DE2222231A1

DE2222231A1 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten und ihren saeureadditionssalzen und quartaeren ammoniumsalzen und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2222231A1
Application number: DE19722222231
Authority: DE
Inventors: Wijbe Thomas Prof Nauta
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-05
Publication date: 1974-06-27
Also published as: SE406197B; FR2139863B1; GB1390015A; AT318620B; LU65299A1; CH589068A5; NL7206067A; AU466496B2; FR2139863A1; CA974521A; GB1390014A; BE783119A; AU4193772A

Description

U.V. Koninklij ke· Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman en Pharmacia,
Meppel, ITiederlande

"Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten und ihren Säureaddibionssalzen und quartären Ammoniumsalzen und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate¹¹

Priorität: 7. Mai 1971, Großbritannien, Ir. 13 802/71

Aus E_eC. Taylor und A.L. Borror, J. Org. Chem., Band 26 (1961), Seiten 4967 bis 4974 ist die Herstellung von Chinazolinderivaten durch Umsetzung von 2-Aminobenzonitril mit aliphatischen oder aromatischen Nitrilen bekannt. Diese Umsetzungen werden im allgemeinen in einer Lösung von Ammoniak in methanol durchgeführt. Diese Umsetzungen müssen unter astreinen Reaktionsbedingungen, ZoB. durch 20stündiges Erhitzen in einem Boriben- ^: rohr auf 200⁰C, durchgeführt v/erden*

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Hers bei-■ ^: "409826/105 4

lung von Pyriinidinderivaten zur Verfügung zu stellen, des sich in einfacher Y/eiso durchfahren IuCt₀ Diese Auf,."-VbG wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand dei> Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyrirnidlnderivaten der allgemeinen Formel I

(D

in der A einen Alkylen- oder Allcenylenrest bedeutet, der zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes, an die er gebunden ist, einen homocyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxyrest substituiert sein kann, und R eine Aminogruppe, einen nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminorest oder einen gesättigten oder ungesättigten, einkernigen,Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Rest bedeutet, der mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alko:cyrest substituiert sein kann, und über ein Kohlenstoffatom oder, falls der heterocyclische Rest ein Stickstoffatom enthält, entweder über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an den Pyrimidinring gebunden ist, und/oder, falls <\er heterocyclische Rest ein nicht direkt an den Pyrimidinring gebundenes Stickstoffatom enthält, einen II-Acylsubstituenten trägt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein cyclisches o-Aminonitril

BAD ORIQiHAt

der allgemeinen Formel II

in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenv/art einer basischen Alkalimetallverbindung mit einem IJitril der allgemeinen Formol III

' R - ClJ (III)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutimg hat, umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und IJ ein Alkalimetallion ist, mit Wasser zersetzt und das so erhaltene Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammoniumsalz überführt.·

Wach dem erfipdungsgemäßen Verfahren gelingt es,- Pyrimidinderivat e der allgemeinen Formel I unter milden Reaktionsbedingungen in guten Ausbeuten herzustellen,,

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der im Zusammenhang • , ,. _: A O 9 8 2 6 / 1 Q 5 4 bad OBlOiNAL

mit den Alkyl--, Alkoxy- und Alkanoylresten genannte Ausdruck "nieder", daß der jeweilige Rest höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4, Kohlenstoffatome enthält. Der durch den Rest A zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrizadinringec, an die er gebunden ist, dargestellte homocyclische Ring hat vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome. Falls der homocyclische Ring mit mindestens einem Alko^cyrest substituiert ist, ist dieser Rest vorzugsweise die Methoxygruppe. Wenn R ein gesättigter oder ungesättigter, einkerniger heterocyclischer Rest ist, enthält dieser Rest vorzugsweise 5 bis 7 Ringatome. Spezielle Beispiele von heterocyclischen Resten sind die 2-, 3- oder 4-Pyridyl-iPyrrolidinyl-, Piperidino-, Llorpholino- oder Purylgruppe. Bevorzugte H-Acylsubstituenten sind nieder-Alkano3^rlreste und die Benzoyl- oder Puroylgruppe.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise als basische Alkalimetallverbindungen Organometallverbindungen, wie Phenyllithium oder Ilesityllithium, eingesetzt. Spezielle Beispiele weiterer erfindungsgemäß einsetzbarer basischer Alkalimetallverbindungen sind

(a) Komplexe von Alkalimetallalky!verbindungen mit Aminen,

amin_. wie der Komplex von Butyllithium rd.1 Tetramethyläthylenai-

(b) Hydride, v/ie ITatriumhydrid, und

(c) Alkoholate, v/ie llatriummethylat.

Die Umsetzung wird erfindtmgsgemäß vorzugsweise bei Temperaturen von -35 biß 250⁰C, insbesondere von 30 bis 100⁰C, in

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Abwesenheit von V/asser unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Di-nieder-alkyläther, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder _.ensol, durchgeführt. Wenn die basische Alkalimetallverbindung ein Alkalimetallalkoholat ist, können als Lösungsmittel auch Alkohole, wie Äthanol oder Isopropanol, eingesetzt werden.

Die Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden. So kann z.B. die freie Base in einem inerten Lösungsmittel mit ,der äquivalenten LIenge einer Säure zum entsprechenden Säureadditionssalz umgesetzt werden· Die Base kann auch mit der äquivalenten I.Ienge eines Alkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante, Z₀B₀ in Acetonitril, zun entsprechenden quartären Ammoniumsalz umgesetat werden.

Die cyclischen o-Aminoiiitrile der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen oder können rasch nach in der Litera~ tür, z.B. in E_PG. Taylor und A. LlcKillop, "The Chemistry of Cyclic Enaminonitriles and o-Aminonitriles", beschriebenen Methoden hergestellt v/erden.

Zahlreiche der erfindungsgemäß einsetzbaren nitrile der allgemeinen Formel III sind bereits bekannte iieue Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der die Cyangruppe an ein Kohlenstoffatom eines heterocyclischen Restes gebunden- ist,

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können im allgemeinen durch Umsetzen einer'Verbindung der allgemeinen Pormel RlI, in der R ein heterocyclischer Rest mit der vorstehend angegebenen Bedeutung ist, mit Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoro:cychlorid oder Phongen nach Vilsmeier-Haack und Umsetzen des so erhaltenen Aldehyds mit Hydroxylamin, IJatriumformiat und Ameisensäure hergestellt werden, lieue Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der die Cyangruppe an ein Stickstoffatom gebunden ist, können durch

entsprechenden Zugabe von Bromeyan au einer Losung den /sekundären Amins in einem organischen Lösungsmittel hergeste¹It werden.

Vorzugsweise werden im erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Pormel I hergestellt, in der der Rest A zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes, an die er gebunden ist, einen Benaolring bildet, z.B. 4-Amir:ochinazolinderivate der allgemeinen Pormol V

(V)

NH2

in der R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und ein V/asserst off atom oder einen nieder-Alkylrest bedeuten oder zusar.i.ien mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, einkernigen heterocyclischen Rest bilden, der vorzugsweise 5 bis 7 Ringatome enthält und ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und der homocyclische Ring des Ghinazolingerüates

A 0 9 8 2 6 / 1 0 5 A bad ORIGINAL

gegebenenfalls nindestens einen Substituenten enthält. Diese Substituenten künnen Halogenatone und/oder nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxyreste sein. Die vorgenannten Verbin- · düngen der allgemeinen Formel V sind bekannte, pharmakologisch v/irksame Verbindungen. Solche Verbindungen sind z,IS_a in der US-PS 3 511 836 beschrieben. Gemäß dieser Patentschrift sind die Verbindungen des vorgenannten Typs als blutdrucksenkende Mittel therapeutisch verwendbar und werden vorzugsweise in einem Mehrstufenverfahren hergestellt. Gemäß dem bekannten Verfahren wird zunächst ein 2,4-Dichlorcliii?azolin durch Umsetzen einer Anthranilsäure oder eines Amids, eines ifitrils oder eines Esters einer solchen Säure mit ilatrium- oder Kaliumcyanat, Cyclisiereii der erhaltenen Ureidoverbindung zu einem 2,4~Dihydroxychinazolin und Chlorieren dieser Verbindimg mit einem Gemisch von Phosphorpentachlorid und Phosphor- · oxychlorid hergestellt. Diese Verfahrensschritte sind im nachstehenden Reaktionsschema zusammengestellt.

ooa

X) Na CCN
2) IKl

PCI /PCCl

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Das 2,4-Dichlorchinazolin wird, dar-ra. mit den entsprechenden Aminoverbindungen zum erwünschten Endprodukt umgesetzt. Uach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung können Verbindungen des vorgenannten Typs wesentlich einfacher und auf direkterem Wege hergestellt werden.

Eine v/eitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung, von 4-Aminochinazolinderivaten der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der IU einen gesättigten oder ungesättigten, einkernigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 5 bis 7 Ringatomen bedeutet, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxyrest substituiert ist xind über ein Kohlenstoffatom an das Chinazolingerüst gebunden ist, und/oder, falls der heterocyclische Rest ein Stickstoffatom enthält, einen U-Acylsubstituenten, vorzugsweise einen nieder-Alkanoylrest oder die Benzoyl- oder Puroylgruppe, trägt und R^, R₁-, Rg und R₇ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkyl- oder Alkoxyresten_? falls diese vorhanden sind, den Wert 8 nicht übersteigt, und ihren Säureadditionosalzen und

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_ Q —

quartären Ammoniumsalzen.

Die vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel "VI sind therapeutisch wertvoll. Sie sind mit Ausnahme der Verbindung, in der IU- eine 2-Furylgrüppe und R^, R^, Rg und Ry Wasserstoffatome sind, d.h., mit Ausnahme von 4-Amino-2-(2-furyl)-chinazolin, neue Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch diese neuen Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind solche, in denen R₁- und R/- gleich oder verschxeuen sind und ein Wasserstoff- oder Halogeiiatom oder einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest bedeuten und R₁, und R„ Wasserstoff atome sind. .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind wirksam gegen Pleuropneumonie hervorrufende Llikroorganis'men, wie Mycoplasma gallisepticirn, den Verursacher chronischer Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel. Die ausgeprägteste Wirkung zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der Ro eine 2-Pyridylgruppe ist. Eine besonders, ausgeprägte Wirkung kommt 4-Amino-6-chlor-2-(2-pyridyl)-chinazolin und dessen Salzen.zu* Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind auch gegen andere gram-negative Bakterien, wie Pasteurella multocida, wirksam«, .

Die Chinazolinderivate der allgemeinen Formel VI haben ferner eine blutdrucksenkende. Y/irkung. In dieser Hinsicht bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R-, eine Pyridyl- oder Furylgruppe istj besonders bevorzugte Verbindungen sind

4-Amino-2~(4-pyridyl)-chinazolin und 4-Amino-6,7-dimethoxy-2~(2-furyl)-chinazolin und deren Salze, die sich bei Ratten, deren Blutdruck nach der Methode von H, Goldblatt et al., Exp.Med., Band 59 (1934), Seite 340, erhöht worden war, als sehr wirksam erwiesen haben.

Zur Verwendung als Arzneimittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel VI direkt oder in Form nicht-toxischer Säureadditionssalze oder quartärer Ammoniumsalze verabreicht werden. Solche Säureadditionssalze können von anorganischen Sauren, z,B. von den Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Pamoanäure, abgeleitet v/erden» Die freien Basen oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze können oral oder parenteral in an sich bekannter V/eise in einem pharraakologisch verträglichen Trägerstoff verabreicht werden. Die Dosis und die Behandlungsmethode hängen von den zu behandelnden Arten und der zu behandelnden Krankheit ab. Bei Verwendung zur Bekämpfung chronischer Erkrankungen der Atr-iungswege bei Geflügel werden die Verbindungen dem Futter in solchen Mengen beigemischt, daß cie tägliche Dosis 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht beträgt,, Zu diesem Zweck werden Futtermittel verwendet, die 25 bis 250 g des Wirkstoffs pro Tonne enthalten. Es ist auch möglich, die vorgenannte Krankheit durch Injizieren von etwa 0,5 ml einer wässrigen Lösung des Wirkstoffs von

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1 bis 5 g/Liter in die Eier zu verhindern*

Die sur 3ehandlimg der Hypertonie anzuwendenden Bösen hängen von der zu behandelnden Säugetierart ab. Erwachsenen J.Ienschen und Hunden werden z-.B. täglich oral 25 bis 150 mg und Pferden 1 bis 5 G verabreicht.

Die Erfindung betrifft ferner'Arzneimittel, die zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen mindestens eine

η icht -t o;ri π cha η Verbindung der allgemeinen Formel VI oder eines ihrefV^äureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze als Wirkstoff, enthalten. Die Arzneipräparate können in jeder üblichen Ver- .

abreichungsform vorliegen. Bevorzugt sind Verabreichungs-

schließlich formen zur oralen Anwendung, insbesondere Tabletten, ein-\ Tabletten mit Retardwirkung, und Kapseln. Die Tabletten können in üblicher Weise unter Verwendung mindestens eines Pharmakologie, eh verträglichen Verdünnuncsmittels oder Trägerstoffs, wie Lactose oder Stärke, hergestellt werden und Gleitmittel, wie Calcium- oder LIagnesiumstearat, enthalten. Die Kapseln können aus absorbierbarem IJaterial, z.3. Gelatine, hergestellt sein und den Wirkstoff als solchen oder als Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate v/erden für die vorstehend beschriebenen therapeutischen Zwecke nur wenig benutzt j erforderlichenfalls können jedoch Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere des V/irkstoffs in V/asser oder einem anderen, üblicherweise zur Herstellung von oral anwendbaren Arzneizubereitungeii benutzten flüssigen liledium, wie flüssigem ,-,

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Paraffin, einem Sirup oder einem Klrbciergrundntoff, hergestellt werden. Der Wirkstoff l:unn auch in ρ ar ent er al cn Verabreichungsformen vorliege:·?, U₀Ii., alG Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer gewöhnlich zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendeten organischen Flüssigkeit, 25,B. einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, oder als sterile Lösung in Wasser oder "einem organischen Lösungsmittel.

Die Beispiele erläutern die Erfindung₀

Beispiel 1

0,42 g (0,06 Grammatom) Lithium werden unter Stickstoff mit einer Lösung von 4,7 g (0,03 LIoI) Brombenzol in 35 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt«, Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,03 -lol o-Aminobenaonitril in 15 ml wasserfreiem Liäthyläther versetzte ITach etwa 10 Llinuten wird in das so erhaltene Gemisch tropfenweise eine_#>Lösung von 0,03 Ι.Ι0Ι Diäthylcyanamj.a in

] ji äthy 1 äth_e r

10 ml wasserfreiem ~V~ eingetragen. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff A Stunden unter Rückfluß erhitzt. Am nächsten Tag wird das Gemisch durch Zugo.be von V/asser zersetzt. Die Diäthylätherschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über was serfreiem !."atriurnsulf at getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Petroläther (Siedebereich 28 bis 40⁰C) versetzt, der Peststoff wird abfiltriert und aus einem ■.ietlianol-V/asser-Gemisch kristallisiert, wobei /i-Amino-2-diätliylaminochinazolin vom

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P. 125 bis 128⁰C erhalten wird.

Die freie Base wird zur Umwandlung in das entsprechende Monohydrochlorid in Diäthyläther gelöst und mit der äquivalenten Menge Chlorwasserstoff, gelöst in Diäthyläther, versetzt. P₀ 237 bis 239⁰C .

Beispiel2

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Diäthylcyanamid durch eine äquivalente Llenge von 1-Pyrrolidincarbonitril ersetzt wird₀ Es wird 4-Amino-2~(1-pyrrolidyl)-chinazolin vom P₀ 215 bis 216°C erhalten.

Beispiel 3

°»7 g (0,10 Grammatom) Lithium und 7,85g (0,05 Mol) Brombenzol werden unter Stickstoff in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wird während etwa 20 Minuten in eine Lösung von 5»9 g o-Aminobenzonitril in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther eingetragene ffach 10 Minuten wird das so erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 3,5 g Dimethylcyanamid in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Am nächsten Tag wird das Gemisch durch Zugabe von Wasser zersetzt, und der Hieders-chlag wird abfiltriert.-Das Produkt wird aus einem Äthaiiol-Petroläther (Siedebereich 28 bis 40 C)-Genisch kristallisiert, wobei 6 g 4-Amino-2-dimethylamiilocllinaί'_Jolin vom P. 141 bis 142⁰C erhalten werden.

h 0 9 8 7 6 / 1 0 5 A

Die freie Sase wird zur Umwandlung in das Llonohydrochlorid . in Äthanol, gelöst und nit einer äquivalenten I.lon^e von Chlorwasserstoff, gelöst in Diethylether, versetzt. Das Llonohydrochlorid wird aus einem Methanol-DiLVfchyluther-Gemisch kristallisiert. P. über 300⁰G.

Beispiel 4

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Lösung von o-Aminobenzonitril in Diäthyläther durch eine äquivalente I.Ienge einer Lösung von 6-Aminoveratronitril in Tetrahydrofuran ersetzt wird. Hierbei wird 4-Amino~2-diniethyla:nino-6,7-dimethoxychinazolin vom P.223 bis 224°G erhalten.

Beispiel 5

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Lösung von o-Aminobenzonitril in Diäthyläther durch eine äquivalente I.Ienge einer Lösung von 6-Arainoveratronitril in Tetrahydrofuran ersetzt wird. Hierbei wird 4~Amino-2-diäthylamino-6,7-dimethoxychinazolin vom P.167 bis 169 ⁰C erhalten. Der P, des IJonohydrochlorids nach der Kristallisation aus Isopropanol beträgt 250⁰C (Zersetzung).

Beispiel 6.

Eine Lösung von 3,6 g 6-Aminoveratronitril in 75 ml wasserfreiem Benzol wird unter Stickstoff mit einer aus 0,35 g

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Lithium und 3»9 g Brombenzöl in 60 ml wasserfreiem Diätliyläther hergestellten Lösung von Phenyllithium versetzt, Kach 45 Minuten wird das erhaltene Gemisch mit 4,4 g 1-Cyan~4-(2-furoyl)-piperazin in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Der Diäthyläther und ein Teil des Benzols werden abdes'tilliert, und der Rückstand-wird mit 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wird unter Stickstoff 20 Stimden unter Rückfluß erhitzt und dann mit V/asser zersetzt. Das so erhaltene Gemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird mit 75 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird durch Eindampfen des Lösungsmittels konzentriert, wobei 1-(4-Amino-6,7-dimethO3cy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin erhalten wird. IT ach dem Kristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemiseh schmilzt die Verbindung bei 258 bis 26O⁰C. · .

Die freie Base wird in 200 ml v/armem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Llonohydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 276 bis 280°C (Zersetzung). Das titrimetrisch bestimmte IJoIekulargewicht beträgt 422 (berechnet: 422·,5).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Cyan-4-(2-furoyl)-piperazin wird-wie nachstehend beschrieben hergestellt:

Eine Lösung von 21,5 g._(0,25 LIoI) Piperazin in einem Gemisch von 960 ml angesäuertem V/asser (pH 4,5) und 1200 ml Aceton

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wird tropfenv/eise :ait 32,5 G (0,25 I.Iol) Puroylchlorid versetzt, wobei der pII-Y/ert durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Hatriumhydroxid auf 4,5 Gehalten wird. Daß Gemisch wird alkalisch gemacht u:id mehrfach mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.

18,3 g des so erhaltenen lT-(2-Puroyl)-piperazins in 50 ml Diäthyläther werden in eine äquivalente I.Ienge von Bromcyan in einem Gemisch von- 60 ml Wasser und 60 rnl Diäthyläther eingetragen. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann kontinuierlich mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird über natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert₀ Der erhaltene Rückstand vom P. 63 bis 65⁰C besteht aus 1~Cyan-4-(2-furoyl)~piperazin, wie aus den Kernresonanz- und Infrarot Spektren hervorgeht.

Beispiel?

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Diäthylcyaiiarnid durch eine äquivalente Lienge von 2-Pyridincarbonitril ersetzt wird. Hierbei wird 4-Arnino-2-(2-pyridyl)-cl:iinazolin vom P. 163- bis 165⁰C erhalten. Π ach dem Kristallisieren aus einem Isoproponol-Äthanol-Gernisch schmilzt das in üblicher V/eise hergestellte Llonohydrochlorid bei 255⁰C

In analoger V/eise werden 4-Amino-2-(3~pyridyl)-chinazolindihydrochlorid vom P. 232 bis 235°C (Zersetzung) und 4-Anino-

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2-(4-pyridyl)-china3olin-dihydrochlorid vorn P. 230⁰C (Zersetsung) hergestellt♦

Beispiel 8

Das Verfahren wird geniL^:,i3 Beispiel 3 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß o-Aminobenzonitril durch eine äquivalente LIenge von 2-Amino-5-chlorbenzonitril und Dimethylcyanamid durch eine äquivalente LIenge von 2-Pyridincarbonitril ersetzt wirdo Hierbei wird 4-Ainino-6-chlor-2-(2~pyridyl)-chinazolin vein IO 2b5 bis 268⁰C erhalten.

Beispiel 9

5,4 g (0,05 Hol) o-Aminobenzonitril, 4,7 β"(0,05 Mol) 2-Furonitril "und 5_?4 g (0,1 Mol) IJatriummethylat in 150 ml Isopropanol werden unter Stickstoff 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit \7asser zersetzt, und das Isopropanol v/ird abdestilliert. Das Gemisch wird dann mit 80 ml Diäthylätlier und SO ml V/asser versetzt, und der niederschlag wird abfiltriert. Die Diäthylätherschicht v/ird abgetrennt, und der Diäthylätlier wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand ist identisch mit dem vorstehend abfiltrierten liiederschlag. Das so erhaltene Produkt wird aus einem Athanol-Petroläther ( Siedebereich 40 bis 60⁰C)-Gemisch kristallisiert,- wobei 4-Ainino-2-(2-furyl)-chinazolin vom I?. 219 bis 221⁰C erhalten wird. Die freie Base wird in dos Llonohydrochlorid überführt, das nacii dem Kristallisieren aus Äthanol bei über 300⁰C schmilzt.

s.·.^:---^-·- 409826/1054

Beispiel 10

8,9 β ( 0,05 :.:ol) 6-Aminoveratronitril, 5,2 g (O,'O5 Hol) 2-Pyridiiicarbonitril und 5,4 S (0,1 I.iol) liatriiriuethylat in
250 ml Isopropaiiol worden unter Stickstoff 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt ₀ Das Reactions ge mi sch wird dann mit Wasser zersetzt, und das Isopropanol wird abdestilliert. Das so
erhaltene Gemisch wird mit 80 ml Diäthyläther und 80 nil
Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Das V/auser wird aus der wässrigen Schicht abdestilliert, und der
Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelost. Die Losung wird filtriert, und das Chloroform wird abdestilliert. Der Rückstand Avird aus Toluol kristallisiert, wobei 4-A:.rLno~G,7-dimetho:xy-2-(2~pyridyl)-ci:inazolin vom P, 243 bis 251⁰C erhalten wird ο

Die freie Base wird in das Monohydrochlorid überführt, das
nach dem Kristallisieren aus einem Y/asser-Isopropanol-Gernisch bei über 310⁰C schmilzt.

In analoger V/eise werden unter Verwendung äquivalenter I.Iengen der entsprechenden nitrile anstelle von 2-Pyridinearbonitril die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt,

A -Amino-6,7-dime thoi-cy^-norpholinochinaä olin
4~Amino-6,7~di..-:etho::y-2-piperazinocIiinazölin
4-Ainino-6,7-di:.;etho:ry-2-(2-tetrahydrofuryl)-ühinazolin 4-Amino-6_; 7-dir.iethoxy-2-pipericlinocii.inaa olin
4-Amino-6,7-diiriG tho::y-2-hexahydroaaepinochinai5olin
4-Amino-6,7-dime thoxy-2-pyrrolidinociiinaz olin

4 0 9 8 2 6 / 1 0 5 A ^ßAD

4-Am-IiO-6,7-(Ii¹TiC "oho::y~2~( 4-pyridyl) -cliinLi: joliii 4-Amino-6,7-<3.inietho::y-2-( 3-pyridyl) -cniiiasolin 4~Amino~6,7~diraetiaos:y-2-(2, 6-dirpo tliylnorpholino) - . chinasolin
4-AmXIiO-G, 7-dinothoxy-2-(2f uryl )-chinazoiin-hydrochlorid

F. 285 bis 287°G.

Beispiel 11

Oas Verfahren wird Gemäß Bei spiel 1 durchgeführt, mit der Aus nahme , daß Diäthylcyanamid durch eine äquivalente Menge von l-Hethyl-2-pyrrolcarbonitril ersetzt wird. Hierbei wird ⁷I—Amino-2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-chinazolin-monohydrochlorid erhalten. Nach dem Kristallisieren aus einem Isopropanol-Xthanol-Gemisch schmilzt die Verbindung bei 278 bis 280⁰C.

Beispiel 12

50 g 4-Amino-2-(4-py3?idyl)-chiiiaaolin-diIiydi'Ochlorid werden nach dem Sieben durch ein Sieb mit einer Llaschenv/eite "von 0,42 mn mit 50 r mikrokristalliner Cellulose und 1 mg hochgereinigtem Siliciumdioxid vermischt. Das Gemisch v/ird in !.!engen von 101 mg in Y/eichgelatinekapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthält 50 mg Uiri:stoff.

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Claims

Paten t a η s -ρ r ü c h e

{Ί ./Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der allge· meinen Formel I

__R

(D

.in der A einen Alley 1 en- oder Alkenylenrest "bedeutet, der zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Pyrimidinringes, an die er gebunden ist, einen homocyclischen Ring mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxyrest substituiert sein kann, und R eine Aminogruppe, einen nieder-Alkylaminc-oder Di-nieder-alkylaminorest oder einen gesättigten oder ungesättigten, einkernigen_; Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthaltendeii heterocyclischen Rest bedeutet, der mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder~Alkoxyrcst substituiert sein kann, und über ein Kohlenstoffatom, oder, falls der heterocyclische Rest ein Stickstoffatom enthält, entweder über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an den Pyrimidinring gebunden ist, und/oder, falls der heterocyclische Rest ein nicht direkt an den Pyrimidinring gebundenes Stickstoffatom enthält, einen H-Acylsubstituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches o-Aminonitril der allgemeinen Formel II

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(H)

in der Λ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit einem Itfitril der allgemeinen Formel III

R - CN

(III)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Allialimetallion ist, mit Wasser zersetzt und das so erhaltene Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel I gegebenenf alls in an sich bekannter V.^reise in ein Säureadditions~ salz oder ein quartäres Ammoniumsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 4-Aminochinazolinderivaten· der allgemeinen Formel V ·

H1

(V)

NH 2

9"8

in der R₁ "und Rp gleich oder verschieden sind und ein V/asserstoffaton oder einen nieder-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem. Stielest off atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, einkernigen 'heterocyclischen Rest bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und der homocyclische Ring des Chinazolingerüstes gegebenenfalls mindestens einen Substituenten enthält, ein o-Aminobensonitril der allgemeinen Formel VII

KH2

(VII)

cn

in der die Phenylengruppe, wie vorstehend für den homocyclischen Ring des Chinazolingerüstes angegeben, substituiert sein sein kann, in Gegem/art einer basischen Alkalimetallverbindung mit- einem Nitril der allgemeinen Pormel· VIII

NC-N .(VIII)

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Pormel IX

(IX)

in der der homocyclische Ring des Chinazolingerüstes wie

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SAD ORlGlMAL

vorstehend angegeben, substituiert sein kann, R.. und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und I-.I ein Alkalirnetallion ist, mit V/asser zersetzt. ·

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von ^-Attiftochina-zolinderivaten der allgemeinen Formel Vl ' -

(VI) ,

in der R- einen gesättigten oder ungesättigten, einkernigen heterocyclischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatora und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoxyrest substituiert ist und über ein Kohlenstoffatom an das Chinasolingerüst gebunden ist und/oder, falls der heterocyclische Rest ein Stickstoffatom enthalt, einen SI-Acylsubstituenten trägt und R,, R₁-, Rg und Ry gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nieder-Alkyl- oder nieder-Alkoxyrest bedeuten, ein o-Arninobenzonitril der allgemeinen Formel X

NH 2 (X)

A09 8 26/iO5k

in der

R^, R_r,

und R~ die vorstehend angegebe-

^, R_r, Rg und R~
ne Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Alkalimet al !verbind uiig r.iit einem L'itril dor allgemeinen Formel Xl

(XI)

in der R-, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, miß et 2 und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII

(XII)

H ^ M

die vorstehend angegebene Be

in der Ro, R^, R₁-» Rg

deutung haben, mit ",/acser zersetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß nan als basische Alkalimetallverbiridung eine organische Alkalinetal!verbindung, vorzugsweise Phenyllithium oder Ilesitylüthium, einsetzt.

5ο Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit von V/a::.ser unter einem Inertgas durchführt.

6, Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 30 bis 10O⁰C durchführt.

7. 4-Aminochinazolinderivate der allgemeinen Formel VI

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SAD OFt!Q!NAL

(VI)

in der IU einen gesättigten oder ^ungesättigten, einkernigen heterocyclischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom und/oder mindestens einem nieder-Alkyl- und/oder nieder-Alkoz-iyrest substituiert ist und über ein Kohlenstoffatom an das Chinasolingerüst gebunden ist und/oder, falls uei· Heterocyclische Rest ein Stickstoffatom enthält, einen li-Acylsubstituenten trägt und R^, R₁-, Rg und Rj gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nieder-Alkyl- oder riieder-Alkoxyrest bedeuten, mit der Haßgabe, daß, falls R^₉ R₁-," Rg und R^ Wasserstoffatome sind, R^ keine 2-Furylgruppe ist, und ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

3. 4-Aininochinazolinderivate nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel VI, in der Ro eine Pyridyl- oder Furylgruppe bedeutet und R,, Rj-, Rg und R„ die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben,

β 4-AmiiiochinazolinderiTate nach Anspruch'8 der allgemeinen Formel VI, in der Ro eine 2~Pyridylgruppe bedeutet.

10. 4-Amino-6-chlor-2-(2-pyridyl)-chinazolin und seine Säure-„additionssalze und quartären Airjaoniumsalze.

11, 4-Aminochinazolinderivate nach Anspruch 8 der allgemeinen

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Formel YI, in der R₀ eine 4-Pyridylgruppc bedeutet,,

12.. 4-Arnino^2~(4-pyridyl)-china3olin und seine SiaviOadditionrjsalze und quartär en Ainznoniuivisalse.

13. 4-AsiinochinaaolinäerivatG nach Anspruch. 8 der allgemeinen Formel VI, in der R, eine 2-Purylgruppe bedeutet.

14. 4-Amino-6,7-dimetlio^-2-(2-furyl)-cMnaaolin und seine Säureadditionssalze und quartär en Ammoniumsalze.

15» Arzneipräparate, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein 4-Aminochinaaolinderivat der allgemeinen Formel VI, in der Ro, Ri, Rr, Rg und Ry die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben oder eines seiner nicht-toxischen Säure addition;: salze oder quartären Ammoniumsalze.

16. Tierfutterinittel, enthaltend neben üblichen Bestandteilen ein 4-Aminocliinaaolinderivat nach Anspruch 7.

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