gelagert, daß das Herz sowohl in supiner als auch in gekippten Lagen in etwa in der gleichen horizontalen Ebene liegt. Vor der Verabreichung des Mittels (Kontrolle) verursacht das Kippen einen anfänglichen Blutdruckabfall, wonach ein ausgleichendes Ansteigen des Drucks auf oder geringfügig über die Höhe vor dem Umkippen erfolgt. 10 Minuten nach dem Kontroll-Kippen wird das Mittel während 3 Minuten intravenös verabreicht und dann wird erneut gekippt. Eine Beinträchtigung der Reflex-Kompensation zur aufrechten Lage wird als drogenindiziert betrachtet und deutet auf eine mögliche posturale Hypotension beim Menschen hin.
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Die aus dem vorstehend beschriebenen Kipptest mit Hunden erhaltenen Daten zeigen, daß verglichen mit Prazosin
4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin nur das 0,36 fache der Wirkung für posturale Hypotension bei gleichen hypertensiven Dosen hat.
Erfindungsgemäß werden bei der Behandlung von Hypertension von Lebewesen, die unter Hypertension leiden oder dafür
prädestiniert s"in<3 antihypertensir wirkende Mengen an
2-Piperazinyl-6,7-dimethoxychinazolin der Formel I oder
pharmazeutisch verträgliche Salze verabreicht. Unter
systemischer Verabreichung versteht man sowohl orale als auch parenterale Verabreichungsarten. Parenterale Verabreichungsarten sind beispielsweise intramuskuläre, intraperitoneale, rectale und subcutane Verabreichung. Die
Dosierung variiert abhängig von der Verabreichungsform
und der speziellen verabreichten Verbindung. Im allgemeinen genügt die Verabreichung von etwa 0,001 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Lebewesens eines 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxychinazolins der Formel I in wirksamen Einzel- oder Mehrfachdosen. Entsprechend der herkömmlichen klinischen Praxis wird ein antihypertensives Mittel der Formel I in einer wesentlich geringeren Dosis als der Dosis von der
man erwartet daß sie wirksam ist, verabreicht. Danach wird die Dosis um geringe Mengen erhöht, bis unter den gegebenen Umständen die optimale antihypertensive Wirkung erreicht ist. Bei wirksamer antihypertensiver Dosierung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen frei von posturaler Hypotension und den schädlichen oder lästigen Nebenwirkungen, wie sie im allgemeinen mit alpha-adrenergischer Blockierung verbunden sind.
Die aktiven Bestandteile der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, als Syrup oder Elixiere, und parenteral als Lösungen, Suspen-
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sionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen verabreicht I werden. Die oral anzuwendenden Mittel können ein oder j
mehrere herkömmliche Adjuvantien, wie Süßstoffe, Geschmacks- [ stoffe, Färbemittel und Konservierungsmittel enthalten, I
damit man ein pharmazeutisch ansprechendes Mittel erhält. '< Tabletten können den aktiven Bestandteil vermischt mit her- | kömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, einschließ- ι lieh inerter Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Granulierungs- und Disintegrierungsmitteln, wie Stärke und Alginsäure; Bindemitteln,
wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi, und Schmiermitteln, I wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum enthalten. ' Die Tabletten können nicht ummantelt oder nach herkömmlichen ι Methoden ummantelt sein, um die Zersetzung und Absorption im : Gastrointestinaltrakt zu verzögern und damit eine anhaltende i Wirkung über eine längere Zeitdauer zu bewirken. Entsprechend
können Suspensionen, Sirup und Elixiere den aktiven Bestandteil in Mischung mit herkömmlichen, für die Herstellung
solcher Mittel verwendeter Träger, wie Suspendiermitteln,
(beipsielsweise Methylcellulose, Tragacanth und Natrium- | alginat), Befeuchtungsmitteln (beispielsweise Lecithin,
Polyoxyäthylenstearat) und Konservierungsmitteln, wie
fithyl-p-hydroxybenzoat, enthalten. Kapseln können den aktiven ' Bestandteil allein oder in Mischung mit einem inerten, festen
Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Kaolin enthalten. Die Injektionslösungen werden wie aus dem
Stand der Technik bekannt hergestellt und können geeignete
Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspensionsmittel i enthalten, die den oben beschriebenen gleich oder identisch j sind. j
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher :
erläutern. !
09535/0774
M/18 050 - V3 - 27 07 OB
Beispiel 1
4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin
(a) Eine Mischung von 3,6 g (0,02 Mol) N-(Cyclopentylcarbonyl) -piperaz in und 4,79 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml absolutem Äthanol erhitzt man in einem geschlossenen Reaktor 16 Stunden bei 170 0C. Man kühlt die Reaktionsmischung, filtriert ab und verreibt die unlöslichen Bestandteile mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd, wobei sich die freie Base ergibt. Das unlösliche Produkt wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man analytisch reines 4-Amino-2-/3-(cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin erhält, Fp. 256,0 bis 259,0 0C (Korr.).
Analyse: C2-H2-N5O3
berechnet: gefunden:
Beispiel 1 (a) beschreibt das Verfahren gemäß der oben erwähnten Gleichung 1, während die folgenden Beispiele 1 (b - e) die Verfahren gemäß den Gleichungen 2 bis 5 zur Herstellung von 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin erläutern.
(b) Man gibt 0,1 Mol Cyclopentylcarbonyfchlorid zu 0,1 Mol 4-Amino-2-(1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin in 300ml Methanol, wobei bei Raumtemperatur kräftig gerührt wird. Man rührt 2 bis 6 Stunden weiter und isoliert dann das Produkt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (a), wobei man 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl7-
709G35/0774
C ,32 H ,06 N ,17
62 ,06 7 ,24 18 ,99
62 7 17
C ,93 H ,69 N ,60
56 ,65 6 ,89 16 ,44
56 6 16
M/18 050 -K-
6,7-dimethoxychinazolin erhält. Falls man das Hydrochloridsalz wünscht, läßt man die basische Behandlung weg und nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man dann 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid, Fp. 279 - 280 °C (Zers.) (Korr.) kristallisiert aus Methanol-Isopropanol.
Analyse C30H27N5O3 · HCl
ι
ι
berechnet:
gefunden:
(c) Eine Mischung von wasserfreiem Ammoniak und 4-Chlor-2-/ji-(cyclopentylcarbonyl) -1 -piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin in 100 ml Tetrahydrofuran erhitzt man 16 bis 24 Stunden auf 100 0C und isoliert das Produkt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (a), wobei man 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin erhält.
(d) Eine Mischung von 0,1 Mol 4-Amino-2-methylmercapto-6,7-dimethoxychinazolin und von 0,1 bis 0,15 Mol N-(Cyclopentylcarbonyl) -piperazin in 150 ml Isoamylalkohol erhitzt man 8 bis 24 Stunden zum Rückfluß. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das zurückbleibende Material
wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) behandelt, I wobei man 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl/f 6,7-dimethoxychinazolin erhält.
(e) 0,01 Mol Äthyl-4-(cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1-ylformamidat-Hydrochlorid gibt man zu einer Lösung von 0,01 Mol 4,5-Dimethoxy-2-amlnobenzonitril in 30 ml
7 0 9 : :J 5 / 0 7 7 4
Ν,Ν-Dimethylformamid. Man gibt Natriumhydrid (0,02 Mol einer 56 %-igen Suspension in Mineralöl) zu und rührt die Mischung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur, und dann 12 Stunden lang bei 1OO °C. Wenn die Reaktionszeit vollständig ist, gibt man Wasser zu, wodurch man 4-Amino-2-/4-cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin erhält.
Beispiel
4- Amino-2-/4-(cyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl7~ 6,7-dimethoxychinazolin
3,03 g (0,02 Mol) N-(Cyclopropylcarbonyl)-piperazin und 4,79 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt. Das rohe Produkt ergibt nach Kristallisation aus Äthanol analytisch reines 4-Amino-2-/4-(cyclopropylcarbonyl)-1 piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 283,5 - 285,5 0C (korr.).
Analyse C18H23N O3
berechnet: gefunden:
C 49 H ,49 N ,59
60, 56 6 ,46 19 ,41
60, 6 19
709035/0774
Λι
Beispiel 3
4-Amino-2-/"4-(cyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl7~6,7- : dimethoxychinazolin
5,9 g (0,03 Mol) N-(Cyclohexylcarbonyl)-piperazin und ]
7,2 g (0,03 Mol) 2~Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin ι
werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt. ι
Das rohe Produkt ergibt nach Kristallisation aus Methanol j analytisch reines 4-Amino-2-/.4-(cyclohexylcarbonyl)-1-
piperazinylZ-ö^-dimethoxychinazolin, Fp. 223 - 225 0C \
es verfestigt sich wieder und schmilzt erneut bei 248,0 !
bis 250,0 0C (korr.). ;
Analyse C31H29N5O3 :
berechnet: gefunden:
Beispiel 4
4-Amino-2-/4-(l-cyclopenten-1-ylcarbonyl)-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin
1,8 g (0,01 Mol) N-(1-Cyclopenten-1-ylcarbonyl)-piperazin
und 2,4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt.
Kristallisation des isolierten Produkts aus Methanol ergibt analytisch reines 4-Amino-2-£4-(1-cyclopenten-1-ylcarbonyl )-piperaziny17-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 256,5
bis 258,0 0C (korr.).
C ,14 H ,32 N ,53
63 ,07 7 ,43 17 ,63
63 7 17
709:. 35/0774
- Vf- 27C17068
Analyse co
berech'net: gefunden:
C ,65 H ,57 N ,26
62 ,53 6 ,56 18 ,42
62 6 18
Beispiel
C ,65 H 57 N ,26
62 ,35 6, 72 18 ,21
62 6, 18
4-Amino-2-/4-(3-cyclopentenylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin
2,7 g (0,015 Mol) N-(3-Cyclopentenylcarbonyl)-piperazin und 3,6 g (0,015 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt. Kristallisation des rohen Produkts aus Methanol ergibt analytisch reines 4-Amino-2-^~4- (3-cyclopentenylcarbonyl) 1-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 215,5 bis 217,5 °C (korr.).
Analyse C30H25N5O3
berechnet: gefunden:
Beispiel 6
4-Amino-2-/4-(3-cyclohexenylcarbonyl)-1-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin
7,65 g (0,04 Mol) N-(3-Cyclohexenylcarbonyl)-piperazin und 9,6 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt.
Kristallisation des rohen Produkts aus Methanol ergibt analytisch reines 4-Amino-2-/3-(3-cyclohexenylcarbonyl)-1-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 211 - 213 0C, das sich wieder verfestigt und bei 234,0 bis 236,0 0C erneut schmilzt (korr).
709035/0774
M/18 050 Analyse C3
berechnet: gefunden:
ve - ,46 H 7 ,85 2707068
,18 6 ,80
C e 1 6 N
63 17,62 %
63 17,63 %.
P i
4-Amino-2-/4-(cyclobutylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
0,02 Mol N-(Cyclobutylcarbonyl)-piperazin und 0,02 Mol 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) umgesetzt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol-Isopropanol kristallisiert, wobei sich analytisch reines 4-Amino-2-/4-(cyclobutylcarbonyl)-1 -piperaziny17-6 ^-dimethoxychinazolin-Hydrochloridhydrat ergibt. Fp. 267 - 268 0C (Zers. korr.).
Analyse C1 ^25N5O3-HCl-1/4 H3O
berechnet: 55,33
gefunden: 55,49
Beispiele
H ,48 N ,98
6 ,75 16 ,62
6 16
4-Amino-2-/4-(cycloheptylcarbonyl)-1-piperazinyl7~ 6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
0,02 Mol N-(Cycloheptylcarbonyl)-piperazin und 0,02 Mol 2-Chlor-4-araino-6,7-dimethoxychinazolin werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt. Kristallisation des
709C35/0774
M/18 050
C ,72 H 17 N ,56 %
58 ,73 7, 39 15 ,44 %.
58 7, 15
Produkts aus Methanol-Isopropanol ergibt analytisch reines 4-Amino-2-/4-(cycloheptylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethbxychinazolin-Hydrochlorid, Fp. 278 - 279 0C (korr.).
Analyse c 22H3iN5°3 * HC1
berechnet:
gefunden:
Beispiel9 ,
Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von
N-(2-Cyclopentenylcarbonyl)-piperazin, N-(1-Cyclohexen-1-ylcarbonyl) -piperazin,
N-(Cyclooctylcarbonyl)-piperazin, ;
N-(2-Methylcyclopentylcarbonyl)-piperazin, N-(1-Methylcyclopentylcarbonyl)-piperazin, N-(1-Methylcyclohexylcarbonyl)-piperazin
anstelle von N-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin, stellt man folgende Verbindungen her: ,
(a) 4-Amino-2-/'4- (2-cyclopentenylcarbonyl) -1 -piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin,
(b) 4-Amino-2-^4-(1-cyclohexen-1-ylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin, ;
(c) 4-Amino-2-/4-(cyclooctylcarbonyl)-1-piperazinyl7-
6,7-dimethoxychinazolin, ,
(d) 4-Amino-2-/4-(2-methylcyclopentylcarbonyl)-1-piperaziny17-6,7-dimethoxychinazolin,
(e) 4-Amino-2-^"4-(1-methylcyclopentylcarbonyl)-1-piperaziny17-6,7-dimethoxychinazolin, '
709335/077A
M/18 050 - 2O - !
(f) 4-Amino-2-/4-(1-methylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin.
Beispiel 10
4-Hydrazinc—2-/3-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6/7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Setzt man gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 0,02 Mol
N-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin und 0,02 Mol 2-Chlor-4-hydrazino-6,7-dimethoxychinazolin um, so erhält man
4-Hydrazino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid, Fp. 282 - 284 0C.
Beispiel 11
Suspensionen
Man stellt eine Suspension von 4-Amino-2-/4-(cyclopentyl- ; carbonyl)-1-piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin oder einem ; pharmazeutisch Verträglichen Salz davon mit den folgerden
Zutaten her:
Aktiver Bestandteil 20 g i
Saccharose, U.S.P. 400 g
Sorbit, U.S.P. 100 g |
Bentonit 20 g !
Geschmacksstoffe nach Belieben, j
mit destilliertem Wasser auf 1 Liter auffüllen. ;
Jeder Milliliter der Suspension enthält ungefähr 20 mg des
aktiven Bestandteils.
709035/0774
M/18 O5O - 2Ί -
Beispiel Tabletten
Die folgenden Bestandteile werden in den angegebenen Gewichts teilen nach üblichen pharmazeutischen Verfahren vermischt, um eine Tablettengrundlage zu erhalten.
Lactose 79
Maisstärke 10
Talkum 6
Tragacanth 4
Magnesiumstearat 1 j
Diese Tablettengrundlage wird mit ausreichend 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbony1) -1 -piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gemischt, damit sich Tabletten ergeben, die 0,1, 0,25, O,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 25 und 50 mg aktiven Bestandteil enthalten, und die dann in einer herkömmlichen Tablettenpresse zu Tabletten der gewünschten Größe geformt werden.
Beispiel Trocken gefüllte Kapseln
Die folgenden Bestandteile werden auf übliche Weise in den angegebenen Gewichtsproportionen gemischt.
Lactose, U.S.P. 50
Stärke 5
Magnesiumstearat 2
709835/0774
Man gibt ausreichend 4-Amino-2-£4-(cyclopentylcarbonyl)-1 piperazinyl/-6,7-dimethoxychinazolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu der Mischung, um Kapseln zu erhalten, die 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 25 und 50 mg aktiven Bestandteil enthalten und füllt die Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe.
709835/0774

Claims (11)

ι Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, worin
R Amino oder Hydrazino bedeutet und
R1 für Cycloalkyl oder Methylcycloalkyl mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring und Cycloalkenyl mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht.
2. 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl7~6,7-dimethoxychinazolin oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
3. 4-Amino-2-/4-(cyclopentylcarbonyl-i-piperazinyl7-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid.
709035/0774 ORIGINAL INSPECTED
M/18 050
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
CH3O
Il
N-C-R1
oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, worin
R für Amino oder Hydrazino und
R1 für Cycloalkyl oder Methylcycloalkyl mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Ring und Cycloalkenyl mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel II
CH3O
(II)
worin
709.° 35/0774
A für Amino, Hydrazino oder Halogen und
B für Halogen, Piperazino, Alkylthio mit 1 bis
einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder
N-(R C-)-Piperazinyl, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, steht,
mit einem Reaktionsteilnehmer, ausgewählt unter Ammoniak,
Il
R COX oder N-(R1C-)-Piperazin, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für Halogen steht,
in einem wässrigen oder reaktionsinerten organischen ι Lösungsmittel umsetzt,
und wenn man als Reaktionsprodukt ein Salz der Verbindung
der Formel I erhält und die freie Base haben möchte, diese , in an sich bekannter Weise basisch macht und die freie i Base der Formel I isoliert. i
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II, worin
A für H2N- und
B für Cl- steht, 0
ti
mit N-(R1C-)-Piperazin umsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel II, worin
A für H2N- und
B für Piperazino steht
709J35/0774
mit R1COX umsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin
A für Halogen und
O B für N-(R1C-)-Piperazin
steht, mit Ammoniak umsetzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin
A für H2N- und
B für Alkylthlo mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, 0:
mit N-(R1C-)-Piperazin umsetzt.
9. Pharmazeutisches Mittel in Form von Dosiseinheiten zur systemischen Verabreichung einer Dosis von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.
10. Mittel gemäß Anspruch 9, enthaltend 4-Amino-2-[4-(Cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
709835/0774
M/18 050 -W-
11. Mittel gemäß Anspruch 9, enthaltend 4-Amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-diraethoxychinazolin-Hydrochlorid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
709835/0774
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